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CN110997678A - 作为胆碱激酶抑制剂的吡唑并喹唑啉衍生物 - Google Patents

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CN110997678A CN201880053125.7A CN201880053125A CN110997678A CN 110997678 A CN110997678 A CN 110997678A CN 201880053125 A CN201880053125 A CN 201880053125A CN 110997678 A CN110997678 A CN 110997678A
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Abstract

本发明涉及调节胆碱激酶(ChoK)的活性的被取代的吡唑并喹唑啉衍生物。因此，本发明的化合物在治疗由改变的胆碱代谢引起的疾病中是有用的，所述疾病诸如癌症、细胞增殖性紊乱、不同起源的传染性疾病、免疫相关的紊乱和神经退行性紊乱。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

Description

作为胆碱激酶抑制剂的吡唑并喹唑啉衍生物
本发明涉及作为胆碱激酶抑制剂类似物的某些被取代的吡唑并喹唑啉衍生物，其调节胆碱激酶(ChoK)的活性。因此，本发明的化合物在治疗由改变的胆碱代谢引起的疾病中是有用的。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
发明背景
在癌细胞中的代谢重编程已经被认为是癌症的最重要的标志中的一种。肿瘤发生依赖于细胞代谢的重编程，作为致癌突变的直接后果和间接后果两者。可以伴随癌症相关的代谢重编程的细胞内代谢物和细胞外代谢物的改变对基因表达、细胞分化和肿瘤微环境具有深远的影响，并且支持快速生长、转移、耐药性和存活(Cancer Cell 2008,13,472-482；Cold Spring Harb Perspect Biol 2012,4,a006783)。在肿瘤代谢途径的若干种变化中，异常的胆碱代谢作为与肿瘤发生和肿瘤进展相关的代谢标志中的一种正在出现。其特征为总的含胆碱化合物(tCho)的增加并且特别是磷酸胆碱(PCho)水平的增加的活化的胆碱代谢已经在体外研究和体内研究两者中在肿瘤细胞中以及在原发性肿瘤样品中通过磁共振波谱(MRS)被识别(Cancer&Metabolism 2016,4,12-14；Biochimica et BiophysicaActa 2013,1831,1518–1532；NMR Biomed.2012,25,632–642；Semin.Oncol.2011,38,26–41；Lancet Oncol.2007,8,889–97)。胆碱磷脂代谢由生物合成途径和分解代谢途径的复杂网络组成，生物合成途径和分解代谢途径由若干种可以是用于抗癌疗法的潜在靶的调节酶控制(Prog.Lipid Res.2016,63,28–40；Nat.Rev.Cancer,2011,11,835–848)。在所涉及的酶中，胆碱激酶(ChoK)普遍分布在真核生物中，并且催化用于从头合成磷脂酰胆碱(PtdCho)的Kennedy途径的第一步，磷脂酰胆碱是哺乳动物细胞膜中最丰富的磷脂(IUBMBLife 2010,62,414–42；J.Lipid Res.2008,49,1187–1194)。在哺乳动物细胞中，两个单独的基因针对三种同种型进行编码：ChoKα1、ChoKα2和ChoKβ。ChoKα1和ChoKα2作为CHKA转录物的可选择的剪接的结果被形成。酶作为同源二聚体或异源二聚体是有活性的(Prog.Lipid Res.2004,43,266–281)。在Kennedy途径的第一步中，ChoK将胆碱转化为磷酸胆碱(PCho)，然后该磷酸胆碱与胞苷三磷酸(CTP)反应以形成胞苷二磷酸-胆碱(CDP-胆碱)。然后将PCho部分转移至二酰基甘油以产生PtdCho。此外，PCho被认为是参与增殖的推定的第二信使，并且其水平的增加与细胞中ChoKα的活性有关(J Cell.Bioch.1995,57,141-149；J.Biol.Chem.1997,272,3064–3072)。
已经表明ChoKα和ChoKβ的不同且并非冗余的作用。ChoKα敲除小鼠导致胚胎死亡(J.Biol.Chem.2008,283,1456–1462)，而ChoKβ敲除小鼠发展成吻尾部肌营养不良(rostrocaudal muscular dystrophy)和骨畸形(J.Biol.Chem.2006,281,4938-4948)。在人类中，CHKB基因的失活突变已经在先天性肌营养不良中被识别(Am.J.Hum.Genet.2011,88,845–851；Curr.Opin.Neurol.2013,26:536–543)。此外，ChoKα，而不是ChoKβ，已经与恶性肿瘤相关，并且使用特异性siRNA的ChoKα的下调足以影响PCho水平、癌细胞的侵入和迁移(FEBS Journal 2012,279,1915–1928；Adv.Enzyme Regul.2011,51,183–194；PLoS ONE2009,4,e7819)。根据这些数据，ChoKα抑制可以足以具有抗肿瘤活性，避免与ChoKβ抑制相关的潜在毒性效应。
文献中报道的若干数据支持ChoKα在肿瘤中的作用。ChoKα的下调或过度表达诱导对PCho水平的明显影响，并且因此影响若干细胞系(即卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞)的体外侵入、迁移和生长(Mol.Cancer Ther.2016,15,1–11；JNCI J.Natl.CancerInst.2016,108,371-384；Oncogene2010,29,139–149；Current Cancer Drug Targets2008,8,709-719；Cancer Res.2005,65,11034-43)。用ChoKα特异性shRNA稳定地转染的细胞系中ChoKα的消耗示出降低的在体内生长的能力(Cancer Res.2009,69,3464-3471)，以及强制过度表达已经被示出引起增加的肿瘤形成和疾病的侵袭性(NMR Biomed 2010,23,633-642；Oncogene 2009,28,2425-2435)。
在肿瘤样品中，ChoKα的高表达或胆碱代谢物的高水平与如卵巢、乳腺、脑和肺的肿瘤的侵袭性有关(Front.Oncol.2016,6,153；Carcinogenesis2015,36,68–75；Mol.Cancer Ther.2015,14,899–908；BJC 2015,112,1206-1214；Cancer Biol.Ther.2014,15,593-601；Cancer Res.2014,74,6867-77；BCR 2014,16,R5；NMR Biomed.2011,24,316–324；BBRC 2002,296,580–3)。体外模型和体内模型中的前列腺样品以及肿瘤样品的代谢组学分析揭示，AKT1活化与有氧糖酵解代谢物的积聚相关，然而MYC过度表达与失调的脂质代谢和ChoKα的诱导相关(Cancer Res.2014,74,7198–204)。最近已经报道的是，T细胞淋巴瘤的特征还为高水平的ChoKα和胆碱代谢物，并且使用特异性siRNA对ChoKα的基因切除(genetic ablation)在体外和体内两者中诱导增殖和凋亡的抑制(Blood Cancer J.2015,5,287-296)。胆碱代谢物(总胆碱，tCho)可以通过磁共振波谱(MRS)或通过正电子发射断层扫描(PET)在患者中被监测，并且其在临床前研究和临床研究中作为潜在的生物标志物处于评价中(Expert Rev.Mol.Diagn.2015,15,735-747)。
胆碱代谢还参与耐药性。ChoKα的过度表达增加人类乳腺癌细胞的侵袭性和对5-氟尿嘧啶(5FU)的耐药性(NMR Biomed.2010,23,633–642)，以及ChoKα活性的抑制看起来在结肠癌细胞系中在体内和体外两者与5FU是协同的(PloS ONE 2013,8,e64961-74)。
不同上皮卵巢癌细胞中的ChoKα沉默诱导这些细胞的致瘤性质的降低。这种抗肿瘤活性与特定改变的ROS体内稳态有关，该特定改变的ROS体内稳态由ChoKα消耗细胞中半胱氨酸水平和谷胱甘肽(GSH)水平的降低诱导。这种效应在肿瘤细胞中观察到，但在非致癌细胞中没有观察到，并且通过反式硫化途径的减少来介导(BJC 2014,110,330–340)。卵巢癌细胞中的这种结果还与顺铂、多柔比星和紫杉醇的增加的药物敏感性有关(Oncotarget2015,6,11216-11230)。
胆碱激酶还已经被识别为也在其他疾病中作为潜在靶。在类风湿性关节炎(RA)中，已经证明的是，抑制ChoKα抑制了细胞迁移和对培养的成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)的凋亡的抗性，该成纤维细胞样滑膜细胞参与RA的软骨破坏。此外，在K/BxN关节炎小鼠模型中，ChoKα的抑制消除预处理方案或已确立的疾病方案中的关节炎症和损伤(Ann.Rheum.Dis.2015,74,1399–1407)。
ChoK是Kennedy途径(CDP-胆碱途径)中用于还在引起疟疾的疟原虫属寄生虫(Plasmodium parasites)中生物合成PtdCho的第一酶。基于药理学数据和基因数据，PtdCho的从头生物合成看起来对于疟疾寄生虫(malaria parasite)的红细胞内生长和存活是必不可少的。这突出了ChoK抑制剂在对抗疟疾中的潜在用途，所述ChoK抑制剂对疟原虫属寄生虫(例如恶性疟原虫)的ChoK有活性(Curr.Pharm.Des.2012,18,3454-3466；Precision Medicine 2015,2:e980-992)。
功能基因组学研究将ChoKα识别为丙型肝炎(HCV)或乙型肝炎(HBV)的新靶，因为ChoKα看起来参与靶细胞内部病毒的进入以及复制(Scientific Reports 2015,5,8421-8429；PLOS Pathogens 2014,10,e1004163-77)。
ChoK抑制剂已经在WO2014151761(ARIAD PHARMACEUTICALS INC.)、WO200568429(Consejo Superior de Investigacions Cientificas,Universidad de Granada)、WO200777203(Consejo Superior de Investigacions Cientificas,Universidad de laLaguna)、WO2015185780(Universidad de Granada and Universitàdegli Studi diPadova)、WO2013043961和WO2013043960(两者均由Vertex)中被报道。
吡唑并喹唑啉衍生物作为激酶抑制剂已经在WO2004104007中以PharmaciaItalia S.p.A.的名义被报道。
发明概述
考虑到上文论证，对开发用于治疗癌症以及RA和传染性疾病的ChoK抑制剂存在强烈的需求，这已经激起努力以识别靶向ChoK的剂。
因此，本发明的目的是提供这样的抑制剂化合物。
发明详述
本发明人已经发现，如下文所定义的通式(I)的化合物是激酶抑制剂，并且特别是胆碱激酶的抑制剂。因此，这样的化合物对于治疗由改变的胆碱代谢引起的疾病是有用的。
因此，本发明的第一目的是提供通式(I)的被取代的吡唑并喹唑啉衍生物：
Figure BDA0002384928230000051
其中
R1是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基的任选地被取代的基团；
R2是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基和杂环基；
R3、R4、R3’和R4’独立地是氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者R3和R4或R3’和R4’与它们被键合到的碳原子一起形成任选地被取代的3元、4元、5元或6元环烷基；
y独立地是0或1；
z和n独立地是0、1或2；
当y是0时，L是-CONR6aR7a或–NR8COR6a，或者
当y是1时，L是–CONR8-或–NR8CO-；
其中
R6a和R7a独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，或者R6a和R7a与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；以及
R8是氢或任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢、任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、氟，或者Ra和Rb和/或Rc和Rd与它们被键合到的碳原子一起形成3元环烷基；
A是选自以下的任选地被取代的环：芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基和杂环基；
R5是选自以下的任选地被取代的基团：–COOR6、-COR6、-CONR6R7、-NR7COOR9、-NR7COR6、-NR7CONR6R7、-OR6和–NR6R7；
其中
R6和R7独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，或者R6和R7与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；以及
R9是选自以下的任选地被取代的基团：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基；
条件是
R3、R4、R3’和R4’不同时是氢，并且
8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、8-氨基-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、8-(环戊基氨基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐和8-(环戊基氨基)-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐被排除；
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备由通式(I)表示的吡唑并喹唑啉化合物的方法，所述吡唑并喹唑啉化合物通过由标准合成转化组成的工艺制备。
本发明还提供了用于治疗由改变的胆碱代谢引起的和/或与改变的胆碱代谢相关的疾病的方法，所述方法包括向有相应需要的哺乳动物、更特别地人类施用有效量的如上文所定义的通式(I)的化合物。
本发明的优选方法是治疗由改变的胆碱代谢引起的和/或与改变的胆碱代谢相关的疾病，所述疾病选自由以下组成的组：癌症、细胞增殖性紊乱、不同起源的传染性疾病(即病毒、寄生虫)、免疫相关的紊乱和神经退行性紊乱。
本发明还提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗由改变的胆碱代谢引起的和/或与改变的胆碱代谢相关的疾病的方法中使用，所述方法包括向有相应需要的哺乳动物、更特别地人类施用有效量的如上文所定义的式(I)的化合物。
本发明的优选实施方案是提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗由改变的胆碱代谢引起的和/或与改变的胆碱代谢相关的疾病的方法中使用，其中所述疾病选自由以下组成的组：癌症、细胞增殖性紊乱、不同起源的传染性疾病(即病毒、寄生虫)、免疫相关的紊乱和神经退行性紊乱。
本发明的另一个优选实施方案是提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗由改变的胆碱代谢引起的和/或与改变的胆碱代谢相关的疾病的方法中使用，其中所述疾病是癌症。
本发明的另一个优选实施方案是提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗特定类型的癌症的方法中使用，所述癌症包括但不限于：癌，诸如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌的肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌以及包括鳞状细胞癌的皮肤癌；淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，包括急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角膜黄瘤(keratoxanthoma)、诸如甲状腺乳头状癌和甲状腺髓样癌的甲状腺癌、以及卡波西肉瘤。
本发明的另一个优选实施方案是提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗特定的细胞增殖紊乱的方法中使用，所述细胞增殖紊乱诸如例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及手术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一个优选实施方案是提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗病毒感染如HCV和HBV的方法中使用，所述方法包括预防HIV感染的个体中的AIDS发展。
本发明的另一个优选实施方案是提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗寄生虫感染如疟原虫引起的疟疾的方法中使用。
本发明的另一个优选实施方案是提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗免疫相关的紊乱的方法中使用，所述免疫相关的紊乱包括但不限于：移植排斥、皮肤紊乱如银屑病、过敏、哮喘和自身免疫介导的疾病诸如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病和肌萎缩性侧索硬化症。
本发明的另一个优选实施方案是提供如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗神经退行性紊乱的方法中使用，所述神经退行性紊乱包括但不限于：阿尔茨海默病、退行性神经疾病、脑炎、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症(ALS或葛雷克氏病(Lou Gehrig's Disease))、亨廷顿氏病和皮克氏病。
此外，本发明的优选实施方案还提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在用于治疗肿瘤血管生成和转移抑制的方法中使用，以及在治疗器官移植排斥和宿主抗移植物病中使用。
此外，本发明的实施方案还提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在使有相应需要的哺乳动物经受与至少一种细胞抑制剂或细胞毒素剂组合的放射疗法方案或化学疗法方案的方法中使用。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供了式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或更多种化学治疗剂—例如细胞抑制剂或细胞毒素剂，抗生素类剂、烷化剂、抗代谢剂、激素剂、免疫剂、干扰素类剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体剂、抗HER剂、抗EGFR剂、抗血管生成剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂，ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞循环抑制剂、其他cdk抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂以及类似物。
此外，本发明提供了用于抑制ChoK蛋白质活性的体外方法，所述方法包括使所述蛋白质与有效量的如上文所定义的式(I)的化合物接触。
此外，本发明提供了包含如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或更多种化学治疗剂作为组合制品用于在抗癌疗法中同时、分开或依次使用的产品。
在还另一个方面中，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于作为药物使用。
此外，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症的方法中使用。
最后，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。
如果立体异构源中心(stereogenic center)或另一种形式的不对称中心存在于本发明的化合物中，则所有形式的这样的一种或多种光学异构体，包括对映异构体和非对映异构体，意图被覆盖在本文中。包含立体异构源中心的化合物可以用作外消旋混合物、对映异构体富集的混合物，或者外消旋混合物可以使用熟知的技术分离，并且单独的对映异构体可以被单独地使用。在其中化合物具有不饱和的碳碳双键的情况下，顺式(Z)异构体和反式(E)异构体两者均在本发明的范围内。
在其中化合物可以以互变异构形式诸如酮-烯醇互变异构体存在的情况下，每种互变异构形式被预期为包括在本发明内，无论是以平衡形式存在或是主要以一种形式存在。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的盐。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐还包括与无机碱或有机碱的盐。
对于术语“(C1-C6)烷基”，我们意指可以是直链或支链的仅包含碳碳单键的脂肪族(C1-C6)烃链。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基及类似基团。
对于术语“(C3-C7)环烷基”，除非另有提供，否则我们意指3元至7元全碳单环，该全碳单环可以含有一个或更多个双键，但不具有完全共轭的π-电子体系。
(C3-C7)环烷基基团的实例不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烷基、环己烯基和环己二烯基。(C3-C7)环烷基环可以被任选地进一步稠合或连接至芳香族和非芳香族的碳环和杂环。
对于术语“杂环基”，我们意指3元至7元饱和的或部分不饱和的碳环，其中一个或更多个碳原子被诸如氮、氧和硫的杂原子替换。杂环基基团的非限制性实例是，例如吡喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噻唑啉基、噻唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及类似基团。杂环基环可以被任选地进一步稠合或连接至芳香族和非芳香族的碳环和杂环。
对于术语“(C2-C6)烯基”，我们意指含有至少一个碳碳双键的脂肪族(C2-C6)烃链，并且其可以是直链或支链的。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基及类似基团。
对于术语“(C2-C6)炔基”，我们意指含有至少一个碳碳三键的脂肪族(C2-C6)烃链，并且其可以是直链或支链的。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基及类似基团。
对于术语“(C1-C6)烷氧基”，我们意指通过氧原子(-O-)连接至分子的其余部分的任何上文定义的(C1-C6)烷基。
术语“芳基”指的是任选地通过单键彼此进一步稠合或连接的具有从1个至4个环体系的单碳环烃、双碳环烃或多碳环烃，其中碳环中的至少一个是“芳香族的”，其中术语“芳香族的”指的是完全共轭的π-电子键体系。这样的芳基基团的非限制性实例是苯基基团、α-萘基基团或β-萘基基团、α-四氢萘基基团或β-四氢萘基基团、联苯基基团和茚满基基团。
术语“杂芳基”指的是芳香族的杂环，典型地具有从1个至3个选自N、O或S的杂原子的5元至7元杂环；杂芳基环可以被任选地进一步稠合或连接至芳香族和非芳香族的碳环和杂环。这样的杂芳基基团的非限制性实例是，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吲唑基、噌啉基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二噁英基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基、4,5,6,7-四氢吡啶并-[1,3]噻唑基及类似基团。
对于术语“卤素”，我们意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
对于术语“多氟化(C1-C6)烷基”或“多氟化(C1-C6)烷氧基”，我们意指被多于一个氟原子取代的任何上文定义的(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷氧基基团，诸如例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基及类似基团。
对于术语“羟基(C1-C6)烷基”，我们意指具有羟基基团的任何上文定义的(C1-C6)烷基基团，诸如例如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基及类似基团。
根据本发明并且除非另有提供，R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、R6、R7、R6a、R7a、R8、R9和A可以在它们的任何自由位置中被一个或更多个基团例如1个至6个基团任选地取代，所述一个或更多个基团独立地选自：卤素、硝基、氧代基团(＝O)、氰基、(C1-C6)烷基、多氟化(C1-C6)烷基、多氟化(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基杂环基、多氟化杂环基、(C1-C6)烷基杂环基(C1-C6)烷基、三(C1-C6)烷基甲硅烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、杂环氧基、亚甲基二氧基、(C1-C6)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、二(C1-C6)烷基氨基杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烯基氧基、杂环基羰基氧基、(C1-C6)亚烷基氨基氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、(C3-C7)环烷基氧基羰基、氨基、杂环基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、脲基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、甲酰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基氨基羰基、杂环基氨基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C3-C7)环烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、多氟化(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳基硫基、(C1-C6)烷基硫基；在任何适当的时候，上文的取代基中的每一个又可以进一步被前面提及的基团中的一个或更多个取代。
从上文的全部中，对于技术人员清楚的是，其名称是复合名称的任何基团，诸如例如“芳基氨基”，必须意图为常规地由其衍生自的部分来解释，例如由被芳基取代的氨基基团来解释，其中芳基如上文所定义。
同样地，任何术语诸如例如(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、(C3-C7)环烷基氧基羰基及类似基团，包括其中(C1-C6)烷基部分、(C1-C6)烷氧基部分、(C3-C7)环烷基部分和杂环基部分如上文所定义的基团。
式(I)的优选的化合物是以下的化合物，其中：
R2是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和杂环基的任选地被取代的基团；
R3、R4、R3’和R4’独立地是氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者R3和R4或R3’和R4’与它们被键合到的碳原子一起形成任选地被取代的3元、4元或5元环烷基；
z和n独立地是0或1；
A是选自芳基或杂芳基的任选地被取代的环；
R5是选自以下的任选地被取代的基团：-CONR6R7、-NR7COR6、-NR7CONR6R7、-OR6和–NR6R7；
其中R6和R7如上文所定义；
条件是
R3、R4、R3’和R4’不同时是氢，并且8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、8-氨基-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、8-(环戊基氨基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐和8-(环戊基氨基)-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐被排除；
或其药学上可接受的盐。
式(I)的更优选的化合物是以下化合物，其中：
R2是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基的任选地被取代的基团；
R3、R4、R3’和R4’独立地是氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者R3和R4或R3’和R4’与它们被键合到的碳原子一起形成任选地被取代的4元或5元环烷基；
z是0，并且n是1；
当y是0时，L是-CONR6aR7a或–NR8COR6a，或者
当y是1时，L是–CONR8-或–NR8CO-；
其中
R6a和R7a独立地是氢或选自(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，或者R6a和R7a与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；以及
R8是氢；
Rc和Rd独立地是氢、任选地被取代的直链或支链的(C1-C3)烷基或氟；
R5是选自-CONR6R7、-NR7COR6、-OR6的任选地被取代的基团；
其中R6和R7独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者R6和R7与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；
条件是
R3、R4、R3’和R4’不同时是氢，并且8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺和8-(环戊基氨基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐被排除；
或其药学上可接受的盐。
甚至更优选的是以下化合物，其中：
R1是氢或任选地被取代的直链或支链的(C1-C3)烷基；
当y是0时，L是-CONR6aR7a，或者
当y是1时，L是-CONR8；
其中
R6a和R7a独立地是氢或选自杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，或者R6a和R7a与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；以及
R8是氢；
Rc和Rd是氢；
R5是选自-CONR6R7、-OR6的任选地被取代的基团；
其中
R6和R7独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基的任选地被取代的基团，或者R6和R7与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；
条件是
R3、R4、R3’和R4’不同时是氢，并且8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺和8-(环戊基氨基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐被排除；
或其药学上可接受的盐。
式(I)的优选的特定化合物(cpd)或其药学上可接受的盐是下文列出的化合物：
8-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 1)；
8-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 2)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 3)；
8-氨基-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 4)；
4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯(cpd 5)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 6)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 8)；
8-氨基-1-(3-羟丙基)-4,4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 9)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 10)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 11)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 13)；
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 14)；
8-氨基-N-[4-(环己基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 16)；
3-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯(cpd 17)；
3-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(cpd 18)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 20)；
8-氨基-N-[3-(环己基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 25)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(3-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 26)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 27)；
8-氨基-N-{4-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 28)；
8-氨基-N-[4-(环戊基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 29)；
8-氨基-N-[4-(环丁基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 30)；
8-氨基-N-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 31)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 32)；
(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(cpd 33)；
8-氨基-N-环己基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 34)；
8-氨基-N-{4-[2-(环己基氨基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 35)；
(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]甲酮(cpd 36)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 37)；
(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)(1,4'-联哌啶-1'-基)甲酮(cpd 38)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 39)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 41)；
(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸(cpd 42)；
{1-[(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(cpd 43)；
8-氨基-N-{4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 44)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 45)；
[1-(4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(cpd 46)；
8-氨基-N-(4-{2-[4-(氮杂环庚-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 47)；
8-氨基-N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 49)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 50)；
8-氨基-N-{4-[(4,4-二氟-1,4'-联哌啶-1'-基)羰基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 51)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)羰基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 52)；
8-氨基-N-[4-({4-[(4-羟基丁酰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 53)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 56)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 58)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基甲酰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 59)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 61)；
8-氨基-N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 62)；
8-氨基-N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 63)；
8-氨基-N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 64)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 65)；
8-氨基-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 66)；
2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸(cpd 67)；
8-氨基-N-[4-(环己基氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 68)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 69)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 70)；
8-氨基-N-[4-(2-{4-[(叔丁基氨基甲酰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 71)；
(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)乙酸(cpd 72)；
8-氨基-N-{5-[2-(环己基氨基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 73)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 74)；
8-氨基-N-{5-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 75)；
8-氨基-N-[5-(环己基氨基甲酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 77)；
8-氨基-N-[5-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 78)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-甲基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 79)；
8-氨基-1,4,4-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 80)；
2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(cpd 81)；
2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸(cpd 82)；
8-氨基-N-[5-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 84)；
1,4,4-三甲基-8-(甲基氨基)-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 85)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 86)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 87)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 88)；
8-氨基-N-(4-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 89)；
8-氨基-N-{4-[2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 90)；
8-氨基-N-(4-{2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 91)；
8-氨基-N-{4-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 92)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 93)；
8-氨基-N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 94)；
8-氨基-N-[4-(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 95)；
(4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(cpd 96)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 98)；
8-氨基-N-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 105)；
8-氨基-N-[3-(1,3-二噁烷-2-基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 106)；
8-氨基-N-(3-甲酰基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 107)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 108)；
8-氨基-N-[3-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 109)；
8-氨基-N-[3-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 110)；
8-氨基-1,4,4-三甲基-N-{3-[(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)甲基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 111)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{3-[(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)甲基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 112)；
[1-(3-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(cpd 114)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 116)；
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 117)；
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 118)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 119)；
8-氨基-N-{3-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 120)；
N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 121)；
4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 122)；
8-氨基-N,4,4-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 123)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 124)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺双三氟乙酸酯(cpd 125)；
8-氨基-N-[4-({[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]氨基}甲基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺双三氟乙酸酯(cpd 126)；
1-(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(cpd 127)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 128)；
1-(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)环丙烷甲酸(cpd 129)；
8-氨基-N-[4-(1-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}环丙基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd130)；
8-氨基-N-{4-[1-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)环丙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 131)；
[1-(4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(cpd 133)；
(3-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸(139)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 141)；
8-氨基-N-(3-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 142)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 143)；
8-氨基-N-(1H-咪唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 144)；
8-氨基-N-(4-{2-[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 145)；
8-氨基-N-(3-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 146)；
8-氨基-N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 147)；
8-氨基-N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(cpd148)；
8-氨基-N-{3-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(cpd 149)；
8-氨基-N-{4-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 150)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(cpd 151)；
8-氨基-N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(cpd 152)；
8-氨基-1,4,4-三甲基-N-(4-{2-[4-(1-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(153)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-(二甲基硝酰基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd154)；
8-氨基-1,4,4-三甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 155)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(cpd 156)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 157)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 160)；
(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(cpd 161)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)苄基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 165)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苄基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 166)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-({[反式-4-(4-甲基哌啶-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 170)；
8-氨基-1-(2-羟乙基)-4,4-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 182)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-1,1-二氟-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 183)；
8-氨基-N-[4-({[1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 189)；
8-氨基-N-[4-({[1-(4,4-二甲基环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 190)；
8-氨基-N-{4-[1,1-二氟-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 191)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 209)；
8-氨基-2,4,4-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-2H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 211)；
8-氨基-N-[4-({[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 212)；
8-氨基-N-(4-{[(1-苄基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 213)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 217)；
8-氨基-N-{4-[2-(4,4-二甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(cpd 218)；
8-氨基-N-{4-[2-(3,3-二甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 219)；
8-氨基-N-(4-{2-[(2,6-二甲基-4-氧代庚-5-烯-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 220)；
8-氨基-N-[4-({[1-(4,4-二甲基环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三盐酸盐(cpd221)；
8-氨基-N-{4-[2-(3,3-二氟-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 222)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三盐酸盐(cpd 223)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[2-(3-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 224)；
8-氨基-1,5,5-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 225)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基-4-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 226)；
8-氨基-N-{4-[2-(4,4'-二甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 227)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{6-[(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)羰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 228)；
8-氨基-N-{4-[2-(4,4-二氟-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 229)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-({[1-(螺[2.5]辛-6-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 230)；
8-氨基-5,5-二甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 231)；以及
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三盐酸盐(cpd 232)。
本发明还提供了用于制备如上文所定义的通式(I)的化合物的工艺，所述工艺通过使用下文所描述的反应路线和合成方案，采用本领域可获得的技术和容易可获得的起始材料进行。本发明的某些实施方案的制备在随后的实施例中被描述，但本领域普通技术人员将认识到所描述的制备可以容易地适合于制备本发明的其他实施方案。例如，根据本发明的非示例性化合物的合成可以通过对本领域技术人员明显的修改来进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过用本领域已知的其他试剂合适地替换试剂或通过对反应条件进行常规的修改。可选择地，本文所提及的或本领域已知的其他反应将被认为对于制备本发明的其他化合物具有适应性。
本发明的化合物可以使用以下一般方法和程序由容易可获得的起始材料制备。除非另有指示，否则起始材料是已知化合物，或可以由已知化合物根据熟知的程序制备。将理解的是，在描述典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力)的情况下，除非另有说明，否则还可以使用不同的工艺条件。最佳反应条件可以随着所使用的特定的反应物或溶剂而变化，但这样的条件可以由本领域技术人员通过常规的优化程序来确定。此外，如对于本领域技术人员将明显的是，常规的保护基团可以是必要的，以防止某些官能团经历不期望的反应。多种官能团的合适保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件在本领域中是熟知的。例如，若干种保护基团在T.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第二版,Wiley,New York,1991以及其中引用的参考文献中被描述。
如上文所定义的通式(I)的化合物可以根据在方案1[当y＝1时，化合物(Ia)和(Ib)]和方案2[当y＝0时，化合物(Ic)和(Id)]中描述的一般合成工艺，在这两种情况下从式(III)或式(V)的中间体化合物开始制备：
方案1(y＝1)
R1是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基的任选地被取代的基团；R2是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基和杂环基；R3、R4、R3’和R4’独立地是氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者R3和R4或R3’和R4’与它们被键合到的碳原子一起形成任选地被取代的3元、4元、5元或6元环烷基；z和n独立地是0、1或2；L是–CONR8-或–NR8CO-；R8是氢或任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢、任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、氟，或者Ra和Rb和/或Rc和Rd与它们被键合到的碳原子一起形成3元环烷基；A是选自芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基和杂环基的任选地被取代的环；R5是选自以下的任选地被取代的基团：–COOR6、-COR6、-CONR6R7、-NR7COOR9、-NR7COR6、-NR7CONR6R7、-OR6和–NR6R7；R6和R7独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，或者R6和R7与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；以及R9是选自以下的任选地被取代的基团：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基。
Figure BDA0002384928230000291
根据方案1，本发明的工艺包括以下步骤顺序中的一种：
顺序A：
步骤a)使式(V)的中间体化合物与式(IV)的中间体化合物反应：
Figure BDA0002384928230000292
其中R1、R2、R3、R4、R3’和R4’如上文所定义，并且W是-COOH或-NHR8，其中R8如上文所定义，
Figure BDA0002384928230000293
其中A、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义，并且当W是–COOH时，X是–NHR8，或当W是–NHR8时，X是-COOH；
以产生式(Ia)的化合物，所述式(Ia)的化合物是如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2不同于氢，并且y是1；
或
顺序B
步骤a’)使式(III)的中间体化合物与如步骤a中所定义的式(IV)的中间体化合物并且在其中所描述的条件下反应：
Figure BDA0002384928230000301
其中R1、R3、R4、R3’、R4’和W如上文所定义，并且PG是合适的吡唑氮保护基团诸如例如三苯甲基、四氢吡喃基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)或–COOR10，其中R10是直链或支链的(C1-C6)烷基诸如例如甲基、乙基或叔丁基，或芳基(C1-C6)烷基诸如例如苄基；
步骤b)除去所得到的式(IIa)的中间体化合物的保护基团PG
Figure BDA0002384928230000302
其中PG、R1、R3、R4、R3’、R4’、A、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义，以产生式(Ib)的化合物；
Figure BDA0002384928230000303
所述式(Ib)的化合物是如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2是氢，并且y是1；
并且如果需要
转化1)用式R2J(VI)的中间体化合物将由步骤b得到的式(Ib)的中间体化合物烷基化，以产生如上文所定义的式(Ia)的化合物，其中J选自由以下组成的组：溴、碘、羟基、甲磺酰基(-OMs)和对甲苯磺酰基(-OTs)，并且R2除了氢之外如上文所定义；
或
任选地，将式(I)的第一化合物转化为式(I)的第二化合物，并且如果需要，将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐，或将盐转化为游离化合物(I)。
根据步骤a，如上文所定义的式(V)的化合物用式(IV)的中间体的酰胺化这样进行：在碱性条件下，优选地用DIPEA或TEA，在合适的溶剂诸如DCM、DMF、THF、1,4-二噁烷或DMA中，在合适的缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(DHBT)、O-苯并三唑基四甲基异脲四氟硼酸酯(TBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻(PyBOP)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)的存在下，在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约96h。所述反应任选地在合适的催化剂诸如DMAP的存在下或在另外的偶联试剂诸如N-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下进行。可选择地，这种相同的反应还例如通过混合酸酐法，通过在室温使用氯甲酸烷基酯诸如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯在叔胺诸如TEA、DIPEA或吡啶的存在下在合适的溶剂诸如例如甲苯、DCM、THF、DMF及类似物中进行。
