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CN102625799A - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

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CN102625799A
CN102625799A CN2010800385536A CN201080038553A CN102625799A CN 102625799 A CN102625799 A CN 102625799A CN 2010800385536 A CN2010800385536 A CN 2010800385536A CN 201080038553 A CN201080038553 A CN 201080038553A CN 102625799 A CN102625799 A CN 102625799A
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P·J·德兰斯菲尔德
F·冈萨雷斯洛佩斯德图里索
M·G·约翰森
T·J·科恩
V·帕塔罗蓬
J·L·西马
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Abstract

本发明涉及用于治疗以下疾病的取代的双环杂芳基和含有其的组合物：一般炎症、关节炎、风湿性疾病、骨关节炎、炎性肠病、炎性眼病、炎性或不稳定性膀胱病症、牛皮癣、含炎性成分的皮肤病、慢性炎性症状，包括但不限于自身免疫疾病，例如系统性红斑性狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、舍格伦综合症(sjoegren’s syndrome)以及自身免疫性溶血性贫血、包括所有形式过敏症在内的过敏性症状。本发明还使得用于治疗由p110活性介导、取决于p110活性或与p110活性有关的癌症的方法成为可能，所述癌症包括但不限于白血病，例如急性骨髓白血病(AML)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma，NHL)、B细胞淋巴瘤，和实体肿瘤，例如乳腺癌。

Description

杂环化合物及其用途
本申请要求2009年6月25日提交的第61/220,259号美国临时申请的权益，此案以引用的方式并入本文中。
一般来说，本发明涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，更具体说来，涉及PI3K活性的选择性抑制剂和这些物质的使用方法。
发明背景
通过3′-磷酸化磷酸肌醇进行的细胞信号传导牵涉到了多个细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫性(有关评述，参见Rameh等，J.Biol Chem，274：8347-8350(1999))。负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3激酶；PI3K)最初被确定具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，PI3K使磷脂酰肌醇(PI)和其磷酸化衍生物在肌醇环3′-羟基处发生磷酸化(Panayotou等，Trends Cell Biol 2：358-60(1992))。
当用多种刺激物处理细胞时，作为PI 3激酶活化的主要产物的磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)的含量将增加。此过程包括通过大多数生长因子受体以及许多发炎性刺激物、激素、神经递质和抗原进行的信号传导，且因此PI3K活化代表着与哺乳动物细胞表面受体活化有关的一个(如果不是最普遍的话)信号转导事件(Cantley，Science296：1655-1657(2002)；Vanhaesebroeck等，Annu.Rev.Biochem，70：535-602(2001))。因此，PI 3激酶活化涉及广泛的细胞反应，包括细胞生长、迁移、分化和细胞凋亡(Parker等，Current Biology，5：577-99(1995)；Yao等，Science，267：2003-05(1995))。尽管PI 3激酶活化后产生的磷酸化脂质的下游靶尚未得到完全表征，但已知含有血小板-白细胞C激酶底物同源(PH)结构域和FYVE-指状结构域的蛋白质当结合于各种磷脂酰肌醇脂质时将活化(Sternmark等，J Cell Sci，112：4175-83(1999)；Lemmon等，Trends Cell Biol，7：237-42(1997))。已经在免疫细胞信号传导情况下研究两组含有PH结构域的PI3K效应子，即酪氨酸激酶TEC家族和AGC家族丝氨酸/苏氨酸激酶的成员。对PtdIns(3，4，5)P3具有明显选择性的含有PH结构域的Tec家族成员包括Tec、Btk、Itk和Etk。PH结合于PIP3对于Tec家族成员的酪氨酸激酶活性至关重要(Schaeffer和Schwartzberg，Curr.Opin.Immunol。12：282-288(2000))。受PI3K调控的AGC家族成员包括磷酸肌醇依赖性激酶(PDK1)、AKT(又称PKB)以及蛋白激酶C(PKC)和S6激酶的某些亚型。AKT具有三种亚型，而且AKT活化与PI3K依赖性增殖和存活信号密切相关。AKT活化取决于PDK1的磷酸化作用，而PDK1也具有3-磷酸肌醇选择性PH结构域以将其募集于膜，并在此处与AKT相互作用。其他重要的PDK1底物有PKC和S6激酶(Deane和Fruman，Annu.Rev.Immunol.22_563-598(2004))。在体外，蛋白激酶C(PKC)的一些亚型直接被PIP3活化。(Burgering等，Nature，376：599-602(1995))。
目前，已经根据底物特异性，将PI 3激酶家族分成三个类别。第I类PI3K可以使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化，以分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。第II类PI3K将使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化，而第III类PI3K只能使PI磷酸化。
对PI 3激酶进行的初始纯化和分子克隆显示，所述激酶是由p85和p110亚基组成的异二聚体(Otsu等，Cell，65：91-104(1991)；Hiles等，Cell，70：419-29(1992))。自此，已经鉴别出四种不同的第I类PI3K，称为PI3Kα、β、δ和γ，每种由不同的110kDa催化亚基和调控亚基组成。再具体地，三种催化亚基，即p110α、p110β和p110δ，每种与同一调控亚基p85相互作用；而p110γ与不同的调控亚基p101相互作用。如下文所述，这些PI3K在人类细胞和组织中的表达模式也各不相同。尽管近期已经积累了很多有关PI 3激酶的细胞功能的一般信息，但个别亚型所起的作用还未完全了解。
研究人员曾描述过牛p110α的克隆。这种蛋白质被鉴别为与酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)蛋白Vps34p有关，所述Vps34p是一种涉及空泡蛋白加工中的蛋白质。重组p110α产物还显示出在经过转染的COS-1细胞中可与p85α缔合，以产生PI3K活性。参见Hiles等，Cell，70，419-29(1992)。
Hu等，Mol Cell Biol，13：7677-88(1993)中描述了第二种人p110亚型(称为p110β)的克隆。据悉，所述亚型在细胞中可与p85缔合并且普遍表达，因为已经在多个人类和小鼠组织中以及人脐静脉内皮细胞、Jurkat人白血病T细胞、293人胚肾细胞、小鼠3T3成纤维细胞、HeLa细胞和NBT2大鼠膀胱癌细胞中发现了p110βmRNA。这种广泛表达表明，此亚型对于信号传导路径很重要。
Chantry等，J Biol Chem，272：19236-41(1997)中描述了PI 3激酶的p110δ亚型的鉴别。据观察，人p110δ亚型是按组织限制性方式表达的。其在淋巴细胞和淋巴组织中高水平表达，并且经显示，其在免疫系统中由PI 3激酶介导的信号传导中起到关键作用(Al-Alwan等，JI178：2328-2335(2007)；Okkenhaug等，JI，177：5122-5128(2006)；Lee等，PNAS，103：1289-1294(2006))。还显示，P110.在乳腺细胞、黑素细胞和内皮细胞中以较低水平表达(Vogt等，Virology，344：131-138(2006)，并因此牵涉到赋予乳腺癌细胞选择性迁移特性(Sawyer等，Cancer Res.63：1667-1675(2003))。有关P110δ亚型的细节也可参见美国专利Nos.5,858,753、5,822,910和5,985,589。也参见Vanhaesebroeck等，Proc Nat.Acad Sci USA，94：4330-5(1997)，以及国际公开WO97/46688。
在PI3Kα、β和δ每种亚型中，p85亚基通过其SH2结构域与靶向蛋白质中的磷酸化酪氨酸残基(存在于适合的序列环境中)相互作用，以使PI 3激酶局限在质膜(Rameh等，Cell，83：821-30(1995))。已经鉴别出p85的五种亚型(p85、p85、p55、p55和p50)，由三种基因编码。Pik3r1基因的替代性转录物将编码
Figure BPA00001515657800041
和p50蛋白质(Deane和Fruman，Annu.Rev.Immunol.22：563-598(2004))。p85α普遍表达，而p85β主要见于脑和淋巴组织中(Volinia等，Oncogene，7：789-93(1992))。p85亚基与PI 3激酶的p110α、β或δ催化亚基缔合看起来是这些酶的催化活性和稳定性所必需的。此外，结合Ras蛋白质还可以上调PI 3激酶活性。
克隆p110γ揭露了PI3K酶家族内的进一步复杂性(Stoyanov等，Science，269：690-93(1995))。p110γ亚型与p110α和p110β密切相关(在催化结构域具有45％到48％同一性)，但应注意到，其不能利用p85作为靶向亚基。而是p110γ结合p101调控亚基，所述p101调控亚基也结合至异三聚体G蛋白的βγ亚基。PI3Kγ的p101调控亚基最初是在猪体内克隆得到，随后鉴别出人直向同源物(Krugmann等，J BiolChem，274：17152-8(1999))。已知p101N末端区与p110γN末端区之间相互作用将通过Gβγ活化PI3Kγ。近来，已经鉴别出结合p110的p101同系物p84或p87PIKAP(87kDa的PI3K衔接蛋白)(Voigt等，JBC，281：9977-9986(2006)；Suire等，Curr.Biol.15：566-570(2005))。p87PIKAP中结合p110和G的区域与p101同源，并且还介导G蛋白偶合受体下游p110的活化。与p101不同，p87PIKAP在心脏中高表达，并且对于PI3K心脏功能至关重要。
组成型活性PI3K多肽描述于国际公开WO 96/25488中。所述公开披露了嵌合融合蛋白的制备，其中将p85中称为中间-SH2(iSH2)区域的102个残基的片段通过连接子区与鼠类p110的N末端融合。p85iSH2结构域显然能够以与完整p85相当的方式活化PI3K活性(Klippel等，Mol Cell Biol，14：2675-85(1994))。
因此，PI 3激酶可通过其氨基酸特性或通过其活性确定。该生长的基因家族的其他成员包括关系更远的脂质和蛋白质激酶，包括酿酒酵母的Vps34 TOR1和TOR2(和其哺乳动物同系物，例如FRAP和mTOR)、共济失调毛细血管扩张症基因产物(ATR)和DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)的催化亚基。一般性地参见Hunter，Cell，83：1-4(1995)。
PI 3激酶还涉及白细胞活化的多个方面。p85相关性PI 3激酶活性显示出与CD28的细胞质结构域以物理方式缔合，而CD28是对于响应抗原来活化T细胞重要的共刺激分子(Pages等，Nature，369：327-29(1994)；Rudd，Immunity，4：527-34(1996))。通过CD28活化T细胞将降低抗原活化的阈值，并增加增殖反应的量值和持续时间。这些作用牵涉到包括白细胞介素-2(IL2；一种重要的T细胞生长因子)在内众多基因转录的增加(Fraser等，Science，251：313-16(1991))。CD28突变使其不再与PI 3激酶相互作用，导致无法引发IL2的产生，从而表明了PI 3激酶在T细胞活化中的关键作用。
针对酶家族个别成员的特异性抑制剂是了解每种酶的功能的宝贵工具。LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)两种化合物已经被广泛用作PI 3激酶抑制剂。然而，这些化合物是非特异性PI3K抑制剂，因为其不能辨识第I类PI 3激酶的四个成员。例如，渥曼青霉素对每种第I类PI 3激酶的IC50值都在1nM到10nM的范围内。类似地，LY294002对每种这些PI 3激酶的IC50值都为约1μM(Fruman等，AnnRev Biochem，67：481-507(1998))。因此，这些化合物在研究单个的第I类PI 3激酶中所起的作用是有限的。
根据使用渥曼青霉素进行的研究，有证据证实PI 3激酶的功能也是通过G蛋白偶合受体进行白细胞信号传导的某些方面所必需的(Thelen等，Proc Natl Acad Sci USA，91：4960-64(1994))。此外，研究还显示，渥曼青霉素和LY294002可阻止嗜中性粒细胞迁移和超氧化物释放。然而，由于这些化合物不能辨识PI3K的各个亚型，从这些研究还不能了解这些现象中涉及到哪一种或哪些特定的PI3K亚型，以及不同的第I类PI3K酶的哪些功能一般会在正常和患病组织中起作用。到目前为止，几种PI3K亚型在大多数组织中的共表达混淆了分开每种酶的活性的成果。
近来，通过开发允许进行亚型特异性基因敲除小鼠和激酶死亡(kinase dead)基因敲入小鼠研究的基因改造小鼠，以及研发针对一些不同亚型的选择性较强的抑制剂，在分离各种PI3K同工酶的活性方面已经取得了进展。已经产生P110和p110基因敲除小鼠且都具有胚胎致死性，而从这些小鼠能获得的有关p110和p110表达和功能的信息很少(Bi等，Mamm.Genome，13：169-172(2002)；Bi等，J.Biol.Chem.274：10963-10968(1999))。最近，通过在ATP结合袋(p110D933A)的DFG基元中进行单点突变产生了p110激酶死亡基因敲入小鼠，这种突变将削弱激酶活性，但保留了突变p110激酶的表达。与基因敲除小鼠相比，基因敲入法保留了信号传导的复杂化学计量、支架功能，并且在模拟小分子方法方面比基因敲除小鼠更真实。与p110 KO小鼠类似，p110 D933A纯合子小鼠也是胚胎致死的。然而，杂合子小鼠可存活和繁殖，但呈现明显减弱的通过胰岛素受体底物(IRS)蛋白(胰岛素、类胰岛素生长因子-1和瘦素作用的关键介体)进行的信号传导。在杂合子中，对这些激素反应性的缺乏将导致高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、摄食过量、增加肥胖和总体生长减慢(Foukas等，Nature，441：366-370(2006))。这些研究揭露了p110作为IGF-1、胰岛素和瘦素信号传导的中间物的明确的非冗余的作用，这种作用是无法被其他亚型取代的。我们必须等待对p110激酶死亡基因敲入小鼠的描述，以进一步了解此亚型的功能(小鼠已经产生，但尚未公开；Vanhaesebroeck)。
P110基因敲除和激酶死亡基因敲入小鼠都已经产生，并且都显示类似的轻度表型，其中在先天免疫系统细胞迁移方面存在主要缺陷且在T细胞胸腺发育方面存在缺陷(Li等，Science，287：1046-1049(2000)；Sasaki等，Science，287：1040-1046(2000)；Patrucco等，Cell，118：375-387(2004))。
与p110类似，已经产生PI3Kδ基因敲除和激酶死亡基因敲入小鼠，并且存活，同时具有轻度的类似表型。p110D910A突变基因敲入小鼠证实了δ在B细胞发育和功能(其中边缘区B细胞和CD5+B1细胞几乎不能检测到)以及B细胞和T细胞抗原受体信号传导中的重要作用(Clayton等，J.Exp.Med.196：753-763(2002)；Okkenhaug等，Science，297：1031-1034(2002))。已经深入研究了p110D910A小鼠，并且阐明了δ在免疫系统中起到的不同作用。在p110D910A中，T细胞依赖性和T细胞非依赖性免疫应答明显减弱，且TH1(INF-)和TH2细胞因子(IL-4、IL-5)的分泌减少(Okkenhaug等，J.Immunol.177：5122-5128(2006))。近来也已经描述过在p110中存在突变的人类患者。患有先前未知病因的原发性B细胞免疫缺陷和γ-低球蛋白血症的台湾男孩在p110外显子24的密码子1021中存在单碱基对取代m.3256G变为A。该突变导致在密码子1021处发生错义氨基酸取代(E变为K)，而所述氨基酸位于p110蛋白高度保守的催化结构域中。患者不具有其他已确认的突变，而且其表型与目前所研究的小鼠p110缺乏一致。(Jou等，Int.J.Immunogenet.33：361-369(2006))。
已经通过在所有第I类PI3激酶亚型方面取得的不同成就(Ito等，J.Pharm.Exp.Therapeut.，321：1-8(2007))，研发出亚型选择性小分子化合物。因为已经在几种实体肿瘤中鉴别出p110突变，所以针对α的抑制剂是合乎需要的；例如，α的扩增突变与50％的卵巢癌、子宫颈癌、肺癌和乳腺癌相关，并且在超过50％的肠癌和25％的乳腺癌中已经描述了活化突变(Hennessy等，Nature Reviews，4：988-1004(2005))。Yamanouchi研发出化合物YM-024，所述化合物可均等地抑制 和 ，并且选择性分别是β和γ的8倍和28倍(Ito等，J.Pharm.Exp.Therapeut.，321：1-8(2007))。
血栓的形成涉及到P110(Jackson等，Nature Med.11：507-514(2005))，并且普遍认为，对所述亚型具有特异性的小分子抑制剂适用于涉及血栓病症的适应症(对于β，TGX-221：0.007μM；选择性是的1倍，并且选择性是γ和 的～倍多)(Ito等，J.Pharm.Exp.Therapeut.，321：1-8(2007))。
几个研究小组正在研发针对p110的选择性化合物，作为自身免疫疾病的免疫抑制剂(Rueckle等，Nature Reviews，5：903-918(2006))。值得注意的是AS 605240在小鼠类风湿性关节炎模型中被证实有效(Camps等，Nature Medicine，11：936-943(2005))，并且在系统性红斑性狼疮的模型中可延迟疾病的发作(Barber等，Nature Medicine，11：933-935(205))。
近来也描述了 选择性抑制剂。选择性最强的化合物包括喹唑啉酮嘌呤抑制剂(PIK39和IC87114)。IC87114可在高纳摩尔浓度范围(三位数)内抑制p110，并且选择性大于针对p110的选择性
Figure BPA00001515657800081
倍多，是针对p110的选择性的 倍，但缺乏对p110的选择性约8倍)。其对测试的任何蛋白激酶都不显示活性(Knight等，Cell，125：733-747(2006))。使用 选择性化合物或基因改造的小鼠(p110D910A)已经显示，除了在B细胞和T细胞活化中起关键作用外，还部分涉及到嗜中性粒细胞迁移和活化嗜中性粒细胞呼吸爆发，并导致抗原-IgE介导的肥大细胞脱粒的部分阻断(Condliffe等，Blood，106：1432-1440(2005)；Ali等Nature，431：1007-1011(2002))。因此，p110作为许多关键发炎性反应的重要介体出现，也已知其参与异常炎性症状，包括但不限于自身免疫疾病和过敏症。为了支持该观点，有越来越多来源于使用基因工具和药剂二者的研究的p110靶的有效确认数据。因此，使用选择性化合物IC 87114和p110D910A小鼠，Ali等(Nature，431：1007-1011(2002))已经证实，在鼠类过敏性疾病模型中起到关键作用。在不存在功能性的情况下，被动皮肤过敏反应(passivecutaneous anaphylaxis，PCA)明显减少，并且可归因于过敏原-IgE诱导的肥大细胞活化和脱粒的减少。此外，经显示，在使用卵清蛋白诱导的气道炎症得到的鼠类哮喘模型中，用IC 87114抑制可显著改善炎症和疾病(Lee等，FASEB，20：455-465(2006)。利用这些化合物得到的数据在不同研究小组使用相同的p110D910A突变小鼠过敏性气道炎症模型中得到证实(Nashed等，Eur.J.Immunol。37：416-424(2007))。
需要进一步表征PI3Kδ在炎性环境和自身免疫环境中的功能。此外，我们对于PI3Kδ的了解需要进一步阐明p110δ与其调控亚基和细胞中其他蛋白质的结构相互作用。还需要更有效的选择性或特异性PI3Kδ抑制剂，以避免与同工酶p110α(胰岛素信号传导)和β(血小板活化)的活性有关的潜在毒性。具体说来，需要选择性或特异性PI3Kδ抑制剂来进一步探究所述同工酶的作用以及研发调节所述同工酶活性的优质药物。
概述
本发明包括一种新型化合物，其具有如下通式：
Figure BPA00001515657800091
其适用于抑制人类PI3Kδ的生物活性。本发明的另一方面在于提供选择性地抑制PI3Kδ同时针对其它PI3K亚型具有相对较低的抑制效力的化合物。本发明的另一方面提供表征人类PI3Kδ的功能的方法。本发明的另一方面提供选择性地调节人类PI3Kδ活性并从而促进对由PI3Kδ功能障碍介导的疾病的医学治疗的方法。所属领域的普通技术人员将显而易见本发明的其它方面和优点。
详述
本发明的一个方面涉及具有如下结构的化合物：
Figure BPA00001515657800092
或其任何药学上可接受的盐，其中：
X1为C或N；
X2为C(R4)或N；
X3为C(R5)或N；
X4为C(R5)或N；
X5为C(R4)或N；其中X2、X3、X4和X5中不超过两个为N；
Y为NR7、CRaRa、S或O；
n为0、1、2或3；
R1选自H、卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-NRaC2-6烷基CO2Ra、-NRaC2-6烷基SO2Rb、-CH2C(＝O)Ra、-CH2C(＝O)ORa、-CH2C(＝O)NRaRa、-CH2C(＝NRa)NRaRa、-CH2ORa、-CH2OC(＝O)Ra、-CH2OC(＝O)NRaRa、-CH2OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-CH2OC2-6烷基NRaRa、-CH2OC2-6烷基ORa、-CH2SRa、-CH2S(＝O)Ra、-CH2S(＝O)2Rb、-CH2S(＝O)2NRaRa、-CH2S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-CH2S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-CH2S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-CH2NRaRa、-CH2N(Ra)C(＝O)Ra、-CH2N(Ra)C(＝O)ORa、-CH2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-CH2N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-CH2N(Ra)S(＝O)2Ra、-CH2N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-CH2NRaC2-6烷基NRaRa、-CH2NRaC2-6烷基ORa、-CH2NRaC2-6烷基CO2Ra和-CH2NRaC2-6烷基SO2Rb；或R1为直接键结的、C1-4烷基连接的、OC1-2烷基连接的、C1-2烷基O连接的、N(Ra)连接的或O连接的含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S原子的饱和、部分饱和或不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa，其中所述环的可用碳原子另外被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，且其中所述环另外被0或1个选自以下的直接键结的、SO2连接的、C(＝O)连接的或CH2连接的基团取代：苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基，所有上述基团进一步被0、1、2或3个选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa和-N(Ra)C(＝O)Ra的基团取代；
R2选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R3选自含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2取代基取代，且所述环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R3选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R4在每种情况下独立地为H、卤基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)N(C1-4烷基)C1-4烷基、N(H)C(＝O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)C(＝O)C1-4烷基、C1-4卤代烷基或含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的不饱和的5、6或7元单环，所述环被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R5在每种情况下独立地为H、卤基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R6选自卤基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra)Ra、-N(Ra)C(＝O)Rb和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或部分饱和的杂环，其中所述环被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、氰基、OH、氧代、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R7为H、C1-6烷基、-C(＝O)N(Ra)Ra、-C(＝O)Rb或C1-4卤代烷基；
R8选自含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2取代基取代，且所述环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R8选自H、卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；以及
Rb在每种情况下独立地为苯基、苯甲基或C1-6烷基，所述苯基、苯甲基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
本发明的另一方面是一种化合物，其具有如下结构：
Figure BPA00001515657800141
或其任何药学上可接受的盐，其中：
X1为C或N；
X2为C(R4)或N；
X3为C(R5)或N；
X4为C(R5)或N；
X5为C(R4)或N；其中X2、X3、X4和X5中不超过两个为N；
n为0、1、2或3；
R1选自H、卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R1为直接键结的、C1-4烷基连接的、OC1-2烷基连接的、C1-2烷基O连接的或O连接的含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S原子的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa，其中所述环的可用碳原子另外被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代；
R2选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R1与R2一起形成饱和或部分饱和的2、3、4或5碳桥，其被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)C1-4烷基；
Ra选自含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2取代基取代，且所述环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R3选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R4在每种情况下独立地为H、卤基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基、C1-4卤代烷基或含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的不饱和的5、6或7元单环，所述环被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R5在每种情况下独立地为H、卤基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R6选自卤基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R7为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R8选自含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2取代基取代，且所述环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NR aRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R8选自H、卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；以及
Rb在每种情况下独立地为苯基、苯甲基或C1-6烷基，所述苯基、苯甲基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，X1为N。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，X1为C。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，
X2为C(R4)；
X3为C(R5)；
X4为C(R5)；以及
X5为C(R4)。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，
X2为N；
X3为C(R5)；
X4为C(R5)；以及
X5为C(R4)。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，
X2为C(R4)；
X3为N；
X4为C(R5)；以及
X5为C(R4)。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，
X2为C(R4)；
X3为C(R5)；
X4为N；以及
X5为C(R4)。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，
X2为C(R4)；
X3为C(R5)；
X4为C(R5)；以及
X5为N。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，化合物具有如下结构
Figure BPA00001515657800191
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，化合物具有如下结构
Figure BPA00001515657800192
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，化合物具有如下结构
Figure BPA00001515657800193
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，化合物具有如下结构
Figure BPA00001515657800201
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R1选自C1-6烷基和C1-4卤代烷基。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R1为直接键结的含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S原子的不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa，其中所述环的可用碳原子另外被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R1为直接键结的含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S原子的不饱和的5、6或7元单环，所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa，其中所述环的可用碳原子另外被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R1为苯基或吡啶，两者被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基和C1-4卤代烷基。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R1为亚甲基连接的含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S原子的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa，其中所述环的可用碳原子另外被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R1为亚乙基连接的含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S原子的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra 、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa，其中所述环的可用碳原子另外被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R2选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R2选自卤基、C1-6烷基和C1-4卤代烷基。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R2为H。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R1与R2一起形成饱和或部分饱和的2、3、4或5碳桥，其被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R3选自含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R3选自含有1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和5、6或7元单环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa  、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R3选自含有1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和5、6或7元单环，其中所述环被0、1、2或3个独立地选自卤基、C1-6烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R3选自含有1或2个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和6元单环，其中所述环被0、1、2或3个独立地选自卤基、C1-6烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R3选自含有1或2个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和6元单环。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R3选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R8选自含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2取代基取代，且所述环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R8选自含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R8选自含有1或2个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和的5、6或7元单环，其中所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基和C1-4卤代烷基。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R8选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在另一实施方案中，结合任何上述或下述实施方案，R8为氰基。
本发明的另一方面涉及一种治疗PI3K介导的症状或病症的方法。
在某些实施方案中，PI3K介导的症状或病症选自类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病。在其它实施方案中，PI3K介导的症状或病症选自心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、溶解血栓疾病、急性动脉缺血、末梢血栓阻塞和冠状动脉病。还在其它实施方案中，PI3K介导的症状或病症选自癌症、结肠癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、甲状腺癌、细胞淋巴瘤、淋巴组织增生病、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌和白血病。在另一实施方案中，PI3K介导的症状或病症选自II型糖尿病。还在其它实施方案中，PI3K介导的症状或病症选自呼吸疾病、支气管炎、哮喘和慢性阻塞性肺病。在某些实施方案中，受试者是人类。
本发明的另一方面涉及治疗类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病或自身免疫疾病，所述治疗包括施用根据任何上述实施方案的化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及治疗类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病、炎性肠病、炎性眼病、炎性或不稳定膀胱病症、含炎性成分的皮肤病、慢性炎性症状、自身免疫疾病、系统性红斑性狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、舍格伦综合症(Sjoegren′s syndrome)和自身免疫性溶血性贫血、过敏性症状和过敏症，所述治疗包括施用根据任何上述或下述实施方案的化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及治疗由p110δ活性介导、依赖于p110δ活性或与p110δ活性相关的癌症，所述治疗包括施用根据任何上述或下述实施方案的化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及治疗选自以下的癌症：急性骨髓白血病、骨髓增生异常综合症、骨髓增生性疾病、慢性骨髓白血病、T细胞急性成淋巴细胞白血病、B细胞急性成淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)、B细胞淋巴瘤、实体肿瘤和乳腺癌，所述治疗包括施用根据任何上述或下述实施方案的化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含根据任何上述实施方案的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面涉及根据任何上述实施方案的化合物作为药剂的用途。
本发明的另一方面涉及根据任何上述实施方案的化合物在制造治疗类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病的药剂方面的用途。
本发明的化合物一般可具有数个不对称中心且通常以外消旋混合物形式描绘。本发明旨在涵盖外消旋混合物、部分外消旋混合物和分离的对映体和非对映体。
除非另有说明，否则以下定义适用于说明书和权利要求书中所见的术语：
“Cα-β烷基”意指包含最少α个且最多β个为支链、环状或直链关系或这三种的任何组合的碳原子的烷基，其中α和β表示整数。本章节中所述的烷基也可含有一个或两个双键或三键。C1-6烷基的实例包括但不限于以下：
Figure BPA00001515657800271
“苯并基团”单独或组合时意指二价基C4H4＝，其一种表示法是-CH＝CH-CH＝CH-，当邻接另一环时形成苯样环，例如四氢萘、吲哚等。
术语“氧代”和“硫代”分别表示基团＝O(如在羰基中)和＝S(如在硫代羰基中)。
“卤基”或“卤素”意指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。
“CV-W卤代烷基”意指如上所述的烷基，其中连接于烷基链的任何数目(至少一个)的氢原子被F、Cl、Br或I取代。
“杂环”意指包括至少一个碳原子和至少一个选自N、O和S的其它原子的环。权利要求书中可见的杂环的实例包括但不限于以下：
Figure BPA00001515657800281
“Cα-β螺烷基”意指包含最少α个且最多β个碳原子的同碳连接的烷基环，其连接于链或另一环，如：
“可用氮原子”是作为杂环的一部分且由两个单键结合(例如哌啶)而留下外部的键可用于被例如H或CH3取代的那些氮原子。
“药学上可接受的盐”意指按常规方法制备并且是所属领域的技术人员熟知的盐。“药学上可接受的盐”包括无机酸和有机酸的碱性盐，所述酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、丁二酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。当本发明化合物包含酸性官能团(如羧基)时，则适于羧基的药学上可接受的阳离子对为所属领域的技术人员所熟知的，包括碱、碱土、铵、季铵阳离子等。关于“药理学上可接受的盐”的其它实例，请参看下文和Berge等人，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
“饱和、部分饱和或不饱和”包括被氢饱和的取代基、完全未被氢饱和的取代基和被氢部分饱和的取代基。
“离去基”泛指可容易地被亲核试剂置换的基团，亲核试剂如胺、硫醇或醇亲核试剂。这种离去基在所属领域中是熟知的。这种离去基的实例包括但不限于N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。适当时，本文指示优选的离去基。
“保护基”泛指所属领域中熟知的用于阻止所选反应性基团(诸如羧基、氨基、羟基、巯基等)发生不想要的反应(如亲核、亲电子、氧化、还原等)的基团。适当时，本文指示了优选的保护基。氨基保护基的实例包括但不限于芳烷基、取代的芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、甲硅烷基等。芳烷基的实例包括但不限于苯甲基、邻甲基苯甲基、三苯甲基和二苯甲基，其可任选地被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰基氨基、酰基等取代，和盐，如鏻盐和铵盐。芳基基团的实例包含苯基、萘基、茚满基(indanyl)、蒽基、9-(9-苯基芴基)、菲基、均四甲苯基(durenyl)等。环烯基烷基或取代的环烯基烷基的实例优选地具有6-10个碳原子，包括但不限于环己烯基甲基等。合适的酰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基包括苯甲氧羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等。保护基的混合物可用于保护同一氨基，如伯氨基可被芳烷基与芳烷氧基羰基保护。氨基保护基也可形成以氮连接的含氮杂环，例如1，2-双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、丁二酰亚胺基、马来酰亚胺基等，且其中这些杂环基团可进一步包含邻接的芳基和环烷基环。此外，杂环基团可以是单取代、二取代或三取代的，诸如硝基邻苯二甲酰亚胺基。氨基也可通过形成加成盐(如盐酸盐、甲苯磺酸、三氟乙酸等)被保护以免发生不想要的反应，诸如氧化。许多氨基保护基也适合保护羧基、羟基和巯基。例如，芳烷基。烷基也是适于保护羧基和巯基的基团，如叔丁基。
甲硅烷基保护基是任选地被一个或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。合适的甲硅烷基保护基包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、1，2-双(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-双(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。氨基的硅烷化提供单甲硅烷基氨基或二甲硅烷基氨基基团。氨基醇化合物的硅烷化可产生N，N，O-三甲硅烷基衍生物。从甲硅烷基醚官能团中去除甲硅烷基官能团可通过用例如金属氢氧化物或氟化铵试剂处理以不连续反应步骤或在与醇基原位反应期间容易地实现。合适的硅烷化试剂是例如三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷、二苯基二甲基氯硅烷或其与咪唑或DMF的组合产物。用于胺的硅烷化和甲硅烷基保护基去除的方法为所属领域的技术人员所熟知。由相应氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸酯制备这些胺衍生物的方法也为有机化学(包含氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学)领域的技术人员所熟知。
保护基在不会影响分子的剩余部分的条件下去除。这些方法在所属领域中为熟知的，包括酸水解、氢解等。优选的方法涉及去除保护基，如通过利用钯/碳于诸如醇、乙酸等或其混合物的合适溶剂系统中氢解去除苯甲氧羰基。叔丁氧基羰基保护基可利用无机酸或有机酸(如HCl或三氟乙酸)于诸如二噁烷或二氯甲烷的合适的溶剂系统中去除。所得氨基酸盐可容易地被中和，得到游离胺。羧基保护基(如甲基、乙基、苯甲基、叔丁基、4-甲氧基苯基甲基等)可在所属领域的技术人员熟知的水解和氢解条件下去除。
应注意，本发明化合物可含有可为互变异构形式的基团，如环状和无环的脒和胍基团、杂原子取代的杂芳基(Y′＝O、S、NR)等，其在以下实例中说明：
且虽然本文命名、描述、显示和/或要求一种形式，但所有互变异构形式都打算内在地包括在所述名称、描述、显示和/或要求内。
本发明还涵盖本发明化合物的前药。前药是在对患者施用之后，通过诸如水解、代谢等体内生理作用化学改性为本发明化合物的活性或非活性化合物。制造和使用前药所涉及的适用性和技术为所属领域的技术人员所熟知。关于涉及酯类的前药的一般讨论，可参看Svensson和Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)和Bundgaard，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)。掩蔽的羧酸根阴离子的实例包括多种酯类，如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷基(例如苯甲基、对甲氧苯甲基)和烷基羰氧基烷基(例如特戊酰氧基甲基)胺已掩蔽成芳基羰氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解释放游离的药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。又，含诸如咪唑、酰亚胺、吲哚等酸性NH基团的药物已用N-酰氧基甲基掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已掩蔽成酯类和醚类。EP 039,051(Sloan和Little，4/11/81)公开了曼尼希碱(Mannich-base)异羟肟酸前药、其制备及用途。
说明书和权利要求书含有使用如下语言的物质列表“选自……和……”和“是……或……”(有时称为马库什群(Markush group))。当本申请案中使用该语言时，除非另有说明，否则意指包括这个群整体或其任何单一成员或其任何子群。使用该语言仅用于简写目的且无论如何不意欲限制需要时单个元素或子群的去除。
实验
使用以下缩写：
Figure BPA00001515657800331
总则
以下所用的试剂和溶剂可自商业来源获得。1H-NMR谱在Bruker400MHz和500MHz NMR波谱仪上记录。显著峰按以下顺序制成表：质子数，多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)和耦合常数(以赫兹(Hz)为单位)。质谱结果报导为质荷比，接着为各离子的相对丰度(括号中)。电喷雾电离(ESI)质谱分析在Agilent 1100系列LC/MSD电喷雾质谱仪上进行。所有化合物都可按正离子ESI模式使用含0.1％甲酸的乙腈∶水作为传递溶剂来分析。在Agilent Eclipse XDB-C18 5μm色谱柱(4.6×150mm)上使用Agilent 1200系列作为固定相且用含0.1％TFA的乙腈∶水洗脱进行反相分析HPLC。在Phenomenex GeminiTM 10μm C18色谱柱(250×21.20mm)上使用Agilent 1100系列作为固定相且用含0.1％TFA的乙腈∶H2O洗脱进行反相半制备HPLC。
程序A
Figure BPA00001515657800332
用烷基丙二酸二乙酯(1.5当量)处理取代的苯胺(1当量)于吡啶(2当量)中的混合物，且搅拌的混合物在130℃下加热24小时。此后，将反应物用烷基丙二酸二乙酯(0.5当量)处理且在130℃下再加热12小时。此后，将反应物冷却至室温且在减压下蒸发。粗产物溶解于DCM中，用碳酸氢盐饱和水溶液洗涤，且分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。粗产物溶解于苯中且在减压下蒸发。粗产物利用二氧化硅柱色谱法(使用己烷∶EtOAc，1∶0至3∶1梯度液作为洗脱剂)纯化，得到乙基取代的苯基氨基-氧代丙酸酯。
程序B
Figure BPA00001515657800341
用氢氧化钠(1.2当量)处理乙基取代的苯基氨基-氧代丙酸酯(1当量)于THF-水(4∶1，0.878M)中的混合物且在室温下搅拌1小时。此后，将反应物用浓HCl酸化至pH 2，然后用EtOAc萃取。分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤且在减压下蒸发，得到取代的苯基氨基-氧代丙酸。
程序C
Figure BPA00001515657800342
将苯基氨基-氧代丙酸于多磷酸(0.6M)中的混合物在130℃下搅拌2小时。此后，将反应物冷却至室温并用2M氢氧化钠水溶液处理直到沉淀物形成。过滤沉淀物并用1M氢氧化钠水溶液洗涤且在真空下干燥，得到取代的喹啉二醇。
程序D
Figure BPA00001515657800343
将喹啉二醇(1当量)和氧氯化磷(10当量)的混合物在100℃下加热2小时。此后，将反应物冷却至室温并在减压下蒸发。将所得棕色残余物溶解于DCM中并用水洗涤。将分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。然后利用柱色谱法(使用己烷与EtOAc的9∶1混合物作为洗脱剂)纯化产物，得到取代的二氯喹啉。
程序E
Figure BPA00001515657800344
将取代的二氯喹啉(1当量)、施蒂尔试剂(Stille reagent)(1当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)于甲苯(0.21M)中的混合物在回流下加热过夜。此后，将反应物冷却至室温并用EtOAc和水处理。将分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过柱色谱法得到取代的4-氯喹啉。
程序F
Figure BPA00001515657800351
将取代的二氯喹啉(1当量)、硼酸(1当量)、碳酸钠(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)于甲苯-水(5∶2，0.15M)中的混合物在回流下加热过夜。此后，将反应物冷却至室温并用EtOAc和水处理。分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过柱色谱法得到取代的4-氯喹啉。
程序G
Figure BPA00001515657800352
将取代的二氯喹啉(1当量)和胺(R3-H，1当量)于异丙醇(0.4M)中的混合物在密封试管中在85℃下加热过夜。将反应物冷却至室温并在减压下浓缩至干。然后利用中压色谱法纯化残余物，得到相应的取代的4-氯喹啉。
程序H
Figure BPA00001515657800353
将取代的4-氯喹啉或4-溴喹啉(1当量)和胺(R4-H，1.1当量)、叔丁醇钠(2.5当量)、X-Phos(0.16当量)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.04当量)于合适溶剂(0.5M)中的混合物在油浴中或在微波反应器中在110℃下加热45分钟。将反应物冷却至室温并用水稀释。用EtOAc、DCM或10％MeOH∶DCM混合物萃取混合物。合并的有机层经硫酸镁干燥并过滤。滤液在减压下浓缩，且然后利用中压色谱法纯化残余物，得到相应的取代的喹啉。
程序I
Figure BPA00001515657800361
将取代的4-氯喹啉或4-溴喹啉(1当量)、其它含氮试剂(R3-H，1.1当量)、碳酸钾(2.5当量)、二叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-3，4，5，6-四甲基联苯-2-基)膦(0.05当量)、活性3埃分子筛和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.02当量)于合适溶剂(0.5M)中的混合物在油浴中或在微波反应器中在110℃下加热3小时。将反应物冷却至室温并过滤。向滤液中添加水，且用EtOAc、DCM或10％MeOH∶DCM混合物萃取混合物。合并的有机层经硫酸镁干燥并过滤。滤液在减压下浓缩，且然后利用中压色谱法纯化残余物，得到相应的取代的喹啉。
程序J
将氨基苯甲酸(1.3当量)和芳基丙酮(1.0当量)于氧氯化磷(0.5M)中的混合物加热至90℃达2小时，然后在减压下浓缩。浓缩物在DCM与碳酸氢钠饱和水溶液之间分配，剧烈搅拌1小时。用水洗涤有机萃取物，接着用盐水洗涤有机萃取物，在无水硫酸镁上搅拌，过滤，且滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用在己烷中的EtOAc梯度液洗脱分离产物。
程序K
Figure BPA00001515657800371
方法1：
将取代的喹啉(1.0当量)、取代的苯胺(1.0当量)和在1，4-二噁烷(1.0当量)中的4.0N盐酸溶液于MeOH(0.4M)中的混合物在微波中在150℃下加热2小时。将反应物在DCM与碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将有机分离物在无水硫酸镁上搅拌，过滤，且滤液在减压下浓缩，以得到产物，利用硅胶柱色谱法分离该产物。
方法2：
将取代的喹啉(2.0当量)、取代的苯胺(1.0当量)和在1，4-二噁烷(1.0当量)中的4.0N盐酸于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8M)中的混合物在微波中在150℃下加热4小时。将反应物在EtOAc与碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将有机分离物用水洗涤，接着用盐水洗涤，在无水硫酸镁上搅拌，过滤，且滤液在减压下浓缩，以得到产物，利用硅胶色谱法分离该产物。
实施例1：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
4，4′-(2-硝基-1，4-亚苯基)二吗啉
Figure BPA00001515657800372
将4-(4-溴-2-硝基苯基)吗啉(500mg，1.74mmol)、吗啉(0.3mL，3.48mmol)、Pd2dba3(112mg，0.12mmol)、X-Phos(125mg，261μmol)和叔丁醇钠悬浮于甲苯(71.0mL，666mmol)中且在回流下加热2小时。此后，将反应物冷却至室温且在真空中蒸发。将残余物溶解于EtOAc(80mL)中并用NaHCO3(饱和水溶液，40mL)和盐水(40mL)洗涤。分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc，1∶0至1∶2)得到4，4′-(2-硝基-1，4-亚苯基)二吗啉。质谱(ESI)m/e＝294.2(M+1)。
2，5-二吗啉代苯胺
向4，4′-(2-硝基-1，4-亚苯基)二吗啉(5.6g，19mmol)于EtOAc(90mL)中的搅拌溶液中添加二水合氯化亚锡(18g，95mmol)。将反应物在室温下搅拌10分钟且在回流下搅拌90分钟。此后，将反应物冷却至室温，且沉淀形成。收集沉淀且用1N NaOH(40mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并在真空下干燥过夜。此后，将固体溶解于EtOAc(200mL)中并用1N NaOH(30mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发，得到2，5-二吗啉代苯胺。
3-(2-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
根据一般程序A使用2-氟苯胺(17mL，180mmol)、吡啶(29mL，360mmol)和甲基丙二酸二乙酯(46mL，270mmol)制备。利用硅胶柱色谱法(使用己烷∶EtOAc，1∶0至4∶1梯度液作为洗脱剂)纯化粗产物，得到为淡棕色固体的3-(2-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝239.9(M+1)。
3-(2-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
Figure BPA00001515657800383
根据一般程序B使用在THF(60mL)中的3-(2-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(15.0g，62.7mmol)和NaOH(3.26g，81.5mmol)制备，得到为白色固体的3-(2-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝212.1(M+1)。
8-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657800391
根据一般程序C使用3-(2-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(11g，52mmol)和多磷酸(80mL)制备，得到为白色固体的8-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝193.9(M+1)。
2，4-二氯-8-氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800392
根据一般程序D使用8-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇(2.8g，14mmol)和氧氯化磷(14mL，145mmol)制备，得到为白色固体的2，4-二氯-8-氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝229.9(M+1)。
4-氯-8-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657800393
根据一般程序E使用在甲苯(15mL)中的2，4-二氯-8-氟-3-甲基喹啉(1.0g，4.35mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(251mg，0.22mmol)和2-三丁基甲锡烷基吡啶(1.6mL，4.35mmol)制备，得到为白色固体的4-氯-8-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800401
根据一般程序K使用在MeOH(2.0mL)中的4-氯-8-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(95mg，0.348mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(92mg，0.348mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.09mL，0.348mmol)在150℃在微波中加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.72(1H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，7.87-8.00(2H，m)，7.64-7.71(1H，m)，7.31-7.45(4H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，6.47(1H，d，J＝7.4Hz)，6.04(1H，br.s.)，3.90(4H，t，J＝4.9Hz)，3.68-3.79(4H，m)，2.99-3.14(4H，m)，2.86-2.98(4H，m)，2.42(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝500.2(M+1)。
实施例2：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800402
根据程序A使用3-氟苯胺(18mL，187mmol)、吡啶(31mL，374mmol)和甲基丙二酸二乙酯(48mL，281mmol)制备。利用硅胶柱色谱法(使用己烷∶EtOAc，1∶0至3∶1梯度液作为洗脱剂)纯化粗产物，得到为淡棕色固体的3-(3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝240.1(M+1)。
3-(3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
根据程序B使用在THF(80mL)中的3-(3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(21.0g，87.8mmol)制备，得到为白色固体的3-(3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝212.1(M+1)。
7-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇和5-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657800411
根据程序C使用3-(3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(19g，90mmol)和多磷酸(150mL)制备，得到7-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇与5-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇的混合物。质谱(ESI)m/e＝194.1(M+1)。
2，4-二氯-7-氟-3-甲基喹啉和2，4-二氯-5-氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800412
根据程序D使用7-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇和5-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇(14.0g，72mmol)制备，得到为白色固体的2，4-二氯-7-氟-3-甲基喹啉与2，4-二氯-5-氟-3-甲基喹啉的混合物。质谱(ESI)m/e＝230(M+1)。
4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉和4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657800413
根据一般程序E使用在甲苯(20mL)中的2，4-二氯-7-氟-3-甲基喹啉和2，4-二氯-5-氟-3-甲基喹啉(1.5g，6.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(377mg，0.326mmol)制备，得到4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(质谱(ESI)m/e＝273.0(M+1))与4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(质谱(ESI)m/e＝273.0(M+1))的可分离的混合物。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800421
根据一般程序K使用在MeOH(0.5mL)中的4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(52mg，0.191mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(50mg，0.191mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.048mL，0.191mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.63-8.75(1H，m)，8.21(1H，d，J＝11.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.2Hz)，7.83-7.92(2H，m)，7.57(1H，td，J＝8.2，5.5Hz)，7.37(1H，ddd，J＝6.7，4.5，2.5Hz)，7.11-7.18(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，6.46(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，6.23(1H，d，J＝2.7Hz)，3.91(4H，t，J＝4.5Hz)，3.75-3.85(4H，m)，3.04-3.11(8H，m)，2.24(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝230(M+1)。质谱(ESI)m/e＝500(M+1)。
实施例3：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉和4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉
根据一般程序E使用在甲苯(15mL)中的2，4-二氯-7-氟-3-甲基喹啉和2，4-二氯-5-氟-3-甲基喹啉(1.0g，4.35mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(251mg，0.22mmol)制备，得到4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉与4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉的可分离的混合物。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800431
根据一般程序K使用在MeOH(0.5mL)中的4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(50mg，0.183mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(48mg，0.183mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.046mL，0.183mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.88(1H，d，J＝2.3Hz)，8.72(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.24(1H，d，J＝11.3Hz)，7.99(1H，dt，J＝7.8，2.2Hz)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，td，J＝8.2，5.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.8，5.1Hz)，7.13-7.21(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，6.50(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.15(1H，d，J＝2.7Hz)，3.90(4H，t，J＝4.5Hz)，3.73-3.85(4H，m)，2.83-3.13(8H，m)，2.20(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝500.2(M+1)。
实施例4：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800432
根据一般程序K使用在MeOH(0.5mL)中的4-氟-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(57mg，0.209mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(55mg，0.209mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.052mL，0.209mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-8-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.88(1H，d，J＝2.3Hz)，8.72(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，7.99(1H，dt，J＝7.8，2.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝9.2，6.1Hz)，7.76(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.20-7.31(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，6.46(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.00(1H，d，J＝2.7Hz)，3.91(4H，t，J＝4.7Hz)，3.66-3.79(4H，m)，2.99-3.14(4H，m)，2.86-2.99(4H，m)，2.31(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝500.2(M+1)。
实施例5：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-7-氟-3-甲基-2-(1，3-噻唑-2-基)-4-喹啉胺
2-(4-氯-8-氟-3-甲基喹啉-2-基)噻唑
Figure BPA00001515657800441
根据程序E使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-8-氟-3-甲基喹啉(250mg，1.087mmol)、2-三丁基甲锡烷基噻唑(0.34mL，1.087mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(126mg，0.109mmol)在回流下加热过夜制备。纯化后，得到2-(4-氯-8-氟-3-甲基喹啉-2-基)噻唑。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-7-氟-3-甲基-2-(1，3-噻唑-2-基)-4-喹啉胺
根据一般程序K使用在MeOH(0.5mL)中的2-(4-氯-8-氟-3-甲基喹啉-2-基)噻唑(46mg，0.165mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(43mg，0.165mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.041mL，0.165mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-7-氟-3-甲基-2-(1，3-噻唑-2-基)-4-喹啉胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.96-8.05(1H，m)，7.62(1H，s)，7.51-7.56(1H，m)，7.39(2H，t，J＝2.3Hz)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，6.44(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，5.92(1H，d，J＝2.7Hz)，3.83-3.96(4H，m)，3.70(4H，dd，J＝5.5，4.0Hz)，2.99-3.13(4H，m)，2.87-2.93(4H，m)，2.83(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝506.0(M+1)。
实施例6：6-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
4，6-二氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800451
根据程序J使用在氧氯化磷中的2-氨基-5-氯苯甲酸(1.5当量)和1-(2-氟苯基)丙-1-酮(1当量)制备，在利用硅胶色谱法纯化后得到4，6-二氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝306.0(M+1)。
6-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800452
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4，6-二氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(116mg，0.38mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(100mg，0.38mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.095mL，0.38mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的6-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.3Hz)，7.58-7.67(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.00-6.08(1H，m)，3.93(4H，t，J＝4.5Hz)，3.76(4H，dd，J＝5.9，3.9Hz)，3.06(4H，d，J＝1.2Hz)，2.91-3.02(4H，m)，2.20(3H，d，J＝2.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例7：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800461
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)喹啉(129mg，0.38mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(100mg，0.38mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.095mL，0.38mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.49(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58-7.72(2H，m)，7.46-7.54(1H，m，J＝7.9，7.9，5.4，2.0Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.04(1H，d，J＝0.8Hz)，3.92(4H，t，J＝4.7Hz)，3.69-3.80(4H，m)，3.06(4H，br.s.)，2.82-3.00(4H，m)，2.24(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝567.3(M+1)。
实施例8：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800462
根据程序J使用在氧氯化磷中的2-氨基苯甲酸(1.5当量)和1-(2-氟苯基)丙-1-酮(1当量)制备，在利用硅胶色谱法纯化后得到4-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝272.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(103mg，0.38mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(100mg，0.38mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.095mL，0.38mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.29(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68-7.76(1H，m)，7.65(1H，td，J＝7.4，1.6Hz)，7.40-7.55(3H，m)，7.34(1H，t，J＝7.4Hz)，7.19(1H，t，J＝9.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.06-6.20(1H，m)，3.85-4.00(4H，m)，3.67-3.80(4H，m)，3.01-3.17(4H，m)，2.88-3.00(4H，m)，2.21(3H，d，J＝2.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝499.2(M+1)。
实施例9：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉胺
3-(4-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
根据一般程序A使用4-氟苯胺(18g，162mmol)、吡啶(13mL，162mmol)和甲基丙二酸二乙酯(28mL，162mmol)制备。纯化后，得到3-(4-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝240.1(M+1)。
3-(4-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
Figure BPA00001515657800481
根据一般程序B使用在THF(50mL)中的3-(4-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(20.0g，84mmol)和NaOH(4.3g，81.5mmol)制备。纯化后，得到为白色固体的3-(4-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝212.2(M+1)。
6-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657800482
根据一般程序C使用3-(4-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(15g，71mmol)和多磷酸(60mL)在130℃下加热14小时制备。纯化后，得到为褐色固体的6-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝194.2(M+1)。
2，4-二氯-6-氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800483
根据一般程序D使用6-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇(4.0g，21mmol)和氧氯化磷(19mL，207mmol)制备，得到为白色固体的2，4-二氯-6-氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝230.0(M+1)。
4-氯-6-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657800484
根据一般程序F使用在甲苯∶水(5mL∶2mL)中的2，4-二氯-6-氟-3-甲基喹啉(300mg，1.3mmol)、3-吡啶基硼酸(160mg，1.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)、碳酸钠(242mg，2.28mmol)在130℃下加热过夜制备。纯化后，得到为白色固体的4-氯-6-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800491
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4-氯-6-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(140mg，0.51mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(135mg，0.51mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.13mL，0.51mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.88(1H，d，J＝2.3Hz)，8.72(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz)，8.16(1H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，7.99(1H，dt，J＝7.8，2.2Hz)，7.43-7.57(3H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，6.46(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，5.97(1H，d，J＝2.7Hz)，3.87-3.99(4H，m)，3.67-3.80(4H，m)，3.01-3.13(4H，m)，2.83-2.98(4H，m)，2.33(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝500.0(M+1)。
实施例10：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-6-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉
根据一般程序F使用在甲苯∶水(5mL∶2mL)中的2，4-二氯-6-氟-3-甲基喹啉(300mg，1.3mmol)、5-氟吡啶-3-基硼酸(160mg，1.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(151mg，0.13mmol)、碳酸钠(242mg，2.28mmol)在130℃下加热过夜制备。纯化后，得到为白色固体的4-氯-6-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝291.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800501
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4-氯-6-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉(110mg，0.38mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(120mg，0.38mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.09mL，0.38mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.70(1H，t，J＝1.7Hz)，8.60(1H，d，J＝2.7Hz)，8.13-8.22(1H，m)，7.77(1H，dt，J＝8.8，2.3Hz)，7.44-7.55(2H，m)，7.25(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，6.01(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz)，3.91(4H，t，J＝4.6Hz)，3.69-3.79(4H，m)，3.06(4H，t，J＝4.6Hz)，2.90-2.99(4H，m)，2.34(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝518.1(M+1)。
实施例11：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-8-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657800502
根据一般程序F使用在甲苯∶水(5mL∶2mL)中的2，4-二氯-8-氟-3-甲基喹啉(250mg，1.1mmol)、3-吡啶基硼酸(134mg，1.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(126mg，0.11mmol)、碳酸钠(202mg，1.90mmol)在130℃下加热过夜制备。纯化后，得到为白色固体的4-氯-8-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝273.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800511
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4-氯-8-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(100mg，0.37mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(97mg，0.37mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.09mL，0.37mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.90(1H，d，J＝2.3Hz)，8.71(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.03(1H，dt，J＝7.8，2.2Hz)，7.65-7.75(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.36-7.45(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.00(1H，d，J＝2.7Hz)，3.86-3.99(4H，m)，3.64-3.80(4H，m)，3.01-3.13(4H，m)，2.86-2.99(4H，m)，2.34(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝500.2(M+1)。
实施例12：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-氯-6-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657800512
根据一般程序E使用在甲苯(5mL)中的2，4-二氯-6-氟-3-甲基喹啉(250mg，1.1mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(400mg，1.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(63mg，0.05mmol)在110℃下加热过夜制备。纯化后，得到为白色固体的4-氯-6-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800521
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4-氯-6-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(100mg，0.37mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(97mg，0.37mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.09mL，0.37mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.67-8.81(1H，m)，8.19(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，7.83-7.94(2H，m)，7.42-7.52(2H，m)，7.39(1H，ddd，J＝7.3，4.8，1.6Hz)，7.17(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，5.99(1H，d，J＝2.7Hz)，3.84-3.98(4H，m)，3.65-3.79(4H，m)，3.06(4H，dd，J＝3.4，2.0Hz)，2.83-2.95(4H，m)，2.39(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝500.2(M+1)。
实施例13：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800522
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4-氯-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(100mg，0.34mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(91mg，0.34mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.017mL，0.069mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.85(1H，br.s.)，7.81(1H，dd，J＝9.9，2.6Hz)，7.58-7.65(2H，m)，7.44-7.51(1H，m)，7.30-7.37(2H，m)，7.20(1H，t，J＝9.2Hz)，6.85(1H，br.s.)，6.27(1H，br.s.)，3.94(4H，t，J＝4.6Hz)，3.71-3.80(4H，m)，3.22(4H，br.s.)，2.98(4H，br.s.)，2.18(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝518.2(M+1)。
实施例14：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800531
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(83mg，0.30mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(80mg，0.30mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.015mL，0.061mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.87(1H，d，J＝2.3Hz)，8.73(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，7.93-8.03(2H，m)，7.84(1H，d，J＝12.1Hz)，7.66(1H，d，J＝2.7Hz)，7.59-7.64(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.8，5.1Hz)，7.16-7.24(1H，m)，6.37(1H，d，J＝2.7Hz)，3.87-3.98(4H，m)，3.75-3.86(4H，m)，3.22(4H，br.s.)，2.95-3.07(4H，m)，2.19(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝501.2(M+1)。
实施例15：2-(7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基氨基)-4-吗啉代苯甲腈
4-吗啉代-2-硝基苯甲腈
Figure BPA00001515657800532
向4-氯-2-硝基苯甲腈(2.0g，11mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(1.0g，11mmol)。将反应物在回流下加热过夜。此后，将反应物冷却至室温，然后在EtOAc(150mL)与NaHCO3(50mL，饱和水溶液)之间分配。分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc，1∶0至1∶1)得到4-吗啉代-2-硝基苯甲腈。
2-氨基-4-吗啉代苯甲腈
Figure BPA00001515657800541
使用连续流动氢化反应器(流速：1mL/min，10％mol Pd/C，温度40℃，H2压力：10atm)使4-吗啉代-2-硝基苯甲腈(300mg，0.24mmol)于MeOH(140mL)中的溶液还原，得到2-氨基-4-吗啉代苯甲腈。
2-((7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-4-(4-吗啉基)苯甲腈
Figure BPA00001515657800542
根据一般程序K使用在MeOH(1.0mL)中的4-氯-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(70mg，0.24mmol)、2-氨基-4-吗啉代苯甲腈(49mg，0.24mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.030mL，0.121mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的2-((7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-4-(4-吗啉基)苯甲腈。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.94-8.03(1H，m)，7.82(1H，dd，J＝9.8，2.7Hz)，7.60-7.66(1H，m)，7.43-7.52(2H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.13-7.22(1H，m)，6.56(1H，br.s.)，6.41(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，5.81(1H，d，J＝2.7Hz)，3.68-3.77(4H，m)，2.98-3.15(4H，m)，2.12-2.26(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝457.0(M+1)。
实施例16：2-((7-氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-4-(4-吗啉基)苯甲腈
Figure BPA00001515657800551
根据一般程序K使用在NMP(1.0mL)中的4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(150mg，0.55mmol)、2-氨基-4-吗啉代苯甲腈(112mg，0.55mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.028mL，0.11mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到为黄色膜状物的2-((7-氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-4-(4-吗啉基)苯甲腈。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.87(1H，dd，J＝2.0，0.5Hz)，8.73(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，7.99(1H，dt，J＝7.8，2.0Hz)，7.92(1H，dd，J＝9.3，5.9Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.8，2.4Hz)，7.44-7.51(2H，m)，7.33(1H，ddd，J＝9.2，8.0，2.6Hz)，6.46(1H，s)，6.43(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，5.72(1H，d，J＝2.2Hz)，3.63-3.76(4H，m)，2.95-3.09(4H，m)，2.35(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝440.0(M+1)。
实施例17：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800552
根据一般程序K使用在NMP(1.0mL)中的4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(95mg，0.35mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(92mg，0.35mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.017mL，0.07mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.87(1H，d，J＝2.7Hz)，8.73(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz)，7.99(1H，dt，J＝7.8，2.0Hz)，7.74-7.89(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.31(1H，ddd，J＝9.3，7.9，2.7Hz)，6.80(1H，s)，6.21(1H，d，J＝2.7Hz)，3.89-3.99(4H，m)，3.75(4H，ddd，J＝4.3，2.7，2.3Hz)，3.23(4H，t，J＝4.9Hz)，2.87-3.01(4H，m)，2.31(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝501.2(M+1)。
实施例18：2-(2-氟苯基)-3-甲基-N-(2-(4-吗啉基)-5-(3-吡啶基)苯基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800561
根据一般程序F使用在甲苯∶水(20mL∶4mL)中的4-(4-溴-2-硝基苯基)吗啉(1.0g，3.48mmol)、3-吡啶基硼酸(428mg，3.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(402mg，0.35mmol)和碳酸钠(646mg，6.1mmol)在回流下加热12小时制备。纯化后，得到4-(2-硝基-4-(吡啶-3-基)苯基)吗啉。
2-吗啉代-5-(吡啶-3-基)苯胺
Figure BPA00001515657800562
使用连续流动氢化反应器(流速：1mL/min，10％mol Pd/C，温度40℃，H2压力：10bar)使4-(2-硝基-4-(吡啶-3-基)苯基)吗啉(300mg，0.24mmol)于MeOH(140mL)中的溶液还原，得到2-吗啉代-5-(吡啶-3-基)苯胺。
2-(2-氟苯基)-3-甲基-N-(2-(4-吗啉基)-5-(3-吡啶基)苯基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800563
根据一般程序K使用在NMP(1.0mL)中的4-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(64mg，0.23mmol)、2-吗啉代-5-(吡啶-3-基)苯胺(60mg，0.23mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.06mL，0.23mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到2-(2-氟苯基)-3-甲基-N-(2-(4-吗啉基)-5-(3-吡啶基)苯基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.49(1H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59-7.76(4H，m)，7.54(1H，d，J＝7.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.36(1H，m)，7.10-7.24(4H，m)，6.65(1H，br.s.)，3.97(4H，t，J＝4.7Hz)，3.09-3.30(4H，m)，2.26(3H，d，J＝2.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝491.0(M+1)。
实施例19：N-(5-(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
将2-(2-氟苯基)-3-甲基-N-(2-吗啉代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)喹啉-4-胺(100mg，0.185mmol；本文所述)、4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(26.6mg，0.185mmol)、碳酸钠(58.9mg，0.556mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(ii)(13.0mg，0.019mmol)、1，4-二噁烷(4.0mL)和水(1.0mL)的溶液在微波中在120℃下加热60分钟。然后将混合物冷却至室温并在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，且经色谱法得到N-(5-(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，TFA)δppm 8.32(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.95-8.17(5H，m)，7.72(2H，m)，7.55(1H，m)，7.40-7.48(1H，m)，7.24-7.37(2H，m)，4.30-4.47(4H，m)，4.07-4.25(4H，m)，2.60(3H，s)，2.09(3H，br.s.)。质谱(ESI)m/e＝521.1(M+1)。
实施例20：3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)-2-吡啶甲腈
5-吗啉代-3-硝基吡啶甲腈
Figure BPA00001515657800581
向5-溴-3-硝基吡啶甲腈(5.0g，22mmol)于DMSO(30mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(3.8mL，44mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。此后，将反应物用EtOAc(300mL)和水(100mL)稀释。将分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。所得固体用MeOH(15mL)洗涤，得到5-吗啉代-3-硝基吡啶甲腈。质谱(ESI)m/e＝235.2(M+1)。
3-氨基-5-吗啉代吡啶甲酰胺
Figure BPA00001515657800582
向5-吗啉代-3-硝基吡啶甲腈(100mg，0.43mmol)于EtOAc(5mL)中的搅拌溶液中添加二水合氯化亚锡(0.41g，2.13mmol)。将反应物在回流下加热15分钟。此后，白色固体沉淀。将悬浮液过滤且所得固体用1.0M NaOH(10mL)和盐水(10mL)洗涤且在真空下干燥，得到3-氨基-5-吗啉代吡啶甲酰胺。质谱(ESI)m/e＝223.2(M+1)。
3-氨基-5-吗啉代吡啶甲腈
Figure BPA00001515657800583
将3-氨基-5-吗啉代吡啶甲酰胺(0.35g，1.57mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液用氧氯化磷(0.29mL，3.15mmol)处理。将反应物在回流下加热1小时。此后，将反应物冷却至室温且在真空中蒸发。将残余物溶解于Et2O(10mL)中且用在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.2mL)处理。将所得固体过滤并在真空下干燥，得到3-氨基-5-吗啉代吡啶甲腈。质谱(ESI)m/e＝205.2(M+1)。
3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)-2-吡啶甲腈
Figure BPA00001515657800591
根据一般程序K使用在NMP(1.0mL)中的4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(93mg，0.34mmol)、3-氨基-5-吗啉代吡啶甲腈(70mg，0.34mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.08mL，0.34mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)-2-吡啶甲腈。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.74(1H，dt，J＝3.1，1.6Hz)，7.76-8.00(5H，m)，7.31-7.49(2H，m)，6.46(1H，s)，5.92(1H，d，J＝2.3Hz)，3.68-3.84(4H，m)，3.00-3.19(4H，m)，2.42(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝441.0(M+1)。
实施例21：3-((5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)-2-吡啶甲腈
根据一般程序K使用在NMP(1.0mL)中的4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(93mg，0.34mmol)、3-氨基-5-吗啉代吡啶甲腈(70mg，0.34mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.08mL，0.34mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到3-((5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)-2-吡啶甲腈。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.68(1H，dt，J＝3.1，1.6Hz)，8.00(1H，d，J＝8.6Hz)，7.87-7.97(3H，m)，7.64(1H，td，J＝8.2，5.5Hz)，7.39(1H，ddd，J＝7.0，4.9，1.8Hz)，7.17-7.32(2H，m)，6.23(1H，d，J＝2.3Hz)，3.75-3.86(4H，m)，3.17-3.31(4H，m)，2.29(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝441.1(M+1)。
实施例22：7-氟-3-甲基-N-(2-(4-吗啉基)-5-(4-硫代吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-(3-硝基-5-硫代吗啉代吡啶-2-基)吗啉
Figure BPA00001515657800601
用Pd2dba3(75mg，0.082mmol)、X-Phos(78mg，0.16mmol)、叔丁醇钾(368mg，3.28mmol)和硫代吗啉(203mg，1.97mmol)处理4-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)吗啉(400mg，1.64mmol)于甲苯(15.7mL，147.7mmol)中的搅拌溶液。将反应物在115℃下加热过夜。此后，将反应物冷却至室温并用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。分离的有机层用NaHCO3(饱和水溶液，40mL)、盐水(40mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc，1∶0至1∶2)得到为红色油状物的4-(3-硝基-5-硫代吗啉代吡啶-2-基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝311.2(M+1)。
2-吗啉代-5-硫代吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657800602
使用连续流动氢化反应器(流速：1mL/min，10％mol Pd/C，温度35℃，H2压力：10bar)使4-(3-硝基-5-硫代吗啉代吡啶-2-基)吗啉(140mg，0.45mmol)于MeOH(100mL)中的溶液还原，得到2-吗啉代-5-硫代吗啉代吡啶-3-胺。
7-氟-3-甲基-N-(2-(4-吗啉基)-5-(4-硫代吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800611
根据一般程序K使用在NMP(1.0mL)中的4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(117mg，0.43mmol)、2-吗啉代-5-硫代吗啉代吡啶-3-胺(120mg，0.43mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.11mL，0.43mmol)在微波中加热在150℃下2小时制备。纯化后，得到7-氟-3-甲基-N-(2-(4-吗啉基)-5-(4-硫代吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.74(1H，dd，J＝4.1，1.0Hz)，7.85-7.96(2H，m)，7.75-7.84(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.7Hz)，7.40(1H，ddd，J＝7.0，4.9，1.8Hz)，7.28-7.32(1H，m)，6.74(1H，s)，6.19(1H，d，J＝2.7Hz)，3.93(4H，t，J＝4.7Hz)，3.31(4H，ddd，J＝4.9，2.7，2.5Hz)，3.23(4H，br.s.)，2.63(4H，dt，J＝5.1，2.5Hz)，2.38(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝517.0(M+1)。
实施例23：N-(5-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-[5-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-3-硝基吡啶-2-基]吗啉
Figure BPA00001515657800612
将4-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)吗啉(500mg，2.05mmol)、硫代吗啉-1，1-二氧化物(333mg，2.46mmol)、Pd2dba3(94mg，0.10mmol)、X-Phos(98mg，0.20mmol)、叔丁醇钠(394mg，4.1mmol)于甲苯(19.7mL，184.7mmol)中的搅拌溶液在回流下加热14小时。此后，将反应物冷却至室温且在EtOAc(100mL)与NaHCO3(饱和水溶液，50mL)之间分配。将分离的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc，1∶0至1∶1)得到4-[5-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-3-硝基吡啶-2-基]吗啉。
5-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基吡啶-3-胺
使用连续流动氢化反应器(流速：1mL/min，10％mol Pd/C，温度35℃，H2压力：20bar)使4-[5-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-3-硝基吡啶-2-基]吗啉(180mg，0.53mmol)于MeOH(100mL)中的溶液还原，得.到5-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基吡啶-3-胺。
N-(5-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800622
根据一般程序K使用在NMP(1.0mL)中的4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(61mg，0.22mmol)、5-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基吡啶-3-胺(70mg，0.22mmol)和在二噁烷中的4.0M HCl溶液(0.05mL，0.22mmol)在微波中在150℃下加热2小时制备。纯化后，得到N-(5-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.74(1H，dd，J＝3.5，1.2Hz)，7.87-7.99(2H，m)，7.75-7.85(2H，m)，7.61(1H，d，J＝2.7Hz)，7.41(1H，d，J＝1.6Hz)，7.32(1H，s)，6.76(1H，s)，6.22(1H，d，J＝2.7Hz)，3.94(4H，t，J＝4.7Hz)，3.53-3.67(4H，m)，3.25(4H，br.s.)，2.90-3.11(4H，m)，2.37(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝549.3(M+1)。
实施例24：4-溴-2-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氧基)苯甲腈
7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-醇
Figure BPA00001515657800631
将在NMP(2mL)和水(0.26mL，14.7mmol)中的4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(200mg，0.73mmol)在微波中在150℃下加热4小时。此后，添加EtOAc(10mL)。将所得沉淀物过滤，得到7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-醇。质谱(ESI)m/e＝255.2(M+1)。
4-溴-2-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氧基)苯甲腈
Figure BPA00001515657800632
向7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-醇(130mg，0.51mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(18.4mg，0.77mmol)。将反应物在室温下搅拌20分钟，然后用4-溴-2-氟苯甲腈(102mg，0.51mmol)处理。将反应物在室温下搅拌20分钟，然后在110℃下搅拌12小时。此后，将反应物冷却至室温并用EtOAc(100mL)和LiCl(1M水溶液，40mL)稀释。将分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发且利用快速色谱法(己烷∶EtOAc，1∶0至2∶1)纯化残余物，得到4-溴-2-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氧基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.75(1H，d，J＝5.1Hz)，7.90-7.98(2H，m)，7.77-7.89(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.45(3H，m)，6.64(1H，d，J＝2.0Hz)，2.41(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝434.0[(M+1)(79Br)]和435.8[(M+1)(81Br)]。
实施例25：2-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氧基)-4-(4-吗啉基)苯甲腈
Figure BPA00001515657800641
根据一般程序H使用在甲苯(6.9mL)中的4-溴-2-(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氧基)苯甲腈(70mg，0.16mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(7.4mg，0.008mmol)、X-Phos(7.7mg，0.016mmol)、吗啉(28mg，0.32mmol)和叔丁醇钠(31mg，0.32mmol)在回流下加热2小时制备。纯化后，得到2-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氧基)-4-(4-吗啉基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.68-8.78(1H，m)，7.86-7.95(3H，m)，7.82(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，ddd，J＝6.7，4.6，2.3Hz)，7.30-7.36(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，5.83(1H，d，J＝2.3Hz)，3.69(4H，dd，J＝6.1，3.7Hz)，2.90-3.10(4H，m)，2.30-2.46(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝441.0(M+1)。
实施例26：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800642
根据程序J使用在氧氯化磷(45.00mL，483mmol)中的2-氨基-4-氟苯甲酸(4.90g，31.6mmol)和1-(2-氟苯基)丙-1-酮(3.70g，24.3mmol)制备，在利用硅胶色谱法纯化后得到为白色固体的产物。质谱(ESI)m/e＝290.0(M+1)。
4-(4-溴-2-硝基苯基)吗啉
Figure BPA00001515657800651
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(10.088g，45.9mmol)于二甲亚砜(20.00mL，282mmol)中的溶液中添加吗啉(6.00mL，68.8mmol)。发生剧烈放热且溶液变成浓烈的橙红色。10分钟后，LC-MS指示无起始物质剩余且主要是想要的产物。将反应物倾入200mL碳酸氢钠饱和水溶液中，且用200mL Et2O萃取水性混合物。用100mL水洗涤醚萃取物，接着用100mL盐水洗涤醚萃取物，然后在无水硫酸镁上搅拌，过滤，且滤液在减压下浓缩得到橙色油状物。质谱(ESI)m/e＝287.0&289.0(M+1)。
5-溴-2-吗啉代苯胺
Figure BPA00001515657800652
在室温下，一次性向4-(4-溴-2-硝基苯基)吗啉(13.2g，46mmol)溶解于EtOAc(200.00mL，2043mmol)中的溶液中添加ehydrate氯化锡(II)(52g，230mmol)。发生放热且橙色褪成微黄色。将反应物在室温下搅拌15分钟，然后加热至回流达45分钟。60分钟后，TLC指示无起始物质剩余且将反应物平衡至室温。将反应物用200mL 5N氢氧化钠水溶液洗涤，接着用100mL水和50mL盐水洗涤。将有机分离物在无水硫酸镁上搅拌，过滤，且滤液在减压下浓缩，得到浅黄色固体。质谱(ESI)m/e＝257.0&259.0(M+1)。
N-(5-溴-2-吗啉代苯基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657800661
根据程序K方法1使用在MeOH(1.00mL)中的4-氯-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(118mg，407μmol)、5-溴-2-吗啉代苯胺(105mg，407μmol)和在1，4-二噁烷中的4.0N盐酸(0.10mL，407μmol)制备，利用硅胶色谱法以EtOAc-DCM-己烷溶剂混合物洗脱纯化后得到黄色固体。质谱(ESI)m/e＝510.0&512.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800662
