CN111057252A - 一种可控去除的强粘附型水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种具有优异湿态粘接，快速降解和可控去除的多功能水凝胶粘合剂，由双网络两部分组成。第一网络是含有邻苯二酚基团的明胶，第二网络是含有琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团的透明质酸。通过将两种组分混合在PBS溶液中，得到水凝胶。水凝胶一旦接触到组织，网络中残留的琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团和邻苯二酚基团就会与组织蛋白质上的氨基发生反应，这些化学键使得组织和水凝胶之间的牢固连接强度大于商品化纤维蛋白胶。在水凝胶基质中引入环化琥珀酸酯基团，使水凝胶具有快速降解和可控去除的特性。
Description
技术领域
本发明涉及医用明胶水凝胶，还涉及这种强粘附型多功能水凝胶的制备方法。
背景技术
不可控的出血和伤口感染一直是医疗领域死亡的主要原因之一。伤口处理不当不仅会延长愈合时间，还会增加感染的风险，增加死亡的可能性以及经济负担。传统的止血方法是用棉纱布压住伤口，但纱布会吸收血液从而产生不可避免的血液流失。同时被吸收的血液会和纱布形成紧密的整体，在取下纱布的过程中造成伤口撕裂和二次出血甚至感染。生物粘合剂是一种可对伤口进行填充、封闭、止血和粘合的生物医学材料，既有一般粘合剂的粘结性能，又具有满足生物医学应用的诸多功能。随着现代医学的快速发展，临床上对伤口粘合的要求越来越高，不仅要求最大程度地减少患者痛苦，缩短伤口愈合时间，而且要求愈合后伤口尽量不留有疤痕，美观，而传统的缝合方式操作不便，屡次拆线难免会增加患者痛苦，并且伤口处易于感染，愈合后残留疤痕等问题，无疑会让很多患者难以接受。因此，人们对医用粘合剂的需求与日俱增，水凝胶常常被用作粘合剂，其作为一种软物质材料，往往具有良好的生物相容性，可以为细胞提供模拟细胞外基质的微环境而在组织工程与再生医学领域得到了广泛的研究。因此，有必要设计一种既能快速止血，又不会造成去除困难的水凝胶粘合剂，实现快速止血的同时不会对伤口进行二次损伤。
发明内容
本发明的目的在于针对现有水凝胶材料只适用于干燥条件下的粘接，潮湿的生理环境和水凝胶固有的高含水量引发的“氢键失效效应”严重阻碍了凝胶材料与生物体组织表面的整合等问题，提供一种可在湿态环境下具有强粘附性能的水凝胶粘合剂的制备方法，无缝合伤口闭合术可以简化手术程序，缩短恢复时间。目前商业化的粘合剂需要通过机械清创或外科切除来去除，而该水凝胶在紧急出血时不仅可以快速止血，为患者争取救助时间，在伤口需要进行二次暴露以便进一步治疗时又可以借助PBS溶液进行可控去除。此外该水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性能，从而能够满足生物医药领域的实际需要。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种可控去除的强粘附型水凝胶粘合剂，其特点是：由双网络两部分组成，第一网络是含有邻苯二酚基团的明胶，第二网络是含有琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团的透明质酸。
一种上述可控去除的强粘附型水凝胶粘合剂的制备方法，其特点是包括以下步骤：
（1）制备含邻苯二酚基团的明胶：将10-20% w/v的明胶在50 ℃下溶解于去离子水中，磁力搅拌至完全溶解，然后向明胶溶液中加入多巴胺搅拌均匀，多巴胺/明胶质量比为10-20%，之后向溶液中加入天然交联剂，天然交联剂/明胶质量比为10-20%，充分反应后用去离子水透析，冷冻干燥后备用。
（2）制备含琥珀酰亚胺琥珀酸酯的透明质酸：将0.5%-0.8% w/v的透明质酸在37℃下溶解于去离子水中，磁力搅拌至完全溶解，然后向透明质酸溶液中加入丁二酸酐搅拌均匀，丁二酸酐/透明质酸摩尔比为0.7：1-2.5:1，之后向溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基琥珀酰亚胺/丁二酸酐摩尔比为1:1，充分反应后用去离子水透析，冷冻干燥后备用。
（3）将冻干的明胶泡沫和透明质酸泡沫分别在37 ℃的PBS溶液（7.4）中溶于两个样品瓶中。然后，用双注射器将两种组分混合制备水凝胶。最终浓度为透明质酸/明胶为0.625%/2.5%-2.5%/5.0%。
天然交联剂包括但不限于京尼平，柠檬酸等。
利用上述制备方法制得的水凝胶可用于创伤后或手术中出现的无法控制的出血，可以实现良好的湿态粘接性（如水，PBS缓冲液，血液环境），粘合时间为60 s内，体外降解时间为48 h，具有良好的生物相容性和粘合力，具有粘合伤口，止血等作用。