可选择地，羧酸(当W或X是–COOH时)被这样转化为对应的酰氯：在活化剂诸如亚硫酰氯、草酰氯、氰脲酰氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(Ghosez试剂)的存在下，无溶剂(neat)或在合适的溶剂诸如甲苯或DCM中，任选地在催化量的DMF的存在下，在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约4h。然后，所述酰氯与中间体胺(当X或W是–NHR8时)在以下条件下反应：在合适的溶剂诸如DCM、氯仿、THF、二乙醚、1,4-二噁烷、ACN、甲苯或DMF及类似物中，在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约96h。反应在合适的碱诸如TEA、DIPEA或吡啶的存在下进行。
根据步骤a’，式(III)的中间体化合物的酰胺化可以用如关于步骤a所描述的式(IV)的中间体进行。
根据步骤b，如上文所定义的式(IIa)的中间体的脱保护可以在以下条件进行：在酸性条件诸如例如TFA、HCl及类似物下或用催化量的CuCl，或者在碱性条件下例如用NaOH、LiOH、KOH或TEA，在合适的溶剂诸如DCM、1,4-二噁烷、MeOH、EtOH或混合物EtOH/水中，在从室温至回流的范围内的温度，并且持续从1h至约12h的范围内的时间。可选择地，当PG是–COOR10并且R10是芳基(C1-C6)烷基诸如例如苄基时，反应可以在以下条件进行：在气态氢或氢源诸如例如甲酸、甲酸铵、环己烯和1,4-环己二烯以及氢化催化剂诸如碳载钯的存在下，在合适的溶剂诸如EtOH、MeOH、AcOEt或其混合物中，在从室温至回流的范围内的温度，持续从30分钟变化至24h的范围内的时间。
根据转化1，式(Ib)的中间体用其中J是溴、碘、-OMs或-OTs的式R2J(VI)的中间体的烷基化可以在以下条件进行：在合适的碱诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaH、KH、tBuOLi及类似物的存在下，在合适的溶剂诸如DMF、DMA、ACN、丙酮、THF及类似物中，在从0℃至回流的范围内的温度，以给出如上文所定义的式(1a)的化合物。当使用其中J是羟基的式R2J(VI)的中间体时，反应优选地这样进行：在Mitsunobu烷基化条件下，在合适的试剂诸如例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)以及膦试剂诸如例如三甲基膦、三叔丁基膦、三苯基膦及类似物的存在下，在合适的溶剂诸如THF、DMF、DCM、甲苯、苯及类似物中，在从0℃至65℃的范围内的温度。
方案2(y＝0)
R1是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基的任选地被取代的基团；R2是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基和杂环基；R3、R4、R3’和R4’独立地是氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者R3和R4或R3’和R4’与它们被键合到的碳原子一起形成任选地被取代的3元、4元、5元或6元环烷基；L是-CONR6aR7a或–NR8COR6a；R6a和R7a独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，或者R6a和R7a与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；以及R8是氢或任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基。
Figure BDA0002384928230000331
根据方案2，本发明的工艺包括以下步骤顺序中的一种：
顺序C：
步骤a)使式(V)的中间体化合物：
Figure BDA0002384928230000341
其中R1、R2、R3、R4、R3’和R4’如上文所定义，并且W是–COOH或–NHR8，其中R8如上文所定义，当W是-COOH时，与式HNR6aR7a(VII)的中间体化合物反应，其中R6a和R7a如上文所定义，或者当W是-NHR8时，与式R6aCOOH(VIII)的中间体化合物反应，其中R8如上文所定义，以产生式(Ic)的化合物，其中L是–CONR6aR7a或-NR8COOR6a，并且R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、R6a、R7a和R8如上文所定义；
或
顺序D
步骤a”’)使式(III)的中间体化合物：
Figure BDA0002384928230000342
其中R1、R3、R4、R3’、R4’和W如步骤a”中所定义，并且PG是合适的吡唑氮保护基团诸如例如三苯甲基、四氢吡喃基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)或–COOR10，其中R10是(C1-C6)烷基诸如例如甲基、乙基或叔丁基，或芳基(C1-C6)烷基诸如例如苄基，当W是–COOH时，与式HNR6aR7a(VII)的中间体化合物反应，或当W是–NHR8时，与式R6aCOOH(VIII)的中间体化合物反应，其中R6a、R7a和R8如步骤a”中所定义；
步骤b’)除去所得到的式(IIb)的中间体化合物的保护基团PG
Figure BDA0002384928230000351
其中R1、R3、R4、R3’、R4’、PG和L如上文所定义，以产生式(Id)的化合物；
Figure BDA0002384928230000352
所述式(Id)的化合物是如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2是氢，并且y是0；
并且如果需要
转化1’)用如关于方案1中的转化1所定义的式R2J(VI)的中间体化合物将由步骤b’得到的式(Id)的中间体化合物烷基化，以产生通式(Ic)的化合物，所述通式(Ic)的化合物是如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2不同于氢，并且y是0；
或
任选地，将式(I)的第一化合物转化为式(I)的第二化合物，并且如果需要，将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐，或将盐转化为游离化合物(I)。
根据步骤a”，如上文所定义的式(V)的中间体化合物用式HNR6aR7a(VII)或式R6aCOOH(VIII)的中间体的酰胺化如关于步骤a所描述地进行。
根据步骤a”’，如上文所定义的式(III)的中间体化合物用式HNR6aR7a(VII)或式R6aCOOH(VIII)的中间体的酰胺化可以如关于步骤a’所描述地进行。
根据步骤b’，如上文所定义的式(IIb)的中间体的脱保护可以如关于步骤b所描述地进行。
根据转化1’，式(Id)的中间体用式R2J(VI)的中间体的烷基化可以如关于方案1中的转化1所描述地进行。
此外，另外的参考文献在WO2004104007(关于步骤a”和步骤a”’的第115页、第157页和第179页；关于步骤b’的第149页；关于转化1的第72页和第73页)中被报道。
通式(I)的第一化合物可以通过根据熟知的合成条件操作被方便地转化为通式(I)的第二化合物。
通式(I)的第一化合物(其中R5是–COOR6，也就是式(Ie)的化合物)可以通过根据熟知的合成条件操作被方便地转化为式(I)的第二化合物，其中R5具有-COOH、-CONR6R7或-COR6的含义，并且R6和R7如方案1中所定义，也就是式(If)、式(Ig)或式(Ih)的化合物，如方案3中所示出的：
方案3
Figure BDA0002384928230000361
根据方案3，本发明的工艺包括：
转化2)在酸性或碱性条件下，将式(Ie)的化合物转化，以产生通式(If)的化合物，式(Ie)中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义，并且R6是直链或支链的(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基，通式(If)中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义；
转化3)将如在转化2中所定义的式(If)的化合物转化为式(Ig)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、R6、R7、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义；
步骤c)使如在转化2中所定义的式(If)的化合物与NHMeOMe盐酸盐并且在合适的缩合剂的存在下反应，以获得式(IX)的中间体Weinreb酰胺，其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义；
步骤d)使如步骤c中所定义的式(IX)的中间体Weinreb酰胺与式R6-Z(X)的试剂反应，以获得式(Ih)的化合物，式R6-Z(X)中R6如关于通式(I)的化合物所定义并且不同于氢，并且Z是Li或MgBr，式(Ih)中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义并且R6如关于通式(I)的化合物所定义并且不同于氢。
根据转化2，如上文所定义的通式(Ie)的化合物通过本领域广泛已知的碱性或酸性水解条件转化为如上文所定义的式(If)的化合物。反应这样进行：用碱性水溶液诸如含水LiOH、NaOH或KOH，或在酸性条件下例如用AcOH、TFA或HCl，在合适的溶剂诸如低级醇、THF、DMF、DCM或1,4-二噁烷或其混合物的存在下，在从室温至约80℃的范围内的温度，持续从约1h至约12h的范围内的时间。
可选择地，当R6是芳基(C1-C6)烷基诸如例如苄基时，反应可以这样进行：在气态氢或氢源诸如例如甲酸、甲酸铵、环己烯和1,4-环己二烯以及氢化催化剂诸如碳载钯的存在下，在合适的溶剂诸如EtOH、MeOH、AcOEt或其混合物中，在从室温至回流的范围内的温度，持续从30分钟变化至24h的范围内的时间。
根据转化3，如上文所定义的式(If)的化合物的酰胺化这样进行：在式HNR6R7(XXVII)的合适的伯胺或仲胺的存在下，在碱性条件下，优选地用DIPEA或TEA，在合适的溶剂诸如DCM、DMF、THF、1,4-二噁烷或DMA中，在合适的缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(DHBT)、O-苯并三唑基四甲基异脲四氟硼酸酯(TBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻(PyBOP)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)的存在下，在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约96h。所述反应任选地在合适的催化剂诸如DMAP的存在下或在另外的偶联剂诸如N-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下进行。可选择地，这种相同的反应还例如通过混合酸酐法，通过在室温使用氯甲酸烷基酯诸如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯在叔胺诸如TEA、DIPEA或吡啶的存在下在合适的溶剂诸如例如甲苯、DCM、THF、DMF及类似物中进行。
可选择地，羧酸被这样转化为对应的酰氯：在活化剂诸如亚硫酰氯、草酰氯、氰脲酰氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(Ghosez试剂)的存在下，无溶剂或在合适的溶剂诸如甲苯或DCM中，任选地在催化量的DMF的存在下，在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约4h。然后，所述酰氯与式HNR6R7(XXVII)的合适的伯胺或仲胺在以下条件反应：在合适的溶剂诸如DCM、氯仿、THF、二乙醚、1,4-二噁烷、ACN、甲苯或DMF及类似物中，在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约96h。反应在合适的碱诸如TEA、DIPEA或吡啶的存在下进行。
根据步骤c，如上文所定义的式(If)的化合物与NHMeOMe盐酸盐在关于转化3所描述的相同反应条件下反应。
根据步骤d，将其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义的式(IX)的中间体Weinreb酰胺与其中R6如关于通式(I)的化合物所描述且不同于氢并且Z是Li或MgBr的式R6-Z(X)的化合物在以下条件反应：在醚溶剂诸如THF、二乙醚、1,4-二噁烷及类似物中，在从-78℃至室温的范围内的温度，持续合适的时间例如从30分钟至24h。
此外，通式(Ii)的第一化合物可以通过根据其他熟知的合成条件操作被方便地转化为式(Im)’的第二化合物，所述转化包括：
转化4)在还原胺化条件下，使其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd和z如上文所定义并且n是0或1的式(Ii)的化合物与通式HNR6R7(XXVII)的试剂反应，以产生通式(Im)’的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd和z如上文所定义，n是1或2，并且R6和R7如关于通式(I)的化合物所定义。
Figure BDA0002384928230000391
根据转化4，如上文所定义的式(Ii)的化合物与如上文所定义的式HNR6R7(XXVII)的胺在以下条件反应：在还原剂诸如NaBH4、NaCNBH3、NaBH(OAc)3及类似物的存在下，在溶剂诸如MeOH、EtOH、2,2,2-三氟乙醇、DMF及类似物中，在从室温至40℃的范围内的温度，并且持续从1h至约12h的范围内的时间。所述反应任选地在合适的催化剂诸如AcOH、TFA及类似物的存在下进行。
此外，通式(I)的化合物(其中R5是-NR6R7或-OR6，也就是式(Im)的化合物)可以根据如方案4中所示出的其他熟知的合成条件制备：
方案4
Figure BDA0002384928230000401
根据方案4，本发明的工艺包括：
步骤e)使如上文所定义的式(V)的中间体化合物与式(XI)的中间体化合物反应，以产生式(XII)的中间体化合物，式(XI)中A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义，Hal是选自氯、溴或碘的卤素原子，并且当W是-COOH时，X是–NHR8，或者当W是–NHR8时，X是-COOH；
步骤f)在亲核取代条件下或在钯催化的反应条件下，使其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Hal、z和n如上文所定义的所得到的式(XII)的中间体与如上文所定义的HNR6R7(XXVII)或R6OH(XIII)反应，以获得式(Im)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义，R5是-NR6R7或-OR6并且R6和R7如上文所定义。
根据步骤e，反应如关于步骤a所描述地进行。
根据步骤f，反应可以在以下条件进行：在合适的溶剂诸如DMF、DMA、正丁醇、NMP和THF中，在经典的热条件或在微波设备中在从室温至150℃的范围内的温度，并且持续从1h至48h的范围内的时间，此外，当使用R6OH(XIII)时，反应可以在碱诸如NaH和冠醚如例如15-冠-5的存在下进行(参考文献WO2008011191)。
可选择地，反应在以下条件进行：在合适的溶剂诸如THF、二噁烷、甲苯、DMF或ACN中，在基于Pd的催化剂诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3，膦配体如2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)-联苯、BINAP或2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(XPhos)以及碱诸如LiHTMS、Cs2CO3、K2CO3或KOtBu的存在下，在从室温至回流的范围内的温度，并且持续从1h至约48h的范围内的时间。
此外，通式(I)的化合物(其中R5是–NR7COOR9，也就是式(In)的化合物)可以通过根据熟知的合成条件操作被方便地转化为式(I)的化合物，其中R5是–NHR7、-NR7COR6或–NR7CONR6R7，即分别是式(Io)、(Ip)或(Iq)的化合物，如方案5中所示出的：
方案5
Figure BDA0002384928230000411
根据方案5，本发明的工艺包括：
转化5)将其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、R7、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义并且R9是直链或支链的(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基诸如例如苄基的式(In)的化合物转化为式(Io)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、R7、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义：
转化6)将如在转化5中所定义的所得到的式(Io)的化合物通过与如步骤a”中所定义的式R6COOH(XXVIII)的试剂反应转化为式(Ip)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、R6、R7、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义；
转化7)将如在转化5中所定义的式(Io)的第一化合物通过与其中R6如上文所定义的式R6NCO(XIV)的异氰酸酯或与如步骤a”中所定义的通式HNR6R7(XXVII)的胺以及三光气反应转化为式(Iq)的第二化合物，式(Iq)中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、R6、R7、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义。
根据转化5，反应可以如关于转化2所描述地进行。
根据转化6，如上文所定义的式(Io)的化合物被转化为如关于步骤a”所描述的式(Ip)的化合物。
根据转化7，使如上文所定义的式(Io)的化合物与如上文所定义的式R6NCO(XIV)的异氰酸酯这样反应：在合适的溶剂诸如DCM或THF中，通常在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续从约30分钟变化至约96h的时间。可选择地，如上文所定义的通式HNR6R7(XXVII)的胺可以与三光气(双(三氯甲基)碳酸酯，O＝C(OCCl3)2)反应，随后添加如上文所定义的式(Io)的化合物。此反应可以这样进行：在碱诸如DIPEA、TEA和Na2CO3的存在下，在溶剂诸如DCM、氯仿中，在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续从约30分钟变化至约96h的时间。
上文所描述的从2到7的转化和从c到f的步骤也可以对式(IIa)的中间体进行，
Figure BDA0002384928230000421
其中PG是在R5操作期间未被除去的合适的保护基团。例如，当R5是–NR7COOR9并且PG是–COOR10时，则R9是直链(C1-C6)烷基诸如例如甲基或乙基，并且R10是支链(C1-C6)烷基诸如叔丁基，或芳基(C1-C6)烷基诸如例如苄基。
式(IIIa)和式(Va)的中间体化合物可以根据在WO2004/104007(实施例14，第86页；实施例16，第91页；实施例49，第145页)中报道的合成方案制备。
式(IIIb)的中间体化合物可以根据方案6中所描述的一般合成工艺制备。
方案6
Figure BDA0002384928230000431
根据方案6，本发明的工艺包括：
转化8)在库尔提斯重排(Curtius rearrangement)条件下，将通式(IIIa)的中间体化合物转化为通式(IIIb)’的中间体，通式(IIIa)中R1、R3、R4、R3’和R4’如上文所定义，并且PG是合适的吡唑氮保护基团诸如例如三苯甲基、四氢吡喃基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)或–COOR10，其中R10是直链或支链的(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基，通式(IIIb)’中R1、R3、R4、R3’、R4’和PG如上文所定义；
可选择地：
步骤g)在库尔提斯重排条件下，将如在转化8中所定义的通式(IIIa)的中间体化合物与其中R10是直链或支链的(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基的通式R10OH(XV)的醇反应，以产生式(XVI)的中间体化合物，其中R1、R3、R4、R3’、R4’、PG和R10如上文所定义；以及
步骤h)将如步骤g中所定义的式(XVI)的中间体脱保护，以产生通式(IIIb)’的中间体，其中R1、R3、R4、R3’、R4’和PG如上文所定义，并且如转化5中所描述的；
然后
转化9)在还原胺化条件下，将如步骤h中所定义的式(IIIb)’的中间体通过与式R11R12CO(XVII)的试剂反应转化为式(IIIb)的中间体，式(IIIb)中R1、R3、R4、R3’、R4’和PG如上文所定义，并且R8是任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，式R11R12CO(XVII)中R11和R12独立地是氢或任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；
或者
步骤i)用式R8J(XVIII)的试剂将如步骤g中所描述的式(XVI)的中间体烷基化，以产生通式(XIX)的中间体，式(XIX)中R1、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10和PG如上文所定义，式R8J(XVIII)中R8如上文所定义并且J选自由以下组成的组：溴、碘、羟基、甲磺酰基(-OMs)和对甲苯磺酰基(-OTs)；以及
步骤h’)将如步骤i中所定义的式(XIX)的中间体脱保护，如在转化5中所描述的。
根据转化8，使如上文所定义的式(IIIa)的中间体与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)在以下条件反应：在碱诸如TEA、DIPEA的存在下，在溶剂如1,4-二噁烷、苯、甲苯中，并且添加无机酸诸如盐酸，在从室温至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约24h。可选择地，羧酸被这样转化为对应的酰氯：在活化剂诸如亚硫酰氯、草酰氯、氰脲酰氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(Ghosez试剂)的存在下，无溶剂或在合适的溶剂诸如甲苯或DCM中，任选地在催化量的DMF的存在下，在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约4h。然后，所述酰氯用叠氮化钠(NaN3)或三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMSN3)这样处理：添加无机酸诸如盐酸，在从室温至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约24h。
根据步骤g，如上文所定义的通式(IIIa)的中间体与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)在以下条件下反应：在碱诸如TEA、DIPEA的存在下，在溶剂如1,4-二噁烷、苯、甲苯中，并且在添加其中R10如上文所定义的R10OH(XV)的情况下，在从室温至回流的范围内的温度,并且持续合适的时间例如从约30分钟至约24h。可选择地，羧酸被这样转化为相应的酰氯：在活化剂诸如亚硫酰氯、草酰氯、氰脲酰氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(Ghosez试剂)的存在下，无溶剂或在合适的溶剂诸如甲苯或DCM中，任选地在催化量的DMF的存在下，在从约-10℃至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约4h。然后，所述酰氯用叠氮化钠(NaN3)或三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMSN3)在以下条件下处理：在添加R10OH(XV)的情况下，在从室温至回流的范围内的温度，并且持续合适的时间例如从约30分钟至约24h。
根据步骤h，中间体(XVI)的脱保护可以如关于转化5所描述地进行。
根据转化9，反应可以如关于转化4所描述地进行。
根据步骤i，反应可以如关于转化1所描述地进行。
根据步骤h’，反应可以如关于步骤h所描述地进行。
式(Vb)的中间体化合物可以根据方案7中所描述的一般合成工艺制备。
方案7
Figure BDA0002384928230000461
根据方案7，本发明的工艺包括：
转化8’)将其中R1、R2、R3、R4、R3’和R4’如上文所定义的通式(Va)的中间体化合物转化为式(Vb)’的中间体，其中R1、R2、R3、R4、R3’和R4’如上文所定义，如在转化8中所描述的；
步骤g’)将如在转化8’中所定义的式(Va)的中间体化合物与其中R10是直链或支链的(C1-C6)烷基的式R10OH(XV)的醇反应，以产生式(XX)的中间体化合物，其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’和R10如上文所定义，如步骤g中所描述的；
步骤h”)将如步骤g’中所定义的式(XX)的中间体脱保护，以产生式(Vb)’的中间体，其中R1、R2、R3、R4、R3’和R4’如上文所定义，如在转化5中所描述的；
转化9’)将如步骤h”中所定义的式(Vb)’的中间体通过与式R11R12CO(XVII)的试剂反应转化为式(Vb)的中间体，式(Vb)中R1、R2、R3、R4、R3’和R4’如上文所定义，并且R8是任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，式R11R12CO(XVII)中R11和R12独立地是氢或任选地被取代的直链或支链的(C1-C5)烷基，如转化9所描述的；
步骤i’)用式R8J(XVIII)的试剂将如步骤g’中所描述的式(XX)的中间体烷基化，以产生式(XXI)的中间体，式(XXI)中R1、R2、R3、R4、R3’和R4’如上文所定义，并且R8除了氢之外如上文所定义，R8J(XVIII)中R8除了氢之外如上文所定义，并且J选自由以下组成的组：溴、碘、羟基、甲磺酰基(-OMs)和对甲苯磺酰基(-OTs)；
步骤h”’)将如步骤i’中所定义的式(XXI)的中间体脱保护，如在转化5所描述的；
可选择地：
步骤b”)将如在转化9中所定义的式(IIIb)的中间体脱保护，以产生通式(Vb)”的中间体，其中R1、R3、R4、R3’、R4’和R8如上文所定义，如步骤b中所描述的；
转化1”)将其中R1、R3、R4、R3’、R4’和R8如上文所定义并且R2是如步骤b”中所定义的氢的通式(Vb)”的中间体转化为通式(Vb)的中间体，其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’和R8如上文所定义，如关于转化1所描述的。
根据转化8’，反应可以如关于转化8所描述地进行。
根据步骤g’，反应可以如关于步骤g所描述地进行。
根据步骤h”，反应可以如关于步骤h所描述地进行。
根据转化9’，反应可以如关于转化9所描述地进行。
根据步骤i’，反应可以如关于步骤i所描述地进行。
根据步骤h”’，反应可以如关于步骤h所描述地进行
根据步骤b”，反应可以如关于步骤b所描述地进行
根据转化1”，反应可以如关于转化1所描述地进行。
上文所描述的从2到7的转化和从c到f的步骤也可以对式(XXII)的中间体进行，
Figure BDA0002384928230000471
其中Q是–NR8COOR10或–COOR10，并且R8和R10如上文所定义。此外，-COOR10是在R5操作期间未被除去的合适的基团。例如，当R5是–COOR6或-NR7COOR9时，则R6或R9是直链(C1-C6)烷基诸如例如甲基或乙基，并且R10是支链(C1-C6)烷基诸如叔丁基，或芳基(C1-C6)烷基诸如例如苄基。
如上文所定义的通式(IV)的中间体化合物可以通过根据熟知的合成条件将式(XXII)的中间体脱保护来获得：
步骤l)将式(XXII)的中间体化合物脱保护，以产生式(IV)的中间体化合物，式(XXII)中A、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义并且Q是–NR8COOR10或–COOR10，其中R8和R10如上文所定义，式(IV)中A、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义并且X是–NHR8或–COOH。
Figure BDA0002384928230000481
根据步骤l，通式(XXII)的中间体化合物的脱保护可以如关于转化2或转化5所描述地进行。
当根据所述工艺的任何以上变体制备通式(I)的化合物时，在起始材料、试剂或其中间体内的且可能产生不希望的副反应的任选的官能团需要根据常规技术被适当地保护。同样地，将这些后者转化为游离的脱保护的化合物可以根据已知的程序进行。
每一个通式的化合物可以根据文献中熟知的方法进一步转变成相同通式的其他化合物，如实验部分中所报道的。
最终化合物可以使用常规程序来分离和纯化，例如色谱法和/或结晶和盐形成。
如上文所定义的通式(I)的化合物可以被转化为药学上可接受的盐。如上文所定义的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以随后与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制，以提供药物组合物。
根据上文所描述的合成工艺，通式(I)的化合物的合成可以以逐步的方式进行，由此，如果需要，在进行后续反应之前，通过标准纯化技术如例如柱色谱法分离和纯化每一种中间体。可选择地，合成顺序的两个或更多个步骤可以在如本领域已知的所谓的“一锅”程序中进行，由此仅分离和纯化由两个或更多个步骤得到的化合物。
在其中通式(I)的化合物含有一个或更多个不对称中心的情况下，所述化合物可以通过本领域技术人员已知的程序分离成单一立体异构体。这样的程序包括标准色谱技术或结晶，标准色谱技术包括使用手性固定相的色谱法。用于分离含有一个或更多个不对称中心的化合物的一般方法例如在Jacques,Jean；Collet,André；Wilen,Samuel H.,Enantiomers,Racemates,and Resolutions,John Wiley&Sons Inc.,New York(NY),1981中被报道。
从上文的全部中，本发明的式(I)的新颖化合物在由改变的胆碱代谢引起的疾病、特别是癌症的疗法中看起来是特别有利的。
本发明的化合物可以作为单一剂被施用，或可选择地与已知的抗癌治疗诸如放射疗法方案或化学疗法方案组合施用，所述已知的抗癌治疗与例如以下组合：抗激素剂诸如抗雌激素、抗雄激素和芳香酶抑制剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，靶向微管的剂，基于铂的剂，烷化剂，DNA损伤剂或嵌入剂，抗肿瘤抗代谢物(antineoplasticantimetabolite)，其他激酶抑制剂，其他抗血管生成剂，驱动蛋白的抑制剂，治疗性单克隆抗体，mTOR的抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，法尼基转移酶抑制剂以及低氧响应的抑制剂。
如果配制为固定剂量，则这样的组合产品采用在下文所描述的剂量范围内的本发明的化合物和在被批准的剂量范围内的其他药学活性剂。
当组合制剂不合适时，式(I)的化合物可以与已知的抗癌剂依次地使用。
适合于施用至哺乳动物例如人类的本发明的式(I)的化合物可以通过常规途径施用，并且剂量水平取决于患者的年龄、重量和状况以及施用途径。
例如，用于口服施用式(I)的化合物所采用的合适的剂量可以在从每剂约1mg至约1000mg的范围内，每日从1次至5次。本发明的化合物可以以多种剂型被施用，例如口服地，呈片剂、胶囊、糖或膜包衣的片剂、液体溶液或悬浮液的形式；直肠地，呈栓剂的形式；肠胃外地，例如肌内地，或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内的注射或输注。
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂联合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的赋形剂可以是载体或稀释剂。
包含本发明的化合物的药物组合物通常按照常规方法来制备，并且以合适的药物形式被施用。
例如，固体口服形式可以包含与活性化合物一起的稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，诸如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐(laurylsulphate)；以及通常用于药物制剂的无毒且药理学上无活性的物质。这些药物制品可以以已知的方式来制造，例如借助于混合工艺、制粒工艺、压片工艺、糖包衣工艺或膜包衣工艺。
用于口服施用的液体分散体可以是例如糖浆、乳剂和悬浮液。
作为实例，糖浆可以包含作为载体的蔗糖或与甘油和/或甘露醇和山梨醇一起的蔗糖。
作为载体的实例，悬浮液和乳剂可以包含天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
用于肌内注射的悬浮液或溶液可以包含与活性化合物一起的药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类例如丙二醇，以及如果需要，合适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液可以包含作为载体的无菌水，或者优选地它们可以呈无菌溶液、水溶液、等渗溶液、盐水溶液的形式，或它们可以包含丙二醇作为载体。
栓剂可以包含与活性化合物一起的药学上可接受的载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
实验部分
生物学
蛋白质生产
对应于氨基酸50-457的人类Δ49N—ChoKα(Δ49N-hChoKα)cDNA片段362-1534(J.Mol.Biol.2006,364,136-151)以及对应于氨基酸2-395的hChoKβ全长(FL)(PLoS ONE2009,4,e7819)通过PCR从人类文库中扩增，并且使用Gateway
Figure BDA0002384928230000511
(Invitrogen)在pDonor 221载体中在上游插入Prescission蛋白酶识别位点来克隆。在序列控制之后，LR反应在最终表达pGEX 2Tg载体中进行。这两种蛋白质在大肠杆菌BL21pLysS(DE3)菌株中在自诱导(Kessler)培养基中在50mg/mL羧苄青霉素的存在下在25℃被表达持续16h。通过离心收获细胞，将小球重新悬浮在裂解缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.8，150mM NaCl,10％甘油，0.2％CHAPS，20mM DTT，来自Roche Biochemicals的蛋白酶抑制剂混合物片剂)中，并且通过Gaulin均质器(Niro Soavi)裂解。裂解物通过离心来澄清。将上清液添加至GSH树脂，并且通过重力让其流动。将GSH树脂用5柱体积(CV)的冷洗缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.8，150mM NaCl，10％甘油)洗涤，然后用10CV的含有2mM的DTT的相同缓冲液洗涤。使GST-Δ49N-hChoKα和hChoKβ两者均经受用Prescission蛋白酶在柱上裂解GST标签过夜。洗脱的裂解蛋白质通过离子交换(来自GE healthcare的ResQ 6mL色谱柱)进一步纯化，其中梯度在30CV中从50mM至500mM NaCl。将包含Δ49N-hChoKα或hChoKβ的级分汇集、浓缩并且在Superdex200 16/60(GE Healthcare)上凝胶过滤。使用Bradford测定法来评估最终的蛋白质浓度。所有纯化的样品通过SDS-PAGE来解析。
Δ49N-hChoKα和hChoKβFL的生化激酶抑制测定
使用Kinase-GloTM发光激酶测定法(Promega cat.V6711)确定化合物针对Δ49N-ChoKα和ChoKβFL的生化活性。测定是基于将室内产生的重组的分别2.2nM和30nM的Δ49N-hChoKα和hChoKβFL用特定的底物胆碱(Sigma-Aldrich-C7017)和ATP孵育，随后在反应时间结束时对残余的未反应的ATP进行定量。
将化合物从10μM连续地稀释3倍至0.0005μM，然后在最终体积19μL的激酶缓冲液(50mM Hepes pH 7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，3μM Na3VO4和0.2mg/mL BSA)中在ATP 5μM、胆碱(ChoKα为5μM，并且ChoKβ为20μM)和酶的存在下在室温孵育持续60分钟。DMSO的最终浓度为1％。测定在384孔板(Perkin Elmer cat.#6005301)上以机器人化格式运行。
在孵育结束时，将19μL量的KinaseGlo试剂添加至每个孔以停止反应，并且在30分钟之后使用ViewLux读取器(Perkin Elmer)测量发光信号。
每个384孔板包含标准cpd的至少一条曲线，以及Z’和信号对背景评估的参考孔(总的酶活性相对于完全抑制的酶)(J.Biomol.Screening,1999,4,67-73)。
关于板稀释、分布和原始抑制数据的所有信息经由条形码读取来跟踪，并且存储在Oracle DB中。每个分子的数据通过内部定制版本的SW包“Assay Explorer”来分析，所述SW包“Assay Explorer”使用4参数对数方程提供十倍稀释曲线的S形拟合(sigmoidalfitting)，用于IC50确定：
y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((logIC50-x)*斜率))
其中x是抑制剂浓度的对数，y是响应；
y开始于底部，并且以S形形状到达顶部。
在上文所描述的测定条件下，就成本、自动化程序和灵敏度而言，Kinase-GloTM测定法比文献中所报道的NADH偶联测定法更适合用于化合物文库的筛选。
生化活性
与现有技术的最接近的化合物(参考化合物1、2、3和4)相比，根据上文描述的测定确定的代表性化合物对ChoKα和ChoKβ两者的生化效力在表1中作为IC50值(μM，NT＝未测试)被报道，所述现有技术的最接近的化合物在WO2004/104007(第119页，表XI，化合物B73-X00-M03(C01)-D03和B73-X00-M03(C01)-D04；第185页，实施例61，化合物B00-X00-M03(C01)-D03和B00-X00-M03(C01)-D04)中描述，具有以下结构：
Figure BDA0002384928230000531
表1
Figure BDA0002384928230000541
Figure BDA0002384928230000551
Figure BDA0002384928230000561
Figure BDA0002384928230000571
从上文数据中，本领域技术人员清楚的是，本发明的式(I)的化合物作为ChoKα抑制剂是高度有效的。
磷酸胆碱确定测定法(细胞中靶抑制的证明)
为了确定细胞中的磷酸胆碱，根据具有一些修改的参考文献Cancer Res.,2005,65,9369-9376制备提取物。MDA-MB-468乳腺癌细胞系在RPMI、10％FCS培养基中的10cm陪替氏培养皿(petri dish)培养物中以1x106个细胞进行平板接种。在24h之后，添加新鲜培养基和通式(I)的化合物，持续另外的24h。在处理结束时，将细胞用胰蛋白酶处理、计数并且使用Coulter计数器(Multisizer 3,Beckman)确定直径。细胞用冰冷的生理盐水溶液洗涤两次，并且将2x106个细胞重新悬浮在0.3mL冰冷的双蒸水中。然后，添加0.7mL冰冷的无水EtOH(最终比EtOH/H2O 70：30，v/v)。在-20℃24h之后，将样品进行声处理并且以14,000x g离心持续30分钟。
使用联接有三重四极杆质谱仪(TQD，Waters)的超高压液相色谱系统(
Figure BDA0002384928230000572
Waters)评价上清液中的磷酸胆碱浓度水平，该三重四极杆质谱仪(TQD，Waters)以单一反应监测模式(SRM)操作。使用Acquity HSS T3柱2.1x 50mm柱、1.8μm粒度进行分析。流动相A是H2O，用0.15％甲酸改性，并且流动相B是MeOH(在1min内100％A→97％A，流量0.5mL/min)。Waters TQD三重四极杆质谱仪配备有以正模式操作的电喷雾离子源。源参数被设定如下：去溶剂化气体流量1000L/h，锥体气体流量50L/h；碰撞气体流量0.2mL/min；源温度130℃；去溶剂化温度450℃。将二甲基甘氨酸(DMG)作为内标以100μM最终浓度添加至样品。所监测的转变(transition)对于磷酸胆碱为m/z 184.00至85.7(碰撞能量24eV)，并且对于DMG为m/z 103.0至57.5(碰撞能量13eV)。样品中PCho的浓度被归一化为细胞的总体积(细胞数×被认为如球体的单一细胞的体积)。
作为实例，cpd 39的作用机制在表2中被报道(对照指的是未处理的细胞)。
表2
Figure BDA0002384928230000581
为了确定细胞培养基中的磷酸胆碱，细胞培养物上清液(500μL)通过添加100μL的含有用作内标的二甲基甘氨酸(DMG)(100μM)的三氯乙酸(TCA)1M来变性。将样品轻微地涡旋持续10分钟，并且以14,000×g离心持续3min。随后分析上清液用于磷酸胆碱确定。
作为实例，cpd 39的作用机制在表3中被报道(对照指的是未处理的细胞)。
表3
Figure BDA0002384928230000582
式(I)的化合物的制备
关于任选地呈药学上可接受的盐的形式的本发明的式(I)的任何特定化合物，参见实验部分和权利要求。参考以下实施例，本发明的化合物使用本文所描述的方法或本领域熟知的其他方法合成。
本文所使用的简短形式和缩写具有以下含义：
g(克) mg(毫克)
mL(毫升) μL(微升)
mM(毫摩尔浓度) mmol(毫摩尔)
μM(微摩尔浓度) MHz(兆赫兹)
h(小时) Hz(赫兹)
mm(毫米) min(分钟)
μm(微米) h(小时)
M(摩尔浓度) KOtBu(叔丁醇钾)
rt(室温) TEA(三乙胺)
DMAP(4-二甲基氨基吡啶) DME(1,2-二甲氧基乙烷)
TFA(三氟乙酸) Na2SO4(硫酸钠)
AcOH(乙酸) SI(电喷雾电离)
Na2CO3(碳酸钠) K2CO3(碳酸钾)
Cs2CO3(碳酸铯) K3PO4(磷酸钾)
LiOH(氢氧化锂) NaOH(氢氧化钠)
KOH(氢氧化钾) p-TsOH(对甲苯磺酸)
EtOAc(乙酸乙酯) LiHDMS(双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)
NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮) NaH(氢化钠)
DMA(N,N-二甲基乙酰胺) KH(氢化钾)
DMF(N,N-二甲基甲酰胺) DCM(二氯甲烷)
DIPEA(N,N-二异丙基-N-乙胺) hex(己烷)
THF(四氢呋喃) DMSO(二甲基亚砜)
MeOH(甲醇) ACN(乙腈)
EtOH(乙醇) Bn(苄基)
-OMs(甲磺酸酯) -OTs(甲苯磺酸酯)
HOBT(N-羟基-苯并三唑) DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)
EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)
TBTU(N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸酯)
RP-HPLC(反相高效液相色谱法)
PL-HCO3(聚合物连接的碳酸盐树脂)
目的是更好地说明本发明，而不对本发明造成任何限制，给出以下实施例。
如本文中所使用的，在工艺、方案和实施例中所使用的符号和惯例与当代科学文献例如美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)或生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)中使用的符号和惯例一致。
化合物名称是通过使用ACD名称(通过Advanced Chemistry Development,Inc.)生成的IUPAC名称。
除非另有说明，否则所有材料，包括无水溶剂诸如DMF、THF、DCM，从商业供应商获得，具有最好的等级并且在没有进一步纯化的情况下使用。所有涉及空气敏感的化合物或水分敏感的化合物的反应在氮气或氩气气氛下进行。
一般纯化和分析方法
快速色谱法在硅胶(Merck等级9395，60A)上进行。
HPLC设备由Waters AllianceTM HT 2795系统组成，所述系统配备有Waters996PDA检测器以及配备有电喷雾(ESI)离子源的Waters mod.ZQ2000单四极杆质谱仪。仪器控制、数据采集和数据处理通过Empower 2和MassLynx 4.1软件提供。
HPLC使用YMC-Triart C18(4,6x 50mm,3μm)柱在25℃以1.2mL/min的流量进行。流动相B是具有乙腈的5mM pH＝5.2的乙酸铵缓冲液(95:5)，并且流动相C是H2O/乙腈(5:95)；梯度为在5分钟内从10％C至90％C，然后在0.1分钟内斜升至100％C。注射体积为10μL。质谱仪以正离子模式和以负离子模式操作，毛细管电压设定为3.5kV(ES+)和2.8kV(ES-)；锥体电压是14V(ES+)和28V(ES-)；源温度是120℃；质量范围从100amu至800amu的全扫描被设置。
制备型HPLC设备由Shimadzu HPLC系统组成，所述系统配备有SCL-8A系统控制器、两个LC-8A泵、SPD-6A UV分光光度检测器和手动Rheodyne注射系统。数据采集(模拟信号)和数据处理通过Empower 2软件来提供。纯化使用Waters X-Terra MS RP18(150x 30mm,10μm)柱在25℃以15mL/min的流量进行。流动相A是在水/乙腈(95:5)中的0.1％TFA，或可选择地，流动相A是在水/乙腈(95:5)中的0.05％NH3，并且流动相B是H2O/乙腈(5:95)；梯度在15分钟内从10％B至90％B，然后在0.1分钟内斜升至100％B。注射体积最大值500μL。
1H-NMR光谱在28℃的恒温被记录在以400.5MHz操作的并且配备有5mm 1H{15N-31P}z-轴PFG间接检测探针的Varian INOVA400光谱仪上，以及被记录在以499.7MHz操作的并且配备有5mm 1H{13C-15N}三重共振间接检测探针的Varian INOVA500光谱仪上。化学位移相对于残余溶剂信号被参照(DMSO-d6：1H为2.50ppm)。数据被报道如下：化学位移(δ)，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br.s＝宽单峰，dd＝双重的双峰，ddd＝双重的双重的双峰，m＝多重峰)，耦合常数(J,Hz)和质子数。
如之前所报道的(M.Colombo,F.R.Sirtori,V.Rizzo,Rapid Commun MassSpectrom 2004,18(4),511-517)，ESI(+)高分辨率质谱(HRMS)在与Agilent 1100micro-HPLC系统(Palo Alto,US)直接连接的Q-Tof Ultima(Waters,Manchester,UK)质谱仪上获得。
实施例1
顺序A或C
8-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 1
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000621
步骤a
将在干燥的DMF(1.5mL)中的8-氨基-4,4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(Va)’(100mg，0.386mmol)用3-甲氧基苯胺(VII)(0.065mL，0.579mmol)、DIPEA(0.099mL，0.579mmol)以及最后TBTU(186mg，0.579mmol)处理，并且在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和的含水NaHCO3(20mL)中，并且将由此获得的固体在抽吸下过滤，用水彻底洗涤并在真空下在50℃干燥。粗品通过经硅胶的柱色谱法(column chromatographyover silica gel)(DCM：在MeOH中的7N NH3＝9∶1)纯化，以给出作为发白的固体的标题化合物(57mg，40％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.65(s，2H)，3.74(s，3H)，6.37(br.s.，2H)，6.66(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，8.19(s，1H)，10.20(s，1H)，14.06(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H21N6O2[M+H]+的计算值365.1721；实测值365.1721。
可选择地：
在用饱和的含水NaHCO3处理之后，将水层用EtOAc(x3)萃取，并且有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。产物通过经硅胶的柱色谱法纯化。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂(VII)或(IV)，获得以下化合物：
8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd173
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000631
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)，2.62(s，2H)，6.34(br.s.，2H)，7.23(br.s.，1H)7.55(br.s.，1H)，8.15(s，1H)，13.83(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C12H15N6O[M+H]+的计算值259.1302；实测值259.1307。
8-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 2
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000632
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.65(s，2H)，3.74(s，3H)，6.37(br.s.，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，8.18(s，1H)，10.11(s，1H)，14.01(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H21N6O2[M+H]+的计算值365.1721；实测值365.1734。
8-氨基-4，4-二甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 3
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000633
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.66(s，2H)，6.38(br.s.，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.49(s，1H)，14.12(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H18N6O2F3[M+H]+的计算值419.1438；实测值419.1443。
8-氨基-N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 4
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000641
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.64(s，2H)，5.99(s，2H)，6.37(br.s.，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝1.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，10.16(s，1H)，14.03(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H19N6O3[M+H]+的计算值379.1513；实测值379.1525。
4-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯(I)，cpd 5
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000642
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(s，6H)，2.66(s，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，6.38(br.s.，2H)，7.90-7.99(m，4H)，8.20(s，1H)，10.62(s，1H)，14.16(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H23N6O3[M+H]+的计算值407.1826；实测值407.1827。
8-氨基-4，4-二甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 6
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000651
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.23(s，3H)，2.43-2.49(m，4H)，2.64(s，2H)，3.05-3.13(m，4H)，6.33(br.s.，2H)，6.90(d，J＝9.1Hz，2H)，7.62(d，J＝9.1Hz，2H)，8.17(s，1H)，9.97(br.s.，1H)，13.96(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H29N8O[M+H]+的计算值433.2459；实测值433.2459。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 32
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000652
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.29(s，3H)，2.66(m，2H)，6.40(br.s.，2H)，6.82(s，1H)，8.19(s，1H)，11.96(br.s.，1H)，14.21(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C16H18N7OS[M+H]+的计算值356.1288；实测值356.1288。
8-氨基-N-乙基-4，4-二甲基-N-(丙-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三氟乙酸酯(I)，cpd 158
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝R7a＝(C1-C6)烷基]
Figure BDA0002384928230000661
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6；构象异构体的混合物)δppm 1.04-1.27(m，15H)，2.64(s，2H)，3.21-3.27(m被水信号部分地重叠，2H)，3.91和4.45(2x br.s.，1H)，6.94(br.s.，2H)，8.19(s，1H)，13.75(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C17H25N6O[M+H]+的计算值329.2085；实测值329.2082。
8-氨基-N-环己基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 34
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝未被取代的环烷基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000662
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.18(m，1H)，1.20-1.40(m，2H)，1.29(s，6H)，1.55-1.62(m，1H)，1.65-1.85(m，4H)，2.60(s，2H)，3.67-3.75(m，1H)，6.34(br.s.，2H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，13.80(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H25N6O[M+H]+的计算值341.2085；实测值341.2075。
(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]甲酮(I)，cpd 36
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a和R7a＝一起形成任选地被取代的杂环基基团]
Figure BDA0002384928230000671
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(s，3H)，1.20(s，3H)，1.26-1.40(m，2H)，1.62-1.75(m，4H)，1.78-1.85(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，2.17-2.34(m，1H)，2.42-2.65(m，4H)，2.59(s，2H)，2.91-3.01(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，4.29-4.39(m，1H)，6.36(br.s.，2H)，8.15(s，1H)，13.71(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H30N7O[M+H]+的计算值396.2507；实测值396.2495。
(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)(1，4′-联哌啶-1′-基)甲酮(I)，cpd 38
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a和R7a＝一起形成任选地被取代的杂环基基团]
Figure BDA0002384928230000672
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(s，3H)，1.20(s，3H)，1.28-1.40(m，4H)，1.43-1.51(m，4H)，1.65-1.71(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，2.44-2.47(m，4H)，2.60(s，2H)，2.70-2.79(m，1H)，2.96-3.06(m，1H)，3.74-3.81(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，6.35(br.s.，2H)，8.15(s，1H)，13.70(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H32N7O[M+H]+的计算值410.2663；实测值410.2653。
(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(I)，cpd 161
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a和R7a＝一起形成任选地被取代的杂环基基团]
Figure BDA0002384928230000681
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(s，6H)，2.61(s，2H)，3.07-3.14(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)，3.53-3.61(br.s.，2H)，3.78-3.84(m，2H)，6.37(br.s.，2H)，6.80-6.84(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，8.16(s，1H)，13.80(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H26N7O[M+H]+的计算值404.2194；实测值404.2188。
3-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯(I)，cpd 17
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000682
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35(s，6H)，2.66(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，6.34(br.s.，2H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)7.68(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.02(ddd，J＝8.0，2.2，1.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.51(dd，J＝2.2，1.2Hz，1H)，10.49(s，1H)，14.09(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H23N6O3[M+H]+的计算值407.1826；实测值407.1828。
6-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}吡啶-3-甲酸乙酯(I)，cpd 40
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000683
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.38(s，6H)，2.69(s，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，6.38(br.s.，2H)，8.20(s，1H)，8.30-8.40(m，2H)，8.87-8.89(m，1H)，10.23(s，1H)，14.30(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H22N7O3[M+H]+的计算值408.1779；实测值408.1777。
(4-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(I)，cpd 96
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000691
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝5.4Hz，3H)，1.34(s，6H)，2.65(s，2H)，3.61(s，2H)，4.07(q，J＝5.4Hz，2H)，6.36(br.s.，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.22(s，1H)，14.05(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H25N6O3[M+H]+的计算值421.1983；实测值421.1969。
(3-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(I)，cpd 137
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000692
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(s，6H)，2.65(s，2H)，3.64(s，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，6.37(br.s.，2H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.19(s，1H)，10.23(s，1H)，14.05(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H25N6O3[M+H]+的计算值421.1983；实测值421.1984。
(2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(I)，cpd 33
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000701