通过抽真空-反填充三次使N-(5-溴-2-吗啉代苯基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺(50mg，98μmol)、吗啉(0.017mL，196μmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(6.3mg，6.9μmol)、X-Phos(7.0mg，15μmol)和叔丁醇钠(19mg，196μmol)于甲苯(4.00mL，37552μmol)中的混合物脱气，然后在油浴中加热至回流达90分钟，此后，LC-MS指示主要仅为想要的产物。将反应物平衡至室温，在减压下浓缩，且浓缩物在各25mLDCM与水之间分配。将有机分离层在无水硫酸镁上搅拌，过滤，且溶液在减压下浓缩得到黄棕色固体。利用在PhenomenexTM C18色谱柱上的反相HPLC以MeCN/水+0.1％TFA洗脱分离产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.83(1H，dd，J＝9.2，6.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，7.52(1H，td，J＝7.4，2.0Hz)，7.33-7.45(1H，m，J＝7.9，7.9，5.4，2.0Hz)，7.15-7.30(3H，m)，7.06-7.15(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，6.36(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，5.96(1H，d，J＝2.0Hz)，3.83(4H，t，J＝4.5Hz)，3.58-3.75(4H，m)，2.97(4H，d，J＝2.7Hz)，2.75-2.92(4H，m)，2.11(3H，d，J＝2.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝517.2(M+1)。
实施例27：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
N-(5-溴-2-吗啉代苯基)-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657800671
根据程序K方法1使用在MeOH(1.50mL)中的4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(131mg，480μmol)、5-溴-2-吗啉代苯胺(124mg，480μmol)和在二噁烷中的4.0N盐酸(0.12mL，480μmol)溶液制备，利用硅胶色谱法以EtOAc-己烷溶剂混合物洗脱纯化后得到黄色固体。质谱(ESI)m/e＝493.0&495.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
将N-(5-溴-2-吗啉代苯基)-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(40mg，81μmol)、吗啉(0.014mL，162μmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5.2mg，5.7μmol)、X-Phos(5.8mg，12μmol)和叔丁醇钠(16mg，162μmol)于甲苯(4.00mL，37552μmol)中的混合物加热至100℃达3小时，此后，TLC和LC-MS指示无起始氯喹啉剩余。将反应物用25mLEtOAc稀释并用25mL水洗涤。将有机分离物在无水硫酸镁上搅拌，过滤，且滤液在减压下浓缩，得到橙色发泡状固体。利用硅胶色谱法以1-5％MeOH/DCM洗脱分离产物，得到为微黄色固体的产物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.65(1H，dd，J＝3.7，1.0Hz)，7.75-7.88(3H，m)，7.70(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，7.30(1H，ddd，J＝7.0，5.1，2.0Hz)，7.06-7.22(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，6.35(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，5.91(1H，d，J＝2.7Hz)，3.82(4H，t，J＝4.5Hz)，3.55-3.71(4H，m)，2.98(4H，d，J＝3.1Hz)，2.74-2.88(4H，m)，2.30(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝500.2(M+1)。
实施例28：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-苯基-4-喹啉胺
4-氯-3-甲基-2-苯基喹啉
Figure BPA00001515657800681
根据程序J使用在氧氯化磷中的邻氨基苯甲酸和苯丙酮制备，在利用硅胶色谱法纯化后得到无色固体。质谱(ESI)m/e＝254.0(M+1)。
4，4′-(2-硝基-1，4-亚苯基)二吗啉
Figure BPA00001515657800682
将4-(4-溴-2-硝基苯基)吗啉(500mg，1741μmol)和吗啉(303μL，3483μmol)溶解于甲苯(71047μL，666992μmol)中。一次性向搅拌的混合物中添加X-Phos(125mg，261μmol)、叔丁醇钠(335mg，3483μmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(112mg，122μmol)。将反应物加热至回流达2小时。此后，TLC和LC/MS显示想要的产物。将反应物冷却至室温且在真空中蒸发。将残余物溶解于EtOAc(80mL)并用碳酸氢钠饱和水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc，1∶0至1∶2)得到想要的产物。
2，5-二吗啉代苯胺
Figure BPA00001515657800691
向4-(4-吗啉代-3-硝基苯基)吗啉(5600mg，19mmol)于EtOAc中的搅拌溶液中添加二水合氯化亚锡(18g，95mmol)。将反应物在室温下搅拌10分钟且在回流下搅拌90分钟。此后，LC/MS显示想要的产物。将反应物冷却至室温，且收集沉淀物并用1N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤且在真空下干燥过夜。此后，固体溶解于EtOAc且用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中蒸发，得到想要的产物。将滤液用EtOAc(300mL)稀释并用氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发，得到额外的想要的产物。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-苯基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800692
根据程序K方法1使用在MeOH(3.00mL)中的4-氯-3-甲基-2-苯基喹啉(150mg，591μmol)、2，5-二吗啉代苯胺(156mg，591μmol)和在二噁烷中的4N盐酸溶液(0.15mL，591μmol)制备，利用硅胶色谱法以在DCM中的MeOH梯度液洗脱纯化后得到为无色固体的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.18(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.69(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.59-7.66(2H，m)，7.41-7.57(4H，m)，7.23(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，6.44(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.04(1H，d，J＝2.7Hz)，3.88-4.01(4H，m)，3.69-3.80(4H，m)，3.02-3.16(4H，m)，2.88-3.00(4H，m)，2.32(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝481.3(M+1)。
实施例29：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-5-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800701
根据程序J使用在氧氯化磷中的1-(2-氟苯基)丙-1-酮和2-氨基-6-氟苯甲酸制备，在利用硅胶色谱法纯化后得到无色固体。质谱(ESI)m/e＝290.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800702
根据程序K方法1使用在MeOH(3.00mL)中的4-氯-5-氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(137mg，473μmol)、2，5-二吗啉代苯胺(125mg，473μmol)和在二噁烷中的4N盐酸溶液(0.12mL，473μmol)制备，利用硅胶色谱法以在DCM中的MeOH梯度液洗脱纯化后得到为无色固体的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.23-8.51(1H，m)，7.96(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.69(2H，m)，7.42-7.53(1H，m，J＝7.8，7.8，5.5，2.0Hz)，7.31-7.40(1H，m)，7.13-7.26(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，6.12-6.27(1H，m)，3.92(4H，t，J＝4.7Hz)，3.75-3.87(4H，m)，3.12-3.21(2H，m)，3.00-3.12(4H，m)，2.69-2.98(2H，m)，2.11(3H，d，J＝2.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝517.3(M+1)。
实施例30：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-6，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800711
根据程序J使用在氧氯化磷中的1-(2-氟苯基)丙-1-酮和2-氨基-4，5-二氟苯甲酸制备，在利用硅胶色谱法纯化后得到无色固体。质谱(ESI)m/e＝308.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-6，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800712
根据程序K方法1使用在MeOH(3.00mL)中的4-氯-6，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(100mg，325μmol)、2，5-二吗啉代苯胺(86mg，325μmol)和在二噁烷中的4N盐酸溶液(0.081mL，325μmol)制备，利用硅胶色谱法以在DCM中的MeOH梯度液洗脱纯化后得到为无色固体的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.91(1H，dd，J＝11.0，7.8Hz)，7.55-7.71(2H，m)，7.43-7.54(1H，m，J＝7.9，7.9，5.4，2.0Hz)，7.31-7.40(1H，m)，7.09-7.25(3H，m)，6.46(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.01(1H，br.s.)，3.87-4.05(4H，m)，3.73-3.83(4H，m)，3.06(4H，dd，J＝2.5，1.8Hz)，2.90-3.01(4H，m)，2.21(3H，d，J＝2.0Hz)。质谱(ESI)m/e＝535.3(M+1)。
实施例31：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-2-(3-氟苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800721
根据程序J使用在氧氯化磷中的1-(3-氟苯基)丙-1-酮和邻氨基苯甲酸制备，在利用硅胶色谱法纯化后得到无色固体。质谱(ESI)m/e＝272.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800722
根据程序K方法1使用在MeOH(3.00mL)中的4-氯-2-(3-氟苯基)-3-甲基喹啉(127mg，467μmol)、2，5-二吗啉代苯胺(123mg，467μmol)和在二噁烷中的4N盐酸溶液(0.12mL，467μmol)制备，利用硅胶色谱法以在DCM中的MeOH梯度液洗脱纯化后得到为无色固体的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.16(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，7.66-7.75(1H，m)，7.43-7.56(2H，m)，7.32-7.43(2H，m)，7.25(1H，s)，7.07-7.22(2H，m)，6.45(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.03(1H，d，J＝2.7Hz)，3.88-3.99(4H，m)，3.67-3.80(4H，m)，3.01-3.14(4H，m)，2.88-2.99(4H，m)，2.32(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝499.1(M+1)。
实施例32：7-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
4，7-二氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800723
根据程序J使用在氧氯化磷中的1-(2-氟苯基)丙-1-酮和2-氨基-4-氯苯甲酸制备，在利用硅胶色谱法纯化后得到无色固体。质谱(ESI)m/e＝305.9(M+1)。
7-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800731
根据程序K方法1使用在MeOH(3.00mL)中的4，7-二氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(125mg，408μmol)、2，5-二吗啉代苯胺(108mg，408μmol)和在二噁烷中的4N盐酸溶液(0.10mL，408μmol)制备，利用硅胶色谱法以在DCM中的MeOH梯度液洗脱纯化后，得到为无色固体的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，7.46(1H，td，J＝7.4，2.0Hz)，7.26-7.40(2H，m)，7.17-7.25(1H，m)，7.13(1H，s)，7.02-7.10(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，6.31(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，5.91(1H，br.s.)，3.77(4H，t，J＝4.7Hz)，3.59-3.68(4H，m)，2.91(4H，br.s.)，2.74-2.87(4H，m)，2.06(3H，d，J＝2.0Hz)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例33：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
2-甲基-3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸乙酯
根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(24.485g，141mmol)、苯胺(9.00mL，99mmol)和吡啶(16mL)制备，利用硅胶色谱法以在己烷中的EtOAc梯度液洗脱纯化后，得到为无色油状物的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.66(1H，br.s.)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.33(2H，t，J＝8.0Hz)，7.13(1H，t，J＝7.4Hz)，4.20-4.33(2H，m)，3.46(1H，q，J＝7.2Hz)，1.56(3H，d，J＝7.4Hz)，1.26-1.39(3H，m)。
2-甲基-3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸
Figure BPA00001515657800741
根据程序B使用在THF(40.00mL)、水(10.00mL，555mmol)和MeOH(10.00mL)中的2-甲基-3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸乙酯(8.60g，39mmol)和氢氧化钠(2.00g，50mmol)制备，得到为无色固体的产物，其无需进一步纯化即可使用。质谱(ESI)m/e＝192.1[M-1]。
4-羟基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001515657800742
根据程序C使用在25mL PPA中的2-甲基-3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(6.51g，34mmol)制备，得到无色固体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.32(1H，br.s.)，7.86(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.35-7.54(1H，m)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02-7.20(1H，m)，2.00(3H，s)。
2，4-二氯-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800743
根据程序D使用在氧氯化磷(20.00mL)中的4-羟基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(4.51g，25.7mmol)制备，得到褐色固体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.64-7.75(1H，m)，2.51(3H，s)。
4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657800751
根据程序E使用在甲苯(10.00mL)中的2，4-二氯-3-甲基喹啉(1.038g，4.9mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(2.0g，5.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.28g，0.24mmol)制备，通过从EtOAc中沉淀和硅胶色谱法以在己烷中的EtOAc梯度液洗脱纯化后，得到为灰白色固体的产物。质谱(ESI)m/e＝255.1(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800752
根据程序K方法2使用在NMP(1mL)中的4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(77mg，302μmol)、2，5-二吗啉代苯胺(80mg，302μmol)和在二噁烷中的4N盐酸溶液(7.6μL，30μmol)制备，在利用反相HPLC纯化后得到为无色固体的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.58-8.72(1H，m)，8.13(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.90(3H，m)，7.54-7.68(1H，m)，7.39(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.15(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，6.35(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，5.95(1H，d，J＝2.7Hz)，3.74-3.93(4H，m)，3.52-3.72(4H，m)，2.99(4H，d，J＝3.9Hz)，2.72-2.89(4H，m)，2.31(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝482.2(M+1)。
实施例34：2-((2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-4-(4-吗啉基)苯甲腈
4-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800753
根据程序J使用在氧氯化磷(35.00mL)中的2-氨基苯甲酸(14.6g，106mmol)和1-(2-氟苯基)丙-1-酮(10.78g，70.8mmol)制备，在利用硅胶色谱法以在己烷中的EtOAc梯度液洗脱纯化后，得到为无色固体的产物。质谱(ESI)m/e＝272.0(M+1)。
4-吗啉代-2-硝基苯甲腈
Figure BPA00001515657800761
将4-氯-2-硝基苯甲腈(7.828g，42.9mmol)和吗啉(4.49mL，51.5mmol)于DMSO(20.00mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，此后，LC-MS指示少量想要的产物形成。将反应物加热至100℃。24小时后，将反应物平衡至室温且倾入各50mL 1N盐酸水溶液和EtOAc中。通过过滤收集所得橙色沉淀物，用EtOAc冲洗，然后在真空下干燥。质谱(ESI)m/e＝234.1(M+1)。
2-氨基-4-吗啉代苯甲腈
在室温下一次性向4-吗啉代-2-硝基苯甲腈(388mg，1664μmol)于乙酸(6.00mL，104809μmol)中的混合物添加锌粉(1632mg，24955μmol)。发生放热。将反应物在室温下搅拌2小时，然后过滤且用EtOAc冲洗。滤液在减压下浓缩得到微黄色固体。质谱(ESI)m/e＝204.1(M+1)。
2-((2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-4-(4-吗啉基)苯甲腈
根据程序K方法2使用在NMP(0.50mL)中的2-氨基-4-吗啉代苯甲腈(82mg，405μmol)、4-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(110mg，405μmol)和在二噁烷中的4N盐酸溶液(0.010mL，40μmol)制备，在利用硅胶色谱法以在DCM中的EtOAc梯度液洗脱纯化后，得到为褐色固体的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61-7.74(1H，m)，7.45-7.61(2H，m)，7.32-7.45(2H，m)，7.26(1H，t，J＝7.4Hz)，7.08(1H，t，J＝9.2Hz)，6.55(1H，br.s.)，6.31(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，5.76(1H，br.s.)，3.54-3.73(4H，m)，2.88-3.11(4H，m)，2.04-2.23(3H，m)。质谱(ESI)m/e＝439.1(M+1)。
实施例35：N-(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
N-(5-溴-2-吗啉代苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657800771
根据程序K方法2使用在NMP(0.50mL)中的4-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(230mg，848μmol)、5-溴-2-吗啉代苯胺(109mg，424μmol)和在二噁烷中的4N盐酸溶液(0.011mL，42μmol)制备，在利用硅胶色谱法以在己烷中的EtOAc梯度液洗脱纯化后，得到无色固体。质谱(ESI)m/e＝492.1&494.1(M+1)。
N-(4-(3-(2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基氨基)-4-吗啉代苯基)嘧啶-2-基)乙酰胺
将N-(5-溴-2-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺(100mg，203μmol)、N-(4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-2-基)乙酰胺(91mg，305μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(23mg，20μmol)于甲苯(4.00mL)中的混合物用氮吹扫并加热至轻微回流。3.5小时后，LC-MS指示无起始溴化物剩余，且将反应物自热中移出并在室温下搅拌过夜，之后在减压下浓缩。浓缩物溶解于3mL DMF中且利用反相HPLC纯化。质谱(ESI)m/e＝549.3(M+1)。
N-(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800781
将N-(4-(3-(2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基氨基)-4-吗啉代苯基)嘧啶-2-基)乙酰胺(20mg，36μmol)和浓盐酸水溶液(1.50mL，18.0mmol)于乙腈(4.00mL，76.6mmol)中的溶液加热至90℃。18小时后，通过添加氢氧化钠使pH为碱性。将反应混合物在各30mL的EtOAc与水之间分配。将有机层在无水硫酸镁上搅拌，过滤并在减压下浓缩滤液，以得到黄色固体。利用硅胶色谱法以5-10％MeOH/DCM洗脱纯化产物，得到无色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.07-8.27(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51-7.67(3H，m)，7.37-7.49(2H，m)，7.27(1H，t，J＝7.4Hz)，7.01-7.23(5H，m)，6.78(1H，br.s.)，5.10(2H，br.s.)，3.87(4H，t，J＝4.5Hz)，3.11(4H，br.s.)，2.06-2.21(3H，m)。质谱(ESI)m/e＝507.2(M+1)。
实施例36：2-(2-氟苯基)-3-甲基-N-(2-(4-吗啉基)-5-(4-吡啶基)苯基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800791
将碳酸钠(68mg，640μmol)、吡啶-4-基硼酸(40mg，329μmol)、N-(5-溴-2-吗啉代苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺(90mg，183μmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(13mg，18μmol)于水(2.00mL)和1，4-二噁烷(8.00mL)中的混合物用氮吹扫，然后在微波容器中在130℃下边搅拌边加热60分钟，此后，LC-MS指示无起始物质剩余且主要是想要的产物。将反应物用30mL水稀释并用3×15mL EtOAc萃取。将合并的有机萃取物在硫酸镁上搅拌，过滤并在减压下浓缩滤液，以得到深棕色油状物。利用硅胶色谱法以在DCM中的1-5％MeOH梯度液洗脱分离出为无色固体的想要的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.55(2H，dd，J＝4.3，1.6Hz)，8.21(1H，d，J＝8.2Hz)，7.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61-7.79(3H，m)，7.40-7.61(3H，m)，7.10-7.40(7H，m)，6.74(1H，d，J＝0.8Hz)，3.98(4H，t，J＝4.5Hz)，3.02-3.29(4H，m)，2.26(3H，d，J＝2.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝491.2(M+1)。
实施例37：2-(2-氟苯基)-3-甲基-N-(2-(4-吗啉基)-5-(3-苯硫基)苯基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800792
将二氯双(三苯基膦)钯(II)(13mg，18μmol)、N-(5-溴-2-吗啉代苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺(88mg，179μmol)、噻吩-3-基硼酸(34mg，268μmol)和碳酸钠(57mg，536μmol)于水(0.25mL)和1，4-二噁烷(1.00mL)中的混合物用氮吹扫，然后在微波容器中加热至130℃达60分钟，在这段时间之后，TLC指示无起始物质剩余且LC-MS指示仅存在想要的产物。将反应物在水与EtOAc(各30mL)之间分配。将有机分离物在无水硫酸镁上搅拌，过滤并在减压下浓缩滤液，以得到棕色膜状物。将想要的产物利用硅胶色谱法以33％EtOAc/己烷等度洗脱分离，得到无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(2H，dd，J＝15.3，8.2Hz)，7.79(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝7.0，7.0Hz)，7.45-7.63(5H，m)，7.32-7.45(2H，m)，7.12-7.29(3H，m)，6.69(1H，d，J＝1.6Hz)，3.59(4H，br.s.)，2.91(4H，br.s.)，2.06(3H，d，J＝1.6Hz)。质谱(ESI)m/e＝496.1(M+1)。
实施例38：N-(5-(2-氨基-4-吡啶基)-2-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
2-(2-氟苯基)-3-甲基-N-(2-吗啉代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657800801
将N-(5-溴-2-吗啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺(290mg，0.589mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧硼戊环)(224mg，0.883mmol)、双(三环己基膦)钯(0)(39.3mg，0.059mmol)和乙酸钾(69.6mg，1.178mmol)于1，4-二噁烷(4.00mL)中的混合物用氮吹扫，然后加热至100℃达90分钟，在这段时间之后，LC-MS指示无起始物质剩余。将反应物用30mL Et2O稀释并经硅胶垫过滤，用30mLEt2O冲洗。滤液在减压下浓缩，以得到棕色油状固体。利用硅胶色谱法以在己烷中的20-30％EtOAc梯度液洗脱纯化粗物质，得到褐色固体。质谱(ESI)m/e＝540.3(M+1)。
N-(5-(2-氨基-4-吡啶基)-2-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800811
将2-(2-氟苯基)-3-甲基-N-(2-吗啉代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)喹啉-4-胺(44.0mg，0.082mmol)、4-溴吡啶-2-胺(14.1mg，0.082mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(5.73mg，8.16μmol)和碳酸钠(14.68mg，0.245mmol)于1，4-二噁烷(2.00mL)和水(0.500mL)中的混合物在微波容器中用氮吹扫，然后在微波中在120℃下加热60分钟，在此段时间之后，LC-MS指示无起始物质剩余且存在想要的产物。将反应物在30mL EtOAc与20mL水之间分配。将有机分离物在无水硫酸镁上搅拌，过滤并在减压下浓缩滤液，得到黄色膜状物。利用制备规模的反相HPLC分离产物，得到无色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝5.5Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.60-7.69(1H，m)，7.56(1H，td，J＝7.4，2.0Hz)，7.34-7.51(2H，m)，7.26(1H，t，J＝7.4Hz)，6.99-7.21(5H，m)，6.63(2H，dd，J＝7.4，2.3Hz)，6.43(1H，br.s.)，4.44(2H，d，J＝1.2Hz)，3.88(4H，t，J＝4.7Hz)，2.94-3.23(4H，m)，2.15(3H，d，J＝2.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝506.2(M+1)。
实施例39：8-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2，3-二甲基-4-喹啉胺
将2-氯苯胺(5.342g，41.9mmol)和2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(12.1mL，83.7mmol)于16g PPA中的混合物加热至140℃达23小时，然后平衡至室温。添加约200mL 5％氢氧化钠水溶液，且通过过滤收集所得粉红色沉淀物，用水冲洗。将粉红色固体在真空干燥器中经P2O5干燥。数小时后，将固体悬浮于热EtOAc中，且通过过滤收集固体。所得无色固体在减压下干燥。质谱(ESI)m/e＝208.0(M+1)。
4，8-二氯-2，3-二甲基喹啉
Figure BPA00001515657800821
将8-氯-2，3-二甲基喹啉-4-醇(1.83g，8.81mmol)于氧氯化磷中(10.00mL)中的混合物加热至回流达2小时，在这段时间之后，LC-MS指示仅存在产物。将反应物溶液倾入冰中并调整至pH＞10。用2×75mL DCM萃取水性混合物。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩滤液，以得到浅黄色固体，无需进一步纯化。质谱(ESI)m/e＝226.0(M+1)。
N-(5-溴-2-吗啉代苯基)-8-氯-2，3-二甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657800822
根据程序K方法1使用在MeOH(1.00mL)中的4，8-二氯-2，3-二甲基喹啉(104mg，460μmol)、5-溴-2-吗啉代苯胺(118mg，460μmol)和在二噁烷中的4N盐酸溶液(0.050mL，200μmol)制备，在利用硅胶色谱法以在甲苯中的Et2O梯度液洗脱纯化后得到无色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.69(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.55-7.63(1H，m)，7.23-7.30(1H，m)，6.92-6.98(1H，m)，6.85-6.92(1H，m)，6.83(1H，s)，6.18(1H，d，J＝2.3Hz)，3.80-3.91(4H，m)，2.92-3.08(4H，m)，2.71-2.78(3H，m)，2.23(3H，s)。
8-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-2，3-二甲基-4-喹啉胺
在特氟隆封盖的小瓶中，将N-(5-溴-2-吗啉代苯基)-8-氯-2，3-二甲基喹啉-4-胺(75mg，168μmol)、吗啉(0.02mL，252μmol)、Pd2dba3(15mg，17μmol)、X-Phos(8mg，17μmol)和碳酸铯(82mg，252μmol)于1，4-二噁烷(4.00mL)中的混合物用氮吹扫，盖上盖子并在120℃油浴中加热72小时。反应混合物在25mL EtOAc与25mL水之间分配。将有机分离在无水硫酸镁上搅拌，过滤并将滤液在减压下浓缩，得到橙色油状物。利用制备反相HPLC纯化产物，以得到黄色油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.83(2H，dd，J＝11.7，7.8Hz)，7.34-7.44(1H，m)，7.09-7.18(2H，m)，6.90(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，6.60(1H，d，J＝2.7Hz)，3.76(8H，ddd，J＝17.8，4.7，4.5Hz)，2.97-3.16(8H，m)，2.92(3H，s)，2.24(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝453.1(M+1)。
实施例40：N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(39.8mg，0.137mmol)和2，5-二吗啉代苯胺制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.71(1H，d，J＝4.7Hz)，8.15(1H，d，J＝10.2Hz)，7.82-7.97(2H，m)，7.64(1H，d，J＝9.4Hz)，7.38(1H，ddd，J＝6.7，4.7，2.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，6.99(1H，ddd，J＝13.3，8.6，2.7Hz)，6.48(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，6.22(1H，d，J＝2.3Hz)，3.90(4H，t，J＝4.3Hz)，3.76-3.85(4H，m)，3.05-3.19(4H，m)，2.92(4H，br.s.)，2.22(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝518.2(M+1)。
实施例41：制备N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基巯基)苯基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基硫代)苯基)喹啉
Figure BPA00001515657800841
根据程序F使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(550mg，2.22mmol)和2-(甲基硫代)苯基硼酸制备，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基硫代)苯基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝336.1(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基巯基)苯基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800842
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基硫代)苯基)喹啉(75.0mg，0.22mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基巯基)苯基)-4-喹啉胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.83(1H，d，J＝12.1Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝2.7Hz)，7.64(1H，d，J＝9.4Hz)，7.43-7.50(1H，m)，7.37-7.42(1H，m)，7.34(1H，td，J＝7.2，1.2Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.03(1H，ddd，J＝13.5，8.5，2.5Hz)，6.42(1H，br.s.)，3.92(4H，br.s.)，3.73-3.83(4H，m)，3.39(2H，br.s.)，3.03-3.12(4H，m)，2.85-3.03(2H，m)，2.41(3H，s)，1.97(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝564.3(M+1)。
实施例42：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-哌啶基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉
Figure BPA00001515657800851
根据程序G使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(300mg，1.21mmol)和哌啶制备，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝297.1(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-哌啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800852
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉(110mg，0.37mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.62(1H，br.s.)，7.53(1H，d)，7.37(1H，br.s.)，6.69-6.84(1H，m)，6.29(1H，d，J＝2.3Hz)，3.90(4H，t，J＝4.3Hz)，3.72-3.84(4H，m)，3.36(4H，br.s.)，3.18(2H，br.s.)，2.91-3.06(4H，m)，2.09(3H，s)，1.47-1.90(8H，m)。质谱(ESI)m/e＝525.3(M+1)。
实施例43：N-(5-(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657800861
根据程序K方法2使用4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(538mg，1.85mmol；本文所述)、5-溴-2-吗啉代吡啶-3-胺(478mg，1.85mmol；本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(0.46mL，1.85mmol)和NMP(1.2mL)制备。然后将反应物在EtOAc与水之间分配，且将从水层中沉淀析出的固体通过过滤分离并经鉴别为N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺，黄色固体。质谱(ESI)m/e＝512.0(M+1)。
5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-6-吗啉代吡啶-3-基硼酸
Figure BPA00001515657800862
将N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(395mg，0.77mmol；本文所述)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧硼戊环)(215mg，0.85mmol)、双(三环己基膦)钯(0)(25.7mg，0.039mmol)、乙酸钾(113mg，1.16mmol)和1，4-二噁烷(10.6mL)的溶液在93℃下搅拌24小时。然后将反应物冷却至室温且在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，且经色谱法分离得到为黄色固体的5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-6-吗啉代吡啶-3-基硼酸。质谱(ESI)m/e＝478.1(M+1)。
N-(5-(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800871
将5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-6-吗啉代吡啶-3-基硼酸(0.026mmol，本文所述)、4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(3.7mg，0.026mmol)、碳酸钠(8.18mg，0.077mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(ii)(1.8mg，2.57μmol)、1，4-二噁烷(560μL)和水(140μL)的溶液在微波中在120℃下加热60分钟。然后将反应物冷却至室温且在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，且经色谱法分离得到为黄色固体的N-(5-(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.72-8.81(1H，m)，8.52-8.61(1H，m)，7.85-7.96(2H，m)，7.61-7.71(1H，m)，7.52-7.61(1H，m)，7.47-7.52(1H，m)，7.41(1H，m)，7.03(1H，m)，6.84-6.93(1H，m)，5.22(2H，br.s.)，3.94(4H，br.s.)，3.45-3.73(2H，m)，3.00-3.40(2H，br.s.)，2.33-2.52(3H，m)，2.15-2.29(3H，m)。质谱(ESI)m/e＝541.0(M+1)。
实施例44：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉
Figure BPA00001515657800872
将4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基硫代)苯基)喹啉(300mg，0.893mmol)溶解于氯仿(8mL)中，且添加OxoneTM(1.65g，2.68mmol)和湿氧化铝(III)(910mg，8.90mmol)。将不均匀混合物在65℃下剧烈搅拌并回流5小时。再添加一份OxoneTM(1.65g，2.68mmol)和氧化铝(III)(910mg，8.90mmol)，且将反应物在65℃下剧烈搅拌过夜。将反应物冷却至室温，且在DCM中形成浆液并过滤。浓缩滤液，且利用中压色谱法(硅胶，0至50％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝368.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800881
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(70.0mg，0.190mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.21(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d，J＝11.7.0Hz)，7.80(1H，td，J＝7.5，1.4Hz)，7.70(1H，td，J＝7.7，1.4Hz)，7.54(1H，br.s.)，7.50(1H，d，J＝9.4)，7.41(1H，d，J＝7.4Hz)，7.06(1H，ddd，J＝13.5，8.6，2.5Hz)，6.52(1H，br.s.)，3.84-4.03(4H，m)，3.70-3.83(4H，m)，3.32-3.56(2H，m)，2.87-3.19(9H，m)，1.92(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝596.2(M+1)。
实施例45：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，8-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
3-(2，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
Figure BPA00001515657800891
根据程序A使用2，5-二氟苯胺(5.00g，38.7mmol)和2-甲基丙二酸二乙酯制备，得到3-(2，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝258.1(M+1)。
3-(2，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
根据程序B使用3-(2，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(3.32g，12.9mmol)制备，得到3-(2，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝230.1(M+1)。
5，8-二氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657800893
根据程序C使用3-(2，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(2.65g，11.6mmol)制备，得到5，8-二氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝212.1(M+1)。
2，4-二氯-5，8-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800894
根据程序D使用5，8-二氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇(2.15g，10.2mmol)制备，得到2，4-二氯-5，8-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝250.0(M+1)。
4-氯-5，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657800901
根据程序E使用2，4-二氯-5，8-二氟-3-甲基喹啉(500mg，2.02mmol)制备，得到4-氯-5，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝291.1(M+1)。
N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657800902
根据酸催化的程序K方法2使用4-氯-5，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(300mg，1-03mmol)和5-溴-2-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝512.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，8-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800903
根据程序H使用在甲苯中的N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.131mmol)和吗啉制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，8-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.68(1H，d，J＝3.9Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78-7.96(2H，m)，7.63(1H，d，J＝2.3Hz)，7.34-7.44(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.11(1H，ddd，J＝12.8，8.7，3.9Hz)，6.47(1H，d，J＝2.3Hz)，3.87-4.01(4H，m)，3.76-3.87(4H，m)，3.15-3.49(4H，m)，2.98-3.13(4H，m)，2.26(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝519.2(M+1)。
实施例46：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-乙基-5，7-二氟-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
2-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)丁酸乙酯
Figure BPA00001515657800911
根据程序A使用3，5-二氟苯胺(5.60g，43.4mmol)和2-乙基丙二酸二乙酯制备，得到2-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)丁酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝272.0(M+1)。
2-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)丁酸
根据程序B使用2-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)丁酸乙酯(5.65g，20.8mmol)制备，得到2-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)丁酸。质谱(ESI)m/e＝244.1(M+1)。
3-乙基-5，7-二氟喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657800913
根据程序C使用2-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)丁酸(5.07g，20.9mmol)制备，得到3-乙基-5，7-二氟喹啉-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝226.1(M+1)。
2，4-二氯-3-乙基-5，7-二氟喹啉
Figure BPA00001515657800921
根据程序D使用3-乙基-5，7-二氟喹啉-2，4-二醇(3.00g，13.3mmol)制备，得到2，4-二氯-3-乙基-5，7-二氟喹啉。质谱(ESI)m/e＝262.0(M+1)。
4-氯-3-乙基-5，7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657800922
根据程序E使用2，4-二氯-3-乙基-5，7-二氟喹啉(350mg，1.34mmol)制备，得到4-氯-3-乙基-5，7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)＝m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡吡啶基)-3-乙基-5，7-二氟-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800923
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-3-乙基-5，7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉(40.0mg，0.131mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-乙基-5，7-二氟-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(CDCl3)δppm 8.70(1H，td，J＝2.4，1.0Hz)，7.79-8.00(2H，m)，7.53-7.66(2H，m)，7.45(1H，d，J＝6.3Hz)，7.40(1H，ddd，J＝7.3，4.8，1.6Hz)，6.98(1H，ddd，J＝12.8，8.7，2.6Hz)，6.43(1H，d，J＝2.3Hz)，3.87-4.07(4H，m)，3.73-3.82(4H，m)，3.15-3.35(4H，m)，2.93-3.03(4H，m)，2.70(2H，br.s.)，0.98(3H，t，J＝7.5Hz)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例47：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800931
根据程序E使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(250mg，1.01mmol)和2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶制备，得到4-氯-5，7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝321.1(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉(40.0mg，0.125mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.78-7.87(1H，m)，7.77(1H，dd，)，7.61-7.68(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝7.2，0.8Hz)，6.98-7.09(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝8.2，0.8Hz)，6.45(1H，d，J＝2.5Hz)，3.93(3H，s)，3.86-4.01(4H，m)，3.71-3.83(4H，m)，3.09-3.53(4H，m)，3.02-3.08(4H，m)，2.26(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝549.3(M+1)。
实施例48：1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2-哌啶酮
1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌啶-2-酮
Figure BPA00001515657800941
根据程序I使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(250mg，1.01mmol)和哌啶-2-酮制备，得到1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌啶-2-酮。质谱(ESI)m/e＝311.0(M+1)。
1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2-哌啶酮
Figure BPA00001515657800942
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌啶-2-酮(35.0mg，0.113mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2-哌啶酮。1H NMR(CDCl3)δppm 8.01(1H，br.s.)，7.60(1H，d，J＝2.5Hz)，7.47(1H，d，J＝9.8Hz)，6.99(1H，ddd，J＝13.7，8.6，2.5Hz)，6.51(1H，br.s.)，4.33(1H，br.s.)，3.83-4.01(4H，m)，3.77-3.83(4H，m)，3.48-3.59(1H，m)，3.41(2H，br.s.)，3.16(4H，br.s，)，2.89-3.07(2H，m)，2.50-2.61(2H，m)，1.88-2.19(7H，m)。质谱(ESI)m/e＝539.2(M+1)。
实施例49：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-N，3-二甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-N，3-二甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657800951
向N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(本文所述)(18.0mg，0.035mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加60％氢化钠(2.11mg，0.053mmol)，接着添加碘代甲烷(7.5mg，0.053mmol)。继续搅拌1.5小时。添加水以淬灭反应物且将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到为黄色泡沫物的N-(5-溴-2-吗啉基吡啶-3-基)-5，7-二氟-N，3-二甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝526.2，(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-N，3-二甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
将N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-N，3-二甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(12.0mg，0.023mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(2.1mg，2.280μmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(2.2mg，4.56μmol)和叔丁醇钠(15mg，0.153mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次。加热之前，添加吗啉(9.93μL，0.114mmol)且加热混合物至100℃。继续搅拌21小时。此后，将反应物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物溶解于MeOH中并利用HPLC(10-90％0.1％TFA乙腈溶液/0.1％TFA水溶液)，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-N，3-二甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.66(1H，d，J＝4.7Hz)，8.01(1H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61-7.67(1H，m)，7.60(1H，d，J＝2.7Hz)，7.51(1H，m)，7.23(1H，m)，7.10(1H，br.s.)，3.82-3.92(4H，m)，3.35-3.44(4H，m)，3.31(4H，m)，3.17-3.28(4H，m)，2.46(3H，br.s.)，1.94-2.04(3H，s)；质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例50和51：制备N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5-氟-3，8-二甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺(实施例50)和N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3，8-二甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺(实施例51)
Figure BPA00001515657800961
该酯根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(6.18mL，36.0mmol)、吡啶(3.88mL，47.9mmol)和5-氟-2-甲基苯胺(3.00g，23.97mmol)制备。继续加热4天。利用硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)法纯化残余物，得到为褐色固体的3-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝254.2，(M+1)。
3-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
Figure BPA00001515657800962
该酸根据程序B使用在THF(10.0mL)中的3-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(2.45g，9.67mmol)制备。粗产物无需进一步纯化即可使用。质谱(ESI)m/e＝226.0，(M+1)。
5-氟-3，8-二甲基喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657800971
该二醇根据程序C使用(5-氟-2-甲基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(2.08g，9.24mmol)和多磷酸(10mL，9.24mmol)制备，得到5-氟-3，8-二甲基喹啉-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝208.1，(M+1)。
2，4-二氯-5-氟-3，8-二甲基喹啉
Figure BPA00001515657800972
该二氯化物根据程序D使用5-氟-3，8-二甲基喹啉-2，4-二醇(1.9g，9.17mmol)和氧氯化磷(8.55mL，92mmol)制备，得到2，4-二氯-5-氟-3，8-二甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝244.1，(M+1)。
4-氯-5-氟-3，8-二甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657800973
该氯化物根据程序E使用在甲苯(1.9mL)中的2，4，6-三氯-7-氟-3-甲基喹啉(0.50g，1.9mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.77mL，2.08mmol)、四(三苯基膦)钯(0.22g，0.19mmol)制备，得到为白色固体的4-氯-5-氟-3，8-二甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝307.0，(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5-氟-3，8-二甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺和N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3，8-二甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657800974
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(27.0mg，0.056mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(37.0mg，0.140mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(55.0mg，0.21mmol)、4-氯-5-氟-3，8-二甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(100.0mg，0.35mmol)和Pd2dba3(13.0mg，0.014mmol)于甲苯(3.5mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(84.0mg，0.87mmol)。将反应混合物加热至120℃且搅拌45分钟。将反应物冷却至室温并用水(25mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×10mL)和DCM(1×10mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物利用硅胶柱色谱法(0至100％EtOAc/DCM)纯化，得到想要的产物N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5-氟-3，8-二甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm8.69(1H，br.m.)，8.22(1H br m)，8.02-8.12(1H，m)，7.89(1H，br.m.)，7.40(2H，m)，7.28(1H，m)，6.98-7.15(2H，m)，6.24(1H，br.s.)，3.87-4.00(4H，br m)，3.80(4H，br m)，3.09(8H，br.m.)，2.77(3H，s)，2.32(3H，s)；质谱(ESI)m/e＝514.3(M+1)。进一步洗脱，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3，8-二甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.68(1H，ddd，J＝4.9，1.8，1.0Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，m)，7.82(1H，br d)，7.60(1H，d，J＝2.5Hz)，7.40-7.48(1H，m)，7.37(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝13.6，7.9Hz)，6.47(1H，br.s.)，3.88-4.00(4H，m)，3.75-3.85(4H，m)，3.23(4H，br.s.)，3.03-3.13(4H，m)，2.78(3H，s)，2.31(3H，s)；质谱(ESI)m/e＝515.2(M+1)。
实施例52：制备6-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
3-(4-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
Figure BPA00001515657800981
该酯根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(5.32mL，30.9mmol)、吡啶(3.33mL，41.2mmol)和4-氯-3-氟苯胺(3.00g，20.6mmol)制备。利用硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为红色油状物的3-(4-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝274.1(M+1)。
3-(4-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
该酸根据程序B使用在THF(10.1mL)中的3-(4-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(2.75g，10.1mmol)制备，得到3-(4-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝245.9(M+1)。
6-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇和6-氯-5-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657800992
该二醇根据程序C使用3-(4-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(2.5g，10.2mmol)和多磷酸(10mL，10.2mmol)制备，得到6-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇与6-氯-5-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇的混合物。质谱(ESI)m/e＝228.1(M+1)。
2，4，6-三氯-7-氟-3-甲基喹啉和2，4，6-三氯-5-氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657800993
该三氯化物根据程序D使用6-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇与6-氯-5-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇(1.15g，5.1mmol)的混合物制备，得到2，4，6-三氯-7-氟-3-甲基喹啉与2，4，6-三氯-5-氟-3-甲基喹啉的混合物(-4∶1，如由1H NMR分析测定)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65-7.80(1.4H，m)，2.65-2.72(4H，m)。
4，6-二氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801001
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(1.90mL)中的2，4，6-三氯-7-氟-3-甲基喹啉与2，4，6-三氯-5-氟-3-甲基喹啉(0.50g，1.90mmol)的混合物、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.77mL，2.08mmol)、四(三苯基膦)钯(0.22g，0.19mmol)制备，得到为白色固体的4，6-二氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。进一步洗脱，得到为白色固体的4，6-二氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝307.0(M+1)。进一步洗脱，得到4-氯-7-氟-3-甲基-2，6-二(吡啶-2-基)喹啉。
6-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801002
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.018g，0.038mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.074g，0.281mmol)、4，6-二氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.072g，0.234mmol)和Pd2dba3(8.59mg，9.38μmol)于甲苯(2.3mL，0.23mmol)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.056g，0.59mmol)。将反应混合物加热至120℃且搅拌45分钟。将反应物冷却至室温且用水(25mL)稀释。用EtOAc(2×10mL)和DCM(1×10mL)萃取混合物。合并有机层且经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法(0至100％EtOAc/DCM)纯化粗产物，得到想要的产物6-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.70(1H，dd，J＝4.7，1.2Hz)，7.90(3H，m)，7.57-7.73(3H，m)，7.39(1H，m)，6.41(1H，s)，3.94(4H，br.s.)，3.80(4H，br m)，3.22(4H，br.s.)，3.06(4H，br m)，2.26(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝535.3(M+1)。
实施例53：制备N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2-(吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇
Figure BPA00001515657801011
向2-氟-3-吡啶甲酸(6.3g，44.6mmol)于DCM(112mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(15.0mL，205mmol)。将反应物加热至40℃并继续搅拌3.5小时。此后，将反应混合物在真空中浓缩，得到为黄色固体的2-氟烟酰氯。产物以粗产物形式用于下一步骤中。向2-氟烟酰氯(6.3g，39.5mmol)于乙腈(197mL，39.5mmol)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(27.5mL，158mmol)，接着添加吡啶脒(5.26g，43.4mmol)。将反应物加热至90℃且继续搅拌27小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物置于Et2O(100mL)中，且将混合物过滤并进一步用Et2O洗涤。产物在真空下干燥且以粗产物形式用于下一反应中。质谱(ESI)m/e＝225.1(M+1)。
4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶
Figure BPA00001515657801012
将2-(吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇(2.00g，8.92mmol)于氧氯化磷(8.31mL，89mmol)中形成浆液并加热至100℃达2小时。此后，将反应物冷却至室温，然后在减压下浓缩。将残余物用DCM(100mL)溶解且用水(2×100mL)洗涤。然后将有机层经硫酸镁干燥，且利用硅胶色谱法(在DCM中的0至30％MeOH)纯化残余物，得到4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm9.37(1H，dd，J＝4.7，2.0Hz)，9.26(1H，d，J＝8.2Hz)，9.05-9.11(1H，m)，8.95-9.02(1H，m)，8.90(1H，m)，8.33(1H，m)，7.95-8.01(1H，m)，4.52(3H，s)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure BPA00001515657801021
向4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.050g，0.21mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.061g，0.23mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的搅拌溶液中添加60％氢化钠(9.23mg，0.23mmol)。将反应物加热至60℃。继续搅拌过夜。将反应物冷却至室温且添加水来淬灭。将反应物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法(在DCM中的0至30％MeOH)纯化残余物，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.75(1H，d，J＝2.7Hz)，9.36(1H，br.s.)，9.23(1H，dd，J＝4.4，1.7Hz)，8.87(1H，d，J＝8.0Hz)，8.70(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.91(1H，m)，7.84(1H，d，J＝2.7Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.2，4.3Hz)，7.42-7.49(1H，m)，3.94-4.04(8H，m)，3.43-3.55(4H，br m)，3.09(4H，br.m.)。质谱(ESI)m/e＝471.3(M+1)。
实施例54：制备N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-N-乙基-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801031
向N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.050g，0.096mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的搅拌溶液中添加碘代乙烷(0.030g，0.193mmol)，接着添加60％氢化钠(7.71mg，0.193mmol)。将反应物加热至60℃并继续搅拌41小时。添加水淬灭反应物且所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。利用碱性氧化铝柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-N-乙基-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.66(1H，d，J＝4.3Hz)，8.02(1H，s)，7.83-7.90(1H，m)，7.77-7.83(1H，m)，7.61-7.69(2H，m)，7.35(1H，ddd，J＝7.4，4.9，1.4Hz)，6.86-7.00(2H，m)，3.77-3.98(6H，m)，3.21(4H，br.s.)，2.95(4H，s)，2.88(3H，s)，2.48(4H，br.s.)，2.12(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝547.3(M+1)。
实施例55：制备N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2，8-二-2-吡啶基-4-喹啉胺
3-(2-溴苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
Figure BPA00001515657801032
该酯根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(6.00mL，34.9mmol)、吡啶(3.76mL，46.5mmol)和2-溴苯胺(4.00g，23.3mmol)制备。利用硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为黄色固体的3-(2-溴苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝300.0(M+1)。
3-(2-溴苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
该酸根据程序B使用在THF(9.00mL)中的3-(2-溴苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(2.7g，9.00mmol)制备，得到3-(2-溴苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝272.0(M+1)。
8-溴-2，4-二氯-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801042
该二醇根据程序C使用3-(2-溴苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(2.5g，9.19mmol)和多磷酸(10mL，9.19mmol)制备，得到8-溴-3-甲基喹啉-2，4-二醇。该二醇以粗产物形式用于下一反应中。该二氯化物根据程序D使用8-溴-3-甲基喹啉-2，4-二醇(2.00g，7.87mmol)制备。继续加热19小时，得到8-溴-2，4-二氯-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝289.9(M+1)。
8-溴-4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉和4-氯-3-甲基-2，8-二(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801043
该氯化物根据程序E使用在甲苯(2.2mL)中的8-溴-2，4-二氯-3-甲基喹啉(0.32g，1.11mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.45mL，1.23mmol)和四(三苯基膦)钯(0.13g，0.11mmol)制备，得到8-溴-4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉，且进一步洗脱，得到为白色固体的4-氯-3-甲基-2，8-二(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝332.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2，8-二-2-吡啶基-4-喹啉胺
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.019g，0.040mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.078g，0.30mmol)、4-氯-3-甲基-2，8-二(吡啶-2-基)喹啉(0.082g，0.25mmol)和Pd2dba3(9.05mg，9.89μmol)于甲苯(2.5mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.059g，0.62mmol)。将反应混合物加热至120℃并搅拌45分钟。然后将反应物冷却至室温并用水(10mL)稀释。用EtOAc(3×10mL)和DCM(10mL)萃取混合物。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至100％EtOAc/DCM)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2，8-二-2-吡啶基-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.75-8.84(1H，m)，8.69(1H，br m)，8.28(1H，d，J＝7.6Hz)，8.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.84(2H，br.m.)，7.78(1h，m)，7.62(2H，dd，J＝16.0，7.8Hz)，7.28-7.35(2H，br.m.)，6.82(1H，br.s.)，6.25(1H，br.s.)，3.95(4H，br.s.)，3.73(4H，br.s.)，3.27(4H，br.s.)，2.93(4H，br.s.)，2.52(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝560.2(M+1)。
实施例56：制备8-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
3-(2-氯苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
该酯根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(6.1mL，35.3mmol)、吡啶(3.80mL，47.0mmol)和2-氯苯胺(3.00g，23.52mmol)制备。将反应混合物加热6天。利用硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到3-(2-氯苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝256.1(M+1)。
3-(2-氯苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
Figure BPA00001515657801062
该酸根据程序B使用在THF(7.0mL)中的3-(2-氯苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(1.8g，7.04mmol)制备，得到3-(2-氯苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝228.1(M+1)。
2，4，8-三氯-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801063
该二醇根据程序C使用3-(2-氯苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(1.6g，7.03mmol)和多磷酸(10mL，7.03mmol)制备，得到8-氯-3-甲基喹啉-2，4-二醇。该二醇以粗产物形式用于下一反应中。该三氯化物根据程序D使用8-氯-3-甲基喹啉-2，4-二醇(1.4g，6.68mmol)和氧氯化磷(6.23mL，66.8mmol)制备。将混合物加热18小时，得到2，4，8-三氯-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝245.9(M+1)。
4，8-二氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801064
该二氯化物根据程序E使用在甲苯(3.85mL)中的2，4，8-三氯-3-甲基喹啉(0.475g，1.927mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.780mL，2.120mmol)、四(三苯基膦)钯(0.223g，0.193mmol)制备，得到为白色固体的4，8-二氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝289.0(M+1)。
8-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.026g，0.055mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.110g，0.415mmol)、4，8-二氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.10g，0.35mmol)和Pd2dba3(0.013g，0.014mmol)于甲苯(3.46mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.083g，0.865mmol)。将反应混合物加热至120℃且搅拌45分钟。此后，将反应物冷却至室温且用水(25mL)稀释。用EtOAc(3×10mL)和DCM(1×10mL)萃取混合物。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到想要的产物8-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.71(1H，d，J＝4.3Hz)，8.15(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，m)，7.82(1H，d，J＝7.4Hz)，7.76(1H，br.s.)，7.60(1H，d，J＝2.5Hz)，7.34-7.47(2H，m)，6.79(1H，br.s.)，6.21(1H，br.s.)，3.93(4H，br.s.)，3.67-3.79(4H，m)，3.25(4H，br.s.)，2.93(4H，br.s.)，2.49(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝517.2(M+1)。
实施例57：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
5-溴-3-硝基-2-(哌啶-1-基)吡啶
Figure BPA00001515657801081
向含有在DMSO(20mL)中的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5.05g，21.3mmol)的100mL圆底烧瓶中滴加哌啶(4.2mL，42.6mmol)。将反应物加热至60℃且用TLC和LC-MS监测。2.5小时后，LC-MS显示反应完成。将混合物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取三次后，合并有机层，然后用盐水洗涤且经无水硫酸镁干燥。过滤后，将混合物在减压下浓缩，得到橙色油状物5-溴-3-硝基-2-(哌啶-1-基)吡啶。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30(1H，d，J＝2.3Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)，3.39(4H，d，J＝5.7Hz)，1.75(6H，m)。
5-溴-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺
向5-溴-3-硝基-2-(哌啶-1-基)吡啶(5.88g，20.5mmol)于EtOAc(50mL)的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(23.5g，104mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至90℃。1小时后，将反应物在冰浴中冷却，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。用硅胶色谱法(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化残余物，得到得到白色固体5-溴-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.57(1H，d，J＝2.2Hz)，7.09(1H，d，J＝2.3Hz)，5.04(2H，s)，2.98(4H，m)，1.73(4H，m)，1.58(2H，m)。
N-(5-溴-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801091
将5-溴-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(0.0537g，0.210mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.0632g，0.217mmol)和在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(0.05mL，0.200mmol)在NMP(0.50mL)中搅拌，然后在150℃下微波处理。再过4小时后，将反应物用EtOAc稀释，且用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤一次和用盐水洗涤一次。经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩后，用硅胶色谱法(在己烷中的0-40％EtOAc)纯化棕色残余物，得到的主要是N-(5-溴-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝510.2(M+1)。
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801092
将N-(5-溴-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.0241g，0.047mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.0048g，5.24μmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(0.0049g，10.28μmol)和叔丁醇钠(0.015g，0.15mmol)于无水甲苯(0.5mL)中的搅拌混合物用氩气吹扫三次且置于真空下三次。加热之前，经由注射器添加吗啉(0.02mL，0.23mmol)，然后将混合物加热至100℃。21小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并有机萃取物并用盐水洗涤两次。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。在溶解于MeOH中、然后注射器过滤之后，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)纯化混合物，得到为TFA盐的5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm 8.79(1H，d，J＝4.3Hz)，8.13(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62-7.69(2H，m)，7.52(1H，d，J＝2.7Hz)，7.37(1H，ddd，J＝13.4，8.9，2.7Hz)，6.95(1H，d，J＝2.7Hz)，3.82(4H，m)，3.28(8H，m)，2.17(3H，s)，1.64(6H，m)。质谱(ESI)m/e＝517.3(M+1)。
实施例58：N-(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801101
将二氯双(三苯基膦)钯(ii)(19.5mg，0.028mmol)、碳酸钠(88mg，0.83mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶(35.9mg，0.28mmol)、5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-6-吗啉代吡啶-3-基硼酸(0.28mmol；本文所述)、1，4-二噁烷(6mL)和水(1.5mL)的溶液在微波中在120℃下加热60分钟。然后将反应物在EtOAc与水之间分配，且将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。色谱分离得到为黄色固体的N-(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.73-8.79(1H，m)，8.58(1H，d，J＝2.3Hz)，8.28(1H，d，J＝5.1Hz)，7.85-7.96(2H，m)，7.63-7.70(1H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.41(1H，ddd，J＝6.8，4.7，2.2Hz)，6.98-7.10(2H，m)，5.35(2H，br.s.)，3.95(4H，d，J＝2.3Hz)，3.10-3.70(4H，m)，2.22(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝527.2(M+1)。
实施例59：制备N-(2-(2，2-二甲基-4-吗啉基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2，2-二甲基吗啉
Figure BPA00001515657801111
向含有在DMSO(10mL)中的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(2.00g，8.43mmol)的100mL圆底烧瓶中滴加2，2-二甲基吗啉(可购自ChemBridgeCorporation)(1.9mL，16.9mmol)。将反应物加热至60℃且用TLC和LC-MS监测。2.5小时后，LC-MS显示反应完成。将混合物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取三次后，合并有机层，然后用盐水洗涤且经无水硫酸镁干燥。过滤后，将混合物在减压下浓缩，得到橙色油状物4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2，2-二甲基吗啉。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.34(1H，d，J＝2.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，3.87(2H，m)，3.36(4H，m)，1.26(6H，s)。
5-溴-2-(2，2-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657801112
向4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2，2-二甲基吗啉(2.22g，7.03mmol)于EtOAc(30mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(8.94g，39.6mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至90℃。1小时后，将反应物冷却至室温，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。用硅胶色谱法(0-35％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到无色膜状物5-溴-2-(2，2-二甲基吗啉基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.13(1H，d，J＝2.3Hz)，5.10(2H，s)，3.83(2H，m)，2.90(2H，m)，2.77(2H，s)，1.24(6H，s)。
N-(5-溴-2-(2，2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801121
将5-溴-2-(2，2-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺(0.087g，0.31mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.071g，0.25mmol)和在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(0.07mL，0.28mmol)在NMP(0.5mL)中搅拌，然后在150℃下微波处理。2小时后，将反应物用EtOAc稀释，且用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤一次且用盐水洗涤一次。经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩后，用硅胶色谱法(在己烷中的0-40％EtOAc)纯化棕色残余物，得到的主要是N-(5-溴-2-(2，2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝540.1(M+1)。
N-(2-(2，2-二甲基-4-吗啉基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801122
将N-(5-溴-2-(2，2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.061g，0.11mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′，-三异丙基-1，1′-联苯(0.011g，0.023mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.034g，0.35mmol)于无水甲苯(1.0mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次。加热之前，经由注射器添加吗啉(0.05mL，0.57mmol)，然后将混合物加热至100℃。21小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并有机萃取物并用盐水洗涤两次。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。在溶解于MeOH中、然后注射器过滤后，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)纯化混合物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到N-(2-(2，2-二甲基-4-吗啉基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm 8.71(1H，d，J＝5.1Hz)，8.06(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.64(3H，m)，7.29(1H，ddd，J＝13.7，9.0，2.3Hz)，6.53(1H，d，J＝2.7Hz)，4.03(7H，m)，3.16(7H，m)，2.10(3H，s)，1.41(6H，m)。质谱ESI(+)m/e：547.3(M+H)+。
实施例60：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
5-吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657801131
向5-溴吡啶-3-胺(1.5g，8.67mmol)、X-Phos(0.33g，0.69mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.32g，0.35mmol)和吗啉(3.78g，43.3mmol)于THF(17.3mL)中的搅拌溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF(47.7mL，47.7mmol)中的1.0M溶液。将所得混合物加热至65℃并继续搅拌3小时。此后，将反应物冷却至室温，然后倾入水(100mL)中并用EtOAc(2×150mL)和DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法(在EtOAc中的0至100％DCM)纯化粗产物，得到5-吗啉代吡啶-3-胺。质谱(ESI)m/e＝180.1(M+1)。
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801141
向X-Phos(0.026g，0.055mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.074g，0.413mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.10g，0.344mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.013g，0.014mmol)于甲苯(3.44mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.083g，0.86mmol)。将反应混合物加热至120℃且搅拌45分钟。然后将反应物冷却至室温并用水(10mL)稀释。用EtOAc(2×10mL)和DCM(1×10mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤并经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。利用碱性氧化铝柱色谱法(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.70(1H，d，J＝4.5Hz)，7.95(1H，s)，7.78-7.92(3H，m)，7.62(1H，d，J＝9.8Hz)，7.33-7.43(1H，m)，6.97-7.14(2H，m)，6.60(1H，br.s.)，3.79-3.94(4H，m)，3.12-3.30(4H，m)，2.16(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝434.2(M+1)。
实施例61：制备N-3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-N-2-(3-甲氧基丙基)-N-2-甲基-5-(4-吗啉基)-2，3-吡啶二胺
5-溴-N-(3-甲氧基丙基)-3-硝基吡啶-2-胺
向含有在DMSO(20.5mL)中的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5.12g，21.6mmol)的100mL圆底烧瓶中滴加3-甲氧基丙基胺(4.40mL，43.1mmol)。将反应物加热至60℃并用TLC和LC-MS监测。2.5小时后，LC-MS显示反应完成。将混合物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取三次后，合并有机层，然后用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤后，将混合物在真空中浓缩，得到淡黄棕色固体5-溴-N-(3-甲氧基丙基)-3-硝基吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(1H，br.s.)，8.54(1H，d，J＝2.3Hz)，8.43(1H，d，J＝2.3Hz)，3.69-3.78(2H，m)，3.56(2H，t，J＝5.7Hz)，3.40(3H，s)，1.96(2H，dt，J＝12.2，6.2Hz)。
5-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
Figure BPA00001515657801151
将含有在无水DMF(4.5mL)中的5-溴-N-(3-甲氧基丙基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.0g，3.45mmol)的干燥圆底烧瓶冷却至0℃，然后分次小心地添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(0.28g，7.02mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后滴加碘代甲烷(0.66mL，10.6mmol)。添加完成后，将混合物温热至23℃。19小时后，将反应物小心地用水稀释，然后用EtOAc萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-25％EtOAc)纯化残余物，得到淡黄色油状物5-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31(1H，d，J＝2.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.3Hz)，3.79(2H，m)，3.47(2H，m)，3.33(3H，s)，2.86(3H，s)，2.01(2H，m)。
5-溴-N2-(3-甲氧基丙基)-N2-甲基吡啶-2，3-二胺
Figure BPA00001515657801152
向5-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(0.76g，2.51mmol)于EtOAc(10mL)中的搅拌混合物中添加二水合氯化锡(II)(2.84g，12.6mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至90℃。1小时后，将反应物冷却至室温，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。用硅胶色谱(在己烷中的0-50％EtOAc)纯化残余物，得到无色液体5-溴-N2-(3-甲氧基丙基)-N2-甲基吡啶-2，3-二胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.56(1H，d，J＝2.3Hz)，7.06(1H，d，J＝2.2Hz)，5.16(2H，s)，3.35(2H，t，J＝6.2Hz)，3.19(3H，s)，3.05(2H，m)，2.61(3H，s)，1.75(2H，m)。
5-溴-N3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)-N2-(3-甲氧基丙基)-N2-甲基吡啶-2，3-二胺
Figure BPA00001515657801161
将含有在无水DMF(4.0mL)中的5-溴-N2-(3-甲氧基丙基)-N2-甲基吡啶-2，3-二胺(0.16g，0.59mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后小心地分次添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.22g，0.74mmol)。添加完成后，将混合物温热至75℃。22小时后，将反应物小心地用水稀释，然后用在DCM中的5％MeOH萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-10％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵溶液)纯化残余物，得到无定形固体，主要是5-溴-N3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)-N2-(3-甲氧基丙基)-N2-甲基吡啶-2，3-二胺。质谱(ESI)m/e＝528.1(M+1)。
N-3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-N-2-(3-甲氧基丙基)-N-2-甲基-5-(4-吗啉基)-2，3-吡啶二胺
Figure BPA00001515657801162
将5-溴-N3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)-N2-(3-甲氧基丙基)-N2-甲基吡啶-2，3-二胺(0.11g，0.21mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(量未知)、2-(二环己基膦基)-2，4，6，-三异丙基-1，1-联苯(量未知)和叔丁醇钠于无水甲苯(3.0mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次。加热之前，经由注射器添加，然后将混合物加热至100℃。19小时后，将反应物冷却至室温，然后用1M NaOH溶液处理。用DCM∶MeOH(95∶5)萃取两次后，，合并有机物并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-65％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵溶液)纯化残余物，得到淡橙色膜状物，进一步用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)纯化。浓缩想要的洗脱份(制备HPLC，保留时间为约10.5分钟)，然后用EtOAc稀释。在用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次且用盐水洗涤一次之后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体N-3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-N-2-(3-甲氧基丙基)-N-2-甲基-5-(4-吗啉基)-2，3-吡啶二胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.76(1H，m)，7.95(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，m)，7.38(1H，ddd，J＝6.8，4.8，2.1Hz)，7.04(1H，m)，6.38(1H，d，J＝2.5Hz)，3.86(4H，m)，3.49(2H，t，J＝6.3Hz)，3.27(3H，s)，3.26(2H，m)，3.06(4H，dd，J＝5.7，3.9Hz)，2.81(3H，s)，2.21(3H，s)，1.86(2H，quin，J＝6.7Hz)。质谱ESI(+)m/e：535.3(M+H)+。
实施例62：制备6-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
Figure BPA00001515657801171
根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(4.91mL，28.6mmol)、吡啶(3.1mL)和4-氯-3-甲氧基苯胺(3.00g，19.04mmol)制备。将反应混合物加热5天。利用硅胶柱色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝286.1(M+1)。
3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
Figure BPA00001515657801181
根据程序B使用在THF(13.0mL)中的3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(3.7g，12.95mmol)制备，得到3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝258.1(M+1)。
2，4，6-三氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801182
该二醇根据程序C使用3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(2.3g，8.93mmol)和多磷酸(10mL，7.03mmol)制备，得到6-氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉-2，4-二醇。该二醇以粗产物形式用于下一反应中。该三氯化物根据程序D使用6-氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉-2，4-二醇(1.4g，6.68mmol)和氧氯化磷(7.78mL，83mmol)制备，得到2，4，6-三氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝276.0(M+1)。
4，6-二氯-7-甲氧基-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801183
该二氯化物根据程序E使用在甲苯(5.00mL)中的2，4，6-三氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉(0.69g，2.49mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.01mL，2.74mmol)、四(三苯基膦)钯(0.29g，0.25mmol)制备，得到为白色固体的4，6-二氯-7-甲氧基-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝319.0(M+1)。
6-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801191
向X-Phos(0.024g，0.050mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.099g，0.38mmol)、4，6-二氯-7-甲氧基-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.10g，0.31mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.011g，0.013mmol)于甲苯(3.13mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.075g，0.78mmol)。将反应混合物加热至120℃且搅拌45分钟。然后将反应物冷却至室温并用水(25mL)稀释。用EtOAc(2×10mL)和DCM(10mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(20mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物6-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.72-8.79(1H，m)，7.80-7.96(3H，m)，7.63(2H，brs)，7.37-7.45(1H，m)，7.27(1H，m)，6.79(1H，br.s.)，6.27(1H，m)，4.06(3H，s)，3.93(4H，t，J＝4.6Hz)，3.71-3.81(4H，m)，3.24(4H，br.s.)，2.92-3.00(4H，m)，2.35(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝547.2(M+1)。
实施例63：制备4-氨基-6-(5-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-6-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5-嘧啶甲腈
Figure BPA00001515657801192
向含有在DMSO(4.0mL)中的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(0.99g，4.16mmol)的小瓶中滴加吗啉(0.8mL，9.19mmol)。将反应物在23℃下搅拌且用TLC和LC-MS监测。20小时后，LC-MS显示反应完成，然后将混合物用水稀释。用EtOAc萃取三次后，合并有机层，然后用盐水洗涤且经无水硫酸镁干燥。过滤后，将混合物在真空中浓缩，得到黄橙色固体4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)吗啉。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(1H，d，J＝2.3Hz)，8.47(1H，d，J＝2.3Hz)，3.70(4H，m)，3.41(4H，m)。
5-溴-2-吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657801201
向4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)吗啉(1.02g，3.54mmol)于EtOAc(30mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(4.01g，17.77mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至90℃。2小时后，将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。残余物经鉴别为5-溴-2-吗啉代吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，5.19(2H，s)，3.80(4H，m)，3.02(4H，m)。
N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801202
将含有在无水DMF(10.0mL)中的5-溴-2-吗啉代吡啶-3-胺(0.3282g，1.272mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后分次小心地添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(0.125g，3.12mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.46g，1.57mmol)。添加完成后，将混合物加热至60℃。18小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶MeOH(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，将黑色残余物用MeOH处理并置于45℃水浴中的旋转蒸发器(无真空)上。30分钟后，将固体过滤并用MeOH冲洗两次，得到褐色固体N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝512.1(M+1)。
4-氨基-6-(5-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-6-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5-嘧啶甲腈
Figure BPA00001515657801211