本发明的显著优点在于：本发明针对现有水凝胶只适用于干燥条件下的粘接，潮湿的生理环境和水凝胶固有的高含水量引发的“氢键失效效应”等问题进行设计，将邻苯二酚基团和琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团引入水凝胶体系，借助含邻苯二酚基团的组分与明胶的化学接枝制备第一网络，邻苯二酚基团很容易被氧化为醌或半醌式结构，此时，不仅能与氨基、亚氨基、巯基等基团发生Michael加成和Schiff碱反应，而且能分子内环化形成脱氢吲哚结构，以及进行歧化反应形成自由基进而偶联为单宁类化合物，最终形成聚合交联，增强了水凝胶与湿组织之间的粘附力和内聚力，具有良好的湿态粘接性，当紧急出血时可以使用制备的水凝胶进行快速止血，为患者争取救助时间；借助琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团与透明质酸的化学接枝制备第二网络，在伤口需要进行二次暴露以便进一步治疗时又可以借助PBS溶液进行可控去除。从而能够满足生物医药领域的实际需要。当应用于伤口时，水凝胶与皮肤强烈结合。特别是所合成的材料无细胞毒性，具有良好生物相容性和生物降解性能，能够满足生物医药领域对材料的安全性要求。
附图说明
图1是实施例2中制备的水凝胶的照片。
图2是实施例2中制备的水凝胶通过在扁平猪皮和有孔猪皮上擦拭PBS溶液控制水凝胶的溶解示意图。
具体实施方式
为了验证设计的可行性，下面结合具体实施方式对发明所述的技术方案作进一步的说明，但本发明的应用不仅限于此。
实例例1
明胶在50 ℃下溶解于PBS溶液中，制成10% w/v均匀溶液。然后向明胶溶液中加入每克明胶100 mg多巴胺搅拌均匀，之后以0.5 mL/min的速率向混合溶液中加入每克明胶6 mg京尼平，并持续搅拌。混合物在37 ℃下反应6 h。使用8-14 kDa截止透析袋下用去离子水透析明胶溶液3天，以除去未反应的多巴胺，京尼平和任何副产物。冷冻干燥后备用。采用两步法制备了第二网络-透明质酸。首先，将透明质酸（1 g），丁二酸酐（180 mg）在蒸馏水（100 mL）中反应24 h，制备了透明质酸丁二酸，使用2 kDa截止透析袋用去离子水透析3天。然后将N-羟基琥珀酰亚胺（200 mg）溶解于蒸馏水（100 mL）中。将体系在37 ℃下搅拌24 h，使用2kDa截止透析袋用去离子水透析3天。冷冻干燥后备用。将上述冻干的明胶泡沫和透明质酸泡沫分别在37 ℃的PBS溶液（7.4）中溶于两个样品瓶中。然后，用双注射器将两种组分混合制备水凝胶。最终浓度为1.25%透明质酸/5.0%的明胶。
实例例2
明胶在50 ℃下溶解于PBS溶液中，制成10% w/v均匀溶液。然后向明胶溶液中加入每克明胶200 mg多巴胺搅拌均匀，之后以0.5 mL/min的速率向混合溶液中加入每克明胶12 mg京尼平，并持续搅拌。混合物在50 ℃下反应12 h。使用8-14 kDa截止透析袋下用去离子水透析明胶溶液3天，以除去未反应的多巴胺，京尼平和任何副产物。冷冻干燥后备用。采用两步法制备了第二网络-透明质酸。首先，将透明质酸（1 g），丁二酸酐（180 mg）在蒸馏水（100mL）中反应24 h，制备了透明质酸丁二酸，使用2 kDa截止透析袋用去离子水透析3天。然后将N-羟基琥珀酰亚胺（436 mg）溶解于蒸馏水（100 mL）中。将体系在37 ℃下搅拌24 h，使用2 kDa截止透析袋用去离子水透析3天。冷冻干燥后备用。将上述冻干的明胶泡沫和透明质酸泡沫分别在37 ℃的PBS溶液（7.4）中溶于两个样品瓶中。然后，用双注射器将两种组分混合制备水凝胶。最终浓度为2.5%透明质酸/7.5%明胶。
图1是本实例制备的水凝胶的照片。图1（a）是水凝胶的直观图片，图1（b-c）是制备的水凝胶扭转是粘附在皮肤组织上的照片。猪皮提前浸泡在PBS溶液中，通过扭转实验研究了水凝胶对猪皮的湿态粘附性。简单地说，水凝胶是用注射器在猪皮表面原位形成的。然后，对猪皮施加不同方向的扭转应力，测试猪皮的附着柔韧性。
图2是本实例制备的水凝胶，通过在扁平猪皮（a）和有孔猪皮（b）上擦拭PBS溶液控制水凝胶的溶解。将制备的水凝胶胶凝在猪皮表面，用5 wt%的PBS溶液擦拭水凝胶。所制备水凝胶可以在2分钟的时间内在光滑的猪皮上清洁，重要的是，即使对于不规则伤口裂缝中的水凝胶，仍可以在4分钟内迅速清除它们,当需要伤口的二次暴露时，可控去除实验充分证明了所制备水凝胶的临床优势。
Claims (10)
1.一种用于制备可控去除的强粘附型水凝胶的组合物，其特征在于，包括含有邻苯二酚基团的明胶基水凝胶和含有琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团的透明质酸水凝胶。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述含有邻苯二酚基团的明胶基水凝胶是将含有邻苯二酚基团的组分通过天然交联剂与明胶上的氨基进行反应，接枝到明胶体系中得到的。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述含有邻苯二酚基团的组分为多巴胺；所述天然交联剂为京尼平、柠檬酸中的一种或多种。
4.如权利要求2或3所述的组合物，其特征在于，所述含有邻苯二酚基团的明胶基水凝胶由包括如下步骤的方法得到：