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.33(s，6H)，2.66(s，2H)，3.72(s，2H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，6.39(br.s.，2H)，7.05(s，1H)，8.19(s，1H)，12.14(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H22N7O3S[M+H]+的计算值428.15；实测值428.1489。
(2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(I)，cpd 174
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000702
HRMS(ESI+)：对于C19H22N7O3S[M+H]+的计算值428.1499；实测值428.1498。
2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(I)，cpd 57
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000711
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(s，6H)，2.67(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，6.40(br.s.，2H)，8.11(s，1H)，8.19(s，1H)，12.57(s，1H)14.27(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H20N7O3S[M+H]+的计算值414.1343；实测值414.1341。
8-氨基-1，4，4-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 80
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000712
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，1.00-1.10(m，2H)，1.16-1.28(m，3H)，1.30(s，6H)，1.50-1.57(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.39-2.47(m，1H)，2.63(s，2H)，2.72-2.78(m，2H)，2.93-3.03(m，1H)，3.69-3.76(m，2H)，3.95-4.01(m，1H)，4.34(s，3H)，4.36-4.42(m，1H)，6.61(br.s.，2H)，6.94(s，1H)，8.19(s，1H)，12.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H40N9O2S[M+H]+的计算值578.3020；实测值578.3020。
1，4，4-三甲基-8-(甲基氨基)-N-{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 85
[R1＝R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，R3’＝R4’＝H，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000721
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00-1.11(m，2H)，1.16-1.29(m，3H)，1.31(s，6H)，1.50-1.58(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，2.08(br.s.，2H)，2.44(br.s.，2H)，2.65(s，2H)，2.76(br.s.，2H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，2.93-3.00(m，1H)，3.73(s，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.36(s，3H)，4.36-4.42(m，1H)，6.94(s，1H)，7.10(q，J＝4.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，12.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C30H42N9O2S[M+H]+的计算值592.3177；实测值592.3195。
8-氨基-N-{4-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-N，1，4，4-四甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 124
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝(C1-C6)烷基]
Figure BDA0002384928230000722
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(s，6H)，1.20-1.29(m，2H)，1.32-1.38(m，2H)，1.41-1.51(m，4H)，1.62-1.74(m，2H)，2.32-2.45(m，5H)，2.63(s，2H)，2.95-3.03(m，1H)，3.34(m被水信号重叠，1H)，3.61(s，3H)，3.71-3.87(m，2H)，3.99-4.08(m，1H)，4.33(s，3H)，4.36-4.45(m，1H)，6.63(br.s.，2H)，7.07(s，1H)，8.19(s，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H40N9O2S[M+H]+的计算值578.3020；实测值578.3008。
8-氨基-N-[4-(2-{4-[(叔丁基氨基甲酰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 71
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000731
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.14(m，2H)，1.20(s，9H)，1.33(s，6H)，1.70-1.76(m，2H)，2.66(s，2H)，2.77-2.84(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.74(s，2H，3.82-3.89(m，1H)，4.08-4.14(m，1H)，5.51(s，1H)，5.66(d，J＝7.5Hz，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.94(s，1H)，8.19(s，1H)，12.07(br.s.，1H)，14.23(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H37N10O3S[M+H]+的计算值581.2766；实测值581.2769。
2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(I)，cpd 81
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000732
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(s，6H)，2.68(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，6.41(br.s.，2H)，8.20(s，1H)，12.76(br.s.，1H)，14.38(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H20N7O3S[M+H]+的计算值414.1343；实测值414.1334。
2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(I)，cpd 175
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000741
HRMS(ESI+)：对于C19H21N7O3S[M+H]+的计算值428.1499；实测值429.1497。
1-(2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(I)，cpd 127
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc和Rd＝一起形成3元环烷基，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000742
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.34-1.38(m，2H)，1.49-1.51(m，2H)，2.66(s，2H)，3.61(s，3H)，6.39(br.s.，2H)，7.20(s，1H)，8.19(s，1H)，12.10(s，1H)，14.22(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H22N7O3S[M+H]+的计算值440.15；实测值440.1489。
8-氨基-N-(3-甲氧基苄基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 162
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的芳基(C1-C6)烷基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000743
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，2.62(s，2H)，3.73(s，3H)，4.40(d，J＝6.2Hz，2H)，6.34(br.s.，2H)，6.80(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.20-7.27(m，1H)，8.16(s，1H)，8.75(t，J＝6.2Hz，1H)，13.89(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H23N6O2[M+H]+的计算值379.1877；实测值379.1879。
4-({[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(I)，cpd 163
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝1，Ra＝Rb＝H，A＝芳基，n＝0，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000751
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(s，6H)，2.62(s，2H)，3.84(s，3H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，6.35(br.s.，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.90(t，J＝6.2Hz，1H)，13.93(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H23N6O3[M+H]+的计算值407.1826；实测值407.1826。
8-氨基-4，4-二甲基-N-[4-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 76
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000752
HRMS(ESI+)：对于C27H24N7O2S[M+H]+的计算值510.1707；实测值510.1699。
8-氨基-1，4，4-三甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 155
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000761
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.32(d，J＝0.9Hz，3H)，2.67(s，2H)，4.38(s，3H)，6.65(s，2H)，6.85(d，J＝0.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，12.02(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H20N7OS[M+H]+的计算值370.1445；实测值370.1443。
8-氨基-N，4，4-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 123
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝(C1-C6)烷基]
Figure BDA0002384928230000762
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.5Hz，3H)，0.99-1.11(m，2H)，1.20(s，6H)，1.18-1.32(m，3H)，1.50-1.59(m，2H)，1.64-1.74(m，2H)，2.00-2.12(m，2H)，2.38-2.50(m，1H)，2.64(s，2H)，2.71-2.79(m，2H)，2.96-3.05(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，3.62(s，3H)，3.69-3.84(m，2H)，4.00-4.09(m，1H)，4.37-4.46(m，1H)，6.37(br.s.，2H)，7.05(s，1H)，8.18(s，1H)，13.94(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H40N9O2S[M+H]+的计算值578.3020；实测值578.3022。
8-氨基-N-{4-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 108
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000771
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.28(m,2H),1.30(s,6H),1.30–1.38(m,2H),1.41-1.51(m,4H),1.62–1.72(m,2H),2.37-2.47(br.s.,4H),2.62(br.s.,1H),2.63(s,2H),2.93-3.01(m,1H),3.34(m被水信号重叠,1H),3.73(s,2H),3.96-4.04(m,1H),4.34(s,3H),4.37-4.44(m,1H),6.62(br.s.,2H),6.94(s,1H),8.19(s,1H),12.07(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C28H39N9O2S[M+H]+的计算值564.2864；实测值564.2868。
8-氨基-N-{3-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 120
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000772
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.30(m,2H),1.33(s,6H),1.37-1.47(m,6H),1.55–1.71(m,2H),2.30-2.44(m,5H),2.64(s,2H),2.89-2.98(m,1H),3.34(m被水信号重叠,1H),3.63-3.76(m,2H),3.89-3.96(m,1H),4.38-4.49(m,1H),6.37(br.s.,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(dd,J＝7.5,8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,1H),8.18(s,1H),10.22(br.s.,1H),14.03(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C30H39N8O2[M+H]+的计算值543.3191；实测值543.3191。
N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 121
[R2＝R3’＝R4’＝H，R1＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000781
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s,6H),1-18–1.92(m,10H),2.66(s,2H),2.50–2.85(br.s.,5H),2.87(d,J＝4.4Hz,3H),2.96-3.04(m,2H),3.34(m被水信号重叠,1H),3.76(s,2H),4.02–4.10(m,1H),4.43–4.50(m,1H),6.83(br.s.,2H),6.96(s,1H),8.21(s,1H),12.08(br.s.,1H),14.19(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C28H38N9O2S[M+H]+的计算值564.2864；实测值564.2856。
8-氨基-N-[3-(1,3-二噁烷-2-基)苯基]-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 99
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000782
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)，1.42-1.49(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，2.62(s，2H)，3.89-4.00(m，2H)，4.13-4.19(m，2H)，4.35(s，3H)，5.50(s，1H)，6.60(br.s.，2H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，7.5Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.18(s，1H)，10.30(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H27N6O3[M+H]+的计算值435.2139；实测值435.2126。
8-氨基-N-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 105
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000791
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.64(s，2H)，6.36(br.s.，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，8.18(s，1H)，9.21(s，1H)，9.97(s，1H)，13.97(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H19N6O2[M+H]+的计算值351.1564；实测值351.1561。
8-氨基-N-[3-(1，3-二噁烷-2-基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 106
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000792
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.42-1.48(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，2.65(s，2H)，3.92-3.99(m，2H)，4.12-4.18(m，2H)，5.50(s，1H)，6.37(br.s.，2H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(m，1H)，8.19(s，1H)，10.27(s，1H)14.05(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H25N6O3[M+H]+的计算值421.1983；实测值421.1981。
8-氨基-N-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)苯基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 128
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000801
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，1.33-1.50(m，6H)，1.61-1.68(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.10-2.22(m，1H)，2.38-2.46(br.s.，4H)，2.62(s，2H)，2.80-2.86(m，2H)，3.38(s，2H)，4.35(s，3H)，6.60(br.s.，2H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(s，1H)，10.24(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C30H41N8O[M+H]+的计算值529.3398；实测值529.3409。
8-氨基-N-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三氟乙酸酯(1∶2)(I)，cpd 125
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000802
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.36-1.47(m，1H)，1.60-1.72(m，3H)，1.81-1.92(m，4H)，2.18-2.30(m，2H)，2.68(s，2H)，2.89-3.01(m，4H)，3.45(m被水信号重叠，5H)，4.27(br.s.，2H)，6.83(br.s.，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，8.23(s，1H)，9.44(br.s.,1H),9.76(br.s.,1H),10.51(br.s.,1H),14.24(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H39N8O[M+H]+的计算值515.3242；实测值515.3245。
8-氨基-N-[4-({[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]氨基}甲基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三氟乙酸酯(1∶2)(I)，cpd126
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6＝被取代的芳基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230000811
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,6H),1.39-1.50(m,1H),1.61–1.76(m,3H),1.82–1.92(m,4H),2.19–2.28(m,2H),2.71(s,2H),2.85-2.99(m,4H),3.81–3.50(m被水信号部分地重叠,5H),4.13(br.s.,2H),4.29(s,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(br.s.,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),8.25(s,1H),9.50(br.s.,2H),10.31(br.s.,1H),14.17(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C36H46N9O[M+H]+的计算值620.3820；实测值620.3826。
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 117
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000821
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，1.32-1.42(m，2H)，1.67-1.73(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，2.01-2.11(m，1H)，2.17(s，6H)，2.62(s，2H)，2.79-2.84(m，2H)，3.39(s，2H)，4.35(s，3H)，6.60(br.s.，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，10.25(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H37N8O[M+H]+的计算值489.3085；实测值489.3091。
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 118
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000822
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.33-1.45(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.15-2.30(br.s.，7H)，2.65(s，2H)，2.79-2.87(m，2H)，3.40(s，2H)，6.37(br.s.，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(s，1H)，10.24(br.s.，1H)，14.02(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H35N8O[M+H]+的计算值475.2929；实测值475.2919。
[1-(4-{[(8-氨基-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(I)，cpd 132
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000831
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，1.37(s，9H)，1.39-1.46(m，2H)，2.05-2.18(br.s.，2H)，2.62(m，2H)，2.78-2.87(m，2H)，3.30(s被水信号重叠，2H)，3.53(br.s.，1H)，4.35(s，3H)，6.60(s，2H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，10.29(s，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C30H41N8O3[M+H]+的计算值561.3296；实测值561.3287。
[1-(4-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(I)，cpd 133
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000832
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.42(m，2H)，1.34(s，6H)，1.37(s，9H)，1.62-1.71(m，2H)，1.87-1.97(m，2H)，2.66(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，3.16-3.25(m，1H)，3.38(s，2H)，6.38(br.s.，2H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.22(br.s.，1H)，14.04(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H39N8O3[M+H]+的计算值547.3140；实测值547.3140。
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 136
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000841
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，1.32-1.42(m，2H)，1.67-1.73(m，2H)，1.93-2.00(m，2H)，2.00-2.07(m，1H)，2.15(s，6H)，2.64(s，2H)，2.84-2.91(m，2H)，3.46(s，2H)，4.34(s，3H)，6.62(s，2H)，6.99(s，1H)，8.19(s，1H)，12.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H34N9OS[M+H]+的计算值496.2602；实测值496.2589。
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 138
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000842
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.35-1.42(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，2.16-2.26(m，7H)，2.66(s，2H)，2.86-2.94(m，2H)，3.51(s，2H)，6.39(br.s.，2H)，6.99(s，1H)，8.19(s，1H)，12.07(br.s.，1H)，14.20(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H32N9OS[M+H]+的计算值482.2445；实测值482.2449。
8-氨基-N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 147
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000851
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，1.63-1.73(m，1H)，1.85-1.96(m，1H)，2.24(br.s.，6H)，2.43-2.66(m，3H)，2.64(s，2H)，2.73-2.79(m，1H)，2.84-3.01(m，1H)，3.56-3.66(m，2H)，4.35(s，3H)，6.62(s，2H)，7.01(s，1H)，8.19(s，1H)，12.06(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H32N9OS[M+H]+的计算值482.2445；实测值482.2452。
8-氨基-N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(I)，cpd 148
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000852
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.88-2.02(m，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.67(s，2H)，2.72(br.s.，6H)，2.60-3.00(br.s.，5H)，3.74(br.s.，2H)，6.41(br.s.，2H)，7.10(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，12.06(br.s.，1H)，14.27(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H30N9OS[M+H]+的计算值468.2289；实测值468.23。
8-氨基-N-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 141
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000861
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，1.35-1.53(m，7H)，1.62-1.68(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，2.10-2.17(m，1H)，2.39-2.45(m，4H)，2.63(s，2H)，2.86-2.92(m，2H)，3.45(s，2H)，4.34(s，3H)，6.61(br.s.，2H)，6.97(br.s.，1H)，8.19(s，1H)，12.03(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H38N9OS[M+H]+的计算值536.2915；实测值536.2926。
8-氨基-N-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 143
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000862
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.50(m，8H)，1.33(s，6H)，1.63-1.70(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，3.46(s，2H)，6.39(br.s.，2H)，6.98(s，1H)，8.19(s，1H)，12.09(br.s.，1H)，14.18(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H36N9OS[M+H]+的计算值522.2758；实测值522.2768。
8-氨基-N，N，4，4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd184
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝R7a＝(C1-C6)烷基]
Figure BDA0002384928230000871
1H NMR(500MHz，DMSO-d6；旋转异构体的混合物)δppm 1.17(s，6H)2.60(s，2H)3.00(s，6H)6.36(br.s.，2H)8.16(s，1H)13.71(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C14H19N6O[M+H]+的计算值287.1615；实测值287.1617。
8-氨基-2，4，4-三甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 195
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000872
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(s，6H)，2.30(s，3H)，2.58(s，2H)，3.88(s，3H)6.49(br.s.，2H)，6.91(br.s.，1H)，8.12(s，1H)，12.87(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H20N7OS[M+H]+的计算值370.1445；实测值370.1450。
8-氨基-2，4，4-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 211
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000881
1H NMR(499.7DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.5Hz，3H)，1.00-1.12(m，2H)，1.19(s，6H)，1.15-1.33(m，3H)，1.53-1.59(m，2H)，1.65-1.74(m，2H)，2.05-2.16(m，2H)，2.41-2.53(m，1H)，2.58(s，2H)，2.73-2.80(m，2H)，2.94-3.02(m，1H)，3.35(m被水信号重叠，1H)，3.69-3.81(m，2H)，3.88(s，3H)，3.98-4.05(m，1H)，4.36-4.42(m，1H)，6.48(br.s.，2H)，7.01(br.s.，1H)，8.12(s，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H40N9O2S[M+H]+的计算值578.3020；实测值578.3010。
8-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 215
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000882
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，2.62(s，2H)，3.74(s，3H)，4.35(s，3H)，6.60(s，2H)，6.67(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝2.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，10.24(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H23N6O2[M+H]+的计算值379.1877；实测值379.1878。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 216
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000891
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(s，3H)，1，21(s，3H)，1.17-1.66(m，6H)，2.29(s，2H)，2.58(s，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.66-3.71(m，1H)，3.35-3.92(m，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.43-4.45(m，1H)，6.52(br.s.，2H)，6.89(br.s.，1H)，8.12(s，1H)，12.75(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H30N7O3S[M+H]+的计算值484.2126；实测值484.2123。
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 217
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000892
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，1.27-1.52(m，10H)，1.56-1.64(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，1.82-1.89(m 2H)，2.17-2.25(m，2H)，2.44-2.50(m，1H)，2.64/s，2H)，2.63-2.70(m，2H)，3.33-3.38(m，1H)，4.34(s，3H)，4.46(s，2H)，.62(s，2H)，7.08(s，1H)，8.19(s，1H)，12.13(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：C29H41N8O2S[M+H]+的计算值565.3068；实测值565.3094。
8-氨基-1，5，5-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 225
[R1＝R3＝R4＝H，R2＝R3’＝R4’＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230000901
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(d,J＝6.6Hz,3H),1.00-1.09(m,2H),1.18-1.30(m,9H),1.50-1.57(m,2H),1.64-1.72(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.38-2.44(m,1H),2.70-2.78(m,2H),2.93(s,2H),2.94-3.01(m,1H),3.33(m被水信号重叠,1H),3.73(s,2H),3.96-4.03(m,1H),4.37(s,3H),4.37-4.43(m,1H),6.64(br.s.,2H),6.93(s,1H),8.29(s,1H),11.66(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H40N9O2S[M+H]+的计算值578.3020；实测值578.3018。
可选择地：
8-氨基-4,4-二甲基-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 65
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000902
将在干燥的DMF(0.460mL)中的8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸(Va)’(30mg,0.115mmol)、TBTU(55.7mg,0.173mmol)、5-甲基-1,3-噻唑-2-胺(VII)(20mg,0.173mmol)和DIPEA(0.029mL,0.173mmol)的悬浮液在室温搅拌持续72小时。在用水(2mL)稀释之后，将所得到的固体过滤，用水(x 3)和用二乙醚(x 3)洗涤。用NaOH(2M)/EtOH(0.9M)获取固体，并且将反应混合物在回流搅拌持续2分钟。将溶液用EtOAc(x3)萃取，有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，在没有任何进一步纯化的情况下提供标题化合物(12mg，29％)。
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)，2.37(s，3H)，2.65(s，2H)，6.39(br.s.，2H)，7.18(s，1H)，8.18(s，1H)，11.86(br.s.，1H)，14.19(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C16H18N7OS[M+H]+的计算值356.1288；实测值356.1282。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂(VII)，获得以下化合物：
8-氨基-N-(1H-咪唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 144
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝未被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000911
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，6H)，2.64(m，2H)，6.37(br.s.，2H)，6.78(br.s.，2H)，8.16(s，1H)，11.61(br.s.，2H)，13.86(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C15H17N8O[M+H]+的计算值325.1520；实测值325.1522。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 60
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000912
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，2.67(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.30-7.36(m，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.68(br.s.，1H)，7.93-7.96(m，2H)，8.19(s，1H)，12.21(br.s.，1H)14.25(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H20N7OS[M+H]+的计算值418.1445；实测值418.1449。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 61
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝未被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000921
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.70(s，2H)，6.94(br.s.，2H)7.29(d，J＝3.7Hz，1H)，7.54(d，J＝3.7Hz，1H)，8.22(s，1H)，12.22(br.s.，1H)，14.38(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C15H16N7OS[M+H]+的计算值342.1132；实测值342.1125。
8-氨基-N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 62
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000922
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(s，6H)，2.58(s，2H)，6.30(s，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.63-7.68(m，1H)，8.07(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H18N7OS[M+H]+的计算值392.1288；实测值392.1284。
8-氨基-N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 63
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000931
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，6H)，2.68(s，2H)，3.82(s，3H)，6.41(br.s.，2H)，7.05(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H).8.20(s，1H)，12.21(br.s.，1H)，14.31(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H20N7O2S[M+H]+的计算值422.1394；实测值422.1394。
8-氨基-N-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 64
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000932
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，6H)，2.67(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.47(br.s.，1H)，7.76(br.s.，1H)，8.14(br.s.，1H)，8.19(s，1H)，12.51(br.s.，1H)，14.38(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H17N7OSCl[M+H]+的计算值426.0899；实测值426.09。
8-氨基-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 66
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000933
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.66(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.56(br.s.，1H)，8.19(s，1H)，12.54(br.s.，1H)，14.32(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C15H15N7OSCl[M+H]+的计算值376.0742；实测值376.0744。
可选择地：
8-氨基-N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 140
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230000941
将在DCM(2mL)中的8-氨基-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(Va)(50mg，0.183mmol)用1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(Ghosez试剂，0.292mL，1.8mmol)处理。将反应在室温搅拌持续2h，并且然后用6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺(VII)(39mg，0.236mmol)、TEA(0.127mL，0.915mmol)在DCM(2mL)中的溶液处理持续2天，蒸发，并且使残余物在EtOAc(10mL)和H2O(10mL)之间分配。将水相用EtOAc(20mL X 2)进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝95∶5)的纯化提供标题化合物(10mg，13％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.66(s，2H)，4.38(s，3H)，6.64(s，2H)，7.31(ddd，J＝8.8，8.5，2.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，8.20(s，1H)，12.45(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H19N7OFS[M+H]+的计算值424.1351；实测值424.1359。
实施例2
顺序B或D
4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 122
Figure BDA0002384928230000951
步骤a’
4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
将在干燥的DMF(0.7mL)中的4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸(IIIa)(60mg,0.17mmol)用DIPEA(0.093mL,0.544mmol)、2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-1-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)乙酮(IV)(80mg,0.20mmol)和TBTU(65mg,0.20mmol)处理。将反应留在室温持续四天，然后通过在真空下蒸馏除去DMF，使残余物在DCM(20mL)和饱和的含水NaHCO3(10mL)之间分配；将水相用DCM(5mL X 2)进一步萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，以留下152mg的粗产物，该粗产物通过经硅胶的柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝95:5)纯化，提供54mg的标题化合物(48％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(dd，J＝6.02，2.67Hz，3H)0.398-1.15(m，2H)1.27(s，3H)1.34(s，3H)1.47-1.80(m，6H)1.88-2.11(m，2H)2.39-2.47(m，1H)2.59-2.69(m，2H)2.71-2.83(m，1H)2.87(d，J＝4.42Hz，3H)2.91-3.05(m，1H)3.50-3.83(m，4H)3.91-4.09(m，2H)4.35-4.48(m，1H)6.82-6.94(m，1H)6.97(s，1H)7.14(br.s.，1H)8.25(s，1H)12.28(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C34H48N9O3S[M+H]+的计算值662.3596；实测值662.3597。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂(IIIa)或(IV)，获得以下化合物：
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.23(m，4H)1.26(s，3H)1.35(s，3H)1.37-1.61(m，4H)1.66-1.79(m，4H)1.79-2.11(m，4H)2.16-2.31(m，2H)2.40-2，48(m，1H)2.57-2.67(m，2H)2.69-2.78(m，2H)(br.s.，2H)3.73-3.86(m，1H)3.89-3.96(m，1H)4.48(s，2H)6.64(br.s.，2H)6.85(dd，J＝9.84，2.52Hz，1H)7.11(s，1H)8.20(s，1H)12.35(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C32H45N8O3S[M+H]+的计算值621.3330；实测值621.3335。
8-氨基-4，4-二甲基-N-[4-({[反式-4-(4-甲基哌啶-1-基)环己基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的环烷基，R8＝H]
HRMS(ESI+)：对于C33H47N8O3S[M+H]+的计算值635.3486；实测值635.3482。
8-氨基-N-{4-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.22(m，5H)1.25(s，3H)1.35(s，3H)1.49-1.63(m，3H)1.64-1.83(m，5H)2.01-2.11(m，1H)2.17-2.30(m，2H)2.37-2.48(m，4H)2.57-2.68(m，2H)3.39-3.54(m，4H)3.74(s，2H)3.77-3.87(m，1H)3.87-3.96(m，1H)6.64(br.s.，2H)6.85(dd，J＝9.91，2.44Hz，1H)6.96(s，1H)8.20(s，1H)12.29(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C32H44N9O3S[M+H]+的计算值634.3283；实测值634.3289。
8-氨基-N-(4-{2-[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMS0-d6)δppm 1.00-1.22(m，5H)1.26(s，3H)1.29-1.41(m，2H)1.34(s，3H)1.50-1.63(m，3H)1.64-1.81(m，6H)1.88-1.98(m，2H)2.00-2.10(m，2H)2.15-2.27(m，2H)2.39-2.48(m，1H)2.57-2.69(m，2H)2.70-2.79(m，2H)3.43-3.56(m，1H)3.48(s，2H)3.77-3.86(m，1H)3.88-3.96(m，1H)6.63(br.s.，2H)6.85(dd，J＝9.91，2.44Hz，1H)6.93(s，1H)7.91(d，J＝7.78Hz，1H)8.19(s，1H)12.27(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C33H46N9O3S[M+H]+的计算值648.3439；实测值648.3447。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝5.6Hz，3H)1.26(s，3H)1.34(s，3H)1.43-1.89(m，8H)1.87-1.98(m，2H)1.98-2.13(m，1H)2.40-2.47(m，2H)2.52-2.57(m，1H)2.60-2.67(m，2H)2.81-3.23(m，2H)3.76(s，2H)3.79-3.87(m，1H)3.88-3.94(m，1H)3.99-4.12(m，1H)4.39-4.53(m，1H)6.64(br.s.，2H)6.85(d，J＝10.07Hz，1H)6.98(s，1H)8.20(s，1H)12.30(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C33H46N9O3S[M+H]+的计算值648.3439；实测值648.3460。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(5-甲基-4,5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIb)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(s，3H)1.34(s，3H)1.56(m，2H)1.67-1.82(m，1H)1.88-1.98(m，1H)2.00-2.09(m，1H)2.39(s，3H)2.41-2.47(m，1H)2.57-2.67(m，2H)2.67-2.77(m，4H)3.54(br.s.，2H)3.75-3.87(m，1H)3.88-3.96(m，1H)6.64(br.s.，2H)6.85(dd，J＝10.07，2.44Hz，1H)8.19(s，1H)12.17(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H31N8O2S[M+H]+的计算值495.2285；实测值495.2291。
[2-({[8-氨基-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基](二氟)乙酸乙酯(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝F，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝7.09Hz，3H)1.27(s，3H)1.35(s，3H)1.50-1.62(m，2H)1.68-1.80(m，1H)1.88-1.97(m，1H)2.01-2.10(m，1H)2.42-2.49(m，1H)2.63(s，2H)3.78-3.86(m，1H)3.88-3.96(m，1H)4.29(q，J＝7.12Hz，2H)6.64(br.s.，2H)6.84(dd，J＝9.99，2.36Hz，1H)7.85(s，1H)8.20(s，1H)12.83(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H28F2N7O4S[M+H]+的计算值548.1886；实测值548.1892。
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，3H)1.34(s，3H)1.37-1.52(m，8H)1.52-1.64(m，4H)1.64-1.78(m，3H)1.79-1.89(m，2H)1.89-1.97(m，1H)1.99-2.10(m，1H)2.16-2.26(m，2H)2.42-2.48(m，2H)2.60-2.70(m，4H)3.78-3.95(m，2H)4.47(s，2H)6.63(br.s.，2H)6.85(d，J＝7.93Hz，1H)7.10(br.s.，1H)8.19(s，1H)12.36(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C33H47N8O3S[M+H]+的计算值635.3487；实测值635.3489。
8-氨基-N-[4-({[1-(4，4-二氟环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，3H)1.35(s，3H)1.40-1.61(m，8H)1.64-2.12(m，12H)2.16-2.27(m，2H)2.38-2.47(m，2H)2.61-2.65(m，2H)3.35-2.42(m，1H)3.77-3.95(m，2H)4.48(s，2H)6.64(br.s.，2H)6.85(dd，J＝10.07，2.44Hz，1H)7.11(s，1H)8.20(s，1H)12.35(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C32H43F2N8O3S[M+H]+的计算值657.3142；实测值657.3160。
8-氨基-N-{4-[2-(4，4′-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝4.27Hz，6H)0.95-1.24(m，3H)1.26(s，3H)1.35(s，3H)1.47-1.65(m，4H)1.65-1.81(m，3H)1.88-2.10(m，4H)2.37-2.47(m，1H)2.63(s，2H)2.72-2.89(m，2H)3.06-3.25(m，1H)3.41-3.56(m，1H)3.74(s，2H)3.79-3.98(m，2H)6.63(br.s.，2H)6.85(dd，J＝10.07，2.29Hz，1H)6.95(s，1H)8.20(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C34H48N9O3S[M+H]+的计算值662.3596；实测值662.3584。
8-氨基-N-[4-({[1-(4，4-二甲基环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(s，3H)0.86(s，3H)1.09-1.20(m，2H)1.26(s，3H)1.35(s，3H)1.36-1.46(m，4H)1.46-1.64(m，4H)1.68-1.79(m，1H)1.80-1.97(m，3H)2.01-2.10(m，1H)2.11-2.27(m，3H)2.40-2.49(m，2H)2.57-2.68(m，2H)2.73-2.76(m，2H)3.77-3.87(m，1H)3.87-3.97(m，1H)4.48(s，2H)6.63(br.s.，2H)6.85(dd，J＝9.91，2.44Hz，1H)7.10(s，1H)8.20(s，1H)12.35(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C34H49N8O3S[M+H]+的计算值649.3643；实测值649.3661。
8-氨基-N-[4-({[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-0.87(m，2H)1.06-1.24(m，4H)1.26(s，3H)1.35(s，3H)1.37-1.51(m，3H)1.51-1.78(m，8H)1.78-2.01(m，6H)2.03(d，J＝7.17Hz，2H)2.64(s，2H)3.36-3.44(m，1H)3.78-3.87(m，1H)3.87-3.97(m，1H)4.48(s，2H)6.63(br.s.，2H)6.85(dd，J＝9.91，2.44Hz，1H)7.11(s，1H)8.20(s，1H)12.35(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C33H47N8O3S[M+H]+的计算值635.3487；实测值635.3504。