将N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.23g，0.45mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM复合物(0.037g，0.046mmol)、联硼酸频那醇酯(0.23g，0.91mmol)和乙酸钾(0.14g，1.4mmol)于无水DMF(5.0mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次，然后将混合物加热至100℃。2.5小时后，将混合物冷却至室温且无需进一步纯化即可使用。质谱(ESI)m/e＝478.1(M+1)。将4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.047g，0.30mmol)、近乎纯的5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-6-吗啉代吡啶-3-基硼酸(0.22g，0.45mmol)、四(三苯基膦)钯(0.035g，0.030mmol)和2.0M碳酸钠(0.60mL，1.200mmol)于DMF(5.00mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次，然后将混合物加热至100℃。19小时后，将反应物冷却至室温，然后用1M NaOH溶液处理。用DCM∶MeOH(95∶5)萃取两次后，合并有机物并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-65％89∶9∶1DCM∶MeOH∶氢氧化铵溶液)纯化残余物，得到淡橙色膜状物，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份(制备HPLC，保留时间为约10.5分钟)，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体4-氨基-6-(5-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-6-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5-嘧啶甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.80(1H，m)，8.66(1H，d，J＝2.3Hz)，8.62(1H，s)，7.94(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，ddd，J＝6.9，4.8，2.0Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝11.0Hz)，7.03(1H，ddd，J＝13.4，8.5，2.7Hz)，5.68(2H，s)，3.95(4H，br.s.)，3.62(4H，m)，2.30(3H，s)。质谱ESI(+)m/e：552.1(M+H)+。
实施例64：制备N-(2，5-二-1-环己-1-基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
2，5-二溴吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657801221
向2，5-二溴-3-硝基吡啶(0.99g，3.50mmol)于EtOAc(30.0mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(4.02g，17.80mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至90℃。2小时后，将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。残余物经鉴别为2，5-二溴吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.65(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.5Hz)，5.82(2H，br，s)。
5-溴-2-环己烯基吡啶-3-胺和2，5-二环己烯基吡啶-3-胺。
Figure BPA00001515657801222
将2，5-二溴吡啶-3-胺(0.2135g，0.848mmol)、1-环己烯-1-基-硼酸频哪醇酯(0.30mL，1.40mmol)、四(三苯基膦)钯(0.098g，0.084mmol)和2.0M碳酸钠(2.0mL，4.00mmol)于甲苯(1.5mL)和乙醇(0.5mL)中的搅拌混合物加热至90℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取后，将有机萃取物经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-35％EtOAc)纯化残余物，得到白色固体5-溴-2-环己烯基吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10(1H，d，J＝2.3Hz)，6.00(1H，tt，J＝3.7，2.0Hz)，3.96(2H，br.s.)，2.45(2H，m)，2.26(2H，m)，1.87(4H，m)。还分离了2，5-二环己烯基吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.07(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，6.16(1H，m)，6.05(1H，m)，3.81(2H，br.s.)，2.48(4H，m)，2.27(4H，m)，1.87(8H，m)。
N-(2，5-二-1-环己烯-1-基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801231
将近乎纯的2，5-二环己烯基吡啶-3-胺(0.047g，0.19mmol)、4-溴-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.085g，0.26mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(0.019g，0.039mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.018g，0.019mmol)和叔丁醇钠(0.056g，0.58mmol)于无水甲苯(2.0mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次，然后将混合物加热至100℃℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温。用EtOAc萃取两次后，合并有机物并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-10％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵溶液)纯化残余物，得到不纯的淡黄色膜状物。将淡黄色膜状物进一步用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)纯化。浓缩想要的洗脱份(制备HPLC，保留时间为约14.1分钟)，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体N-(2，5-二-1-环己烯-1-基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.74(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.23(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，m)，7.85(1H，m)，7.62(1H，ddd，J＝9.7，2.4，1.1Hz)，7.38(1H，ddd，J＝7.4，4.8，1.2Hz)，7.33(1H，d，J＝11.5Hz)，7.00(1H，ddd，J＝13.6，8.6，2.6Hz)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，6.18(1H，m)，6.14(1H，m)，2.48(2H，br.s.)，2.33(2H，br.s.)，2.29(2H，m)，2.22(2H，m)，2.14(3H，s)，1.88(2H，m)，1.79(4H，m)，1.67(2H，m)。质谱ESI(+)m/e：509.2(M+H)+。
实施例65：制备N-(2-(1-环己烯-1-基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
N-(5-溴-2-环己烯基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
将含有在无水DMF(5.0mL)中的5-溴-2-环己烯基吡啶-3-胺(0.19g，0.76mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后分次小心地添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(0.061g，1.53mmol)。混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.26g，0.91mmol)。添加完成后，将混合物加热至70℃。18小时后，将不完全反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶MeOH(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，将黑色残余物用MeOH处理并置于45℃水浴中的旋转蒸发器上(无需真空)。30分钟后，将固体过滤并用MeOH清洗两次，得到褐色固体N-(2-(1-环己烯-1-基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(1H，d，J＝3.9Hz)，8.15(3H，m)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.53(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.2Hz)，7.46(1H，m.)，7.01(1H，s)，5.92(1H，m.)，2.37(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，2.16(3H，s)，1.99(2H，m)，1.63(2H，m)，1.46(2H，m)。
实施例66：制备1-(5-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-6-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-哌啶甲腈
Figure BPA00001515657801251
将N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.049g，0.096mmol)、哌啶-4-甲腈(可购自Oakwood Products，Inc.)(0.023g，0.21mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(0.0097g，0.020mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.0095g，10.4μmol)和叔丁醇钠(0.044g，0.46mmol)于无水甲苯(3.0mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次，然后将混合物加热至100℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用DCM∶MeOH(95∶5)萃取两次后，合并有机物并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(10-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到淡黄色固体1-(5-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-6-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-哌啶甲腈。质谱ESI(+)m/e：542.2(M+H)+。
实施例67：制备5，7-二氟-N-(5-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
将N-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.057g，0.110mmol)、4-甲氧基哌啶(可购自Oakwood Products，Inc.)(0.035g，0.30mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.013g，0.014mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(0.012g，0.026mmol)和叔丁醇钠(0.056g，0.58mmol)于无水甲苯(3.0mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次，然后将混合物加热至100℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用DCM∶MeOH(95∶5)萃取两次后，合并有机物且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(0-35％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(5-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。质谱ESI(+)m/e：547.2(M+H)+。
实施例68：制备N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
3-(3，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯
根据程序A使用3，5-二氟苯胺(5.00g，38.7mmol)和丙二酸二甲酯制备，得到3-(3，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯。质谱(ESI)m/e＝230.1(M+1)。
3-(3，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸
Figure BPA00001515657801262
根据程序B使用3-(3，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯(1.20g，5.20mmol)制备，得到3-(3，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝216.1(M+1)。
5，7-二氟喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657801271
根据程序C使用3-(3，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(1.10g，5.20mmol)制备，得到5，7-二氟喹啉-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝198.1(M+1)。
2，4-二氯--5，7-二氟喹啉
根据程序D使用5，7-二氟喹啉-2，4-二醇(800mg，4.06mmol)制备，得到2，4-二氯-5，7-二氟喹啉。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.54(1H，ddd，J＝9.1，2.6，1.6Hz)，7.47(1H，d，J＝0.8Hz)，7.14(1H，ddd，J＝11.5，8.8，2.7Hz)。
4-氯-5，7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801273
根据程序E使用2，4-二氯-5，7-二氟喹啉(350mg，1.50mmol)制备，得到4-氯-5，7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝277.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉(40.0mg，0.145mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.65(1H，d，J＝7.2Hz)，8.62(1H，dt，J＝4.8，0.8Hz)，8.54(1H，s)，8.46(1H，d，J＝17.8Hz)，7.87(1H，td，J＝7.7，2.0Hz)，7.83(1H，d，J＝2.7Hz)，7.69(1H，d，J＝2.7Hz)，7.66(1H，br.s.)，7.36(1H，ddd，J＝7.5，4.7，1.1Hz)，7.02(1H，ddd，J＝14.1，8.4，2.5Hz)，3.89(4H，dd，J＝5.7，3.9Hz)，3.80-3.87(4H，m)，3.24(4H，dd，J＝5.7，3.9Hz)，3.03-3.17(4H，m)。质谱(ESI)m/e＝505.1(M+1)。
实施例69：制备5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
5-溴-2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶
Figure BPA00001515657801281
将2，5-二溴-3-硝基吡啶(0.2563g，0.909mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.14g，0.93mmol)、四(三苯基膦)钯(0.072g，0.062mmol)和2.0M碳酸钠(2.3mL，4.60mmol)于甲苯(3.0mL)和乙醇(1.0mL)中的搅拌混合物加热至70℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取后，将有机萃取物经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化残余物，得到黄色固体5-溴-2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.88(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，7.53(2H，m)，6.99(2H，m)，3.87(3H，s)。
5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657801282
向5-溴-2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶(0.19g，0.60mmol)于EtOAc(10mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(0.67g，3.00mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至70℃。20小时后，将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。淡黄色固体被鉴别为5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，5.36(2H，s)，3.80(3H，s)。
N-(5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
将含有在无水DMF(5.0mL)中的5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-胺(0.14g，0.52mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后分次小心地添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(0.043g，1.07mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.18g，0.62mmol)。添加完成后，将混合物加热至60℃。18小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶MeOH(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的50-100％EtOAc)纯化黑色残余物，得到的主要是N-(5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝533.0(M+1)。
5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801301
将近乎纯的N-(5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.093g，0.18mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(0.017g，0.035mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.017g，0.018mmol)和叔丁醇钠(0.058g，0.60mmol)于无水甲苯(3.0mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次，然后经注射器向混合物中添加吗啉(0.2mL，2.30mmol)。添加完成后，将混合物加热至100℃。23.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用1M Na2CO3溶液处理。用DCM∶MeOH(95∶5)萃取两次后，合并有机物并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-40％89∶9∶1DCM∶MeOH∶氢氧化铵溶液)纯化残余物，得到不纯的淡黄色膜状物。将该膜状物提交给分析组进行SFC纯化。浓缩后，残余物被鉴别为5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.74(1H，m)，8.05(1H，m)，7.94(2H，m)，7.76(2H，m)，7.64(1H，m)，7.42(1H，m)，7.07(3H，m)，6.99(1H，m)，6.54(1H，m)，3.92(7H，m)，3.22(4H，m)，2.22(3H，s)。质谱ESI(+)m/e：540.3(M+H)+。
实施例70：制备5，7-二氟-N-(2-(3-甲氧基苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
5-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶
Figure BPA00001515657801302
将2，5-二溴-3-硝基吡啶(0.2621g，0.930mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.155g，1.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.076g，0.065mmol)和2.0M碳酸钠(2.4mL，4.80mmol)于甲苯(3.0mL)和乙醇(1.0mL)中的搅拌混合物加热至70℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取后，将有机萃取物经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到黄色固体5-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz)，7.42(1H，m)，7.14(3H，m)，3.86(3H，s)。
5-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657801311
向5-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶(0.19g，0.61mmol)于EtOAc(10mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(0.70g，3.10mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至70℃。23小时后，将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。米色固体经鉴别主要是5-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.99(1H，quin，J＝1.6Hz)，7.30(1H，m)，7.12(2H，m)，6.87(1H，m)，3.96(2H，br.s.)，3.72(3H，t，J＝1.4Hz)。
N-(5-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
将含有在无水DMF(10.0mL)中的5-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-胺(0.156g，0.56mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后分次小心地添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(0.0454g，1.14mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.25g，0.86mmol)。添加完成后，将混合物加热至60℃。3小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶MeOH(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，将黑色残余物用MeOH处理并置于45℃水浴中的旋转蒸发器上(无需真空)。30分钟后，将固体过滤并用MeOH冲洗两次，得到褐色固体，近乎纯的N-(5-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝533.0(M+1)。
5，7-二氟-N-(2-(3-甲氧基苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801321
将N-(5-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.103g，0.19mmol)、吗啉(0.04mL，0.46mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.019g，0.021mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(0.0188g，0.039mmol)和叔丁醇钠(0.058g，0.608mmol)于无水甲苯(3.0mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次，然后将混合物加热至100℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用DCM∶MeOH(95∶5)萃取两次后，合并有机物且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(2-(3-甲氧基苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.73(1H，m)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(2H，m)，7.63(1H，m.)，7.50(4H，m)，7.05(2H，m)，6.56(1H，m.)，3.94(7H，m)，3.32(4H，m)，2.24(3H，s)。质谱ESI(+)m/e：540.3(M+H)+。
实施例71：制备5，7-二氟-N-(2-氟-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
2-氟-5-吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657801331
将3-氨基-5-溴-2-氟吡啶(0.96g，5.02mmol)、L-脯氨酸(0.12g，1.01mmol)、碳酸钾(1.39g，10.1mmol)、碘化铜(I)(0.096g，0.50mmol)和吗啉(1.31mL，15.04mmol)于无水DMSO(3.0mL)中的搅拌混合物用氩吹扫三次且置于真空下三次，然后将混合物加热至90℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机物且经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的10-50％EtOAc)纯化残余物，得到白色固体2-氟-5-吗啉代吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.96(1H，t，J＝2.6Hz)，6.75(1H，dd，J＝9.6，2.7Hz)，5.25(2H，br.s.)，3.80(4H，m)，3.08(4H，m)。质谱ESI(+)m/e：198.1(M+H)+。
5，7-二氟-N-(2-氟-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801332
用氮气使2-氟-5-吗啉代吡啶-3-胺(0.12g，0.60mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.261g，0.90mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.055g，0.060mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(0.058g，0.121mmol)和叔丁醇钠(0.176g，1.83mmol)于无水甲苯(5.0mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机物且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-60％EtOAc)纯化残余物，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(2-氟-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.71(1H，d，J＝4.6Hz)，7.93(2H，m)，7.70(1H，m)，7.42(1H，d，J＝2.7Hz)，7.32(1H，m)，7.15(1H，m)，7.01(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.1Hz)，3.88(4H，m)，3.16(4H，m)，2.23(3H，s)。质谱ESI(+)m/e：452.2(M+H)+。
实施例72：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)吗啉
向5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(5g，28mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(4mL，42mmol)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌1小时，且回流4小时。然后将反应物冷却至室温，溶解于EtOAc中并用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为黄色油状物的4-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝244.0(M+1)。
4-(6-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)吗啉
Figure BPA00001515657801342
依次向4-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)吗啉(2.48g，10mmol；本文所述)于甲苯(190mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(1.8mL，20mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.65g，0.71mmol)、2-(二环己基膦基)-2，4，6，-三异丙基-1，1-联苯(0.73g，1.5mmol)和叔丁醇钠(2.0g，20mmol)。将反应物加热至回流过夜，冷却至室温并浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc中，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，且将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。通过柱色谱法得到为红色油状物的4-(6-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝295.1(M+1)。
2，5-二吗啉代吡啶-3-胺
向4-(5-吗啉代-3-硝基吡啶-2-基)吗啉(1.22g，4.15mmol；本文所述)和EtOAc(50mL)的搅拌溶液中添加二水合氯化锡(II)(4.52g，20.7mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，回流2小时，然后冷却至室温。通过过滤去除固体，且将该混合物和EtOAc溶液用水和盐水洗涤。用1M NaOH碱化合并的水性部分且将产物用EtOAc萃取，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为米色固体的2，5-二吗啉代吡啶-3-胺。质谱(ESI)m/e＝265.2(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801352
根据程序K方法2使用2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(43mg，0.16mmol；本文所述)、4-氯-7-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉(47mg，0.16mmol；本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(4μL，0.1当量，16μmol)和NMP(190μL，1.9mmol)制备。将反应物在微波中在150℃下加热4小时。纯化得到为黄色固体的N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.69(1H，m)，8.60(1H，d，J＝2.7Hz)，7.84(1H，m)，7.76(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.7Hz)，7.33(1H，m)，6.81(1H，s)，6.21(1H，d，J＝2.7Hz)，3.89-3.97(4H，m)，3.72-3.79(4H，m)，3.24(4H，m)，2.89-2.98(4H，m)，2.33(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝519.0(M+1)。
实施例73：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801361
根据程序K方法2使用2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(143mg，0.543mmol；本文所述)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(148mg，0.54mmol；本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(140μL，0.54mmol)和NMP(780μL，8.1mmol)制备。将反应物在微波中在160℃下加热3小时。纯化得到为黄色固体的N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.75(1H，dd，J＝4.3，0.8Hz)，7.93(3H，d，J＝5.5Hz)，7.86(1H，br.s.)，7.60-7.69(1H，m)，7.38-7.46(1H，m)，7.29-7.36(2H，m)，6.31(1H，br.s.)，3.91(4H，br.s.)，3.68-3.81(4H，m)，3.25(4H，br.s.)，2.95(4H，br.s.)，2.38(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝501.2(M+1)。
实施例74：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801362
根据程序K方法2使用2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(157mg，0.594mmol；本文所述)、4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(162mg，0.59mmol；本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(150μL，0.59mmol)和NMP(590μL，7.1mmol)在微波中在160℃下加热3小时制备。纯化得到为黄色固体的N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.70(1H，d，J＝4.7Hz)，7.98(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87-7.93(2H，m)，7.83(1H，d，J＝11.7Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.38(1H，m)，7.13-7.24(1H，m)，6.46(1H，d，J＝2.7Hz)，3.88-4.03(4H，m)，3.77-3.88(4H，m)，3.01-3.28(4H，br.s.)，3.04-3.14(4H，m)，2.23(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝501.2(M+1)。
实施例75：N-(5-(2，2-二甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
2，2-二甲基-4-(6-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)吗啉
Figure BPA00001515657801371
将4-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)吗啉(850mg，3.49mmol；本文所述)、2，2-二甲基吗啉(480μL，4180μmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(224mg，0.244mmol)、2-(二环己基膦基)-2，4，6，-三异丙基-1，1-联苯(249mg，0.523mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(671mg，6.98mmol)和甲苯(517mL)的溶液回流过夜，然后冷却至室温并浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc中，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，然后将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。通过柱色谱法得到为红色固体的2，2-二甲基-4-(6-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝323.2(M+1)。
5-(2，2-二甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657801372
使2，2-二甲基-4-(6-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)吗啉(490mg，1.52mmol；本文所述)于30mL MeOH中的溶液在Thalles H-Cube氢化器中使用10％Pd/C CatCart柱(20bar，25℃，流速1mL/min)还原。然后将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释并用1M HCl萃取。将水层用DCM洗涤并用1M NaOH碱化。将产物用EtOAc萃取，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为米色粉状物的5-(2，2-二甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺。质谱(ESI)m/e＝293.2(M+1)。
N-(5-(2，2-二甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801382
根据程序K方法2使用4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(66.3mg，0.24mmol；本文所述)、5-(2，2-二甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺(71.0mL，0.243mmol，本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(60μL，0.24mmol)和NMP(350μL，3.6mmol)在微波中在160℃下加热3小时制备。纯化得到为黄色固体的N-(5-(2，2-二甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.74(1H，dd，J＝3.5，1.2Hz)，7.86-7.95(2H，m)，7.78-7.86(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.7Hz)，7.40(1H，ddd，J＝6.9，5.0，1.8Hz)，7.28-7.33(1H，m)，6.83(1H，s)，6.22(1H，d，J＝2.7Hz)，3.93(4H，t，J＝4.7Hz)，3.72-3.84(3H，m)，3.65(1H，t，J＝5.9Hz)，3.09-3.33(4H，m)，2.80-2.93(2H，m)，2.74(2H，s)，2.37(3H，s)，1.25-1.31(4H，m)。质谱(ESI)m/e＝529.2(M+1)。
实施例76：N-(5-(2，2-二甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
根据程序K方法2使用5-(2，2-二甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺(62mg，0.213mmol；本文所述)、4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(58mg，0.213mmol；本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(50μL，0.21mmol)和NMP(310μL，3.2mmol)在微波中在160℃下加热3小时制备。纯化得到为黄色固体的N-(5-(2，2-二甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.70(1H，d，J＝4.7Hz)，7.86-8.04(4H，m)，7.54-7.66(2H，m)，7.38(1H，ddd，J＝6.7，4.7，2.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝13.7，7.8Hz)，6.45(1H，d，J＝2.3Hz)，3.93(4H，t，J＝4.3Hz)，3.78-3.87(2H，m)，3.02-3.31(6H，m)，2.88(2H，s)，2.21(3H，s)1.24-1.34(6H，m)。质谱(ESI)m/e＝529.2(M+1)。
实施例77：7-氟-3-甲基-N-(5-((2S)-2-甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801392
将4-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)吗啉(2g，8.21mmol；本文所述)、2-甲基吗啉(996mg，9.85mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(526mg，0.58mmol)、2-(二环己基膦基)-2，4，6，-三异丙基-1，1-联苯(587mg，1.23mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(1.6g，16.4mmol)和甲苯(126mL，119mmol)的溶液回流过夜，然后冷却至室温并浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc中，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，且将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。通过柱色谱法和手性分离得到为红色固体的(S)-2-甲基-4-(6-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)吗啉和(R)-2-甲基-4-(6-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)吗啉(绝对构型未确定且随机指定)。质谱(ESI)m/e＝309.2(M+1)。
(S)-5-(2-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺和(R)-5-(2-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657801401
使(S)-2-甲基-4-(6-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)吗啉(310mg；1.00mmol；本文所述)和(R)-2-甲基-4-(6-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)吗啉(250mg，0.811mmol；本文所述)于MeOH(0.006M)中的溶液独立地在Thalles HCubeTM氢化器中使用10％Pd/C CatCartTM柱(20bar，25℃，流速1mL/min)还原。然后将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释并用1M HCl萃取。将水层用DCM洗涤，用1M NaOH碱化，且将产物用EtOAc萃取，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为米色固体的外消旋产物(绝对构型未确定)。质谱(ESI)m/e＝279.2(M+1)。
7-氟-3-甲基-N-(5-((2S)-2-甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801402
根据程序K方法2使用(S)-5-(2-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺(85mg，0.305mmol；本文所述)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(83mg，0.305mmol；本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(80μL，0.31mmol)和NMP(350μL，3.7mmol)在微波中在165℃下加热3小时制备。纯化得到为黄色固体的7-氟-3-甲基-N-(5-((2S)-2-甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺(立体中心的绝对构型未确定)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.70-8.76(1H，m)，7.85-7.94(2H，m)，7.75-7.85(2H，m)，7.59(1H，d，J＝2.7Hz)，7.39(1H，ddd，J＝7.1，5.0，1.6Hz)，7.25-7.33(1H，m)，6.77(1H，s)，6.23(1H，d，J＝2.7Hz)，3.84-3.99(5H，m)，3.56-3.71(2H，m)，3.23(4H，br.s.)，3.15(1H，dt，J＝11.7，2.2Hz)，3.02-3.11(1H，m)，2.63-2.74(1H，m)，2.31-2.43(4H，m)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)。质谱(ESI)m/e＝515.2(M+1)。
实施例78：7-氟-3-甲基-N-(5-((2R)-2-甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801411
根据程序K方法2使用(R)-5-(2-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺(68mg，0.25mmol；本文所述)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(67mg，0.25mmol；本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M盐酸(60μL，0.25mmol)和NMP(280μL，3.0mmol)在微波中在165℃下加热3小时制备。纯化得到为黄色固体的7-氟-3-甲基-N-(5-((2R)-2-甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺(立体中心的绝对构型未确定)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.68-8.76(1H，m)，7.84-7.94(2H，m)，7.75-7.84(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.7Hz)，7.39(1H，ddd，J＝7.3，4.8，1.6Hz)，7.28(1H，ddd，J＝9.2，8.0，2.6Hz)，6.76(1H，s)，6.22(1H，d，J＝2.7Hz)，3.82-3.97(5H，m)，3.56-3.72(2H，m)，3.22(4H，m)，3.14(1H，m)，2.97-3.10(1H，m)，2.60-2.72(1H，m)，2.29-2.42(4H，m)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz)。质谱(ESI)m/e＝515.2(M+1)。
实施例79：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801421
根据程序K方法2使用2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(63.5mg，0.24mmol；本文所述)、4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(61.2mg，0.24mmol；本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M氯化氢(60μL，0.24mmol)和NMP(280μL，2.9mmol)在微波中在165℃下加热3小时制备。纯化得到为黄色固体的N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.74(1H，d，J＝4.7Hz)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz)，7.85-7.95(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.2，0.8Hz)，7.71(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.7Hz)，7.47-7.55(1H，m)，7.34-7.45(1H，m)，6.78(1H，s)，6.24(1H，d，J＝2.7Hz)，3.93(4H，t，J＝4.7Hz)，3.73(4H，ddd，J＝4.3，2.7，2.3Hz)，3.13-3.36(4H，m)，2.87-3.01(4H，m)，2.39(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝483.2(M+1)。
实施例80：N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
3-(3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
Figure BPA00001515657801422
根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(34.5mL，205mmol)、吡啶(15.6mL，190mmol)和3，5-二氟苯胺(12.4g，96mmol)制备。将反应物加热至130℃达2天。纯化得到3-(3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝258.2(M+1)。
3-(3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
根据程序B使用在THF(40mL)中的3-(3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(11.4g，44.3mmol；本文所述)和在水(10mL)中的氢氧化钠(1.22g，53.2mmol)制备。将反应物在室温下搅拌2小时，得到3-(3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝230.0(M+1)。
5，7-二氟-3-甲基喹啉-2，4(1H，3H)-二酮
Figure BPA00001515657801432
根据程序C使用在多磷酸(40mL)中的3-(3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(6.70g，29.2mmol；本文所述)制备，得到5，7-二氟-3-甲基喹啉-2，4(1H，3H)-二酮。质谱(ESI)m/e＝212.0(M+1)。
2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉
将5，7-二氟-3-甲基喹啉-2，4(1H，3H)-二酮(5.20g，24.6mmol；本文所述)在磷酰氯(23.0mL，246mmol)中搅拌且在100℃下加热6小时。然后将反应物在冰上淬灭，且将产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。将所得粗残余物用MeOH湿磨并干燥，得到2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝248.0(M+1)。
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801434
根据程序E使用在甲苯中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.94g，7.8mmol；本文所述)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(2.9mL，7.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.69g，0.59mmol)制备。将反应物在100℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，浓缩，且将所得残余物用己烷湿磨。通过柱色谱法得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝291.0(M+1)。
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801441
根据程序K方法2使用2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(118mg，0.45mmol；本文所述)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(130mg，0.45mmol；本文所述)、在1，4-二噁烷中的4.0M氯化氢(110μL，0.45mmol)和NMP(450μL)制备。纯化得到为黄色固体的N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.66-8.74(1H，m)，7.85-7.94(2H，m)，7.73(1H，d，J＝11.0Hz)，7.57-7.66(2H，m)，7.38(1H，ddd，J＝6.0，4.9，2.8Hz)，7.02(1H，ddd，J＝13.4，8.5，2.6Hz)，6.44(1H，d，J＝2.9Hz)，3.86-3.98(4H，m)，3.76-3.85(4H，m)，2.91-3.47(8H，m)，2.21(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝519.0(M+1)。
实施例81：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)苯基)-3-甲基-2，8-二(2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-氯-3-甲基-2，8-二(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801442
向8-溴-2，4-二氯-3-甲基喹啉(0.35g，1.21mmol)于甲苯(2.4mL)中的搅拌溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.94mL，2.55mmol)和四(三苯基膦)钯(0.140g，0.12mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌19小时。此后，将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到为白色固体的想要的产物4-氯-3-甲基-2，8-二(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝332.0(M+1)。
N-(2，5-二-(4-吗啉基)苯基)-3-甲基-2，8-二(2-吡啶基)-4-喹啉胺
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.048mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(0.095g，0.36mmol)、4-氯-3-甲基-2，8-二(吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.30mmol)和Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)于甲苯(3.00mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.072g，0.753mmol)。将反应混合物加热至120℃且搅拌45分钟。然后将反应物冷却至室温且用水(25mL)稀释。用EtOAc(2×10mL)和DCM(1×10mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)苯基)-3-甲基-2，8-二(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(1H，d，J＝4.1Hz)，8.69(1H，m)，8.30(1H，m)，8.20(1H，m)，7.96(2H，m)，7.80(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，7.32(2H，m)，7.10(1H，m)，6.43(1H，m)，6.03(1H，br.s)，3.92(4H，br.s)，3.71(4H，br.s)，3.08(4H，br.s)，2.91(4H，br.s)，2.53(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝559.3(M+1)。
实施例82：制备N-乙基-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801461
向5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.06g，0.14mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.011g，0.28mmol)，接着添加碘代乙烷(0.043g，0.28mmol)。在60℃下继续搅拌2小时。此后，将反应物用水(25mL)淬灭。用EtOAc(2×10mL)和DCM(1×10mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-乙基-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.74(1H，d，J＝4.7Hz)，7.83-7.96(2H，m)，7.74(2H，m)，7.34-7.50(2H，m)，7.26(1H，br.s)，6.93-7.04(1H，m)，6.31(1H，br s)，3.77-3.94(5H，m)，3.70(1H，m)，3.10(4H，br.s)，2.33-2.40(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)。质谱(ESI)m/e＝462.2(M+1)。
实施例83：制备N-(3-氯-5-(4-吗啉基)苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
3-氯-5-吗啉代苯胺
Figure BPA00001515657801462
向3-溴-5-氯苯胺(1.00g，4.84mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.19g，0.39mmol)、Pd2dba3(0.177g，0.19mmol)和吗啉(0.464g，5.33mmol)于THF(9.70mL)中的搅拌溶液中。向该混合物中添加在THF中的LHMDS(19.37mL，19.37mmol)，且将所得反应物加热至65℃。继续搅拌2.5小时。此后，将反应物冷却至室温，然后倾入水(100mL)中并用EtOAc(2x150mL)和DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥且在硅胶上(在EtOAc中的0至100％DCM)纯化粗产物，得到3-氯-5-吗啉代苯胺。质谱(ESI)m/e＝213.1(M+1)。
N-(3-氯-5-(4-吗啉基)苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801471
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.026g，0.055mmol)、3-氯-5-吗啉代苯胺(0.088g，0.41mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.34mmol)和Pd2dba3(0.013g，0.014mmol)于甲苯(3.40mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.083g，0.860mmol)。将反应混合物加热至120℃且搅拌45分钟。然后将反应物冷却至室温且用水(25mL)稀释。用EtOAc(2×10mL)和DCM(1×10mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(3-氯-5-(4-吗啉基)苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.72(1H，ddd，J＝4.9，1.8，1.0Hz)，7.85-7.92(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，7.79-7.85(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67(1H，br.s)，7.38(1H，ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz)，7.02(2H，ddd，J＝13.7，8.6，2.5Hz)，6.49-6.54(1H，m)，6.36(1H，m)，6.27(1H，m)，3.79-3.90(4H，m)，3.09-3.23(4H，m)，2.17(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝467.2(M+1)。
实施例84：制备3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2，8-二(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801481
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.048mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.065g，0.36mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.048mmol)、叔丁醇钠(0.072g，0.75mmol)和Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)于甲苯(3.00mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至120℃并继续搅拌80小时。然后将反应物冷却至室温且用水(25mL)稀释。用EtOAc(2×10mL)和DCM(1×10mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到想要的产物3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2，8-二(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(1H，dd，J＝4.0，0.9Hz)，8.68(1H，dd，J＝4.0，0.9Hz)，8.23(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，8.11(1H，dd，J＝7.1，1.3Hz)，7.88-7.94(1H，m)，7.80-7.88(4H，m)，7.72-7.80(1H，m)，7.44-7.53(1H，m)，7.31(2H，m)，6.45(1H，s)，6.29-6.35(1H，m)，3.73-3.82(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，2.45(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝475.1(M+1)。
实施例85：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801482
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.17g，0.685mmol)于甲苯(1.40mL)中的搅拌溶液中添加3-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.29g，0.75mmol)和四(三苯基膦)钯(0.079g，0.069mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌68小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法以(在己烷中的0-50％EtOAc)洗脱纯化粗物质，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.047mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.094g，0.354mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.090g，0.295mmol)和Pd2dba3(10.8mg，0.012mmol)于甲苯(3.00mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.071g，0.738mmol)。将反应混合物加热至120℃达2小时。此后，将反应物冷却至室温且用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.56(1H，d，J＝4.5Hz)，7.71(2H，m)，7.62(2H，d，J＝2.5Hz)，7.35(1H，m)，7.02(1H，m)，6.39(1H，br.s.)，3.93(4H，br.s.)，3.76-3.87(4H，m)，3.23(4H，br.s.)，3.05(4H，br.s.)，2.28(3H，s)，1.95(3H，br.s.)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例86：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)喹啉
Figure BPA00001515657801501
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.2g，0.806mmol)于甲苯(1.60mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.34g，0.89mmol)和四(三苯基膦)钯(0.093g，0.081mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。粗物质利用硅胶柱色谱法以(在己烷中的0-50％EtOAc)洗脱纯化，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801502
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.053mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.104g，0.39mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.10g，0.33mmol)和Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)于甲苯(3.28mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.079g，0.820mmol)。将反应混合物加热至120℃达2小时。然后将反应物冷却至室温且用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.79(2H，t，J＝7.6Hz)，7.58-7.72(3H，m)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，6.97-7.07(1H，m)，6.49(1H，br.s.)，3.92(4H，br.s.)，3.78-3.86(4H，m)，3.30(4H，br s)，3.06-3.15(5H，m)，2.60(3H，s)，2.18(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例87：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-吡啶基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-吡啶基)喹啉
Figure BPA00001515657801511
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.0g，4.03mmol)于甲苯(8.06mL)中的搅拌溶液中添加吡啶-4-基硼酸(0.743g，6.05mmol)、碳酸钾(1.11g，8.06mmol)和四(三苯基膦)钯(0.466g，0.403mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱以(在己烷中的0-50％EtOAc)洗脱纯化粗物质，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-吡啶基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝291.1(M+1)。
N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801512
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.026g，0.055mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.109g，0.413mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉(0.1g，0.344mmol)和Pd2dba3(0.013g，0.014mmol)于甲苯(3.44mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.083g，0.860mmol)。将反应混合物加热至120℃且搅拌2小时。然后将反应物冷却至室温且用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-吡啶基)-4-喹啉胺。质谱(ESI)m/e＝519.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.76-8.83(2H，dd，J＝5.9，1.6Hz)，7.73(1H，br s)，7.68(1H，d，J＝2.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝9.3，2.5，1.3Hz)，7.52(2H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，6.99-7.10(1H，m)，6.34(1H，br.s.)，3.91(4H，br s)，3.78-3.86(4H，m)，3.21(4H，br.s.)，2.99-3.09(4H，m)，2.16(3H，br.s)。
实施例88：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801521
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.0g，4.03mmol)于甲苯(8.06mL)中的搅拌溶液中添加2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.925g，6.05mmol)、碳酸钾(1.67g，12.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0.466g，0.403mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法以(在中己烷的0-50％EtOAc)洗脱纯化粗物质，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝321.1(M+1)。
N-(2，5-二-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.024g，0.050mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.099g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉(0.10g，0.312mmol)和Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)于甲苯(3.12mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.075g，0.78mmol)。将反应混合物加热至120℃且继续搅拌2小时。将反应物冷却至室温且用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.33(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，7.76(1H，m)，7.64(2H，br.s.)，7.11(1H，dd，J＝7.2，5.1Hz)，7.00(1H，m)，6.39(1H，br.s.)，3.96(3H，s)，3.92(4H，br s)，3.78-3.86(4H，m)，3.39(2H，br.s.)，3.06(6H，br.s.)，2.00(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝549.3(M+1)。
实施例89：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801531
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.35g，1.411mmol)于甲苯(2.80mL)中的搅拌溶液中添加3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(0.50g，2.12mmol)、碳酸钾(0.585g，4.23mmol)和四(三苯基膦)钯(0.163g，0.141mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法以(在己烷中的0-50％EtOAc)洗脱纯化粗物质，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝321.1(M+1)。
N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801541
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.024g，0.050mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.099g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉(0.10g，0.312mmol)和Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)于甲苯(3.1mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.075g，0.78mmol)。将反应混合物加热至120℃且继续搅拌5小时。将反应物冷却至室温且用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.43(2H，t，J＝2.1Hz)，7.80(1H，br.s.)，7.67(1H，d，J＝2.7Hz)，7.49-7.54(1H，m)，6.99-7.09(1H，m)，6.38(1H，br.s.)，3.97(3H，s)，3.91(4H，br.s.)，3.79-3.86(4H，m)，3.21(4H，br.s.)，3.00-3.09(4H，m)，2.18(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝549.3(M+1)。
实施例90：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.0g，4.03mmol)于甲苯(8.1mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基吲哚-5-硼酸频哪醇酯(1.037g，4.03mmol)、碳酸钾(1.67g，12.09mmol)和四(三苯基膦)钯(0.466g，0.403mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法以在己烷中的0-50％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到为透明固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝343.1(M+1)。
N-(2，5-二-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-喹啉胺
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.022g，0.047mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.093g，0.350mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉(0.1g，0.292mmol)和Pd2dba3(10.7mg，0.012mmol)于甲苯(2.92mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.070g，0.73mmol)。将反应混合物加热至120℃且继续搅拌2小时。将反应物冷却至室温且用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(1H，s)，7.66(3H，m)，7.46(2H，s)，7.15(1H，d，J＝3.1Hz)，6.94-7.04(1H，m)，6.57(1H，d，J＝2.9Hz)，6.43(1H，br.s.)，3.89-3.96(4H，m)，3.88(3H，s)，3.83-3.87(4H，m)，3.30(4H，br s)，3.03-3.14(4H，m)，2.20(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝571.3(M+1)。
实施例91：制备N-(2，5-二-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-2-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801561
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.0g，4.03mmol)于甲苯(8.06mL)中的搅拌溶液中添加1H-吲哚-4-基硼酸(0.973g，6.05mmol)、碳酸钾(1.671g，12.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0.466g，0.403mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。将粗产物置于中DCM并过滤，得到想要的产物。利用硅胶柱色谱法以在己烷中的0-50％EtOAc洗脱纯化滤液，得到为黄色固体的4-氯-5，7-二氟-2-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝329.0(M+1)。
N-(2，5-二-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801562
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.049mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.096g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-2-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基喹啉(0.1g，0.30mmol)和Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)于甲苯(3.04mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.073g，0.760mmol)。将反应混合物加热至120℃且继续搅拌7小时。将反应物冷却至室温且用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.41(1H，br.s.)，7.81(1H，br.s)，7.66(2H，br.s.)，7.51(1H，m)，7.32(1H，br.s)，7.19-7.26(2H，m)，7.05(1H，br.s.)，6.44(1H，br.s.)，6.31(1H，br.s.)，3.92(4H，br.s)，3.80-3.88(4H，m)，3.27(4H，br.s)，3.02-3.14(4H，m)，2.02(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝557.2(M+1)。
实施例92：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)喹啉
Figure BPA00001515657801571
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.0g，4.03mmol)于甲苯(8.06mL)中的搅拌溶液中添加4-叔丁基苯基硼酸(1.08g，6.05mmol)、碳酸钾(1.67g，12.10mmol)和四(三苯基膦)钯(0.47g，0.40mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法以在己烷中的0-50％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到为黄色油状物的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝346.1(M+1)。
N-(2，5-二-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801572
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.022g，0.046mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.092g，0.35mmol)、2-(4-叔丁基苯基)-4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.1g，0.29mmol)和Pd2dba3(10.6mg，0.012mmol)于甲苯(2.89mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.069g，0.72mmol)。将反应混合物加热至120℃且继续搅拌1.5小时。将反应物冷却至室温且用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.59-7.73(3H，m)，7.50-7.57(4H，m)，6.98(1H，m)，6.37(1H，br.s.)，3.92(4H，br.s.)，3.79-3.87(4H，m)，3.25(4H，br.s.)，2.99-3.09(4H，m)，2.18(3H，s)，1.36-1.45(9H，s)。质谱(ESI)m/e＝574.3(M+1)。
实施例93：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)喹啉
Figure BPA00001515657801581
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.6g，2.419mmol)于甲苯(4.84mL)中的搅拌溶液中添加5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.02g，2.66mmol)和四(三苯基膦)钯(0.280g，0.24mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌42小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法以在己烷中的0-50％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801591
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.053mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.104g，0.39mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.10g，0.33mmol)和Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)于甲苯(3.28mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.079g，0.820mmol)。将反应混合物加热至120℃且继续搅拌7小时。然后将反应物冷却至室温并用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(1H，d，J＝4.9Hz)，7.70(2H，m)，7.63(2H，m)，7.22(1H，br.s.)，7.02(1H，m)，6.46(1H，br.s.)，3.92(4H，br.s.)，3.78-3.87(4H，m)，3.22(4H，m)，3.09(4H，m)，2.50(3H，s)，2.20(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例94：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801592
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.60g，2.42mmol)于甲苯(4.84mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.02g，2.66mmol)和四(三苯基膦)钯(0.280g，0.24mmol)。将反应物在100℃下搅拌且继续搅拌5天。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法以在己烷中的0-50％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801601
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.053mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.104g，0.39mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.33mmol)和Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)于甲苯(3.28mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.079g，0.820mmol)。将反应混合物加热至120℃并继续搅拌2.5小时。然后将反应物冷却至室温并用水(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)和DCM(1×15mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水(1×20mL)洗涤且经硫酸镁干燥。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.53(1H，d，J＝2.2Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(2H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.63(2H，d，J＝2.5Hz)，6.96-7.06(1H，m)，6.45(1H，br.s.)，3.92(4H，br.s.)，3.78-3.87(4H，m)，3.23(4H，br.s.)，3.03-3.12(4H，m)，2.45(3H，s)，2.22(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例95：制备N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801602
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(39.0mg，0.110mmol)和2，5-二吗啉代苯胺制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.21(2H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，t，J＝7.6Hz)，7.69(1H，t，J＝7.2Hz)，7.47(1H，d，J＝9.2Hz)，7.40(1H，d，J＝7.4Hz)，6.98-7.09(2H，m)，6.40(1H，br.s.)，6.24(1H，br.s.)，3.90(4H，m)，3.78(4H，m)，2.74-3.33(8H，m)，1.95(3H，m)。质谱(ESI)m/e＝595.3(M+1)。
实施例96：制备N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-哌啶基)-4-喹啉胺
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉(34.0mg，0.120mmol)和2，5-二吗啉代苯胺制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-哌啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(CDCl3)δppm 7.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，6.67-6.82(1H，m)，6.45(1H，d，J＝9.6Hz)，6.06(1H，d，J＝2.2Hz)，3.88(4H，t，J＝4.3Hz)，3.70-3.82(4H，m)，3.36(4H，br.s.)，2.96-3.24(4H，m)，2.70-2.97(4H，m)，2.11(3H，s)，1.58-1.92(7H，m)。质谱(ESI)m/e＝524.3(M+1)。
实施例97：制备1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2(1H)-吡啶酮
2，4-二溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉
向2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(5.00g，20.2mmol)中添加三溴氧磷(40.5g，141mmol)。然后将所得混合的固体加热至100℃。将所得融化物搅拌3.5小时。将反应物冷却，然后用DCM(150mL)稀释。将此混合物倾入冷却的氢氧化钠溶液(在800mL冰水中的40g NaOH)中。分离各层，且用DCM(2×500mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥。然后利用中压色谱法(二氧化硅，0至30％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到2，4-二溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝337.9(M+1)。
1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BPA00001515657801621
遵循如Leung等人，Tetrahedron，2005，第2931页中所述的程序。将反应混合物回流16小时且利用中压色谱法(二氧化硅，0至20％EtOAc∶己烷)纯化，得到1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2(1H)-酮。质谱(ESI)m/e＝351.0(M+1)。
1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2(1H)-吡啶酮
基本上根据程序H使用在甲苯中的1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2(1H)-酮(50.0mg，0.140mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2(1H)-吡啶酮。1H NMR(CDCl3)δppm 8.29(1H，dd，J＝4.8，1.1Hz)，7.80-7.88(1H，m)，7.72(1H，d，J＝10.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27-7.33(1H，m)，7.14-7.23(2H，m)，6.91(1H，ddd，J＝13.3，8.9，2.4)，6.35(1H，d，J＝2.2Hz)，3.92(4H，br.s.)，3.76-3.83(4H，m)，3.12-3.46(4H，m)，2.98-3.07(4H，m)，2.15(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝535.2(M+1)。
实施例98：制备4-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-1-甲基-2-哌嗪酮
4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(161mg，1.613mmol)和2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(400.0mg，1.613mmol)溶解于t-BuOH(7.00mL)中，且在微波中在100℃下加热30分钟。仅有痕量产物存在。添加碳酸钾(557mg，4.03mmol)，且将混合物在微波中在100℃下加热45分钟。再次仅观察到痕量产物。然后添加2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基-1，1′-联苯(123mg，0.258mmol)和Pd2(dba)3(59.1mg，0.065mmol)，且将混合物在微波中在120℃下搅拌4小时。然后将反应物用水(约50mL)稀释，且将混合物用EtOAc(1×100mL)、DCM(1×100mL)和10％MeOH∶DCM(1×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，且利用中压色谱法(二氧化硅，0至10％含2M氨，在MeOH∶DCM中)纯化粗产物，得到4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮。质谱(ESI)m/e＝312.1(M+1)。
4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657801632
将4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮(30mg，0.096mmol)溶解于THF(1.0mL)中，且添加氢化钠(10.0mg，0.42mmol)(60％悬浮液)，接着添加碘代甲烷(17.0μL，0.27mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后用水稀释。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物。合并的有机层经硫酸镁干燥。浓缩滤液，得到想要的产物。质谱(ESI)m/e＝326.0(M+1)。
4-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-1-甲基-2-哌嗪酮
Figure BPA00001515657801641
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(31.0mg，0.095mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-1-甲基-2-哌嗪酮。1H NMR(CDCl3)δppm 7.67(1H，d，J＝11.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.7Hz)，7.30(1H，ddd，J＝9.8，2.4，1.2Hz)，6.82(1H，ddd，J＝13.4，8.7，2.6Hz)，6.28(1H，d，J＝2.7Hz)，3.94-4.09(2H，m)，3.87-3.94(4H，m)，3.83-3.87(2H，m)，3.77-3.83(4H，m)，3.69(2H，br.s.)，3.13-3.39(2H，m)，3.07-3.11(1H，m)，3.04-3.06(1H，m)，3.03(3H，s)，2.96-3.02(4H，m)，2.11(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝554.2(M+1)。
实施例99：制备1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-3-乙基-5，7-二氟-2-喹啉基)-2-哌啶酮
1-(4-氯-3-乙基-5，7-二氟喹啉-2-基)哌啶-2-酮
Figure BPA00001515657801642
根据程序I使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-乙基喹啉(400mg，1.50mmol)和哌啶-2-酮制备，得到1-(4-氯-3-乙基-5，7-二氟喹啉-2-基)哌啶-2-酮。质谱(ESI)m/e＝325.1(M+1)。
1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-3-乙基-5，7-二氟-2-喹啉基)-2-哌啶酮
Figure BPA00001515657801651
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-氯-3-乙基-5，7-二氟喹啉-2-基)哌啶-2-酮(40.0mg，0.120mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-3-乙基-5，7-二氟-2-喹啉基)-2-哌啶酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.96(1H，d，J＝11.9Hz)，7.60(1H，d，J＝2.7Hz)，7.46(1H，d，J＝9.0Hz)，6.90-7.07(1H，m)，6.71(1H，br.s.)，4.38(1H，br.s.)，3.85-4.03(4H，m)，3.71-3.84(4H，m)，3.58(1H，d，J＝11.0Hz)，3.34(2H，ddd，J＝11.9，6.1，2.9Hz)，3.08-3.19(3H，m)，2.92-3.07(2H，m)，2.43-2.62(3H，m)，1.92-2.26(6H，m)，0.97-1.11(3H，m)。质谱(ESI)m/e＝554.2(M+1)。
实施例100：制备1-(3-乙基-5，7-二氟-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-哌啶酮
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-氯-3-乙基-5，7-二氟喹啉-2-基)哌啶-2-酮(40.0mg，0.120mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(3-乙基-5，7-二氟-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-哌啶酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.84(2H，dd，J＝7.2，2.3Hz)，7.46(1H，ddd，J＝9.6，2.5，1.4Hz)，7.08(1H，d，J＝11.7Hz)，6.97(1H，ddd，J＝13.5，8.6，2.5Hz)，6.65(1H，t，J＝2.3Hz)，4.24-4.39(1H，m)，3.80(4H，t，J＝4.8Hz)，3.50-3.60(1H，m)，3.10-3.30(4H，m)，2.38-2.64(4H，m)，1.88-2.17(4H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)。质谱(ESI)m/e＝468.2(M+1)。
实施例101：制备N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-(1-甲基乙基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
2-(3-氟苯基氨甲酰基)-3-甲基丁酸乙酯
Figure BPA00001515657801661
根据程序A使用3-氟苯胺(8.70mL，90mmol)、吡啶(10.92mL，135mmol)和异丙基丙二酸二乙酯(20.02mL，99mmol)制备。利用柱色谱法(己烷∶EtOAc，1∶0至4∶1)纯化粗产物，得到2-(3-氟苯基氨甲酰基)-3-甲基丁酸乙酯。
2-(3-氟苯基氨甲酰基)-3-甲基丁酸
Figure BPA00001515657801662
根据程序B使用在THF(20mL)中的2-(3-氟苯基氨甲酰基)-3-甲基丁酸乙酯(5.2g，19.45mmol)制备，得到为白色固体的2-(3-氟苯基氨甲酰基)-3-甲基丁酸。
7-氟-3-异丙基喹啉-2，4-二醇和5-氟-3-异丙基喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657801663
根据程序C使用2-(3-氟苯基氨甲酰基)-3-甲基丁酸(2.4g，10.03mmol)和多磷酸(15mL)制备，得到为白色固体的7-氟-3-异丙基喹啉-2，4-二醇与5-氟-3-异丙基喹啉-2，4-二醇的混合物。
2，4-二氯-7-氟-3-异丙基喹啉和2，4-二氯-5-氟-3-异丙基喹啉
Figure BPA00001515657801671
根据程序D使用7-氟-3-异丙基喹啉-2，4-二醇和5-氟-3-异丙基喹啉-2，4-二醇(1.0g，4.5mmol)制备，得到为白色固体的2，4-二氯-7-氟-3-异丙基喹啉与2，4-二氯-5-氟-3-异丙基喹啉的混合物。质谱(ESI)m/e＝258(M+1)。
4-氯-7-氟-3-异丙基-2-(吡啶-2-基)喹啉和4-氯-5-氟-3-异丙基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801672
根据程序E使用在甲苯(10mL)中的2，4-二氯-7-氟-3-异丙基喹啉和2，4-二氯-5-氟-3-异丙基喹啉(700mg，2.71mmol)、四(三苯基膦)钯(157mg，0.14mmol)制备，得到4-氯-7-氟-3-异丙基-2-(吡啶-2-基)喹啉与4-氯-5-氟-3-异丙基-2-(吡啶-2-基)喹啉的可分离的混合物。
Figure BPA00001515657801673
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-7-氟-3-异丙基-2-(吡啶-2-基)喹啉(45.0mg，0.150mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-(1-甲基乙基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.73(1H，ddd，J＝4.8，1.7，0.9Hz)，7.88(1H，td，J＝7.7，1.9Hz)，7.72-7.79(2H，m)，7.67(1H，dt，J＝7.8，1.0Hz)，7.58(1H，d，J＝2.7Hz)，7.39(1H，ddd，J＝7.4，4.9，1.2Hz)，7.23(1H，ddd，J＝9.4，8.0，2.5Hz)，7.13(1H，s)，6.11(1H，d，J＝2.5Hz)，3.83-4.04(4H，m)，3.67-3.79(4H，m)，3.49(2H，ddd，J＝12.0，6.3，2.6Hz)，3.25-3.42(1H，m)，2.97(2H，ddd，J＝11.9，6.2，2.6Hz)，2.85(4H，t，J＝4.8Hz)，1.52(3H，d，J＝7.2Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)。质谱(ESI)m/e＝529.3(M+1)。
实施例102：制备7-氟-3-(1-甲基乙基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
根据程序H使用在甲苯中的4-氯-7-氟-3-异丙基-2-(吡啶-2-基)喹啉(45.0mg，0.150mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到7-氟-3-(1-甲基乙基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.69-8.76(1H，m)，7.84-7.92(2H，m)，7.71-7.83(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.2Hz)，7.18(1H，ddd，J＝9.2，8.1，2.6Hz)，6.25(1H，t，J＝2.3Hz)，6.03(1H，s)，3.71-3.83(4H，m)，3.33-3.43(1H，m)，2.95-3.08(4H，m)，1.32(6H，d，J＝7.2Hz)。质谱(ESI)m/e＝444.2(M+1)。
实施例103：制备1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2-吡咯烷酮
Figure BPA00001515657801682
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮(35.0mg，0.120mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2-吡咯烷酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.09(1H，d，J＝13.5Hz)，7.65(1H，d，J＝2.7Hz)，7.42(1H，ddd，J＝9.6，2.5，1.4Hz)，6.97(1H，ddd，J＝13.7，8.6，2.5Hz)，6.62(1H，d，J＝2.5Hz)，4.51(1H，br.s.)，3.92(4H，br.s.)，3.68-3.86(4H，m)，3.22-3.52(3H，m)，3.15-3.22(4H，m)，3.02(2H，br.s.)，2.62(2H，t，J＝7.8Hz)，2.19-2.37(2H，m)，2.03(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝525.3(M+1)。
实施例104：制备1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-4-甲基-2-哌嗪酮
1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657801691
将2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(400.0mg，1.613mmol)和其它试剂同所需的所列试剂
Figure BPA00001515657801692
分子筛一起合并于t-BuOH(7.00mL)中，且将混合物在微波中在120℃下搅拌4小时。将反应物过滤，然后用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干且将残余物溶解于水中，然后用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，且利用中压色谱(二氧化硅，0至100％EtOAc∶DCM到0至10％2M氨，在MeOH∶DCM中)纯化粗产物，得到1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮。质谱(ESI)m/e＝312.1(M+1)。
1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-甲基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657801693
将1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮(52.0mg，0.167mmol)和多聚甲醛(5.01mg，0.167mmol)溶解于1.5mL 2∶1二氯乙烷∶MeOH溶液中。添加三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.500mmol)，且将反应混合物搅拌6.5小时。由LCMS显示反应仅进行了约30％。添加一些氰基硼氢化钠(50mg，0.796mmol)使混合物再次变成溶液并搅拌过夜。然后用DCM和水稀释反应物。分离各层，且将有机层用盐水(1×10mL)洗涤并经硫酸镁干燥，得到粗1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-甲基哌嗪-2-酮。质谱(ESI)m/e＝312.1(M+1)。
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-4-甲基-2-哌嗪酮
Figure BPA00001515657801701
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(25.0mg，0.077mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-4-甲基-2-哌嗪酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.92(1H，br.s.)，7.88(1H，br.s.)，7.47(1H，ddd，J＝9.6，2.5，1.4Hz)，7.23(1H，d，J＝14.9Hz)，7.01(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.53(1H，t，J＝2.1Hz)，4.41(1H，ddd，J＝11.8，5.2，5.1Hz)，3.75-3.89(4H，m)，3.53-3.67(1H，m)，3.29-3.43(1H，m)，3.11-3.27(5H，m)，2.82-2.96(2H，m)，2.44(3H，s)，1.95(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝326.0(M+1)。
实施例105：制备1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-4-甲基-2-哌嗪酮
Figure BPA00001515657801702
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(25.0mg，0.077mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-4-甲基-2-哌嗪酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.12(1H，br.s.)，7.68(1H，d)，7.45(1H，d，J＝9.4Hz)，7.04(1H，ddd，J＝13.6，8.6，2.4Hz)，6.51(1H，br.s.)，4.64(1H，d，J＝12.9Hz)，3.84-4.00(6H，m)，3.73-3.84(4H，m)，3.36-3.54(3H，m)，3.20-3.36(2H，m)，3.15(4H，br.s.)，2.93-3.09(2H，m)，2.78(3H，br.s.)，1.98(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝554.3(M+1)。
实施例106：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-甲基-2-哌嗪酮
根据程序H使用在甲苯中的4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(31.0mg，0.095mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-甲基-2-哌嗪酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.95(1H，br.s.)，7.71(1H，br.s.)，7.31(1H，ddd，J＝9.8，2.6，1.3Hz)，6.94(1H，d，J＝13.1Hz)，6.83(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.60(1H，s)，4.07(2H，s)，3.84-3.91(4H，m)，3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.53(2H，t，J＝5.4Hz)，3.13-3.21(4H，m)，3.03(3H，s)，2.08(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝469.3(M+1)。
实施例107：制备1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-吡咯烷酮
1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001515657801712
使2，4-二溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉(500mg，1.50mmol)、吡咯烷-2-酮(0.110mL，1.50mmol)、碘化铜(I)(14mg，0.074mmol)、(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.023mL，0.150mmol)和磷酸三钾(630mg，3.00mmol)于二噁烷(5mL)中形成浆液，且在微波反应器中在110℃下搅拌2小时。将所得浆液溶解并在水与EtOAc(2×75mL)之间分配。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(二氧化硅，0至100％EtOAc∶DCM)纯化粗产物，得到1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮。质谱(ESI)m/e＝341.0(M+1)。
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-吡咯烷酮
Figure BPA00001515657801721
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮(44.0mg，0.130mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-吡咯烷酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.93(2H，dd，J＝4.3，2.3Hz)，7.43(1H，ddd，J＝9.5，2.5，1.3Hz)，7.36(1H，d，J＝14.5Hz)，6.99(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.64(1H，t，J＝2.2Hz)，4.16(2H，br.s.)，3.77-3.89(4H，m)，3.20-3.30(4H，m)，2.60(2H，t，J＝7.9Hz)，2.27(2H，qd，J＝7.5，7.3Hz)，2.01(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝440.2(M+1)。
实施例108：制备4-((5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)氨基)丁酸
Figure BPA00001515657801731
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮(44.0mg，0.130mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-吡咯烷酮。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm 7.90(1H，br.s.)，7.52-7.62(1H，m)，7.49(1H，ddd，J＝9.6，1.8，1.7Hz)，6.98-7.11(2H，m)，3.81-3.87(4H，m)，3.70(2H，t，J＝7.2Hz)，3.26-3.30(4H，m)，2.57(2H，t，J＝6.6Hz)，2.13(3H，s)，2.08(2H，quin，J＝6.9Hz)。质谱(ESI)m/e＝458.2(M+1)。
实施例109：制备1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-哌啶酮
1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌啶-2-酮
Figure BPA00001515657801732
将2，4-二溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉(2.000g，5.90mmol)、哌啶-2-酮(590mg，5.90mmol)、碘化铜(I)(57.0mg，0.300mmol)、(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.094mL，0.59mmol)和磷酸三钾(2.50g，11.9mmol)合并于1，4-二噁烷(10mL)中并在微波反应器中搅拌3.5小时。将反应物用水稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。然后利用中压色谱法(二氧化硅，0至100％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌啶-2-酮。质谱(ESI)m/e＝355.1(M+1)。
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-哌啶酮
Figure BPA00001515657801741
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌啶-2-酮(75.0mg，0.210mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-吡咯烷酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，7.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.46(1H，ddd，J＝9.6，2.5，1.4Hz)，7.24(1H，d，J＝14.1Hz)，6.99(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.54(1H，t，J＝2.4Hz)，4.22-4.33(1H，m)，3.82(4H，t，J＝4.8Hz)，3.48-3.58(1H，m)，3.13-3.28(4H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.07-2.14(1H，m)，1.95-2.04(3H，m)，1.94(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝454.1(M+1)。
实施例110：制备5，7-二氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
2-(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶
将2，5-二溴-3-硝基吡啶(0.32g，1.13mmol)、2-甲氧基苯硼酸(0.19g，1.25mmol)、四(三苯基膦)钯(65.5mg，0.057mmol)和2.0M碳酸钠(3.0mL，6.00mmol)于甲苯(3.0mL)和EtOH(1.0mL)中的搅拌混合物加热至70℃。19小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取后，将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-25％EtOAc)纯化残余物，得到淡黄色固体5-溴-2-(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.5，1.7Hz)，7.52(1H，m)，7.16(1H，td，J＝7.5，1.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，3.72(3H，s)。
