CN111018777B - 一种地喹氯铵的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种地喹氯铵的制备方法，该方法以以2‑甲基‑4‑氯喹啉为起始物料和对甲氧基苄胺反应得到氨基化中间体II，该中间体经脱苄反应得到2‑甲基‑4‑氨基喹哪啶，然后和1,10‑二碘癸烷反应得到地喹碘铵，继续与盐酸反应得到地喹氯铵，最后用混合溶剂重结晶得到地喹氯铵精品。本发明地喹氯铵的制备方法中不采用剧毒溶剂硝基苯，采用无毒或低毒的溶剂，且反应过程中降低反应温度，对环境友好，反应条件简单，且采用混合溶剂重结晶制得地喹氯铵精品，实现了地喹氯铵工艺杂质的可控，且制备的地喹氯铵的收率和纯度均较高，产品质量稳定，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工医药技术领域，具体涉及一种地喹氯铵的制备方法。
背景技术
地喹氯铵又称克菌定，为阳离子表面活性剂局部抗真菌、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、白色念珠菌等皆有强效，用于急、慢性咽喉炎，口腔溃疡和牙龈炎等。地喹氯铵含片使用方便，副作用小，患者依从性好，在临床广泛应用。
地喹氯铵的特点是杀菌范围广、作用快、效力强，几乎无毒性和刺激性，而且其活性不受唾液和血清的影响，也不会被血液吸收，服用后随粪便排出体外。从毒性实验来看，该产品是一个安全性极高的品种，对孕妇、哺乳期妇女的危害性也很小。
地喹氯铵的合成多有报道，在2000年《中国药师》和《河北化工》杂志先后报道了地喹氯铵详细合成工艺，反应步骤长，收率低。目前大多以2-甲基-4-氨基喹啉作为起始原料经过两步反应得到目标产物，该方法步骤短，操作简单，但是原料药中杂质来源不易控制。
鉴于以上原因，特提出本发明。
发明内容
为了解决现有技术存在的以上问题，本发明提供了一种地喹氯铵的制备方法，本发明的制备方法中原料杂质来源易控制，操作简单，避免了剧毒溶剂硝基苯的使用，采用混合溶剂重结晶法制备的地喹氯铵收率高，纯度高。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种地喹氯铵的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-甲基-4-氯喹啉和对甲氧基苄胺发生氨化反应，得到2-甲基-4-氨基化喹啉，反应路线如下所示：
(2)2-甲基-4-氨基化喹啉和三氟乙酸反应，得到2-甲基-4-氨基喹啉，反应路线如下所示：
(3)2-甲基-4-氨基喹啉和1,10-二碘癸烷溶于溶剂中进行反应，得到地喹碘铵，反应路线如下所示：
(4)地喹碘铵在盐酸的作用下得到地喹氯铵粗品，反应路线如下所示：
(5)将地喹氯铵粗品溶解在甲酸和乙酸乙酯的混合溶剂中，升温至澄清后降温，地喹氯铵析出，过滤，水洗，干燥，得到地喹氯铵精品。
进一步的，步骤(1)中2-甲基-4-氯喹啉与对甲氧基苄胺的摩尔比为1:0.7-100。
进一步的，步骤(1)中2-甲基-4-氯喹啉与对甲氧基苄胺的摩尔比为1：4-75。
进一步的，步骤(1)中反应温度为80-160℃。
进一步的，反应温度为100℃-160℃。
进一步的，步骤(2)中2-甲基-4-氨基化喹啉与三氟乙酸的摩尔体积比为1mol:0.1-100L。
进一步的，步骤(2)中2-甲基-4-氨基化喹啉与三氟乙酸的摩尔体积比为1mol:0.6-40L。
进一步的，步骤(2)中的反应温度为30-120℃。
进一步的，反应温度为75-90℃。
进一步的，步骤(3)中2-甲基-4-氨基喹啉与1,10-二碘癸烷的摩尔比为0.8-3:1。
进一步的，步骤(3)中2-甲基-4-氨基喹啉与1,10-二碘癸烷的摩尔比为2-3:1。
进一步的，步骤(3)中的反应温度为50-180℃。
进一步的，反应温度为80℃。
进一步的，步骤(3)中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯甲醚、环丁砜中的一种或多种。
进一步的，步骤(3)中2-甲基-4-氨基喹啉与溶剂的摩尔体积比1mol:0.1-100L。
进一步的，进一步的，步骤(3)中2-甲基-4-氨基喹啉与溶剂的摩尔体积比1mol:0.32-3.33L。
进一步的，步骤(4)中反应温度为80-100℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明地喹氯铵的制备方法中不采用剧毒溶剂硝基苯，采用无毒或低毒的溶剂，且反应过程中降低反应温度，对环境友好，产品后处理简单，避免了复杂操作，采用混合溶剂重结晶制得地喹氯铵精品，实现了地喹氯铵工艺杂质的可控，，确保产品安全，符合医药规格要求；且制备的地喹氯铵的收率和纯度均较高，反应条件简单，产品质量稳定，适合于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