8-氨基-N-(4-{[(1-苄基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，3H)1.35(s，3H)1.39-1.63(m，4H)1.63-2.14(m，6H)2.57-2.60(m，4H)3.39-3.47(m，1H)3.44(s，2H)3.77-3.87(m，1H)3.87-3.97(m，1H)4.48(s，2H)6.63(br.s.，2H)6.85(dd，J＝9.91，2.44Hz，1H)7.11(s，1H)7.20-7.35(m，5H)8.20(s，1H)12.35(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C33H41N8O3S[M+H]+的计算值629.3017；实测值629.3032。
8-氨基-N-{4-[2-(4，4-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(s，3H)0.86(s，3H)0.95(br.s.，2H)1.13-1.29(m，4H)1.25(s，3H)1.35(s，3H)1.51-1.62(m，2H)1.63-1.82(m，2H)1.87-1.98(m，1H)2.00-2.10(m，1H)2.31-2.46(m，3H)2.51-2.57(m，2H)2.58-2.68(m，2H)2.97(t，J＝12.66Hz，1H)3.34(m被水信号重叠，1H)3.74(s，2H)3.79-3.87(m，1H)3.87-3.95(m，1H)3.98(d，J＝12.51Hz，1H)4.39(d，J＝12.66Hz，1H)6.64(s，2H)6.85(d，J＝9.76Hz，1H)6.96(s，1H)8.20(s，1H)12.28(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C34H48N9O3S[M+H]+的计算值662.3596；实测值662.3584。
[2-({[8-氨基-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.09Hz，3H)1.26(s，3H)1.34(s，3H)1.50-1.62(m，2H)1.64-1.79(m，1H)1.88-1.97(m，1H)2.01-2.10(m，1H)2.39-2.47(m，1H)2.63(s，2H)3.73(s，2H)3.78-3.86(m，1H)3.88-3.94(m，1H)4.09(q，J＝7.12Hz，2H)6.63(br.s.，2H)6.84(dd，J＝9.99，2.36Hz，1H)7.06(s，1H)8.19(s，1H)12.36(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H30N7O4S[M+H]+的计算值512.2075；实测值512.2096。
8-氨基-N-(4-{2-[(2，6-二甲基-4-氧代庚-5-烯-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，3H)1.30(s，6H)1.35(s，3H)1.52-1.61(m，2H)1.67-1.79(m，1H)1.81(d，J＝0.92Hz，3H)1.88-1.98(m，1H)2.03(d，J＝0.76Hz，3H)2.02-2.08(m，1H)2.38-2.47(m，1H)2.60-2.68(m，2H)2.84(s，2H)3.46(s，2H)3.77-3.95(m，2H)6.03-6.09(m，1H)6.64(br.s.，2H)6.85(dd，J＝9.99,2.36Hz，1H)6.94(s，1H)7.71(s，1H)8.20(s，1H)12.26(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C31H41N8O4S[M+H]+的计算值621.2966；实测值621.2983。
8-氨基-N-{4-[2-(3，3-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
HRMS(ESI+)：对于C34H48N9O3S[M+H]+的计算值662.3595；实测值662.3600。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[2-(3-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-0.90(m，3H)1.25(s，3H)1.34(s，3H)1.36-1.82(m，10H)1.86-2.17(m，2H)2.39-2.49(m，1H)2.57-2.68(m，2H)2.66-2.82(m，2H)2.92-3.03(m，1H)3.75(s，2H)3.78-3.95(m，2H)3.95-4.04(m，1H)4.35-4.47(m，1H)6.64(s，2H)6.85(d，J＝9.91Hz，1H)6.96(s，1H)8.20(s，1H)12.28(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C33H46N9O3S[M+H]+的计算值648.3439；实测值648.3459。
8-氨基-N-{4-[2-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
HRMS(ESI+)：对于C32H42F2N9O3S[M+H]+的计算值670.3094；实测值670.3071。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{6-[(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)羰基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝0，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝4.3Hz,3H)，0.99-1.16(m，3H)，1.16-1.26(m，2H)，1.29(s，3H)1.38(s，3H)1.38-1.49(m，2H)1.50-1.63(m，2H)1.62-1.82(m，2H)2.01-2.21(m，4H)2.63(s，2H)2.75-2.88(m，3H)3.56-4.01(m，4H)4.08-4.59(m，4H)6.65(br.s.，2H)6.83-6.91(m，1H)7.40-7.48(m，1H)7.75-7.82(m，1H)8.07(br.s.，1H)8.21(s，1H)12.43(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C36H46N9O3S[M+H]+的计算值684.3439；实测值684.3440。
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基-4-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
HRMS(ESI+)：对于C32H42F2N9O3S[M+H]+的计算值649.3643；实测值649.3655。
4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIb)
[R1＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
HRMS(ESI+)：对于C22H28N7O2S[M+H]+的计算值454.2020；实测值454.2009。
8-氨基-N-{4-[2-(4,4-二氟-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
HRMS(ESI+)：对于C32H42F2N9O3S[M+H]+的计算值670.3094；实测值670.3081。
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-({[1-(螺[2.5]辛-6-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
HRMS(ESI+)：对于C34H46N9O3S[M+H]+的计算值660.3439；实测值660.3441。
8-氨基-5,5-二甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3＝R4＝H，PG＝四氢吡喃基，R3’＝R4’＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(d,J＝6.41,3H)0.95-1.10(m,2H)1.18(s,3H)1.19-1.3(m,3H)1.31(s,3H)1.47–1.60(m,4H)1.61–1.82(m,3H)1.89–1.99(m,1H)2.01–2.14(m,3H)2.38–2.46(m,1H)2.52–2.58(m被DMSO信号部分地重叠,1H)2.69–2.80(m,2H)2.84-3.06(m,3H)3.75(s,2H)3.78–3.87(m,1H)3.88-4.06(m,2H)4.33–4.44(m,1H)6.67(br.s.,2H)6.83(dd,J＝10.14,1.91Hz,1H)6.95(s,1H)8.30(s,1H)11.95(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C33H46N9O3S[M+H]+的计算值648.3439；实测值648.3443。
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(IIa)
[R1＝R3＝R4＝H，PG＝四氢吡喃基，R3’＝R4’＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,3H)1.31(s,3H)1.33–2.12(m,22H)2.13–2.28(m,2H)2.53-2.60(m,1H)2.62-2.71(m,2H)2.80-3.04(m,2H)3.36–3.41(m被水信号部分地重叠,1H)3.75-3.99(m,2H)4.47(s,2H)6.67(br.s.,2H)6.83(dd,J＝10.14,2.36Hz,1H)7.10(s,1H)8.30(s,1H)12.11(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C33H47N8O3S[M+H]+的计算值635.3486；实测值635.3481。
步骤b
4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd122
[R1＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，R2＝R3’＝R4’＝H，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001061
将在DCM(2.1mL)中的4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸(50mg,0.076mmol)在室温用TFA(0.5mL)处理，搅拌持续5h，蒸发，用甲苯(2mL)处理并蒸发两次，以给出102mg的粗产物，将该粗产物溶解在DCM：MeOH 1:1(2mL)中，通过PL HCO3柱体(cartridge)(MP SPE 500mg X 6mL管，载荷：0.9mmol/g)。将柱体用相同的溶剂(25mL)洗涤并且将滤液蒸发，以提供51mg的产物，该产物通过经硅胶的色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝95:5)进一步纯化，以提供标题化合物(22mg,50％)。
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 0.85(d,J＝6.2Hz,3H),1.00–1.16(m,2H),1.17–1.38(m,3H),1.33(s,6H),1.50–1.62(m,2H),1.65-178(m,2H),2.00–2.20(m,2H),2.66(s,2H),2.70–2.84(m,1H),2.87(d,J＝4.1Hz,3H),2.93–3.02(m,1H),3.34(m被水信号重叠,1H),3.74(s,2H),3.96-4.04(m,1H),4.37-4.44(m,1H),6.83(br.s.,1H),6.94(s,1H),8.21(s,1H),12.06(br.s.,1H),14.19(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H40N9O2S[M+H]+的计算值578.3020；实测值578.3020。
以类似的方式操作，但采用适当中间体的(IIa)，获得以下化合物：
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 157
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001071
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.00-1.08(m,1H),1.12–1.23(m,2H),1.33(s,6H),1.38-1.48(m,2H)1.53–1.60(m,1H),1.67-1.76(m,4H),1.84–1.90(m,2H),2.18-2.33(br.s.,3H),2.66(s,2H),2.71–2.80(br.s.,2H),3.33–3.42(m被水信号部分地重叠,1H),4.48(s,2H),6.40(br.s.,2H),7.09(s,1H),8.19(s,1H),11.92(br.s.,1H),14.07(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C27H37N8O2S[M+H]+的计算值537.2755；实测值537.2756。
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-({[反式-4-(4-甲基哌啶-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd170
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的环烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001072
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02-1.12(m，2H)，1.22-1.29(m，1H)，1.33(s，6H)，1.36-1.49(m，4H)，1.52-1.66(m，4H)，1.84-1.94(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)，2.20m-2.28(m，1H)，2.65(s，2H)，2.76-2.80(m，2H)，3.55-3.60(m，1H)，4.43(s，2H)，6.39(br.s.，2H)，7.05(br.s.，1H)，8.18(s，1H)，12.18(br.s.，1H)，14.16(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H39N8O2S[M+H]+的计算值551.2911；实测值551.2903。
8-氨基-N-{4-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 150
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001081
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.10(m，1H)，1.10-1.20(m，4H)，1.32(s，6H)，1.53-1.59(m，1H)，1.67-1.76(m，4H)，2.19-2.27(m，1H)，2.37-2.47(m，4H，)2.66(s，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.73(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，6.93(s，1H)，8.19(s，1H)，12.09(br.s.，1H)，14.16(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H36N9O2S[M+H]+的计算值550.2707；实测值550.2704。
8-氨基-N-(4-{2-[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 145
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001082
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.09(m，1H)，1.11-1.21(m，2H)，1.33(s，6H)，1.34-1.44(m，2H)，1.52-1.59(m，1H)，1.68-1.75(m，8H)，2.15-2.32(m，3H)，2.66(s，2H)，2.72-2.81(m，2H)，3.47(s，2H)，3.47-3.54(m，1H)，6.40(br.s.，2H)，6.92(s，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，12.09(br.s.，1H)，14.20(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H38N9O2S[M+H]+的计算值564.2864；实测值564.2867。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 160
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001091
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)，2.64(s，2H)，3.05-3.17(m，4H)，3.59-3.65(m，2H)，3.68-3.73(m，2H)，3.79(s，2H)，6.38(br.s.，2H)，6.78-6.82(m，1H)，6.90-6.98(m，3H)，7.18-7.25(m，2H)，8.17(s，1H)，12.11(br.s.，1H)，14.17(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H30N9O2S[M+H]+的计算值544.2238；实测值544.2239。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 58
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001092
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，1.00-1.10(m，2H)，1.15-1.29(m，3H)，1.33(s，6H)，1.50-1.57(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.99-2.15(m，2H)，2.39-2.47(m，1H)，2.66(s，2H)，2.72-2.78(m，2H)，2.93-3.01(m，1H)，3.34(m被水信号重叠，1H)，3.73(s，2H)，3.95-4.01(m，1H)，4.36-4.42(m，1H)，6.40(br.s.，2H)，6.93(s，1H)，8.19(s，1H)，12.07(br.s.，1H)，14.19(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C28H38N9O2S[M+H]+的计算值564.2864；实测值564.2861。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(Id)，cpd 151
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001101
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，2.73(s，2H)，2.94(d，J＝3.7Hz，3H)，2.98-3.11(m，3H)，3.67-3.74(m，1H)，4.31(dd，J＝14.9，6.8Hz，1H)，4.59(d，J＝14.9Hz，1H)，7.50(br.s.，3H)，8.29(s，1H)，10.78(br.s.，1H)，12.51(br.s.，1H)，14.55(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H30N9O2S[M+H]+的计算值544.2238；实测值544.2239。
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(Ib)，cpd 156
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001102
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.22(m,1H),1.22-1.34(m,2H)1.35(s,6H),1.39–1.49(m,2H),1.59–1.67(m,1H),1.80–1.90(m,2H),2.07-2.24(m,4H),2.26-2.34(m,1H),2.33–2.42(m,2H),2.73(s,2H),3.00-3.10(m,2H),3.10-3.19(m,1H),3.45(m被水信号重叠,2H),4.22-4.31(m,2H),7.44(br.s.,2H),7.52(s,1H),8.29(s,1H),9.69(br.s.,2H),10.49(br.s.,1H),12.30(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C27H37N9OS[M+H]+的计算值536.2915；实测值536.2923。
(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)(二氟)乙酸乙酯(Ib)，cpd 185
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝F，R5＝COOR6，R6＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001111
HRMS(ESI+)：对于C19H20F2N7O3S[M+H]+的计算值464.1311；实测值464.1304。
8-氨基-N-[4-({[1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 189
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001112
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.38-1.58(m，4H)，1.62-1.91(m，6H)，1.94-2.09(m，2H)，2.18-2.26(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，2.66(s，2H)，2.70-2.78(m，2H)，4.48(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.09(s，1H)，8.19(s，1H)，12.12(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H35F2N8O2S[M+H]+的计算值573.2566；实测值573.2559。
8-氨基-N-[4-({[1-(4，4-二甲基环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd190
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001121
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.85，0.86(2x s，6H)，1.07-1.22(m，2H)，1.33(s，6H)，1.34-1.47(m，6H)，1.49-1.60(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.13-2.31(m，3H)，2.66(s，2H)，2.73-2.80(m，2H)，3.39(m被水信号重叠，1H)，4.47(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.08(s，1H)，8.19(s，1H)，12.15(br.s.，1H)，14.20(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H41N8O2S[M+H]+的计算值565.3068；实测值565.3068。
8-氨基-N-{4-[1，1-二氟-2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 191
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝F，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001131
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93-1.11(m，3H)，1.18.-1.27(m，1H)，1.33(s，6H)，1.30-1.40(m，1H)，1.44-1.62(m，3H)，1.70-1.79(m，1H)，1.94-2.13(m，2H)，2.66(s，2H)，2.68-2.78(m，2H)，2.91-2.99(m，1H)；3.33(m被水信号重叠，1H)，3.80-3.88(m，1H)，4.35-4.41(m，1H)，6.40(br.s.，2H)，7.78(br.s.，1H)，8.19(s，1H)，14.29(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C28H36F2N9O2S[M+H]+的计算值600.2675；实测值600.2690。
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 209
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001132
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.30-1.50(m，10H)，1.55-1.64(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，1.82-1.89(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，2.66(s，2H)，2.64-2.70(m，2H)，4.47(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.08(s，1H)，8.18(s，1H)，12.14(br.s.，1H)，14.15(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H39N8O2S[M+H]+的计算值551.2911；实测值551.2907。
4，4-二甲基-8-(甲基氨基)-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Id)，cpd 210
[R1＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，R2＝R3’＝R4’＝H，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001141
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.67(s，2H)，2.87(d，J＝4.1Hz，3H)，6.78(br.s.，1H)，6.82(s，1H)，8.21(s，1H)，11.98(s，1H)，14.19(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H20N7OS[M+H]+的计算值370.1445；实测值370.1452。
8-氨基-N-[4-({[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 212
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001142
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(br.s.，2H)1.17(br.s.，4H)1.33(s，7H)1.44(d，J＝3.20Hz，4H)1.63(br.s.，4H)1.70(d，J＝12.66Hz，3H)1.79-1.87(m，2H)1.91-2.00(m，2H)2.03(d，J＝7.02Hz，2H)2.66(s，3H)3.37-3.44(m，1H)4.48(s，2H)6.40(br.s.，2H)7.09(s，1H)8.19(s，1H)11.92-12.28(m，1H)14.18(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H39N8O2S[M+H]+的计算值370.1445；实测值370.1452。
8-氨基-N-(4-{[(1-苄基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 213
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1’L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001151
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.43-1.53(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.98-2.13(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，2.66(s，2H)，3.41-3.47(m，1H)，3.44(s，2H)，4.48(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.09(s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.27-7.35(m，4H)，8.19(s，1H)，12.12(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H33N8O2S[M+H]+的计算值545.2442；实测值545.2443。
8-氨基-N-{4-[2-(4，4-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(Ib)，cpd 218
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001152
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(br.s.，6H)，1.33(s，6H)，0.77-1.06(m，8H)1.13-1.70(m，17H)2.01-2.45(m，3H)2.52-2.61(m，1H)2.64-2.70(m，2H)2.75-3.12(m，3H)3.68-3.87(m，2H)4.11(br.s.，1H)4.42-4.59(m，1H)6.40(br.s.，2H)6.97(s，1H)8.19(s，1H)9.36(br.s.，1H)12.06(br.s.，1H)14.24(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H40N9O2S[M+H]+的计算值578.3020；实测值578.3026。
8-氨基-N-{4-[2-(3，3-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 219
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001161
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(s，6H)，1.10-1.32(m，4H)，1.32(s，6H)，1.40-1.48(m，2H)，1.57-1.67(m，2H)，2.05(br.s.，2H)，2.30-2.60(m，3H)，2.66(s，2H)，2.94-3.03(m，1H)，3.34(m被水信号重叠，1H)，3.74(s，2H)，3.93-4.01(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.94(s，1H)，8.19(s，1H)，12.05(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H40N9O2S[M+H]+的计算值578.3020；实测值578.3020。
8-氨基-N-(4-{2-[(2，6-二甲基-4-氧代庚-5-烯-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 220
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6＝(C1-C6)烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001162
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(s，6H)，1.33(s，6H)，1.80(s，3H)，2.02(s，3H)，2.66(s，2H)，2.84(s，2H)，3.45(s，2H)，6.02-6.09(m，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.93(s，1H)，7.72(s，1H)，8.19(s，1H)，12.04(br.s.，1H)，14.22(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H33N8O3S[M+H]+的计算值537.2391；实测值537.2407。
8-氨基-N-{4-[2-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 222
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001171
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.33(m,2H),1.33(s,6H),1.55-1.63(m,2H),1.63-1.73(m,2H),1.78-1.89(m,2H),2.43-2.73(m,5H),2.66(s,2H),2.94-3.02(m,1H),3.34(m被水信号重叠,1H),3.74(s,2H),3.96-4.04(m,1H),4.37-4.45(m,1H),6.40(br.s.,2H),6.94(s,1H),8.19(s,1H),12.07(s,1H),14.22(s,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C27H34F2N9O2S[M+H]+的计算值586.2519；实测值586.2538。
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[2-(3-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd224
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001172
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(d,J＝6.6Hz,3H),1.17-1.77(m,9H),1.32(s,6H),1.98-2.07(m,2H),2.40-2.50(m,2H),2.66(s,2H),2.67-2.76(m,2H),2.90-3.02(m,1H),3.33(m被水信号重叠,1H),3.74(s,2H),3.96-4.03(m,1H),4.37-4.43(m,1H),6.40(br.s.,2H),6.94(s,1H),8.19(s,1H),12.06(br.s.,1H),14.21(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C28H38N9O2S[M+H]+的计算值564.2864；实测值564.2884。
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基-4-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 226
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001181
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s，3H)，1.33(s，6H)，1.30-1.82(m，16H)，2.36-2.60(s，5H)，2.66(s，2H)，4.38(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.02(s，1H)，8.19(s，1H)，12.09(br.s.，1H)，14.20(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H41N8O2S[M+H]+的计算值565.3068；实测值565.3053。
8-氨基-N-{4-[2-(4，4′-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 227
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001182
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(s，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00-1.12(m，2H)，1.21-1.32(m，3H)，1.33(m，6H)，1.55-1.63(m，2H)，1.71-1.78(m，2H)，1.94-2.05(m，2H)，2.66(s，2H)，2.78-2.86(m，2H)，3.11-3.22(m，1H)，3.25-3.75(m被水信号部分地重叠，3H)，3.72(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，6.93(s，1H)，8.19(s，1H)，12.07(br.s.，1H)，14.21(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H40N9O2S[M+H]+的计算值578.3020；实测值578.3026。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{6-[(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)羰基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 228
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝0，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001191
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝7.17Hz，3H)0.98-1.17(m，2H)1.20-1.35(m，3H)1.37(s，6H)1.40-1.40(m，2H)1.53-1.86(m，4H)2.09-2.22(m，2H)2.67(s，2H)2.76-2.91(m，2H)2.89-3.15(m，1H)3.44-3.59(m，1H)3.60-3.83(m，1H)4.33-4.62(m，1H)6.40(br.s.，2H)7.43(d，J＝6.25Hz，1H)7.76(br.s.，1H)8.04(br.s.，1H)8.19(s，1H)，12.49(br.s.，1H)，14.36(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C31H38N9O2S[M+H]+的计算值600.2864；实测值600.2858。
8-氨基-N-{4-[2-(4，4-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 229
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001201
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.30(m,2H),1.32(s,6H),1.63-1.73(m,2H),1.78-2.00(m,4H),2.50-2.60(m,3H),2.66(s,2H),2.94-3.02(m,1H),3.35(m被水信号重叠,1H),3.74(s,2H),3.97-4.03(m,1H),4.38-4.44(m,1H),6.40(br.s.,2H),6.94(s,1H),8.19(s,1H),12.07(br.s.,1H),14.22(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C27H34F2N9O2S[M+H]+的计算值586.2519；实测值586.2517。
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-({[1-(螺[2.5]辛-6-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd230
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001202
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 0.12-0.20(m,2H),0.22-0.28(m,2H),0.87-0.94(m,2H),1.33(s,6H),1.27-1.49(m,4H),1.56-1.75(m,4H),1.84-1.90(m,2H),2.18-2.35(m,3H),2.66(s,2H),2.73-2.80(m,2H),3.35(m被水信号重叠,1H),4.48(s,2H),6.39(br.s.,2H),7.08(s,1H),8.19(s,1H),12.16(br.s.,1H),14.21(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H39N8O2S[M+H]+的计算值563.2911；实测值563.2906。
8-氨基-5,5-二甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd231
[R1＝R2＝R3＝R4＝H，R3’＝R4’＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001211
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(d,J＝6.6Hz,3H),1.00-1.10(m,2H),1.16-1.27(m,3H),1.26(s,6H),1.50-1.57(m,2H),1.62-1.73(m,2H),2.02-2.13(m,2H),2.40-2.47(m,1H),2.72-2.79(m,2H),2.94(s,2H),2.95-3.01(m,1H),3.35(m被水信号重叠,1H),3.73(s,2H),3.95-4.02(m,1H),4.36-4.42(m,1H),6.44(br.s.,2H),6.92(s,1H),8.30(s,1H),11.79(br.s.,1H),14.28(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C28H38N9O2S[M+H]+的计算值564.2864；实测值564.2869。
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ib)，cpd 233
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001212
HRMS(ESI+)：对于C27H34F2N9O2S[M+H]+的计算值551.2911；实测值551.2916。
实施例3
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 8
Figure BDA0002384928230001221
转化2
4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(If)，cpd 7
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001222
将在EtOH(3mL)中的4-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯(1.13g，2.79mmol)用2N NaOH(14mL，27.9mmol)处理，并且在110℃(油浴温度)加热3h。将反应冷却至4℃(冰水浴)并且添加AcOH(1.6mL，27.9mmol)。将固体在抽吸下过滤，用水彻底洗涤，在50℃在真空下干燥，以提供800mg的作为白色固体的标题化合物(76％)。
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.66(s，2H)，6.39(br.s.，2H)，7.88-8.02(m，4H)，8.19(s，1H)，10.58(br.s.，1H)，12.75(br.s.，1H)14.14(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H20N6O3[M+H]+的计算值379.1513；实测值379.1509。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(Ie)，获得以下化合物：
3-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(If)，cpd 18
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001231
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，2.66(s，2H)，6.35(br.s.，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.45(br.s.，1H)，10.42(br.s.，1H)，14.05(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H19N6O3[M+H]+的计算值379.1513；实测值379.1496。
可选择地：
(3-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸(If)，cpd 139
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001232
将在EtOH(2mL)和THF(2mL)中的(3-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(170mg，0.405mmol)用2N LiOH(2mL，4.05mmol)处理。将反应在室温搅拌持续3h，并且在真空中除去挥发物。将水相用少量的DCM洗涤若干次，用冰浴冷却并且用AcOH(0.232mL，4.05mmol)处理。将固体用抽吸过滤，用水洗涤，干燥，以提供130mg的标题化合物(82％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.64(s，2H)，3.45(br.s.，2H)，6.37(br.s.，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.17(s，1H)，10.28(br.s.，1H)，14.08(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H21N6O3[M+H]+的计算值393.1670；实测值393.1668。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(Ie)，获得以下化合物：
(4-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸(If)，cpd 97
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001241
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.65(s，2H)，3.52(s，2H)，6.37(br.s.，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，10.22(br.s.，1H)，12.27(br.s.，1H)，14.04(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H21N6O3[M+H]+的计算值393.1670；实测值393.1668。
4-({[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸(If)，cpd 164
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝1，Ra＝Rb＝H，A＝芳基，n＝0，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001242
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(s，6H)，2.62(s，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，6.35(br.s.，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.88(br.s.，1H)，13.92(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H21N6O3[M+H]+的计算值393.1670；实测值393.1671。
(2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸(If)，cpd 42
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001251
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.66(s，2H)，3.63(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.01(s，1H)，8.19(s，1H)，12.14(br.s.，1H)，14.18(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H18N7O3S[M+H]+的计算值400.1187；实测值400.1183。
(2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸(If)，cpd 72
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001252
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6；互变异构体的明显存在)δppm 1.32和1.33(2x s，6H)，2.62和2.66(2x s，2H)，3.82(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.31(s，1H)，8.12和8.19(2x s，1H)，11.96(br.s.，1H)，13.82和14.23(2x br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C17H18N7O3S[M+H]+的计算值400.1187；实测值400.1194。
2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-甲酸(If)，cpd 67
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001261
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.66(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.84(br.s.，1H)，8.18(s，1H)，12.42(br.s.，1H)，14.26(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C16H16N7O3S[M+H]+的计算值386.1030；实测值386.1027。
2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-5-甲酸(If)，cpd 82
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001262
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.67(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，8.02(br.s.，1H)，8.19(s，1H)，12.49(br.s.，1H)，14.32(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C16H16N7O3S[M+H]+的计算值386.1030；实测值386.1025。
2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸(If)，cpd 176
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001263
HRMS(ESI+)：对于C17H18N7O3S[M+H]+的计算值400.1186；实测值400.1185。
1-(2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)环丙烷甲酸(If)，cpd 129
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc和Rd＝一起形成3元环烷基，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001271
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.32(m，2H)，1.33(s，6H)，1.42-1.48(m，2H)，2.64(s，2H)，6.38(br.s.，2H)，7.13(br.s.，1H)，8.17(s，1H)，12.04(br.s.，1H)，14.16(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H20N7O3S[M+H]+的计算值426.1343；实测值426.1345。
(2-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)(二氟)乙酸(If)，cpd 186
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝F，COOR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001272
HRMS(ESI+)：对于C17H16F2N7O3S[M+H]+的计算值436.0998；实测值436.0996。
[2-({[8-氨基-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基](二氟)乙酸(IIf)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝F，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
1H NMH(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，3H)1.35(s，3H)1.51-1.62(m，2H)1.68-1.79(m，1H)1.88-1.98(m，1H)2.01-2.07(m，1H)2.41-2.49(m，1H)2.60-2.67(m，2H)3.78-3.95(m，2H)6.64(br.s.，2H)6.85(d，J＝10.07Hz，1H)7.64(br.s.，1H)8.20(s，1H)12.72(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H24F2N7O4S[M+H]+的计算值520.1573；实测值520.1588。
[2-({[8-氨基-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸(IIf)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝COOR6，R6＝R8＝H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(s，3H)1.35(s，3H)1.151-1.63(m，2H)1.67-1.81(m，1H)1.88-1.98(m，1H)2.01-2.11(m，1H)2.40-2.46(m，1H)2.63(s，2H)3.60(s，2H)3.78-3.87(m，1H)3.87-3.96(m，1H)6.63(br.s.，2H)6.85(dd，J＝9.91，2.44Hz，1H)7.00(s，1H)8.19(s，1H)12.30(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H26F2N7O4S[M+H]+的计算值484.1762；实测值484.1768。
转化3
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 8
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001281
将在DMF(0.116mL)中的4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(22mg，0.058mmol)用DIPEA(0.015mL，0.087mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(XXVII)(0.011mL，0.0873mmol)和TBTU(28mg，0.087mmol)处理。将反应在室温搅拌持续3h，然后将挥发物在真空下蒸发，使残余物在饱和的含水NaHCO3(50mL)和DCM(5mLx3)之间分配。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以留下29mg的粗品，该粗品通过经硅胶的柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝9∶1)纯化，以给出作为发白的固体的标题化合物(8mg，29％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.53-1.64(m，2H)，1.73-1.80(m，2H)，1.91-2.04(m，2H)，2.18(s，3H)，2.66(s，2H)，2.75-2.83(m，2H)，3.68-3.78(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.80-7.90(m，4H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.47(br.s.，1H)，14.10(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C25H31N8O2[M+H]+的计算值475.2565；实测值475.2568。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(If)和(XXVII)，获得以下化合物：
8-氨基-N-[4-(环己基氨基甲酰基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd16
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001291
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.20(m，1H)，1.21-1.33(m，6H)，1.35(s，6H)，1.58-1.64(m，1H)，1.68-1.86(m，4H)，2.66(s，2H)，3.79-3.80(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.80-7.84(m，2H)，7.85-7.91(m，2H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.44(s，1H)，14.12(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C25H30N7O2[M+H]+的计算值460.2456；实测值460.2451。
8-氨基-4，4-二甲基-N-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉3-甲酰胺(Ig)，cpd 11
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001301
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，1.54-1.62(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，2.66(s，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.85-3.90(m，2H)，3.95-4.06(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.81-7.92(m，4H)，8.20(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，10.45(s，1H)，14.13(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H28N7O3[M+H]+的计算值462.2248；实测值462.2242。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 13
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001302
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.43(m，8H)，1.34(s，6H)，1.61-1.71(m，4H)，1.75-1.92(br.s.，2H)，2.19-2.27(m，1H)，2.65(s，2H)，2.85-3.16(br.s.，2H)，3.61-3.73(br.s.，1H)，4.16-4.34(br.s.，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.46(br.s.，1H)，14.08(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H33N8O2[M+H]+的计算值515.2878；实测值515.2894。
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 14
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001311
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.40(m，2H)，1.34(s，6H)，1.64-1.90(br.s.，2H)，2.17(s，6H)，2.28-2.36(m，1H)，2.65(s，2H)，2.64-3.13(m，2H)，3.57-3.80(br.s.，1H)，4.29-4.47(br.s.，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.47(br.s.，1H)，14.08(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H37N8O3[M+H]+的计算值489.2721；实测值489.2719。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 15
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001312