2-(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.88(1H，dd，J＝4.9，1.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.50(2H，m)，7.16(1H，td，J＝7.5，1.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，3.72(3H，s)。质谱(+)m/e：230.9(M+1)。
2，5-双(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.05(1H，d，J＝2.0Hz)，8.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，7.50(3H，m)，7.22(2H，m)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，3.90(3H，s)，3.80(3H，s)。质谱(+)m/e：337.0(M+1)。
2-(2-甲氧基苯基)-3-吡啶胺
Figure BPA00001515657801751
向2-(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶(34.3mg，0.15mmol)于EtOAc(5.0mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(0.17g，0.76mmol)。添加还原剂完成后，小心地加热混合物至65℃。19小时后，将反应物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1M NaOH(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。残余物经鉴别主要是2-(2-甲氧基苯基)-3-吡啶胺。质谱(+)m/e：201.1(M+1)。
5，7-二氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801752
用氮气使2-(2-甲氧基苯基)-3-吡啶胺(30.8mg，0.15mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)喹啉(67.8mg，0.23mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(15.5mg，0.03mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(14.5mg，0.016mmol)和叔丁醇钠(45.1mg，0.47mmol)于无水甲苯(2.0mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-30％EtOAc)纯化残余物，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.67(1H，m)，8.31(1H，d，J＝4.5Hz)，7.82(1H，m)，7.70(1H，m)，7.54(3H，m)，7.30(1H，m)，7.18(1H，m)，7.06(2H，t，J＝7.5Hz)，7.01(1H，m)，6.87(1H，ddd，J＝13.2，8.7，2.0Hz)，3.86(3H，s)，1.82(3H，br.s.)。质谱(+)m/e：455.2(M+1)。
实施例111：制备N-(2，5-双(2-甲氧基苯基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
2，5-双(2-甲氧基苯基)-3-吡啶胺
Figure BPA00001515657801761
向2，5-双(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶(97.3mg，0.29mmol)于EtOAc(5.0mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(0.33g，1.45mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至65℃。2小时后，将反应物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1M NaOH(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。残余物经鉴别主要是2，5-双(2-甲氧基苯基)-3-吡啶胺。质谱(+)m/e：307.1(M+1)。
N-(2，5-双(2-甲氧基苯基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801771
用氮气使2，5-双(2-甲氧基苯基)-3-吡啶胺(37.5mg，0.12mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)喹啉(54.7mg，0.19mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(12.1mg，0.025mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(11.9mg，0.013mmol)和叔丁醇钠(36.7mg，0.38mmol)于无水甲苯(2.0mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-30％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的淡黄色膜状物。利用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化膜状物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到白色固体N-(2，5-双(2-甲氧基苯基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.69(1H，d，J＝4.6Hz)，8.52(1H，d，J＝1.7Hz)，7.84(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(2H，m)，7.50(1H，m)，7.41(4H，m)，7.16(1H，t，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.04(3H，m)，3.98(3H，s)，3.83(3H，s)，2.06(3H，br.s.)。质谱ESI(+)m/e：561.3(M+1)。
实施例112：制备N-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃
Figure BPA00001515657801781
用氮气使3，6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲烷磺酸酯(可购自J&WPharmlab)(0.54g，2.338mmol)、联硼酸频那醇酯(0.74g，2.92mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)加合物(0.19g，0.23mmol)和乙酸钾(0.92g，9.38mmol)于无水1，4-二噁烷(10.0mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。19小时后，将反应物冷却至室温，然后过滤。浓缩后，将残余物在硅胶上使用在己烷中的0-5％EtOAc纯化，得到白色固体4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.49(1H，t，J＝2.0Hz)，4.15(2H，q，J＝2.7Hz)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，2.19(2H，tq，J＝5.1，2.7Hz)，1.23(12H，s)。
5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基吡啶
将2，5-二溴-3-硝基吡啶(0.31g，1.11mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(0.26g，1.23mmol)、四(三苯基膦)钯(64.7mg，0.056mmol)和2.0M碳酸钠(3.0mL，6.00mmol)于甲苯(3.0mL)和EtOH(1.0mL)中的搅拌混合物加热至70℃。19小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取后，将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到淡黄色固体5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.81(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，6.09(1H，m)，4.30(2H，q，J＝2.8Hz)，3.94(2H，t，J＝5.4Hz)，2.61(2H，m)。
5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶胺
Figure BPA00001515657801791
向5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基吡啶(0.19g，0.69mmol)于EtOAc(10mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(0.78g，3.48mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至65℃。19小时后，将反应物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1M NaOH(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。残余物经鉴别主要是5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶胺。
N-(5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801792
将含有在无水DMF(5.0mL)中的5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶胺(0.17g，0.67mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后小心地分次添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(54.9mg，1.37mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)喹啉(0.22g，0.74mmol)。添加完成后，将混合物加热至60℃。18小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶MeOH(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，将带棕色的残余物用异丙醇处理并温热至45℃。30分钟后，将固体过滤并用MeOH冲洗两次，得到褐色固体，近乎纯的N-(5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。
N-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801801
用氮气使N-(5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺(35.5mg，0.07mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(7.1mg，0.015mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(6.9mg，7.54μmol)、吗啉(0.05mL，0.57mmol)和叔丁醇钠(20.7mg，0.215mmol)于无水甲苯(2.0mL)中的混合物脱气。将混合物加热至100℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，将淡橙色膜状物利用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-60％0.1％TFA乙腈溶液)纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到白色固体N-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。质谱(+)m/e：516.3(M+1)+。
实施例113：制备2-(3，5-二氟苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-1，8-萘啶-4-胺
4-氯-2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，8-萘啶
Figure BPA00001515657801802
该铃木(Suzuki)偶联产物根据程序F使用在甲苯(6mL)中的2，4-二氯-3-甲基-1，8-萘啶(0.4g，1.877mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.445g，2.82mmol)、Pd(PPh3)4(0.217g，0.188mmol)、碳酸钾(0.519g，3.75mmol)并在95℃下加热18小时制备。利用柱色谱法(硅胶；在己烷中的0-25％EtOAc)纯化，得到为黄色无定形固体的4-氯-2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，8-萘啶。质谱(ESI)m/e＝291.0(M+1)。
2-(3，5-二氟苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-1，8-萘啶-4-胺
Figure BPA00001515657801811
向4-氯-2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，8-萘啶(40mg，0.14mmol)、4-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)吗啉(32mg，0.14mmol)和XPhos预催化剂(10mg，0.014mmol)于甲苯(4mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(26mg，0.27mmol)，且将反应物在回流下加热2小时。利用反相HPLC(在水中的10至60％乙腈)纯化，得到2-(3，5-二氟苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-1，8-萘啶-4-胺。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.10(1H，dd，J＝4.1，2.0Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.4，4.1Hz)，7.21-7.31(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，6.91-6.93(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，5.96(1H，d，J＝2.7Hz)，3.91(4H，t，J＝4.6Hz)，3.71-3.73(4H，m)，3.05(4H，brs)，2.87-2.90(4H，m)，2.38(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝518.2(M+1)。
实施例114：制备N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
N-(5-溴-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801812
将含有在无水DMF(5.0mL)中的3-氨基-5-溴吡啶(0.13g，0.78mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后小心地分次添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(63.6mg，1.59mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)喹啉(0.25g，0.86mmol)。添加完成后，将混合物温热至60℃。18小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶MeOH(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，将黑色残余物用MeOH处理并温热至45℃。30分钟后，将固体过滤并用MeOH冲洗两次，得到褐色固体，近乎纯的N-(5-溴-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。
N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801821
用氮气使N-(5-溴-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺(38.0mg，0.089mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(29.1mg，0.139mmol)、2-二环己基膦基-2，6-二甲氧基联苯(S-Phos)(7.7mg，0.019mmol)、乙酸钯(II)(6.9mg，10.24μmol)和磷酸三钾(60.4mg，0.29mmol)于DMF(1mL)和水(0.05mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-35％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的黄色残余物。利用HPLC(10-60％0.1％TFA乙腈溶液/0.1％TFA水溶液)进一步纯化淡黄色膜状物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到白色固体N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.76(1H，m)，8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.5Hz)，7.94(2H，m)，7.69(1H，m)，7.38(1H，dddd，J＝7.4，4.9，1.3，0.7Hz)，7.12(3H，m)，6.25(1H，m)，4.33(2H，q，J＝2.7Hz)，3.94(2H，t，J＝5.5Hz)，2.51(2H，td，J＝5.0，2.2Hz)，2.17(3H，s)。质谱(+)m/e：431.1(M+1)。
实施例115：制备N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-5′-氟-2′-甲氧基-3，4′-联吡啶-5-胺
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-5′-氟-2′-甲氧基-3，4′-联吡啶-5-胺
Figure BPA00001515657801831
用氮气使N-(5-溴-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺(28.1mg，0.066mmol)、5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(可购自Asymchem)(17.7mg，0.104mmol)、2-二环己基膦基-2，6-二甲氧基联苯(S-Phos)(5.9mg，0.014mmol)、乙酸钯(II)(5.1mg，7.57μmol)和磷酸钾(45.1mg，0.21mmol)于DMF(1.0mL)与水(0.05mL)中的混合物脱气。混合物加热至90℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-35％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的黄色残余物。利用HPLC(10-60％0.1％TFA乙腈溶液/0.1％TFA水溶液)进一步纯化淡黄色膜状物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到白色固体N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-5′-氟-2′-甲氧基-3，4′-联吡啶-5-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(1H，ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz)，8.43(1H，t，J＝1.7Hz)，8.36(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09(1H，d，J＝2.2Hz)，7.94(2H，m)，7.66(1H，ddd，J＝9.6，2.5，1.4Hz)，7.40(1H，ddd，J＝7.4，4.8，1.5Hz)，7.11(2H，m)，6.86(1H，d，J＝5.3Hz)，3.95(3H，s)，2.24(3H，s)。质谱(+)m/e：474.1(M+1)。
实施例116：制备N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-1，7-萘啶-4-胺-3-甲基-1，7-萘啶-2，4-二醇
Figure BPA00001515657801841
向3-氨基烟酸甲酯(2.0g，13.14mmol)和丙酸甲酯(30.9mL，329mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中分批经1分钟添加叔丁醇钠(3.16g，32.9mmol)。将反应物在室温下搅拌40分钟且在100℃下搅拌4小时。在这段时间之后，将反应物冷却至室温且在真空中蒸发。将所得固体溶解于水(20mL)中并用1.0M HCl水溶液中和至pH 7。过滤所得沉淀物并在真空下干燥过夜，得到3-甲基-1，7-萘啶-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝177.2(M+1)。
2，4-二氯-3-甲基-1，7-萘啶
Figure BPA00001515657801842
将3-甲基-1，7-萘啶-2，4-二醇(0.5g，2.84mmol)于氧氯化磷(2.64mL，28.4mmol)中的搅拌悬浮液在120℃下加热3小时。此后，将反应物冷却至室温并在真空中蒸发。将所得残余物小心地用Na2CO3水溶液碱化至pH＞10，且过滤所得沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥，得到2，4-二氯-3-甲基-1，7-萘啶。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.41(1H，d，J＝1.0Hz)，8.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.95(1H，dd，J＝5.9，1.0Hz)，2.73(3H，s)
4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，7-萘啶
Figure BPA00001515657801851
该施蒂尔产物根据程序E使用在甲苯(10mL)中的2，4-二氯-3-甲基-1，8-萘啶(200mg，0.94mmol)、2-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)吡啶(346μL，0.93mmol)、Pd(PPh3)4(108mg，0.09mmol)且在回流下加热14小时制备。将反应物冷却至室温且在真空中蒸发。将所得残余物用己烷湿磨，且在真空下干燥固体，得到4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，7-萘啶。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.53(1H，d，J＝1.0Hz)，8.68-8.80(2H，m)，8.03(1H，dd，J＝5.8，0.9Hz)，7.85-7.96(2H，m)，7.38-7.49(1H，m)，2.70(3H，s)
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-1，7-萘啶-4-胺
Figure BPA00001515657801852
向4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，7-萘啶(70mg，0.27mmol)、6′-吗啉代-1′，2，2′，3，5，6-六氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶](75mg，0.27mmol)和XphosTM预催化剂(20mg，0.03mmol)于甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(53mg，0.55mmol)，且将反应物在回流下加热2小时。此后，将反应物冷却至室温且在间EtOAc(60mL)与水(20mL)之间分配。将分离的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。利用反相HPLC(在水中的10至60％乙腈)纯化，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-1，7-萘啶-4-胺。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.54(1H，d，J＝1.0Hz)，8.73-8.78(1H，m)，8.51(1H，d，J＝5.7Hz)，7.91-7.99(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝5.8，1.1Hz)，7.41(1H，td，J＝4.9，3.6Hz)，7.22(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，6.48(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.03(1H，d，J＝2.7Hz)，3.89(4H，t，J＝4.6Hz)，3.69-3.77(4H，m)，3.01-3.12(4H，m)，2.88-2.95(4H，m)，2.45(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝483.2(M+1)。
实施例117：2-苯甲基-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺
2-苯甲基-4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801861
向螺旋盖小瓶中依次装入2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(250mg，1.00mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.10mmol)和无水THF(2.52mL)。然后用N2喷洒混合物，然后添加苯甲基溴化锌(II)(0.5M THF的溶液，2.12mL，1.06mmol)。将反应物在N2中在60℃下搅拌2小时。然后将反应物冷却至室温，缓慢倾在氯化铵饱和水溶液上，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。然后用甲苯湿磨粗产物，得到2-苯甲基-4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(155mg，0.510mmol)。质谱(ESI)m/e＝304.0(M+1)。
2-苯甲基-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657801862
向螺旋盖小瓶中装入2-苯甲基-4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(43.3mg，0.143mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(56.5mg，0.171mmol)、叔丁醇钠(41.1mg，0.428mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(19.6mg，0.021mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基-1，1′-联苯(20.4mg，0.043mmol)和甲苯(1.43mL)。将混合物在N2中在105℃下搅拌2小时，然后浓缩，用EtOAc稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液、水、盐水和1MNaOH洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，且利用快速色谱法以在己烷中的0-66％EtOAc梯度液洗脱纯化所得粗产物。得到为黄色固体的2-苯甲基-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺(70mg，0.13mmol)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.56-7.73(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.19-7.27(5H，m)，6.98(1H，m)，5.83(1H，dd，J＝2.3，0.4Hz)，4.40(2H，br.s.)，3.90(4H，br.s.)，3.66-3.72(4H，m)，3.13-3.42(2H，m)，(2.83-3.13(2H，m)，2.73(4H，dd，J＝5.1，4.5Hz)，2.05(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝532.2(M+1)。
实施例118：制备N-(2，5-二(4-吗啉基)-3-吡啶基)-6，8-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
3-(2，4-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
Figure BPA00001515657801871
该酯根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(5.99mL，34.9mmol)、吡啶(3.76mL，46.5mmol)和2，4-二氟苯胺(2.34mL，23.2mmol)制备。利用硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为红色油状物的3-(2，4-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝258.1(M+1)。
3-(2，4-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
该酸根据程序B使用在THF(19.8mL)中的3-(2，4-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(5.1g，19.83mmol)制备，得到3-(2，4-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝230.1(M+1)。
6，8-二氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇
该二醇根据程序C使用3-(2，4-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(4.4g，19.20mmol)和多磷酸(25mL，19.20mmol)制备，得到6，8-二氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝212.1(M+1)。
2，4-二氯-6，8-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801882
该二氯化物根据程序D使用6，8-二氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇的混合物(4.05g，19.18mmol)制备，得到2，4-二氯-6，8-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝247.9(M+1)。
4-二氯-6，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801883
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(2mL)中的，4-二氯-6，8-二氟-3-甲基喹啉(0.518g，2.09mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.81g，2.19mmol)、四(三苯基膦)钯(0.24g，0.21mmol)制备，得到为白色固体的4-氯-6，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝291.1(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-6，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801884
该布赫瓦尔德(Buchwald)偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.4mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.026g，0.055mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.109g，0.41mmol)、4-氯-6，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.34mmol)、Pd2dba3(0.013g，0.014mmol)和叔丁醇钠(0.083g，0.86mmol)在120℃下达3小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-6，8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 8.73(1H，dd，J＝1.6，1.2Hz)，7.89-8.00(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.5Hz)，7.40(1H，ddd，J＝7.4，4.9，1.4Hz)，7.21-7.26(2H，m)，6.70(1H，br.s.)，6.19(1H，m)，3.95-3.93(4H，br.s.)，3.77-3.75(4H，br.s.)，3.25(4H，br s)，2.9-2.95(4H，m)，2.44(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝519.2(M+1)。
实施例119：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801891
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(16mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(2.00g，8.06mmol)、2-氟苯硼酸(1.24g，8.9mmol)、四(三苯基膦)钯(0.24g，0.21mmol)、碳酸钾(2.23g，16.13mmol)在100℃下达48小时制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝308.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801892
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.052mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.103g，0.39mmol)、4-氯-5，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉(0.1g，0.33mmol)、Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.078g，0.81mmol)在120℃下达3小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 7.59-7.68(3H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.36(1H，td，J＝7.5，1.2Hz)，7.20(1H，m，)，7.05(1H，ddd，J＝13.6，8.6，2.6Hz)，6.42(1H，br.s.)，3.93(4H，br.s.)，3.83(4H，m)，3.40(2H，br.s.)，3.08(4H，br.s.)，3.01(2H，br s)，2.07(3H，d，J＝2.0Hz)。质谱(ESI)m/e＝536.2(M+1)。
实施例120：制备8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
3-(2-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
Figure BPA00001515657801901
该酯根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(5.32mL，30.9mmol)、吡啶(3.33mL，41.2mmol)和2-氯-3-氟苯胺(3.00g，20.61mmol)经7天制备。利用硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为红色油状物的3-(2-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝274.0(M+1)。
3-(2-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
Figure BPA00001515657801902
该酸根据程序B使用在THF(18.3mL)中的3-(2-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(5.0g，18.27mmol)制备，得到3-(2-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝245.9(M+1)。
8-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇
该二醇根据程序C使用3-(2-氯-3-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(4.4g，17.91mmol)和多磷酸(25mL，19.20mmol)制备，得到8-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝228.0(M+1)。
2，4，8-三氯-7-氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801912
该三氯化物根据程序D使用8-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇(3.1g，13.62mmol)的混合物制备，得到2，4，8-三氯-7-氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝264.0(M+1)。
4，8-二氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801913
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(2mL)中的2，4，8-三氯-7-氟-3-甲基喹啉(0.6g，2.27mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.877g，2.38mmol)、四(三苯基膦)钯(0.26g，0.23mmol)制备，得到为白色固体的4，8-二氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝307.0(M+1)。
8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801914
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.052mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.103g，0.39mmol)、4，8-二氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.33mmol)、Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.078g，0.812mmol)在120℃下达3小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.72(1H，d，J＝1.6Hz)，8.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.75(1H，br s.)，7.61(1H，d，J＝0.4Hz)，7.42-7.39(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.6Hz)，6.80(1H，br s.)，6.19(1H，br.s.)，3.93(4H，br s.)，3.74(4H，m)，3.25(4H，br.s.)，2.92(4H，br.m.)，2.47(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝535.2(M+1)。
实施例121：制备8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
3-(2-氯-5-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
该酯根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(7.09mL，41.2mmol)、吡啶(4.45mL，55.0mmol)和2-氯-5-氟苯胺(4.0g，27.5mmol)经6天制备。利用硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为红色油状物的3-(2-氯-5-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝274.0(M+1)。
3-(2-氯-5-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
Figure BPA00001515657801922
该酸根据程序B使用在THF(18.3mL)中的3-(2-氯-5-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(5.0g，18.27mmol)制备，得到3-(2-氯-5-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝245.9(M+1)。
8-氯-5-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657801931
该二醇根据程序C使用3-(2-氯-5-氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(4.4g，17.91mmol)和多磷酸(25mL，19.20mmol)制备，得到8-氯-5-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇。
2，4，8-三氯-5-氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801932
该三氯化物根据程序D使用8-氯-5-氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇(1.93g，8.48mmol)的混合物制备，得到2，4，8-三氯-5-氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝264.0(M+1)。
4，8-二氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657801933
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(2mL)中的2，4，8-三氯-5-氟-3-甲基喹啉(0.61g，2.306mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.89g，2.42mmol)、四(三苯基膦)钯(0.27g，0.23mmol)制备，得到为白色固体的4，8-二氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝307.0(M+1)。
8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801941
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.052mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.103g，0.39mmol)、4，8-二氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.33mmol)、Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.078g，0.812mmol)在120℃下达3小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.67(1H，m)，8.19(1H，dt，J＝7.8，1.1Hz)，7.90-7.92(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.86(1H，d，J＝12.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.63(1H，d，J＝2.7Hz)，7.38(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.3Hz)，7.12(1H，dd，J＝12.9，8.4Hz)，6.45(1H，d，J＝2.2Hz)，3.94(4H，br.s.)，3.81(4H，m)，3.18(4H，br.s.)，3.09(4H，m)，2.34(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝535.2(M+1)。
实施例122：制备8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
3-(2-氯-3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯
Figure BPA00001515657801942
该酯根据程序A使用2-甲基丙二酸二乙酯(6.31mL，36.7mmol)、吡啶(3.96mL，48.9mmol)和2-氯-3，5-二氟苯胺(4.00g，24.46mmol)经3天制备。利用硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为红色油状物的3-(2-氯-3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。质谱(ESI)m/e＝292.0(M+1)。
3-(2-氯-3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸
该酸根据程序B使用在THF(17.1mL)中的3-(2-氯-3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(5.0g，17.14mmol)制备，得到3-(2-氯-3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸。质谱(ESI)m/e＝264.0(M+1)。
8-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇
Figure BPA00001515657801952
该二醇根据程序C使用3-(2-氯-3，5-二氟苯基氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸(4.4g，16.69mmol)和多磷酸(25mL，19.20mmol)制备，得到8-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇。
2，4，8-三氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉
该三氯化物根据程序D使用8-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2，4-二醇(1.38g，5.63mmol)的混合物制备，得到2，4，8-三氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝282.0(M+1)。
4，8-二氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(2mL)中的2，4，8-三氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.3g，1.06mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.410g，1.12mmol)、四(三苯基膦)钯(0.123g，0.106mmol)制备，得到为褐色固体的4，8-二氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝325.0(M+1)。
8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801961
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.049mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.098g，0.37mmol)、4，8-二氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.31mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.074g，0.77mmol)在120℃下达3小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.68(1H，d，J＝4.6Hz)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.79(1H，br.d.，J＝10.4Hz)，7.64(1H，d，J＝2.5Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.4，4.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝13.0，8.7Hz)，6.45(1H，br.s.)，3.93(4H，s)，3.81(4H，app.dd，J＝4.1，2.5Hz)，3.25(4H，br.s)，3.09(4H，app.dd，J＝5.9，3.9Hz)，2.32(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝553.2(M+1)。
实施例123：制备2-(2，3-二甲基苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-2-(2，3-二甲基苯基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801962
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.5g，2.02mmol)、2，3-二甲基苯基硼酸(0.333g，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.557g，4.03mmol)在100℃下达16小时制备，得到为白色固体的4-氯-2-(2，3-二甲基苯基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝318.1(M+1)。
2-(2，3-二甲基苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801971
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.8mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.022g，0.045mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.090g，0.34mmol)、4-氯-2-(2，3-二甲基苯基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.090g，0.28mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.068g，0.71mmol)在120℃下达1小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物2-(2，3-二甲基苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71-7.68(1H，br d，J＝10.0Hz)，7.63(2H，m)，7.22-7.28(2H，m)，6.98-7.11(2H，m)，6.26(1H，d，J＝2.3Hz)，3.93(4H，m)，3.80(4H，app t，J＝4.2Hz)，3.35(4H，br.s)，3.01(4H，appt，J＝4.2Hz)，2.37(3H，s)，2.07(3H，s)，1.94(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝546.3(M+1)。
实施例124：制备2-(3，4-二甲基苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-2-(3，4-二甲基苯基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657801981
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.5g，2.02mmol)、3，4-二甲基苯基硼酸(0.333g，2.22mmol)，，四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.557g，4.03mmol)在100℃下达48小时制备，得到为白色固体的4-氯-2-(3，4-二甲基苯基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝318.1(M+1)。
2-(3，4-二甲基苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801982
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.8mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.022g，0.045mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.090g，0.34mmol)、4-氯-2-(3，4-二甲基苯基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.090g，0.283mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.068g，0.71mmol)在120℃下达1小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物2-(3，4-二甲基苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71-7.68(1H，br d，J＝10.0Hz)，7.63(2H，m)，7.37(1H，br s)，7.28(2H，m)，6.98(1H，ddd，J＝13.3，8.6，2.5Hz)，6.36(1H，d，J＝2.2Hz)，3.92(4H，m)，3.83(4H，app t，J＝4.3Hz)，3.25(4H，br.s)，3.06(4H，app t，J＝4.3Hz)，2.36(6H，s)，2.15(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝546.3(M+1)
实施例125：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)喹啉
Figure BPA00001515657801991
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.5g，2.016mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(0.57g，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.557g，4.03mmol)在100℃下达44小时制备，得到为淡黄色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝343.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657801992
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.6mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.042mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.083g，0.32mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)喹啉(0.090g，0.26mmol)、Pd2dba3(9.62mg，10.50μmol)和叔丁醇钠(0.068g，0.71mmol)在120℃下达3.5小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.79(3H，d，J＝11.5Hz)，7.65(1H，m)，7.63(1H，d，J＝2.7Hz)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38(1H，app t，J＝8.2Hz)，7.22(1H，d，J＝0.6Hz)，7.09(1H，d，J＝3.1Hz)，7.02(3H，ddd，J＝13.5，8.6，2.5Hz)，6.41(1H，d，J＝2.3Hz)，6.25(1H，d，J＝3.1Hz)，3.93(4H，br.s)，3.87(3H，s)，3.84(4H，m)，3.25(4H，br.s)，-3.07(4H，br.s.)，2.03(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝571.3(M+1)。
实施例126：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉
Figure BPA00001515657802001
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、1-甲基-1H-吲唑-4-基硼酸(0.53g，3.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达17小时制备，得到为黄色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝344.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802002
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.6mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.042mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.083g，0.32mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉(0.090g，0.26mmol)、Pd2dba3(9.6mg，10.50μmol)和叔丁醇钠(0.063g，0.66mmol)在120℃下达3.3小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(1H，s)，7.80(1H，brm)，7.65(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，br.s.)，7.53(4H，s)，7.54(2H，m)，7.25(1H，m)，7.05(1H，ddd，J＝13.4，8.5，2.7Hz)，6.41(1H，br.s.)，4.16(3H，s)，3.92(4H，app t，J＝4.8Hz)，3.85(4H，app dd，J＝5.7，3.9Hz)，3.25(4H，br s.)，3.08(11H，app dd，J＝4.3，2.3Hz)，2.06(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝572.2(M+1)。
实施例127：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-异丙基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉
Figure BPA00001515657802011
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(2.3mL)中的2，4-二氯-7-氟-3-异丙基喹啉(0.3g，1.162mmol)、4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.489g，1.28mmol)和四(三苯基膦)钯(0.134g，0.12mmol)在100℃下达6.5天制备，得到为白色固体的4-氯-7-氟-3-异丙基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝315.1(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-异丙基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.053mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.106g，0.40mmol)、4-氯-7-氟-3-异丙基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.105g，0.33mmol)、Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.080g，0.83mmol)在120℃下达4.6小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-异丙基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.58(1H，dd，J＝5.1，0.6Hz)，7.96(1H，br s)，7.55-7.62(2H，m)，7.52(1H，m)，7.22(1H，m)，7.13(1H，brs)，7.07(2H，dd，J＝4.6，1.1Hz)，6.19(1H，s)，3.96-3.91(4H，m)，3.71(4H，m)，3.50(2H，br.s.)，3.40(1H，m)，3.00(1H，br s)，2.86(4H，t，J＝4.8Hz)，2.48(3H，s)，1.52(3H，d，J＝7.4Hz)，1.13(3H，d，J＝7.4Hz)。质谱(ESI)m/e＝543.2(M+1)。
实施例128：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
4-氯-7-氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657802022
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(2mL)中的2，4-二氯-7-氟-3-甲基喹啉(0.109g，0.47mmol)、4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.199g，0.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0.055g，0.047mmol)制备，得到为白色固体的4-氯-7-氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝287.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802031
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.6mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.042mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.083g，0.31mmol)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.075g，0.26mmol)、Pd2dba3(9.58mg，10.46μmol)和叔丁醇钠(0.063g，0.65mmol)在120℃下达4.6小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.58(2H，d，J＝5.1Hz)，7.81(2H，m)，7.69(1H，s)，7.59(1H，m)，7.32-7.25(1H，m)，7.22(1H，d，J＝4.9Hz)，6.74(1H，s)，6.21(1H，m)，3.92(4H，t，J＝4.7Hz)，3.74(4H，app t，J＝5.0，4.7Hz)，3.23(4H，br.s.)，2.92(6H，app t，J＝4.7Hz)，2.49(3H，s)，2.36(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝515.2(M+1)。
实施例129：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657802032
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.5g，2.02mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(0.818g，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0.233g，0.20mmol)制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝292.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802041
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.024g，0.049mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.098g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹啉(0.090g，0.31mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.074g，0.77mmol)在120℃下达5小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.25(1H，d，J＝1.6Hz)，8.67(2H，m)，7.81(1H，d，J＝11.7Hz)，7.65(1H，d，J＝2.7Hz)，7.63(1H，m)，7.02-7.10(1H，ddd，J＝13.5，8.6，2.5Hz)，6.42(1H，d，J＝2.3Hz)，3.92(4H，br.s.)，3.81(4H，app t，J＝4.3Hz)，3.25(4H，br.s)，3.07(4H，app t，J＝4.3Hz)，2.25(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝520.2(M+1)。
实施例130：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802042
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.5g，2.02mmol)、3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.82g，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝291.1(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.024g，0.05mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.098g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(0.090g，0.31mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.074g，0.77mmol)在120℃下达5小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.86(1H，d，J＝2.3Hz)，8.73(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，7.99(1H，dt，J＝7.8，2.0Hz)，7.76(1H，d，J＝11.2Hz)，7.67(1H，d，J＝2.7Hz)，7.62(1H，br d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.04(1H，ddd，J＝13.3，8.4，2.4Hz)，6.37(1H，d，J＝2.2Hz)，3.91(4H，m)，3.82(4H，app t，J＝4.1Hz)，3.23(4H，br.s.)，3.05(4H，app t，J＝4.3Hz)，2.18(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝519.2(M+1)。
实施例131：制备2-(2，4-双(三氟甲基)苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802052
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、2，4-双(三氟甲基)苯基硼酸(0.572g，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达22小时制备，得到为结晶固体的2-(2，4-双(三氟甲基)苯基)-4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝426.0(M+1)。
2-(2，4-双(三氟甲基)苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802061
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.016g，0.034mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.067g，0.25mmol)、2-(2，4-双(三氟甲基)苯基)-4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.090g，0.21mmol)、Pd2dba3(7.74mg，8.46μmol)和叔丁醇钠(0.051g，0.53mmol)在120℃下达75小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物2-(2，4-双(三氟甲基)苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，br.s)，7.62(1H，J＝2.4Hz)，7.59-7.54(2H，m)，7.10(1H，ddd，J＝13.3，8.4，2.5Hz)，6.24(1H，br.s.)，3.93(4H，m)，3.79(4H，app t，J＝4.7Hz)，3.40(4H，br.s.)，3.01(4H，app t，J＝4.9Hz)，1.92(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝654.3(M+1)。
实施例132：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)喹啉
Figure BPA00001515657802071
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、2-甲基-4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.411g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达3小时制备，得到为黄色油状物的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝372.1(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802072
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.4mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.018g，0.039mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.077g，0.29mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)喹啉(0.090g，0.24mmol)、Pd2dba3(7.74mg，8.46μmol)和叔丁醇钠(0.058g，0.61mmol)在120℃下达4小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(1H，br.s)，7.58-7.66(4H，m)，7.38(1H，m)，7.06(1H，m)，6.26(1H，br.s.)，3.93(4H，br.s)，3.80(4H，app t，J＝4，1Hz)，3.20(4H，br.s.)，3.01(4H，app t，J＝4.4Hz)，2.25(3H，s)，1.94(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝600.2(M+1)。
实施例133：制备2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-2-(4-氯吡啶-2-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657802081
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.5g，2.02mmol)、4-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.893g，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)制备，得到为白色固体的4-氯-2-(4-氯吡啶-2-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝325.0(M+1)。
2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802082
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.8mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.021g，0.044mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.088g，0.33mmol)、4-氯-2-(4-氯吡啶-2-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.090g，0.28mmol)、Pd2dba3(10.14mg，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.067g，0.69mmol)在120℃下达28小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.59(1H，d，J＝5.3Hz)，7.98(1H，d，J＝0.6Hz)，7.78(1H，br.d，J＝11.9Hz)，7.64(1H，d，J＝2.5Hz)，7.62(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝5.4，2.1Hz)，7.03(2H，ddd，J＝13.3，8.61，2.4Hz)，6.44(1H，br s)，3.93(4H，br.s.)，3.82(4H，app t，J＝4.8Hz)，3.25(4H，br.s)，3.08(4H，app t.，J＝4.8Hz)，2.22(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝553.2(M+1)。
实施例134：制备2-(2，4-二甲基苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802091
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、2，4-二甲基苯基硼酸(0.333g，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达4天制备，得到为黄色油状物的4-氯-2-(2，4-二甲基苯基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝325.0(M+1)。
2-(2，4-二甲基苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802092
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.8mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.022g，0.045mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.090g，0.34mmol)、4-氯-2-(2，4-二甲基苯基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.090g，0.28mmol)、Pd2dba3(10.4mg，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.068g，0.71mmol)在120℃下达3.3小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物2-(2，4-二甲基苯基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.46(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)，8.02(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.98(1H，d，J＝5.7Hz)，7.89(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.67(1H，br.dd，J＝2.2，1.8Hz)，7.65(2H，dt，J＝8.4，1.6Hz)，7.52(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.4Hz)，7.47(1H，ddd，J＝12.1，9.2，2.5Hz)，6.10(1H，br.s)，3.48(4H，br s)，3.40-3.30(8H，m)，2.27(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝546.3(M+1)。
实施例135：制备2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-2-(5-氯吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657802101
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、3-氯吡啶-5-硼酸(0.381g，2.42mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达19.5小时制备，得到为灰白色固体的4-氯-2-(5-氯吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝325.0(M+1)。
2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802102
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.049mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.098g，0.37mmol)、4-氯-2-(5-氯吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.1g，0.31mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.074g，0.77mmol)在120℃下达3.2小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.71(2H，dd，J＝11.5，2.2Hz)，8.00(1H，t，J＝2.2Hz)，7.79(1H，d，J＝11.0Hz)，7.68(1H，d，J＝2.7Hz)，7.61(1H，d，J＝9.4Hz)，7.05(1H，ddd，J＝13.1，8.4，2.4Hz.)，6.36(1H，br.s.)，3.91(4H，br.s.)，3.83(4H，app t，J＝4.7Hz)，3.22(4H，br.s)，3.05(4H，app t，J＝4.9Hz)，2.18(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝553.2(M+1)。
实施例136：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657802111
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.308g，2.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达19.5小时制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝321.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802112
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.024g，0.050mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.099g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉(0.1g，0.31mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.075g，0.78mmol)在120℃下达3.2小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.72(1H，br d，J＝11.2Hz)，7.66(1H，d，J＝2.5Hz)，7.60(1H，br d，J＝8.0Hz)，7.00(1H，ddd，J＝8.5，0.7Hz)，6.92(1H，d，J＝13.5，8.6，2.7Hz)，6.35(3H，d，J＝2.3Hz)，4.03(3H，s)，3.91(4H，t，J＝4.7Hz)，3.82(4H，app t，J＝4.7Hz)，3.25(4H，br.s.)，3.04(4H，app t，J＝4.9Hz)，2.21(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝549.3(M+1)。
实施例137：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657802121
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(0.308g，2.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达19.7小时制备，得到为灰白色固体的4-氯-5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝321.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802122
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.024g，0.050mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.099g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基喹啉(0.1g，0.31mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.075g，0.78mmol)在120℃下达3.2小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.33(1H，dd，J＝5.2，0.7Hz)，7.72(1H，d，J＝11.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.7Hz)，7.60(1H，m)，7.07-7.01(2H，m)，6.91(1H，s)，6.32(1H，d，J＝2.3Hz)，4.02(3H，s)，3.91(4H，t，J＝4.7Hz)，3.83(4H，app t，J＝4.7Hz)，3.25(4H，br.s)，3.03(4H，app t，J＝4.9Hz)，2.13(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝549.3(M+1)。
实施例138：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657802131
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(2mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.3g，1.21mmol)、4-苯基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.591g，1.33mmol)、四(三苯基膦)钯(0.140g，0.12mmol)制备，得到为黄色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝367.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802141
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.021g，0.044mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.086g，0.33mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.27mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.066g，0.68mmol)在120℃下达3.25小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.75(1H，d，J＝5.1Hz)，8.10(1H，s)，7.76(3H，m)，7.64-7.61(3H，m)，7.57-7.49(3H，m)，7.03(1H，ddd，J＝13.5，8.4，2.5Hz)，6.48(1H，br.s.)，3.93(4H，app t，J＝4.8Hz)，3.81(4H，app t，J＝4.5Hz)，3.25(4H，br.s)，3.09(11H，app t，J＝4.9Hz)，2.25(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝595.3(M+1)。
实施例139：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸(0.28g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达44小时制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802151
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.047mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.094g，0.35mmol)、4-氯-5，7二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉(0.090g，0.30mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.071g，0.74mmol)在120℃下达2小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.67(1H，dd，J＝4.9，0.6Hz)，7.71(1H，d，J＝11.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝9.4，2.5，1.4Hz)，7.39(1H，br s)，7.28(1H，br s)，7.04(1H，ddd，J＝13.4，8.6，2.5Hz)，6.33(1H，dd，J＝2.3，0.4Hz)，3.91(4H，t，J＝4.7Hz)，3.83(4H，app t，J＝4.7Hz)，3.20(4H，br.s)，3.03(4H，app t，J＝4.9Hz)，2.69(3H，s)，2.13(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例140：制备5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802152
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.047mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.064g，0.35mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.09g，0.30mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.071g，0.74mmol)在120℃下达10天制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(1H，d，J＝4.9Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，7.81(1H，d，J＝2.2Hz)，7.65-7.62(2H，m)，7.20(1H，m)，6.98-7.07(2H，m)，6.62(2H，app t，J＝4.5Hz)，3.86(4H，t，J＝1.9Hz)，3.20(4H，t，J＝1.9Hz)，2.48(3H，s)，2.15(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝448.1(M+1)。
实施例141：制备5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.047mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.064g，0.35mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.09g，0.30mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.071g，0.74mmol)在120℃下达10天制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(1H，d，J＝4.9Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，7.81(1H，d，J＝2.3Hz)，7.63(2H，m)，7.19(1H，m)，6.98-7.07(2H，m)，6.62(1H，app t，J＝2.4Hz)，3.86(4H，app t，J＝4.9Hz)，3.19(9H，app t，J＝4.9Hz)，2.48(3H，s)，2.15(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝448.1(M+1)。
实施例142：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657802171
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、6-甲基吡啶-3-基硼酸(0.276g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达24小时制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.053mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.104g，0.39mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.33mmol)、Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.079g，0.82mmol)在120℃下达7天制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.0，2.3Hz)，7.75(1H，d，J＝11.2Hz)，7.66(1H，J＝2.7Hz)，7.61(1H，br d，J＝9.2Hz)，7.36(4H，d，J＝8.0Hz)，6.98-7.06(1H，ddd，J＝13.3，8.4，2.4Hz)，6.36(1H，d，J＝2.5Hz)，3.91(4H，t，J＝4.8Hz)，3.81(4H，app t，J＝4.37Hz)，3.22(4H，br.s.)，3.03(3H，app t，J＝4.9Hz)，2.68(3H，s)，2.18(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例143：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802181
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸(0.385g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达18小时制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝359.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802182
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.8mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.021g，0.045mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.088g，0.34mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.28mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.079g，0.82mmol)在120℃下达43小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.35(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝6.1Hz)，7.69(1H，m)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)，7.53，(1H，ddd，J＝12.9，9.0，2.5Hz)，6.51(1H，d，J＝2.5Hz)，3.67(8H，m)，3.17(2H，br.s)，3.02(4H，m)，2.85(2H，br.s)，2.06(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝587.2(M+1)。
实施例144：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657802191
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、4-甲基吡啶-3-硼酸(0.28g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达45小时制备，得到为棕色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.053mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.104g，0.39mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.33mmol)、Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.079g，0.82mmol)在120℃下达19小时制备。粗产物利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(1H，d，J＝5.1Hz)，8.48(1H，br.s)，7.78(1H，d，J＝5.7Hz)，7.65(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.51(1H，ddd，J＝13.3，9.2，2.5Hz)，7.41(1H，d，J＝5.1Hz)，6.34(1H，s)，3.74(1H，br.s)，3.65(4H，app t，J＝4.3Hz)，br.s.)，3.19(2H，br.s)，2.96(4H，app t，J＝5.0Hz)，2.2(2H，br.s)，2.15(3H，s)，1.87(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例145：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657802201
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(0.442g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达18小时制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802202
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.053mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.104g，0.39mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.33mmol)、Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.064g，0.67mmol)在100℃下达43小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz))，7.76(1H，m)，7.72(1H，m)，7.63(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.50(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，6.31(1H，br.s.)，3.73(4H，br.s)，3.65(4H，app t，J＝4.5Hz)，3.17(2H，br.s)，2.94(4H，app t，J＝4.5Hz)，2.82(2H，br.s)，2.29(3H，s)，1.87(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例146：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657802211
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、6-乙氧基吡啶-3-基硼酸(0.337g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达18小时制备，得到为白色固体的4-氯-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝335.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802221
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.0mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.048mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.095g，0.36mmol)、4-氯-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.1g，0.30mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmoI)和叔丁醇钠(0.045g，0.47mmol)在100℃下达2小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.79(1H，d，J＝5.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝9.8，1.7Hz)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.47(1H，ddd，J＝13.1，9.4，2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，6.44(1H，d，J＝2.7Hz)，4.40(2H，q，J＝6.9Hz)，3.58-3.83(9H，m)，3.16(2H，br.s.)，2.94-3.06(5H，m)，2.84(2H，br.s.)，2.11(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)。质谱(ESI)m/e＝563.3(M+1)。
实施例147：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、6-氟吡啶-3-基硼酸(0.284g，2.016mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达47小时制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝309.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802231
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.2mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.052mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.103g，0.39mmol)、4-氯-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉(0.1g，0.32mmol)、Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.078g，0.81mmol)在100℃下达2.1小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉-4-胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1H，td，J＝8.2，2.4Hz)，7.82(1H，d，J＝5.9Hz)，7.67(1H，d，J＝10.0Hz)，7.56(1H，d，J＝2.7Hz)，7.47-7.53(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，6.47(1H，d，J＝2.7Hz)，3.61-3.77(8H，m)，3.15(2H，br.s.)，2.96-3.05(4H，m)，2.83(2H，br.s.)，2.06(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝563.3(M+1)。
实施例148：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.052mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.071g，0.39mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.33mmol)、Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.079g，0.82mmol)在100℃下达2.1小时制备。用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)纯化粗产物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次后，在减压下去除溶剂，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(1H，d，J＝2.2Hz)，8.50(1H，d，J＝1.2Hz)，7.97(1H，dd，J＝7.9，2.3Hz)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝10.0，1.7Hz)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，6.59(1H，t，J＝2.3Hz)，3.67-3.76(4H，m)，3.05-3.14(4H，m)，2.56(3H，s)，2.13(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝448.1(M+1)。
实施例149：制备2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、2-(N，N-二甲基氨基)吡啶-5-硼酸水合物(0.335g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达1.3小时制备，得到为黄色固体的5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺。质谱(ESI)m/e＝344.1(M+1)。
2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.0mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.048mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.095g，0.36mmol)、5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺(0.1g，0.30mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.072g，0.75mmol)在100℃下达2小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.44(1H，dd，J＝2.4，0.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.74(1H，d，J＝5.9Hz)，7.57-7.63(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.7Hz)，7.34-7.45(1H，m)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，6.40(1H，d，J＝2.5Hz)，3.61-3.80(8H，m)，3.16(2H，br.s.)，3.11(6H，s)，2.95-3.02(4H，m)，2.13(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝562.3(M+1)。
实施例150：制备2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.0mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.048mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.064g，0.36mmol)、4-氯-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.1g，0.30mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.072g，0.75mmol)在100℃下达43小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(1H，d，J＝1.4Hz)，8.45-8.47(1H，dd，J＝2.4，0.6Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝2.5Hz)，7.62(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39-7.46(1H，m)，6.92-6.96(1H，d，J＝8.4，0.6Hz)，6.57(1H，t，J＝2.4Hz)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，3.67-3.76(4H，m)，3.05-3.13(4H，m)，2.16(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)。质谱(ESI)m/e＝478.3(M+1)。
实施例151：制备(R)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺和(S)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺
5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802261
向5-溴-2-吗啉代吡啶-3-胺(0.5g，1.94mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.074g，0.16mmol)、Pd2dba3(0.071g，0.08mmol)和3-甲基吗啉(0.98g，9.7mmol)于THF(3.9mL)中的搅拌溶液中。向该混合物中添加在THF中的LHMDS(1.0M，10.65mL，10.65mmol)，且将所得反应物加热至65℃。将反应物搅拌2.25小时。此后，将反应物冷却至室温，然后倾入水(50mL)中并用EtOAc(2×50mL)和DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，且在碱性氧化铝上(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺。质谱(ESI)m/e＝279.2(M+1)。
(R)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺和(S)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802271
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.021g，0.044mmol)、5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-胺(0.092g，0.33mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(0.08g，0.28mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.066g，0.69mmol)在甲苯(2.8mL)中的溶液在100℃下达27小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉4-胺。在手性IC(3×8×15cm)上使用30％异丙醇(0.1％DEA)/CO2(100bar，流速为70mL/min)(230nM，进样体积1.5mL，4mg/mL)分离对映异构体的混合物，得到具有ee 99％的两种对映异构体；初始峰为(R)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺或(S)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.89(1H，m)，8.01(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.90(1H，m)，7.77(1H，br.s)，7.66(1H，m)，7.53-7.46(3H，m)，6.33(1H，m)，3.82-3.47(10H，m)，3.02-2.88(5H，m)，2.12(3H，s)，0.92(3H，br.s.)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。进一步洗脱得到(S)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺或(R)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.89(1H，m)，8.01(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.90(1H，m)，7.77(1H，br.s)，7.66(1H，m)，7.53-7.46(3H，m)，6.33(1H，m)，3.82-3.47(10H，m)，3.02-2.88(5H，m)，2.12(3H，s)，0.92(3H，br.s.)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。这些化合物可被任何地指定为R和S。
实施例152：制备5，7-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(2.8mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.35g，1.4mmol)、3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(0.50g，2.12mmol)、四(三苯基膦)钯(0.16g，0.14mmol)、碳酸钾(0.49g，4.23mmol)在100℃下达17.6小时制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝321.0(M+1)。
5，7-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802282
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.024g，0.050mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.067g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉(0.1g，0.31mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.075g，0.78mmol)在100℃下达1.6小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物5，7-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(1H，d，J＝1.8Hz)，8.39-8.45(2H，m)，7.80(1H，d，J＝2.3Hz)，7.59-7.69(3H，m)，7.43-7.51(1H，m)，6.60(1H，t，J＝2.3Hz)，3.90(3H，s)，3.67-3.77(4H，m)，3.05-3.17(4H，m)，2.11(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝464.1(M+1)。
实施例153：制备5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.024g，0.050mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.067g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基喹啉(0.1g，0.31mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.075g，0.78mmol)在100℃下达46.5小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物5，7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(1H，d，J＝1.6Hz)，8.30-8.34(1H，dd，J＝5.1，0.6Hz)，7.80(1H，d，J＝2.3Hz)，7.64(1H，m)，7.58(1H，d，J＝2.3Hz)，7.43-7.51(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝5.2，1.5Hz)，7.03(1H，s)，6.59(1H，t，J＝2.3Hz)，3.92(3H，s)，3.70(4H，m)，3.08(4H，m)，2.08(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝464.1(M+1)。
实施例154：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-乙烯基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-乙烯基吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657802301
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.049mmol)、4-氯-2-(4-氯吡啶-2-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.10g，0.31mmol)、乙烯基硼酸甲基亚氨基二乙酸酯(0.056g，0.31mmol)和Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)于甲苯(3.1mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.074g，0.77mmol)。将反应混合物加热至100℃并继续搅拌76小时。利用硅胶柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-乙烯基吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝317.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-乙烯基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802302
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.5mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.019g，0.040mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.080g，0.30mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-乙烯基吡啶-2-基)喹啉(0.08g，0.25mmol)、Pd2dba3(0.009g，0.010mmol)和叔丁醇钠(0.061g，0.63mmol)在100℃下达4.5小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-乙烯基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(1H，br.s)，8.28(1H，d，J＝5.9Hz)，7.83(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50-7.58(2H，m)，7.28(1H，d，J＝2.7Hz)，7.24(1H，m)，7.08(1H，d，J＝2.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝5.7，2.3Hz)，5.76(1H，m)，5.41(1H，dd，17.8，1.6Hz)，3.71-3.76(4H，m)，3.55-3.60(4H，m)，3.08(4H，m)，3.02(4H，m)，2.40(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝545.2(M+1)。