将10-20 g/100 ml的明胶在50 ℃下溶解于去离子水中，磁力搅拌至完全溶解；然后向明胶溶液中加入多巴胺搅拌均匀，多巴胺/明胶质量比为(10-20):100；之后向溶液中加入天然交联剂，天然交联剂/明胶质量比为(10-20):100；充分反应后用去离子水透析，冷冻干燥。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述含有琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团的透明质酸水凝胶是令具有琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团的组分与透明质酸上的羟基进行反应，将琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团化学接枝到透明质酸体系中得到的。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，含有琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团的透明质酸水凝胶中的琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团由丁二酸酐与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到。
7.如权利要求5或6所述的组合物，其特征在于，所述含有琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团的透明质酸水凝胶由包括如下步骤的方法得到：
将0.5-0.8 g/100 ml的透明质酸在37 ℃下溶解于去离子水中，磁力搅拌至完全溶解；然后向透明质酸溶液中加入丁二酸酐搅拌均匀，丁二酸酐/透明质酸摩尔比为(0.7-2.5):1；之后向溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基琥珀酰亚胺/丁二酸酐摩尔比为1:1；充分反应后用去离子水透析，冷冻干燥。
8.一种可控去除的强粘附型水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将权利要求1-6任一项所述的含有邻苯二酚基团的明胶基水凝胶与权利要求1-6任一项所述的含有琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团的透明质酸水凝胶相混合，得到可控去除的强粘附型水凝胶。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将冻干的含有邻苯二酚基团的明胶基水凝胶、冻干的含有琥珀酰亚胺琥珀酸酯基团的透明质酸水凝胶分别溶解于pH=7.4的PBS溶液中，用双注射器将前述两种分散体混合制备水凝胶；最终得到的水凝胶中透明质酸的质量浓度为0.625%-2.5%，明胶的质量浓度为2.5%-5.0%。
10.权利要求8或9所述方法制备的可控去除的强粘附型水凝胶。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112023109A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-12-04 | 山东百多安医疗器械股份有限公司 | 一种可粘附自修复止血膜及其制备方法 |
| CN112263706A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-01-26 | 苏州度博迈医疗科技有限公司 | 一种可生物降解的生物粘合剂及其制备方法 |
| CN112791227A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-14 | 广州迈普再生医学科技股份有限公司 | 一种复合组织粘合剂及其制备方法和应用 |
| CN112898598A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-06-04 | 中南大学 | 一种组织粘附水凝胶及其制备方法和用途 |
| CN115177779A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-10-14 | 深圳凡旻生物科技有限公司 | 一种生物胶及其制备方法与应用 |
| CN115697426A (zh) * | 2020-06-04 | 2023-02-03 | 麻省理工学院 | 具有可触发按需拆离的粘合剂材料 |
| CN116139334A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-05-23 | 上海市同仁医院 | 强粘附可注射型透明质酸双网络水凝胶及其制备方法 |
| CN116832202A (zh) * | 2022-07-26 | 2023-10-03 | 江苏博创生物科技有限公司 | 一种多功能可注射组织粘合剂及其制备方法 |
| CN116920159A (zh) * | 2023-07-18 | 2023-10-24 | 福建师范大学 | 一种可按需去除的甲基丙烯酸酯儿茶酚类湿态组织粘附水凝胶的合成及制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5658592A (en) * | 1994-05-13 | 1997-08-19 | Kuraray Co., Ltd. | Medical crosslinked polymer gel of carboxylic polysaccharide and diaminoalkane |