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.20(s，3H)，2.27-2.35(br.s.，4H)，2.66(s，2H)，3.35-3.60(m，4H)，6.35(br.s.，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.42(br.s.，1H)，14.08(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H29N8O2[M+H]+的计算值461.2408；实测值461.2403。
8-氨基-4，4-二甲基-N-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 12
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001321
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，2.66(m，2H)，3.42-3.55(br.s.，4H)，3.57-3.63(br.s.，4H)，6.35(br.s.，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.43(s，1H)，14.08(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H26N7O3[M+H]+的计算值448.2092；实测值448.2094。
8-氨基-4，4-二甲基-N-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 19
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001322
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.46-1.56(br.s.，4H)，1.58-1.68(m，2H)，2.66(s，2H)，3.30-3.75(m，4H)，6.35(br.s.，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.40(br.s.，1H)，14.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H28N7O2[M+H]+的计算值446.22998；实测值446.2292。
8-氨基-N-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 20
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001331
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.34-1.42(m，4H)，1.43-1.54(m，4H)，1.60-1.85(br.s.，2H)，2.38-2.48(m，4H)，2.66(s，2H)，2.68-3.10(br.s.，2H)，3.50-3.90(br.s.，1H)，4.20-4.60(br.s.，1H)，6.35(br.s.，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.42(br.s.，1H)，14.06(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H37N8O2[M+H]+的计算值529.3034；实测值529.3037。
8-氨基-N-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 21
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001332
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.40(br.s，2H)，1.35(s，6H)，1.68-1.78(br.s.，2H)，2.66(s，2H)，3.11-3.25(m，2H)，3.43-3.70(br.s.，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.80-4.10(br.s.，1H)，4.77(d，J＝4.0Hz，1H)，6.34(br.s.，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.41(s，1H)，14.08(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H28N7O3[M+H]+的计算值462.2248；实测值462.2244。
8-氨基-N-(4-{[4-(羟甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 22
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001341
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.18(m，2H)，1.34(s，6H)，1.54-1.88(m，3H)，2.66(s，2H)，2.72-3.20(br.s.，2H)，3.44-3.92(br.s.，1H)，4.10-4.60(br.s.，1H)，4.49(t，J＝5.3Hz，1H)，6.35(br.s.，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.41(br.s.，1H)，14.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C25H30N7O3[M+H]+的计算值476.2405；实测值476.2396。
8-氨基-N-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]苯基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 23
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001342
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，1.97-2.10(m，4H)，2.66(s，2H)，3.50-3.67(br.s.，4H)，6.35(br.s.，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.44(s，1H)，14.09(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H26N7O2F2[M+H]+的计算值482.2111；实测值482.2109。
8-氨基-N-{4-[(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 24
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001351
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，1.44-1.54(m，2H)，1.67-1.80(br.s.，2H)，2.37(m，1H)，2.66(s，2H)，2.76-3.09(br.s.，2H)，3.50-4.60(br.s.，2H)，6.34(br.s.，2H)，6.79(s，1H)，7.27(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.41(s，1H)，14.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C25H29N8O3[M+H]+的计算值489.2357；实测值489.2353。
8-氨基-N-{4-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]苯基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 28
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001352
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.46(m，4H)，1.35(s，6H)，1.77-1.91(m，4H)，2.66(s，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，4.53(d，J＝4.5Hz，1H)，6.34(br.s.，2H)，7.77-7.84(m，2H)，7.84-7.90(m，2H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.40(s，1H)，14.10(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C25H30N7O3[M+H]+的计算值476.2405；实测值476.2406。
8-氨基-4，4-二甲基-N-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 27
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝(C1-C6)烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001353
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，2.66(s，2H)，2.78(d，J＝4.5Hz，3H)，6.35(br.s.，2H)，7.79-7.83(m，2H)，7.84-7.91(m，2H).8.19(s，1H)，8.31(q，J＝4.5Hz，1H)，10.43(br.s.，1H)，14.06(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H22N7O2[M+H]+的计算值392.1830；实测值392.1818。
8-氨基-N-[4-(环丁基氨基甲酰基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 30
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001361
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，1.62-1.72(m，2H)，2.01-2.14(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.66(s，2H)，4.35-4.47(m，1H)，6.35(br.s.，2H)，7.80-7.90(m，4H)，8.19(s，1H)，8.48(d，J＝7.4Hz，1H)，10.42(br.s.，1H)，14.08(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H26N7O2[M+H]+的计算值432.2143；实测值432.2140。
8-氨基-N-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 31
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001362
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 0.52-0.61(m，2H)，0.65-0.72(m，2H)，1.35(s，6H)，2.66(s，2H)，2.80-2.90(m，1H)，6.34(br.s.，2H)，7.71-7.83(m，2H)，7.83-7.92(m，2H)，8.19(s，1H)，8.31(d，J＝3.9Hz，1H)，10.41(s，1H)，14.10(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H24N7O2[M+H]+的计算值418.1986；实测值418.1986。
8-氨基-N-[4-(环戊基氨基甲酰基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 29
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001371
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，1.45-1.62(m，4H)，1.66-1.74(m，2H)，1.83-1.93(m，2H)，2.66(s，2H)，4.17-4.27(m，1H)，6.35(br.s.，2H)，7.80-7.90(m，4H)，8.14(d，J＝7.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.41(br.s.，1H)，14.09(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H28N7O2[M+H]+的计算值446.2299；实测值446.2284。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 41
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001372
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.43(m，2H)，1.34(s，6H)，1.65-1.89(m，2H)，2.14(s，3H)，2.20-2.54(m，9H)，2.72-3.11(m，2H)，2.65(s，2H)，2.72-3.08(m，2H)，3.58-3.82(m，1H)，4.33-4.54(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.46(br.s.，1H)，14.08(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H38N9O2[M+H]+的计算值544.3143；实测值544.3146。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-{[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基甲酰基}苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 59
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的芳基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001381
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.43(m，2H)，1.36(s，6H)，1.45-1.53(m，4H)，2.26-2.37(m，4H)，2.67(s，2H)，3.39(br.s.，2H)，6.39(br.s.，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(s，4H)，8.20(s，1H)，10.12(s，1H)，10.54(br.s.，1H)，14.13(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C31H35N8O2[M+H]+的计算值551.2878；实测值551.2898。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 10
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001382
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)1.53-1.63(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，2.16(s，3H)，2.65(s，2H)，2.74-2.79(m，2H)，3.65-3.79(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.40(dd，J＝8.2，7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.21(s，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，10.37(br.s.，1H)14.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C25H31N8O2[M+H]+的计算值475.2565；实测值475.2564。
8-氨基-N-[3-(环己基氨基甲酰基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 25
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001391
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.21(m，1H)，1.26-1.38(m，4H)，1.35(s，6H)，1.57-1.64(m，1H)，1.67-1.93(m，4H)，2.66(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，6.35(br.s.，2H)，7.39(dd，J＝7.7，7.2Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.20(s，1H)，10.31(br.s.，1H)，14.05(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C25H30N7O2[M+H]+的计算值460.2456；实测值460.2453。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(3-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 26
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001392
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.34-1.45(m，2H)，1.64-1.70(m，4H)，1.74-1.96(m，2H)，2.24(m，1H)，2.50(m被DMSO-d6信号重叠，4H)，2.66(s，2H)，2.90-3.14(m，2H)，3.58(br.s.，1H)，4.26(br.s.，1H)，6.35(s，2H)，7.07(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，7.6，Hz，1H)，7.82-7.88(m，2H)，8.19(s，1H)，10.41(br.s.，1H)，14.02(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C28H35N8O2[M+H]+的计算值515.2878；实测值515.2874。
[1-(4-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(Ig)，cpd 46
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001401
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.22-1.42(m，2H)，1.34(s，6H)，1.38(s，9H)，1.64-1.86(m，2H)，2.65(s，2H)，2.86-3.17(m，2H)，3.45-3.76(m，2H)，4.16-4.42(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.45(br.s.，1H)，14.10(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H35N8O4[M+H]+的计算值561.2933；实测值561.2949。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 48
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001402
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，2.34-2.5(m，4H)，2.66(m，2H)，3.61-3.96(m，4H)，6.38(br.s.，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.50(br.s.，1H)，13.69(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H26N7O3[M+H]+的计算值460.2092；实测值460.2104。
8-氨基-N-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苄基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 165
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝1，Ra＝Rb＝H，A＝芳基，n＝0，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001411
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(s，6H)，1.32-1.42(m，4H)，1.43-1.50(m，4H)，1.59-1.84(br.s.，2H)，2.41-2.47(br.s.，4H)，2.62(s，2H)，2.64-3.07(br.s.，3H)，3.49-3.66(br.s.，1H)，4.46(d，J＝6.2Hz，2H)，4.48(br.s，1H)，6.35(br.s.，2H)，7.30-7.40(m，4H)，8.16(s，1H)，8.85(br.s.，1H)，13.91(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C30H39N8O2[M+H]+的计算值543.3191；实测值543.3190。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苄基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 166
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝1，Ra＝Rb＝H，A＝芳基，n＝0，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001412
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(s，6H)，1.50-1.63(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.17(s，3H)，2.62(s，2H)，2.74-2.81(m，2H)，3.67-3.80(m，1H)，4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，6.35(br.s.，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，8.86(t，J＝6.2Hz，1H)，13.84(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H33N8O2[M+H]+的计算值489.2721；实测值489.2726。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 86
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001421
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.40-1.50(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.07(br.s.，2H)，2.23(br.s.，3H)，2.66(s，2H)，2.78(br.s.，2H)，3.48(s，2H)，3.51-3.60(m，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.92(s，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，12.09(br.s.，1H)，14.19(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H30N9O2S[M+H]+的计算值496.2238；实测值496.2230。
8-氨基-N-{4-[2-(环己基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 35
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001422
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.32(m，5H)，1.33(s，6H)，1.50-1.60(m，1H)，1.63-1.71(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，2.66(s，2H)，3.47(s，2H)，3.48-3.58(m，1H)，6.40(br.s.，2H)，6.91(s，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，12.07(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H29N8O2S[M+H]+的计算值481.2129；实测值481.2111。
8-氨基-N-[4-(环己基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 68
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001431
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.20(m，1H)，1.28-1.35(m，4H)，1.35(s，6H)，1.56-1.60(m，1H)，1.67-1.84(m，4H)，2.68(s，2H)，3.67-3.77(m，1H)，6.41(br.s.，2H)，7.818s，1H)，7.81-7.86(m，1H)，8.20(s，1H)，12.06(br.s.，1H)，14.35(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H27N8O2S[M+H]+的计算值467.1972；实测值467.1988。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 69
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001432
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，1.64-1.74(m，2H)，1.84-1.92(m，2H)，2.37-2.54(m，5H)，2.68(s，2H)，2.97-3.18(br.s.，2H)，3.80-3.92(m，1H)，6.41(br.s.，2H)，7.84(s，1H)，8.08(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，11.92(br.s.，1H)，14.35(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H28N9O2S[M+H]+的计算值482.2081；实测值482.2093。
8-氨基-N-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 70
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001441
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.34-1.51(m，8H)，1.67-1.83(br.s.，2H)，2.67(s，2H)，2.43-2.57(m，4H)，2.67(s，2H)，2.67-2.77(br.s.，1H)，2.95-3.05(br.s.，1H)，4.19-4.32(br.s.，1H)，4.44-4.53(br.s.，1H)，6.40(br.s.，2H)，7.57(s，1H)，8.19(s，1H)，12.33(br.s.，1H)，14.27(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H34N9O2S[M+H]+的计算值536.2551；实测值536.2561。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 74
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001442
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.36-1.48(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，2.17(s，3H)，2.66(s，2H)，2.69-2.76(m，2H)，3.45-3.54(m，1H)，3.59(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.25(s，1H)，8.10(d，J＝7.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，11.91(br.s.，1H)，14.17(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H30N9O2S[M+H]+的计算值496.2238；实测值496.2232。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-甲基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 79
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001451
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.56-1.68(m，2H)，1.73-1.79(m，2H)，2.02-2.21(br.s.，2H)，2.25(br.s.，3H)，2.50(s被DMSO信号重叠，3H)，2.67(s，2H)，2.80-2.90(m，2H)，3.67-3.77(m，1H)，6.40(br.s.，2H)，7.94(d，J＝7.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，12.33(br.s.，1H)，14.27(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C23H30N9O2S[M+H]+的计算值496.2238；实测值496.2238。
8-氨基-N-{5-[2-(环己基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 73
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001452
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.20(m，2H)1.21-1.30(m，3H)，1.33(s，6H)，1.48-1.59(m，1H)，1.62-1.70(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，2.66(s，2H)，3.47-3.57(m，1H)，3.58(s，2H)，6.39(br.s.，2H)，7.24(s，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，11.88(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H29N8O2S[M+H]+的计算值481.2129；实测值481.2123。
8-氨基-N-{5-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 75
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001461
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.40(m，6H)，1.33(s，6H)，1.43-1.50(m，4H)，1.69-1.76(m，2H)，2.41-2.50(m，5H)，2.52-2.58(m，1H)，2.66(s，2H)，2.98-3.05(m，1H)，3.87-3.97(m，2H)，4.00-4.06(m，1H)，4.38-4.43(m，1H)，6.40(br.s.，2H)，7.28(s，1H)，8.19(s，1H)，11.92(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H36N9O2S[M+H]+的计算值550.2707；实测值550.2698。
8-氨基-N-[5-(环己基氨基甲酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 77
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001462
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.20(m，1H)，1.25-1.38(m，4H)，1.36(s，6H)，1.59-1.65(m，1H)，1.70-1.89(m，4H)，2.52(s，3H)，2.70(s，2H)，3.69-3.76(m，1H)，6.44(br.s.，2H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，12.34(br.s.，1H)，14.33(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H29N8O2S[M+H]+的计算值481.2129；实测值481.2128。
8-氨基-N-[5-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 78
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001471
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)，1.34-1.43(m，4H)，1.45-1.52(m，4H)，1.75-1.82(m，2H)，2.27(s，3H)，2.40-2.55(m被DMSO信号重叠，4H)，2.66(s，2H)，2.89-2.99(m，2H)，4.03-4.20(br.s.，2H)，6.40(br.s.，2H)，8.19(s，1H)，12.31(br.s.，1H)14.26(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C27H36N9O2S[M+H]+的计算值550.2707；实测值550.2720。
8-氨基-N-[5-(环己基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 83
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝CONR6R7，R6＝未被取代的环烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001472
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.19(m，1H)，1.21-1.35(m，4H)，1.34(s，6H)，1.57-1.64(m，1H)，1.70-1.86(m，4H)，2.67(s，2H)，3.66-3.76(m，1H)，6.40(br.s.，2H)，8.12(s，1H)，8.20(s，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，12.36(br.s.，1H)，14.31(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H27N8O2S[M+H]+的计算值467.1972；实测值467.1978。
8-氨基-N-[5-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 84
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝杂芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001481
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.35-1.58(m，8H)，1.79-1.87(m，2H)，2.39-2.65(br.s.，5H)，2.67(s，2H)，2.89-3.08(br.s.，2H)，4.33(br.s.，2H)，6.40(br.s.，2H)，7.83(s，1H)，8.20(s，1H)，12.44(br.s.，1H)，14.30(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H34N9O2S[M+H]+的计算值536.2551；实测值536.2542。
8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷.1-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 87
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001482
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6；构象异构体混合物)δppm 1.33(s，6H)，1.68-2.00(m，2H)，2.66(m，2H)，3.23-3.71(m，6H)，4.22-4.27和4.30-4.34(2x m，1H)，4.92和5.00(2x d，J＝3.0Hz，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.95(s，1H)，8.19(s，1H)，12.06(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C21H25N8O3S[M+H]+的计算值469.1765；实测值469.1750。
8-氨基-N-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 88
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001491
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6；构象异构体混合物)δppm 1.33(s，6H)，1.68-2.00(m，2H)，2.66(m，2H)，3.23-3.71(m，6H)，4.22-4.27和4.30-4.34(2x m，1H)，4.92和5.00(2x d，J＝3.0Hz，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.95(s，1H)，8.19(s，1H)，12.06(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C21H25N8O3S[M+H]+的计算值469.1765；实测值469.1758。
8-氨基-N-(4-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 89
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001492
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.25(m，2H)，1.32(s，6H)，1.68-1.78(m，2H)，2.20(br.s.，6H)，2.37(br.s.，1H)，2.58-2.61(m，1H)，2.66(s，2H)，2.97-3.05(m，1H)，3.74(s，2H)，3.96-4.02(m，1H)，4.32-4.39(m，1H)，6.40(br.s.，2H)，6.94(s，1H)，8.19(s，1H)，12.07(br.s.，1H)，14.20(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H32N9O2S[M+H]+的计算值510.2394；实测值510.2381。
8-氨基-N-{4-[2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 90
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001501
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.46(m，2H)，1.33(s，6H)，1.66-1.73(m，2H)，2.27-2.35(m，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.66(s，2H)，2.99-3.08(m，1H)，3.67-3.80(m，2H)，3.97-4.02(m，1H)，4.30-4.36(m，1H)，6.42(br.s.，2H)，6.79(br.s.，1H)，6.94(s，1H)，7.27(br.s.，1H)，8.19(s，1H)，12.07(br.s.，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H28N9O3S[M+H]+的计算值510.2031；实测值510.2021。
8-氨基-N-(4-{2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 91
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001502
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-1.02(m，2H)，1.33(s，6H)，1.52-1.62(m，1H)，1.62-1.68(m，2H)，2.50-2.57(m，1H)，2.66(s，2H)，2.94-3.03(m，1H)，3.21-3.26(m，2H)，3.68-3.78(m，2H)，3.95-4.01(m，1H)，4.35-4.41(m，1H)，4.48(t，J＝5.3Hz，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.93(s，1H)，8.19(s，1H)，12.06(s，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H29N8O3S[M+H]+的计算值497.2078；实测值497.2082。
8-氨基-N-{4-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 92
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001511
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.20-1.30(m，2H)，1.33(s，6H)，1.60-1.75(m，2H)，2.66(s，2H)，2.97-3.04(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.73(s，2H)，3.73-3.82(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，4.72(d，J＝4.0Hz，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.93(s，1H)，8.19(s，1H)，12.05(s，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H27N8O3S[M+H]+的计算值483.1922；实测值483.1922。
8-氨基-N-(4-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd93
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001512
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6；构象异构体混合物1∶1)δppm 1.33(s，6H)，1.58-1.80(2x m，1H)，1.96-2.13(2x m，1H)，2.17(s，6H)，2.66(s，2H)，2.96-3.02(m，0.5H)，3.16-3.27(m，1H)，3.33(m被水信号重叠，1H)，3.46-3.54(m，1H)，3.57-3.63(m，0.5H)，3.64和3.67(2x s，2H)，3.71-3.77(m，0.5H)，3.78-3.84(m，0.5H)，6.39(br.s.，2H)，6.95和6.96(2x s，1H)，8.19(s，1H)，12.06(br.s.，1H)，14.21(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C23H30N9O2S[M+H]+的计算值496.2238；实测值496.2239。
8-氨基-N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 94
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6＝R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001521
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.67(s，2H)，3.46(s，2H)，6.38(br.s.，2H)，6.95(s，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.39(br.s.，2H)，8.19(s，1H)，12.04(s，1H)，14.21(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H19N8O2S[M+H]+的计算值399.1346；实测值399.1345。
8-氨基-N-[4-(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 95
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的(C1-C6)烷基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001522
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)，1.52-1.61(m，2H)，2.19(br.s.，6H)，2.32(br.s.，2H)，2.66(s，2H)，3.03-3.15(m，2H)，3.49(s，2H)，6.40(br.s.，2H)，6.96(s，1H)，7.97(t，J＝5.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，14.22(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H30N9O2S[M+H]+的计算值484.2238；实测值484.2224。
8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd116
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001531
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6；构象异构体混合物1:1)δppm 1.33(s,6H),1.58–1.80(2x m,1H),1.96–2.13(2x m,1H),2.17(s,6H),2.66(s,2H),2.96–3.02(m,0.5H),3.16–3.27(m,1H),3.33(m被水信号重叠,1H),3.46–3.54(m,1H),3.57–3.63(m,0.5H),3.64和3.67(2x s,2H),3.71–3.77(m,0.5H),3.78–3.84(m,0.5H),6.39(br.s.,2H),6.95和6.96(2x s,1H),8.19(s,1H),12.06(br.s.,1H),14.21(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C23H30N9O2S[M+H]+的计算值496.22381；实测值496.2232。
{1-[(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(Ig)，cpd 43
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001541
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.29(m，2H)，1.34(s，6H)，1.38(s，9H)，1.66-1.76(m，2H)，2.65(s，2H)，2.70-2.76(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.41-3.51(m，1H)，3.72(s，2H)，3.90-3.98(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，6.35(br.s.，2H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，6.89(br.s.，1H)，8.18(s，1H)，12.03(br.s.，1H)，14.14(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H36N9O4S[M+H]+的计算值582.2606；实测值582.2625。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 45
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001542
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.33-2.38(m，2H)，2.40-2.46(m，2H)，2.66(s，2H)，3.72-3.78(m，2H)，3.84(s，2H)，3.83-3.88(m，2H)，6.37(br.s.，2H)，7.00(s，1H)，8.19(s，1H)，12.01(br.s.，1H)，14.16(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H25N8O3S[M+H]+的计算值481.1765；实测值481.1761。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 37
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001551
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.38(m，2H)，1.36(s，6H)，1.65-1.79(m，4H)，1.81-1.94(m，2H)，2.44-2.66(m，3H)，2.69(s，2H)，2.72-2.81(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，3.78(s，2H)，3.91-4.00(m，1H)，4.20-4.80(m，1H)，6.43(br.s.，2H)，6.97(s，1H)，8.22(s，1H)，12.10(br.s.，1H)，14.26(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H34N9O2S[M+H]+的计算值536.2551；实测值536.2548。
8-氨基-N-{4-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 39
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001552
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.29(m，2H)，1.30-1.37(m，8H)，1.40-1.50(m，4H)，1.62-1.72(m，2H)，2.37-2.44(m，5H)，2.65(s，2H)，2.93-3.00(m，1H)，3.40(m被水信号重叠，1H)，3.73(s，2H)，3.96-4.02(m，1H)，4.37-4.42(m，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.92(s，1H)，8.18(s，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C27H36N9O2S[M+H]+的计算值550.2707；实测值550.2715。
8-氨基-N-{4-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]苯基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 98
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001561
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.28(m,2H),1.29-1.39(m,8H),1.39-1.50(m,4H),1.60-1.73(m,2H),2.35-2.52(m,5H),2.64(s,2H),2.89-2.96(m,1H),3.33(m被水信号重叠,1H),3.66(s,2H),3.92–3.99(m,1H),4.37-4.45(m,1H),6.37(br.s.,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),8.18(s,1H),10.21(br.s.,1H),14.03(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C30H39N8O2[M+H]+的计算值543.3191；实测值543.3201。
8-氨基-N-[4-(1-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}环丙基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd130
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc和Rd＝一起形成3元环烷基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001562
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6；旋转异构体的混合物)δppm 1.08–1.33(m,4H),1.32(s,6H),1.55-1.71(m,1H),1.91-2.01(m,1H),2.06(s,3H),2.13(s,3H),2.55-2.63(m,1H),2.65(s,2H),2.91(dd,J＝10.5,8.4Hz,0.5H),3.05(dd,J＝11.6,8.5Hz,0.5H),3.11–3.17(m,0.5H),3.25–3.32(m被水信号部分地重叠,1H),3.47–3.54(m,1H),3.61(dd,J＝11.6,7.0Hz,0.5H),6.39(br.s.,2H),6.84和6.88(2x s,1H),8.18(s,1H),12.13(br.s.,1H),14.20(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C25H32N9O2S[M+H]+的计算值522.2394；实测值522.2391。
8-氨基-N-{4-[1-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)环丙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 131
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc和Rd＝一起形成3元环烷基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001571
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.12–1.38(m,4H),1.32(s,6H),1.40–1.50(m,4H),1.50–1.62(m,1H),1.65–1.76(m,1H),2.36-2.47(br.s.,4H),2.55–2.60(m,1H),2.65(s,2H),2.80–2.92(br.s.,1H),3.34(m被水信号重叠,1H),3.94–4.04(m,1H),4.38–4.47(m,1H),6.40(br.s.,2H),6.82(s,1H),8.18(s,1H),12.06(br.s.,1H),14.21(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C29H38N9O2S[M+H]+的计算值576.2864；实测值576.2838。
8-氨基-N-(3-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 142
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001572
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6；构象异构体的混合物1∶1)δppm 1.33(s，6H)，1.57-1.66(m，0.5H)，1.70-1.78(m，0.5H)，1.95-2.03(m，0.5H)，2.03-2.11(m，0.5H)，2.65(s，2H)，2.97(dd，J＝11.4，8.4Hz，0.5H)，3.16-3.23(m，1H)，3.41-3.48(m，0.5H)，3.49-3.54(m，0.5H)，3.68-3.63(m，0.5H)，3.59和3.61(2x s，2H)，3.65-3.71(m，0.5H)，3.78(dd，J＝10.0，7.2Hz，0.5H)，6.37(br.s.，2H)，6.92-6.97(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.74(m，1H)，8.18(s，1H)，10.21(br.s.，1H)，14.02(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H33N8O2[M+H]+的计算值489.2721；实测值489.2721。
8-氨基-N-(3-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 146
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001581
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.23(m，2H)，1.33(s，6H)，1.60-1.67(m，1H)，1.66-1.75(m，1H)，2.11(s，6H)，2.22-2.30(m，1H)，2.54-2.61(m，1H)，2.64(s，2H)，2.94-3.02(m，1H)，3.66-3.74(m，2H)，3.88-3.95(m，1H)，4.33-4.39(m，1H)，6.37(br.s.，2H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)7.25(dd，J＝8.1，7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H，7.75(s，1H)，8.18(s，1H)，10.24(br.s.，1H)，14.00(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H35N8O2[M+H]+的计算值503.2878；实测值503.2877。
{1-[(3-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(Ig)，cpd 177
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001591
HRMS(ESI+)：对于C30H39N8O0[M+H]+的计算值575.3089；实测值575.3084。
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-1,1-二氟-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ig)，cpd 183
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝F，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001592
HRMS(ESI+)：对于C27H34F2N9O2S[M+H]+的计算值586.2519；实测值586.2514。
8-氨基-N-{4-[1,1-二氟-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(II)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝F，R5＝CONR6N7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
HRMS(ESI+)：对于C33H44F2N9O3S[M+H]+的计算值684.3250；实测值684.3102。
实施例4
8-氨基-N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 49
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001601
脱保护
将在DCM(14mL)中的[1-(4-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.625mmol)用在二噁烷(4.7mL，18.75mmol)中的HCl 4M处理。将反应在室温搅拌持续3h。在真空中除去挥发物。将固体溶解在水(7mL)中，用33％NH4OH使碱性至pH 10，并且用n-BuOH(20mL X 2)分配。将合并的有机层蒸发至干燥。粗品通过经硅胶的柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝85∶15)纯化，以提供标题化合物(160mg，56％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.37(m，2H)，1.34(s，6H)，1.70-1.90(m，2H)，2.66(s，2H)，2.82-3.18(m，2H)，3.57-3.80(m，1H)，4.20-4.40(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.48(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H29N8O2[M+H]+的计算值461.2408；实测值461.2415。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(I)，获得以下化合物：
8-氨基-N-{4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 44
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001611
1H NMR(400.4MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.15(m，2H)，1.31(s，6H)，1.67-1.74(m，2H)，2.63(s，2H)，2.63-2.72(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，3.70(s，2H)，3.87-3.95(m，1H)，4.17-4.24(m，1H)，6.33(br.s.，2H)，6.87(s，1H)，8.15(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H28N9O2S[M+H]+的计算值482.2081；实测值482.2074。