实施例155：制备2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802311
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.0mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.023g，0.048mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.064g，0.36mmol)、5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺(0.1g，0.30mmol)和Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.072g，0.75mmol)在100℃下达2小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.79(1H，d，J＝2.3Hz)，7.56-7.59(2H，m)，7.36(1H，ddd，J＝12.6，9.5，2.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，6.55(1H，t，J＝2.2Hz)，3.70(4H，m)，3.11-3.06(10H，m)，2.19(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝477.2(M+1)。
实施例156：制备N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-基)-2，2，2-三氟-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)乙酰胺
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-基)-2，2，2-三氟-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)乙酰胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.4mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.026g，0.055mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.074g，0.41mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.34mmol)和Pd2dba3(0.013g，0.014mmol)和叔丁醇钠(0.083g，0.86mmol)在100℃下达2.8小时制备。将粗反应混合物经氧化铝塞过滤，以(DCM/MeOH；3/1)洗脱，将滤液在真空下浓缩。将滤出物溶解于吡啶(1mL)中且添加三氟乙酸酐(1mL，7.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，此后添加水以淬灭反应物，且用EtOAc萃取混合物。合并的有机相在真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1)纯化粗产物，得到想要的产物N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-4-基)-2，2，2-三氟-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(0.6H，m)，8.64(0.6H，m)，8.36(0.4H，d，J＝2.5Hz)，8.26(0.6H，d，J＝2.5Hz)，8.10(0.4H，br.s)，8.04(1H，m)，7.97-7.80(3H，m)，7.78(0.6H，br.s)，7.50-7.56(2H，m)，3.72(4H，m)，3.25-3.15(4H，m)，2.41(1.8H，s)，2.35(1.2H，s)。质谱(ESI)m/e＝530.2(M+1)。
实施例157：制备2-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-2-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657802322
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4.0mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.5g，2.0mmol)、2-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(0.666g，2.42mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.84g，6.1mmol)在100℃下达18.3小时制备，得到为淡黄色固体的4-氯-2-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝361.1(M+1)。
2-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802331
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.8mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.021g，0.044mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.088g，0.33mmol)、4-氯-2-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.1g，0.28mmol)和Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.067g，0.70mmol)在100℃下达1.6小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物2-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-N-(2，5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(1H，d，J＝1.8Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.77(1H，d，J＝4.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝10.0，1.6Hz)，7.55(1H，d，J＝2.7Hz)，7.41-7.49(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，6.43(1H，d，J＝2.7Hz)，5.75(1H，s)，4.18(2H，d，J＝7.2Hz)，3.57-3.84(8H，m)，3.15(2H，br.s.)，2.99(4H，m)，2.83(2H，br.s.)，2.09(3H，s)，1.23-1.34(1H，m)，0.54-0.62(2H，m)，0.33-0.41(2H，m)。质谱(ESI)m/e＝589.3(M+1)。
实施例158：制备8-氯-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
8-氯-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802341
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.5mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.026g，0.055mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.074g，0.42mmol)、4，8-二氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.35mmol)和Pd2dba3(0.013g，0.014mmol)和叔丁醇钠(0.083g，0.87mmol)在100℃下达1.1小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物8-氯-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69-8.73(2H，m)，7.95-8.06(3H，m)，7.92(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.81(1H，d，J＝2.3Hz)，7.50-7.56(3H，m)，6.56(1H，t，J＝2.4Hz)，3.70(4H，m)，3.06(4H，m)，2.25(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝432.1(M+1)。
实施例159：制备8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
4，8-二氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉
Figure BPA00001515657802342
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(1.2mL)中的2，4，8-三氯-3-甲基喹啉(0.15g，0.61mmol)、4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.26g，0.67mmol)、四(三苯基膦)钯(0.070g，0.06mmol)制备，得到为淡黄色固体的4，8-二氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝303.0(M+1)。
8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802351
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(3.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.053mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.105g，0.40mmol)、4，8-二氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.33mmol)和Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)和叔丁醇钠(0.079g，0.83mmol)在100℃下达1.6小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/MeOH/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物。用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化想要的产物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次后，在减压下去除溶剂，得到纯产物8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.57(1H，d，J＝4.9Hz)，7.82(3H，m)，7.57(1H，d，J＝2.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.4，7.4Hz)，7.27(1H，d，J＝4.3Hz.)，6.89(1H，br.s.)，6.22(1H，br.s.)，3.88(4H，br.s.)，3.68(4H，m)，3.20(4H，br.s.)，2.90(4H，m)，2.51(3H，m)，2.39(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝531.2(M+1)。
实施例160：制备4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈
4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈
Figure BPA00001515657802352
向8-氯-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.180g，0.35mmol)于1-甲基吡咯烷-2-酮(3.46mL)中的搅拌溶液中添加双(三氟乙酸)钯(0.017g，0.052mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基-联苯(0.050g，0.11mmol)，接着添加氰化三正丁基锡(0.109g，0.35mmol)。将反应物加热至160℃达36小时。再添加0.3当量双(三氟乙酸)钯和0.6当量二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦。将反应物在160℃下再加热3小时。此后，将反应物冷却至23℃。将粗产物经氧化铝塞过滤，以EtOAc洗脱。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，且过滤并在真空中蒸发。利用氧化铝柱色谱法(0至50％EtOAc/己烷))纯化粗产物，得到想要的产物4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(1H，ddd，J＝4.8，1.8，1.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.1，1.3Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.5，1.3Hz)，8.03-8.08(2H，m)，7.96(1H，dt，J＝7.9，1.1Hz)，7.61-7.65(2H，m)，7.53(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.3Hz)，6.55(1H，d，J＝2.7Hz)，3.65(4H，m)，3.39(4H，m)，2.95(4H，m)，2.88(4H，m)，2.19(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝508.3(M+1)。
实施例161：制备8-氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
8-氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802361
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.8mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.021g，0.044mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.060g，0.33mmol)、4，8-二氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.084g，0.28mmol)和Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.067g，0.70mmol)在100℃下达1.6小时制备。利用氧化铝柱色谱法(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物。用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化想要的产物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次后，在减压下去除溶剂，得到纯产物8-氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(1H，s)，8.57(1H，d，J＝4.9Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.5，1.1Hz)，7.82(1H，d，J＝2.5Hz)，7.77(1H，s)，7.53-7.57(1H，m)，7.52(1H，m)，7.34-7.36(1H，m)，6.57(1H，t，J＝2.3Hz)，3.68-3.72(4H，m)，3.05-3.09(4H，m)，2.47(3H，s)，2.22(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝446.1(M+1)。
实施例162：制备8-氯-N-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
8-氯-N-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序H使用在甲苯(2.6mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.042mmol)、5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-胺(0.091g，0.32mmol)、4，8-二氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(0.08g，0.26mmol)和Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.063g，0.66mmol)在100℃下达48.3小时制备。利用氧化铝柱色谱法(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物8-氯-N-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(1H，d，J＝4.9Hz)，8.35(1H，s)，8.12(2H，dd，J＝4.6，2.2Hz)，7.89(2H，dd，J＝8.0，2.3Hz)，7.85(1H，s)，7.66(1H，s)，7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.7，1.8Hz)，5.70-5.72(1H，m)，3.76(3H，s)，3.60(4H，t，J＝4.8Hz)，3.23(4H，m)，2.46(3H，s)，2.27(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝553.3(M+1)。
实施例163：制备3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-8-甲腈
3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-8-甲腈
Figure BPA00001515657802381
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.025g，0.053mmol)、氰化三正丁基锡(0.104g，0.33mmol)、8-氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺(0.15g，0.33mmol)和Pd2dba3(0.012g，0.013mmol)于甲苯(3.30mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.079g，0.82mmol)。将反应混合物加热至100℃达66小时。此后，将反应混合物经氧化铝塞过滤，以(EtOAc)洗脱，滤液在真空下浓缩。利用氧化铝柱色谱法(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物。用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化想要的产物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次后，在减压下去除溶剂，得到纯产物3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-8-甲腈。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.59(1H，d，J＝5.5Hz)，8.06(2H，ddd，J＝14.8，7.9，1.4Hz)，7.86(1H，d，J＝2.5Hz)，7.78-7.83(1H，m)，7.67(1H，d，J＝2.3Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.5，7.1Hz)，7.27(1H，m)，6.60(1H，s)，6.43(1H，t，J＝2.3Hz)，3.75(4H，m)，3.05(4H，m)，2.51(3H，s)，2.36(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝437.1(M+1)。
实施例164：制备4-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基氨基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈
4-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基氨基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈
Figure BPA00001515657802391
向二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(1.9mg，4.05μmol)、氰化三正丁基锡(8.00mg，0.025mmol)、8-氯-N-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.014g，0.025mmol)于1-甲基吡咯烷-2-酮(2.0mL)中的搅拌溶液中添加Pd2dba3(0.927mg，1.01μmol)。将反应混合物加热至100℃且搅拌21.5小时。将粗产物经氧化铝塞过滤，以EtOAc洗脱。滤液在真空下浓缩。利用氧化铝柱色谱法(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物。用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化想要的产物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次后，在减压下去除溶剂，得到纯产物4-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基氨基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.53(1H，d，J＝5.1Hz)，8.42(1H，d，J＝1.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，8.06-8.15(2H，m)，7.97(1H，s)，7.84(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.4，7.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.8，1.9Hz)，7.24(1H，m)，6.30(1H，br.s.)，5.47(1H，s)，3.90(3H，s)，3.64(4H，t，J＝4.9Hz)，3.25(4H，br.s.)，2.50(3H，s)，2.43(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝544.2(M+1)。
实施例165：制备5，7-二氟-N-(5′-氟-2′-甲氧基-5-吗啉代-2，4′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-3-硝基-2，4′-联吡啶
用氮气使2，5-二溴-3-硝基吡啶(可购自Matrix Scientific)(0.72g，2.55mmol)、5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(可购自Asymchem)(0.39g，2.34mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(90mg，0.13mmol)和1.0M碳酸钠(3.5mL，7.0mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，将黄棕色残余物用MeOH处理并置于45℃水浴中的旋转蒸发器(无需真空)上。30分钟后，将固体过滤并用MeOH冲洗两次，得到褐色固体5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-3-硝基-2，4′-联吡啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.56(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝1.2Hz)，7.02(1H，d，J＝4.6Hz)，4.04(3H，m)。
5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-2，4′-联吡啶-3-胺
向5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-3-硝基-2，4′-联吡啶(0.22g，0.67mmol)于EtOAc(15mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(0.76g，3.37mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至70℃。19小时后，将反应物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化残余物，得到残余物5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-2，4′-联吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，d，J＝1.5Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，6.89(1H，d，J＝4.9Hz)，3.95(3H，s)。
N-(5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-2，4′-联吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802411
将含有在无水DMF(3mL)中的5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-2，4′-联吡啶-3-胺(54.1mg，0.18mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后分次小心地添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(22.1mg，0.55mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(55.7mg，0.19mmol)。添加完成后，将混合物温热至70℃。18小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶MeOH(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(0-35％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到黄色残余物N-(5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-2，4′-联吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺，无需进一步纯化即可使用。
5，7-二氟-N-(5′-氟-2′-甲氧基-5-吗啉代-2，4′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
用氮气使N-(5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-2，4′-联吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(50.2mg，0.091mmol)、吗啉(0.03mL，0.34mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(9.1mg，0.019mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(8.5mg，9.28μmol)和叔丁醇钠(26.7mg，0.28mmol)于无水甲苯(3mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。21.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-60％0.1％TFA乙腈溶液)纯化淡橙色膜状物。用SFC色谱进一步纯化不纯的洗脱份，得到白色固体5，7-二氟-N-(5′-氟-2′-甲氧基-5-吗啉代-2，4′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.68(1H，br.s.)，8.10(2H，t，J＝2.0Hz)，7.96(2H，m)，7.66(1H，m.)，7.38(1H，m)，7.07(2H，m)，6.61(1H，m)，3.96(3H，s)，3.91(4H，m)，3.30(4H，m)，2.17(3H，s)。质谱(+)m/e：559.2(M+1)。
实施例166：制备5，7-二氟-N-(6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
5-溴-6′-甲氧基-3-硝基-2，3′-联吡啶
Figure BPA00001515657802421
用氮气使2，5-二溴-3-硝基吡啶(0.53g，1.88mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.29g，1.9mmol)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(67.4mg，0.096mmol)和2.0M碳酸钠(2.9mL，5.8mmol)于1，4-二噁烷(6mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。7小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化残余物，得到黄色固体5-溴-6′-甲氧基-3-硝基-2，3′-联吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.92(1H，d，J＝2.0Hz)，8.39(1H，dd，J＝2.5，0.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，6.87(1H，m)，4.01(3H，s)。
5-溴-6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802431
向5-溴-6′-甲氧基-3-硝基-2，3′-联吡啶(0.34g，1.10mmol)于EtOAc(10mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(1.26g，5.57mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至70℃。19小时后，将反应物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩后，残余物经鉴别主要是5-溴-6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.26(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.6Hz)，4.07(5H，m)。
N-(5-溴-6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802432
将含有在无水DMF(5mL)中的5-溴-6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-3-胺(226.0mg，0.81mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后小心地分次添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(100.7mg，2.52mmol)。混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(353.1mg，1.21mmol)。添加完成后，将混合物温热至70℃。3小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶MeOH(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(0-35％EtOAc/己烷)纯化残余物。得到黄色残余物，近乎纯的N-(5-溴-6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺，无需进一步纯化即可使用。
5，7-二氟-N-(6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802441
用氮气使N-(5-溴-6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(142.1mg，0.27mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(25.8mg，0.054mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(25.1mg，0.027mmol)、吗啉(0.05mL，0.57mmol)和叔丁醇钠(74.9mg，0.78mmol)于无水甲苯(5mL)中的混合物脱气。将混合物加热至100℃。23小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的5-20％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的橙色残余物，用SFC色谱进一步纯化，得到黄色固体5，7-二氟-N-(6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.74(2H，m)，8.10(2H，m)，7.95(2H，m)，7.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.39(1H，ddd，J＝6.7，4.8，2.0Hz)，7.01(3H，m)，6.53(1H，d，J＝2.3Hz)，4.07(3H，m)，3.91(4H，m)，3.24(4H，m)，2.23(3H，s)。质谱(+)m/e：541.2(M+1)。
实施例167：制备5，7-二氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
5-溴-2-(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶
Figure BPA00001515657802442
用氮气使2，5-二溴-3-硝基吡啶(0.533g，1.89mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(0.29g，1.91mmol)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(68.9mg，0.098mmol)和2.0M碳酸钠(2.9mL，5.8mmol)于1，4-二噁烷(6mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。7小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化残余物，得到黄色固体5-溴-2-(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.93(1H，d，J＝2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，7.51(1H，m)，7.16(1H，td，J＝7.5，1.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.3，0.9Hz)，3.72(3H，s)。
5-溴-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802451
向5-溴-2-(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶(0.2618g，0.85mmol)于EtOAc(10.0mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(0.9667g，4.28mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至70℃。19小时后，将反应物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩后，残余物经鉴别为5-溴-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(2H，m)，7.24(1H，d，J＝1.2Hz)，7.14(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，3.84(3H，s)。
N-(5-溴-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802452
将含有在无水DMF(5mL)中的5-溴-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-胺(194.5mg，0.7mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后小心地分次添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(90.8mg，2.27mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(308.7mg，1.06mmol)。添加完成后，将混合物温热至70℃。3小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶MeOH(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(0-35％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到黄色残余物，近乎纯的N-(5-溴-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺，无需进一步纯化即可使用。
5，7-二氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802461
用氮气使N-(5-溴-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(84.1mg，0.158mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(16.6mg，0.035mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(15.4mg，0.017mmol)、吗啉(0.03mL，0.345mmol)和叔丁醇钠(47.8mg，0.5mmol)于无水甲苯(5mL)中的混合物脱气。将混合物加热至100℃。23小时后，将反应物冷却至室温，然后用水处理。用EtOAc萃取两次后，合并有机层并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的5-20％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的橙色残余物。用SFC色谱进一步纯化淡橙色膜状物，得到5，7-二氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMIR(400MHz，CDCl3)δppm 8.67(1H，ddd，J＝4.9，1.8，1.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.5Hz)，7.92(1H，m)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，ddd，J＝9.7，2.5，1.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.46(1H，m)，7.34(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.3Hz)，7.13(1H，td，J＝7.4，1.0Hz)，7.08(1H，m)，6.96(1H，ddd，J＝13.4，8.7，2.3Hz)，6.65(1H，m)，3.95(3H，s)，3.90(4H，m)，3.29(4H，m)，1.94(3H，br.s)。质谱(+)m/e：540.3(M+1)。
实施例168：制备N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺
将3-氨基-5-溴吡啶(0.25g，1.4mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(0.33g，1.6mmol)、四(三苯基膦)钯(83.3mg，0.072mmol)和2.0M碳酸钠(3.6mL，7.2mmol)于甲苯(3.0mL)和EtOH(1.0mL)中的搅拌混合物加热至70℃。19小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取后，将有机萃取物经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-35％EtOAc)纯化残余物，得到白色固体5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.05(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz)，6.95(1H，m)，6.10(1H，tt，J＝2.9，1.5Hz)，4.28(2H，q，J＝2.9Hz)，3.90(2H，t，J＝5.5Hz)，3.81(1H，br.s.)，2.48(2H，m)。质谱(+)m/e：177.1(M+1)。
N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802472
用氮气使5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(38.8mg，0.22mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(52.8mg，0.17mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(14.4mg，0.03mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(7.2mg，7.9μmol)和叔丁醇钠(45.1mg，0.47mmol)于无水甲苯(1.5mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。18小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-30％EtOAc)纯化残余物，得到橙色膜状物N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(1H，m)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)，7.66(2H，m)，7.20(1H，ddd，J＝5.0，1.7，0.8Hz)，7.14(1H，d，J＝11.9Hz)，7.10(2H，m)，6.20(1H，tt，J＝3.0，1.5Hz)，4.32(2H，q，J＝2.7Hz)，3.93(2H，t，J＝5.4Hz)，2.55(5H，m)，2.14(3H，s)。质谱(+)m/e：445.1(M+1)。
实施例169：制备5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
2，5-二溴吡啶-3-胺
向2，5-二溴-3-硝基吡啶(0.99g，3.5mmol)于EtOAc(30mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(4.0g，17.8mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至90℃。2小时后，将反应物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。残余物经鉴别为2，5-二溴吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，d，J＝2.3Hz)，5.82(1H，s)。
5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802491
将2，5-二溴吡啶-3-胺(860mg，3.41mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(519mg，3.41mmol)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(120.5mg，0.17mmol)和2.0M碳酸钠(5.1mL，10.2mmol)于1，4-二噁烷(15mL)中的搅拌混合物加热至90℃。19小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取后，有机萃取物经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到白色固体5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.65(2H，m)，7.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(2H，m)，4.11(5H，m)。
2-(4-甲氧基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-胺
用氮气使5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-胺(424.5mg，1.52mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(58.8mg，0.12mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(56.1mg，0.061mmol)和吗啉(0.66mL，7.58mmol)于无水THF(3.2mL)中的混合物脱气。向该混合物中滴加在THF中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(8.4mL，8.40mmol)，且将所得反应加热至60℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在EtOAc中的0-100％DCM)纯化残余物，得到2-(4-甲氧基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(1H，d，J＝2.5Hz)，7.57(2H，m)，6.98(2H，m)，6.53(1H，d，J＝2.5Hz)，3.92(9H，m)，3.22(4H，m)。质谱(+)m/e：286.1(M+1)。
5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
用氮气使2-(4-甲氧基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-胺(60.3mg，0.21mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(52.0mg，0.17mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(14.7mg，0.031mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(6.8mg，7.43μmol)和叔丁醇钠(42.9mg，0.45mmol)于无水甲苯(1.5mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的10-40％EtOAc)纯化残余物，得到纯度＞80％的淡黄色膜状物，用异丙醇湿磨，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.54(1H，d，J＝5.1Hz)，8.00(1H，d，J＝2.3Hz)，7.81(4H，m)，7.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.20(1H，d，J＝4.7Hz)，7.10(4H，m)，6.53(1H，d，J＝2.3Hz)，3.99(7H，m)，3.26(4H，m)，2.48(3H，s)，2.21(3H，s)。质谱(+)m/e：554.2(M+1)。
实施例170：制备5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
2-氯-5-吗啉代苯胺
Figure BPA00001515657802502
用氮气使5-溴-2-氯苯胺(1.09g，5.29mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(202mg，0.42mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(198mg，0.22mmol)和吗啉(2.3mL，26.4mmol)于无水THF(12mL)中的混合物脱气。向该混合物中滴加在THF(25.0mL，25.0mmol)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，且将所得反应物加热至60℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-45％EtOAc)纯化残余物，得到2-氯-5-吗啉代苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，6.42(2H，m)，4.00(2H，br.s.)，3.93(4H，m)，3.22(4H，m)。
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯胺
将2-氯-5-吗啉代苯胺(608mg，2.86mmol)、研磨的2-二环己基膦基-2，6-二甲氧基联苯(S-Phos)(236mg，0.57mmol)、乙酸钯(II)(64.7mg，0.29mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(876mg，5.72mmol)和磷酸三钾(1.82g，8.59mmol)于DMF(7.0mL)和水(0.3mL)中的搅拌混合物用氩气吹扫3次并置于真空中3次。将反应混合物小心地加热至90℃。21小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机萃取物并用盐水洗涤两次。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。经碱性氧化铝(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到褐色固体2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(1H，d，J＝1.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，6.92(2H，m)，6.34(1H，d，J＝2.3Hz)，6.28(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，4.68(2H，s)，3.87(3H，s)，3.78(4H，m)，3.12(4H，m)。质谱(+)m/e：286.1(M+1)。
5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802521
用氮气使2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯胺(61.1mg，0.21mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(53.9mg，0.18mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(17.2mg，0.036mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(7.1mg，7.75μmol)和叔丁醇钠(44.4mg，0.46mmol)于无水甲苯(1.5mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。20小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的10-30％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的橙色残余物。将淡橙色膜状物用HPLC(10-90％0.1％TFA乙腈溶液/0.1％TFA水溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到橙色固体5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(1H，d，J＝5.1Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.65(1H，m)，7.58(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.62(2H，d，J＝8.6Hz)，3.84(7H，m)，3.18(4H，m)，2.48(3H，s)，2.06(3H，s)。质谱(+)m/e：554.2(M+1)。
实施例171：制备5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802531
用氮气使2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯胺(60.7mg，0.21mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(50.9mg，0.17mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(13.9mg，0.029mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(6.5mg，7.10μmol)和叔丁醇钠(43.3mg，0.45mmol)于无水甲苯(1.5mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。21小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的10-30％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的橙色残余物。将该淡橙色膜状物用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.68(1H，ddd，J＝4.8，1.7，1.0Hz)，8.13(1H，m)，7.99(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，7.78(1H，dt，J＝7.8，1.0Hz)，7.69(2H，m)，7.55(2H，m)，7.43(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.4，0.6Hz)，6.66(1H，m)，6.26(1H，d，J＝2.3Hz)，3.80(3H，s)，3.72(4H，m)，3.05(4H，m)，2.09(3H，s)。质谱(+)m/e：540.3(M+1)。
实施例172：制备5，7-二氟-N-(6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
5-溴-6’-甲氧基-3-硝基-2，3’-联吡啶
Figure BPA00001515657802532
将2，5-二溴-3-硝基吡啶(1.57g，5.57mmol)、6-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(1.03g，6.73mmol)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.2g，0.28mmol)和2.0M碳酸钠(8.4mL，16.8mmol)于1，4-二噁烷(27mL)中的搅拌混合物加热至90℃。19小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释。用EtOAc萃取后，有机萃取物经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到淡黄色固体5-溴-6′-甲氧基-3-硝基-2，3′-联吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.92(1H，d，J＝2.2Hz)，8.40(1H，dd，J＝2.5，0.6Hz)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.7，0.7Hz)，4.02(3H，s)。
5-溴-6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802541
向5-溴-6′-甲氧基-3-硝基-2，3′-联吡啶(776.9mg，2.50mmol)于EtOAc(25mL)中的搅拌混合物中分次添加二水合氯化锡(II)(2.83g，12.56mmol)。添加还原剂完成后，将混合物小心地加热至90℃。2小时后，将反应物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1M NaOH、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩后，淡棕色固体经鉴别为5-溴-6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz)，7.98(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.6，0.7Hz)，5.49(2H，s)，3.90(3H，s)。
6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802542
用氮气使5-溴-6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-3-胺(711mg，2.54mmol)、吗啉(1.1mL，12.63mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基-联苯(X-Phos)(97.7mg，0.21mmol)和三(二苯亚甲基丙)二钯(0)(93.8mg，0.102mmol)于无水THF(6.0mL)中的混合物脱气。向该混合物中滴加在THF(14.0mL，14.0mmol)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，且将所得溶液物加热至60℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-60％89∶9∶1DCM∶MeOH∶氢氧化铵)纯化残余物，得到橙褐色固体6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.46(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz)，7.90(2H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.6，0.8Hz)，6.53(1H，d，J＝2.5Hz)，3.97(3H，s)，3.89(4H，m)，3.78(2H，s)，3.21(4H，m)。质谱(+)m/e：287.0(M+1)。
5，7-二氟-N-(6’-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
用氮气使6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-胺(51.7mg，0.18mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(45.2mg，0.15mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(12.6mg，0.026mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(6.4mg，6.99μmol)、和叔丁醇钠(36.6mg，0.38mmol)于无水甲苯(1.5mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。18小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的5-50％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的橙色残余物。将该淡橙色膜状物用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.65(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.9，0.6Hz)，8.08(2H，m)，7.71(1H，m)，7.61(1H，ddd，J＝9.7，2.4，1.4Hz)，7.20(1H，ddd，J＝5.0，1.6，0.8Hz)，7.00(3H，m)，6.53(1H，d，J＝2.5Hz)，4.00(3H，s)，3.92(4H，m)，3.25(4H，m)，2.49(3H，s)，2.21(3H，s)。质谱(+)m/e：555.2(M+1)。
实施例173：制备5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802561
向含有在EtOAc(3.0mL)和EtOH(1.0mL)中的5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(61.6mg，0.35mmol)的烧瓶中添加在活性碳上的10％钯(75.7mg，0.071mmol)。吹扫后，将混合物在氢气氛围中在23℃下搅拌。用TLC和LC-MS监测反应物。19小时后，将反应物经CeliteTM过滤。浓缩后，残余物经鉴别为5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺，无需纯化即可使用。质谱(+)m/e：179.1(M+1)。
5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-3-基)喹啉-4-胺
用氮气使5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(71.7mg，0.40mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(96.7mg，0.33mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(25.9mg，0.054mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(12.8mg，0.014mmol)和叔丁醇钠(88.8mg，0.92mmol)于无水甲苯(2.0mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。18小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-70％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的橙色残余物。将该淡橙色膜状物用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色膜状物5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.79(1H，m)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝1.7Hz)，7.94(2H，m)，7.65(1H，ddd，J＝9.5，2.4，1.2Hz)，7.39(1H，ddd，J＝7.5，4.9，1.3Hz)，7.25(2H，br.s.)，7.08(2H，m)，4.12(2H，m)，3.59(2H，m)，2.85(1H，m)，2.18(3H，s)，1.86(4H，m)。质谱(+)m/e：433.1(M+1)。
实施例174：制备5，7-二氟-N-(2′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
2-氯-5-吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802571
用氮气使5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.01g，4.89mmol)、吗啉(0.85mL，9.76mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(187.2mg，0.39mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(180.6mg，0.20mmol)于无水THF(10mL)中的混合物脱气。向该混合物中滴加在THF(15.0mL，15.0mmol)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，且将所得反应物加热至60℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到灰白色固体2-氯-5-吗啉代吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49(1H，d，J＝2.7Hz)，6.57(1H，d，J＝2.7Hz)，3.93(4H，m)，3.49(2H，s)，3.22(4H，m)。
N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802581
用氮气使2-氯-5-吗啉代吡啶-3-胺(183.1mg，0.86mmol)、4-溴-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(160.1mg，0.48mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(37.7mg，0.079mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(17.5mg，0.019mmol)和叔丁醇钠(120.7mg，1.26mmol)于无水甲苯(3.0mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。18小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，碱性氧化铝上(在己烷中的5-20％EtOAc)纯化残余物，得到淡黄色固体N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.69(1H，dt，J＝4.8，1.3Hz)，7.98(2H，m)，7.73(2H，m)，7.41(1H，q，J＝4.8Hz)，7.21(1H，d，J＝9.8Hz)，7.07(1H，ddd，J＝13.2，8.6，2.4Hz)，6.42(1H，d，J＝2.7Hz)，3.86(4H，m)，3.71(1H，s)，3.17(4H，m)，2.21(3H，s)。质谱(+)m/e：468.1(M+1)。
5，7-二氟-N-(2′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802582
将N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(50.1mg，0.11mmol)、2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(32.9g，0.22mmol)、研磨的2-二环己基膦基-2，6-二甲氧基联苯(S-Phos)(9.1mg，0.022mmol)、乙酸钯(II)(2.7mg，0.012mmol)和磷酸钾(70.5g，0.33mmol)于DMF(1.0mL)和水(0.04mL)中的搅拌混合物用氩吹扫3次并置于真空中3次。将反应混合物小心地加热至90℃。21小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机萃取物并用盐水洗涤两次。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。在碱性氧化铝上(在己烷中的0-50％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的黄色膜状物。将该膜状物用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到固体5，7-二氟-N-(2′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(+)m/e：541.2(M+1)。
实施例175：制备N-(2，5-双(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
2-氯-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺和2，5-双(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802591
将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(0.39g，1.9mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(0.48g，2.3mmol)、研磨的2-二环己基膦基-2，6-二甲氧基联苯(S-Phos)(0.15g，0.37mmol)、乙酸钯(II)(42.9mg，0.19mmol)和磷酸钾(1.20g，5.7mmol)于DMF(9mL)和水(0.4
mL)中的搅拌混合物用氩吹扫3次并置于真空中3次。将反应混合物小心地加热至90℃。4.5小时后，将反应物冷却至室温，然后用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机萃取物并用盐水洗涤两次。经无水硫酸钠干燥和过滤后，在减压下去除有机溶剂。使用硅胶色谱法(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物，得到淡黄色固体2-氯-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，7.05(1H，m)，6.16(1H，m)，4.32(2H，q，J＝2.9Hz)，3.93(2H，t，J＝5.5Hz)，2.51(2H，m)。还分离2，5-双(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(1H，d，J＝2.0Hz)，7.11(1H，br.s.)，6.34(2H，m)，4.46(4H，m)，4.20(6H，m)，2.67(2H，m)，2.55(2H，m)。质谱(+)m/e：259.1(M+1)。
N-(2，5-双(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
用氮气使2，5-双(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(47.3mg，0.18mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(47.8mg，0.16mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(12.6mg，0.026mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(7mg，7.6μmol)、和叔丁醇钠(56.6mg，0.59mmol)于无水甲苯(1.5mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。21小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的10-30％EtOAc)纯化残余物，得到黄色固体N-(2，5-双(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.71(1H，dt，J＝4.9，1.2Hz)，8.27(1H，d，J＝1.7Hz)，7.96(2H，m)，7.66(1H，m)，7.44(1H，m)，7.32(1H，d，J＝10.3Hz)，7.03(2H，ddd，J＝13.4，8.6，2.4Hz)，6.37(1H，m)，6.19(1H，m)，4.40(2H，m)，4.30(2H，q，J＝2.7Hz)，4.04(2H，t，J＝5.4Hz)，3.90(2H，t，J＝5.5Hz)，2.72(2H，m)，2.45(2H，m)，2.18(3H，s)。质谱(+)m/e：513.1(M+1)。
实施例176：制备N-(6′-乙氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
N-(6′-乙氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802611
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-胺(32.7mg，0.07mmol)、6-乙氧基吡啶-3-基硼酸(14.1mg，0.084mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3.3mg，3.6μmol)和三环己基膦(2.1mg，7.5μmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(0.5mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.1mL，0.13mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-45％EtOAc)纯化残余物，得到淡黄色固体N-(6′-乙氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.71(1H，d，J＝4.9Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(2H，m)，7.94(2H，d，J＝3.9Hz)，7.68(1H，m)，7.46(1H，m)，7.01(2H，ddd，J＝13.4，8.6，2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.62(1H，m)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(4H，m)，3.28(4H，m)，2.28(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7.1Hz)。质谱(+)m/e：555.2(M+1)。
实施例177：制备5，7-二氟-N-(4′-甲氧基-4-吗啉代联苯-2-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
2-氯-5-吗啉代苯胺
Figure BPA00001515657802621
用氮气使5-溴-2-氯苯胺(2.0g，9.74mmol)、吗啉(4.3mL，49mmol)、2-二环己基膦基-2，4，6，-三异丙基联苯(X-Phos)(0.37g，0.79mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.37g，0.4mmol)于无水THF(20mL)中的混合物脱气。向该混合物中滴加在THF(54mL)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，且将所得反应物加热至60℃。2小时后，将反应物冷却至室温，然后在减压下浓缩至约5mL。倾入水中后，将混合物用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-30％EtOAc)纯化残余物，得到2-氯-5-吗啉代苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.19(1H，m)，6.41(2H，m)，4.00(2H，br.s.)，3.93(4H，m)，3.22(4H，m)。
N-(2-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802622
用氮气使2-氯-5-吗啉代苯胺(0.14g，0.65mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.15g，0.54mmol)、2-二环己基-膦基-2，4，6，-三异丙基-1，1-联苯(X-Phos)(41.9mg，0.088mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(20.7mg，0.023mmol)和叔丁醇钠(0.16g，1.7mmol)于无水甲苯(3.0mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。18小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-40％EtOAc)纯化残余物，得到灰白色固体N-(2-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.73(1H，m)，7.94(2H，m)，7.64(1H，d，J＝9.3Hz)，7.37(1H，ddd，J＝1.0，5.0，1.7Hz)，7.33(2H，m)，7.03(1H，ddd，J＝13.4，8.6，2.4Hz)，6.46(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，6.22(1H，d，J＝2.7Hz)，3.87(4H，m)，3.14(4H，m)，2.18(3H，s)。质谱(+)m/e：467.0(M+1)。
5，7-二氟-N-(4′-甲氧基-4-吗啉代联苯-2-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(30.3mg，0.065mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(15.1mg，0.099mmol)、三环己基膦(3.2mg，0.011mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3.7mg，4μmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(1.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.1mL，0.13mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-50％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的橙色残余物。将该淡橙色膜状物用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到固体5，7-二氟-N-(4′-甲氧基-4-吗啉代-联苯-2-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.74(1H，d，J＝4.9Hz)，8.05(4H，m)，7.46(1H，ddd，J＝2.4，4.9，1.2Hz)，7.34(2H，m)，7.30(1H，m)，7.07(1H，m)，6.93(2H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，6.57(1H，d，J＝2.3Hz)，3.91(4H，m)，3.82(3H，s)，3.24(4H，m)，2.03(3H，s)。质谱(+)m/e：539.2(M+1)。
实施例178：制备N-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
N-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802641
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(33.9mg，0.073mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(22.8mg，0.11mmol)、三环己基膦(3.9mg，0.014mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(4.1mg，4.5μmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(1.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.12mL，0.16mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的橙色残余物。将该淡橙色膜状物用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到棕色固体N-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.70(1H，dt，J＝4.8，1.3Hz)，8.00(3H，m)，7.75(1H，m)，7.48(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，ddd，J＝13.9，8.3，2.4Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，6.39(1H，d，J＝2.3Hz)，5.92(1H，m)，4.29(2H，d，J＝2.5Hz)，3.94(6H，m)，3.23(4H，m)，2.44(2H，m)，2.06(3H，s)。质谱(+)m/e：515.2(M+1)。
实施例179：制备5，7-二氟-N-(3′-甲氧基-5-吗啉代-2，4′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
3-甲氧基吡啶-4-基硼酸
Figure BPA00001515657802651
用氮气使4-溴-3-甲氧基吡啶盐酸盐(0.34g，1.5mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.13g，0.16mmol)、双-(频哪酸)二硼(0.47g，1.85mmol)和乙酸钾(0.75g，7.7mmol)于无水1，4-二噁烷(6.0mL)中的混合物脱气。将混合物加热至90℃。19小时后，将反应物冷却至室温，然后过滤。浓缩后，残余物经鉴别为3-甲氧基吡啶-4-基硼酸，无需纯化即可使用。
5，7-二氟-N-(3′-甲氧基-5-吗啉代-2，4′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-胺(60.5mg，0.13mmol)、3-甲氧基吡啶-4-基硼酸(97.1mg，0.63mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(7.5mg，8.2μmol)和三环己基膦(4.8mg，0.017mmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(1.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.3mL，0.39mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的橙色残余物。将该淡橙色膜状物用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到黄色膜状物5，7-二氟-N-(3′-甲氧基-5-吗啉代-2，4′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.73(2H，m)，8.47(1H，d，J＝5.3Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95(3H，m)，7.76(1H，d，J＝5.1Hz)，7.69(1H，dt，J＝9.2，1.2Hz)，7.41(1H，ddd，J＝7.4，4.9，1.4Hz)，7.06(1H，ddd，J＝13.8，8.4，2.4Hz)，6.69(1H，d，J＝2.5Hz)，4.15(3H，s)，3.90(4H，m)，3.31(4H，m)，1.94(3H，s)。质谱(+)m/e：541.2(M+1)。
实施例180：制备5，7-二氟-N-(2′-甲氧基-5-吗啉代-2，4′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-N-(2′-甲氧基-5-吗啉代-2，4′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802661
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-胺(42.8mg，0.091mmol)、2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(28.7mg，0.19mmol)、三环己基膦(5.1mg，0.018mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5.7mg，6.2μmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(1.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.22mL，0.29mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物，得到不纯的黄色残余物。将该淡黄色膜状物用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(2′-甲氧基-5-吗啉代-2，4′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.69(1H，dt，J＝4.8，1.4Hz)，8.35(1H，m)，8.10(1H，m)，7.98(2H，m)，7.70(1H，m)，7.47(1H，m)，7.37(1H，m)，7.21(1H，s)，7.00(2H，ddd，J＝13.5，8.6，2.5Hz)，6.55(1H，d，J＝2.3Hz)，4.05(3H，m)，3.89(4H，m)，3.28(4H，m)，2.31(3H，m)。质谱(+)m/e：541.2(M+1)。
实施例181：制备5，7-二氟-N-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
2-氯-5-吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802671
用氮气使3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(2.0g，9.7mmol)、吗啉(1.3mL，14.9mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基-联苯(X-Phos)(0.37g，0.8mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.36g，0.39mmol)于无水THF(15.0mL)中的混合物脱气。向该混合物中滴加在THF(25mL)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，且将所得反应物加热至60℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到灰白色固体2-氯-5-吗啉代吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.35(1H，d，J＝2.7Hz)，6.67(1H，d，J＝2.7Hz)，5.33(2H，s)，3.79(4H，m)，3.11(4H，m)。
5’-甲氧基-5-吗啉代-2，3’-联吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802681
向烧瓶中添加2-氯-5-吗啉代吡啶-3-胺(0.26g，1.2mmol)、5-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.24g，1.6mmol)、三环己基膦(42.7mg，0.15mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(68.4mg，0.075mmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(5.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(2.3mL，3mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在碱性氧化铝上(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物，得到棕色固体5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-胺。质谱(+)m/e：287.2(M+1)。
5，7-二氟-N-(5’-甲氧基-5-吗啉代-2，3’-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802682
用氮气使5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-胺(75.1mg，0.26mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.11g，0.4mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基-联苯(X-Phos)(20.7mg，0.043mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(11mg，0.012mmol)和叔丁醇钠(76.4mg，0.8mmol)于无水甲苯(3.0mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。18小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的30-50％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到不纯的黄色固体。将该淡黄色固体用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(5’-甲氧基-5-吗啉代-2，3’-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.76(1H，d，J＝1.5Hz)，8.69(1H，dt，J＝4.6，1.3Hz)，8.39(1H，d，J＝2.9Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96(2H，m)，7.82(1H，br.s.)，7.64(1H，dt，J＝9.4，1.2Hz)，7.44(1H，m)，7.06(2H，m)，6.57(1H，d，J＝2.4Hz)，3.97(3H，s)，3.89(4H，m)，3.29(4H，m)，2.24(3H，s)。质谱(+)m/e：541.2(M+1)。
实施例182：制备4-(3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代吡啶-2-基)苯甲腈
4-(3-氨基-5-吗啉代吡啶-2-基)苯甲腈
Figure BPA00001515657802691
向烧瓶中添加2-氯-5-吗啉代吡啶-3-胺(0.25g，1.2mmol)、4-氰基苯基-硼酸(0.21g，1.4mmol)、三环己基膦(39.4mg，0.14mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(64.8g，0.07mmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(3.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(2.7mL，3.5mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-30％89∶9∶1DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到淡黄色固体4-(3-氨基-5-吗啉代吡啶-2-基)苯甲腈。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(5H，m)，6.67(1H，d，J＝2.4Hz)，5.19(2H，s)，3.82(4H，m)，3.21(4H，m)。质谱(+)m/e：281.0(M+1)。
4-(3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代吡啶-2-基)苯甲腈
Figure BPA00001515657802701
用氮气使4-(3-氨基-5-吗啉代吡啶-2-基)苯甲腈(54.9mg，0.2mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(85.7mg，0.3mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基-联苯(X-Phos)(15.2mg，0.03mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(8.2mg，9μmol)和叔丁醇钠(58.8mg，0.6mmol)于无水甲苯(2.0mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。18小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-45％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到膜状物，用MeOH湿磨，得到白色固体4-(3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代吡啶-2-基)苯并腈。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.74(1H，m)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(2H，m)，7.95(2H，m)，7.78(2H，m)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，td，J＝5.3，2.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝13.6，8.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝13.6，8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝2.0Hz)，3.90(4H，m)，3.30(4H，m)，2.25(3H，s)。质谱(+)m/e：535.2(M+1)。
实施例183：制备5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-胺
Figure BPA00001515657802702
向烧瓶中添加2-氯-5-吗啉代吡啶-3-胺(62mg，0.29mmol)、4-甲氧基-2，6-二-甲基苯基硼酸(0.07g，0.39mmol)、三环己基膦(12mg，0.042mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(19mg，0.02mmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(3mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.67mL，0.87mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-30％89∶9∶1DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到淡黄色固体2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.75(1H，br.s.)，6.75(3H，m)，3.95(4H，m)，3.85(3H，m)，3.54(2H，br.s.)，3.28(4H，m)，2.04(6H，s)。质谱(+)m/e：314.2(M+1)。
5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802711
用氮气使2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-胺(41mg，0.13mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(57mg，0.2mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基-联苯(X-Phos)(7.9mg，0.017mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(7.8mg，8.5μmol)和叔丁醇钠(36.9mg，0.38mmol)于无水甲苯(2mL)中的混合物脱气。将所得反应物加热至100℃，且用TLC和LC-MS监测。18小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-60％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到黄色膜状物，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.69(1H，dt，J＝4.7，1.3Hz)，8.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.93(2H，m)，7.63(1H，m)，7.38(1H，ddd，J＝6.1，4.8，2.7Hz)，6.95(1H，ddd，J＝13.3，8.6，2.5Hz)，6.75(2H，s)，6.60(2H，m)，3.95(7H，m)，3.28(4H，m)，2.21(3H，s)，2.15(6H，s)。质谱(+)m/e：568.2(M+1)。
实施例184：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-3-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802721
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-胺(60.7mg，0.13mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(40.1mg，0.2mmol)、三环己基膦(6.2mg，0.022mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(10.4mg，0.011mmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(2.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.3mL，0.39mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-60％89∶9∶1DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到膜状物，用MeOH湿磨，得到淡黄色固体5，7-二氟-3-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.69(1H，dt，J＝4.8，1.2Hz)，8.12(5H，m)，7.96(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，ddd，J＝6.8，4.8，2.1Hz)，7.02(2H，m)，6.55(1H，d，J＝2.4Hz)，3.91(4H，m)，3.28(4H，m)，3.09(3H，s)，2.25(3H，s)。质谱(+)m/e：602.0(M+1)。
实施例185：制备N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)-2，2，2-三氟-N-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)乙酰胺
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)-2，2，2-三氟-N-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BPA00001515657802731
向螺旋盖小瓶中装入5，7-二氟-N-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(67.1mg，0.12mmol)、三乙胺(0.03mL，0.22mmol)和无水DCM(1.0mL)。向该黄色溶液中滴加三氟乙酸酐(0.03mL，0.21mmol)。将反应物在23℃下搅拌并用TLC和LC-MS监测。2小时后，将反应物用DCM稀释，然后用水洗涤一次并用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤一次。将有机层经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-60％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到黄色膜状物，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)-2，2，2-三氟-N-(5′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)乙酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(1H，s)，8.74(1H，d，J＝4.4Hz)，8.52(1H，m)，8.36(1H，d，J＝2.7Hz)，8.06(1H，td，J＝1.1，1.5Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝9.4，1.6Hz)，7.66(3H，m)，6.28(1H，s)，3.88(3H，s)，3.71(4H，t，J＝4.3Hz)，3.05(4H，m)，2.35(3H，s)。质谱(+)m/e：637.1(M+1)。
实施例186：制备5，7-二氟-N-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-N-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802741
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(62.7mg，0.13mmol)、5-甲氧基吡啶-3-基硼酸(31.9mg，0.21mmol)、三环己基膦(6.3mg，0.022mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(10.6mg，0.012mmol)，然后脱气且用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(2.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.31mL，0.4mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。22小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-45％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到黄色膜状物，用HPLC(10-90％0.1％TFA乙腈溶液/0.1％TFA水溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到黄色固体5，7-二-氟-N-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.69(1H，d，J＝4.4Hz)，8.42(1H，d，J＝1.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，7.88(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(1H，m)，7.43(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，6.95(1H，dd，J＝S.6，2.4Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，6.36(1H，d，J＝2.2Hz)，3.89(3H，s)，3.86(4H，m)，3.21(4H，m)，2.18(3H，s)。质谱(+)m/e：540.1(M+1)。
实施例187：制备4-(3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代吡啶-2-基)苯酚
4-(3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代吡啶-2-基)苯酚
Figure BPA00001515657802751
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-胺(60.6mg，0.13mmol)、4-羟基苯基硼酸(36.7mg，0.27mmol)、三环己基膦(7.7mg，0.027mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(12.1mg，0.013mmol)，然后脱气且用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(2.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.3mL，0.39mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-55％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到膜状物，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到黄色固体4-(3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代吡啶-2-基)苯酚。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(1H，s)，8.70(1H，dq，J＝4.8，0.9Hz)，8.01(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(2H，m)，7.54(4H，m)，6.79(2H，m)，6.45(1H，d，J＝2.4Hz)，3.76(4H，m)，3.14(4H，m)，2.13(3H，s)。质谱(+)m/e：526.2(M+1)。
实施例188：制备N-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
N-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-胺(49.1mg，0.10mmol)、2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(56.9mg，0.21mmol)、三环己基膦(5.1mg，0.018mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(8.9mg，9.7μmol)，然后脱气且用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(2.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.21mL，0.27mmol)。将所得反应物加热至90C，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-45％89∶9∶1 DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到膜状物，用MeOH湿磨，得到黄色固体N-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(1H，d，J＝4.9Hz)，8.06(2H，m)，7.91(1H，d，J＝3.7Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(2H，m)，7.47(2H，m)，7.36(4H，m)，6.54(1H，d，J＝2.4Hz)，3.76(4H，m)，3.15(4H，m)，2.14(3H，s)。质谱(+)m/e：576.1(M+1)。
实施例189：制备N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
向烧瓶中添加N-(2-氯-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-胺(49.7mg，0.11mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(58.6mg，0.22mmol)、三环己基膦(5.1mg，0.018mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(8.6mg，9.4μmol)，然后脱气且用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(2.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.21mL，0.27mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在DCM中的0-40％89∶9∶1DCM∶MeOH∶氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到膜状物，用MeOH湿磨，得到淡黄色固体N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(1H，d，J＝4.6Hz)，8.05(2H，m)，7.86(2H，m)，7.63(2H，m，J＝8.6Hz)，7.59(2H，m)，7.43(1H，m)，7.09(3H，m)，6.48(1H，d，J＝2.0Hz)，3.78(4H，m)，3.14(4H，m)，2.16(3H，s)。质谱(+)m/e：576.1(M+1)。
实施例190：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657802772
向螺旋盖小瓶中装入2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(600mg，2.42mmol)、5-甲基吡啶-3-硼酸(348mg，2.54mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(170mg，0.24mmol)、碳酸钠(769mg，7.26mmol)、1，4-二噁烷(6.5mL)和水(1.6mL)。将混合物在95℃下搅拌22小时，然后再添加0.2当量的前述硼酸，且继续反应18小时。完成后，将反应物冷却至室温且在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。利用快速色谱法(硅胶，在己烷中的0-30％EtOAc)纯化所得粗产物，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802781
向螺旋盖小瓶中装入4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-吡啶-3-基)喹啉(50mg，0.16mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(43.4mg，0.16mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(15.0mg，0.016mmol)、XPhos(15.6mg，0.033mmol)、叔丁醇钠(47.3mg，0.49mmol)和甲苯(1.5mL)。将混合物在105℃下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残余物在DCM与水之间分配，且将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。通过在MeOH中再结晶纯化粗物质，得到N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝533.0(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.64(1H，d，J＝1.8Hz)，8.57(1H，d，J＝1.6Hz)，7.83(1H，s)，7.78(1H，br.s.)，7.67(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，d，J＝9.4Hz)，6.98-7.09(1H，m)，6.32-6.42(1H，m)，3.91(4H，br.s.)，3.77-3.86(4H，m)，3.09-3.41(4H，br.s.)，2.99-3.09(4H，m)，2.48(3H，s)，2.17(3H，s)。
实施例191：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基硫基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基硫基)吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657802791
向螺旋盖小瓶中装入2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(600mg，2.42mmol)、5-(甲基硫基)吡啶-3-基硼酸(429mg，2.54mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(170mg，0.24mmol)、碳酸钠(769mg，7.26mmol)、1，4-二噁烷(6.5mL)和水(1.6mL)。将混合物在95℃下搅拌2小时，然后冷却至室温且在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。利用快速色谱法(硅胶，在己烷中的0-30％EtOAc)纯化粗产物，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基硫基)吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝337.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基硫基)-吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802792
向螺旋盖小瓶中装入4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基硫基)吡啶-3-基)喹啉(50mg，0.15mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(39.2mg，0.15mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(13.6mg，0.015mmol)、XPhos(14.2mg，0.030mmol)、叔丁醇钠(42.8mg，0.445mmol)和甲苯(1.5mL)。将混合物在105℃下搅拌2小时，然后浓缩。将所得残余物在DCM与水之间分配，且将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。通过在MeOH再结晶纯化粗物质，得到N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基硫基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝565.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.61(1H，d，J＝2.3Hz)，8.59(1H，s)，7.86(2H，m)，7.68(2H，m)，7.09(1H，m)，6.39(1H，br.s.)，3.92(4H，br.s.)，3.83(4H，br.s.)，3.05-3.50(4H，br.s.)，3.05(4H，br.s.)，2.60(3H，s)，2.18(3H，br.s.)。
实施例192：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657802801
向4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基硫基)吡啶-3-基)喹啉(200mg，0.594mmol)于THF(4.4mL)和水(1.4mL)中的搅拌悬浮液中添加过硫酸氢钾(oxone)(913mg，1.49mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时，然后倾入15mL水中并搅拌10分钟。将所得沉淀物通过过滤分离，然后溶解于EtOAc中，经硫酸镁干燥并浓缩，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝369.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
向螺旋盖小瓶中装入4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)喹啉(40mg，0.11mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(28.7mg，0.11mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(10.0mg，11.0μmol)、X-Phos(10.3mg，0.022mmol)、叔丁醇钠(31.3mg，0.33mmol)和甲苯(1.1mL)。将反应物在105℃下搅拌30分钟，然后浓缩。将所得残余物在DCM与水之间分配，并用DCM萃取两次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩，且利用快速色谱法(碱性氧化铝，在己烷中的0-60％EtOAc)纯化粗产物。此得到N-(2，5-二-吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝597.0(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.26(1H，d，J＝2.2Hz)，9.16(1H，s)，8.56(1H，s)，7.89(1H，s)，7.72(1H，s)，7.63(1H，s)，7.09(1H，s)，6.43(1H，s)，3.88-4.08(4H，m)，3.85(4H，br.s.)，3.23(4H，br.s.)，3.08(4H，br.s.)，2.18(3H，s)，1.57(3H，s)。
实施例193：制备N-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
N-(5-溴吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802811
在氮气中，向螺旋盖小瓶中装入5-溴吡啶-3-胺(273mg，1.58mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液。向该搅拌溶液中缓慢添加氢化钠(63.0mg，1.58mmol)，5分钟后，接着添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(400mg，1.31mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌6小时。搅拌2小时和4小时后，再添加氢化钠(1.2当量)。完成后，将反应物用10％碳酸钠水溶液淬灭，且用EtOAc萃取产物。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。利用快速色谱法(硅胶，在己烷中0-60％EtOAc)纯化所得粗残余物，接着在MeOH中再结晶纯化。此得到N-(5-溴吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝441.0(M+1)。
5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-吡啶-3-基硼酸
Figure BPA00001515657802812
向螺旋盖小瓶中装入N-(5-溴吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺(225mg，0.510mmol)、双(频哪酸)二硼(194mg，0.77mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(35.8mg，0.051mmol)、乙酸钾(100mg，1.02mmol)和1，4-二噁烷(5mL)。将混合物在氮气中在95℃下搅拌18小时并冷却至室温。将想要的产物用DCM和EtOAc萃取，且将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。此得到粗5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)吡啶-3-基硼酸。质谱(ESI)m/e＝407.1(M+1)。
N-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802821
向螺旋盖小瓶中装入5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)吡啶-3-基硼酸(200mg，0.49mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶(63.8mg，0.49mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(34.6mg，0.049mmol)、碳酸钠(157mg，1.48mmol)、1，4-二噁烷(4mL)和水(1mL)。将溶液在95℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。用EtOAc和DCM萃取产物，且将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。利用快速色谱法(碱性氧化铝，在DCM中的0-10％MeOH)纯化粗物质，然后在MeOH中再结晶，得到N-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝456.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz)，8.56(1H，d)，8.31(1H，d，J＝5.3Hz)，8.13(1H，d)，7.75(1H，s)，7.70(1H，m)，7.60(1H，m)，7.49(1H，m)，7.35(1H，m)，7.09(1H，s)，6.68(2H，s)，2.45(3H，s)，2.20(3H，s)。