本发明实施例中所使用的2-甲基-4-氯喹啉、4-甲氧基苄胺、1,10-二碘癸烷等均为市售试剂纯度>98％。有机溶剂三氟乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、环丁砜、乙二醇二甲醚、盐酸、甲酸、甲醇等均购自上海泰坦科技有限公司。
以下实施例中合成地喹氯铵的路线如下所示：
实施例1
本实施例的一种地喹氯铵的制备方法，包括如下步骤：
(1)取2-甲基-4-氯喹啉(7.10g，0.04mol)溶于对甲氧基苄胺(21.92g，0.16mol)，升温至140℃反应2h，降温，将反应液倒入水中，有类白色沉淀析出，抽滤，水洗滤饼三次，干燥滤饼即得产品2-甲基-4-N-(4-甲氧基)苄胺喹啉9.53g，收率86.1％，HPLC纯度96.4％；
(2)将2-甲基-4-N-(4-甲氧基)苄胺喹啉(5.6g，0.02mol)溶于12mL三氟乙酸中，升温至75℃，反应3h，降温，旋干，向残留物中加入二氯甲烷和水萃取，萃取三次合并有机相，干燥，脱溶得产品2-甲基-4-氨基喹啉2.82g，收率为88.6％，HPLC纯度为99.5％；
(3)将2-甲基-4-氨基喹啉(3.16g，0.02mol)溶于6.4mL乙二醇二甲醚中，加入1,10-二碘癸烷(3.94g，0.01mol)，升温至80℃，反应6h，降温，过滤，水洗滤饼两次，甲醇洗涤滤饼一次，干燥，得到地喹碘铵8.66g，收率61％，HPLC纯度78.9％；
(4)将地喹碘铵(14.2g，0.02mol)溶于盐酸中，升温至100℃，反应1h，降温至50℃缓慢滴入过氧化氢3.4mL，溶液逐渐变深成深棕色并渐渐变成浅棕色时，停止反应。降温并将反应液转移，冰冻静止过夜，地喹氯铵结晶析出，过滤，水洗滤饼，干燥得地喹氯铵粗品9.6g，收率为91％，HPLC纯度92.4％；
(5)将地喹氯铵粗品5g溶于150mL甲酸和乙酸乙酯按照体积比1:3的混合液中，升温至60℃，完全澄清后降温，冷冻过夜，地喹氯铵精品析出，过滤，水洗滤饼，干燥得地喹氯铵精品4.0g，HPLC纯度大于98％，收率为80％(以粗品计算)。
实施例2
本实施例的一种地喹氯铵的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-甲基-4-氯喹啉(7.10g，0.04mol)溶于对甲氧基苄胺(274.1g，2.0mol)，升温160℃反应1.5h，降温，将反应液倒入水中，有类白色沉淀析出，抽滤，水洗滤饼三次，干燥滤饼即得产品2-甲基-4-N-(4-甲氧基)苄胺喹啉9.44g，收率85.9％，HPLC纯度97.1％；
(2)将2-甲基-4-N-(4-甲氧基)苄胺喹啉(5.6g，0.02mol)溶于60.0mL三氟乙酸中，升温至85℃，反应3h，降温，旋干，向残留物中加入二氯甲烷和水萃取，萃取三次合并有机相，干燥，脱溶得产品2-甲基-4-氨基喹啉2.79g，收率87.8％，HPLC纯度99.6％；
(3)将2-甲基-4-氨基喹啉(3.16g，0.02mol)溶于6.7mL乙二醇二乙醚中，加入1,10-二碘癸烷(3.15g，0.008mol)，升温至80℃，反应6h，降温，过滤，水洗滤饼两次，甲醇洗涤滤饼一次，干燥，得到地喹碘铵8.73g，收率61.5％，HPLC纯度80.2％；
(4)将地喹碘铵(14.2g，0.02mol)溶于盐酸中，升温至80℃，反应1h，降温至50℃缓慢滴入过氧化氢4.8mL，溶液逐渐变深成深棕色并渐渐变成浅棕色时，停止反应。降温并将反应液转移，冰冻静止过夜，地喹氯铵结晶析出，过滤，水洗滤饼，干燥得地喹氯铵粗品10.36g，收率98.2％，HPLC纯度91.4％；
(5)将地喹氯铵粗品5g溶于200mL甲酸和乙酸乙酯按照体积比1:3的混合液中，升温至60℃，完全澄清后降温，冷冻过夜，地喹氯铵精品析出，过滤，水洗滤饼，干燥得精品4.1g，HPLC纯度>98％，收率82％(以粗品计算)。
实施例3
本实施例的一种地喹氯铵的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-甲基-4-氯喹啉(7.10g，0.04mol)溶于对甲氧基苄胺(411.1g，3.0mol)，升温100℃反应2h，降温，将反应液倒入水中，有类白色沉淀析出，抽滤，水洗滤饼三次，干燥滤饼即得产品2-甲基-4-N-(4-甲氧基)苄胺喹啉9.24g，收率84.8％，HPLC纯度97.3％；
(2)将2-甲基-4-N-(4-甲氧基)苄胺喹啉(5.6g，0.02mol)溶于80.0mL三氟乙酸中，升温至90℃，反应3h，降温，旋干，向残留物中加入二氯甲烷和水萃取，萃取三次合并有机相，干燥，脱溶得产品2.79g，收率87.8％，HPLC纯度99.6％；