可选择地：
8-氨基-N-{3-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(I)，cpd 104
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001612
将[1-(3-{[(8-氨基-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.029mmol)用在二噁烷(2mL)中的HCl4M处理。将反应在室温搅拌持续1h。在真空中除去挥发物，以给出定量收率的标题化合物。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，1.84-1.96(m，2H)，2.07-2.13(s，2H)，2.69(s，2H)，2.98-3.09(m，2H)，3.38(m被水信号重叠，3H)，4.23-4.28(m，2H)，4.36(s，3H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝8.8，7.6Hz，1H)，7.51(br.s.，3H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(m，1H)，8.26(s，1H)，8.28(m，3H)，10.50(s，1H)，10.53(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C25H33N8O[M+H]+的计算值461.2772；实测值461.2770。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(I)，获得以下化合物：
8-氨基-N-{3-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(I)，cpd 115
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001621
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,6H),1.85-1.96(m,2H),2.06-2.13(m,2H),2.72(s,2H),2.97-3.09(m,2H),3.35(m被水信号重叠,3H),4.24-4.36(m,2H),7.27(br.s.,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.18-8.43(m,4H)10.50(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C24H31N8O[M+H]+的计算值447.2616；实测值447.2615。
8-氨基-N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(I)，cpd 134
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001622
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,6H),1.88–1.98(m,2H),2.05-2.13(m,2H),2.70(s,2H),2.93–3.03(m,3H),3.19–3.55(m被水信号重叠,3H),4.21(d,J＝4.4Hz,2H),4.37(s,3H),7.52-7.57(m,2H),7.63(br.s.,2H),7.86–7.90(m,2H),8.23(br.s.,3H),8.27(s,1H),10.57(s,1H),10.60-10.70(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C25H33N8O[M+H]+的计算值461.2772；实测值461.2768。
8-氨基-N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(I)，cpd 135
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001631
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,6H),1.86-1.99(m,2H),2.05-2.11(m,2H),2.72(s,2H),2.89-3.03(m,2H),3.20–3.50(m被水信号重叠,3H),4.21(d,J＝4.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),8.25(br.s.,3H),8.27(s,1H),10.57(s,1H),14.37(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C24H31N8O[M+H]+的计算值447.2616；实测值447.2613。
8-氨基-N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(I)，cpd 152
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001641
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，6H)，1.90-2.01(m，2H)，2.06-2.14(m，2H)，2.75(s，2H)，3.03-3.15(m，2H)，3.21-3.30(m，1H)，3.38(m被水信号部分地重叠，1H)，4.29(s，2H)，7.55(s，1H)，7.88(br.s.，3H)，8.32(s，1H)，8.34(br.s.，2H)，10.90(br.s.，1H)，12.48(br.s.，1H)，14.69(s，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C21H28N9OS[M+H]+的计算值454.2132；实测值454.214。
8-氨基-N-{3-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(I)，cpd 149
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001642
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，1.26-1.38(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，2.64-2.73(m，1H)，2.73(s，2H)，3.02-3.11(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.68-3.78(m，2H)，3.98-4.06(m，1H)，4.36-4.42(m，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.5，7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.00(br.s.，3H)，8.28(s，1H)，10.39(br.s.，1H)，14.37(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C25H31N8O2[M+H]+的计算值475.2565；实测值475.2552。
实施例5
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 50
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001651
将在DMF(0.650mL)中的8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(30mg，0.065mmol)用吗啉(0.007mL，0.078mmol)、AcOH(0.004mL，0.075mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.163mmol)处理。将反应在室温搅拌持续2h，然后添加另外的吗啉(0.003mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(20mg)。将混合物搅拌过夜。在真空中除去溶剂，使残余物在DCM和饱和的含水NaHCO3之间分配；将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。粗品通过经硅胶的柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝95∶5)纯化，以给出4.6mg的标题化合物(13％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.40(m，2H)，1.34(s，6H)，1.68-1.90(m，2H)，2.36-2.45(m，1H)，2.43-2.52(m，4H)，2.65(s，2H)，2.70-3.10(m，2H)，3.54-3.60(m，4H)，3.62-3.80(m，1H)，4.29-4.53(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.45(br.s.，1H)，14.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H35N8O3[M+H]+的计算值531.2827；实测值531.2838。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(I)，获得以下化合物：
8-氨基-N-{4-[(4，4-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)羰基]苯基}-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 51
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001661
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.37-1.48(m，2H)，1.64-1.86(m，2H)，1.87-1.98(m，4H)，2.57-2.64(m，5H)，2.66(s，2H)，2.69-2.84(m，1H)，2.89-3.10(m，1H)，3.60-3.83(m，1H)，4.36-4.63(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.44(br.s.，1H)，14.09(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H35N8O2F2[M+H]+的计算值565.28468；实测值565.2846。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)羰基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 52
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001662
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02-1.14(m，2H)，1.22-1.31(m，1H)，1.34(s，6H)，1.35-1.46(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.61-1.82(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.45-2.50(m，1H)，2.65(s，2H)，2.77-2.83(m，2H)，2.69-3.08(m，2H)，3.60-3.78(m，1H)，4.35-4.56(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.46(br.s.，1H)，14.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C30H39N8O2[M+H]+的计算值543.3191；实测值543.3207。
8-氨基-N-(4-{2-[4-(氮杂环庚-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 47
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001671
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.27(m，2H)，1.33(s，6H)，1.49(s，8H)，1.58-1.73(m，2H)，2.46-2.64(m，5H)，2.66(s，2H)，2.92-3.00(m，1H)，3.33(m被水信号重叠，1H)，3.69-3.79(m，2H)，3.94-4.01(m，1H)，4.36-4.43(m，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.94(s，1H)，8.19(s，1H)，11.98(br.s.，1H)，14.17(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C28H38N9O2S[M+H]+的计算值564.2864；实测值564.2883。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 119
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001672
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.19(m，2H)，1.33(s，6H)，1.75-1.82(m，2H)，2.29(s，3H)，2.55-2.62(m，1H)，2.65(s，2H)，2.73-2.80(m，1H)，3.05-3.12(m，1H)，3.73(s，2H)，3.87-3.94(m，1H)，4.13-4.21(m，1H)，6.39(br.s.，2H)，6.92(s，1H)，8.18(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H30N9O2S[M+H]+的计算值496.2238；实测值496.2241。
实施例6
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 56
Figure BDA0002384928230001681
步骤m
[1-(4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸-2-氯乙酯(I)，cpd 55
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
将在干燥的THF(0.8mL)中的8-氨基-N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(40mg,0.087mmol)用DIPEA(0.022mL,0.13mmol)处理，冷却至-20℃并且逐滴地用在THF(0.3mL)中的氯甲酸-2-氯乙酯(0.01mL,0.13mmol)处理。在1h之后，允许反应达到室温并搅拌持续2h。在真空中除去挥发物，粗品通过经硅胶的柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝95:5)纯化，提供标题化合物(10mg,20％)。
HRMS(ESI+)：对于C27H32ClN8O4[M+H]+的计算值567.2230；实测值567.2234。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下化合物：
8-氨基-N-[4-({4-[(4-羟基丁酰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 53
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001691
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.43(m，2H)，1.34(s，3H)，1.57-1.65(m，2H)，1.169-1.82(m，2H)，2.09(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.89-3.20(m，2H)，3.35-3.39(m，2H)，3.55-3.74(m，1H)，3.75-3.88(m，1H)，4.17-4.38(m，1H)，4.45(t，J＝5.2Hz，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(s，1H)，10.47(br.s.，1H)，14.07(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H35N8O4[M+H]+的计算值547.2776；实测值547.2786。
8-氨基-N-[4-({4-[(4-氯丁酰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 54
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001692
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.69-1.84(m，2H)，1.88-1.98(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，2.66(s，2H)，2.91-3.30(m，2H)，3.62-3.67(m，2H)，3.76-3.89(m，1H)，4.10-4.40(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.46(s，1H)，14.11(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H34ClN8O3[M+H]+的计算值565.2437；实测值565.2441。
步骤n
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-{[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 56
[R1＝R2＝R3′＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001701
将在干燥的DMF(0.350mL)中的[1-(4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸-2-氯乙酯(10mg，0.018mmol)在氩气下且在室温用NaH(2.5mg，60％分散在矿物油中，0.062mmol)处理。在4h之后，将混合物倒入水(7mL)中并且用DCM分配若干次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。粗品通过经硅胶的柱色谱法(DCM：8％MeOH)纯化，以提供4mg的标题化合物(43％)。
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.56-1.77(m，4H)，2.65(s，2H)，2.89(s，2H)，2.72-3.22(m，2H)，3.49-3.55(m，2H)，3.60-3.92(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，4.22-4.29(m，2H)，4.36-4.67(m，1H)，6.38(br.s.，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.46(br.s.，1H)，14.09(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H31N8O4[M+H]+的计算值531.2463；实测值531.2461。
实施例7
[1-(3-{[(8-氨基-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(Im)’，cpd 103
Figure BDA0002384928230001711
转化10
8-氨基-N-(3-甲酰基苯基)-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ii)，cpd 100
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝COR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001712
将在THF(5mL)中的8-氨基-N-[3-(1，3-二噁烷-2-基)苯基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(110mg，0.25mmol)用1N HCl(2mL，2mmol)处理，并且在室温搅拌持续4h。在减压下除去挥发物，并且使残余物在水(10mL)和EtOAc(3x10mL)之间分配。将合并的萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，以留下作为白色固体的标题化合物(85mg，90％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.64(s，2H)，4.37(s，3H)，6.66(br.s.，2H)，7.55-7.61(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.45(s，1H)，10.00(s，1H)，10.61(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H21N6O2[M+H]+的计算值377.1721；实测值377.1720。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(I)，获得以下化合物：
8-氨基-N-(3-甲酰基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ii)，cpd 107
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝COR6，R6＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001721
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)，2.67(s，2H)，6.41(br.s.，2H)，7.52-7.62(m，1H)，7.65(m，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.47(m，1H)，10.00(s，1H)，10.58(br.s.，1H)，14.14(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H19N6O2[M+H]+的计算值363.1564；实测值363.1565。
转化4
[1-(3-{[(8-氨基-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(Im)’，cpd 103
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001722
将在DMF(3mL)中的8-氨基-N-(3-甲酰基苯基)-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(50mg，0.132mmol)和4-(N-Boc-氨基)哌啶(XXVII)(40mg，0.199mmol)搅拌持续2h，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)和AcOH(0.008mL，0.132mmol)。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去挥发物。使残余物在DCM(20mL)和饱和的含水NaHCO3(5mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗品通过经硅胶的柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝90∶1)纯化，产生标题化合物(35mg，47％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)，1.33-1.43(m，2H)，1.37(s，9H)，1.62-1.71(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，2.62(s，2H)，2.73-2.79(m，2H)，3.11-3.27(m，1H)，3.40(br.s.，2H)，4.35(s，3H)，6.60(br.s.，2H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1，7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.18(s，1H)，10.24(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C30H41N8O3[M+H]+的计算值561.3296；实测值561.3302。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(I)和试剂(XXVII)，获得以下化合物：
8-氨基-1，4，4-三甲基-N-{3-[(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)甲基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Im)’，cpd 111
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001731
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.5Hz，3H)，1.01-1.12(m，2H)，1.22-1.34(m，1H)，1.32(s，6H)，1.39-1.48(m，2H)，1.53-1.61(m，2H)，1.62-1.69(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)，2.16-2.26(m，1H)，2.62(s，2H)，2.76-2.88(m，4H)，3.40(s，2H)，4.35(s，3H)，6.60(br.s.，2H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6，8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.18(s，1H)，10.23(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C31H43N8O[M+H]+的计算值543.3555；实测值543.3563。
8-氨基-N-[3-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)苯基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Im)’，cpd 109
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001732
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H).1.33-1.50(m，8H)，1.62-1.68(m，2H)，1.83-1.94(m，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.39-2.46(m，4H)，2.62(s，2H)，2.80-2.87(m，2H)，3.40(s，2H)，4.35(s，3H)，6.60(br.s.，2H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6，8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(m，1H)，8.18(s，1H)，10.23(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C30H41N8O[M+H]+的计算值529.3398；实测值529.3405。
8-氨基-N-(3-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Im)’，cpd 101
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001741
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)，1.33-1.43(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，1.87-1.94(m，2H)，1.98-2.06(s，1H)，2.15(s，6H)，2.62(s，2H)，2.80-2.87(m，2H)，3.41(s，2H)，4.35(s，3H)，6.60(br.s.，2H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.9，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(m，1H)，8.18(s，1H)，10.23(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C27H37N8O[M+H]+的计算值489.3085；实测值489.3080。
8-氨基-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Im)’，cpd 102
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6＝R7＝(C1-C6)烷基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001742
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)，2.16(s，6H)，2.62(s，2H)，3.37(br.s.，2H)，4.35(s，3H)，6.60(br.s.，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.2，7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.18(s，1H)，10.23(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H28N7O[M+H]+的计算值406.2350；实测值406.2350。
8-氨基-N-[3-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Im)’，cpd 110
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001751
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，1.33-1.50(m，8H)1.62-1.67(m，2H)，1.85-1.92(m，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.38-2.47(m，4H)，2.65(s，2H)，2.81-2.88(m，2H)，3.40(s，2H)，6.37(br.s.，2H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6，8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.18(s，1H)，10.22(br.s.，1H)，14.02(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H39N8O[M+H]+的计算值515.3242；实测值515.3253。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{3-[(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)甲基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Im)’，cpd 112
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001752
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，1.00-1.11(m，2H)，1.22-1.28(m，1H)，1.33(s，6H)，1.39-1.49(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)，1.62-1.68(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)，2.14-2.22(m，1H)，2.65(s，2H)，2.75-2.88(m，4H)，3.40(s，2H)，6.37(br.s.，2H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.5，8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.18(s，1H)，10.22(br.s.，1H)，14.01(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C30H41N8O3[M+H]+的计算值529.3398；实测值529.3395。
[1-(3-{[(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(Im)’，cpd 114
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001761
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.37(s，9H)，1.37-1.43(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.65(s，2H)，2.72-2.80(m，1H)，3.40(s，2H)，3.16-3.26(m，1H)，3.40(br.s.，2H)，6.37(br.s.，2H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.7，8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(br.s.，1H)，8.19(s，1H)，10.20(br.s.，1H)，14.04(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C30H39N8O3[M+H]+的计算值547.3140；实测值547.3142。
8-氨基-N-(3-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Im)’，cpd 113
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001762
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)，1.34-1.46(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，2.06-2.33(br.s.，7H)，2.65(s，2H)，2.81-2.89(m，2H)，3.42(s，2H)，6.37(br.s.，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.18(s，1H)，10.23(br.s.，1H)，14.02(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C26H35N8O[M+H]+的计算值475.2929；实测值475.2923。
实施例8
8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-(二甲基硝酰基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd154
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001771
将在DCM(0.5mL)和MeOH(0.020mL)中的8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(4.27mg,0.009mmol)用mCPBA(2.7mg,0.009mmol)处理并且在室温搅拌12h。在减压下除去挥发物，并且将残余物经硅胶(DCM：在MeOH中的7N NH3＝从9:1至8∶1)纯化，以提供4mg的标题化合物(91％)。
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(s,6H),2.02-2.20(m,2H),2.64(s,2H),2.95-3.03(s,6H),3.21–4.12(m被水信号部分地重叠,7H),6.38(br.s.,2H),6.90(br.s.,1H),8.16(s,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C23H30N9O3S[M+H]+的计算值512.2187；实测值512.2181。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(I)，获得以下化合物：
8-氨基-1,4,4-三甲基-N-(4-{2-[4-(1-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 153
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝CONR6R7，R6和R7＝一起形成任选地被取代的杂环基基团，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001772
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.17–1.27(m,1H),1.30(s,6H),1.37–1.47(m,2H),1.50–1.70(m,3H),1.98-2.20(m,4H),2.50–2.56(m,1H),2.62(s,2H),2.79-2.86(m,2H),2.97-3.06(m,3H),3.14–3.23(m被水信号部分地重叠,1H),3.74(br.s.,2H),4.09–4.17(m,1H),4.33(s,3H),4.46-4.54(m,1H),6.60(br.s.,2H),6.92(br.s.,1H),8.18(s,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C28H38N9O3S[M+H]+的计算值580.2813；实测值580.2811。
实施例9
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(II)
Figure BDA0002384928230001781
步骤o
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(XXIII)
将在干燥的DMA(3mL)中的8-氨基-4,4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸(IIIa)(50mg,0.145mmol)用DIPEA(0.25mL,1.45mmol)、N-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-N-(1-环己基哌啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(86mg,0.2mmol)和TBTU(70mg,0.21mmol)处理。将反应留在室温持续四天，然后将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和的含水NaHCO3(10mL)、水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过经硅胶的柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝95:5)的纯化提供标题化合物(5mg,5％)。
HRMS(ESI+)：对于C34H45F3N9O3S[M+H]+的计算值716.3313；实测值716.3317。
步骤p
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(II)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝NR6N7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
将在EtOH(0.2mL)中的8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(4.7mg,0.007mmol)用5M NaOH(0.026mL,0.13mmol)处理持续12h。将反应混合物用DCM稀释，并且用水和盐水洗涤。在经Na2SO4无水化、过滤和蒸发之后，标题化合物被分离为黄色固体(4mg,92％)。
HRMS(ESI+)：对于C32H46N9O2S[M+H]+的计算值620.3490；实测值620.3492。
实施例10
8-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-4,4-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd 168
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001791
转化1
将NaH(60％分散在矿物油中,9mg,0.211mmol)用1mL的正己烷洗涤，并且留在氩气气氛下持续20分钟。在0℃，将8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲基噻唑(Id)(50mg，0.141mmol)在干燥的DMF(1mL)中的溶液添加至NaH，并且将浅黄色溶液留在相同的温度持续1h。添加2-溴乙基甲基醚(VI)(0.016mL，0.171mmol)，并且将溶液留在室温持续3h。然后添加另外的9mg的NaH和0.016mL的2-溴乙基甲基醚，并且溶液变成浅棕色并留在室温过夜。然后除去溶剂，并且将固体溶解在15mL的正丁醇中并用15mL的水洗涤。在分离有机层并且在减压下除去溶剂之后，粗品通过柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝97∶3)纯化，以给出10mg的作为发白的固体的纯化合物(17％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.63(s，2H)，3.24(s，3H)，3.86(t，J＝5.5Hz，2H)，5.03(t，J＝5.5Hz，2H)，6.61(br.s.，2H)，6.83(s，1H)，8.19(s，1H)，12.05(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H24N7O2S[M+H]+的计算值414.1707；实测值414.1711。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(I)和试剂(VI)，获得以下化合物：
8-氨基-1-乙基-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd 167
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001801
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.63(s，2H)，4.83(q，J＝7.2Hz，2H)，6.60(br.s.，2H)，6.82(d，J＝0.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，12.00(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C1gH22N7OS[M+H]+的计算值384.1601；实测值384.1604。
8-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd 169
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001811
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，2.20(br.s.，6H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.63(s，2H)，2.74-2.81(br.s.，2H)，4.95(t，J＝6.6Hz，2H)，6.57(br.s.，2H)，8.19(s，1H)，12.04(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H27N8OS[M+H]+的计算值427.2023；实测值427.2022。
8-氨基-1-(氰基甲基)-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd 171
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001812
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)2.30(s，3H)2.68(s，2H)6.17(s，2H)6.75(br.s.，2H)6.85(s，1H)8.24(s，1H)12.36(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H19N8OS[M+H]+的计算值395.1397；实测值395.1397。
8-氨基-N，1-双(氰基甲基)-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd 172
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝(C1-C6)烷基]
Figure BDA0002384928230001821
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，6H)2.36(d，J＝1.83Hz，3H)2，37(s，3H)2.68(s，2H)5.27(s，2H)6.18(s，2H)6.79(s，2H)7.09(s，1H)8.27(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H20N9OS[M+H]+的计算值434.1506；实测值434.1507。
8-氨基-N，1-二乙基-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd 159
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝(C1-C6)烷基]
Figure BDA0002384928230001822
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(s，6H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.63(s，3H)，4.19(d，J＝6.9Hz，2H)，4.82(d，J＝7.1Hz，2H)，6.62(br.s.，2H)，6.94(m，1H)，8.19(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H26N7OS[M+H]+的计算值412.1914；实测值412.1913。
8-氨基-4，4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-1-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ia)，cpd 178
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001831
HRMS(ESI+)：对于C33H45N8O4[M+H]+的计算值617.3558；实测值617.3565。
8-氨基-1-环丙基-4,4-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd 179
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝(C3-C6)环烷基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001832
HRMS(ESI+)：对于C19H22N7OS[M+H]+的计算值396.1601；实测值396.1606。
8-氨基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4,4-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd180
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001833
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.65(s，9H)0.76(s，6H)1.31(s，6H)2.30(s，3H)2.61(s，2H)4.03(t，J＝5.11Hz，2H)5.00(t，J＝5.11Hz，2H)6.55(br.s.，2H)6.82(s，1H)8.17(s，1H)11.89(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C24H36N7O2SSi[M+H]+的计算值514.2415；实测值514.2405。
8-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd 181
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001841
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)2.29(s，3H)2.65(s，2H)5.47(s，2H)6.54(br.s.，2H)6.83(s，1H)7.29(br.s.，1H)7.48(br.，s.1H)8.19(s，1H)12.03(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H21N8O2S[M+H]+的计算值413.1503；实测值413.1507。
(2-{8-氨基-4，4-二甲基-3-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ic)，cpd 207
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001842
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，1.33(s，9H)，2.30(d，J＝0.9Hz，3H)，2.63(s，3H)，3.48-3.55(m，2H)，4.70(t，J＝6.4Hz，2H)，6.62(br.s.，2H)，6.83(s，1H)，7.09(t，J＝5.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，11.96(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C23H31N8O3S[M+H]+的计算值499.2235；实测值499.2237。
8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Ic)，cpd 197
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝杂环基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001851
1H NMR(499.7MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)，2.31(s，3H)，2.64(s，2H)，5.00-5.04(m，2H)，5.12-5.16(m，2H)，6.44-6.51(m，1H)，6.67(br.s.，2H)，6.84(s，1H)，8.18(s，1H)，12.34(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H22N7O2S[M+H]+的计算值412.1550；实测值412.1555。
实施例11
8-氨基-1-(2-羟乙基)-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 182
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001852
脱保护
在0℃，向8-氨基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(25mg，0.048mmol)在THF(1mL)中的溶液添加TBAF(在THF中的1M溶液，0.073mL，0.073mmol)，并且将反应留在室温在搅拌下过夜。在除去溶剂之后，将混合物用水稀释并且用正丁醇萃取。将有机层在减压下处理至干燥，并且将产物通过柱色谱法(DCM：MeOH＝95：5)分离为白色固体(5.4mg，28％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)2.30(s，3H)2.63(s，2H)3.90(q，J＝5.85Hz，2H)4.77-4.93(m，3H)6.59(br.s.，2H)6.83(s，1H)8.18(s，1H)12.06(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H22N7O2S[M+H]+的计算值400.1550；实测值400.1557。
实施例12
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三盐酸盐(I)，cpd 223
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001861
将8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(544mg，0.987mmol)悬浮在无水EtOH(54mL)中，并且用2N HCl(1.48mL，2.963mmol)处理。将混合物变成溶液，并且留在室温在搅拌下持续30min。然后在减压下除去溶剂。在搅拌下添加无水EtOH(2mL)和Et2O(13mL)之后，将白色沉淀物过滤并且在真空下干燥(609mg，93％)。
1H NMR(400.5MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，6H)，1.33-2.21(m，14H)，2.74(s，2H)，2.95-3.19(m，3H)，3.23-3.34(m，2H)，3.59-3.68(m被水信号部分地重叠，1H)，3.76-3.87(m，1H)，4.53(s，2H)，7.16和7.21(2x s，1H)，7.74(br.s.，3H)，8.29(s，1H)，9.86(br.s.，1H)，9.95(br.s.，1H)，12.34(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C18H22N7O2S[M+H]+的计算值551.2911；实测值551.2923。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(I)，获得以下化合物：
8-氨基-N-[4-({[1-(4，4-二甲基环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三盐酸盐(I)，cpd 221
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001871
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(s，6H)，1.16-1.26(m，2H)，1.35(s，6H)，1.42-.1.49(m，2H)，1.55·1.68(m，2H)，1.74-1.83(m，1H)，1.84-1.93(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.13-2.21(m，1H)，2.74(s，2H)，2.92·3.14(m，3H)，3.27-3.33(m，2H)，3.58-3.66(m，1H)，4.53(d，J＝4.3Hz，2H)，7.17和7.21(2xs，1H)，7.67(br.s.3H)，8.29(s，1H)，9.98(br.s.，1H)，12.36(br.s.，1H)，14.58(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H41N8O2S[M+H]+的计算值565.3068；实测值565.3089。
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三盐酸盐(I)，cpd 232
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝0，A＝杂芳基，n＝1，Rc＝Rd＝H，R5＝OR6，R6＝被取代的杂环基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001872
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(s，6H)，1.37-1.83(m，12H)，1.98-2.08(m，3H)，2.13-2.20(m，1H)，3.02(s，2H)，2.97-3.40(m被水信号部分地重叠，5H)，3.59-3.86(m，1H)，4.52(s，2H)，7.12和7.20(2xs，1H)，7.54(br.s.，3H)，8.30(s，1H)，9.65-9.81(br.s.，1H)，12.18(br.s.，1H)，14.55(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C27H34F2N9O2S[M+H]+的计算值551.2911；实测值551.2921。
实施例13
8-氨基-2-(2-羟乙基)-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 196
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001881
脱保护
向8-氨基-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(24mg，0.05mmol)在DCM(1.4mL)中的溶液添加TFA(0.36mL)，并且将反应留在室温在搅拌下过夜。然后将混合物用饱和的NaHCO3溶液中和，并且用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下处理至干燥。将产物通过柱色谱法(DCM：MeOH＝95∶5)分离为白色固体(12mg，60％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(m，6H)，2.29(s，3H)，2.58(s，2H)，3.77(t，J＝5.6Hz，2H)，4.25(br.s.，2H)，5.39(br.s.，1H)，6.50(s，2H)，6.90(br.s.，1H)，8.12(s，1H)，12.79(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H22N7O2S[M+H]+的计算值400.1550；实测值400.1555。
以类似的方式操作，但采用适当取代的化合物(I)，获得以下化合物：
8-氨基-1-(3-羟丙基)-4，4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 9
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝1，L＝CONR8，z＝n＝0，A＝芳基，R5＝CONR6R7，R6＝被取代的杂环基，R7＝R8＝H]
Figure BDA0002384928230001891
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，6H)1.51-1.65(m，2H)1.70-1.79(m，2H)1.89-1.97(m，2H)1.98-2.07(m，2H)2.16(s，3H)2.62(s，2H)2.72-2.83(m，2H)3.48-3.56(m，2H)3.65-3.79(m，1H)4.55(br.s.，1H)4.84(t，J＝7.3Hz，2H)6.56(br.s.，2H)7.79-7.91(m，4H)8.14(d，J＝7.78Hz，1H)8.18(s，1H)10.39(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C28H37N8O3[M+H]+的计算值533.2983；实测值533.2997。
8-氨基-1-(2-氨基乙基)-4，4-二甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(I)，cpd 208
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝CONR6aR7a，R6a＝被取代的杂芳基，R7a＝H]
Figure BDA0002384928230001892
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，6H)，2.29(d，J＝0.9Hz，3H)，2.63(s，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，4.77(t，J＝6.4Hz，2H)，6.62(s，2H)，6.82(d，J＝0.9Hz，1H)，8.18(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H23N8OS[M+H]+的计算值399.1710；实测值399.1712。
实施例14
N-(8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(Ic)，cpd 214
Figure BDA0002384928230001901
转化8’
1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3,8-二胺(Vb)’
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，W＝NH2]
将8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸(Va)(160mg,0.585mmol)、TEA(0.143mL,1.030mmol)和叠氮磷酸二苯酯DPPA(0.160mL,0.743mmol)在干燥的二噁烷(3mL)中的悬浮液在室温在氩气气氛下搅拌持续3h。然后将此溶液在20min内逐滴地添加至热的2N HCl溶液(2mL)。将混合物留在搅拌下并回流持续2小时，然后在真空下除去二噁烷，将pH用NaOH 20％(1mL)调节至11，并且将水相用DCM(10mL X3)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，以留下355mg的粗产物，该粗产物通过柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝95:5)纯化，提供42mg的标题化合物(30％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,6H)4.01(s,3H)2.50–2.53(m被DMSO信号重叠,2H)4.42(s,2H)6.41(s,2H)8.06(s,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C12H17N6[M+H]+的计算值245.1509；实测值245.1515。
以类似的方式操作，但采用适当取代的中间体(Va)，获得以下中间体：
4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3,8-二胺(Vb)’
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，W＝NH2]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,6H)2.50–2.57(m被DMSO信号重叠,2H)4.39(br.s.,2H)6.22(br.s.,2H)8.05(br.s.,1H)12.09(br.s.,1H).