实施例194：制备5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(2-(甲基磺酰基)-5-吗啉代苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802831
向螺旋盖小瓶中装入4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉(50mg，0.16mmol)、2-(甲基磺酰基)-5-吗啉代苯胺(Matrix Scientific；50.5mg，0.20mmol)、XPhos预催化剂(CAS 1028206-56-5；24.24mg，0.033mmol)、叔丁醇钠(39.4mg，0.41mmol)和甲苯(1.5mL)。将混合物在氮气中在95℃下搅拌3小时。然后浓缩反应物，且将所得残余物溶解于DCM中。将该溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。利用快速色谱法(硅胶，在己烷中的0-85％EtOAc)纯化所得粗产物，得到为白色固体的5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-2-基)-N-(2-(甲基磺酰基)-5-吗啉代苯基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝525.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(1H，d，J＝6.5Hz)，8.55(1H，d，J＝5.1Hz)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，7.67-7.70(1H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.18-7.25(1H，m)，6.96-7.04(1H，m)，6.47-6.52(1H，m)，5.98-6.01(1H，m)，3.70-3.80(4H，m)，3.17(3H，s)，3.06-3.16(4H，m)，2.49(3H，s)，2.28(3H，s)。
实施例195：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-吗啉代苯基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802832
向螺旋盖小瓶中装入4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(50mg，0.136mmol)、2-(甲基磺酰基)-5-吗啉代苯胺(MatrixScientific；34.8mg，0.14mmol)、XPhos预催化剂(CAS 1028206-56-5；10.0mg，0.014mmol)、叔丁醇钠(32.7mg，0.34mmol)和甲苯(1.5mL)。将混合物在氮气中在95℃下搅拌18小时。然后浓缩反应物，且将所得残余物溶解于EtOAc中。将该溶液用水洗涤，且将产物用EtOAc萃取两次并用DCM萃取一次。然后将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗残余物，利用快速色谱(硅胶，在己烷中的0-50％EtOAc)纯化。此得到5，7-二氟-3-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-吗啉代苯基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝588.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(1H，br.s.)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.86(3H，m)，7.50(1H，br.s.)，7.45(1H，d，J＝7.4Hz)，7.08(1H，br.s.)，6.43(1H，d，J＝8.8Hz)，6.04(1H，br.s.)，3.72(4H，t，J＝4.6Hz)，3.17-3.23(4H，m)，3.16(3H，s)，3.13(3H，s)，1.94(3H，s)。
实施例196：制备5-氟-3-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-吗啉代苯基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
向螺旋盖小瓶中装入4-氯-5-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉(50mg，0.18mmol)、2-(甲基磺酰基)-5-吗啉代苯胺(47.0mg，0.18mmol)、XPhos预催化剂(CAS 1028206-56-5；27.1mg，0.037mmol)、叔丁醇钠(44.1mg，0.46mmol)和甲苯(1.8mL)。将混合物在90℃下搅拌2小时，然后浓缩。将粗残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，且将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。利用反相HPLC(在水中的0-70％乙腈)纯化粗产物，得到为无定形米色固体的5-氟-3-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-吗啉代苯基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝493.0(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.80(1H，br.s)，8.72(1H，d，J＝4.7Hz)，8.14(1H，br.s)，7.95(2H，br.s.)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，m)，7.42(1H，d，J＝3.3Hz)，7.20(1H，m)，6.52(1H，d，J＝9.2Hz)，6.04(1H，s)，3.70-3.81(4H，m)，3.18(3H，s)，3.05-3.17(4H，m)，2.30(3H，s)。
程序L
Figure BPA00001515657802851
在室温下，向哌嗪(0.056mmol)和适当的醛或酮(R11-CHO)(0.056mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(0.085mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物以去除MeOH。向残余物中添加水并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。利用使用硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，以得到粗物质，使用制备HPLC纯化，得到想要的叔胺。
程序M
Figure BPA00001515657802852
在室温下，向哌嗪(0.11mmol)和适当的磺酰氯(R11-SO2Cl)(0.11mmol)于DCM(1ml)中的溶液中添加三乙胺(0.020mL，0.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加水并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。利用使用硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，以得到粗物质，使用制备HPLC纯化，得到想要的磺酰胺。
程序N
Figure BPA00001515657802853
在室温下，向哌嗪(0.14mmol)于丙酮(3.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(110mg，0.82mmol)和氯甲酸酯(R11-COCl)(0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加水并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。利用使用硅胶柱色谱法纯化，以得到粗物质，使用制备HPLC纯化，得到最终的氨甲酸酯。
程序O Boc去保护(或叔丁酯水解)
将氨甲酸叔丁酯或叔丁酯溶解于DCM(0.2M)中并冷却至0℃。然后添加三氟乙酸(与上述DCM成1∶1体积比)，且将反应混合物缓慢温热至室温。然后浓缩反应物至干。用碳酸氢钠饱和溶液将粗TFA盐游离碱化。将有机层经硫酸钠干燥且将滤液浓缩，得到想要的产物。
程序P
Figure BPA00001515657802861
向哌嗪(40mg，0.090mmol)于THF(1.6mL)中的溶液中添加异氰酸酯(R4-NCO)(0.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加水并用EtOAc(2×5mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。利用使用硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，得到粗物质，使用制备HPLC纯化，得到最终的脲。
程序Q
Figure BPA00001515657802862
在室温下向哌嗪(0.090mmol)和适当的羧酸(R4-CO2H)(0.14mmol)于THF(1ml)中的溶液中添加EDCl-HCl(0.14mmol)、HOBT(0.14mmol)和三乙胺(0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加水并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。利用使用硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，得到粗物质，使用制备HPLC纯化，以得到最终的酰胺。
程序R
Figure BPA00001515657802871
在室温下向哌嗪(0.11mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中添加适当的酰基氯(R4-COCl)(0.11mmol)和三乙胺(0.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加水并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。利用使用硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，得到粗物质，使用制备HPLC纯化，得到适当的酰胺
制备1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-哌啶酮
1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌啶-2-酮
Figure BPA00001515657802872
将2，4-二溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉(2.00g，5.90mmol)、哌啶-2-酮(590mg，5.90mmol)、碘化铜(I)(57.0mg，0.300mmol)、(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.094mL，0.59mmol)和磷酸三钾(2.50g，12.0mmol)合并于1，4-二噁烷(10mL)中并在微波反应器中搅拌3.5小时。将反应物用水稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。然后利用中压色谱法(硅胶，0至100％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌啶-2-酮。质谱(ESI)m/e＝355.1(M+1)。
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-哌啶酮
Figure BPA00001515657802881
基本上根据程序H使用在甲苯中的1-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌啶-2-酮(75.0mg，0.21mmol)和5-吗啉代-吡啶-3-胺制备，得到1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-吡咯烷酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，7.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.46(1H，ddd，J＝9.6，2.5，1.4Hz)，7.24(1H，d，J＝14.1Hz)，6.99(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.54(1H，t，J＝2.4Hz)，4.22-4.33(1H，m)，3.82(4H，t，J＝4.8Hz)，3.48-3.58(1H，m)，3.13-3.28(4H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.07-2.14(1H，m)，1.95-2.04(3H，m)，1.94(3H，s)。
实施例197：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮
4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657802882
基本上使用程序I，使2，4-二溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉(500mg，1.50mmol)和其它试剂于二噁烷(5mL)中形成浆液并在微波反应器中在110℃下搅拌2小时。将所得固体塞溶解并在水与EtOAc(2×75mL)之间分配。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，在MeOH∶DCM中的0-100％EtOAc∶DCM至0-10％2M氨)纯化粗产物，得到4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮(240mg，0.67mmol)。质谱(ESI)m/e＝358.0(M+1)。
4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657802891
将4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮(70mg，0.20mmol)溶解于THF(2.0mL)中。向溶液中添加氢化钠(24.0mg，1.00mmol)(60％分散液)，接着添加碘乙烷(0.16mL，2.00mmol)。将反应物搅拌过夜。将反应物用水淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(1×25mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，0至100％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到4-(4-溴-5，7-二-氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮。质谱(ESI)m/e＝384.1(M+1)。
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657802892
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮(31.0mg，0.081mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-乙基-2-哌嗪酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.57(1H，d，J＝6.7Hz)，7.28-7.36(1H，m)，6.93(1H，s)，6.83(1H，ddd，J＝13.3，8.7，2.5Hz)，4.11(2H，s)，3.81-3.92(4H，m)，3.72(2H，t，J＝5.3Hz)，3.43-3.56(4H，m)，3.19-3.30(4H，m)，2.20(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)。质谱(ESI)m/e＝483.3(M+1)。
实施例198：制备4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657802901
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮(31.0mg，0.081mmol)和2，5-二-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮。TFA盐：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.79(1H，d，J＝2.7Hz)，7.72(1H，d，J＝11.0Hz)，7.37-7.46(1H，m)，6.89(1H，ddd，J＝13.5，8.5，2.4Hz)，6.50(1H，d，J＝2.5Hz)，6.24(3H，br.s.)，4.01-4.33(2H，m)，3.87-4.00(5H，m)，3.76-3.85(4H，m)，3.72(2H，br.s.)，3.15-3.58(7H，m)，3.01-3.14(4H，m)，2.14(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.2Hz)。质谱(ESI)m/e＝568.3(M+1)。
实施例199：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-1-丙基哌嗪-2-酮
4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657802902
将4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮(70mg，0.200mmol)溶解于THF(2.0mL)中。向溶液中添加氢化钠(24.0mg，0.98mmol)(60％分散液)，接着添加1-碘丙烷((230μL，2.40mmol)。将反应物搅拌过夜。用水淬灭反应物且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(1×25mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱(硅胶，0至80％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-丙基哌嗪-2-酮。质谱(ESI)m/e＝400.1(M+1)。
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-1-丙基哌嗪-2-酮
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-丙基哌嗪-2-酮(70.0mg，0.20mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-1-丙基哌嗪-2-酮。TFA盐：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(1H，d，J＝2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.35(1H，d，J＝9.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.2Hz)，6.90(1H，t，J＝2.1Hz)，6.86(1H，ddd，J＝13.3，8.5，2.6Hz)，4.15(2H，s)，3.82-3.93(4H，m)，3.74(2H，t，J＝5.2Hz)，3.49(2H，t，J＝5.2Hz)，3.38-3.46(2H，m)，3.19-3.31(4H，m)，2.21(3H，s)，1.52-1.70(2H，m，J＝14.9，7.4，7.4，7.2Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)。质谱(ESI)m/e＝497.2(M+1)。
实施例200：制备4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-丙基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657802912
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮(35.0mg，0.088mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-丙基哌嗪-2-酮。1H NMR(TFA盐)(400MHz，CDCl3)δppm7.79(1H，d，J＝2.5Hz)，7.72(1H，d，J＝10.8Hz)，7.40(1H，ddd，J＝9.7，2.4，1.2Hz)，6.88(1H，ddd，J＝13.5，8.6，2.5Hz)，6.47(1H，d，J＝2.7Hz)，5.94(3H，br.s.)，3.96-4.35(3H，m)，3.87-3.95(4H，m)，3.77-3.86(4H，m)，3.54-3.76(2H，m)，3.12-3.54(7H，m)，2.99-3.13(4H，m)，2.14(3H，s)，1.63(2H，sxt，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)。质谱(ESI)m/e＝582.2(M+1)。
实施例201：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮
4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657802921
将4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-2-酮(89mg，0.25mmol)溶解于THF(2.0mL)中。向溶液中添加氢化钠(30.0mg，1.25mmol)(60％分散液)，接着添加2-碘丙烷(750μL，7.50mmol)。将反应物加热至回流并搅拌过夜。用水淬灭反应物且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(1×25mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，0至80％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮。质谱(ESI)m/e＝400.1(M+1)。
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657802931
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮(30.0mg，0.075mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮。TFA盐：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.88(1H，d，J＝2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.2Hz)，7.35(1H，dt，J＝9.6，1.2Hz)，6.96(1H，t，J＝1.8Hz)，6.84(1H，ddd，J＝13.2，8.6，2.4Hz)，4.82-4.96(1H，m)，4.19(2H，s)，3.82-3.92(4H，m)，3.74(2H，t，J＝5.3Hz)，3.41(2H，t，J＝5.4Hz)，3.19-3.34(4H，m)，2.20(3H，s)，1.17(6H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝497.2(M+1)。
实施例202：制备4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮
Figure BPA00001515657802932
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-乙基哌嗪-2-酮(30.0mg，0.075mmol)和2，5-二-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮。TFA盐：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.75-7.83(2H，m)，7.46(1H，ddd，J＝9.3，2.2，1.0Hz)，6.92(1H，ddd，J＝13.6，8.5，2.5Hz)，6.72(4H，br.s.)，6.57(1H，d，J＝2.5Hz)，4.81-4.96(1H，m)，4.27(3H，br.s.)，3.87-3.96(4H，m)，3.76-3.86(4H，m)，3.20-3.76(7H，m)，3.03-3.16(4H，m)，2.13(3H，s)，1.20(6H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝582.2(M+1)
实施例203：制备5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉
Figure BPA00001515657802941
使2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(300mg，1.20mmol)和1-甲基哌嗪(140μL，1.20mmol)于异丙醇(2.4mL)中形成浆液且在微波反应器中在100℃下加热6小时。将反应物冷却至室温，且将所得塞于EtOAc中形成浆液并过滤，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝312.1(M+1)。
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802942
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉(60.0mg，0.19mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。TFA盐：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(2H，d，J＝2.2Hz)，7.35-7.43(2H，m)，7.13(1H，t，J＝2.1Hz)，6.90(1H，ddd，J＝13.5，8.6，2.5Hz)，4.21(2H，d，J＝13.1Hz)，3.87-3.98(4H，m)，3.75(2H，t)，3.61(2H，d，J＝9.6Hz)，3.29-3.37(4H，m)，3.20(2H，t，J＝11.0Hz)，2.88(3H，s)，2.15(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝455.2(M+1)。
实施例204：制备5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802951
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(75.0mg，0.20mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.19(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.89(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.78(1H，td)，7.68(1H，td，J＝1.1，1.2Hz)，7.49(1H，ddd，J＝9.4，2.4，1.3Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.02-7.15(2H，m)，6.55(1H，t，J＝2.3Hz)，3.79(4H，t，J＝4.8Hz)，3.09-3.22(7H，m)，1.88(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝511.1(M+1)。
实施例205：制备N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802952
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(50.0mg，0.140mmol)和5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺制备，得到N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.23(2H，d，J＝2.2Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.75-7.82(1H，m)，7.68(1H，td，J＝7.7，1.4Hz)，7.50(1H，ddd，J＝9.3，2.5，1.3Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.15(1H，d，J＝13.7Hz)，7.01-7.11(2H，m)，6.22(1H，dt，J＝2.9，1.4Hz)，4.28(2H，q，J＝2.6Hz)，3.89(2H，td，J＝5.4，2.1Hz)，3.14(3H，s)，2.33-2.58(2H，m)，1.86(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝508.1(M+1)。
实施例206：制备5，7-二氟-3-甲基-2-吗啉代-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吗啉
Figure BPA00001515657802961
基本上根据程序G使用4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(380.0mg，1.50mmol)和吗啉制备，得到4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝299.0(M+1)。
5，7-二氟-3-甲基-2-吗啉代-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802962
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吗啉(40.0mg，0.130mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到5，7-二氟-3-甲基-2-吗啉代-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31(1H，ddd，J＝10.1，2.5，1.3Hz)，6.89(1H，d，J＝12.7Hz)，6.80(1H，ddd，J＝13.9，8.7，2.6Hz)，6.58(1H，t，J＝2.4Hz)，3.79-3.94(8H，m)，3.33-3.41(4H，m)，3.16(4H，dd，J＝5.7，3.9Hz)，2.08(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝442.1(M+1)。
实施例207：制备N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-吗啉代喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802971
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吗啉(40.0mg，0.130mmol)和5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺制备，得到N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-吗啉代喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，7.32(1H，ddd，J＝10.0，2.5，1.4Hz)，7.03(1H，t，J＝2.2Hz)，6.94(1H，d，J＝12.7Hz)，6.81(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.11-6.19(1H，m)，4.32(2H，q，J＝2.7Hz)，3.93(2H，t，J＝5.5Hz)，3.83-3.90(4H，m)，3.34-3.43(4H，m)，2.42-2.51(2H，m)，2.06(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝439.1(M+1)。
实施例208：制备5，7-二氟-N-(6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802972
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(50.0mg，0.140mmol)和6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-胺制备，得到5，7-二氟-N-(6′-甲氧基-5-吗啉代-2，3′-联吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm8.64(1H，d，J＝1.8Hz)，8.20(1H，d，J＝7.2Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.94(1H，br.s.)，7.80(1H，td，J＝7.5，1.4Hz)，7.70(1H，td，J＝7.7，1.4Hz)，7.47(1H，ddd，J＝9.4，2.4，1.3Hz)，7.42(1H，d，J＝7.2Hz)，6.92-7.04(2H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.6，0.8Hz)，6.53(1H，br.s.)，4.00(3H，s)，3.78(4H，t，J＝4.7Hz)，3.02-3.27(7H，m)，1.97(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝618.2(M+1)。
实施例209：制备5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657802981
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(50.0mg，0.140mmol)和2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯胺制备，得到5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-吗啉代苯基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm8.34(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.83(2H，m)，7.63-7.73(1H，m)，7.40-7.47(1H，m)，7.38(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，ddd，J＝13.7，8.6，2.5Hz)，6.86(1H，d，J＝13.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.5，0.7Hz)，6.55(1H，d，J＝7.4Hz)，6.32(1H，br.s.)，3.99(3H，s)，3.78(4H，t，J＝4.2Hz)，3.00-3.32(7H，m)，1.96(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝617.2(M+1)。
实施例210：制备5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
5-氟-2-(甲基硫基)苯基硼酸
Figure BPA00001515657802982
将(2-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷(700mg，3.17mmol)溶解于THF(5mL)中并冷却至-78℃。向冷却的溶液中滴加n-BuLi(2.18mL，3.48mmol)。将反应物在-78℃下搅拌2分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(0.804mL，3.48mmol)，且将反应混合物经约90分钟的时间温热至0℃。将反应物通过添加1N HCl溶液淬灭并搅拌5分钟。然后用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(1×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤并经硫酸镁干燥。然后用己烷湿磨粗产物。利用中压色谱法(硅胶，0至50％EtOAc∶己烷)纯化所得固体，得到5-氟-2-(甲基硫基)苯基硼酸。质谱(ESI)m/e＝187.0(M+1)。
4-氯-5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基硫基)苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657802991
基本上根据程序F使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(270mg，1.10mmol)和5-氟-2-(甲基硫基)苯基硼酸制备，得到4-氯-5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基硫基)苯基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝354.1(M+1)。
4-氯-5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657802992
将4-氯-5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基硫基)苯基)-3-甲基喹啉(320mg，0.90mmol)溶解于THF(6.7mL)与水(2.2mL)的混合物中。向溶液中添加OxoneTM(1.40g，2.2mmol)，且将所得浆液剧烈搅拌16小时。将反应混合物添加至25mL水中并剧烈搅拌10分钟，然后过滤。将沉淀溶解于EtOAc中，然后经硫酸镁干燥。将滤液浓缩，得到4-氯-5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝386.0(M+1)。
5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803001
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基喹啉(120.0mg，0.32mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.21(1H，dd，J＝8.8，5.3Hz)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.84(1H，d，J＝2.3Hz)，7.49(1H，ddd，J＝9.2，2.5，1.4Hz)，7.28-7.41(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，7.04-7.12(1H，m)，6.55(1H，t，J＝2.4Hz)，3.78(4H，t，J＝4.9Hz)，3.11-3.24(4H，m)，3.10(3H，s)，1.91(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝529.2(M+1)。
实施例211：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803002
基本上根据程序G使用在异丙醇中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(610.0mg，2.50mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备，得到4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。质谱(ESI)m/e＝398.2(M+1)。
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)-喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803011
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85.0mg，0.210mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δppm 7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.70(1H，d，J＝2.2Hz)，7.29(1H，ddd，J＝10.0，2.5，1.2Hz)，6.90(1H，d，J＝12.9Hz)，6.80(1H，ddd，J＝13.8，8.8，2.6Hz)，6.57(1H，t，J＝2.3Hz)，3.85(4H，dd，J＝5.6，4.0Hz)，3.52-3.63(4H，m)，3.27-3.35(4H，m)，3.10-3.17(4H，m)，2.07(3H，s)，1.50(9H，s)。质谱(ESI)m/e＝541.3(M+1)。
实施例212：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803012
将4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)-喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.059mmol)溶解于DCM(1.0mL)中并冷却至0℃。然后添加三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)，且将反应混合物经1小时的时间缓慢温热至室温。然后浓缩反应物至干。将粗TFA盐用碳酸氢钠饱和溶液处理。将有机层经硫酸钠干燥且将滤液浓缩，得到5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.85(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.23(1H，ddd，J＝10.2，2.5，1.4Hz)，6.79(1H，d，J＝12.9Hz)，6.71(1H，ddd，J＝13.9，8.8，2.5Hz)，6.49(1H，t，J＝2.3Hz)，3.70-3.83(4H，m)，3.19-3.32(4H，m)，3.03-3.12(4H，m)，2.92-3.03(4H，m)，2.00(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝441.2(M+1)。
实施例213：制备5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉＝4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基硫基)-5-(三氟甲氧基)苯基)喹啉
Figure BPA00001515657803021
基本上根据程序F使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(400mg，1.60mmol)和2-(甲基硫基)-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸制备，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基硫基)-5-(三氟甲氧基)苯基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝420.0(M+1)。
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)喹啉
Figure BPA00001515657803022
将4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基硫基)-5-(三氟甲氧基)苯基)喹啉(560mg，1.30mmol)溶解于THF(10.0mL)与水(3.3mL)的混合物中。向溶液中添加OxoneTM(2.1g，3.3mmol)，且将所得浆液剧烈搅拌16小时。将反应混合物添加至25mL水中并剧烈搅拌10分钟，然后过滤。将沉淀物溶解于EtOAc中，然后经硫酸镁干燥。将滤液浓缩，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝452.0(M+1)。
5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803031
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)喹啉(50.0mg，0.11mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝2.3Hz)，7.87(1H，d，J＝2.3Hz)，7.44-7.54(2H，m)，7.25(1H，d，J＝1.6Hz)，7.20(1H，d，J＝14.5Hz)，7.10(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.54(1H，t，J＝2.3Hz)，3.79(4H，t，J＝4.8Hz)，3.07-3.22(7H，m)，1.89(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝595.2(M+1)。
实施例214：制备7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环
Figure BPA00001515657803032
使Pd(dppf)Cl2(0.759g，0.929mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2′-联-(1，3，2-二氧硼戊环)(2.60g，10.22mmol)、2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.04g，9.29mmol)和乙酸钾(2.74g，27.9mmol)于1，4-二噁烷(23.23mL)中形成浆液且在100℃下加热并搅拌1小时。再添加0.05当量的Pd(dppf)Cl2，且将反应物再在100℃下搅拌1.5小时。将反应物冷却，然后用水稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱(硅胶，10至40％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环。1H NMR(CDCl3)δppm 8.65(1H，dd，J＝4.8，3.0Hz)，8.33(1H，ddd，J＝9.0，4.5，3.1Hz)，7.18(1H，dd，J＝9.0，8.0Hz)，1.39(12H，s)。
4-氯-7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657803041
基本上根据程序F使用2，4-二氯-5-氟-3-甲基喹啉与2，4-二氯-7-氟-3-甲基喹啉的混合物(约1∶4的混合物)(690mg，3.00mmol)和2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环制备，得到4-氯-7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝335.0(M+1)。
7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803042
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉(26.0mg，0.078mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.58(1H，dd，J＝6.2，2.8Hz)，8.39(1H，ddd，J＝9.1，4.4，2.9Hz)，8.11(1H，br.s.)，8.03(1H，dd，J＝9.4，5.9Hz)，7.78(2H，dd，J＝9.8，2.5Hz)，7.64(1H，br.s.)，7.29-7.42(2H，m)，6.44(1H，t，J＝2.2Hz)，3.77-3.87(4H，m)，3.04-3.19(4H，m)，2.19(3H，d，J＝2.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝478.1(M+1)。
实施例215：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803043
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉(150.0mg，0.45mmol)和2，5-二-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.58(1H，dd，J＝6.2，2.8Hz)，8.39(1H，ddd，J＝9.0，4.3，2.9Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.0，5.9Hz)，7.79(1H，dd，J＝9.8，2.5Hz)，7.64(1H，d，J＝2.7Hz)，7.32-7.44(2H，m)，6.90(1H，br.s.)，6.26(1H，d，J＝1.2Hz)，3.94(4H，t，J＝4.6Hz)，3.69-3.85(4H，m)，3.13-3.32(4H，m)，2.90-3.03(4H，m)，2.19(3H，d，J＝2.0Hz)。质谱(ESI)m/e＝563.3(M+1)。
实施例216：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-硝基苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803051
向二甲基乙酰胺(0.24mL)中添加N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基喹啉-4-胺(66mg，0.112mmol)和甲烷亚磺酸的钠盐(12.0mg，0.112mmol)并置于微波反应器中在150℃下达2小时。进行LCMS且约35％的起始物质已被转化成想要的产物。将混合物在150℃下再加热和搅拌4小时。然后用水(20mL)稀释反应物并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用反相制备HPLC使用PhenomenexGeminiTM柱(10微米，C18，
Figure BPA00001515657803052
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，梯度液10％至90％，经20分钟)纯化混合物，用饱和碳酸氢钠萃取后得到N-(2，5-二-吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-硝基苯基)-喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.48-8.56(1H，m)，8.40-8.47(1H，m)，8.31(1H，s)，7.88-8.04(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝9.5，2.6Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.38-7.47(1H，m)，7.01(1H，br.s.)，6.38(1H，br.s.)，3.89-4.06(4H，m)，3.76(4H，t，J＝4.6Hz)，3.37-3.56(2H，m)，2.93-3.28(9H，m)，2.03(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝623.3.3(M+1)。
实施例217：制备3-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-7-氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯酚
将N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-硝基苯基)喹啉-4-胺(3.0mg，4.8μmol)、(Z)-苯甲醛肟(1.0μL，9.6μmol)、325目碳酸钾(2.7mg，0.019mmol)和DMSO(9.6μL)于微波反应器中在100℃下加热45分钟。将反应物冷却并用水稀释。混合物用EtOAc(2×35mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤并经硫酸镁干燥。粗物质利用反相制备型HPLC使用Phenomenex Gemini柱(10微米，C18，
Figure BPA00001515657803062
150×30mm，0.1％TFA/CH3CN/H2O，梯度液10％至90％，经20分钟)纯化，用碳酸氢钠饱和溶液萃取后得到3-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-7-氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯酚。1H NMR(CDCl3)δppm 8.00(1H，br.s.)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65(1H，br.s.)，7.43(1H，t，J＝8.2Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，6.85(1H，br.s.)，6.52(1H，br.s.)，3.83-4.05(4H，m)，3.76(4H，t，J＝4.7Hz)，3.42(2H，br.s.)，2.93-3.20(9H，m)，1.99(3H，br.s.)。质谱(ESI)m/e＝594.2(M+1)。
实施例218：制备(+/-)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
(+/-)-4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)喹啉
基本上根据程序F使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(250mg，1.00mmol)和2-(甲基亚磺酰基)苯基硼酸制备，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝352.1(M+1)。
(+/-)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
基本上根据程序H使用在甲苯中的(+/-)-4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)喹啉(30.0mg，0.085mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.22(1H，dd，J＝1.9，1.1Hz)，7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.81(1H，d，J＝2.2Hz)，7.73(1H，td，J＝1.1，1.3Hz)，7.63(1H，td，J＝1.5，1.3Hz)，7.50(1H，ddd，J＝9.2，2.5，1.4Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.20(1H，d，J＝14.1Hz)，7.08(1H，ddd，J＝13.9，8.4，2.5Hz)，6.60(1H，t，J＝2.2Hz)，3.80-3.93(4H，m)，3.12-3.28(4H，m)，2.87(3H，s)，1.98(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝495.2(M+1)。
实施例219：制备(+/-)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803073
基本上根据程序H使用在甲苯中的(+/-)-4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)喹啉(22.0mg，0.063mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到(+/-)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.21(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，br.s.)，7.76(1H，td，J＝7.6，1.4Hz)，7.66-7.71(1H，m)，7.65(1H，d，J＝2.5Hz)，7.54(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，ddd，J＝13.5，8.5，2.4Hz)，6.38(1H，br.s.)，3.92(4H，br.s.)，3.84(4H，t，J＝4.8Hz)，3.19-3.54(3H，m)，3.00-3.18(5H，m)，2.55-2.97(3H，m)，2.01(3H，br.s.)。质谱(ESI)m/e＝580.3(M+1)。
实施例220：制备5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基-磺酰基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
(2-溴-4-甲基苯基)(甲基)硫烷
Figure BPA00001515657803081
将2-溴-1-氟-4-甲基苯(2.00g，10.6mmol)溶解于二甲基乙酰胺(5.3mL)中并添加甲硫醇钠(0.82g，11.6mmol)。将反应物在125℃下加热5.5小时。然后将反应物冷却至室温并搅拌过夜。然后用水(200mL)稀释反应物且用乙酸乙酯(3×125mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(1×150mL)、盐水(1×100mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，0至40％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到(2-溴-4-甲基苯基)-(甲基)硫烷。1H NMR(CDCl3)δppm 7.38(1H，d，J＝0.8Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.06(1H，d)，2.47(3H，s)，2.31(3H，s)。
5-甲基-2-(甲基硫基)苯基硼酸
Figure BPA00001515657803082
将(2-溴-4-甲基苯基)(甲基)硫烷(700mg，3.20mmol)溶解于THF(5.0mL)中并冷却至-78℃。向冷却的溶液中滴加正丁基锂(2.2mL，3.60mmol)。将反应物在-78℃下搅拌2分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(0.82mL，3.56mmol)且将反应混合物经约90分钟的时间加热至0℃。通过添加1N HCl溶液淬灭反应物并搅拌5分钟。然后用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(1×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤并经硫酸镁干燥。然后用EtOAc和己烷湿磨粗产物，得到5-甲基-2-(甲基硫基)苯基硼酸。将该母液利用中压色谱法(硅胶，0至30％EtOAc∶己烷)纯化，得到更多的想要的产物。质谱(ESI)m/e＝183.1(M+1)。
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基硫基)苯基)喹啉
Figure BPA00001515657803091
基本上根据程序F使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(130mg，0.51mmol)和5-甲基-2-(甲基硫基)苯基硼酸制备，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基硫基)苯基)-喹啉。质谱(ESI)m/e＝350.0(M+1)。
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)-喹啉
Figure BPA00001515657803092
将4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基硫基)苯基)喹啉(160mg，0.46mmol)于THF(3.4mL)与水(1.1mL)的混合物中形成浆液。添加OxoneTM(700mg，1.1mmol)，且将混合物剧烈搅拌过夜。然后将反应混合物倾入水(25mL)中且搅拌10分钟。然后过滤混合物并用水洗涤。将沉淀物溶解于EtOAc(50mL)中并经硫酸镁干燥。将滤液浓缩，得到粗4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)-喹啉。质谱(ESI)m/e＝382.0(M+1)。
5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803101
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(60.0mg，0.16mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.83-7.92(2H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.00-7.24(3H，m)，6.54-6.59(1H，m)，3.79(3H，t，J＝4.9Hz)，3.09-3.25(4H，m)，3.07(2H，s)，2.50(2H，s)，2.04(1H，s)，1.89(3H，s)，1.26(2H，t，J＝IΛHz)。质谱(ESI)m/e＝525.3(M+1)。
实施例221：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803102
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉(50.0mg，0.13mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)-喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.83(1H，d，J＝12.5Hz)，7.42-7.58(3H，m)，7.21(1H，br.s.)，7.05(1H，ddd，J＝13.6，8.6，2.6Hz)，6.53(1H，br.s.)，3.84-4.04(4H，m)，3.78(4H，d，J＝4.3Hz)，3.41(2H，br.s.)，2.85-3.21(9H，m)，2.50(3H，s)，1.93(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝610.3(M+1)。
实施例222：制备2-(4-环己基哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹啉2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001515657803111
将4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(370mg，0.93mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中并冷却至0℃。添加三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)，且将混合物搅拌2小时，同时温热至室温。然后浓缩混合物并用EtOAc湿磨。将浆液过滤得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹啉-2，2，2-三氟乙酸盐。质谱(ESI)m/e＝298.1(M+1)。
4-氯-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657803112
向3mL 2∶1二氯乙烷/MeOH混合物中添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹啉-2，2，2-三氟乙酸盐(75mg，0.18mmol)、三乙胺(0.025mL，0.18mmol)和环己酮(0.019mL，0.18mmol)。添加三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.55mmol)，且将浆液在室温下搅拌4.5小时。然后添加氰基硼氢化钠(55mg，0.87mmol)，且将浆液在室温下搅拌4.5小时。再添加等份的氰基硼氢化钠(55mg，0.87mmol)且将反应物加热至80℃并搅拌过夜。将反应物冷却，然后用DCM和水稀释。分离各层且用EtOAc(2×75mL)萃取水层。合并各层并用盐水(1×50mL)洗涤，且经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，0至100％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到4-氯-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-喹啉。质谱(ESI)m/e＝298.1(M+1)。
2-(4-环己基哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803121
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(22.0mg，0.058mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到2-(4-环己基哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.70(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27-7.33(1H，m)，6.86(1H，d，J＝12.9Hz)，6.78(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.57(1H，t，J＝2.3Hz)，3.79-3.91(4H，m)，3.35-3.61(4H，m)，3.07-3.23(4H，m)，2.70-2.98(4H，m)，2.06(3H，s)，1.91-2.03(2H，m)，1.77-1.91(2H，m)，1.67(1H，d，J＝12.9Hz)，1.05-1.41(6H，m)。质谱(ESI)m/e＝524.3(M+1)。
实施例223：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹啉-2，2，2-三氟乙酸盐(75.0mg，0.18mmol)和碘代苯(添加1.0当量三乙胺以形成TFA盐)制备，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)-喹啉。质谱(ESI)m/e＝374.2(M+1)。
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803131
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉(40.0mg，0.11mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.72(1H，d，J＝2.2Hz)，7.28-7.36(3H，m)，7.01(2H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，6.87-6.96(2H，m)，6.81(1H，ddd，J＝13.8，8.8，2.6Hz)，6.61(1H，t，J＝2.3Hz)，3.81-3.88(4H，m)，3.48-3.57(4H，m)，3.29-3.45(4H，m)，3.18(4H，dd，J＝5.8，4.0Hz)，2.12(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝517.3(M+1)。
实施例224：制备2-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基氨基)乙酸铵盐
2-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基氨基)乙酸甲酯
Figure BPA00001515657803132
使2-异丁酰基环己酮(0.086mL，0.51mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(480mg，3.9mmol)、2，4-二溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉(870mg，2.6mmol)、碘化铜(I)(24mg，0.13mmol)和碳酸铯(2.5g，7.70mmol)于DMF(3.0mL)中形成浆液，且在油浴中在70℃下搅拌2小时。再添加等份的碘化铜(I)(24mg，0.13mmol)和2-异丁酰基环己酮(0.086mL，0.51mmol)并再加热1.5小时。未观察到进一步进展。然后用水稀释反应混合物并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用1N氯化锂(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。然后利用中压色谱法(硅胶，0至40％EtOAc∶己烷)纯化残余物，得到2-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基氨基)乙酸甲酯。质谱(ESI)m/e＝347.0(M+1)。
2-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基氨基)乙酸铵盐
Figure BPA00001515657803141
基本上根据程序H使用在甲苯中的2-(4-溴-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基氨基)乙酸甲酯(55.0mg，0.16mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱TFA盐后得到2-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基氨基)乙酸铵盐。1H NMR(CDCl3)δppm 7.80(1H，d，J＝2.3Hz)，7.40(1H，s)，7.17-7.26(1H，m)，7.02(1H，s)，6.78-6.88(1H，m)，4.32(2H，s)，3.80(4H，dd，J＝5.8，4.0Hz)，3.23-3.29(4H，m)，2.17(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝430.1(M+1)。
实施例225：制备4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240.0mg，0.60mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δppm 7.62(1H，d，J＝2.7Hz)，7.57(1H，d，J＝11.2Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80(1H，ddd，J＝13.4，8.8，2.5Hz)，6.25(1H，d，J＝2.5Hz)，3.88-3.94(4H，m)，3.72-3.83(4H，m)，3.62(4H，br.s.)，3.36(4H，br.s.)，3.15(4H，br.s.)，2.90-3.04(4H，m)，2.11(3H，s)，1.48-1.56(9H，m)。质谱(ESI)m/e＝626.3(M+1)。
实施例226：制备1-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮
1-(3-溴-4-(甲基硫基)苯基)乙酮
将1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(2.00g，9.20mmol)和甲硫醇钠(0.710g，10.1mmol)溶解于二甲基乙酰胺(4.6mL)中，且将浆液在微波反应器中在120℃下加热1小时。用水(30mL)稀释反应混合物，且用EtOAc(2×100mL)萃取该混合物。将合并的有机层用水(1×75mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，0至75％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到1-(3-溴-4-(甲基硫基)苯基)乙酮。质谱(ESI)m/e＝245.1(M+1)。
1-(4-(甲基硫基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酮
Figure BPA00001515657803152
向二噁烷(5.3mL)中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(260mg，0.32mmol)、联硼酸频那醇酯(600mg，2.4mmol)、1-(3-溴-4-(甲基硫基)苯基)乙酮(520mg，2.1mmol)和乙酸钾(630mg，6.4mmol)并在微波反应器中在100℃下加热1小时。再添加100mg催化剂，且将反应物再加热2小时。用水稀释反应混合物，且将该混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(1×50mL)和盐水(1×25mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，0至45％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到1-(4-(甲基硫基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酮。质谱(ESI)m/e＝293.2(M+1)。
1-(3-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-(甲基硫基)苯基)乙酮
基本上根据程序F使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(150mg，0.59mmol)和1-(4-(甲基硫基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酮制备，得到1-(3-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-(甲基硫基)苯基)乙酮。质谱(ESI)m/e＝378.1(M+1)。
1-(3-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮
Figure BPA00001515657803162
向THF(4.6mL)与水(1.5mL)的混合物中添加1-(3-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-(甲基硫基)苯基)乙酮(230mg，0.61mmol)。向乳状溶液中添加OxoneTM(940mg，1.5mmol)，且将反应物搅拌2.5天。再添加一份OxoneTM(940mg，1.5mmol)以及与起初量相同量的THF和水。将浆液剧烈搅拌过夜。然后将反应物倾入水中并剧烈搅拌10分钟。将混合物过滤并用水洗涤。将沉淀物溶解于EtOAc中并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，0至100％EtOAc∶己烷)纯化粗产物，得到1-(3-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮。质谱(ESI)m/e＝410.0(M+1)。
1-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮
Figure BPA00001515657803171
基本上根据程序H使用在甲苯中的1-(3-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮(150.0mg，0.35mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮。1H NMR(CDCl3)δppm8.17-8.35(3H，m)，7.94-8.13(2H，m)，7.76(1H，s)，7.54-7.66(1H，m)，7.17(1H，ddd，J＝13.0，8.5，2.4Hz)，6.73(1H，s)，3.72-3.88(4H，m)，3.18-3.33(4H，m)，3.10(3H，s)，2.70(3H，s)，1.96(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝553.2(M+1)。
实施例227：制备(+/-)-1-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇
Figure BPA00001515657803172
将1-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮(40mg，0.072mmol)溶解于THF(1.00mL)中并冷却至0℃。向溶液中添加1M氢化铝锂(0.072mL，0.072mmol)的THF溶液，且将反应混合物经1.5小时的时间温热至室温。。然后经由可见于Fieser和Fieser(第1卷)中的方法处理反应物，且将混合物经短硅胶塞过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到(+/-)-1-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)-喹啉-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇。1H NMR(CDCl3)δppm 8.14(1H，dd，J＝8.2，4.1Hz)，7.93(1H，t，J＝2.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝4.1，2.5Hz)，7.68(1H，ddd，J＝18.5，8.3，1.6Hz)，7.42-7.58(3H，m)，7.09(1H，ddd，J＝13.4，108.6，2.5Hz)，6.63-6.73(1H，m)，5.06(1H，q，J＝6.7Hz)，3.78(4H，t，J＝4.8Hz)，3.20(4H，q，J＝3.9Hz)，3.12(3H，d，J＝1.6Hz)，1.91(3H，d，J＝5.3Hz)，1.57(3H，d，J＝6.7Hz)。质谱(ESI)rm/e＝555.2(M+1)。
实施例228：制备2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803181
将5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于二氯乙烷(1.3mL)与MeOH(0.63mL)的混合物中。添加乙醛(6.4μL，0.11mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.34mmol)，且将混合物搅拌过夜。添加少量(50mg)氰基硼氢化钠来驱动反应使之完成。将反应物用碳酸氢钠饱和溶液淬灭并用EtOAc萃取。然后经硫酸镁干燥有机层，且浓缩滤液。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803182
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。然后将此盐经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱来游离碱化，得到为游离碱形式的想要的产物。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 7.86(2H，dd，J＝4.3，2.2Hz)，7.61(1H，d，J＝9.2Hz)，7.36-7.43(1H，m)，7.20(1H，t，J＝2.0Hz)，6.89(1H，ddd，J＝13.4，8.5，2.3Hz)，4.24(2H，d，J＝14.7Hz)，3.86-3.95(4H，m)，3.77(2H，t，J＝13.2Hz)，3.63(2H，d，J＝12.3Hz)，3.26-3.38(4H，m)，3.15(4H，q，J＝7.2Hz)，2.13(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝469.3(M+1)。
实施例229：制备1-(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure BPA00001515657803191
将5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于THF(1.1mL)中且添加三乙胺(24.0μL，0.17mmol)和乙酸酐(11.0μL，0.11mmol)，且将混合物搅拌过夜。然后用水淬灭反应物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，且将滤液浓缩。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803192
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，在用碳酸氢钠处理后，得到1-(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮：1HNMR(CDCl3)δppm 8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，7.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.6，1.2Hz)，7.14-7.23(1H，m)，6.86(1H，ddd，J＝13.0，8.4，2.3Hz)，3.77-3.95(6H，m)，3.61-3.76(4H，m)，3.53-3.61(2H，m)，3.23-3.37(4H，m)，2.19(3H，s)，2.16(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝483.3(M+1)。
实施例230：制备5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803201
将5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于DCM(1.1mL)中且添加三乙胺(24.0μL，0.170mmol)和甲烷磺酰氯(8.8μL，0.11mmol)，且将混合物搅拌过夜。然后用水淬灭反应物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，且将滤液浓缩。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803202
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到为TFA盐的5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。该化合物经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱，得到游离胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 7.84-7.97(2H，m)，7.81(1H，d，J＝2.2Hz)，7.46(1H，ddd，J＝9.5，2.4，1.2Hz)，7.10(1H，t，J＝1.9Hz)，6.85(1H，ddd，J＝13.2，8.6，2.5Hz)，3.79-3.96(4H，m)，3.60-3.77(4H，m)，3.36-3.48(4H，m)，3.22-3.35(4H，m)，2.84(3H，s)，2.16(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝519.2(M+1)。
实施例231：制备4-(4-(3，3-二甲基-1-(5-吗啉代吡啶-3-基)脲基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1)和4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2)
Figure BPA00001515657803203
将5，7-二氟-3-甲基N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于DCM(1.00mL)中，且添加三乙胺(0.024mL，0.170mmol)，然后添加二甲基氨甲酰氯(10.0μL，0.11mmol)，且将反应物搅拌过夜。然后用水淬灭反应物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，且将滤液浓缩。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺和4-(4-(3，3-二甲基-1-(5-吗啉代吡啶-3-基)脲基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。将该化合物经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱，得到游离胺。(1)TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 8.00(1H，br.s.)，7.58-7.69(1H，m)，7.42-7.53(1H，m)，7.12(1H，br.s.)，6.81(1H，ddd，J＝12.1，8.6，2.4Hz)，3.74-3.84(4H，m)，3.51-3.61(4H，m)，3.39-3.51(4H，m)，3.20-3.28(4H，m)，3.16(3H，br.s.)，2.94(3H，br.s.)，2.90(6H，s)，2.28(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝583.3(M+1)。(2)三氟乙酸盐：1H NMR(CDCl3)δppm 9.06(1H，d，J＝5.9Hz)，7.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.85(1H，d，J＝1.4Hz)，7.43-7.58(2H，m)，6.83(1H，ddd，J＝12.6，8.3，2.3Hz)，3.83-3.99(4H，m)，3.72(4H，br.s.)，3.47(4H，br.s.)，3.26-3.41(4H，m)，2.91(6H，s)，2.07(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝512.2(M+1)。
实施例232：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(1)和5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(2)
Figure BPA00001515657803212
将5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(1.00mL)中，且添加三乙胺(0.024mL，0.17mmol)，接着添加三氟甲烷磺酸-2，2，2-三氟乙酯(0.016mL，0.11mmol)。将混合物搅拌24小时。再添加等份的三乙胺(0.024mL，0.17mmol)和三氟甲烷磺酸-2，2，2-三氟乙酯(0.016mL，0.11mmol)，且再搅拌4.5天。然后用水淬灭反应物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，且滤液浓缩。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803221
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到为TFA盐的5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(2)和5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪-1-基)喹啉-4-胺三(1)。将所述化合物经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱，得到游离胺。(1)TFA盐：1H NMR(MeOD)δppm 7.76-7.88(2H，m)，7.34(1H，d，J＝9.6Hz)，6.81(1H，br.s.)，6.75(1H，ddd，J＝12.0，9.1，2.5Hz)，5.21(2H，q，J＝7.8Hz)，3.69-3.80(4H，m)，3.38-3.49(4H，m)，3.12-3.22(4H，m)，3.08(2H，q，J＝9.5Hz)，2.78-2.95(4H，m)，2.17(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝605.2(M+1)。(2)TFA盐：1HNMR(CDCl3)δppm 9.03(1H，d，J＝5.7Hz)，7.87(1H，d，J＝2.3Hz)，7.84(1H，d，J＝I.8Hz)，7.46-7.57(2H，m)，6.80(1H，ddd，J＝12.5，8.4，2.3Hz)，3.86-3.98(4H，m)，3.77(4H，br.s.)，3.28-3.40(4H，m)，3.15(2H，q，J＝9.4Hz)，2.84-3.06(4H，m)，2.08(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝523.3(M+1)。
实施例233：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯
Figure BPA00001515657803222
将5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于丙酮中，且将碳酸钾(94mg，0.68mmol)和氯甲酸甲酯(0.035mL，0.45mmol)在微波反应器中在80℃下加热2.5小时。然后用水淬灭反应物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，且将滤液浓缩。利用反相制备HPLC(经20分钟使用PhenomenexGeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803231
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到为TFA盐的4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯。将该化合物经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱，得到游离胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 8.75(1H，d，J＝6.5Hz)，7.88(1H，d，J＝1.8Hz)，7.84(1H，s)，7.53(1H，d，J＝9.2Hz)，7.34(1H，s)，6.84(1H，ddd，J＝12.7，8.4，2.2Hz)，3.82-3.93(4H，m)，3.76(3H，s)，3.66-3.74(4H，m)，3.57-3.65(4H，m)，3.21-3.41(4H，m)，2.12(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝499.2(M+1)。
实施例234：制备1-(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure BPA00001515657803232
将5，7-二氟-3-甲基N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于THF(1.1mL)中，且添加三乙胺(24.0μL，0.17mmol)和异丁酸酐(11.0μL，0.11mmol)，且将混合物搅拌过夜。然后用水淬灭反应物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，且将滤液浓缩。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803233
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到为TFA盐的1-(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮。将该化合物经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱，得到游离胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 8.57(1H，d，J＝6.7Hz)，7.85(2H，dd，J＝13.3，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝9.4Hz)，7.29(1H，br.s.)，6.86(1H，ddd，J＝12.9，8.4，2.5Hz)，3.85-3.92(4H，m)，3.84(2H，br.s.)，3.75(2H，br.s.)，3.69(2H，br.s.)，3.60(2H，br.s.)，3.24-3.34(4H，m)，2.86(1H，spt，J＝6.7Hz)，2.15(3H，s)，1.17(6H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝511.3(M+1)。
实施例235：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803241
将5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于DCM(1.1mL)中，且添加三乙胺(24.0μL，0.17mmol)和苯磺酰氯(15.0μL，0.11mmol)，且将混合物搅拌过夜。然后用水淬灭反应物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，且将滤液浓缩。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803242
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到为TFA盐的5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺。将该化合物经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱，得到游离胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 7.65-7.77(3H，m)，7.43-7.60(4H，m)，7.27-7.30(1H，m)，7.16-7.25(1H，m)，6.63-6.78(2H，m)，3.64-3.78(4H，m)，3.38(4H，d，J＝4.9Hz)，3.04-3.21(8H，m)，2.02(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝581.2(M+1)。
实施例236：制备5，7-二氟-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803251
将5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于二氯乙烷(1.3mL)与MeOH(630μL)的混合物中。添加丙酮(8.3μL，0.11mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.34mmol)，且将混合物搅拌过夜。添加少量(50mg)氰基硼氢化钠在80℃下加热较短的一段时间来驱动反应使之完成。用碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应物并用EtOAc萃取。然后将有机层经硫酸镁干燥，且将滤液浓缩。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803252
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到为TFA盐的5，7-二氟-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。将该化合物经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱，得到游离胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，7.38(1H，d，J＝9.6Hz)，7.34(1H，d，J＝9.8Hz)，7.16(1H，t，J＝2.1Hz)，6.87(1H，ddd，J＝13.6，8.6，2.6Hz)，4.27(2H，d，J＝14.7Hz)，3.87-3.98(4H，m)，3.80(2H，t，J＝13.7Hz)，3.40-3.57(3H，m)，3.27-3.38(4H，m)，3.04-3.27(2H，m)，2.13(3H，s)，1.36(6H，d，J＝6.7Hz)。质谱(ESI)m/e＝483.2(M+1)。
实施例237：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮
将5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于THF(1.1mL)中，且添加三乙胺(24.0μL，0.17mmol)和苯甲酰氯(13.0μL，0.11mmol)，且将混合物搅拌过夜。然后以水淬灭反应物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，且浓缩滤液。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803261
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到为TFA盐的(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮。将该化合物经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱，得到游离胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 10.93(3H，br.s.)，8.48(1H，d，J＝6.3Hz)，7.84(1H，d，J＝2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.35-7.54(6H，m)，7.17-7.24(1H，m)，6.84(1H，ddd，J＝12.8，8.5，2.5Hz)，3.88-4.07(2H，m)，3.79-3.88(5H，m)，3.47-3.79(5H，m)，3.21-3.33(4H，m)，2.12(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝545.2(M+1)。
实施例238：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803262
基本上根据程序H使用在甲苯中的5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和3-溴吡啶制备，得到5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 8.53(1H，d，J＝2.9Hz)，8.11(1H，d，J＝4.3Hz)，7.89(1H，d，J＝2.2Hz)，7.72-7.80(2H，m)，7.63-7.71(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝9.6，1.4Hz)，7.12(1H，t，J＝2.2Hz)，6.86(1H，ddd，J＝13.3，8.5，2.4Hz)，3.85-3.94(4H，m)，3.70-3.80(4H，m)，3.52-3.61(4H，m)，3.24-3.36(4H，m)，2.22(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝518.2(M+1)。
实施例239：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-丙基哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803271
基本上根据程序L使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和丙醛制备，得到5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-丙基哌嗪-1-基)喹啉-4-胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 11.75(2H，br.s.)，7.86(1H，d，J＝6.7Hz)，7.76(1H，d，J＝I.8Hz)，7.70(1H，d，J＝2.2Hz)，7.26-7.33(1H，m)，7.16-7.24(1H，m)，6.82(1H，ddd，J＝13.1，8.7，2.5Hz)，4.13(2H，d，J＝13.9Hz)，3.81-3.95(4H，m)，3.68(2H，t，J＝12.7Hz)，3.55(2H，d，J＝11.7Hz)，3.21-3.36(4H，m)，3.10(2H，t，J＝10.1Hz)，2.89-3.01(2H，m)，2.11(3H，s)，1.70-1.91(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)。质谱(ESI)m/e＝483.3(M+1)。
实施例240：制备5，7-二氟-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803272
基本上根据程序M使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和异丙基磺酰氯制备，得到5，7-二氟-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 9.29(3H，br.s.)，8.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45-7.57(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，6.86(1H，ddd，J＝13.0，8.4，2.3Hz)，3.82-3.98(4H，m)，3.70(4H，d，J＝5.1Hz)，3.58(4H，d，J＝4.7Hz)，3.28-3.38(4H，m)，3.23(1H，quin，J＝6.8Hz)，2.10(3H，s)，1.37(6H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝547.3(M+1)。
实施例241：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BPA00001515657803281
将5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)-喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)溶解于2.5mLTHF中。添加三乙胺(0.095mL，0.68mmol)和三光气(8.4μL，0.057mmol)，且将所得溶液搅拌2小时。添加二异丙基乙基胺(0.041mL，0.24mmol)和在THF中的2M甲胺溶液(0.063mL，0.13mmol)，且将反应混合物搅拌过夜。添加完全一样的等份试剂，且遵循上述程序。然后淬灭反应物并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，且浓缩滤液。利用反相制备HPLC(经20分钟使用Phenomenex GeminiTM柱，10微米，C18，
Figure BPA00001515657803282
150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液)纯化粗物质，得到TFA盐。将该化合物经SCX柱以在MeOH中的0至2M氨洗脱，得到游离胺。TFA盐：1HNMR(CDCl3)δppm 7.76(1H，d，J＝2.3Hz)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.28-7.32(1H，m)，6.76(1H，ddd，J＝12.8，8.7，2.4Hz)，6.65-6.71(1H，m)，3.70-3.81(4H，m)，3.44-3.56(4H，m)，3.34-3.38(4H，m)，3.10-3.18(4H，m)，2.75(3H，s)，2.14(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝498.2(M+1)。
实施例242：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-新戊基哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803291
基本上根据程序L使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(67.0mg，0.15mmol)和三甲基乙醛制备，得到5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-新戊基哌嗪-1-基)喹啉-4-胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 7.68-7.82(3H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)，6.84(1H，ddd，J＝13.2，8.5，2.3Hz)，3.94-4.16(2H，m)，3.83-3.95(6H，m)，3.47-3.82(2H，m)，3.26-3.39(5H，m)，3.06-3.26(1H，m)，2.87(2H，s)，2.08(3H，s)，1.15(9H，s)。质谱(ESI)m/e＝511.3(M+1)。
实施例243：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803292
基本上根据程序L使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(67.0mg，0.15mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮制备，得到5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 1HNMR 7.93(1H，d，J＝2.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.30(1H，ddd，J＝10.0，2.6，1.3Hz)，6.87(1H，d，J＝12.7Hz)，6.79(1H，ddd，J＝13.9，8.7，2.4Hz)，6.58(1H，t，J＝2.3Hz)，4.07(2H，dd，J＝11.2，3.9Hz)，3.80-3.92(4H，m)，3.46-3.53(4H，m)，3.41(2H，td，J＝11.7，1.6Hz)，3.16(4H，dd，J＝5.7，3.9Hz)，2.75-2.93(4H，m)，2.06(3H，s)，1.87(2H，d，J＝12.3Hz)，1.61-1.78(2H，m)。质谱(ESI)m/e＝525.4(M+1)。
实施例244：制备4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基-氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯
4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯
向丙酮(3.0mL)中添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹啉-2，2，2-三氟乙酸盐(150mg，0.37mmol)、碳酸钾(360mg，2.60mmol)和氯甲酸甲酯(0.11mL，1.50mmol)。将浆液在微波反应器中在80℃下加热3小时。将反应混合物浓缩，且将残余物在水与EtOAc之间分配。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤并经硫酸镁干燥，得到粗4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯。质谱(ESI)m/e＝356.2(M+1)。
4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯
Figure BPA00001515657803302
基本上根据程序H使用在甲苯中的4-(4-氯-5，7-二-氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯(40.0mg，0.11mmol)和2，5-二吗啉代吡啶-3-胺制备，得到4-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 11.48(4H，br.s.)，8.30(1H，d，J＝16.0Hz)，7.84(1H，d，J＝2.7Hz)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，ddd，J＝13.8，8.1，2.3Hz)，6.80(1H，d，J＝2.5Hz)，3.87-3.95(4H，m)，3.80-3.86(4H，m)，3.78(3H，s)，3.73(4H，br.s.)，3.59(4H，br.s.)，3.20-3.55(4H，m)，3.10-3.19(4H，m)，2.05(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝584.3(M+1)。
实施例245：制备1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-5，5-二甲基哌啶-2-酮
5，5-二甲基哌啶-2-酮
Figure BPA00001515657803311
按照J.Med.Chem.1977，第1180页中所述的程序，使用4，4-二甲基-5-氧代戊腈(4.00g，32.0mmol)，得到5，5-二甲基-哌啶-2-酮。质谱(ESI)m/e＝128.2(M+1)。
1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-5，5-二甲基哌啶-2-酮
Figure BPA00001515657803312
使4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(273mg，0.472mmol)、2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(XantPhos)(780mg，3.20mmol)、5，5-二甲基哌啶-2-酮(400mg，3.20mmol)、碳酸铯(1.40g，4.40mmol)和Pd2(dba)3(140mg，0.160mmol)于1，4-二噁烷(8.5mL)中形成浆液并在微波反应器中在100℃下加热3小时。将反应物冷却，然后用EtOAc和DCM稀释。然后过滤浆液，且浓缩滤液。利用中压色谱法(硅胶，0至50％EtOAc：DCM)纯化残余物，得到1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-5，5-二甲基哌啶-2-酮。质谱(ESI)m/e＝339.1(M+1)。
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-5，5-二甲基哌啶-2-酮
Figure BPA00001515657803321
基本上根据程序H使用在甲苯中的1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-5，5-二甲基哌啶-2-酮(24.0mg，0.071mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-5，5-二甲基哌啶-2-酮。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 8.06(1H，d，J＝7.2Hz)，7.94(1H，d，J＝1.2Hz)，7.78(1H，d，J＝2.2Hz)，7.48(1H，dt，J＝9.2，1.2Hz)，7.01(1H，ddd，J＝13.1，8.5，2.4Hz)，6.73-6.82(1H，m)，4.06(1H，d，J＝12.1Hz)，3.71-3.89(4H，m)，3.13-3.41(5H，m)，2.58-2.74(1H，m)，2.46-2.58(1H，m)，2.04(3H，s)，1.82-1.97(1H，m)，1.70-1.82(1H，m)，1.22(6H，d，J＝10.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝482.4(M+1)。
实施例246：制备(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(S)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
基本上根据程序G使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.00g，4.10mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备，得到(S)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。质谱(ESI)m/e＝412.3(M+1)。
(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)-喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
基本上根据程序H使用在甲苯中的(S)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.85mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δppm 7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.29(1H，ddd，J＝10.0，2.5，1.4Hz)，6.89(1H，d，J＝13.1Hz)，6.80(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.57(1H，t，J＝2.4Hz)，4.38(1H，br.s.)，3.98(1H，d，J＝13.3Hz)，3.79-3.91(4H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.49-3.61(1H，m)，3.32(1H，td，J＝12.7，3.1Hz)，3.16(4H，dd，J＝S.1，3.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝12.8，3.8Hz)，2.92(1H，td，J＝12.5，3.3Hz)，2.09(3H，s)，1.50(9H，s)，1.29(3H，d，J＝6.7Hz)。质谱(ESI)m/e＝555.3(M+1)。
实施例247：制备(S)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803332
基本上根据程序O使用(S)-4-(5，7-二-氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.48mmol)制备，得到(S)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.68(1H，d，J＝2.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.27(1H，br.s.)，7.20(1H，ddd，J＝9.8，2.5，1.2Hz)，6.69-6.81(2H，m)，3.67-3.84(6H，m)，3.41(1H，ddd，J＝9.8，6.7，2.5Hz)，3.25-3.35(2H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.07-3.13(4H，m)，3.02(1H，dd，J＝14.2，10.5Hz)，2.04(3H，s)，1.30(3H，d)。质谱(ESI)m/e＝455.4(M+1)。
实施例248：制备(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯
Figure BPA00001515657803341
基本上根据程序N使用(S)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和氯甲酸甲酯制备，得到(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δppm 7.94(1H，d，J＝2.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.30(1H，ddd，J＝10.0，2.6，1.3Hz)，6.89(1H，d，J＝12.9Hz)，6.81(1H，ddd，J＝13.9，8.8，2.5Hz)，6.58(1H，t，J＝2.4Hz)，4.43(1H，br.s.)，4.03(1H，d，J＝13.5Hz)，3.86(4H，dd，J＝5.7，3.9Hz)，3.76(3H，s)，3.71(1H，d，J＝9.8Hz)，3.52-3.64(1H，m)，3.38(1H，td，J＝12.8，3.2Hz)，3.17(4H，dd，J＝5.7，4.1Hz)，3.12(1H，dd，J＝12.8，3.8Hz)，2.93(1H，td，J＝12.6，3.4Hz)，2.10(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝513.3(M+1)。
实施例249：制备(S)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803342
基本上根据程序M使用(S)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和甲基磺酰氯制备，得到(S)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，7.66(1H，d，J＝2.3Hz)，7.30(1H，ddd，J＝9.9，2.5，1.3Hz)，6.92(1H，d，J＝13.3Hz)，6.83(1H，ddd，J＝13.9，8.7，2.6Hz)，6.60(1H，t，J＝2.3Hz)，4.15-4.28(1H，m)，3.86(4H，dd，J＝5.7，4.1Hz)，3.65-3.80(2H，m)，3.58(1H，dt，J＝12.9，1.9Hz)，3.51(1H，td，J＝12.3，2.9Hz)，3.22(1H，dd，J＝12.9，3.5Hz)，3.13-3.19(4H，m)，3.06(1H，td，J＝12.3，3.2Hz)，2.93(3H，s)，2.09(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例250：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯
Figure BPA00001515657803351
根据程序N使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和氯甲酸异丙酯制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.14-1.22(m，6H)，2.09(br s，3H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，3.27-3.31(m，4H)，3.54(br s，4H)，3.69(t，J＝4.4Hz，4H)，4.81(m，1H)6.49(br s，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，8.34(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝527.3(M+1)。
实施例251：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸新戊酯
Figure BPA00001515657803361
根据程序N使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和氯甲酸新戊酯制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸新戊酯。1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.93(br s，9H)，2.09(br s，3H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，3.29-3.33(m，4H)，3.58(br s，4H)，3.69(t，J＝4.4Hz，4H)，3.74(s，2H)，6.50(s，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.51(d，J＝2Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝555.3(M+1)。
实施例252：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
Figure BPA00001515657803362
根据程序N使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和氯甲酸乙酯制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，2.13(s，3H)，3.04-3.06(m，4H)，3.27(s，4H)，3.55(s，4H)，3.68-3.70(m，4H)，4.08(q，J＝6.8Hz，2H，)，6.49(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.29(dd，J＝9.8Hz，J＝2Hz，1H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，8.38(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝513.1(M+1)。
实施例253：制备5，7-二氟-2-(4-(2-氟苯基磺酰基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803371
根据程序M使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和2-氟苯-1-磺酰氯制备，得到5，7-二氟-2-(4-(2-氟苯基磺酰基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.00(br s，3H)，3.04(t，J＝4.4Hz，4H)，3.26(br s，4H)，3.33-3.37(m，4H)，3.68(t，J＝4.0Hz，4H)，6.48(s，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.45-7.54(m，3H)，7.77(d，J＝2.4Hz，2H)，7.81-7.85(m，1H)，8.35(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝599.4(M+1)。