| CN104056300A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-09-24 | 浙江大学 | 一种多糖-多巴胺复合生物胶及应用 |
| CN106975097A (zh) * | 2017-03-02 | 2017-07-25 | 四川大学 | 一种生物医用黏合水凝胶及其制备方法 |
| US20180272028A1 (en) * | 2015-01-20 | 2018-09-27 | National Institute For Materials Science | Surgical sealant |
-
2020
- 2020-01-06 CN CN202010009207.0A patent/CN111057252B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5658592A (en) * | 1994-05-13 | 1997-08-19 | Kuraray Co., Ltd. | Medical crosslinked polymer gel of carboxylic polysaccharide and diaminoalkane |
| CN104056300A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-09-24 | 浙江大学 | 一种多糖-多巴胺复合生物胶及应用 |
| US20180272028A1 (en) * | 2015-01-20 | 2018-09-27 | National Institute For Materials Science | Surgical sealant |
| CN106975097A (zh) * | 2017-03-02 | 2017-07-25 | 四川大学 | 一种生物医用黏合水凝胶及其制备方法 |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115697426A (zh) * | 2020-06-04 | 2023-02-03 | 麻省理工学院 | 具有可触发按需拆离的粘合剂材料 |
| CN112023109A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-12-04 | 山东百多安医疗器械股份有限公司 | 一种可粘附自修复止血膜及其制备方法 |
| CN112263706A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-01-26 | 苏州度博迈医疗科技有限公司 | 一种可生物降解的生物粘合剂及其制备方法 |
| CN112263706B (zh) * | 2020-10-12 | 2022-05-13 | 苏州度博迈医疗科技有限公司 | 一种可生物降解的生物粘合剂及其制备方法 |
| CN112791227A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-14 | 广州迈普再生医学科技股份有限公司 | 一种复合组织粘合剂及其制备方法和应用 |
| CN112898598A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-06-04 | 中南大学 | 一种组织粘附水凝胶及其制备方法和用途 |
| CN115177779A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-10-14 | 深圳凡旻生物科技有限公司 | 一种生物胶及其制备方法与应用 |
| CN115177779B (zh) * | 2022-06-14 | 2023-12-05 | 深圳凡旻生物科技有限公司 | 一种生物胶及其制备方法与应用 |
| CN116832202A (zh) * | 2022-07-26 | 2023-10-03 | 江苏博创生物科技有限公司 | 一种多功能可注射组织粘合剂及其制备方法 |
| CN116832202B (zh) * | 2022-07-26 | 2025-11-11 | 江苏博创生物科技有限公司 | 一种多功能可注射组织粘合剂及其制备方法 |
| CN116139334A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-05-23 | 上海市同仁医院 | 强粘附可注射型透明质酸双网络水凝胶及其制备方法 |
| CN116920159A (zh) * | 2023-07-18 | 2023-10-24 | 福建师范大学 | 一种可按需去除的甲基丙烯酸酯儿茶酚类湿态组织粘附水凝胶的合成及制备方法 |
| CN116920159B (zh) * | 2023-07-18 | 2025-12-09 | 福建师范大学 | 一种可按需去除的甲基丙烯酸酯儿茶酚类湿态组织粘附水凝胶的合成及制备方法 |
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