HRMS(ESI+)：对于C11H15N6[M+H]+的计算值231.1353；实测值231.1361。
步骤a”
N-(8-氨基-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(Ic)，cpd 214
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝NR8COR6a，R6a＝被取代的芳基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001911
在0℃，向3-甲氧基苯甲酰氯((0.024mL，0.172mmol)和TEA(0.005mL，0.21mmol)在干燥的DCM(0.5mL)中的溶液添加1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3，8-二胺(42mg，0.172mmol)在干燥的DCM(1mL)中的溶液。在0℃20min之后，将混合物留在室温在搅拌下持续1h。然后在真空下除去溶剂，使残余物在DCM(15mL)和饱和的含水NH4Cl(15mL)之间分配，并且将水相用DCM(10mL X 2)进一步萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，以留下80mg的粗产物，该粗产物通过经硅胶的柱色谱法(DCM：7N NH3/MeOH＝95∶5)纯化，提供标题化合物(27mg，42％)。
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(s，6H)，2.56(s，2H)，3.83(s，3H)，4.23(s，3H)，6.56(s，2H)，7.16(dd，，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.1，7.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，10.01(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H23N6O2[M+H]+的计算值379.1877；实测值379.1884。
以类似的方式操作，但采用适当取代的中间体(Vb)’，获得以下化合物：
N-(8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(Ic)，cpd 204
[R1＝R2＝R3’＝R4’＝H，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，y＝0，L＝NR8COR6a，R6a＝被取代的芳基，R8＝H]
Figure BDA0002384928230001921
1H NMR(499.7MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(s，6H)，2.58(s，2H)，3.83(s，3H)，6.36(br.s.，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.1，7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，10.03(s，1H)，13.41(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H21N6O2[M+H]+的计算值365.1721；实测值365.1728。
制备
制备1
8-氨基-4,4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(IIIa)
Figure BDA0002384928230001922
步骤q
4,4-二甲基-7-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(XXV)
将在THF(107mL)中的4，4-二甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(XXIV)(参考文献WO2004/104007)(4.79g，20.29mmol)用DHP(7.36mL，81.16mmol)和PTSA·H2O(2.31g，12.17mmol)处理，在室温搅拌持续1h并且然后蒸发至小体积。使残余物在EtOAc(100mL)和饱和的含水NaHCO3(100mL)之间分配。分离有机相并且将水相用EtOAc(10mL X2)进一步萃取。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以留下11.04g的粗产物，该粗产物通过柱色谱法(己烷：EtOAc＝9∶1、8∶2)纯化，以提供5.95g的标题化合物(92％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(t，J＝7.17Hz，3H)1.40(d，J＝5.34Hz，6H)1.49-1.57(m，2H)1.59-1.71(m，1H)1.81-1.88(m，1H)1.92(t，J＝6.63Hz，2H)1.94-2.01(m，1H)2.16-2.27(m，1H)2.56-2.69(m，2H)3.55-3.64(m，1H)3.88-3.98(m，1H)4.33(q，J＝7.17Hz，2H)6.18(dd，J＝10.29，2.36Hz，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H25N2O4[M+H]+的计算值343.1628；实测值343.1627。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下中间体化合物：
5，5-二甲基-7-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(XXV)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(s，3H)1.03(s，3H)1.31(t，J＝7.09Hz，3H)1.41-1.73(m，3H)1.83-1.92(m，1H)1.94-2.04(m，1H)2.17-2.29(m，1H)2.85(s，2H)3.55-3.65(m，1H)3.89-3.97(m，1H)4.25-4.38(m，2H)6.13(dd，J＝10.22，2.44Hz，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H25N2O4[M+H]+的计算值343.1628；实测值343.1632。
步骤r
8-氨基-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(XXVI)
将4，4-二甲基-7-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(XXV)(5.9g，18.4mmol)溶解在温热的DMF(92mL)中，用N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(26.5mL，110.4mmol)处理并且在90℃(油浴温度)加热持续3.5h。将反应冷却至室温，并且通过蒸发除去DMF。将粗产物溶解在DMF(56mL)中，用碳酸胍(4.97g，27.6mmol)处理，在110℃(油浴温度)加热持续3h，冷却至室温，蒸发，并且使残余物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。将水相用EtOAc(20mL X 2)进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过柱色谱法(己烷：EtOAc＝4∶6，3∶7)纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(5.53g.79％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，3H)1.33(s，3H)1.31(t，J＝7.00Hz，3H)1.46-1.61(m，2H)1.66-1.81(m，1H)1.87-1.94(m，1H)1.95-2.05(m，1H)2.19-2.32(m，1H)2.55-2.67(m，2H)3.75-3.83(m，1H)3.85-3.93(m，1H)4.31(q，J＝7.00Hz，2H)6.63(br.s.，2H)6.85(dd，J＝10.37，2.14Hz，1H)8.18(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H26N5O3[M+H]+的计算值372.2030；实测值372.2030。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下中间体化合物：
4，4-二甲基-8-(甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(XXVI)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，3H)1.33(s，3H)1.32(t，J＝7.20Hz，3H)1.47-1.61(m，2H)1.61-1.74(m，1H)1.87-1.95(m，1H)1.96-2.06(m，1H)2.21-2.33(m，1H)2.54-2.70(m，2H)2.86(d，J＝4.58Hz，3H)3.56-3.77(m，1H)3.86-4.02(m，1H)4.31(q，J＝7.20Hz，2H)6.84-6.94(m，1H)7.13(br.s.，1H)8.23(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H28N5O3[M+H]+的计算值386.2187；实测值386.2188。
8-氨基-5,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(XXVI)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(s，3H)1.29(s，3H)1.31(t，J＝7.09Hz，3H)1.47-1.64(m，2H)1.68-1.82(m，1H)1.86-1.96(m，1H)1.97-2.04(m，1H)2.19-2.34(m，1H)2.77-2.96(m，2H)3.75-3.85(m，1H)3.86-3.95(m，1H)4.24-4.38(m，2H)6.66(br.s.，2H)6.84(dd，J＝10.45，2.21Hz，1H)8.29(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H26N5O3[M+H]+的计算值372.2030；实测值372.2024。
步骤s
8-氨基-4，4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(IIIa)
[R1＝R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，R3＝R4＝(C1-C6)烷基，W＝COOH]
将在EtOH(15mL)中的4，4-二甲基-8-(甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(4.93g，13.29mmol)用2N NaOH(66mL，133mmol)处理，并且在110℃(油浴温度)加热1h。在用冰水浴冷却之后，混合物被AcOH(7.6mL，133mmol)逐滴地处理，并且留在4℃持续两天。然后将白色固体用抽吸进行过滤，用水洗涤并且在50℃在真空下干燥(4.13g，91％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，3H)1.35(s，3H)1.48-1.58(m，2H)1.64-1.80(m，1H)1.80-1.93(m，1H)1.94-2.05(m，1H)2.20-2.34(m，1H)2.53-2.65(m，2H)3.69-3.82(m，1H)3.83-3.92(m，1H)6.60(br，s.，2H)6.83(dd，J＝10.29，2.21Hz，1H)8.17(s，1H)13.01(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H22N5O3[M+H]+的计算值344.1717；实测值344.1714。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下中间体化合物：
4，4-二甲基-8-(甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(IIIa)
[R1＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，R3’＝R4’＝H，PG＝四氢吡喃基，W＝COOH]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(s，3H)1.35(s，3H)1.50-1.59(m，2H)1.60-1.74(m，1H)1.86-1.95(m，1H)1.96-2.06(m，1H)2.21-2.34(m，1H)2.55-2.69(m，2H)2.86(d，J＝4.58Hz，3H)3.57-3.75(m，1H)3.87-4.01(m，1H)6.82-6.93(m，1H)7.10(br.s.，1H)8.22(s，1H)13.04(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H24N5O3[M+H]+的计算值358.1874；实测值358.1887。
8-氨基-5，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(IIIa)
[R1＝R3＝R4＝H，R3’＝R4’＝(C1-C6)烷基，PG＝四氢吡喃基，W＝COOH]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(s，3H)1.28(s，3H)1.47-1.61(m，2H)1.66-1.83(m，1H)1.84-1.96(m，1H)1.96-2.05(m，1H)2.22-2.35(m，1H)2.73-2.97(m，2H)3.72-3.85(m，1H)3.86-3.95(m，1H)6.63(br.s.，2H)6.82(dd，J＝10.29，2.21Hz，1H)8.27(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H22N5O3[M+H]+的计算值344.1717；实测值344.1713。
制备2
1-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002384928230001951
步骤1
1-(溴乙酰基)环丙烷甲酸甲酯
将用冰浴冷却的在EtOH(3.5mL)中的1-乙酰基环丙烷甲酸甲酯(参考文献Synthetic Communications，26，535-530，1996)(1.090g，7.68mmol)在搅拌下在15min内逐滴地用溴(1.59g，10mmol)处理。允许反应达到室温，并且在2h之后用水(6mL)处理。将溶剂蒸发，并且将水相用EtOAc(20mL)萃取。将有机相用10％硫代硫酸钠(2mL)、饱和的含水NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以留下1.46g的1-(溴乙酰基)环丙烷甲酸甲酯，其在没有任何进一步纯化的情况下被用于下一步骤。
HRMS(ESI+)：对于C7H10BrO3[M+H]+的计算值220.9808；实测值220.9810。
步骤2
1-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
将在水(3.3mL)中的1-(溴乙酰基)环丙烷甲酸甲酯(1.46g，6.59mmol)用硫脲处理并且加热至回流。在1.5h之后，将反应用冰浴冷却，并且添加2N NaOH(3.3mL)。将由此沉淀的固体用抽吸进行过滤，用水洗涤并且在50℃在真空下干燥，以提供0.428g的标题化合物(33％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(q，J＝3.81Hz，2H)1.32-1.40(m，2H)3.59(s，3H)6.52(s，1H)6.90(br.s.，2H)
HRMS(ESI+)：对于C27H37N10O3S[M+H]+的计算值199.0536；实测值199.0530。
制备3
1-{1-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}-3-叔丁基脲
Figure BDA0002384928230001971
步骤1
[4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将在干燥的DMF(4mL)中的{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸(260mg，1mmol)用DIPEA(0.256mL，1.5mmol)、4-Boc-氨基哌啶(300mg，1.5mmol)和TBTU(481mg，1.5mmol)处理。将反应在室温搅拌持续4h，然后倒入水(80mL)中。将由此形成的固体用抽吸进行过滤，洗涤，在50℃在真空下干燥，以提供280mg的标题化合物(63％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.29(m，2H)1.37(s，9H)1.47(s，9H)1.67(d，J＝11.59Hz，2H)2.66(t，J＝13.00Hz，1H)3.04(t，J＝11.67Hz，1H)3.56-3.71(m，2H)3.88(d，J＝13.12Hz，1H)4.20(d，J＝13.12Hz，1H)6.79(s，1H)6.83(d，J＝7.78Hz，1H)11.37(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H33N4O5S[M+H]+的计算值441.2166；实测值441.2167。
步骤2
1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酮二盐酸盐
将在DCM(13mL)中的[4-(2-{4-[((叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.636mmol)用在二噁烷(4.8mL)中的HC14M处理。将反应搅拌持续4h并且蒸发至干燥，以提供定量收率的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(qd，J＝11.92，4.19Hz，1H)1.47(qd，J＝12.10，4.12Hz，1H)1.93(t，J＝12.51Hz，2H)2.65-2.72(m，1H)3.10(ddd,J＝14.03,11.90，2.29Hz，1H)3.44-3.52(m，2H)3.64-3.73(m，2H)3.71-3.84(m，2H)3.93(d，J＝14.49Hz，1H)4.36(d，J＝14.49Hz，1H)6.58(s，1H)8.08(br.s.，3H)8.89(br.s.，3H).
HRMS(ESI+)：对于C10H17N4OS[M+H]+的计算值241.1118；实测值241.1122。
步骤3
1-{1-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}-3-叔丁基脲
将在DCM(2mL)中的1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酮二盐酸盐(167mg，0.536mmol)用TEA(0.149mL，1.073mmol)和异氰酸叔丁酯(0.067mL，0.590mmol)处理。在搅拌过夜之后，将挥发物蒸发。将残余物溶解在DCM：MeOH 1∶1(4mL)中，并且通过PL-HCO3柱体(MP SPE 500mg X 6mL管，载荷：0.9mmol/g)。将柱体用DCM(2mL X 2)洗涤并且将滤液蒸发。由此获得的油从DCM中结晶，提供145mg的标题化合物(67％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.14(m，2H)1.20(s，9H)1.70(dt，J＝12.96，4.12Hz，2H)2.73-2.81(m，1H)3.09(ddd，J＝13.65，10.90，2.44Hz，1H)3.48(s，2H)3.50-3.56(m，1H)3.76-3.85(m，1H)4.08(m，J＝12.81Hz，1H)5.51(s，1H)5.65(d，J＝7.63Hz，1H)6.20(s，1H)6.85(s，2H).
HRMS(ESI+)：对于C15H26N5O2S[M+H]+的计算值340.1802；实测值340.18。
制备4
4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-胺
Figure BDA0002384928230001981
步骤1
4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃在氩气下，向NaH(60％分散在矿物油中，320mg，8mmol)在THF(5mL)中的悬浮液添加在THF(10mL)和15-冠-5(0.198mL，1mmol)中的1-Boc-4-羟基哌啶(1.206mg，6mmol)。将混合物在0℃搅拌持续30min，然后添加N-Boc-4-(氯甲基)噻唑-2-胺(496mg，2mmol)，并且在80℃(油浴温度)加热持续20min。将反应在添加H2O(5mL)后在0℃冷却的情况下猝灭。使反应在水(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水相用EtOAc(10mL x 2)进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。粗品通过经硅胶的柱色谱法(己烷：EtOAc＝8∶2、6∶4)纯化，以提供80mg的标题化合物(10％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.36(m，2H)1.38(s，9H)1.47(s，9H)1.73-1.84(m，2H)2.91-3.11(m，2H)3.52-3.58(m，1H)3.59-3.65(m，2H)4.42(s，2H)6.98(s，1H)11.41(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H32N3O5S[M+H]+的计算值414.2057；实测值414.2061。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下化合物：
{4-[(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(s，9H)1.38-1.47(m，2H)1.51-1.82(m，6H)3.42-3.52(m，1H)3.80-3.89(m，4H)4.38(s，2H)6.96(s，1H)11.41(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C17H27N2O5S[M+H]+的计算值371.1635；实测值371.1627。
4-({2-[(叔丁氧基羰基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.37(m，2H)1.38(s，18H)1.39(s，3H)1.65-1.73(m，2H)2.88-3.07(m，2H)3.42-3.64(m，2H)3.71(s，3H)3.78(s，3H)4.28(s，2H)5.13(s，2H)6.41(dd，J＝8.46，2.36Hz，1H)6.54(d，J＝2.29Hz，1H)6.70(d，J＝8.39Hz，1H)7.04(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C29H44N3O7S[M+H]+的计算值578.2895；实测值578.2922。
步骤2
4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-胺
将在二噁烷(0.5mL)中的4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)用在二噁烷(0.5mL)中的HCl4M处理。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去挥发物。将残余物溶解在DCM：MeOH(5mL，1∶1)中，并且在PL-HCO3 MPSPE柱体(500mg每6mL管，载荷：0.9mmol)上装载。将柱体用DCM：MeOH(15mL，1∶1)洗涤。将滤液蒸发，以给出30mg的标题化合物(75％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.34(m，2H)1.77-1.85(m，2H)2.40-2.48(m，2H)2.85-2.95(m，2H)3.35-3.43(m，1H被水信号重叠)4.24(s，2H)6.36(s，1H)6.86(br.s.，2H)。
HRMS(ESI+)：对于C9H16N3OS[M+H]+的计算值214.1009；实测值214.1004。
可选择地，在真空下除去溶剂，并且产物被分离为盐酸盐，或者在用DCM中的TFA处理持续4h并且溶剂蒸发之后，标题化合物被分离为三氟乙酸盐。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下化合物：
4-({[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-胺盐酸盐
HRMS(ESI+)：对于C15H26N3OS[M+H]+的计算值296.1791；实测值296.1789。
4-{[(4-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-胺三氟乙酸盐
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，4H)1.49-1.67(m，2H)1.88-1.96(m，2H)2.93-3.17(m，4H)4.17(s，2H)6.42(s，1H)6.92(br.s.，2H)8.35(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C10H18N3OS[M+H]+的计算值228.1165；实测值228.1170。
步骤3
4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-胺
将在DMF(1.9mL)中的4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-胺(40mg，0.188mmol)用环己酮(0.023mL，0.226mmol)、乙酸(0.027mL，0.469mmol)以及最后用三乙酰氧基硼氢化钠(99mg，0.469mmol)处理。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去挥发物，并且使残余物在EtOAc(20mL)和饱和的含水NaHCO3(10mL)之间分配。将水层用EtOAc(10mL X 3)进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。然后，粗品通过经硅胶的柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝95∶5)纯化，以提供标题化合物(30mg，54％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.07(m，1H)1.10-1.23(m，4H)1.31-1.48(m，2H)1.49-1.59(m，1H)1.65-1.77(m，4H)1.78-1.87(m，2H)2.15-2.28(m，3H)2.67-2.75(m，2H)3.26-3.31(m，1H，被水信号重叠)4.23(s，2H)6.35(s，1H)6.86(br.s.，2H)。
HRMS(ESI+)：对于C15H26N3OS[M+H]+的计算值296.1791；实测值296.1796。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下中间体：
4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23-1.54(m，10H)1.53-1.64(m，2H)1.65-1.74(m，2H)1.76-1.86(m，2H)2.12-2.24(m，2H)2.41-2.48(m，1H)2.60-2.66(m，2H)3.23-3.33(m，1H)4.22(s，2H)6.35(s，1H)6.85(s，2H).
HRMS(ESI+)：对于C16H28N3OS[M+H]+的计算值310.1948；实测值310.1960。
4-({[1-(4，4-二甲基环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(s，3H)0.86(s，3H)1.06-1.20(m，2H)1.27-1.45(m，6H)1.45-1.59(m，2H)1.76-1.89(m，2H)2.08-2.27(m，3H)2.68-2.78(m，2H)3.25-3.34(m，1H被水信号部分地重叠)4.23(s，2H)6.35(s，1H)6.85(br.s.，2H)。
HRMS(ESI+)：对于C17H30N3OS[M+H]+的计算值324.2104；实测值324.2103。
4-({[1-(4，4-二氟环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.43(m，2H)1.44-1.54(m，2H)1.65-1.75(m，2H)1.88(s，4H)1.94-2.08(m，2H)2.15-2.25(m，2H)2.38-2.47(m，1H)2.67-2.75(m，2H)3.27-3.33(m，1H被水信号部分地重叠)4.23(s，2H)6.35(s，1H)6.86(br.s.，2H)。
HRMS(ESI+)：对于C14H24F2N3OS[M+H]+的计算值332.1603；实测值332.1612。
4-({[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.69-0.88(m,2H)1.05-1.25(m,3H)1.36-1.48(m,3H)1.56-1.73(m,5H)1.76–1.85(m,2H)1.88–1.98(m,2H)2.01(d,J＝7.17Hz,2H)2.58-2.66(m,2H)3.30–3.38(m,1H被水信号重叠)4.23(s,2H)6.35(s,1H)6.86(s,2H)。
HRMS(ESI+)：对于C16H28N3OS[M+H]+的计算值310.1948；实测值310.1948。
4-{[(1-苄基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.51(m,2H)1.75–1.88(m,2H)1.99-2.09(m,2H)2.58-2.69(m,2H)3.34-3.40(m,1H被水信号重叠)3.43(s,2H)4.23(s,2H)6.35(s,1H)6.86(s,2H)7.19-7.34(m,6H)。
HRMS(ESI+)：对于C16H22N3OS[M+H]+的计算值304.1478；实测值304.1476。
4-{[(1-环庚基-4-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺
HRMS(ESI+)：对于C17H30N3OS[M+H]+的计算值324.2104；实测值324.2111。
4-({[1-(螺[2.5]辛-6-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-胺
HRMS(ESI+)：对于C17H28N3OS[M+H]+的计算值322.1948；实测值322.1956。
制备5
(4-{[(4-氧代环己基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002384928230002021
将在丙酮(3mL)中的{4-[(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.27mmol)用0.4mL的1N HCl和37℃(油浴温度)处理持续8h。在减压下除去挥发物，并且使残余物在EtOAc(10mL)和饱和的含水NaHCO3(2mL)之间分配。有机相经Na2SO4干燥并蒸发。粗品通过快速色谱法(己烷：EtOAc＝5∶5、4∶6)纯化，以提供51mg的标题化合物(58％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(s，9H)1.85-2.01(m，4H)2.16-2.26(m，2H)2.33-2.43(m，2H)3.75-3.87(m，1H)4.47(s，2H)7.03(s，1H)11.43(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C15H23N2O5S[M+H]+的计算值327.1373；实测值327.1371。
制备6
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)乙酮
Figure BDA0002384928230002031
步骤1
{4-[2-氧代-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
将在DMA(20mL)中的{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸(400mg，1.5mmol)用DIPEA(0.530mL，3mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(357mg，2.1mmol)和TBTU(522mg，1.6mmol)处理。将反应搅拌过夜，用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和的含水NaHCO3(5mL)、水(5mL)、盐水分配，经Na2SO4干燥并蒸发。粗品通过经硅胶的快速色谱法(DCM：MeOH＝95∶5)纯化，以提供标题化合物(435mg，85％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(s，9H)2.33(t，J＝6.33Hz，2H)2.40(t，J＝6.18Hz，2H)3.72(t，J＝6.33Hz，2H)3.75(s，2H)3.80(t，J＝6.18Hz，2H)6.87(s，1H)11.40(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C15H22N3O4S[M+H]+的计算值340.1326；实测值340.1333。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下化合物：
{4-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.28(m，4H)1.30-1.40(m，2H)1.41-1.47(m，2H)1.47(s，9H)1.56-1.76(m，2H)2.33-2.44(m，3H)2.92(t，J＝11.90Hz，1H)3.65(s，2H)3.88-3.99(m，1H)4.32-4.42(m，1H)6.80(s，1H)11.39(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H35N4O3S[M+H]+的计算值423.2425；实测值423.2426。
(4-{2-[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.09(m，1H)1.11-1.21(m，4H)1.27-1.38(m，2H)1.47(s，9H)1.50-1.62(m，1H)1.63-1.77(m，6H)2.14-2.27(m，3H)2.69-2.79(m，2H)3.37(s，2H)3.41-3.52(m，1H)6.77(s，1H)7.85(d，J＝7.78Hz，1H)11.36(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H35N4O3S[M+H]+的计算值423.2425；实测值423.2426。
{4-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
HRMS(ESI+)：对于C20H33N4O3S[M+H]+的计算值409.2268；实测值409.2267。
{4-[2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
HRMS(ESI+)：对于C20H27N4O3S[M+H]+的计算值403.1799；实测值403.1798。
{4-[2-(4，4′-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(s，3H)0.87(d，J＝6.56Hz，3H)0.99-1.12(m，2H)1.17-1.37(m，3H)1.47(s，9H)1.54-1.64(m，2H)1.67-1.77(m，2H)1.98(t，J＝10.98Hz，2H)2.75-2.86(m，2H)3.13(t，J＝10.29Hz，1H)3.41-3.49(m，1H)3.63(s，2H)3.65-3.77(m，1H)6.79(s，1H)11.38(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H37N4O3S[M+H]+的计算值437.2581；实测值437.2583。
{4-[2-氧代-2-(2，2，6，6-四甲基-4-氧代哌啶-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s，21H)2.64(s，4H)3.73(s，2H)6.84(s，1H)11.33(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H30N3O4S[M+H]+的计算值396.1952；实测值396.1955。
(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)甲酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝6.56Hz，3H)1.01-1.14(m，2H)1.19-1.45(m，3H)1.52-1.62(m，2H)1.65-1.79(m，2H)2.03-2.17(m，2H)2.70-3.02(m，4H)3.60-4.11(m，4H)7.22(dd，J＝8.24，1.53Hz，1H)7.32(d，J＝8.08Hz，1H)7.65(br.s.，2H)7.72(d，J＝1.53Hz，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H27N4OS[M+H]+的计算值359.19；实测值359.1902。
步骤2
{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
将在DMF(20mL)中的{4-[2-氧代-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯(0.430mg，1.26mmol)用4-甲基哌啶(0.838mL，1，5mmol)、乙酸(0.087mL，1.52mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.1mmol，670mg)处理，并且搅拌24h。将反应用EtOAc稀释，用水分配，经Na2SO4干燥并蒸发。粗品经硅胶(DCM：MeOH＝95∶5)纯化，以给出标题化合物(270mg，51％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.41Hz，3H)0.98-1.12(m，2H)1.12-1.35(m，3H)1.47(s，9H)1.51-1.59(m，2H)1.60-1.77(m，2H)1.98-2.15(m，2H)2.37-2.48(m，2H)2.69-2.83(m，2H)2.93(t，J＝11.82Hz，1H)3.65(s，2H)3.87-4.01(m，1H)4.30-4.42(m，1H)6.80(s，1H)11.39(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H35N4O3S[M+H]+的计算值423.2425；实测值423.2427。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下化合物：
[4-({[反式-4-(4-甲基哌啶-1-基)环己基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
HRMS(ESI+)：对于C21H36N3O3S[M+H]+的计算值410.2472；实测值410.2473。
{4-[2-(3-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
HRMS(ESI+)：对于C21H35N4O3S[M+H]+的计算值423.2424；实测值423.2412。
{4-[2-(4，4-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16-1.36(m，2H)1.50(s，9H)1.65-1.76(m，2H)1.85-2.04(m，4H)2.55-2.63(m，5H)2.91-3.02(m，1H)3.29-3.37(m被水信号重叠，1H)3.68(d，J＝5.49Hz，2H)3.93-4.02(m，1H)4.37-4.46(m，1H)6.84(s，1H)11.42(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C20H31F2N4O3S[M+H]+的计算值445.2080；实测值445.2089。
{4-[2-(3，3-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(s，6H)1.08-1.21(m，4H)1.47(s，9H)1.51-1.69(m，2H)2.04(br.s.，2H)2.26-2.44(m，2H)2.86-3.03(m，1H)3.64(d，J＝9.15Hz，2H)3.85-3.97(m，1H)4.27-4.40(m，1H)6.81(s，1H)11.39(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H37N4O3S[M+H]+的计算值437.2581；实测值437.2581。
步骤3
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(4-甲基-1,4′-联哌啶-1′-基)乙酮
将在二噁烷(5mL)中的HCl 4M中的{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.473mmol)在室温搅拌4h。在减压下除去挥发物，并且将残余物用DCM(20mL)稀释并且用饱和的含水NaHCO3(5mL)和盐水分配。有机层经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，以给出作为白色固体的标题化合物(100mg，66％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(s，J＝6.6Hz，3H)0.99-1.12(m，2H)1.14-1.36(m，3H)1.48-1.59(m，2H)1.60-1.75(m，2H)1.99-2.16(m，2H)2.39-2.47(m，1H)2.68-2.80(m，2H)2.88-2.99(m，1H)3.47(s，2H)3.90-4.02(m，1H)4.31-4.42(m，1H)6.19(s，1H)6.84(br.s.，2H).