实施例254：制备5，7-二氟-2-(4-(3-氟苯基磺酰基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803372
根据程序M使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和3-氟苯-1-磺酰氯制备，得到5，7-二氟-2-(4-(3-氟苯基磺酰基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.96(br s，3H)，3.03(t，J＝4.4Hz，4H)，3.14(br s，4H)，3.34-3.36(m，4H)，3.68(t，J＝4.4Hz，4H)，6.47(s，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60-7.65(m，3H)，7.71-7.77(m，2H，)，8.36(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝599.4(M+1)。
实施例255：制备5，7-二氟-2-(4-(4-氟苯基磺酰基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
根据程序M使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和4-氟苯-1-磺酰氯制备，得到5，7-二氟-2-(4-(4-氟苯基磺酰基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.97(br s，3H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4H)，3.11(br s，4H)，3.33-3.37(m，4H)，3.69(t，J＝2.4Hz，4H)，6.48(s，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84-7.88(m，2H，)，8.34(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝599.4(M+1)。
实施例256：制备2-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803382
根据程序M使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和乙基磺酰氯制备，得到2-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，2.08(s，3H)，3.05-3.11(br s，4H)，3.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.33(br s，8H)，3.69(m，4H)，6.51(br s，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.46(s，1H)，7.74(s，1H)，8.39(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝533.4(M+1)。
实施例257：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
根据程序M使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和吡啶-3-磺酰氯制备，得到5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.98(d，J＝6.0Hz，3H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4H)，3.18(br s，4H)，3.33-3.37(m，4H)，3.69(t，J＝4.4Hz，4H)，6.48(s，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H，)，8.19-8.22(m，1H)，8.34(s，1H)，8.90-8.91(m，1H)，8.95(d，J＝2.4Hz，1H)。质谱(ESI)m/e＝582.4(M+1)。
实施例258：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸异丁酯
Figure BPA00001515657803392
根据程序N使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50mg，0.11mmol)和氯甲酸异丁酯制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸异丁酯。1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.86-0.92(m，6H)，1.86-1.91(m，1H)，2.09(br s，3H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，3.28-3.32(m，4H)，3.57(br s，4H)，3.69(t，J＝4.4Hz，4H)，3.83(d，J＝6.4Hz，2H)，6.50(s，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.517(s，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，8.36(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝541.4(M+1)。
实施例259：制备(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(R)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803401
根据程序G使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.00g，4.10mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯且使用DBU作为碱制备，得到(R)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。质谱(ESI)m/e＝412.1(M+1)。
(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)-喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803402
根据程序H使用在甲苯中的(R)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.56mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δppm 7.94(1H，d，J＝2.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.30(1H，ddd，J＝10.0，2.5，1.2Hz)，6.88(1H，d，J＝12.9Hz)，6.80(1H，ddd，J＝13.9，8.6，2.5Hz)，6.58(1H，t，J＝2.3Hz)，4.38(1H，br.s.)，3.98(1H，d，J＝13.1Hz)，3.85(4H，dd，J＝5.7，3.9Hz)，3.70(1H，d，J＝10.2Hz)，3.56(1H，dt，J＝12.9，1.8Hz)，3.32(1H，td，J＝12.7，3.1Hz)，3.14-3.21(4H，m)，3.11(1H，dd，J＝12.8，3.8Hz)，2.92(1H，td，J＝12.5，3.3Hz)，2.10(3H，s)，1.50(9H，s)，1.29(3H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝555.7(M+1)。
实施例260：制备(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803411
根据程序O使用(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(165mg，0.30mmol)制备，得到(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.91(1H，d，J＝2.5Hz)，7.70(1H，d，J＝2.2Hz)，7.27-7.33(1H，m)，6.88(1H，d，J＝12.7Hz)，6.76(1H，ddd，J＝13.8，8.7，2.5Hz)，6.55(1H，t，J＝2.3Hz)，3.76-3.90(4H，m)，3.65(2H，d，J＝12.3Hz)，3.11-3.19(4H，m)，2.89-3.11(4H，m)，2.62(1H，dd，J＝12.7，10.2Hz)，2.10(1H，br.s.)，2.06(3H，s)，1.14(3H，d，J＝6.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝455.2(M+1)。
实施例261：制备(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯
Figure BPA00001515657803412
根据程序L使用(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺(32mg，0.070mmol)和氯甲酸甲酯制备，得到(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 8.67(3H，br.s.)，8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，7.85(1H，d，J＝1.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.8，1.4Hz)，7.19(1H，s)，6.88(1H，ddd，J＝13.0，8.4，2.5Hz)，4.41-4.59(1H，m)，4.09(1H，d，J＝13.3Hz)，3.81-3.93(5H，m)，3.77(3H，s)，3.73(1H，d，J＝13.1Hz)，3.37-3.53(2H，m)，3.18-3.36(5H，m)，2.17(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝513.3(M+1)。
实施例262：制备(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803421
根据程序M使用(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺(32mg，0.070mmol)和甲基磺酰氯制备，得到(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，d，J＝1.6Hz)，7.40-7.50(2H，m)，6.99(1H，s)，6.88(1H，ddd，J＝13.4，8.5，2.5Hz)，4.21-4.33(1H，m)，3.82-3.93(5H，m)，3.72(2H，t，J＝12.5Hz)，3.50-3.63(1H，m)，3.39(1H，dd，J＝13.3，3.5Hz)，3.17-3.27(1H，m)，3.15-3.34(4H，m)，2.94(3H，s)，2.19(3H，s)，1.43(3H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝533.2(M+1)。
实施例263：制备环戊基(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据程序R使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.09mmol)和环戊烷甲酰氯制备，得到环戊基(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.51-1.73(m，8H)，2.10(br s，3H)，3.00(m，1H)，3.00-3.07(m，4H)，3.24(br s，2H)，3.33(br s，4H)，3.65-3.70(m，6H)，6.51(br s，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝537.4(M+1)。
实施例264：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
Figure BPA00001515657803431
根据程序R使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.09mmol)和四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.55-1.67(m，4H)，2.10(br s，3H)，2.91-2.96(m，1H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，3.24(br s，2H)，3.33-3.43(m，3H)，3.64(br s，2H)，3.69(t，J＝4.0Hz，7H)，3.85-3.88(m，2H)，6.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.25-7.29(m，1H，)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝553.4(M+1)。
实施例265：制备5，7-二氟-2-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803432
根据程序M使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和异丁基磺酰氯制备，得到5，7-二氟-2-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.05(d，J＝6.SHz，6H)，2.11(br s，3H)，2.12-2.16(m，1H)2.96(d，J＝6.SHz，2H)，3.06(br s，4H)，3.33-3.37(m，8H)，3.69(t，J＝9.2Hz，4H)，6.53(s，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.52(s，1H)，7.79(s，1H，)，8.41(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝561.4(M+1)。
实施例266：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺
根据程序P使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和异氰酸异丙酯制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.8Hz，6H)，2.08(br s，3H)，3.04-3.06(m，4H)，3.24(br s，4H)，3.46-3.50(m，4H)，3.68-3.70(m，4H)，3.78(m，1H)，6.26(d，J＝7.5Hz，1H)，6.49(br s，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.53(s，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，8.35(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝526.4(M+1)。
实施例267：制备2-(4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803442
根据程序M使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和环戊基磺酰氯制备，得到2-(4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 1.54-1.58(m，2H)，1.67(s，2H)，1.80-1.85(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，2.08(s，3H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，3.33(s，4H)，3.39(t，J＝4.8Hz，4H)，3.69(t，J＝3.6Hz，5H)，6.51(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.30(d，J＝11.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.78(s，1H)，8.37(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝573.1(M+1)
实施例268：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)-甲酮
Figure BPA00001515657803451
根据程序Q使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.09mmol)和6-甲基烟酸制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.09(br s，3H)，2.50-2.52(m，4H)，3.03-3.05(m，4H)，3.33-3.40(m，3H)，3.55(br s，2H)，3.67-3.69(m，4H)，3.82(br s，2H)，6.49(s，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(br s，2H)，8.37(s，1H)，8.54(d，J＝2.4Hz，1H)。质谱(ESI)m/e＝560.4(M+1)。
实施例269：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(嘧啶-2-基)甲酮
根据程序Q使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.09mmol)和嘧啶-2-甲酸制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(嘧啶-2-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.09(br s，3H)，3.04(m，4H)，3.28-3.29(m，2H)，3.33-3.40(m，4H)，3.68(m，4H)，3.86(m，2H)，6.50(s，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.29-7.30(m，1H)，7.52(s，1H)，7.63(t，J＝4.8Hz，1H)，7.78(br s，1H)，8.37(s，1H)，8.93(d，J＝5.2Hz，2H)。质谱(ESI)m/e＝546.9(M+1)。
实施例270：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(嘧啶-4-基)甲酮
Figure BPA00001515657803461
根据程序Q使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.09mmol)和嘧啶-4-甲酸制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(嘧啶-4-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.10(br s，3H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，3.30-3.35(m，2H)，3.36-3.40(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，3.67-3.69(m，4H)，3.84-3.86(m，2H)，6.51(s，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.51(s，1H)，7.74(d，J＝5.2Hz，1H)，7.78(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，9.00(d，J＝5.2Hz，1H)，9.28(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝546.9(M+1)。
实施例271：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(5-甲基呋喃-2-基)甲酮
Figure BPA00001515657803462
根据程序R使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和5-甲基呋喃-2-甲酰氯制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(5-甲基呋喃-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3)δppm 2.11(br s，3H)，2.49(br s，3H)，3.06(t，J＝5.6Hz，4H)，3.30-3.40(m，4H)，3.69(t，J＝5.6Hz，4H)，3.86(br s，4H)，6.27(br s，1H)，6.52(s，1H)，6.94(d，J＝3.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.53(br s，1H，)，7.79(br s，1H)，8.37(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝549.0(M+1)。
实施例272：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(噁唑-5-基)甲酮
Figure BPA00001515657803471
根据程序Q使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.09mmol)和噁唑-5-甲酸制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(噁唑-5-基)甲酮。1H NMR(DMSO-dó)δppm 2.11(s，3H)，3.06(br s，4H)，3.33-3.39(m，4H)，3.69(br s，4H)，3.86(br s，4H)，6.52(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.53(s，1H)，7.78(br s，2H)，8.38(s，1H)，8.59(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝535.9(M+1)。
实施例273：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺
根据程序P使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和异氰酸乙酯制备，得到4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.03(t，J＝6.4Hz，3H)，2.08(br s，3H)，3.05-3.11(m，6H)，3.25(br s，4H)，3.44-3.45(m，4H)，3.68-3.69(m，4H)，6.49(br s，1H)，6.59-6.56(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.53(s，1H)，7.78(s，1H)，8.36(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝512.1(M+1)。
实施例274：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(1H-咪唑-2-基)甲酮
Figure BPA00001515657803481
根据程序Q使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.09mmol)和1H-咪唑-2-甲酸制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(1H-咪唑-2-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.13(br s，3H)，3.06(br s，4H)，3.33-3.39(m，4H)，3.69(br s，4H)，3.84-3.85(m，2H)，4.66-4.69(m，2H)，6.50(br s，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.54(br s，1H)，7.79(s，1H)，8.38(br s，1H)，12.96(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝534.9(M+1)。
实施例275：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(噁唑-4-基)甲酮
根据程序Q使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.09mmol)和噁唑-4-甲酸制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(噁唑-4-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.11(br s，3H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，3.32-3.37(m，4H)，3.69(t，J＝4.4Hz，4H)，3.80(br s，2H)，4.00-4.07(m，2H)，6.51(s，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.53(s，1H)，7.78(s，1H)，8.36(s，1H)，8.54(s，1H)，8.62(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝536.0(M+1)。
实施例276：制备(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮
根据程序Q使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.09mmol)和烟酸制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.10(s，3H)，3.05(br s，4H)，3.32-3.40(br s，4H)，3.54(br s，2H)，3.68(br s，4H)，3.84(br s，2H)，6.50(br s，1H)，7.16(br s，1H)，7.28(br s，1H)，7.56(br s，2H)，7.78(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.67(s，2H)。质谱(ESI)m/e＝545.7(M+1)。
实施例277：制备5，7-二氟-2-(4-异丁基哌嗪-1-基)-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803492
根据程序L使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(25.0mg，0.056mmol)和3-甲基丁醛制备，得到(4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基-氨基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮。1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.89(d，J＝6.4Hz，6H)，1.78-1.85(m，1H)，2.06(br s，3H)，2.11(d，J＝7.6Hz，2H)，3.04(t，J＝4.4Hz，4H)，3.29-3.32(m，8H)，3.69(t，J＝4.4Hz，4H)，6.49(s，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.51(s，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝497.1(M+1)。
实施例278：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803501
根据程序L使用5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉-4-胺(25.0mg，0.056mmol)和3，3，3-三氟丙醛制备，得到5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.07(br s，3H)，2.50(m(被掩蔽)，2H)，2.60(br s，6H)，3.04(br s，4H)，3.29-3.31(m，4H)，3.69(br s，4H)，6.49(s，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.51(s，1H)，7.77(s，1H)，8.32(s，1H)。质谱(ESI)m/e＝537.1(M+1)。
实施例279：制备1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮
1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001515657803502
使2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.50g，6.20mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(XantPhos)(540mg，0.93mmol)、4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(700mg，6.20mmol)、碳酸铯(2.80g，8.70mmol)和Pd2(dba)3(280mg，0.31mmol)连同1.0g活性
Figure BPA00001515657803511
分子筛于21mL无水1，4-二噁烷中形成浆液。将反应物在油浴中在100℃下加热1小时。然后将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释并经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，且利用中压色谱法(硅胶，0至30％EtOAc∶DCM)纯化残余物，得到1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮。质谱(ESI)m/e＝325.1(M+1)。
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001515657803512
根据程序H使用在甲苯中的1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基-喹啉-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(150mg，0.46mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δppm 8.11(1H，d，J＝I.8Hz)，8.02(1H，d，J＝9.2Hz)，7.83(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.3，1.1Hz)，7.02(1H，ddd，J＝13.3，8.6，2.5Hz)，6.82(1H，t，J＝2.2Hz)，3.91(2H，br.s.)，3.71-3.85(4H，m)，3.25-3.39(4H，m)，2.44(2H，s)，2.09(3H，s)，1.34(6H，s)。质谱(ESI)m/e＝468.3(M+1)。
实施例280：制备1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吖丁啶-2-酮
1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吖丁啶-2-酮
Figure BPA00001515657803513
使2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.90g，7.70mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(XantPhos)(670mg，1.20mmol)、吖丁啶-2-酮(550mg，7.70mmol)、碳酸铯(3.50g，11.0mmol)和Pd2(dba)3(350mg，0.39mmol)连同1.0g活性
Figure BPA00001515657803521
分子筛于26mL无水二噁烷中形成浆液。将反应物在油浴中在100℃下加热3小时。然后将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释并经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，且利用中压色谱法(硅胶，0至30％EtOAc∶DCM)纯化残余物，得到1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吖丁啶-2-酮。质谱(ESI)m/e＝283.1(M+1)。
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-吖丁啶-2-酮
根据程序H但使用在甲苯中的氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(X-Phos预催化剂)和碳酸铯(作为碱)以及1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吖丁啶-2-酮(50mg，0.18mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吖丁啶-2-酮。三氟乙酸盐：1H NMR(CDCl3)δppm 9.20(1H，br.s.)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.87(1H，d，J＝2.3Hz)，7.44(1H，ddd，J＝9.4，2.6，1.3Hz)，6.98(1H，ddd，J＝13.3，8.6，2.5Hz)，6.75(1H，t，J＝2.2Hz)，4.05(2H，t，J＝4.7Hz)，3.78-3.94(4H，m)，3.22-3.36(4H，m)，3.17(2H，t，J＝5.0Hz)，2.25(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝426.2(M+1)。
实施例281：制备(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N，2-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BPA00001515657803531
根据程序N使用(S)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和异氰酸甲酯制备，得到(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N，2-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.30(1H，ddd，J＝10.0，2.5，1.2Hz)，6.90(1H，d，J＝13.3Hz)，6.81(1H，ddd，J＝13.8，8.7，2.5Hz)，6.59(1H，t，J＝2.3Hz)，4.49(1H，q，J＝4.9Hz)，4.18-4.31(1H，m)，3.78-3.91(5H，m)，3.69-3.78(1H，m)，3.60(1H，dt，J＝12.8，1.7Hz)，3.37(1H，td，J＝12.4，3.1Hz)，3.09-3.23(5H，m)，2.96(1H，td，J＝12.4，3.5Hz)，2.87(3H，d，J＝4.7Hz)，2.10(3H，s)，1.31(3H，d)。质谱(ESI)m/e＝512.2(M+1)。
实施例282：制备(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N，2-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据程序N使用(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.11mmol)和异氰酸甲酯制备，得到(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N，2-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.93(1H，d，J＝2.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.3Hz)，7.27-7.33(1H，m)，6.92(1H，d，J＝12.7Hz)，6.79(1H，ddd，J＝13.8，8.8，2.6Hz)，6.58(1H，t，J＝2.3Hz)，4.58(1H，q，J＝4.3Hz)，4.16-4.29(1H，m)，3.78-3.92(5H，m)，3.68-3.78(1H，m)，3.54-3.64(1H，m)，3.36(1H，td，J＝12.4，3.3Hz)，3.11-3.25(5H，m)，2.95(1H，td，J＝12.4，3.4Hz)，2.85(3H，d，J＝4.5Hz)，2.09(3H，s)，1.30(3H，d，J＝6.7Hz)。质谱(ESI)m/e＝512.3(M+1)。
实施例283：制备(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
(R)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803541
根据程序G使用2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(1.00g，4.10mmol)和(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯且使用DBU(1.0当量)作为碱制备，得到(R)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。质谱(ESI)m/e＝412.1(M+1)。
(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)-喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803542
根据程序H使用在甲苯中的(R)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31.0mg，0.075mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到(R)-4-(5，7-二-氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。质谱(ESI)m/e＝555.5(M+1)。
(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803543
根据程序O使用(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.045mmol)制备，得到(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.93(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(1H，d，J＝2.2Hz)，7.33(1H，dt，J＝9.7，1.2Hz)，6.99-7.09(1H，m)，6.87(1H，ddd，J＝13.7，8.6，2.5Hz)，6.61(1H，t，J＝2.3Hz)，4.06-4.23(1H，m)，3.78-3.92(4H，m)，3.50-3.73(2H，m)，3.32-3.49(3H，m)，3.08-3.27(5H，m)，2.07(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)。质谱(ESI)m/e＝455.2(M+1)。
实施例284：制备(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯
Figure BPA00001515657803551
根据程序L使用(R)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺(15.0mg，0.033mmol)和氯甲酸甲酯制备，得到(R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯。TFA盐：1H NMR(CDCl3)δppm 8.11-8.35(1H，m)，7.91(1H，br.s.)，7.85(1H，br.s.)，7.52(1H，d，J＝10.4Hz)，7.21(1H，br.s.)，6.84(1H，ddd，J＝12.8，8.6，2.6Hz)，4.03-4.33(2H，m)，3.96(1H，br.s.)，3.82-3.91(4H，m)，3.77(3H，s)，3.51-3.71(2H，m)，3.36(1H，d，J＝13.9Hz)，3.26-3.33(4H，m)，3.22(1H，br.s.)，2.13(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.7Hz)。质谱(ESI)m/e＝513.3(M+1)。
实施例285：制备(S)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
(S)-1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803561
2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(300mg，1.20mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(620mg，3.60mmol)和三乙胺(50μL，3.60mmol)合并于乙腈(7.6mL)中。然后将混合物在微波反应器中在140℃下加热90分钟。然后将反应混合物浓缩至干，且用水(约25mL)和乙酸(2mL)稀释残余物。用DCM(2×75mL)萃取该混合物。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩滤液，得到(S)-1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯。质谱(ESI)m/e＝383.2(M+1)。
(S)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)-喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803562
根据程序H使用在甲苯中的(S)-1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(260mg，0.68mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到(S)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δppm 7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.07-7.17(1H，m)，6.90(1H，br.s.)，6.60(1H，ddd，J＝13.1，8.8，2.5Hz)，4.71(1H，t，J＝7.0Hz)，3.83-3.94(1H，m)，3.77-3.83(4H，m)，3.67-3.77(1H，m)，3.15-3.26(4H，m)，2.28-2.43(1H，m)，2.21(3H，s)，2.08-2.19(1H，m)，1.90-2.06(2H，m)，1.45(9H，s)。质谱(ESI)m/e＝526.3(M+1)。
实施例286：制备(S)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸铵盐
Figure BPA00001515657803571
根据程序O使用(S)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(133mg，0.25mmol)制备，得到(S)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸铵盐。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.21(1H，s)，7.73(1H，d，J＝2.5Hz)，7.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.87-7.07(2H，m)，6.51(1H，s)，4.64(1H，t，J＝7.2Hz)，3.72-3.83(1H，m)，3.67-3.72(4H，m)，3.56-3.67(1H，m)，2.99-3.13(4H，m)，2.25-2.38(1H，m)，2.06(3H，s)，1.80-2.03(3H，m)。质谱(ESI)m/e＝470.2(M+1)。
实施例287：制备(S)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001515657803572
将(S)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸(72mg，0.15mmol)溶解于DMF(1.0mL)中。添加DIEA(0.13mL，0.77mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲铵(HATU)(70mg，0.18mmol)，接着添加在THF(0.15mL，0.31mmol)中的2M甲胺。将反应物搅拌过夜。然后用水稀释反应物并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用1M氯化锂溶液(1×20mL)、盐水(1×20mL)洗涤并经硫酸镁干燥。然后利用中压色谱法(硅胶，在MeOH中的0至7％2M氨∶DCM)纯化粗产物，得到不纯的产物。又利用反相制备HPLC(使用Phenomenex Gemini柱，10微米，C18，150×30mm，在CH3CN/H2O中的0.1％TFA，10％至95％梯度液，经分钟)纯化该物质，得到(S)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的TFA盐。然后用饱和碳酸氢钠处理该盐，得到想要的产物。1H NMR(乙腈-d3)δppm 7.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，s)，7.61(1H，d，J＝3.1Hz)，7.16(1H，d，J＝10.0Hz)，6.96(1H，br.s.)，6.77-6.89(1H，m)，6.77(1H，br.s.)，4.84(1H，t，J＝7.8Hz)，3.81-3.95(1H，m)，3.69-3.79(4H，m)，3.56(1H，t，J＝7.5Hz)，3.10-3.25(4H，m)，2.63(3H，d，J＝4.7Hz)，2.28(1H，m，J＝6.8Hz)，2.19(3H，s)，2.00(1H，m，J＝4.5Hz)，1.74-1.91(2H，m)。质谱(ESI)m/e＝483.3(M+1)。
实施例288：制备(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
(R)-1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
将2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(450mg，1.8mmol)、(R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(780mg，4.50mmol)和三乙胺(0.63mL，4.5mmol)合并于乙腈(11mL)中。然后将该混合物在微波反应器中在140℃下加热90分钟。然后将反应混合物浓缩至干并用水(35mL)和乙酸(3mL)稀释，以酸化溶液。用EtOAc(1×100mL)和DCM(1×100mL)萃取该混合物。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩滤液，得到(R)-1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯。质谱(ESI)m/e＝383.2(M+1)。
(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803591
根据程序H使用在甲苯中的(R)-1-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，0.91mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δppm 7.90(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝2.2Hz)，7.10(1H，ddd，J＝10.3，2.4，1.2Hz)，6.85(1H，d，J＝12.5Hz)，6.66(1H，ddd，J＝14.0，8.9，2.5Hz)，6.61(1H，t，J＝2.3Hz)，4.68(1H，t，J＝7.0Hz)，3.77-3.90(5H，m)，3.56-3.68(1H，m)，3.12-3.21(4H，m)，2.23-2.39(1H，m)，2.13-2.21(1H，m)，2.12(3H，s)，1.90-2.07(2H，m)，1.44(9H，s)。质谱(ESI)m/e＝526.3(M+1)。
实施例289：制备(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸铵盐
Figure BPA00001515657803592
根据程序O使用(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，0.48mmol)制备，得到(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸铵盐。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.26(1H，s)，7.75(1H，d，J＝2.5Hz)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，6.92-7.11(2H，m)，6.52(1H，s)，4.69(1H，t，J＝7.2Hz)，3.74-3.86(2H，m)，3.69(4H，d，J＝5.1Hz)，3.58-3.67(1H，m)，3.07(4H，dd，J＝5.5，3.7Hz)，2.23-2.39(1H，m)，2.08(3H，s)，1.80-2.05(2H，m)。质谱(ESI)m/e＝470.2(M+1)。
实施例290：制备(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001515657803601
将(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸铵盐(50mg，0.10mmol)溶解于DMF(1.0mL)中。添加三乙胺(0.029mL，0.21mmol)、三吡咯烷-1-基溴化鏻六氟磷酸盐(V)(PyBrop)(120mg，0.26mmol)和在THF中的2.0M甲胺(1.0mL，2.1mmol)。将反应物搅拌过夜。然后将反应物用水稀释并用乙醚(3×30mL)萃取。将合并的有机层用1M氯化锂溶液(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，在MeOH中的0至7％2M氨∶DCM)纯化粗物质，得到(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.76(1H，d，J＝2.2Hz)，7.29(1H，br.s.)，6.99(1H，d，J＝13.9Hz)，6.75(1H，ddd，J＝14.0，8.7，2.5Hz)，6.65(1H，br.s.)，6.62(1H，br.s.)，5.16(1H，t，J＝7.8Hz)，3.78-4.01(5H，m)，3.30-3.44(1H，m)，3.11-3.29(4H，m)，2.78(3H，d，J＝5.1Hz)，2.30-2.44(1H，m)，2.13-2.29(1H，m)，2.10(3H，s)，2.02-2.09(1H，m)，1.80-1.98(1H，m)。质谱(ESI)m/e＝483.3(M+1)。
实施例291：制备(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001515657803611
将(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸铵盐(67mg，0.14mmol)溶解于DMF(1.0mL)中。添加三乙胺(0.038mL，0.28mmol)、三吡咯烷-1-基溴化鏻六氟磷酸盐(V)(PyBrop)(160mg，0.34mmol)和在THF中的2.0M甲胺(1.4mL，2.8mmol)。将反应物搅拌过夜。然后将反应物用水稀释并用乙醚(3×30mL)萃取。将合并的有机层用1M氯化锂溶液(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤并经硫酸镁干燥。利用中压色谱法(硅胶，在MeOH中的0至8％2M氨∶DCM)纯化粗物质，得到(R)-1-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74(1H，d，J＝1.6Hz)，6.99(1H，d，J＝11.2Hz)，6.94(1H，d，J＝10.6Hz)，6.68(1H，t，J＝2.1Hz)，6.63(1H，ddd，J＝13.8，8.9，2.5Hz)，5.13-5.29(1H，m)，3.90-4.05(1H，m)，3.82-3.90(4H，m)，3.58-3.69(1H，m)，3.39(3H，s)，3.18(4H，dd，J＝5.7，3.9Hz)，3.02(3H，s)，2.17-2.36(2H，m)，2.14(3H，s)，1.88-2.11(2H，m)。质谱(ESI)m/e＝497.2(M+1)。
实施例292：制备(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(S)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803612
将2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(150mg，0.60mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)中形成浆液且添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.54mmol)和碳酸铯(360mg，1.10mmol)，且将反应混合物在微波中在120℃下加热2.5小时。然后用水(15mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并有机层并用水(1×100mL)和盐水(1×30mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，且利用中压色谱法(硅胶，0至15％EtOAc∶己烷)纯化残余物，得到(S)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。质谱(ESI)m/e＝412.1(M+1)。
(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001515657803621
根据程序H使用在甲苯中的(S)-4-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52.0mg，0.13mmol)和5-吗啉代吡啶-3-胺制备，得到(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δppm 7.91(1H，d，J＝2.3Hz)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25-7.33(1H，m)，6.96(1H，d，J＝12.1Hz)，6.79(1H，ddd，J＝13.8，8.8，2.6Hz)，6.57(1H，t，J＝2.3Hz)，4.01(1H，br.s.)，3.88-3.96(1H，m)，3.81-3.88(4H，m)，3.76(1H，br.s.)，3.34-3.48(2H，m)，3.25(2H，br.s.)，3.11-3.18(4H，m)，2.08(3H，s)，1.50(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.5Hz)。质谱(ESI)m/e＝555.3(M+1)。
实施例293：制备(S)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
根据程序O使用(S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-(5-吗啉代吡啶-3-基氨基)喹啉-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.054mmol)制备，得到(S)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(CDCl3)δppm 7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.3Hz)，7.28-7.34(1H，m)，6.89(1H，d，J＝13.1Hz)，6.80(1H，ddd，J＝13.8，8.8，2.6Hz)，6.56(1H，t，J＝2.3Hz)，3.88-4.00(1H，m)，3.81-3.88(4H，m)，3.71(2H，br.s.)，3.36-3.47(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝12.3，3.7Hz)，3.03-3.19(5H，m)，2.91(1H，dd，J＝12.3，3.9Hz)，2.07(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.7Hz)。质谱(ESI)m/e＝455.2(M+1)。
实施例294：制备N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-1，8-萘啶-4-胺-3-甲基-1，8-萘啶-2，4-二醇
Figure BPA00001515657803631
向2-氨基烟酸甲酯(1.3g，8.54mmol)和丙酸甲酯(20.08mL，214mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中经1分钟分批添加叔丁醇钠(2.053g，21.36mmol)。将反应物在室温下搅拌40分钟，然后在100℃下搅拌4小时。此后，将反应物冷却至室温且在真空中蒸发。将所得固体溶解于水(20mL)中并用1.0M HCl水溶液中和至pH 7。将所得固体过滤并在真空下干燥过夜，得到为褐色固体的3-甲基-1，8-萘啶-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝177.2(M+1)。
2，4-二氯-3-甲基-1，8-萘啶
将3-甲基-1，8-萘啶-2，4-二醇(0.82g，4.65mmol)于氧氯化磷(4.34mL，46.5mmol)中的搅拌悬浮液在120℃下加热3小时。此后，将反应物冷却至室温且在真空中蒸发。将所得残余物小心地用Na2CO3水溶液碱化至pH＞10，且将所得固体过滤，用水洗涤并在真空下干燥，得到2，4-二氯-3-甲基-1，8-萘啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.11(1H，dd，J＝4.3，2.0Hz)，8.57(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，2.72(3H，s)。
4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，8-萘啶
Figure BPA00001515657803641
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(10mL)中的2，4-二氯-3-甲基-1，8-萘啶(540mg，2.53mmol)、2-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)吡啶(933μL，2.53mmol)、Pd(PPh3)4并在回流下加热14小时制备。将反应物冷却至室温且在真空中蒸发。将所得残余物用己烷湿磨，且将该固体在真空下干燥，得到4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，8-萘啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.14(1H，dd，J＝4.3，2.0Hz)，8.72(1H，ddd，J＝4.9，1.8，1.0Hz)，8.65(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，8.09(1H，dt，J＝8.0，1.1Hz)，7.90(1H，td，J＝1.1，1.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，7.40(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.3Hz)，2.75(3H，s)
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-1，8-萘啶-4-胺
Figure BPA00001515657803642
向4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，8-萘啶(48.6mg，0.19mmol)、2，5-二吗啉代苯胺(50mg，0.19mmol)和XPhos预催化剂(14mg，0.019mmol)于甲苯(4mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(36mg，0.38mmol)，且将反应物在回流下加热2小时。此后，将反应物冷却至室温且在EtOAc(60mL)与水(20mL)之间分配。将分离的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。利用反相HPLC纯化，得到N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-1，8-萘啶-4-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.08(1H，dd，J＝3.9，1.7Hz)，8.71(1H，br.s.)，8.26(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，8.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88-7.96(1H，m)，7.39(2H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，6.45(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，5.99(1H，d，J＝2.7Hz)，3.90(4H，t，J＝4.4Hz)，3.66-3.77(4H，m)，3.05(4H，br.s.)，2.82-2.93(4H，m)，2.51(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝483.2(M+1)。
实施例295：制备3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1，8-萘啶-4-胺
Figure BPA00001515657803651
向4-氯-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，8-萘啶(70mg，0.27mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(49mg，0.27mmol)和XPhos预催化剂(20mg，0.027mmol)于甲苯(4mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(52mg，0.55mmol)，且将反应物在回流下加热2小时。此后，将反应物冷却至室温且在EtOAc(60mL)与水(20mL)之间分配。将分离的有机层经MgSO4干燥过滤并在真空中蒸发。利用反相HPLC纯化，得到3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1，8-萘啶-4-胺。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.03(1H，dd，J＝4.1，2.0Hz)，8.69(1H，ddd，J＝4.8，1.7，1.1Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，8.08(1H，dt，J＝7.9，1.1Hz)，7.84-7.93(2H，m)，7.78(1H，d，J＝2.3Hz)，7.31-7.42(2H，m)，6.51-6.61(1H，m)，6.37(1H，t，J＝2.4Hz)，3.74-3.87(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，2.47(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝399.2(M+1)。
实施例296：制备4-(5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氧基)吡啶-3-基)吗啉
5-吗啉代吡啶-3-醇
Figure BPA00001515657803652
用氮气使5-氯-3-羟基吡啶(0.2g，1.6mmol)、吗啉(0.7mL，8.0mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基联苯(X-Phos)(0.12g，0.26mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.06g，0.07mmol)于无水THF(2.0mL)中的混合物脱气。向该混合物中滴加在THF中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(8.8mL，8.8mmol)，且将所得反应物加热至60℃。20.5小时后，将反应物冷却至室温，然后浓缩。在硅胶上(0-100％89∶9∶1 DCM∶甲醇∶在DCM中的氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到灰白色固体5-吗啉代吡啶-3-醇。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.62(1H，br.s.)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.2Hz)，6.65(1H，t，J＝2.4Hz)，3.79(4H，m)，3.16(4H，m)。质谱(+)m/e：181.0(M+H)+。
4-(5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氧基)吡啶-3-基)吗啉
Figure BPA00001515657803661
向含有在DMF(3mL)中的5-吗啉代吡啶-3-醇(67.3mg，0.37mmol)的小瓶中分次添加碳酸铯(0.26g，0.8mmol)。将混合物在23℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(90.7mg，0.31mmol)。添加完成后，将混合物加热至100℃。18小时后，用水稀释反应混合物，然后接着用EtOAc萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(0-45％89∶9∶1 DCM∶甲醇∶在DCM中的氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到淡黄色膜状物，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体4-(5-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氧基)吡啶-3-基)吗啉。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.74(1H，d，J＝4.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝9.4，1.3Hz)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.43(1H，sxt，J＝4.4Hz)，7.02(1H，ddd，J＝11.4，8.9，2.4Hz)，6.87(1H，s)，3.93(4H，m)，3.29(4H，m)，2.41(3H，s)。质谱(+)m/e：435.1(M+H)+。
实施例297：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-吗啉代苯甲腈
4-氨基-2-氯-5-碘苯甲腈
Figure BPA00001515657803671
将4-氨基-2-氯苯甲腈(5.0g，33mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(8.4g，37mmol)于乙酸(35mL)中的混合物在23℃下搅拌。18小时后，通过过滤收集固体，然后在硅胶上(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化，得到褐色固体4-氨基-2-氯-5-碘苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.87(1H，s)，6.77(1H，s)，4.72(2H，br.s)。
4-氨基-5-碘代-2-吗啉代苯甲腈
Figure BPA00001515657803672
向含有在DMSO(5.0mL)中的4-氨基-2-氯-5-碘苯甲腈(1g，3.6mmol)的烧瓶中滴加吗啉(1.0mL，11.5mmol)。添加完成后，将混合物加热至100℃。40小时后，将反应混合物冷却至室温，然后再向混合物中添加2mL吗啉。将反应物再加热至100℃并用LC-MS监测。17小时后，将反应物冷却至室温，然后分次添加1g碳酸钾。将反应物再加热至100℃并用LC-MS监测。13天后，将反应物用水稀释，然后接着用EtOAc萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次并经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(在己烷中的0-35％EtOAc)纯化残余物，得到褐色固体4-氨基-5-碘-2-吗啉代苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.80(1H，m)，6.27(1H，s)，4.57(2H，br.s.)，3.92(4H，m)，3.20(4H，m)。质谱(+)m/e：330.0(M+H)+。
4-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-碘-2-吗啉代苯甲腈
Figure BPA00001515657803681
将含有在无水DMF(3.0mL)中的含4-氨基-5-碘-2-吗啉基苯甲腈(140mg，0.42mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后分次小心地添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(34.7mg，0.87mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(185mg，0.64mmol)。添加完成后，将混合物加热至60℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶甲醇(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，将黑色残余物用甲醇处理并置于45℃水浴中的旋转蒸发器(无需真空)上。30分钟后，将固体过滤并用甲醇清洗两次，得到灰白色固体4-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-碘-2-吗啉代苯甲腈。质谱(+)m/e：583.9(M+H)+。
4-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-吗啉代苯甲腈
Figure BPA00001515657803682
向烧瓶中添加4-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-碘-2-吗啉代苯甲腈(65.2mg，0.11mmol)、5-甲氧基吡啶-3-基硼酸(26.6mg，0.17mmol)、三环己基膦(5.9mg，0.021mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(9.7mg，10.6μmol)，然后脱气并用氩气回填。经注射器向烧瓶中添加1，4-二噁烷(2.0mL)和1.3M磷酸三钾水溶液(0.26mL，0.34mmol)。将所得反应物加热至90℃，且用TLC和LC-MS监测。19小时后，将反应物冷却至室温，然后倾入水中。用EtOAc萃取两次和用DCM萃取两次后，将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(0-50％89∶9∶1 DCM∶甲醇∶在DCM中的氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到黄色膜状物，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到黄色固体4-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-吗啉代苯甲腈。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.73(1H，m)，8.41(2H，d，J＝2.0Hz)，7.94(2H，m)，7.64(1H，m)，7.47(3H，m)，7.25(1H，m)，6.99(1H，m)，6.87(1H，m)，6.18(1H，s)，3.96(3H，s)，3.85(4H，m)，3.16(4H，m)，2.27(3H，s)。质谱(+)m/e：565.2(M+H)+。
实施例298：制备4-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-基氨基)-2-吗啉代苯甲腈
4-氨基-5-碘-2-吗啉代苯甲腈和4-氨基-2-吗啉代苯甲腈
Figure BPA00001515657803691
向微波小瓶中添加4-氨基-2-氯-5-碘苯甲腈(0.60g，2.1mmol)和吗啉(2.0mL，23mmol)并在微波中加热至200℃。60分钟后，浓缩残余物，然后在硅胶上(在己烷中的0-40％EtOAc)纯化，得到白色固体4-氨基-5-碘-2-吗啉代苯甲腈。质谱(+)m/e：330.0(M+H)+。还分离4-氨基-2-吗啉基-苯甲腈，1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，6.28(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.20(1H，d，J＝2.0Hz)，4.14(2H，br.s.)，3.95(4H，m)，3.24(4H，m)。质谱(+)m/e：204.1(M+H)+。
4-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-2-吗啉代苯甲腈
Figure BPA00001515657803701
将含有在无水DMF(2.0mL)中的4-氨基-2-吗啉代苯甲腈(46.5mg，0.23mmol)的干燥烧瓶冷却至0℃，然后分次小心地添加叔丁醇钾(78.8mg，0.70mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分次添加4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(74.7mg，0.26mmol)。添加完成后，将混合物加热至100℃。2.5小时后，将反应物冷却至室温，然后小心地用10％碳酸钠溶液处理。随后将黑色混合物用DCM∶甲醇(90∶10)萃取五次。然后将有机萃取物用盐水洗涤一次且经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，在硅胶上(0-45％89∶9∶1 DCM∶甲醇∶在DCM中的氢氧化铵的预混合溶液)纯化残余物，得到黄色膜状物，用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次后，在减压下去除溶剂，得到淡黄色固体4-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-2-吗啉代苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.74(1H，d，J＝4.6Hz)，7.97(2H，m)，7.72(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，m)，7.11(2H，m)，6.44(2H，m)，3.96(4H，m)，3.26(4H，m)，2.24(3H，s)。质谱(+)m/e：458.0(M+H)+。
实施例299：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-(5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吗啉
Figure BPA00001515657803702
该施蒂尔偶联产物根据程序E使用在甲苯(2mL)中的2，4-二-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.30g，1.21mmol)、4-(5-(三丁基甲锡烷基)-吡啶-2-基)吗啉(0.66g，1.45mmol)、四(三苯基膦)钯(0.140g，0.12mmol)制备，得到为白色固体的4-(5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝376.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803711
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.043mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.084g，0.32mmol)、4-(5-(4-氯-5，7-二-氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吗啉(0.1g，0.27mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.079g，0.82mmol)在120℃下达1.9小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.75(1H，d，J＝5.9Hz)，7.60(1H，ddd，J＝10.0，2.5，1.0Hz)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(1H，dd，J＝4.0，2.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，6.41(1H，d，J＝2.5Hz)，3.69-3.78(6H，m)，3.61-3.69(6H，m)，3.52-3.61(4H，m)，3.14(2H，br.s.)，2.95-3.05(4H，m)，2.83(2H，br.s.)，2.12(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝604.3(M+1)。
实施例300：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657803721
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、6-(哌啶-1-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(0.581g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达18小时制备，得到为黄色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝374.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803722
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.043mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.085g，0.32mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.268mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.064g，0.67mmol)在100℃下达19小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌啶-1-基)-吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(1H，dd，J＝2.5，0.4Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.74(1H，d，J＝6.3Hz)，7.59(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.7Hz)，7.36-7.44(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，6.40(1H，d，J＝2.7Hz)，3.78-3.59(12H，m)，3.13(2H，br.s.)，2.94-3.04(4H，m)，2.84(2H，br.s.)，2.13(3H，s)，1.64(2H，m)，1.57(4H，m)。质谱(ESI)m/e＝602.3(M+1)。
实施例301：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657803731
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.02mmol)、1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(0.583g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.03mmol)在100℃下达18小时制备，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝375.1(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803732
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(3.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.043mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.085g，0.32mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.27mmol)、Pd2dba3(0.009g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.064g，0.67mmol)在100℃下达2.1小时制备。用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化粗产物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次后，在减压下去除溶剂，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δppm 8.50(1H，d，J＝2.2Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.63(1H，d，./＝10.0Hz)，7.61(1H，d，J＝2.7Hz)，7.51-7.56(1H，m)，6.99(1H，ddd，J＝13.3，8.7，2.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，3.85(4H，m)，3.78-3.83(4H，m)，3.73-3.78(4H，m)，3.12-3.21(4H，m)，2.97-3.05(4H，m)，2.22(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝603.2(M+1)。
实施例302：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803741
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.043mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.058g，0.32mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.27mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.064g，0.67mmol)在100℃下达23.3小时制备。用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化粗产物。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次后，在减压下去除溶剂，得到想要的产物5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.43-8.47(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，7.56-7.61(2H，m)，7.37(1H，ddd，J＝12.5，9.5，2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.55(1H，t，J＝2.3Hz)，3.66-3.74(4H，m)，3.59-3.66(4H，m)，3.04-3.11(4H，m)，2.19(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝517.2(M+1)。
实施例303：制备1-(5-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
1-(5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
Figure BPA00001515657803751
向4-氯-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-喹啉(0.1g，0.32mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中添加3-吡咯烷醇(0.029mL，0.36mmol)，接着添加碳酸钾(0.090g，0.65mmol)。将反应物在120℃下搅拌且继续搅拌1.6小时。此后，将反应混合物冷却至室温并添加水。将粗反应混合物用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在硅胶上以在己烷中的0-30％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到为黄色固体的1-(5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇。质谱(ESI)m/e＝376.1(M+1)。
1-(5-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
Figure BPA00001515657803752
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(1.1mL)中的二环己基(2′，4’，6’-三异丙基联苯-2-基)膦(8.73mg，0.018mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.036g，0.14mmol)、1-(5-(4-氯-5，7-二-氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(0.043g，0.11mmol)、Pd2dba3(0.004g，0.005mmol)和叔丁醇钠(0.027g，0.29mmol)在100℃下达2.5小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物1-(5-(4-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基-氨基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(1H，d，J＝2.2Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.74(1H，d，J＝6.1Hz)，7.60(1H，m)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)，7.40(1H，m)，6.58(1H，d，J＝9.2Hz)，6.40(1H，d，J＝2.5Hz)，5.00(1H，m)，4.43(1H，br.s.)，3.64-3.78(8H，m)，3.55(4H，m)，3.42(4H，m)，3.00(4H，d，J＝4.9Hz)，2.14(3H，s)，1.95(2H，br.s.)。质谱(ESI)m/e＝604.3(M+1)。
实施例304：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803761
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.043mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.057g，0.32mmol)、4-(5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)吗啉(0.1g，0.27mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.064g，0.67mmol)在100℃下达2.5小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-dβ)δppm 8.47(1H，dd，J＝2.5，0.6Hz)，8.45(1H，d，J＝1.6Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.79(1H，d，J＝2.5Hz)，7.57-7.62(2H，m)，7.35-7.42(1H，m)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，6.56(1H，t，J＝2.3Hz)，3.71(8H，dt，J＝12.1，4.8Hz)，3.53-3.59(4H，m)，3.05-3.11(4H，m)，2.18(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝519.2(M+1)。
实施例305：制备2-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
1-(5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
Figure BPA00001515657803771
向4-氯-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-喹啉(0.1g，0.32mmol)于DMF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加3-(二甲基氨基)吡咯烷(0.041mL，0.32mmol)，接着添加碳酸钾(0.090g，0.65mmol)。将反应物在100℃下搅拌并继续搅拌19小时。此后，将反应混合物冷却至室温并添加水。将粗混合物用EtOAc萃取并经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在硅胶上以在己烷中的0-30％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到为白色固体的1-(5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺。质谱(ESI)m/e＝403.1(M+1)。
2-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803772
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.9mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.022g，0.047mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.093g，0.351mmol)、1-(5-(4-氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉-2-基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.118g，0.29mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.070g，0.73mmol)在100℃下达2小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物2-(6-(3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二-氟-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.74(1H，d，J＝5.9Hz)，7.59(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.39(1H，ddd，J＝13.3，9.3，2.4Hz)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.40(1H，d，J＝2.5Hz)，3.58-3.82(10H，m)，3.39(1H，m)，3.21-3.10(3H，br.m)，2.95-3.04(4H，m)，2.90-2.75(3H，br.m)，2.22(6H，s)，2.18(1H，m)，2.13(3H，s)，1.83(1H，m)。质谱(ESI)m/e＝631.2(M+1)。
实施例306：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657803781
向4-氯-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-喹啉(0.1g，0.324mmol)于DMF(0.025mL，0.32mmol)中的搅拌溶液中添加1-甲基哌嗪(0.036g，0.356mmol)，接着添加碳酸钾(0.090g，0.65mmol)。将反应物在80℃下搅拌并继续搅拌19小时。此后，将反应混合物冷却至室温并添加水。将粗反应混合物用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在硅胶上以在己烷中的0-30％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到为白色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝389.1(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803791
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.016g，0.033mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.065g，0.25mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉(0.08g，0.21mmol)、Pd2dba3(0.008g，0.008mmol)和叔丁醇钠(0.049g，0.51mmol)在100℃下达2小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二-氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(1H，d，J＝2.3Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，7.83(1H，d，J＝2.7Hz)，7.69(2H，m)，7.21(2H，m)，4.61(2H，br.d)，3.73(4H，m)，3.57(3H，br.d.)，3.46(4H，br.s.)，3.29(3H，m)，3.15-3.06(7H，m)，2.88(4H，s)，2.04(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝617.3(M+1)。
实施例307：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803792
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.043mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.057g，0.320mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉(0.1g，0.27mmol)、Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.049g，0.51mmol)在100℃下达2.5小时制备。利用碱性氧化铝柱色谱法(0至50％己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到想要的产物5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(2H，dd，J＝4.9，2.2Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.79(1H，d，J＝2.5Hz)，7.56-7.60(2H，m)，7.35-7.41(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.55(1H，t，J＝2.3Hz)，3.70(4H，m)，3.55(4H，m)，3.08(4H，m)，2.85(4H，m)，2.19(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝518.2(M+1)。
实施例308：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉
Figure BPA00001515657803801
向4-氯-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-喹啉(0.1g，0.32mmol)于DMF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基哌啶(0.035g，0.36mmol)，接着添加碳酸钾(0.090g，0.65mmol)。将反应物在80℃下搅拌并继续搅拌19.5小时。此后，将反应混合物冷却至室温并添加水。将粗反应混合物用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在硅胶上以在己烷中的0-30％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到为褐色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌啶-1-基)-吡啶-3-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝388.1(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803811
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(3.1mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.024g，0.050mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.098g，0.37mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉(0.12g，0.31mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)和叔丁醇钠(0.074g，0.77mmol)在100℃下达5小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二-氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(1H，d，J＝2.3Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.74(1H，d，J＝5.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.8，1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.35-7.45(1H，m)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，6.40(1H，d，J＝2.5Hz)，4.39(2H，d，J＝13.5Hz)，3.59-3.80(8H，m)，3.17(4H，m)，2.94-3.04(4H，m)，2.87(4H，m)，2.13(3H，s)，1.69(3H，m)，1.14(2H，m)，0.94(3H，d，J＝6.3Hz)。质谱(ESI)m/e＝616.3(M+1)。
实施例309：制备2-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
4-氯-2-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657803812
向4-氯-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-喹啉(0.10g，0.32mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.056g，0.36mmol)，接着添加碳酸钾(0.090g，0.65mmol)。将反应物在100℃下搅拌并继续搅拌66.5小时。此后，将反应混合物冷却至室温并添加水。将粗反应混合物用EtOAc萃取并经硫酸镁干燥且在真空中浓缩。在硅胶上以在己烷中的0-30％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到为棕色固体的4-氯-2-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝410.0(M+1)。
2-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803821
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.0mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.015g，0.031mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.062g，0.23mmol)、4-氯-2-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.08g，0.20mmol)和Pd2dba3(0.007g，0.008mmol)和叔丁醇钠(0.047g，0.49mmol)在100℃下达73小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/-氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物2-(6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.76(1H，d，J＝5.9Hz)，7.57-7.63(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.7Hz)，7.38-7.46(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，6.41(1H，d，J＝2.3Hz)，3.80(4H，m)，3.60-3.77(8H，m)，3.13(2H，br.s.)，2.94-3.04(4H，m)，2.82(2H，br.s.)，2.13(3H，s)，2.03(4H，m)。质谱(ESI)m/e＝638.2(M+1)。
实施例310：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉
Figure BPA00001515657803831
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4.0mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.5g，2.0mmol)、1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(0.641g，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.0mmol)在100℃下达23小时制备，得到为黄色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝375.2(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803832
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.7mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.043mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.085g，0.32mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉(0.1g，0.27mmol)和Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.064g，0.67mmol)在100℃下达2小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-dβ)δppm 8.25(1H，d，J＝5.1Hz)，7.81(1H，d，J＝6.3Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.46-7.53(1H，m)，6.91(1H，s)，6.81(1H，dd，J＝5.0，1.1Hz)，6.45(1H，d，J＝2.5Hz)，3.65(8H，m)，3.44-3.53(4H，m)，3.32(4H，m)，3.00(4H，br.s.)，2.78-2.88(4H，m)，1.99(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝603.3(M+1)。
实施例311：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉
Figure BPA00001515657803841
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4.0mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.50g，2.0mmol)、1-甲基-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(0.61g，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.0mmol)在100℃下达22小时制备，得到为淡黄色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝389.1(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803842
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.6mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.020g，0.041mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.082g，0.31mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉(0.10g，0.26mmol)和Pd2dba3(0.009g，0.010mmol)和叔丁醇钠(0.072g，0.75mmol)在100℃下达1.6小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(1H，d，J＝5.5Hz)，7.80(1H，d，J＝6.3Hz)，7.62-7.67(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.49(1H，ddd，J＝13.2，9.2，2.6Hz)，6.93(1H，s)，6.81(1H，dd，J＝5.0，1.1Hz)，6.44(1H，d，J＝2.7Hz)，3.79-3.61(8H，m)，3.48-3.56(4H，m)，3.14(2H，br.s.)，2.99(4H，d，J＝2.2Hz)，2.83(2H，br.s.)，2.36-2.44(4H，m)，2.22(3H，s)，1.99(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝617.3(M+1)。
实施例312：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉
Figure BPA00001515657803851
该铃木偶联产物根据程序F使用在甲苯(4.0mL)中的2，4-二氯-5，7-二氟-3-甲基喹啉(0.5g，2.0mmol)、2-(吡咯烷-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(0.608g，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0.23g，0.20mmol)、碳酸钾(0.56g，4.0mmol)在100℃下达18小时制备，得到为黄色固体的4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉。质谱(ESI)m/e＝360.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803852
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.8mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.021g，0.044mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.088g，0.33mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉(0.1g，0.28mmol)和Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.067g，0.70mmol)在100℃下达1.0小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二-氟-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(1H，dd，J＝2.3，0.6Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.73(1H，d，J＝5.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.9，1.7Hz)，7.55(1H，d，J＝2.7Hz)，7.35-7.43(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.6Hz)，6.39(1H，d，J＝2.5Hz)，3.59-3.81(8H，m)，3.47(4H，t，J＝6.5Hz)，3.15(2H，br.s.)，2.94-3.05(4H，m)，2.83(2H，br.s.)，2.13(3H，s)，1.93-2.04(4H，m)。质谱(ESI)m/e＝588.2(M+1)。
实施例313：制备5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803861
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.8mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.021g，0.044mmol)、5-吗啉代吡啶-3-胺(0.060g，0.33mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉(0.10g，0.28mmol)和Pd2dba3(0.010g，0.011mmol)和叔丁醇钠(0.067g，0.70mmol)在100℃下达5小时制备。利用硅胶柱色谱法(0至100％DCM/甲醇/氢氧化铵(90/9/1))纯化粗产物。将想要的产物用HPLC(在0.1％TFA水溶液中的10-90％0.1％TFA乙腈溶液)进一步纯化。浓缩想要的洗脱份，然后用EtOAc稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次后，在减压下去除溶剂，得到纯产物5，7-二氟-3-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)喹啉-4-胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(1H，s)，8.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，7.56-7.60(2H，m)，7.34-7.39(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.6Hz)，6.54(1H，t，J＝2.3Hz)，3.68-3.75(4H，m)，3.47(4H，t，J＝6.5Hz)，3.06-3.11(4H，m)，2.19(3H，s)，1.95-2.01(4H，m)。质谱(ESI)m/e＝503.1(M+1)。
实施例314：制备N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹啉
向4-氯-5，7-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉(0.2g，0.65mmol)于DMF(1.3mL)中的搅拌溶液中添加吡咯烷(0.046g，0.65mmol)，接着添加碳酸钾(0.180g，1.3mmol)。将反应物在100℃下搅拌22.6小时。此后，将反应混合物冷却至室温并添加水。将粗反应用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在硅胶上以在己烷中的0-30％EtOAc洗脱纯化粗物质，得到4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹啉(0.09g，0.250mmol，产率38.6％)。质谱(ESI)m/e＝360.0(M+1)。
N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803872
该布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(2.3mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.018g，0.037mmol)、2，5-二吗啉代吡啶-3-胺(0.074g，0.28mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹啉(0.084g，0.23mmol)和Pd2dba3(0.009g，0.009mmol)和叔丁醇钠(0.056g，0.58mmol)在100℃下达2.5小时制备。利用氧化铝柱色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到想要的产物N-(2，5-二吗啉代吡啶-3-基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝SJ，2.4Hz)，7.73(1H，d，J＝5.7Hz)，7.56-7.62(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.39(1H，ddd，J＝13.2，9.4，2.4Hz)，6.58(1H，d，J＝8.6Hz)，6.39(1H，d，J＝2.7Hz)，3.61-3.82(8H，m)，3.47(4H，t，J＝6.6Hz)，3.15(2H，br.s.)，2.94-3.05(4H，m)，2.84(2H，br.s.)，2.13(3H，s)，1.95-2.03(4H，m)。质谱(ESI)m/e＝588.2(M+1)。
实施例315：制备N-(3-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
N-(3-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803881
向3-溴-5-氯苯胺(1.00g，4.84mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.185g，0.39mmol)、Pd2dba3(0.177g，0.194mmol)和吗啉(0.464g，5.33mmol)于四氢呋喃(9.7mL)中的搅拌溶液中添加在THF中的LHMDS(19.37mL，19.37mmol)。将所得混合物加热至65℃并继续搅拌2.3小时。将反应物冷却至室温，然后倾入水(100mL)中并用EtOAc(2×150mL)和DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，且在硅胶上(在EtOAc中的0至100％DCM)纯化粗产物，得到S-氯-S-吗啉代苯胺。质谱(ESI)m/e＝213.1(M+1)。
N-(3-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657803891
这些布赫瓦尔德偶联产物根据程序S使用在甲苯(3.4mL)中的二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.026g，0.055mmol)、3-氯-5-吗啉代苯胺(0.088g，0.413mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.1g，0.344mmol)和Pd2dba3(0.013g，0.014mmol)和叔丁醇钠(0.063g，0.66mmol)在100℃下达45分钟制备。利用氧化铝柱色谱法(0至50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到想要的产物N-(3-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.72(1H，ddd，J＝4.9，1.8，1.0Hz)，7.89(1H，td，J＝7.4，1.8Hz)，7.80-7.85(1H，m)，7.67(1H，br.s.)，7.38(1H，ddd，J＝1.5，4.8，1.2Hz)，7.02(2H，ddd，J＝13.7，8.6，2.5Hz)，6.51(1H，s)，6.36(1H，s)，6.27(1H，s)，3.83(4H，app t，J＝4.9Hz)，3.15(4H，app t，J＝4.9Hz)，2.17(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝467.2(M+1)。
实施例316：制备3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代苯甲腈
3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代苯甲腈
Figure BPA00001515657803892
向N-(3-氯-5-吗啉代苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.059g，0.13mmol)于1-甲基吡咯烷-2-酮(1.26mL，0.13mmol)中的搅拌溶液中添加双(三氟乙酸)钯(0.013g，0.038mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基-联苯(0.036g，0.076mmol)，接着添加氰化三正丁基锡(0.040g，0.13mmol)。反应加热至160℃后达36小时。再添加0.3当量双(三氟乙酸)钯和0.6当量2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′，-三异丙基联苯。在160℃下再继续加热3小时。此后，将反应物冷却至23℃。将粗产物经氧化铝塞过滤，以EtOAc洗脱。将有机物用水洗涤，经MgSO4干燥并过滤且在真空中蒸发。利用氧化铝柱色谱法(0至50％EtOAc/己烷))纯化粗产物，得到想要的产物3-(5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(1H，ddd，J＝4.9，1.8，1.0Hz)，8.62(1H，s)，8.02(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，7.91(1H，dt，J＝7.8，1.1Hz)，7.65-7.70(1H，m)，7.45-7.54(2H，m)，6.81(1H，dd，J＝2.1，1.3Hz)，6.56(1H，t，J＝2.1Hz)，6.34(1H，d，J＝1.2Hz)，3.69(4H，m)，3.09(4H，m)，2.19(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝458.2(M+1)。
程序S
Figure BPA00001515657803901
将取代的苯甲酸(1当量)、碳酸钾(2当量)、碘代甲烷(2当量)和DMF(0.4M)的溶液在回流冷凝器中在55℃下搅拌30分钟，然后浓缩。将粗物质在EtOAc与水之间分配，且将有机层用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥并浓缩，得到取代的苯甲酸甲酯。