(3)将2-甲基-4-氨基喹啉(4.75g，0.03mol)溶于40.5mL环丁砜中，加入1,10-二碘癸烷(3.94g，0.01mol)，升温至80℃，反应6h，降温，过滤，水洗滤饼两次，甲醇洗涤滤饼一次，干燥的地喹碘铵8.49g，收率59.8％，HPLC纯度80.5％；
(4)将地喹碘铵(14.2g，0.02mol)溶于盐酸中，升温至100℃，反应1h，降温至50℃缓慢滴入过氧化氢4.8mL，溶液逐渐变深成深棕色并渐渐变成浅棕色时，停止反应。降温并将反应液转移冰冻静止过夜，地喹氯铵结晶析出，过滤，水洗滤饼，干燥得地喹氯铵粗品10.36g，收率98.2％，HPLC纯度91％；
(5)将地喹氯铵粗品5g溶于240mL甲酸和乙酸乙酯按照体积比1:3的混合液中，升温至60℃，完全澄清后降温，冷冻过夜，地喹氯铵精品析出，过滤，水洗滤饼，干燥得精品3.8g，HPLC纯度>98％，收率76％(以粗品计算)。
实施例4
本实施例的一种地喹氯铵的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-甲基-4-氯喹啉(7.10g，0.04mol)溶于对甲氧基苄胺(4.15g，0.03mol)，升温130℃反应2h，降温，将反应液倒入水中，有类白色沉淀析出，抽滤，水洗滤饼三次，干燥滤饼即得产品2-甲基-4-N-(4-甲氧基)苄胺喹啉7.48g，收率68.7％，HPLC纯度95.9％；
(2)将2-甲基-4-N-(4-甲氧基)苄胺喹啉(5.6g，0.02mol)溶于800.0mL三氟乙酸中，升温至80℃，反应2.5h，降温，旋干，向残留物中加入二氯甲烷和水萃取，萃取三次合并有机相，干燥，脱溶得产品2.75g，收率87.6％，HPLC纯度99.6％；
(3)将2-甲基-4-氨基喹啉(4.75g，0.03mol)溶于100mL环丁砜中，加入1,10-二碘癸烷(3.94g，0.01mol)，升温至80℃，反应12h，降温，过滤，水洗滤饼两次，甲醇洗涤滤饼一次，干燥的地喹碘铵8g，收率56.7％，HPLC纯度81.5％；
(4)将地喹碘铵(14.2g，0.02mol)溶于盐酸中，升温至100℃，反应1h，降温至50℃缓慢滴入过氧化氢6mL，溶液逐渐变深成深棕色并渐渐变成浅棕色时，停止反应。降温并将反应液转移冰冻静止过夜，地喹氯铵结晶析出，过滤，水洗滤饼，干燥得地喹氯铵粗品10.3g，收率98％，HPLC纯度90.4％；
(5)将地喹氯铵粗品5g溶于300mL甲酸和乙酸乙酯按照体积比1:5的混合液中，升温至60℃，完全澄清后降温，冷冻过夜，地喹氯铵精品析出，过滤，水洗滤饼，干燥得精品4.3g，HPLC纯度>97％，收率85％(以粗品计)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (12)
1.一种地喹氯铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2-甲基-4-氯喹啉和对甲氧基苄胺发生氨化反应，得到2-甲基-4-氨基化喹啉，反应路线如下所示：
(2)2-甲基-4-氨基化喹啉和三氟乙酸反应，得到2-甲基-4-氨基喹啉，反应路线如下所示：
(3)2-甲基-4-氨基喹啉和1,10-二碘癸烷溶于溶剂中进行反应，得到地喹碘铵，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯甲醚、环丁砜中的一种或多种，反应路线如下所示：
(4)地喹碘铵在盐酸的作用下得到地喹氯铵粗品，反应路线如下所示：
(5)将地喹氯铵粗品溶解在甲酸和乙酸乙酯的混合溶剂中，升温至澄清后降温，地喹氯铵析出，过滤，水洗，干燥，得到地喹氯铵精品；
其中，步骤(1)中反应温度为80-160℃；
步骤(2)中的反应温度为75-90℃。
2.根据权利要求1所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(1)中2-甲基-4-氯喹啉与对甲氧基苄胺的摩尔比为1:4-75。
3.根据权利要求1所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为100℃-160℃。
4.根据权利要求1所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(2)中2-甲基-4-氨基化喹啉与三氟乙酸的摩尔体积比为1mol:0.1-100L。
5.根据权利要求4所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(2)中2-甲基-4-氨基化喹啉与三氟乙酸的摩尔体积比为1mol:0.6-40L。
6.根据权利要求1所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(3)中2-甲基-4-氨基喹啉与1,10-二碘癸烷的摩尔比为0.8-3:1。