程序T
Figure BPA00001515657803902
向取代的苯甲酸甲酯(1当量)于3∶2THF∶甲醇(1M)的搅拌溶液中添加1N氢氧化锂水溶液(6当量)。将反应物在23℃下搅拌1小时，然后用略过量的1N HCl淬灭并浓缩，去除有机溶剂。用EtOAc自剩余水溶液中萃取产物，且将合并的有机物经硫酸镁干燥并浓缩，得到取代的苯甲酸。
程序U
Figure BPA00001515657803911
向反应容器中装入取代的芳基酸(1当量)、EDC(2当量)和DMAP(2当量)。然后经注射器添加DCM(0.3M)和烷基胺(1.3当量)，且将反应物在23℃下搅拌1-48小时。完成后，将反应浓缩并在EtOAc与水或1N HCl之间分配。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗残余物，必要时利用柱色谱法(二氧化硅；以在己烷中的EtOAc洗脱)或反相HPLC(在水中的70％乙腈)纯化，得到取代的芳酰胺。
程序V
Figure BPA00001515657803912
对装有取代的硝基苯(1当量)、10％钯/碳(0.1当量)和甲醇(0.1-0.2M)的反应容器进行三轮抽真空和用氢气回填，然后在氢气球下搅拌。完成后，经Celite过滤反应混合物，且浓缩滤液，得到取代的芳基胺。
程序W
Figure BPA00001515657803913
准备两个螺旋盖小瓶，一个含有乙酸钯(II)(0.05当量)和四甲基叔丁基XPhos(0.15当量)，另一个含有取代的喹啉(1当量)、酰胺(1.2当量)和磷酸三钾(1.4当量)。对每个小瓶进行三轮抽真空并用氩气回填。向第一小瓶中添加叔丁醇(0.5M)，且将内容物在110℃下加热90秒。然后将所得溶液转移到第二小瓶中，且将该小瓶在110℃下加热20分钟至24小时。完成后，将反应物冷却至23℃并在EtOAc与水之间分配。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩，且将所得粗物质利用柱色谱法(二氧化硅；以在己烷中的EtOAc洗脱)或反相HPLC(在己烷中的0-70％EtOAc)纯化，得到取代的苯甲酰胺。
程序X
Figure BPA00001515657803921
准备两个螺旋盖小瓶，一个含有乙酸钯(II)(0.05当量)和XPhos(0.15当量)，另一个含有氯喹啉(1当量)、苯胺(1-1.2当量)、碳酸钾(2.5当量)和少量分子筛。对每个小瓶进行三轮抽真空并用氩气回填。向第一小瓶中添加叔丁醇(0.1至0.5M)，且将内容物在110℃下加热1分钟。然后将所得溶液转移到第二小瓶中，且将该小瓶在110℃下加热20分钟至18小时。完成后，将反应物冷却至23℃并在EtOAc与水之间分配。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩，且将所得粗物质利用柱色谱法(二氧化硅；以在DCM中的甲醇洗脱)或反相HPLC(以在水中的乙腈洗脱)纯化，得到取代的喹啉胺。
程序Y
Figure BPA00001515657803922
将取代的氯喹啉(1当量)、取代的苯胺(1当量)、叔丁醇钠(1.7)、XPhos预催化剂(CAS 1028206-56-5；0.1当量)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.1当量)、XPhos(0.1当量)和甲苯(0.1-0.5M)的混合物在氮气中在95至100℃下搅拌45分钟至18小时，然后经Celite过滤并浓缩。在EtOAc与水之间分配粗物质，且将有机相经硫酸镁干燥并浓缩。利用柱色谱法或反相色谱法(在水中的0-70％乙腈)纯化，得到取代的喹啉胺。
实施例317：制备3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-N-甲基-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺
3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯
Figure BPA00001515657803931
根据程序S使用3-溴-5-硝基苯甲酸(5.0g，20.32mmol)、碳酸钾(5.62g，40.6mmol)、DMF(55mL)和碘甲烷(2.54mL，40.6mmol)制备，得到为橙色无定形固体的3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯。质谱(ESI)m/e＝261.1(M+1)。
3-吗啉代-5-硝基苯甲酸甲酯
Figure BPA00001515657803932
在氮气中在95℃下搅拌3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(5g，19.23mmol)、吗啉(1.76mL，20.19mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(1.32g，1.442mmol)、XPhos(1.38g，2.88mmol)、磷酸三钾(5.71g，26.9mmol)和甲苯(38.5mL)的混合物过夜。完成后，将反应物冷却至23℃并经Celite过滤。浓缩滤液，且利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-30％EtOAc)纯化粗物质，得到为橙色无定形固体的3-吗啉代-5-硝基苯甲酸甲酯。质谱(ESI)m/e＝267.2(M+1)。
3-吗啉代-5-硝基苯甲酸
根据程序T使用3-吗啉代-5-硝基苯甲酸甲酯(3.53g，13.24mmol)、THF(100mL)、甲醇(66mL)和1N氢氧化锂水溶液(79mL，79mmol)制备。此得到为橙色无定形固体的3-吗啉代-5-硝基苯甲酸。质谱(ESI)m/e＝253.0(M+1)。
N-甲基-3-吗啉代-5-硝基苯甲酰胺
Figure BPA00001515657803941
根据程序U使用3-吗啉代-5-硝基苯甲酸(0.8g，3.17mmol)、EDC(1.22g，6.34mmol)、DMAP(0.78g，6.34mmol)、在THF中的2.0M甲胺(2.4mL，4.76mmol)和DCM(12mL)制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-75％EtOAc)纯化，得到为黄色无定形固体的N-甲基-3-吗啉代-5-硝基苯甲酰胺。质谱(ESI)m/e＝266.2(M+1)。
3-氨基-N-甲基-5-吗啉代苯甲酰胺
根据程序V使用N-甲基-3-吗啉代-5-硝基苯甲酰胺(0.183g，0.690mmol)、10％钯/碳(0.011g，0.103mmol)和甲醇(3mL)制备，得到为米色无定形固体的3-氨基-N-甲基-5-吗啉代苯甲酰胺。质谱(ESI)m/e＝236.2(M+1)。
3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-N-甲基-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺
Figure BPA00001515657803943
根据程序X使用乙酸钯(II)(2.1mg，9.17μmol)、XPhos(0.013g，0.028mmol)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.050g，0.183mmol)、3-氨基-N-甲基-5-吗啉代苯甲酰胺(0.043g，0.183mmol)、碳酸钾(0.063g，0.458mmol)和叔丁醇(1mL)制备。使用柱色谱法(二氧化硅；在DCM中的0-5％甲醇)纯化，得到为黄色无定形固体的3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-N-甲基-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.70-8.76(1H，m)，7.80-7.95(3H，m)，7.72-7.79(1H，m)，7.35-7.44(1H，m)，7.14-7.23(1H，m)，6.88-6.96(1H，m)，6.53-6.59(1H，m)，6.36-6.43(1H，m)，6.21-6.32(1H，m)，6.15(1H，br.s.)，3.76-3.84(4H，m)，3.07-3.14(4H，m)，2.93(3H，d，J＝4.7Hz)，2.33(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝472.1(M+1)。
实施例318：制备N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
4-(3-氯-5-硝基苯基)吗啉
将1-溴-3-氯-5-硝基苯(4.5g，19.03mmol)、吗啉(1.7mL，19.03mmol)、叔丁醇钠(3.11g，32.4mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.87g，0.952mmol)、XPhos(0.91g，1.903mmol)和甲苯(40mL)的混合物在氮气中在100℃下搅拌2小时，然后经Celite过滤并浓缩。将所得残余物在EtOAc与水之间分配，且将有机相用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-25％EtOAc)纯化，得到为黄色无定形固体的4-(3-氯-5-硝基苯基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝243.0(M+1)。
N-(3-吗啉代-5-硝基苯基)乙酰胺
Figure BPA00001515657803952
根据程序V使用乙酸钯(II)(0.013g，0.057mmol)、四甲基叔丁基XPhos(0.082g，0.170mmol)、4-(3-氯-5-硝基-苯基)吗啉(0.275g，1.133mmol)、乙酰胺(0.080g，1.360mmol)、磷酸三钾(0.337g，1.587mmol)和叔丁醇(2.5mL)制备，得到N-(3-吗啉代-5-硝基苯基)乙酰胺。不进行纯化。质谱(ESI)m/e＝266.1(M+1)。
N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)乙酰胺
Figure BPA00001515657803961
根据程序V通过将N-(3-吗啉代-5-硝基苯基)乙酰胺(0.014g，0.051mmol)、10％钯/碳(5.5mg，5.13μmol)和甲醇(1mL)在23℃下搅拌制备，得到为褐色无定形固体的N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)乙酰胺。质谱(ESI)m/e＝236.1(M+1)。
N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001515657803962
根据程序X使用乙酸钯(II)(2.1mg，9.17μmol)、XPhos(0.013g，0.028mmol)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.050g，0.183mmol)、N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)乙酰胺(0.043g，0.183mmol)、碳酸钾(0.063g，0.458mmol)和叔丁醇(0.5mL)制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在DCM中的0-5％甲醇)纯化，得到为黄色无定形固体的N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.59(1H，s)，8.68-8.71(1H，m)，8.43(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝9.3，6.2Hz)，7.98(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，7.83-7.87(1H，m)，7.68-7.76(1H，m)，7.44-7.51(2H，m)，6.80-6.83(1H，m)，6.34-6.36(1H，m)，6.11(1H，t，J＝2.1Hz)，5.76(1H，s)，3.67-3.73(4H，m)，2.96-3.01(4H，m)，2.20(3H，s)，1.93(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝472.1(M+1)。
实施例319：制备(3-氯-5-(4-吗啉基)苯基)(7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)甲醇
7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-乙烯基喹啉
Figure BPA00001515657803971
4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(2.67g，9.79mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(0，600g，1.175mmol)、乙烯基三丁基锡(3.26mL，10.28mmol)、氟化铯(1.49g，9.79mmol)和二噁烷(20mL)的溶液在氮气中在105℃下搅拌30分钟，然后浓缩。将所得残余物在EtOAc与水之间分配，且将有机相经硫酸镁干燥并浓缩。得到粗物质，利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-60％EtOAc)纯化，得到为白色无定形固体的7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-乙烯基喹啉。质谱(ESI)m/e＝265.2(M+1)。
7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-甲醛
Figure BPA00001515657803972
向7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-乙烯基喹啉(1.53g，5.79mmol)于丙酮(30mL)和水(7.50mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉-N-氧化物(2.034g，17.37mmol)和四氧化锇(0.074g，0.289mmol)。将反应物在23℃下搅拌18小时。完成后，添加10％硫代硫酸钠水溶液且将反应物再搅拌10分钟。然后浓缩反应混合物，且将该二羟基化产物用EtOAc(两次)和DCM(两次)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并浓缩，且将所得残余物再溶解于30mL 4∶1丙酮∶水和3mL二噁烷中。向该溶液中添加过碘酸钠(3.10g，14.47mmol)并在23℃下继续搅拌2小时。完成后，在真空下去除有机溶剂，且将所得粗物质在EtOAc与水之间分配。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩，且利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-70％EtOAc)纯化，得到为白色无定形固体的7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-甲醛。质谱(ESI)m/e＝367.1(M+1)。
4-(3-溴-5-氯苯基)吗啉
将1-溴-3-氯-5-氟苯(5.05g，24.11mmol)、吗啉(3.15mL，36.2mmol)、碳酸钾(6.66g，48.2mmol)和DMF(45mL)的溶液在60℃下搅拌48小时，然后在110℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩，且将所得残余物在EtOAc与水之间分配。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗物质，利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-10％EtOAc)纯化，得到为白色无定形固体的4-(3-溴-5-氯苯基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝276.0(M+1)。
(3-氯-5-(4-吗啉基)苯基)(7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)甲醇
Figure BPA00001515657803982
向烘干的锥形烧瓶中装入4-(3-溴-5-氯苯基)-吗啉(0.384g，1.390mmol)和1.0mLTHF。同时将该溶液在氮气中在-78℃下搅拌，经由注射器添加在己烷中的2.5M丁基锂(0.556mL，1.390mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟。此后，添加7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-甲醛(0.074g，0.278mmol)于2.0mLTHF中的溶液，将反应物在-78℃下继续搅拌45分钟。完成后，将反应物用氯化铵饱和水溶液淬灭并浓缩。将所得物质在EtOAc与水之间分配，且将有机相经硫酸镁干燥并浓缩。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-50％EtOAc)纯化所得粗产物，得到为白色无定形固体的(3-氯-5-(4-吗啉基)苯基)(7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)甲醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(1H，d)，8.35(1H，m)，8.01(1H，t)，7.83(1H，s)，7.71(1H，d)，7.51(1H，m)，7.42(1H，m)，6.97(1H，s)，6.83(1H，s)，6.64(1H，d，J＝4.5Hz)，6.55(1H，d)，6.51(1H，s)，3.69(4H，t，J＝4.8Hz)，3.08(4H，d，J＝3.9Hz)，2.46(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝464.0(M+1)。
实施例320：制备3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)(羟基)甲基)-5-(4-吗啉基)苯甲腈
Figure BPA00001515657803991
将(3-氯-5-吗啉代苯基)(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-喹啉-4-基)甲醇(0.050g，0.108mmol)、氰化三丁基锡(0.034g，0.108mmol)、XPhos预催化剂(CAS 1028206-56-5；0.014g，0.022mmol)和NMP(1.0mL)的溶液在微波中在150℃下加热2小时。完成后，将反应混合物在EtOAc与水之间分配，且将有机相经硫酸镁干燥并浓缩。此得到粗物质，利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到为无定形米色固体的3-((7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)(羟基)甲基)-5-吗啉代苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(1H，d)，8.31(1H，m)，8.01(1H，d，J＝1.8Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d)，7.51(1H，m)，7.41(1H，m)，7.33(1H，s)，7.24(1H，s)，6.85(1H，s)，6.75(1H，d，J＝4.3Hz)，6.59(1H，d)，3.71(4H，t，J＝4.8Hz)，3.14(4H，q，J＝4.4Hz)，2.46(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝455.0(M+1)。
实施例321：制备3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-N，N-二甲基-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺
N，N-二甲基-3-吗啉代-5-硝基苯甲酰胺
Figure BPA00001515657803992
向3-吗啉代-5-硝基苯甲酸(0.500g，1.982mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加草酰氯(，0.23mL，2.58mmol)和1滴DMF。将混合物在氮气中(以针为出口的容器)在23℃下搅拌45分钟，然后在真空下浓缩。将所得残余物溶解于4mL DCM中并滴加至在THF中的2.0M二甲胺(1.289mL，2.58mmol)和三乙胺(0.414mL，2.97mmol)的搅拌溶液中。将反应物在氮气中搅拌15分钟，然后用1N HCl稀释。将有机相用1M氢氧化钠和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩。此得到为橙色无定形固体的N，N-二甲基-3-吗啉代-5-硝基苯甲酰胺。质谱(ESI)m/e＝280.2(M+1)。
3-氨基-N，N-二甲基-5-吗啉代苯甲酰胺
Figure BPA00001515657804001
根据程序V通过将N，N-二甲基-3-吗啉代-5-硝基苯甲酰胺(0.480g，1.719mmol)、10％钯/碳(0.366g，0.344mmol)和甲醇(30mL)搅拌2小时制备，得到为白色无定形固体的氨基-N，N-二甲基-5-吗啉代苯甲酰胺。质谱(ESI)m/e＝250.2(M+1)。
3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-N，N-二甲基-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺
Figure BPA00001515657804002
根据程序Y使用3-氨基-N，N-二甲基-5-吗啉代苯甲酰胺(0.046g，0.183mmol)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.050g，0.183mmol)、叔丁醇钠(0.035g，0.367mmol)、XPhos(8.7mg，0.018mmol)、XPhos预催化剂(CAS 1028206-56-5；0.012g，0.018mmol)和甲苯(1.0mL)制备，得到为黄色无定形固体的3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-N，N-二甲基-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66-8.71(1H，m)，8.60(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝9.4，6.3Hz)，7.99(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.87(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.71-7.77(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)，6.41-6.46(1H，m)，6.35-6.41(1H，m)，5.95-5.98(1H，m)，3.68-3.73(4H，m)，3.04-3.11(4H，m)，2.82-2.91(6H，m)，2.21(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝486.2(M+1)。
实施例322：制备4-(3-氯-5-(4-吗啉基)苯甲基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)喹啉
Figure BPA00001515657804011
对含有(3-氯-5-吗啉代苯基)(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)甲醇(0.025g，0.054mmol)、DMAP(0.020g，0.162mmol)、硫代氯甲酸苯酯(0.014g，0.081mmol)和DCM(1.0mL)的螺旋盖小瓶进行三轮抽真空和用氩气回填，且然后将反应物在氩气中在23℃下搅拌18小时。完成后，将反应混合物用DCM稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到为粉红色无定形固体的中间体。向含有该固体的螺旋小瓶中添加AIBN(2.65mg，0.016mmol)。对小瓶进行三轮抽真空和用氩气回填，然后经由注射器添加甲苯(1.0mL)和氢化三丁基锡(0.037mL，0.140mmol)。将反应物在氩气中在100℃下搅拌5分钟，然后浓缩。利用柱色谱(二氧化硅；0-50％EtOAc/己烷)纯化所得粗物质，得到为白色无定形固体的4-(3-氯-5-((7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)甲基)苯基)吗啉。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.75(1H，d)，7.93(2H，s)，7.84(2H，m)，7.41(1H，t)，7.33(1H，t)，6.71(1H，s)，6.53(1H，s)，6.50(1H，s)，4.49(2H，s)，3.74-3.85(4H，m)，3.01-3.11(4H，m)，2.46(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝448.0(M+1)。
实施例323：制备N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-吗啉基)苯基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
Figure BPA00001515657804021
向3-(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-N，N-二甲基-5-吗啉代苯甲酰胺(0.074g，0.152mmol)于THF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加1M硼烷：THF复合物(0.76mL，0.762mmol)。将反应物在60℃下搅拌18小时，然后冷却至23℃，用0.7mL浓HCl淬灭并浓缩。向所得残余物中添加5mL水，同时将反应物在90℃下搅拌1小时。然后将反应物用1M氢氧化钠碱化，且将产物用EtOAc萃取两次。将合并的有机物经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗物质，利用反相HPLC(在水中的0-70％乙腈)纯化。此得到为黄色无定形固体的N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-吗啉基)苯基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65-8.72(1H，m)，8.47(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝9.2，6.3Hz)，7.96-8.01(1H，m)，7.83-7.87(1H，m)，7.69-7.73(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)，6.38(1H，s)，6.27-6.30(1H，m)，6.09-6.11(1H，m)，3.69(4H，dd，J＝5.6，4.0Hz)，3.23(1H，br.s.)，2.99-3.05(4H，m)，2.18(3H，s)，2.10(5H，br.s.)。质谱(ESI)m/e＝472.2(M+1)。
实施例324：制备7-氟-3-甲基-N-(3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
N′-乙酰基-3-吗啉代-5-硝基苯酰肼
Figure BPA00001515657804022
向螺旋盖小瓶中装入3-吗啉代-5-硝基苯甲酸(0.250g，0.991mmol)、碳酸氢钠(0.250g，2.97mmol)、EDC(0.285g，1.487mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.202g，1.487mmol)、乙酸酐(0.088g，1.189mmol)和DMF(2.0mL)。将橙色溶液在23℃下搅拌18小时，然后在EtOAc与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到为橙色油状物的N′-乙酰基-3-吗啉代-5-硝基苯酰肼。质谱(ESI)m/e＝309.2(M+1)。
4-(3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-硝基苯基)吗啉
Figure BPA00001515657804031
向10mL配备有搅拌子的微波容器中装入N′-乙酰基-3-吗啉代-5-硝基苯酰肼(0.250g，0.811mmol)、伯吉斯试剂(Burgess reagent)(0.97g，4.05mmol)和二氯乙烷(4mL)。将该红色溶液在微波中在120℃下加热20分钟，然后浓缩。将所得残余物在EtOAc与水之间分配，且用1N HCl、1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥并浓缩。此得到粗物质，利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-75％EtOAc)纯化，得到为黄色无定形固体的4-(3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-硝基苯基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝291.1(M+1)。
3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-吗啉代苯胺
Figure BPA00001515657804032
根据程序V通过将4-(3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-硝基苯基)吗啉(0.16g，0.565mmol)、10％钯/碳(0.120g，0.113mmol)和甲醇(5.7mL)的混合物在23℃下搅拌15分钟制备。此得到为黄色无定形固体的3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-吗啉代苯胺。质谱(ESI)m/e＝261.1(M+1)。
7-氟-3-甲基-N-(3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺
根据程序N使用3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-吗啉代苯胺(0.034g，0.131mmol)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.036g，0.131mmol)、叔丁醇钠(0.031g，0.327mmol)、XPhos预催化剂(CAS1028206-56-5；8.79mg，0.013mmol)、XPhos(6.23mg，0.013mmol)和甲苯(0.7mL)制备，得到为黄色无定形固体的7-氟-3-甲基-N-(3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(1H，s)，8.68-8.71(1H，m)，8.07-8.15(1H，m)，8.00(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.88-7.91(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝10.3，2.6Hz)，7.48-7.54(2H，m)，6.96(1H，t，J＝1.9Hz)，6.72(1H，t，J＝1.7Hz)，6.51(1H，t，J＝2.2Hz)，3.70-3.74(4H，m)，3.07-3.14(4H，m)，2.52(3H，s)，2.23(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝497.1(M+1)。
实施例325：制备N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)(羟基)甲基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺。
根据程序W通过将乙酸钯(II)(1.5mg，6-70μmol)、四甲基叔丁基XPhos(9.7mg，0.020mmol)、(3-氯-5-吗啉代苯基)(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)甲醇(0.031g，0.067mmol)、磷酸三钾(0.020g，0.094mmol)、乙酰胺(4.8mg，0.080mmol)和叔丁醇(0.9mL)在110℃下搅拌1小时制备。利用反相HPLC纯化，得到为白色无定形固体的N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基)(羟基)甲基)-5-吗啉代苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.67(1H，s)，8.70(1H，d)，8.39(1H，m)，8.02(1H，t)，7.80(1H，d)，7.70(1H，d)，7.52(1H，m)，7.39(1H，t)，7.32(I H，s)，6.87(1H，s)，6.60(1H，s)，6.52(1H，d)，6.48(1H，s)，3.72(4H，t，J＝4.7Hz)，3.03(4H，d，J＝3.3Hz)，2.47(3H，s)，1.91(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝467.2(M+1)。
实施例326：制备3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲酸。
3-氨基-5-吗啉代苯甲酸甲酯
Figure BPA00001515657804051
根据程序V通过将3-吗啉代-5-硝基-苯甲酸甲酯(0.503g，1.889mmol)、10％钯/碳(0.201g，0.189mmol)和甲醇(25mL)在23℃下搅拌7小时制备。此得到为棕色无定形固体的3-氨基-5-吗啉代苯甲酸甲酯。质谱(ESI)m/e＝237.2(M+1)。
3-(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代苯甲酸甲酯
Figure BPA00001515657804052
根据程序Y使用4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.300g，1.100mmol)、3-氨基-5-吗啉代苯甲酸甲酯(0.260g，1.100mmol)、XPhos预催化剂(CAS 1028206-56-5；0.074g，0.110mmol)、XPhos(0.052g，0.110mmol)、叔丁醇钠(0.26g，2.75mmol)和甲苯(2.2mL)制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-90％EtOAc)纯化，得到为黄色无定形固体的3-(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代苯甲酸甲酯。质谱(ESI)m/e＝473.2(M+1)。
3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲酸
Figure BPA00001515657804061
根据程序T使用3-(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代苯甲酸甲酯(0.233g，0.493mmol)、甲醇(2mL)、THF(3mL)和1N氢氧化锂水溶液(4.9mL，4.93mmol)制备。(用在氯仿中的20％2-丙醇而不是EtOAc进行萃取)。此得到为橙色无定形固体的3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.72-8.76(1H，m)，8.13(1H，m)，8.01-8.06(1H，m)，7.89(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.74-7.82(1H，m)，7.49-7.56(2H，m)，7.05(1H，br.s.)，6.79(1H，br.s.)，6.65(1H，br.s.)，3.66-3.75(4H，m)，3.06-3.11(4H，m)，2.17(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝459.0(M+1)。
实施例327：制备1-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-吡咯烷酮
1-(3-吗啉代-5-硝基苯基)吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001515657804062
根据程序W使用乙酸钯(II)(4.63mg，0.021mmol)、四甲基叔丁基XPhos(0.030g，0.062mmol)、4-(3-氯-5-硝基-苯基)吗啉(0.100g，0.412mmol)、磷酸三钾(0.122g，0.577mmol)、2-吡咯烷酮(0.044mL，0.577mmol)和叔丁醇(1mL)制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-50％EtOAc)纯化，得到为橙色无定形固体的1-(3-吗啉代-5-硝基苯基)吡咯烷-2-酮。质谱(ESI)m/e＝292.2(M+1)。
1-(3-氨基-5-吗啉代苯基)吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001515657804071
根据程序V通过将1-(3-吗啉代-5-硝基苯基)吡咯烷-2-酮(0.056g，0.192mmol)、10％钯/碳(0.041g，0.038mmol)和甲醇(4mL)在23℃下搅拌15分钟制备。此得到为褐色无定形固体的1-(3-氨基-5-吗啉代苯基)吡咯烷-2-酮。质谱(ESI)m/e＝262.2(M+1)。
1-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-吡咯烷酮
Figure BPA00001515657804072
根据程序Y使用4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.047g，0.172mmol)、1-(3-氨基-5-吗啉代苯基)吡咯烷-2-酮(0.045g，0.172mmol)、XPhos预催化剂(CAS 1028206-56-5；0.012g，0.017mmol)、XPhos(8.21mg，0.017mmol)、叔丁醇钠(0.041g，0.431mmol)和甲苯(1mL)制备。此得到为黄色膜状物的1-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-吡咯烷酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.73-8.77(1H，m)，7.81-7.93(3H，m)，7.73-7.78(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，6.89-6.92(1H，m)，6.55-6.61(1H，m)，6.16(1H，br.s.)，6.04-6.07(1H，m)，3.76-3.81(4H，m)，3.73(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02-3.09(4H，m)，2.58(2H，t，J＝8.0Hz)，2.36(3H，s)，2.11(2H，quin，J＝7.6Hz)。质谱(ESI)m/e＝498.0(M+1)。
实施例328：制备7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
7-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure BPA00001515657804081
将4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(2.0g，7.33mmol)、叔丁醇钠(1.41g，14.67mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(0.504g，0.550mmol)、XPhos(0.52g，1.100mmol)、4-甲氧基苯甲基胺(0.95mL，7.33mmol)和甲苯(15mL)的混合物在氮气中在110℃下搅拌3小时。完成后，将反应物冷却至23℃并浓缩。将所得粗残余物溶解于EtOAc中，经Celite过滤并用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗物质，利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-50％EtOAc)纯化，得到为橙色油状物的7-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝374.2(M+1)。
7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
将7-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(0.900g，2.410mmol)、三氟乙酸(2.8mL，36.2mmol)和DCM(4mL)的溶液在23℃下搅拌1小时。完成后，将反应物浓缩，且将所得残余物在EtOAc与1N HCl之间分配。然后碱化水层，且将产物用EtOAc萃取两次。将合并的有机物经硫酸镁干燥并浓缩，得到为米色无定形固体的7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-胺。质谱(ESI)m/e＝254-2(M+1)。
实施例329：制备N-环丙基-3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺
Figure BPA00001515657804091
根据程序U通过将3-(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代苯甲酸(0.030g，0.065mmol)、DMAP(0.016g，0.131mmol)、EDC(0.025g，0.131mmol)、环丙胺(6.46μL，0.092mmol)和DCM(0.6mL)在23℃下搅拌1小时制备。利用反相HPLC纯化，得到为黄色无定形固体的N-环丙基-3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.68-8.71(1H，m)，8.61(1H，s)，8.24(1H，d，J＝4.3Hz)，8.08(1H，dd，J＝9.3，6.2Hz)，7.99(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，7.85-7.89(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝10.4，2.7Hz)，7.45-7.51(2H，m)，6.82-6.84(1H，m)，6.59-6.61(1H，m)，6.44(1H，t，J＝2.2Hz)，3.68-3.74(4H，m)，3.04-3.09(4H，m)，2.76(1H，m)，2.18(3H，s)，0.60-0.69(2H，m)，0.51(2H，dd，J＝4.2，2.2Hz)。质谱(ESI)m/e＝498.0(M+1)。
实施例330：制备N-乙基-3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺
根据程序U通过将3-(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代苯甲酸(0.025g，0.055mmol)、DMAP(0.013g，0.109mmol)、EDC(0.021g，0.109mmol)、2M乙胺THF(0.035mL，0.071mmol)和DCM(0.6mL)在23℃下搅拌1小时制备。利用反相HPLC纯化，得到为黄色无定形固体的N-乙基-3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.67-8.71(1H，m)，8.61(1H，s)，8.27(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝9.3，6.2Hz)，7.97-8.02(1H，m)，7.84-7.91(1H，m)，7.71-7.77(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)，6.86-6.89(1H，m)，6.59-6.62(1H，m)，6.44-6.48(1H，m)，3.69-3.75(4H，m)，3.17-3.25(2H，m)，3.05-3.11(4H，m)，2.16-2.20(3H，m)，1.04-1.10(3H，m)。质谱(ESI)m/e＝486.2(M+1)。
实施例331：制备3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺
Figure BPA00001515657804101
根据程序U通过将3-(7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-4-基氨基)-5-吗啉代苯甲酸(0.014g，0.031mmol)、DMAP(7.46mg，0.061mmol)、EDC(0.023g，0.122mmol)、在二噁烷(0.092mL，0.046mmol)中的0.5M氨和DCM(0.3mL)在23℃下搅拌48小时制备。使用反相HPLC得到为黄色无定形固体的3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，甲醇)δppm 8.72(1H，br.s.)，7.98-8.27(2H，m)，7.82(1H，d，J＝7.2Hz)，7.67(1H，d，J＝9.6Hz)，7.59(1H，d，J＝3.9Hz)，7.39(1H，m)，7.08(1H，br.s.)，6.77(1H，br.s.)，6.66(1H，br.s.)，3.70-3.94(4H，m)，3.03-3.25(5H，m)，2.01-2.24(3H，m)。质谱(ESI)m/e＝457.2(M+1)。
实施例332：制备N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
1-(4-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001515657804111
根据程序F使用2，4-二氯-7-氟-3-甲基喹啉(2g，8.69mmol)、2-吡咯烷酮(0.73mL，9.56mmol)、碳酸铯(4g，12.17mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.40g，0.435mmol)、XantPhos(0.76g，1.304mmol)和二噁烷(17mL)制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-40％EtOAc)纯化，得到(按洗脱顺序)为白色无定形固体的1-(4-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮和1-(4-氯-5-氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮。质谱(ESI)m/e＝279.0(M+1)；279.0(M+1)。
N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001515657804112
根据程序X通过将乙酸钯(II)(0.3mg，1.417μmol)、XPhos(2.0mg，4.25μmol)、1-(4-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮(0.020g，0.071mmol)、N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)乙酰胺(0.020g，0.085mmol)、碳酸钾(0.024g，0.177mmol)和叔丁醇(0.5mL)在110℃下搅拌30分钟制备。利用反相HPLC(在水中的0-70％乙腈)纯化，得到为黄色无定形固体的N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.80(1H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，7.51-7.61(1H，m)，7.45(1H，br.s.)，7.08-7.19(1H，m)，6.79-6.99(1H，m)，6.37(1H，br.s.)，6.25(1H，br.s.)，6.05(1H，br.s.)，4.13(2H，d，J＝7.1Hz)，3.77(4H，t，J＝4.9Hz)，3.08(4H，t，J＝4.9Hz)，2.63(2H，t，J＝8.1Hz)，2.23-2.36(2H，m)，2.13(3H，s)，2.06-2.10(3H，m)。质谱(ESI)m/e＝478.2(M+1)。
实施例333：制备N-(3-((2-(4，4-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)-7-氟-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
1-(4-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮
根据程序F使用2，4-二氯-7-氟-3-甲基喹啉(0.300g，1.304mmol)、4，4-二甲基-2-吡咯烷酮(0.162mL，1.434mmol)、碳酸铯(0.600g，1.826mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.060g，0.065mmol)、XantPhos(0.113g，0.196mmol)和二噁烷(2.6mL)制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-20％EtOAc)纯化，得到为白色无定形固体的1-(4-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮。质谱(ESI)m/e＝307.0(M+1)。
N-(3-((2-(4，4-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)-7-氟-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001515657804122
根据程序X通过将乙酸钯(II)(0.4mg，1.743μmol)、XPhos(2.5mg，5.23μmol)、1-(4-氯-7-氟-3-甲基喹啉-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(0.018g，0.058mmol)、N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)乙酰胺(0.0164g，0.070mmol)、碳酸钾(0.020g，0.145mmol)和叔丁醇(0.5mL)在110℃下搅拌30分钟制备。利用反相HPLC(在水中的0-70％乙腈)纯化，得到为黄色无定形固体的N-(3-((2-(4，4-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)-7-氟-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.79(1H，br.s.)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(1H，t).6.88(1H，br.s.)，6.39(1H，br.s.)，6.34(1H，br.s.)，6.06(1H，br.s.)，3.88(2H，br.s.)，3.70-3.81(4H，m)，2.98-3.15(4H，m)，2.46(2H，s)，2.13(3H，br.s.)，2.09(3H，s)，1.33(6H，s)。质谱(ESI)m/e＝506.2(M+1)。
实施例334：制备N-(3-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001515657804131
根据程序X通过将乙酸钯(II)(1.5mg，6.88μmol)、XPhos(9.9mg，0.021mmol)、4-氯-5，7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.040g，0.138mmol)、N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)乙酰胺(0.034g，0.144mmol)、碳酸钾(0.048g，0.344mmol)和叔丁醇在110℃下搅拌2小时制备。利用反相HPLC(在水中的0-70％乙腈)纯化，得到为黄色无定形固体的N-(3-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.69(1H，dq，J＝4.8，1.0Hz)，7.80-7.95(3H，m)，7.59(1H，ddt，J＝9.6，2.2，1.0，1.0Hz)，7.37-7.44(1H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.01(1H，ddd，J＝13.8，8.5，2.5Hz)，6.31-6.36(1H，m)，6.23(1H，t，J＝2.2Hz)，3.81-3.87(4H，m)，3.15-3.22(4H，m)，2.12(3H，s)，2.10(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝490.0(M+1)。
实施例335：制备N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)环丙烷甲酰胺
4-(3，5-二硝基苯基)吗啉
Figure BPA00001515657804141
将1-溴-3，5-二硝基苯(2.84g，11.50mmol)、XPhos(0.493g，1.035mmol)、乙酸钯(II)(0.077g，0.345mmol)、碳酸钾(2.225g，16.10mmol)、叔丁醇(23.0mL)和吗啉(1.20mL，13.80mmol)的混合物在氮气中在95℃下搅拌3小时。完成后，将反应物在EtOAc与水之间分配。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩，且利用柱色谱(二氧化硅；在己烷中的0-25％EtOAc)纯化粗物质，得到为橙色无定形固体的4-(3，5-二硝基苯基)吗啉。质谱(ESI)m/e＝254.2(M+1)。
5-吗啉代苯-1，3-二胺
Figure BPA00001515657804142
根据程序V通过将4-(3，5-二硝基苯基)吗啉(0.213g，0.841mmol)、10％钯/碳(0.179g，0.168mmol)和乙醇(8mL)搅拌2小时制备。此得到为棕色固体的5-吗啉代苯-1，3-二胺。质谱(ESI)m/e＝194.2(M+1)。
N-(3-氨基-S-吗啉代苯基)环丙烷甲酰胺
将5-吗啉代苯-1，3-二胺(0.074g，0.383mmol)、三乙胺(0.080mL，0.574mmol)、环丙烷甲酰氯(0.035mL，0.383mmol)和DCM(2mL)的溶液在23℃下搅拌3小时，然后浓缩。在EtOAc与水之间分配浓缩物，且将产物用在氯仿中的25％2-丙醇萃取两次。将合并的有机物经硫酸镁干燥并浓缩，得到为棕色无定形固体的N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)环丙烷甲酰胺。质谱(ESI)m/e＝262.2(M+1)。
N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BPA00001515657804151
根据程序X通过将乙酸钯(II)(1.1mg，4.78μmol)、XPhos(6.8mg，0.014mmol)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.026g，0.096mmol)、N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)环丙烷甲酰胺(0.025g，0.096mmol)、碳酸钾(0.033g，0.239mmol)和叔丁醇(1mL)在110℃下搅拌1小时制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在DCM中的0-10％甲醇)纯化，得到为黄色无定形固体的N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.68(1H，d，J＝4.3Hz)，8.26(1H，br.s.)，7.86(2H，td，J＝7.7，1.7Hz)，7.74(1H，d，J＝7.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，7.33-7.42(1H，m)，7.24(1H，br.s.)，7.14-7.21(1H，m)，6.15(2H，br.s.)，6.02(1H，br.s.)，3.69-3.87(4H，m)，3.05-3.20(4H，m)，2.29(3H，s)，1.27(1H，t，J＝7.1Hz)，0.92-0.99(2H，m)，0.57-0.73(2H，m)。质谱(ESI)m/e＝498.2(M+1)。
实施例336：制备N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-甲基丙酰胺
N-(3-吗啉代-5-硝基苯基)异丁酰胺
Figure BPA00001515657804152
根据程序W通过将乙酸钯(II)(0.028g，0.124mmol)、四甲基叔丁基XPhos(0.178g，0.371mmol)、4-(3-氯-5-硝基苯基)吗啉(0.300g，1.236mmol)、异丁酰胺(0.129g，1.484mmol)、磷酸钾(0.367g，1.731mmol)和叔丁醇(3mL)在110℃下搅拌4小时制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-30％EtOAc)纯化，得到为橙色无定形固体的N-(3-吗啉代-5-硝基苯基)异丁酰胺。质谱(ESI)m/e＝293.9(M+1)。
N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)异丁酰胺
根据程序V通过将N-(3-吗啉基-5-硝基苯基)-异丁酰胺(0.298g，1.016mmoI)、10％钯/碳(0.216g，0.203mmol)和甲醇(3mL)搅拌30分钟制备，得到为米色无定形固体的N-(3-氨基-5-吗啉基-苯基)异丁酰胺。质谱(ESI)m/e＝264.2(M+1)。
N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-甲基丙酰胺
根据程序X通过将乙酸钯(II)(2.325mg，10.36μmol)、XPhos(0.015g，0.031mmol)、4-氯-7-氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉(0.056g，0.207mmol)、N-(3-氨基-5-吗啉基苯基)-异丁酰胺(0.060g，0.228mmol)、碳酸钾(0.072g，0.518mmol)和叔丁醇(1mL)在110℃下搅拌20分钟制备。利用反相HPLC(在水中的0-70％乙腈)纯化，得到为黄色无定形固体的N-(3-((7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-甲基丙酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.74(1H，d，J＝4.5Hz)，7.92(2H，d，J＝6.8Hz)，7.86(1H，s)，7.78(1H，d)，7.42(1H，t)，7.18(2H，m)，6.35(1H，br.s.)，6.11(1H，s)，3.74-3.84(4H，m)，3.05-3.17(4H，m)，2.32(3H，s)，1.20(3H，s)，1.18(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝499.8(M+1)。
实施例337：制备N-(3-((2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，8-萘啶-4-基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
3-甲基-1，8-萘啶-2，4-二醇
Figure BPA00001515657804171
向2-氨基烟酸甲酯(1.3g，8.54mmol)和丙酸甲酯(20.08mL，214mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加叔丁醇钠(2.05g，21.36mmol)。将反应物在23℃下搅拌40分钟，以得到想要的中间体，然后在100℃下加热4小时。完成后，将反应物冷却至23℃并浓缩。将所得固体溶解于水(20mL)中并用1.0M HCl水溶液中和至pH 7。此得到沉淀物，通过过滤分离并在真空下干燥过夜，得到为褐色无定形固体的3-甲基-1，8-萘啶-2，4-二醇。质谱(ESI)m/e＝177.2(M+1)。
2，4-二氯-3-甲基-1，8-萘啶
Figure BPA00001515657804172
根据程序D通过将在氧氯化磷(4.34mL，46.5mmol)中的3-甲基-1，8-萘啶-2，4-二醇(0.82g，4.65mmol)在120℃下搅拌3小时制备。无需进行纯化即可得到2，4-二氯-3-甲基-1，8-萘啶。质谱(ESI)m/e＝213.0(M+1)。
4-氯-2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，8-萘啶
Figure BPA00001515657804173
根据程序G通过将2，4-二氯-3-甲基-1，8-萘啶(0.4g，1.877mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.445g，2.82mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.217g，0.188mmol)、碳酸钾(0.519g，3.75mmol)和甲苯(6mL)在氮气中在95℃下搅拌18小时制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-25％EtOAc)纯化，得到为黄色无定形固体的4-氯-2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，8-萘啶。质谱(ESI)m/e＝291.0(M+1)。
N-(3-((2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，8-萘啶-4-基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001515657804181
根据程序X通过将N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)乙酰胺(48.6mg，0.206mmol)、4-氯-2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，8-萘啶(50mg，0.172mmol)、乙酸钯(II)(3.9mg，0.017mmol)、XPhos(16.4mg，0.034mmol)、碳酸钾(60mg，0.43mmol)和1mL叔丁醇在85℃下搅拌24小时制备。利用反相HPLC纯化，得到N-(3-((2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，8-萘啶-4-基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.84(1H，dd，J＝4.1，2.0Hz)，8.21-8.28(2H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.04-7.10(2H，m)，6.85-6.91(1H，m)，6.45-6.50(1H，m)，6.14-6.21(2H，m)，3.77-3.86(4H，m)，3.09-3.15(4H，m)，2.33(3H，s)，1.99(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝490.0(M+1)。
实施例338：制备N-(3-((7-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
4-氯-7-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉
Figure BPA00001515657804182
将2，4-二氯-7-氟-3-甲基喹啉(0.650g，2.83mmol)、5-氟吡啶-3-硼酸(0.518g，3.67mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.346g，0.424mmol)、碳酸钾(0.781g，5.65mmol)和甲苯(6mL)的混合物在氮气中在105℃下搅拌48小时，然后冷却至23℃，经Celite过滤并浓缩。利用柱色谱法(二氧化硅；在己烷中的0-10％EtOAc)纯化所得粗物质，得到为无定形白色固体的(按洗脱顺序)4-氯-7-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉和4-氯-5-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉。质谱(ESI)m/e＝291.1(M+1)；291.0(M+1)。
N-(3-((7-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001515657804191
根据程序X通过将乙酸钯(II)(1.545mg，6.88μmol)、XPhos(9.84mg，0.021mmol)、4-氯-7-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基喹啉(0.040g，0.138mmol)、N-(3-氨基-5-吗啉代苯基)乙酰胺(0.032g，0.138mmol)、碳酸钾(0.048g，0.344mmol)和叔丁醇(1mL)在110℃下搅拌20分钟制备。利用柱色谱法(二氧化硅；在DCM中的0-4％甲醇)纯化，得到为黄色无定形固体的N-(3-((7-氟-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.63(1H，s)，8.65-8.79(3H，m)，8.18(1H，m)，8.02(1H，m)，7.73(1H，m)，7.50(1H，m)，6.70(1H，s)，6.55(1H，s)，6.23(1H，s)，3.66-3.78(4H，m)，2.94-3.06(4H，m)，2.14(3H，s)，1.96(3H，s)。质谱(ESI)m/e＝490.1(M+1)。
生物测定
PI3K的重组表达
N末端被polyHis标记物标记的PI3kα、β和δ的全长p110亚单元与p85一起用Baculo病毒表达载体共表达于sf9昆虫细胞中。依次利用Ni-NTA、Q-HP、Superdex-100色谱法纯化P110/p85异源二聚体。纯化的α、β和δ同工酶在-20℃下储存于20mM Tris(pH8)、0.2M NaCl、50％甘油、5mMDTT、2mM胆酸钠中。N末端被polyHis标记物标记的截断的PI3Kγ、残基114-1102用Baculo病毒表达于Hi5昆虫细胞中。依次利用Ni-NTA、Superdex-200、Q-HP色谱法纯化γ同工酶。γ同工酶于-80℃下冷冻储存于NaH2PO4(pH 8)、0.2M NaCl、1％乙二醇、2mM β-巯基乙醇中。
  α   β   δ   γ
  50mM Tris   pH 8   pH 7.5   pH 7.5   pH 8
  MgCl2   15mM   10mM   10mM   15mM
  胆酸钠   2mM   1mM   0.5mM   2mM
  DTT   2mM   1mM   1mM   2mM
  ATP   1uM   0.5uM   0.5uM   1uM
  PIP2   无   2.5uM   2.5uM   无
  时间   1小时   2小时   2小时   1小时
  [酶]   15nM   40nM   15nM   50nM
体外PI3K酶测定
使用PI3K Alphascreen
Figure BPA00001515657804201
测定(PerkinElmer，Waltham，MA)测量一组四种磷酸肌醇激酶：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的活性。使用无菌水(Baxter，Deerfield，IL)和50mM Tris HCl pH 7、14mM MgCl2、2mM胆酸钠和100mM NaCl制备酶反应缓冲液。实验当天，添加新的2mM DTT。使用无菌水和10mM Tris HCl pH 7.5、150mM NaCl、0.10％Tween 20和30mM EDTA制备Alphascreen缓冲液。实验当天，添加新的1mM DTT。用于该测定的化合物源板是含有5mM测试化合物且稀释1∶2、涵盖22种浓度的384孔Greiner透明聚丙烯板。第23和24行仅含有DMSO，因为这些孔分别包含阳性与阴性对照组。通过每孔0.5uL转移到384孔Optiplates(PerkinElmer，Waltham，MA)中来复制源板。
将每种PI3K亚型于酶反应缓冲液中稀释成2×工作储备液。将PI3Kα稀释到1.6nM，将PI3Kβ稀释到0.8nM，将PI3Kγ稀释到15nM，且将PI3Kδ稀释到1.6nM。将PI(4，5)P2(Echelon Biosciences，Salt LakeCity，UT)稀释到10μM，且将ATP稀释到20μM。该2×储备液用于PI3Kα和PI3Kβ的测定中。对于PI3Kγ和PI3Kδ的测定，将PI(4，5)P2稀释到10μM且ATP稀释到8μM以制备类似的2×工作储备液。使用来自抗GST Alphascreen试剂盒(PerkinElmer，Waltham，MA)的微珠制备Alphascreen反应溶液。于Alphascreen反应缓冲液中制备Alphascreen试剂的两份4×工作储备液。在一份储备液中，将生物素标记的IP4(Echelon Biosciences，Salt Lake City，UT)稀释到40nM，且将链霉亲和素-供体微珠稀释到80μg/mL。在第二份储备液中，将PIP3-结合蛋白(Echelon Biosciences，Salt Lake City，UT)稀释到40nM，且将抗GST-受体微珠稀释到80μg/mL。作为阴性对照，在第24列中包括浓度＞＞Ki(40uM)的参考抑制剂，其作为阴性(000％抑制)对照组。
使用384孔Multidrop(Titertek，Huntsville，AL)，将10μL/孔2×酶储备液添加到测定板的第1-24列中，以供各亚型用。然后向所有板的第1-24列中添加10μL/孔的适当底物2×储备液(对于PI3Kα和β测定，含有20μM ATP；对于PI3Kγ和6测定，含有8μM ATP)。然后将板在室温下培育20分钟。在黑暗中，向板的第1-24列中添加10μL/孔供体微珠溶液以淬灭酶反应。将板在室温下培育30分钟。仍在黑暗中，向板的第1-24列中添加10μL/孔受体微珠溶液。然后将板在黑暗中培育1.5小时。在Envision多模式板读数器(PerkinElmer，Waltham，MA)上使用680nm激发过滤器和520-620nm发射过滤器读取板。
替代性体外酶测定
在白色聚丙烯板(Costar 3355)中用上述最终浓度的组分以25μL进行测定。磷脂酰肌醇磷酸受体(Phospatidyl inositolphosphoacceptor)PtdIns(4，5)P2P4508来自Echelon Biosciences。α和γ同工酶的ATPase活性在这些条件下并不极大地受PtdIns(4，5)P2刺激，且因此自这些同工酶的测定中省去。将测试化合物溶解于二甲亚砜中且用三倍连续稀释液稀释。将DMSO(1μL)中的化合物添加到每个测试孔中，且测定有酶和无酶时相对于不含化合物的反应的抑制。在室温下测定培育后，停止反应且根据制造商的说明书通过添加等体积的市售ATP生物发光试剂盒(Perkin Elmer EasyLite)测定残余ATP并使用AnalystGT光度计检测。
由抗IgM刺激人类B细胞增殖
分离人类B细胞：
从Leukopac或从人类新鲜血液中分离PBMC。通过使用Miltenyi方案和B细胞分离试剂盒II分离人类B细胞。-通过使用AutoMacs柱纯化人类B细胞。
活化人类B细胞
使用96孔平底板，每孔涂铺50000个于B细胞增殖培养基(DMEM+5％FCS，10mM Hepes，50μM 2-巯基乙醇)中纯化的B细胞；150μL培养基含有250ng/mL CD40L-LZ重组蛋白质(Amgen)和2μg/mL抗人类IgM抗体(Jackson ImmunoReseach Lab.#109-006-129)，与50μL含有PI3K抑制剂的B细胞培养基混合且在37℃培育箱中培育72小时。72小时后，每孔用0.5-1uCi 3H胸苷脉冲标记B细胞过夜，约18h，且使用TOM收集器收集细胞。
由IL-4刺激人类B细胞增殖
分离人类B细胞：
从Leukopac或从人类新鲜血液中分离人类PBMC。使用Miltenyi方案-B细胞分离试剂盒分离人类B细胞。由AutoMacs柱纯化人类B细胞。
活化人类B细胞
使用96孔平底板，每孔涂铺50000个于B细胞增殖培养基(DMEM+5％FCS，50μM 2-巯基乙醇，10mM Hepes)中纯化的B细胞。培养基(150μL)含有250ng/mL CD40L-LZ重组蛋白质(Amgen)和10ng/mL IL-4(R&D system#204-IL-025)，与50 150μL含有化合物的B细胞培养基混合且在37℃培育箱中培育72小时。72小时后，每孔用0.5-1uCi 3H胸苷脉冲标记B细胞过夜，约18h，且使用TOM收集器收集细胞。
特异性T抗原(破伤风类毒素)诱导的人类PBMC增殖测定
由冷冻储备液制备人类PBMC或使用Ficoll梯度液从新鲜人类血液中纯化人类PBMC。使用96孔圆底板，且每孔涂铺2×105个于培养基(RPMI1640+10％FCS，50μM 2-巯基乙醇，10mM Hepes)中的PBMC。对于IC50测定，从10μM到0.001μM测试PI3K抑制剂，以半对数(half log)为增量且一式三份。添加1μg/mL的破伤风类毒素，即T细胞特异性抗原(University ofMassachusetts Lab)且在37℃培育箱中培育6天。6天后收集上清液用于IL2ELISA测定，然后用3H-胸苷脉冲细胞约18小时以测量增殖。
用于检测Ia类和III类PI3K抑制的GFP测定
由有丝分裂因子(IGF-1、PDGF、胰岛素、凝血酶、NGF等)活化的Ia类PI3K调控AKT1(PKBa)。为应答促有丝分裂刺激，AKT1从细胞质中移位到质膜中
叉头(FKHRL1)是AKT1的底物。当通过AKT(存活/生长)磷酸化时，它是细胞质的。AKT的抑制(停滞/细胞凋亡)-叉头移位到细胞核中
FYVE结构域结合PI(3)P。大部分由III类PI3K的组成性作用产生
AKT细胞膜边缘波动测定(CHO-IR-AKT1-EGFP细胞/GEHealthcare)
用测定缓冲液洗涤细胞。用于测定缓冲液中的化合物处理1小时。添加10ng/mL胰岛素。10分钟后在室温下固定并成像
叉头移位测定(MDA MB468叉头-各种GFP细胞)
用于生长培养基中的化合物处理细胞1小时。固定并成像。
III类PI(3)P测定(U2OS EGFP-2XFYVE细胞/GE Healthcare)
用测定缓冲液洗涤细胞。用测定缓冲液中的化合物处理1小时。固定并成像。
所有3个测定的对照组都是10uM渥曼青霉素(Wortmannin)：
AKT是细胞质的
叉头是细胞核的。
PI(3)P取自核内体
生物标志物测定：CD69或B7.2(CD86)表达的B细胞受体刺激
用10μg/mL抗IgD(Southern Biotech，#9030-01)刺激肝素化的人类全血。然后给96孔板的每孔等分90μL刺激的血液并用10μL于IMDM+10％FBS(Gibco)中稀释的各种浓度的阻断化合物(10-0.0003μM)处理。样品一起在37℃下培育4小时(对于CD69表达)到6小时(对于B7.2表达)。将处理的血液(50μL)转移到96孔深孔板(Nunc)中，以用每种10μL的CD45-PerCP(BD Biosciences，#347464)、CD19-FITC(BD Biosciences，#340719)和CD69-PE(BD Biosciences，#341652)给抗体染色。将第二份50μL处理的血液转移到第二个96孔深孔板中，以用每种10μL的CD19-FITC(BD Biosciences，#340719)和CD86-PeCy5(BD Biosciences，#555666)给抗体染色。所有染色都在黑暗中在室温下进行15-30分钟。然后使细胞溶解且在室温下使用450μL FACS细胞溶解溶液(BD Biosciences，#349202)固定15分钟。然后用PBS+2％FBS洗涤样品2次，之后进行FACS分析。将样品对CD45/CD19双阳性细胞(对于CD69染色)或CD19阳性细胞(对于CD86染色)筛选。
γ反向筛选(Countersereen)：刺激人类单核细胞以进行磷酸化AKT表达
将人类单核细胞细胞系THP-1维持在RPMI+10％FBS(Gibco)中。在刺激前一天，使用锥虫蓝排除在血细胞计数器上计数细胞并以每毫升培养基1×106个细胞的浓度悬浮。然后给4个96孔深孔皿(Nunc)的每孔等分100μL细胞+培养基(1×105个细胞)以测试8种不同的化合物。使细胞静置过夜，之后用各种浓度(10-0.0003μM)的阻断化合物处理。在37℃下向细胞中添加于培养基(12μL)中稀释的化合物持续10min。在培养基中稀释人类MCP-1(12μL，R&D Diagnostics，#279-MC)，且添加到各孔中，最终浓度为50ng/mL。在室温下持续刺激2分钟。向各孔中添加预热的FACS Phosflow细胞溶解/固定缓冲液(1mL，37℃)(BD Biosciences，#558049)。然后将板在37℃下再培育10-15分钟。在1500rpm下旋转板10分钟，吸出上清液，且在剧烈震荡下向各孔中添加1mL冰冷的90％MEOH。然后将板在-70℃下培育过夜或在冰上培育30分钟，之后给抗体染色。旋转板且以PBS+2％FBS(Gibco)洗涤2次。吸出洗涤液，且细胞悬浮于剩余缓冲液中。在室温下在震荡下向各样品中添加兔子pAKT(50μL，细胞信号传导，#4058L)(1∶100)持续1小时。洗涤细胞并在1500rpm下旋转10分钟。吸出上清液，且细胞悬浮于剩余缓冲液中。在室温下在震荡下添加二次抗体山羊抗兔子Alexa 647(50μL，Invitrogen，#A21245)(1∶500)，持续30分钟。然后于缓冲液中洗涤细胞1次并悬浮于150μL缓冲液中以用于FACS分析。细胞需要通过吸移充分分散，之后在流式细胞仪上操作。在LSR II(Becton Dickinson)上操作细胞且在前置和侧向散射器上筛选以测定pAKT于单核细胞群中的表达水平。
γ反向筛选：刺激单核细胞以在小鼠骨髓中进行磷酸化AKT表达
对5只雌性BALB/c小鼠(Charles River Labs.)解剖小鼠股骨，并收集到RPMI+10％FBS培养基(Gibco)中。通过切割股骨端并用25号针以1mL培养基冲洗取出小鼠骨髓。然后使用21号针将骨髓分散于培养基中。培养基体积增至20mL且使用锥虫蓝排除在血细胞计数器上计数细胞。然后细胞悬浮液增至每1毫升培养基7.5×106个细胞且给4个96孔深孔皿(Nunc)的每孔等分100μL(7.5×105个细胞)以测试8种不同的化合物。使细胞在37℃下静置2小时，之后用各种浓度(10-0.0003μM)的阻断化合物处理。在37℃下向骨髓细胞中添加于培养基(12μL)中稀释的化合物持续10min。在培养基中稀释小鼠MCP-1(12μL，R&D Diagnostics，#479-JE)，且添加到各孔中，最终浓度为50ng/mL。在室温下持续刺激2分钟。向各孔中添加1mL 37℃的预热的FACS Phosflow细胞溶解/固定缓冲液(BD Biosciences，#558049)。然后将板在37℃下再培育10-15分钟。在1500rpm下旋转板10分钟。吸出上清液，且在剧烈震荡下向各孔中添加1mL冰冷的90％MEOH。然后将板在-70℃下培育过夜或在冰上培育30分钟，之后给抗体染色。旋转板且以PBS+2％FBS(Gibco)洗涤2次。吸出洗涤液，且细胞悬浮于剩余缓冲液中。然后在室温下每孔添加Fc阻断液(2μL，BDPharmingen，#553140)持续10分钟。阻断后，在室温下在震荡下向各样品中添加50μL于缓冲液中稀释的一次抗体CD11b-Alexa488(BDBiosciences，#557672)(1∶50)、CD64-PE(BD Biosciences，#558455)(1∶50)、和兔子pAKT(Cell Signaling，#4058L)(1∶100)，持续1小时。向细胞中添加洗涤缓冲液并在1500rpm下旋转10分钟。吸出上清液，且细胞悬浮于剩余缓冲液中。在室温下在震荡下添加二次抗体山羊抗兔子Alexa 647(50μL，Invitrogen，#A21245)(1∶500)，持续30分钟。然后于缓冲液中洗涤细胞1次并悬浮于100μL缓冲液中以用于FACS分析。在LSR II(Becton Dickinson)上操作细胞且对CD11b/CD64双阳性细胞筛选以测定pAKT于单核细胞群中的表达水平。
pAKT体内测定
通过管饲法(口服管饲针，Popper&Sons，New Hyde Park，NY)给小鼠(转基因细胞系3751，雌性，10-12周，Amgen Inc，Thousand Oaks，CA)口服施用媒介物和化合物(0.2mL)，15分钟之后经静脉注射(0.2mL)抗IgM FITC(50ug/小鼠)(Jackson Immuno Research，West Grove，PA)。45分钟后，在CO2腔室内将小鼠致死。经由心脏穿刺(0.3mL)(1cc25g注射器，Sherwood，St.Louis，MO)抽取血液并转移到15mL锥形小瓶(Nalge/Nunc International，Denmark)中。立刻用6.0mL BDPhosflow细胞溶解/固定缓冲液(BD Bioscience，San Jose，CA)固定血液，翻转3次且放置在37℃水浴中。去除一半脾且转移到含有0.5mLPBS(Invitrogen Corp，Grand Island，NY)的eppendorf试管中。使用组织研磨器粉碎脾(Pellet Pestle，Kimble/Kontes，Vineland，NJ)且立刻用6.0mL BD Phosflow细胞溶解/固定缓冲液固定，翻转3次且放置在37℃水浴中。一旦收集到组织，即使小鼠颈脱位并处置尸体。15分钟后，自37℃水浴中移出15mL锥形小瓶并放置在冰上直到组织进一步被处理为止。将粉碎的脾经70μm细胞过滤器(BD Bioscience，Bedford，MA)过滤至另一15mL锥形小瓶中，并用9mL PBS洗涤。在2,000rpm下旋转脾细胞和血液10分钟(冷)，且吸出缓冲液。细胞再悬浮于2.0mL冷(-20℃)90％甲醇(Mallinckrodt Chemicals，Phillipsburg，NJ)中。缓慢添加MeOH，同时快速使锥形小瓶涡旋。然后将组织储存在-20℃下直到细胞可被染色以用于FACS分析。
多剂量TNP免疫
在免疫前第0天，通过从7-8周大BALB/c雌性小鼠(Charles RiverLabs.)眶后取血收集血液。使血液凝结30分钟且于血清microtainer试管(Becton Dickinson)中在10,000rpm下旋转10分钟。收集血清，等分于Marix试管(Matrix Tech.Corp.)中且储存在-70℃下直到进行ELISA为止。免疫之前及在基于分子使用寿命的后续时间，将化合物经口服施用于小鼠。然后用在PBS中的50μg TNP-LPS(BiosearchTech.，#T-5065)、50μg TNP-Ficoll(Biosearch Tech.，#F-1300)或100μgTNP-KLH(Biosearch Tech.，#T-5060)+1％明矾(Brenntag，#3501)使小鼠免疫。在免疫之前，通过每10分钟轻轻翻转混合物3-5次，持续1小时制备TNP-KLH+明矾溶液。第5天，最后处理之后，将小鼠CO2致死且心脏穿刺。使血液凝结30分钟且于血清microtainer试管中在10,000rpm下旋转10分钟。收集血清，等分于Matrix试管中且储存在-70℃下直到进行进一步分析为止。然后经由ELISA测量血清中的TNP特异性IgG1、IgG2a、IgG3和IgM的量。使用TNP-BSA(BiosearchTech.，#T-5050)捕获TNP特异性抗体。使用TNP-BSA(10μg/mL)涂布384孔ELISA板(Corning Costar)过夜。然后洗涤板，且使用10％BSA ELISA阻断溶液(KPL)阻断1小时。阻断之后，洗涤ELISA板且连续稀释血清样品/标准物，且使之结合至板1小时。洗涤板且1∶5000稀释Ig-HRP接合二次抗体(山羊抗小鼠IgG1，Southern Biotech#1070-05，山羊抗小鼠IgG2a，Southern Biotech #1080-05，山羊抗小鼠IgM，Southern Biotech #1020-05，山羊抗小鼠IgG3，Southern Biotech#1100-05)并于板上培育1小时。使用TMB过氧化酶溶液(SureBlueReserve TMB，来自KPL)以显现抗体。洗涤板，且于TMB溶液中使样品显色约5-20分钟，视所分析的Ig而定。用2M硫酸停止反应且在450nm OD下读取板。
以下化合物显示在上述PI3KδAlphascreen
Figure BPA00001515657804281
测定中之相关数据：
Figure BPA00001515657804282
Figure BPA00001515657804291
Figure BPA00001515657804301
Figure BPA00001515657804311
Figure BPA00001515657804321
Figure BPA00001515657804341
Figure BPA00001515657804351
Figure BPA00001515657804361
Figure BPA00001515657804371
Figure BPA00001515657804381
Figure BPA00001515657804411
Figure BPA00001515657804431
对于由PI3Kδ介导的疾病的治疗，所述疾病诸如类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病，本发明化合物可于含有常规医药学上可接受的载剂、佐剂和媒介物的剂量单位制剂中以口服方式、肠胃外方式，经由吸入喷雾、直肠方式或局部方式施用。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、输注技术或腹膜内。
本文中疾病和病症的治疗旨在还包括本发明化合物、其药学上的盐或任一种药物组合物对被认为需要预防性治疗(诸如类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病等)的受试者(亦即动物，优选哺乳动物，最优选人类)预防性施用。
用本发明化合物和/或本发明组合物治疗PI3Kδ介导的疾病、癌症和/或高血糖的给药方案基于多种因素，包括疾病类型，患者年龄、体重、性别、医学症状，症状严重性、施用途径和所采用的特定化合物。因此，给药方案可广泛变化，但通常可使用标准方法确定。每千克体重每天约0.01mg至30mg、优选约0.1mg至10mg/kg、更优选约0.25mg至1mg/kg的剂量适用于本文公开使用的所有方法。
本发明的药学活性化合物可根据制药学的常规方法处理，以产生对包括人类和其它哺乳动物的患者施用的药物试剂。
对于口服施用，药物组合物可为例如胶囊剂、片剂、混悬剂或液体剂形式。该药物组合物优选以含有定量活性成分的剂量单位形式制得。举例来说，这些药物组合物可含有约1至2000mg、优选约1至500mg、更优选约5至150mg的量的活性成分。用于人类或其它哺乳动物的适合日剂量根据患者的症状和其它因素而广泛变化，但可再次使用常规方法确定。
活性成分也可通过以与适合的载剂(包括生理盐水、葡萄糖或水)的组合物形式注射施用。每日肠胃外给药方案应为总体重约0.1mg/kg至约30mg/kg、优选约0.1mg/kg至10mg/kg、且更优选约0.25mg/kg至1mg/kg。
注射用制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射用制剂也可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，诸如油酸的脂肪酸在注射剂的制备中获得应用。
用于药物的直肠施用的栓剂可通过混合药物与适合的无刺激性的赋形剂(如可可脂和聚乙二醇)来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中融化并释放药物。
本发明化合物的活性成分的适合的局部剂量为0.1mg至150mg，每日施用一至四次，优选一次或两次。对局部施用来说，活性成分可占制剂重量的0.001％至10％w/w，例如1％至2％w/w，虽然其可占制剂的多达10％w/w，但优选不超过5％w/w，且更优选0.1％至1％。
适合局部施用的制剂包括适合渗透皮肤的液体制剂或半液体制剂(例如搽剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或糊剂)和适合眼、耳或鼻施用的滴剂。
对施用而言，本发明化合物通常与一种或多种适于指示投药途径的佐剂组合。化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯啶和/或聚乙烯醇混合，且常规施用时制成片剂或胶囊剂。或者，本发明化合物可溶解于生理盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉子油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。其它佐剂和施用模式为医药领域中熟知的。载剂或稀释剂可包括时间延迟物质，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或者与蜡或所属领域中熟知的其它物质混合。
药物组合物可以固体形式(包括颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(例如溶液剂、混悬剂或乳液)存在。可对药物组合物进行常规制药操作，如杀菌，和/或可含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。
用于口服施用的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这些剂型也可如在正常实践中包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。片剂和丸剂可另外用肠溶衣制备。
用于口服施用的液体剂型可包括含有所属领域中常用的惰性稀释剂(如水)的药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些组合物也可包含佐剂，如润湿剂、增甜剂、调味剂和芳香剂。
本发明化合物可具有一个或多个不对称碳原子，且因此能够以旋光异构体形式及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。该旋光异构体可根据常规方法通过分离外消旋混合物来获得，例如通过形成非对映体盐、通过用光学活性酸或碱处理。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映体混合物，接着从这些盐中释放光学活性碱。分离旋光异构体的另一种方法涉及使用手性色谱柱，其为最大化对映体的分离的最佳选择。另一种可利用的方法涉及通过使本发明化合物与呈活性形式的光学纯酸或光学纯异氰酸盐反应合成共价非对映体分子。合成的非对映体可利用常规方法(如色谱法、蒸馏、结晶或升华)分离，然后水解以释放光学纯的化合物。本发明的光学活性化合物同样可通过使用活性起始物质获得。这些异构体可为游离酸、游离碱、酯或盐形式。
同样地，本发明化合物可以异构体形式存在，即具有相同分子式但彼此间的原子排列不同的化合物。特别是，本发明化合物的亚烷基取代基通常且优选如关于每种基团的定义所指示排列和插在分子中，从左到右读。然而，在某些情况下，所属领域的技术人员应了解，有可能制备这些取代基方向相对于分子中的其它原子反向的本发明化合物。也就是，欲插入的取代基可与上述取代基相同，只是其在相反方向上插入分子中。所属领域的技术人员应了解，本发明化合物的这些异构形式应理解为涵盖在本发明的范围内。
本发明化合物可以衍生自无机酸或有机酸的盐形式使用。这些盐包括但不限于以下：乙酸盐、已二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐以及十一烷酸盐。而且，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等。因此获得水可溶性或油可溶性或可分散性产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸，和有机酸，如草酸、马来酸、丁二酸和柠檬酸。其它实例包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)或有机碱形成的盐。
本发明的范围内还涵盖羧酸或含羟基基团的药学上可接受的酯，包括本发明化合物的代谢不稳定酯或前药形式。代谢不稳定酯是可导致例如血液量增加和延长化合物的相应非酯化形式功效的酯。前药形式是施用时不为分子的活性形式但在一些体内活性或生物转型(如代谢，例如酶促或水解裂解)之后变成治疗活性的形式。关于酯的前药的一般讨论，参看Svensson和Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)和Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。掩蔽羧酸根阴离子的实例包括多种酯类，如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷基(例如苯甲基、对甲氧苯甲基)和烷基羰氧基烷基(例如特戊酰氧基甲基)。胺类已被掩蔽成芳基羰氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解释放游离药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含如咪唑、酰亚胺、吲哚等酸性NH基团的药物已用N-酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已被掩蔽成酯类和醚类。EP 039,051(Sloan和Little，4/11/81)揭示曼尼希碱异羟肟酸前药、其制备及用途。本发明化合物的酯类可包括例如甲基、乙基、丙基和丁基酯类以及在酸性部分与含羟基部分之间形成的其它适合的酯类。代谢不稳定酯可包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、α-甲氧基乙基；如α-((C1-C4)烷氧基)乙基的基团，例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基等；2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基基团，如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基等；C1-C3烷硫基甲基基团，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、异丙硫基甲基等；酰氧基乙基基团，例如特戊酰氧甲基、α-乙酰氧基甲基等；乙氧基羰基-1-甲基；或α-酰氧基-α-取代的甲基，例如α-乙酰氧基乙基。
另外，本发明化合物可以结晶固体形式存在，其可自如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、水等常用溶剂中结晶。因此，本发明化合物的结晶形式可以母体化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物、溶剂化物和/或水合物形式存在。所有这些形式同样应理解为属于本发明的范围。
虽然本发明化合物可以单一活性药剂施用，但其也可与一种或多种本发明化合物或其它试剂组合使用。当组合施用时，治疗剂可配制成分开的组合物，即同时或不同时给予，或治疗剂可以单一组合物形式给予。
上文仅说明本发明且并非旨在将本发明局限于所公开的化合物。所属领域的技术人员显而易见的变化和改变也在随附权利要求书内定义的本发明的范围和性质内。
从上文描述，所属领域的技术人员可容易地确定本发明的必要特性，且在不脱离本发明精神和范围的情况下，可对本发明进行各种改变和修改以使之适于各种用途和状况。

Claims (5)

1.一种化合物，其具有如下结构：
Figure FPA00001515657700011
或其任何药学上可接受的盐，其中：
X1为C或N；
X2为C(R4)或N；
X3为C(R5)或N；
X4为C(R5)或N；
X5为C(R4)或N；其中X2、X3、X4和X5中不超过两个为N；
Y为NR7、CRaRa、S或O；
n为0、1、2或3；
R1选自H、卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-NRaC2-6烷基CO2Ra、-NRaC2-6烷基SO2Rb、-CH2C(＝O)Ra、-CH2C(＝O)ORa、-CH2C(＝O)NRaRa、-CH2C(＝NRa)NRaRa、-CH2ORa、-CH2OC(＝O)Ra、-CH2OC(＝O)NRaRa、-CH2OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-CH2OC2-6烷基NRaRa、-CH2OC2-6烷基ORa、-CH2SRa、-CH2S(＝O)Ra、-CH2S(＝O)2Rb、-CH2S(＝O)2NRaRa、-CH2S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-CH2S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-CH2S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-CH2NRaRa、-CH2N(Ra)C(＝O)Ra、-CH2N(Ra)C(＝O)ORa、-CH2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-CH2N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-CH2N(Ra)S(＝O)2Ra、-CH2N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-CH2NRaC2-6烷基NRaRa、-CH2NRaC2-6烷基ORa、-CH2NRaC2-6烷基CO2Ra和-CH2NRaC2-6烷基SO2Rb；或R1为直接键结的、C1-4烷基连接的、OC1-2烷基连接的、C1-2烷基O连接的、N(Ra)连接的或O连接的含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S原子的饱和、部分饱和或不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa，其中所述环的可用碳原子另外被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，且其中所述环另外被0或1个选自以下的直接键结的、SO2连接的、C(＝O)连接的或CH2连接的基团取代：苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、环戊基、环己基，所有上述基团进一步被0、1、2或3个选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa和-N(Ra)C(＝O)Ra的基团取代；
R2选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R3选自含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2取代基取代，且所述环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R3选自卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R4在每种情况下独立地为H、卤基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)N(C1-4烷基)C1-4烷基、N(H)C(＝O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)C(＝O)C1-4烷基、C1-4卤代烷基或含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的不饱和的5、6或7元单环，所述环被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R5在每种情况下独立地为H、卤基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R6选自卤基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra)Ra、-N(Ra)C(＝O)Rb和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或部分饱和的杂环，其中所述环被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、氰基、OH、氧代、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R7为H、C1-6烷基、-C(＝O)N(Ra)Ra、-C(＝O)Rb或C1-4卤代烷基；
R8选自含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子但含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或8、9、10或11元双环，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代基团或硫代基团取代，其中所述环被0或1个R2取代基取代，且所述环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R8选自H、卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；以及
Rb在每种情况下独立地为苯基、苯甲基或C1-6烷基，所述苯基、苯甲基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(1R)-1-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇；
1-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮；
1-(5-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2-吡啶基)-3-吡咯烷醇；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-哌啶酮；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-5，5-二甲基-2-哌啶酮；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-4，4-二甲基-2-吡咯烷酮；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-吖丁啶酮；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-L-脯氨酸；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-D-脯氨酸；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-N-甲基-D-脯氨酰胺；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-哌嗪甲酸-1-甲基乙基酯；
2-(2，3-二甲基苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(2，4-双(三氟甲基)苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(2，4-二甲基苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(3，4-二甲基苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(3，5-二氟苯基)-N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-1，8-萘啶-4-胺；
2-(4-(2，2-二甲基丙基)-1-哌嗪基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
2-(4-(环戊基羰基)-1-哌嗪基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
2-(4-(环戊基磺酰基)-1-哌嗪基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
2-(4-(乙基磺酰基)-1-哌嗪基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
2-(4-氯-2-吡啶基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(4-环己基-1-哌嗪基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
2-(4-乙基-1-哌嗪基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
2-(5-氯-3-吡啶基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(6-((3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基)-3-吡啶基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(6-(4，4-二氟-1-哌啶基)-3-吡啶基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
2-(6-(二甲基氨基)-3-吡啶基)-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
2-(6-乙氧基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-哌嗪甲酸-2，2-二甲基丙基酯；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-哌嗪甲酸-2-甲基丙基酯；
3-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)苯甲腈；
3-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-7-氟-3-甲基-2-喹啉基)-4-(甲基磺酰基)苯酚；
3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-8-喹啉甲腈；
3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1，8-萘啶-4-胺；
4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-8-喹啉甲腈；
4-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)苯甲腈；
4-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-2-(4-吗啉基)苯甲腈；
4-((5′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3′-联吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-8-喹啉甲腈；
4-(3-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)-2-吡啶基)苯甲腈；
4-(3-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5-(4-吗啉基)-2-吡啶基)苯酚；
4-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-1-乙基-2-哌嗪酮；
4-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-1-丙基-2-哌嗪酮；
4-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-1-(1-甲基乙基)-2-哌嗪酮；
4-(4-((二甲基氨甲酰基)(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-乙基-2-哌嗪酮；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-丙基-2-哌嗪酮；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-(1-甲基乙基)-2-哌嗪酮；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-N-甲基-1-哌嗪甲酰胺；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-N-(1-甲基乙基)-1-哌嗪甲酰胺；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-N-乙基-1-哌嗪甲酰胺；
5，7-二氟-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-2-(4-((2-氟苯基)磺酰基)-1-哌嗪基)-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-2-(4-((3-氟苯基)磺酰基)-1-哌嗪基)-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-2-(4-(1H-咪唑-2-基羰基)-1-哌嗪基)-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-2-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-((2R)-2-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-((2S)-2-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-((3R)-3-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-((3R)-3-甲基-4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-((3S)-3-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(2-((S)-甲基亚磺酰基)苯基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-((1-甲基乙基)磺酰基)-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-((2-甲基丙基)磺酰基)-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-((5-甲基-2-呋喃基)羰基)-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-((6-甲基-3-吡啶基)羰基)-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基丙酰基)-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(4-吗啉基)苯基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(4-吗啉基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氧基)-2-(2-吡啶基)喹啉；
5，7-二氟-3-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-((3R)-3-甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-((3S)-3-甲基-4-吗啉基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(1，3-噁唑-5-基羰基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(1，3-噁唑-4-基羰基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(2-嘧啶基羰基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(3-吡啶基磺酰基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(4-嘧啶基羰基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(苯基磺酰基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(苯基羰基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-苯基-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(4-丙基-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(6-(1-哌啶基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(6-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-N-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
5，7-二氟-N-(4′-甲氧基-4-(4-吗啉基)-2-联苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
5-氟-3-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(4-吗啉基)苯基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
8-氯-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
8-氯-3-甲基-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
8-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-啶基)-4-喹啉胺；
8-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
8-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
8-氯-N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-哌嗪甲酸乙酯；
(2R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸甲酯；
(2S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸甲酯；
(3R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-3-甲基-1-哌嗪甲酸甲酯；
4-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-1-哌嗪甲酸甲酯；
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-哌嗪甲酸甲酯；
N-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-吗啉基)苯基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-2-(4-乙烯基-2-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-2-(6-乙氧基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡嗪基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(1-哌嗪基)-4-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-((S)-甲基亚磺酰基)苯基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基-2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基巯基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(1-哌啶基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基-1-哌啶基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-6，8-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-(1-甲基乙基)-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)-5-硝基苯基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)-7-氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-1，7-萘啶-4-胺；
N-(2，5-二-4-吗啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)-1，8-萘啶-4-胺；
N-(2-氯-5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺；
N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-吗啉基)-4-喹啉胺；
N-(5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉基)-6′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3′-联吡啶-3-胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-2，2，2-三氟-N-(5′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3′-联吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-2′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3′-联吡啶-3-胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-2′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，4′-联吡啶-3-胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-3′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，4′-联吡啶-3-胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-5′-氟-2′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，4′-联吡啶-3-胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-5′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3′-联吡啶-3-胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-6′-乙氧基-5-(4-吗啉基)-2，3′-联吡啶-3-胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-6′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3′-联吡啶-3-胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)-4-喹啉基)-2，2，2-三氟-N-(5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)乙酰胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉基)-6′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3′-联吡啶-3-胺；
N-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)甘氨酸；
N-(8-氯-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉基)-5′-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2，3′-联吡啶-3-胺；
(2R)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
(2S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
(3S)-4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-3-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-L-脯氨酸叔丁酯；
1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-D-脯氨酸叔丁酯；
4-(4-((2，5-二-4-吗啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7-二氟-3-甲基-2-喹啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；或
4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-吗啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
或任何其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病、炎性肠病、炎性眼病、炎性或不稳定膀胱病症、含炎性组分的皮肤病、慢性炎性症状、自身免疫疾病、系统性红斑性狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、舍格伦综合症和自身免疫性溶血性贫血、过敏性症状或过敏症。
4.根据权利要求1的化合物，其用于治疗由p110δ活性介导、依赖于p110δ活性或与p110δ活性相关的癌症。
5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
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PB01 Publication
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Effective date of abandoning: 20120801

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