7.根据权利要求6所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(3)中2-甲基-4-氨基喹啉与1,10-二碘癸烷的摩尔比为2-3：1。
8.根据权利要求1所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的反应温度为50-180℃。
9.根据权利要求8所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的反应温度为80℃。
10.根据权利要求1所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(3)中2-甲基-4-氨基喹啉与溶剂的摩尔体积比1mol:0.1-100L。
11.根据权利要求1所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(3)中2-甲基-4-氨基喹啉与溶剂的摩尔体积比为1mol:0.32-3.33L。
12.根据权利要求1所述的地喹氯铵的制备方法，其特征在于，步骤(4)中反应温度为80-100℃。
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Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| WO2008117079A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Helperby Therapeutics Limited | Antimicrobial compounds based upon 4-aminoquinoline |
| CN101779124A (zh) * | 2007-06-08 | 2010-07-14 | 西诺米克斯公司 | 对感化性受体及与其相关的配体进行的调节 |
| CN102625799A (zh) * | 2009-06-25 | 2012-08-01 | 安姆根有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
| WO2013118071A1 (en) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS |
| CN108383782A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-08-10 | 北京凯恩梅格医药科技有限公司 | 4-氨基喹哪啶的合成方法 |
| CN108778273A (zh) * | 2016-03-07 | 2018-11-09 | 默沙东公司 | 二环芳基单环β-内酰胺化合物及其用于治疗细菌感染的用途的方法 |
-
2019
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008117079A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Helperby Therapeutics Limited | Antimicrobial compounds based upon 4-aminoquinoline |
| CN101779124A (zh) * | 2007-06-08 | 2010-07-14 | 西诺米克斯公司 | 对感化性受体及与其相关的配体进行的调节 |
| CN102625799A (zh) * | 2009-06-25 | 2012-08-01 | 安姆根有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
| WO2013118071A1 (en) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS |
| CN108778273A (zh) * | 2016-03-07 | 2018-11-09 | 默沙东公司 | 二环芳基单环β-内酰胺化合物及其用于治疗细菌感染的用途的方法 |
| CN108383782A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-08-10 | 北京凯恩梅格医药科技有限公司 | 4-氨基喹哪啶的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 地喹氯铵合成工艺的研究;史美平,等;《河北化工》;20001231;24-25，尤其1.3.1节 * |
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