HRMS(ESI+)：对于C16H27N4OS[M+H]+的计算值323.19；实测值323.1899。
可选择地，在用二噁烷中的HCl 4M处理持续4h之后，在真空下除去溶剂，并且标题化合物被分离为盐酸盐。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下化合物：
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(1，4′-联哌啶-1′-基)乙酮盐酸盐
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.56(m，4H)1.60-1.90(m，6H)2.03-2.21(m，2H)2.53-2.63(m，1H)2.79-3.00(m，2H)3.06(t，J＝12.43Hz，1H)3.63-3.85(m，3H)3.99-4.11(m，1H)4.44-4.56(m，1H)6.57(s，1H)8.79(br.s.，2H).
HRMS(ESI+)：对于C15H25N4OS[M+H]+的计算值309.1744；实测值309.1742。
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N-(1-环己基哌啶-4-基)乙酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.10(m，1H)1.12-1.25(m，4H)1.26-1.37(m，2H)1.56(m，1H)1.64-1.78(m，6H)2.13-2.28(m，3H)2.69-2.79(m，2H)3.20(s，2H)3.40-3.54(m，1H)6.19(s，1H)6.84(s，2H)7.81(d，J＝7.78Hz，1H).
HRMS(ESI+)：对于C16H27N4OS[M+H]+的计算值323.19；实测值323.1898。
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(4-环己基哌嗪-1-基)乙酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.27(m，5H)1.50-1.60(m，1H)1.65-1.79(m，4H)2.16-2.28(m，1H)2.36-2.46(m，2H)3.37-3.46(m，2H)3.46(s，2H)6.19(s，1H)6.84(s，2H).
HRMS(ESI+)：对于C15H25N4OS[M+H]+的计算值309.1744；实测值309.1744。
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.04-3.11(m，4H)3.54(s，2H)3.56-3.62(m，2H)3.62-3.68(m，2H)6.24(s，1H)6.80(t，J＝7.24Hz，1H)6.86(br.s.，2H)6.94(d，J＝7.93Hz，2H)7.22(t，J＝7.93Hz，2H).
HRMS(ESI+)：对于C15H19N4OS[M+H]+的计算值303.1274；实测值303.1275。
1-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.31(m，3H)1.31-1.41(m，2H)1.40-1.54(m，3H)1.61-1.76(m，2H)2.38-2.49(m，7H)2.77(d，J＝4.88Hz，3H)2.85-3.02(m，1H)3.45-3.58(m，2H)3.90-4.08(m，1H)4.34-4.45(m，1H)6.25(s，1H)7.39(q，J＝4.58Hz，1H).
HRMS(ESI+)：对于C16H27N4OS[M+H]+的计算值323.19；实测值323.19。
2-[2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-1-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)乙酮
HRMS(ESI+)：对于C17H29N4OS[M+H]+的计算值337.2057；实测值337.2058。
(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)(二氟)乙酸乙酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝7.09Hz，3H)4.30(q，J＝7.02Hz，2H)7.08(s，1H)7.35(br.s.，2H).
HRMS(ESI+)：对于C7H9N2O2F2S[M+H]+的计算值223.0348；实测值223.0344。
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(4，4′-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)乙酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(s，3H)0.87(d，J＝6.56Hz，3H)0.99-1.12(m，2H)1.15-1.39(m，3H)1.54-1.63(m，2H)1.69-1.78(m，2H)1.98(t，J＝10.98Hz，2H)2.76-2.87(m，2H)3.04-3.18(m，1H)3.39-3.54(m，3H)3.64-3.76(m，1H)6.18(s，1H)6.84(br.s.，2H).
HRMS(ESI+)：对于C17H29N4OS[M+H]+的计算值337.2057；实测值337.2056。
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(4，4-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)乙酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(s，6H)1.14-1.31(m，6H)1.68(t，J＝15.86Hz，2H)2.34-2.48(m，5H)2.93(t，J＝11.67Hz，1H)3.25-3.37(m被水信号重叠，1H)3.47(s，2H)3.96(d，J＝12.96Hz，1H)4.36(d，J＝13.12Hz，1H)6.19(s，1H)6.85(br.s.，2H)。
HRMS(ESI+)：对于C17H29N4OS[M+H]+的计算值337.2057；实测值337.2058。
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(3，3-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)乙酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(s，6H)1.08-1.33(m，4H)1.40-1.53(m，2H)1.53-1.69(m，2H)2.00-2.15(m，2H)2.30-2.44(m，3H)2.93(t，J＝11.67Hz，1H)3.47(s，2H)3.94(d，J＝12.96Hz，1H)4.34(d，J＝13.27Hz，1H)6.19(s，1H)6.85(br.s.，2H).
HRMS(ESI+)：对于C17H29N4OS[M+H]+的计算值337.2057；实测值337.2054。
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(4，4-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)乙酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.34(m，3H)1.53-1.74(m，2H)1.80-2.00(m，4H)2.53-2.61(m，5H)2.87-2.99(m，1H)3.47(s，2H)3.92-4.04(m，1H)4.33-4.45(m，1H)6.20(s，1H)6.85(br.s.，2H).
HRMS(ESI+)：对于C15H23F2N4OS[M+H]+的计算值345.1555；实测值345.15551。
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(3-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)乙酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(d，J＝6.56Hz，3H)1.14-1.84(m，9H)1.90-2.17(m，1H)2.38-2.48(m被DMSO信号重叠，1H)2.64-2.84(m，2H)2.88-2.98(m，1H)3.47(s，2H)3.98(d，J＝13.27Hz，1H)4.38(d，J＝12.66Hz，1H)6.20(s，1H)6.85(br.s.，2H)。
HRMS(ESI+)：对于C16H27N4OS[M+H]+的计算值323.19；实测值323.1904。
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)乙酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.34(m，2H)1.51-1.73(m，4H)1.76-1.91(m，2H)2.43-2.48(m，2H)2.53-2.61(m，1H)2.68(t，J＝11.59Hz，2H)2.88-2.98(m，1H)3.48(s，2H)3.97(d，J＝14.03Hz，1H)4.39(d，J＝13.27Hz，1H)6.20(s，1H)6.86(br.s.，2H).
HRMS(ESI+)：对于C15H23F2N4OS[M+H]+的计算值345.1555；实测值345.1561。
制备7
甲基{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002384928230002091
将在DMF(1mL)中的{4-[2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.15mmol)用Cs2CO3(64mg，0.19mmol)、碘甲烷(0.011mL，0.18mmol)处理，并且在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且用水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，以在经硅胶(洗脱剂EtOAc：7N NH3/MeOH＝95∶5)纯化之后提供标题化合物(65mg，99％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.41Hz.3H)0.95-1.40(m，5H)1.52(s，9H)1.49-1.74(m，5H)1.97-2.20(m，2H)2.65-2.87(m，2H)2.87-3.05(m，1H)3.42(s，3H)3.60-3.77(m，2H)3.93-4.08(m，2H)4.32-4.46(m，2H)6.89(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H37N4O3S[M+H]+的计算值437.2581；实测值437.2585。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下中间体化合物：
{4-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.29(m，2H)1.30-1.40(m，2H)1.41-1.49(m，4H)1.52(s，9H)1.59-1.72(m，2H)2.32-2.45(m，5H)2.96(t，J＝11.67Hz，1H)3.42(s，3H)3.62-3.75(m，2H)3.93-4.05(m，2H)4.32-4.44(m，1H)6.89(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H35N4O3S[M+H]+的计算值423.2425；实测值423.2430。
制备8
{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}(二氟)乙酸乙酯
Figure BDA0002384928230002101
将在1，2-二氯乙烷(3.3mL)中的{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}(氧代)乙酸乙酯(260mg，0.807mmol)冷却至4℃。逐滴地添加二乙基氨基三氟化硫(DAST)(0.176mL，1.33mmol)，然后将反应温度升至室温并且继续搅拌持续20h。将水(40mL)添加至在4℃获取的反应混合物，并且用EtOAc(40mL)分配。将水相用EtOAc(20mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，以在经硅胶(洗脱剂己烷：EtOAc＝8∶2)纯化之后提供作为白色固体的标题化合物(263mg，82％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝7.09Hz，3H)1.47(s，9H)4.31(q，J＝7.09Hz，2H)7.70(s，1H)11.82(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C12H17N2O4F2S[M+H]+的计算值323.0872；实测值323.0873。
制备9
4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)苯胺
Figure BDA0002384928230002111
步骤1
1′-(4-硝基苄基)-1，4′-联哌啶
将在干燥的乙腈(8mL)中的4-硝基苄基溴(0.3g，1.39mmol)用1，4′-联哌啶(0.467g，2.78mmol)处理。将悬浮液在室温搅拌2h。在减压下除去挥发物，添加水(10mL)并且将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，以给出作为黄色固体的标题化合物(405mg，96％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.39(m，2H)1.39-1.50(m，6H)1.61-1.70(m，2H)1.91-1.99(m，2H)2.11-2.22(m，1H)2.37-2.45(m，4H)2.76-2.84(m，2H)3.56(s，2H)7.57(d，J＝8.85Hz，2H)8.16-8.20(d，J＝8.85Hz，2H).
HRMS(ESI+)：对于C17H26N3O2[M+H]+的计算值304.2020；实测值304.2016。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下中间体化合物：
N，N-二甲基-1-(4-硝基苄基)哌啶-4-胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.48(m，2H)1.62-1.76(m，2H)1.93-2.00(m，2H)2.00-2.04(m，1H)2.15(s，6H)2.75-2.84(m，2H)3.57(s，2H)7.58(d，J＝8.69Hz，2H)8.17(d，J＝8.69Hz，2H).
HRMS(ESI+)：对于C14H22N3O2[M+H]+的计算值264.1707；实测值264.1710。
[1-(4-硝基苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，9H)1.37-1.45(m，2H)1.59-1.71(m，2H)1.94-2.04(m，2H)2.67-2.77(m，2H)3.13-3.27(m，1H)3.56(s，2H)6.79(d，J＝7.47Hz，1H)7.57(d，J＝8.24Hz，2H)8.19(d，J＝8.54Hz，2H).
HRMS(ESI+)：对于C17H26N3O4[M+H]+的计算值336.1918；实测值336.1916。
步骤2
4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)苯胺
将在EtOH(5.5mL)和水(3.3mL)中的1′-(4-硝基苄基)-1，4′-联哌啶(405mg，1.33mmol)用Fe粉(373mg，6.68mmol)和NH4Cl(715mg，13.3mmol)处理，并且在2h内加热至85℃(油浴温度)。在真空下除去EtOH，并且将水相用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，蒸发至干燥，经硅胶(DCM：在MeOH中的7N NH3＝9∶1)纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(136mg，36％)和副产物N-(4-氨基苄基)-4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)苯胺。
HRMS(ESI+)：对于C17H28N3[M+H]+的计算值274.2278；实测值274.2276。
N-(4-氨基苄基)-4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)苯胺
HRMS(ESI+)：对于C24H35N4[M+H]+的计算值379.2856；实测值379.2849。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下化合物：
1-(4-氨基苄基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.44(m，2H)1.59-1.71(m，2H)1.74-1.90(m，2H)1.99-2.13(m，1H)2.18(s，6H)2.71-2.87(m，2H)3.24(s，2H)4.93(br.s.，2H)6.48(d，J＝7.93Hz，2H)6.89(d，J＝7.93Hz，2H).
HRMS(ESI+)：对于C14H25N3[M+H]+的计算值234.1965；实测值234.1965。
1-(4-氨基苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.35(m，2H)1.36(s，9H)1.56-1.72(m，2H)1.76-1.92(m，2H)2.63-2.79(m，2H)3.06-3.27(m，3H)4.93(br.s.，2H)6.48(d，J＝8.39Hz，2H)6.73(d，J＝7.63Hz，1H)6.88(d，J＝8.39Hz，2H).
HRMS(ESI+)：对于C17H28N3O2[M+H]+的计算值306.2176；实测值306.2183。
制备10
1-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure BDA0002384928230002131
步骤1
(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将在DMA(3mL)中的(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.88mmol)用N，N-二甲基哌啶-4-胺(0.155mL，1.3mmol)处理，并且在室温搅拌1h。将AcOH(0.025mL，0.43mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(465mg，2.19mmol)添加至反应，并且在室温搅拌持续20h。使残余物在EtOAc和饱和的含水NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。粗品通过经硅胶的柱色谱法(DCM：在MeOH中的7N NH3＝9∶1)纯化，以给出作为无色油的标题化合物(225mg，75％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.38(m，2H)1.47(s，9H)1.61-1.75(m，2H)1.87-2.03(m，3H)2.13(s，6H)2.78-2.89(m，2H)3.37(s，2H)6.85(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C16H29N4O2S[M+H]+的计算值341.2006；实测值341.2008。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下中间体化合物：
(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.92-1.23(m，5H)1.47(s，9H)1.50-1.59(m，1H)1.63-1.80(m，8H)2.09-2.17(m，2H)2.17-2.25(m，1H)2.28-2.36(m，1H)2.69-2.78(m，2H)3.63(s，2H)6.82(s，1H)11.29(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C20H35N4O2S[M+H]+的计算值395.2475；实测值395.2480。
[4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 1.27-1.47(m，5H)1.47(s，9H)1.57-1.67(m，1H)1.90(t，J＝10.90Hz，2H)2.06-2.19(m，1H)2.36-2.45(m，2H)2.81-2.89(m，2H)3.36(s，2H)6.84(s，1H)11.36(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C19H33N4O2S[M+H]+的计算值381.2319；实测值381.2318；
(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(s，9H)1.50-1.63(m，1H)1.74-1.86(m，1H)2.06(s，6H)2.26(dd，J＝8.69,6.86Hz，1H)2.42(td，J＝8.69，6.10Hz，1H)2.57-2.67(m，2H)2.68-2.74(m，1H)3.39-3.55(m，2H)6.84(s，1H)7.49(s，1H)11.35(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C15H27N4O2S[M+H]+的计算值327.1849；实测值327.1849。
步骤2
1-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
将在二噁烷(10mL，2.5mmol)中的HCl 4M中的(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(225mg，0.578mmol)在室温搅拌3天。在减压下除去挥发物，以给出作为黄色固体的定量收率的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.91-2.09(m，2H)2.17-2.28(m，2H)2.71(d，J＝4.73Hz，6H)2.93-3.08(m，2H)3.46-3.62(m，2H被水信号部分地重叠)4.10(br.s.，2H)6.84(s，1H)7.40(br.s.，2H)10.86(br.s.，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C11H21N4S[M+H]+的计算值241.1482；实测值241.1486。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下中间体化合物：
4-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)-1，3-噻唑-2-胺二盐酸盐
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.46(m，1H)1.62-1.75(m，1H)1.76-1.90(m，4H)1.99-2.15(m，2H)2.21-2.34(m，2H)2.84-3.08(m，4H)3.31-3.57(m，4H被水信号部分地重叠)4.10(br.s.，2H)6.86(s，1H)7.45(br.s.，2H)10.56(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C14H25N4S[M+H]+的计算值281.1795；实测值281.1786。
4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-胺二盐酸盐
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.15-2.25(m，2H)2.27-2.38(m，2H)2.79(s，6H)3.62-3.76(m，4H)3.93-4.07(m，1H)4.13(br.s.，2H)6.78(s，1H)7.32(br.s.，2H).
HRMS(ESI+)：对于C10H19N4S[M+H]+的计算值227.1325；实测值227.1327。
N-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-N-(1-环己基哌啶-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
HRMS(ESI+)：对于C17H26N4OF3S[M+H]+的计算值391.1774；实测值391.1775。
制备11
{1-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002384928230002151
将4-(氯甲基)噻唑-2-胺盐酸盐(50mg，0.27mmol)在THF(2mL)中的悬浮液用4-(N-Boc氨基)-哌啶(76mg，0.378mmol)和DIPEA(0.185mL，1.08mmol)处理，并且在回流下搅拌16h。在真空下除去挥发物。使残余物在DCM(10mL)和水(5mL)之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶(DCM：MeOH：在MeOH中的7N NH3＝9∶0.5∶0.5)纯化，以给出70mg的标题化合物(84％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.36(m，2H)1.36(s，9H)1.58-1.71(m，2H)1.86-2.02(m，2H)2.72-2.86(m，2H)3.08-3.27(m，3H)6.25(br.s.，1H)6.75(d，J＝7.78Hz，1H)6.81(br.s.，2H).
HRMS(ESI+)：对于C14H25N4O2S[M+H]+的计算值313.1693；实测值313.17。
制备12
(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002384928230002161
将(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.304mmol)和TEA(0.085mL，0.609mmol)在DCM(2mL)中的溶液用TFAA(0.055mL，0.395mmol)处理，并且在室温搅拌2h。在4℃，添加另外的TFAA(0.060mL，0.426mmol)和TEA(0.127mL，0.01mmol)，并且在室温搅拌持续另外的2h之后，将反应用DCM(10mL)稀释，并且用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以留下160mg的作为黄色固体的粗品，该粗品经硅胶(DCM：MeOH＝9∶0.5)纯化，以给出120mg的作为浅黄色固体的标题化合物(80％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 0.96-1.28(m，5H)1.47(s，9H)1.51-1.89(m，9H)2.19(br.s.，2H)2.66-3.00(m，2H)3.47-4.01(m，1H)4.41-4.62(m，2H)6.79(s，1H)7.02(s，1H)11.29-11.59(m，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H34N4O3F3S[M+H]+的计算值491.2298；实测值491.2302。
制备13
4，4′-二甲基-1，4′-联哌啶二盐酸盐
Figure BDA0002384928230002162
步骤1
4，4′-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-甲酸叔丁酯
向4-甲基哌啶(2.1g，21.33mmol)在干燥的甲苯(18mL)中的溶液添加1-Boc-4-哌啶酮(2.5g，12.55mmol)和1，2，3-三唑(0.65mL，11.22mmol)。用迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)将溶液留在回流下持续20h，然后将其冷却至0℃，并且在氩气气氛下逐滴地添加CH3MgCl在THF中的溶液(3.0M,17mL)。将混合物留在室温持续2h，然后将反应在0℃用NH4Cl aq 20％(10mL)猝灭。将水相稀释至300mL，并且将产物用EtOAc(160mL x 3)萃取。然后，将合并的有机萃取物用NaOH 2N(150mL)和水(150mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥并蒸发。粗品通过经硅胶的柱色谱法(DCM：MeOH＝90:10)纯化，提供标题化合物(770mg,21％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(s,3H)0.87(d,J＝6.56Hz,3H)1.01-1.12(m,2H)1.20-1.28(m,3H)1.38(s,9H)1.54–1.64(m,2H)1.69-1.77(m,2H)1.97(t,J＝11.13Hz,2H)2.75–2.86(m,2H)3.03–3.26(m,2H)3.36-3.42(m被水信号重叠,2H)。
HRMS(ESI+)：对于C17H33N2O2[M+H]+的计算值297.2537；实测值297.2534。
步骤2
4,4'-二甲基-1,4'-联哌啶二盐酸盐
将4,4'-二甲基-1,4'-联哌啶-1'-甲酸叔丁酯(738mg,2.49mmol)在干燥的二噁烷(6mL)中的溶液用在二噁烷(6mL)中的4M HCl处理。将混合物留在室温在搅拌下持续20h。然后在真空下除去溶剂，并且将残余物用Et2O洗涤并干燥，提供标题化合物(390mg,58％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.91(d,J＝5.64Hz,3H)1.38(s,3H)1.54-1.72(m,3H)1.75–1.84(m,2H)2.02-2.08(m,2H)2.11-2.18(m,2H)2.84–2.95(m,2H)2.99-3.06(m,2H)3.37-3.49(m被水信号部分地重叠,4H)8.85(br.s.,1H)9.01(br.s.,1H)9.91(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+)：对于C12H25N2[M+H]+的计算值197.2012；实测值197.2008。
制备14
(2,4-二甲氧基苄基)[4-(碘甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002384928230002181
步骤1
[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基](2，4-二甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(氯甲基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，3-噻唑-2-胺(参考文献WO2009/015208)(670mg，2.2mmol)在THF(7.6mL)中的溶液用Boc2O(576mg，2.64mmol)、TEA(0.523mmol，3.75mmol)以及最后用催化量的DMAP处理。将反应在室温搅拌持续5h，用水(10mL)处理，用EtOAc(20mL)萃取，经Na2SO4干燥，蒸发至干燥，并且经硅胶(己烷：EtOAc＝8∶2)纯化，以提供作为浅黄色固体的标题化合物(510mg，58％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)3.72(s，3H)3.79(s，3H)4.65(s，2H)5.15(s，2H)6.44(dd，J＝8.39，2.29Hz，1H)6.56(d，J＝2.29Hz，1H)6.75(d，J＝8.39Hz，1H)7.30(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C18H24ClN2O4S[M+H]+的计算值399.1140；实测值399.1145。
步骤2
(2，4-二甲氧基苄基)[4-(碘甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将在丙酮(5mL)中的[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基](2，4-二甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.26mmol)用NaI(1.89g，12.6mmol)处理，并且在室温搅拌持续13h。在减压下除去挥发物，添加水(25mL)，并且将混合物用EtOAc(25mL)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，以给出作为黄色固体的标题化合物(460mg，74％)。
HRMS(ESI+)：对于C18H24IN2O4S[M+H]+的计算值491.0496；实测值491.0492。
制备15
2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N-(2，6-二甲基-4-氧代庚-5-烯-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002384928230002191
将{4-[2-氧代-2-(2，2,6,6-四甲基-4-氧代哌啶-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯(340mg，0.861mmol)在DCM(24mL)中的溶液用TFA(6.15mL)处理，并且留在室温在搅拌下持续3.5h。然后将混合物用饱和的NaHCO3溶液中和，并且用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发至干燥。快速柱色谱法提供作为白色固体的标题化合物(145mg，57％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.46(s，6H)1.81(s，3H)2.02(s，3H)2.82(s，2H)3.19(s，2H)6.06(br.s.，1H)6.20(s，1H)6.84(br.s.，2H)7.63(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C14H22N3O2S[M+H]+的计算值296.1427；实测值296.1428。
制备16
8-氨基-2，4，4-三甲基-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(Va)
Figure BDA0002384928230002192
步骤1
8-氨基-2，4，4-三甲基-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯
将8-氨基-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(428mg，1.490mmol)在干燥的DMF(10mL)中的悬浮液保持在0℃，并且在氩气气氛下逐滴地添加LiOtBu在THF(1.7mL)中的1.0M溶液。将混合物留在0℃持续30min，然后在20min内添加CH3I(0.2mL，3.213mmol)在干燥的THF(8mL)中的溶液，并且将反应留在室温在搅拌下持续15h。然后通过在真空下蒸馏除去溶剂，并且使残余物在DCM(30mL)和10％的NaH2PO4溶液(pH4，30mL)之间分配；将水相用DCM(30mL X5)进一步萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，以留下766mg的粗产物，该粗产物通过柱色谱法(洗脱剂DCM：MeOH＝97∶3)纯化，提供标题化合物(135mg，30％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，6H)1.35(t，J＝7.09Hz，3H)2.60(s，2H)4.02(s，3H)4.38(q，J＝7.20Hz，2H)6.49(br.s.，2H)8.12(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C15H20N5O2[M+H]+的计算值302.1612；实测值302.1612。
以类似的方式操作，但采用适当取代的试剂，获得以下中间体化合物：
8-氨基-4，4-二甲基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，3H)1.28(s，3H)1.35(t，J＝7.09Hz，3H)1.35-1.43(m，4H)1.44-1.55(m，1H)1.55-1.69(m，1H)2.60(d，J＝6.71Hz，2H)3.16-3.27(m，2H)3.57-3.67(m，1H)3.79-3.91(m，1H)4.36(q，J＝7.17Hz，2H)4.44-4.47(m，1H)4.50-4.69(m，1H)6.53(br.s.，2H)8.12(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C21H30N5O4[M+H]+的计算值416.2293；实测值416.2297。
8-氨基-4，4-二甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，3H)1.28-1.33(m，6H)1.33-1.54(m，6H)2.60(s，2H)3.29-3.45(m被水信号部分地重叠，2H)3.73-3.82(m，1H)3.83-3.96(m，1H)4.30(q，J＝7.02Hz，2H)4.43-4.48(m，1H)4.54(t，J＝3.13Hz，1H)4.82-4.93(m，1H)5.13-5.28(m，1H)6.59(br.s.，2H)8.17(s，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C21H30N5O4[M+H]+的计算值416.2293；实测值416.2302。
8-氨基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm-0.15(s，6H)0.73(s，9H)1.26(s，6H)1.34(t，J＝7.09Hz，3H)2.59(s，2H)3.87(t，J＝5.19Hz，2H)4.34(q，J＝7.17Hz，2H)4.49(t，J＝5.19Hz，2H)6.53(br.s.，2H)8.12(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H36N5O3Si[M+H]+的计算值446.2582；实测值446.2579。
8-氨基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm-0.21(m，6H)0.65(s，9H)1.26-1.32(m，9H)2.59(s，2H)3.95(t，J＝5.03Hz，2H)4.29(q，J＝7.07Hz，2H)4.96(t，J＝5.03Hz，2H)6.54(br.s.，2H)8.16(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C22H36N5O38i[M+H]+的计算值446.2582；实测值446.2583。
步骤b
8-氨基-2，4，4-三甲基-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(Va)
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，W＝COOH]
将8-氨基-2，4，4-三甲基-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(131mg，0.435mmol)在EtOH(1.5mL)中的悬浮液用2N NaOH(2.2mL，4.35mmol)处理，并且在回流加热持续2h。将反应冷却至0℃并且逐滴地添加AcOH(0.25mL，4.35mmol)。将所得到的固体用抽吸进行过滤，用水彻底洗涤，在真空下干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(101mg，85％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(s，6H)2.59(s，2H)4.01(s，3H)6.47(br.s.，2H)8.10(s，1H)，13.95(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C13H16N5O2[M+H]+的计算值274.1299；实测值274.1301。
以类似的方式操作，但采用适当取代的中间体，获得以下中间体化合物：
8-氨基-4，4-二甲基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(Va)
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，W＝COOH]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(s，3H)1.33(s，3H)1.34-1.49(m，4H)1.49-1.61(m，1H)1.63-1.79(m，1H)2.61(d，J＝4.73Hz，2H)3.19-3.35(m被水信号部分地重叠，2H)3.65-3.75(m，1H)3.83-3.95(m，1H)4.45-4.51(m，1H)4.52-4.73(m，2H)6.51(br.s.，2H)8.13(s，1H)。
HRMS(ESI+)：对于C19H26N5O4[M+H]+的计算值388.1980；实测值388.1994。
8-氨基-2-(2-羟乙基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(Va)
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，W＝COOH]
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，6H)2.58(s，2H)3.71(t，J＝5.87Hz，2H)4.41(t，J＝5.80Hz，2H)4.94(br.s.，1H)6.48(br.s.，2H)8.10(s，1H).
HRMS(ESI+)：对于C14H18N5O3[M+H]+的计算值304.1404；实测值304.1406。
8-氨基-1-(2-羟乙基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(Va)
[R1＝R3’＝R4’＝H，R2＝R3＝R4＝(C1-C6)烷基，W＝COOH]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s，6H)2.60(s，2H)3.79(q，J＝5.80Hz，2H)4.80(q，J＝6.10Hz，2H)6.55(br.s.，2H)8.16(s，1H)12.81(br.s.，1H).
HRMS(ESI+)：对于C14H18N5O3[M+H]+的计算值304.1404；实测值304.1407。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0002384928220000011
其中
R1是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基的任选地被取代的基团；
R2是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基和杂环基；
R3、R4、R3’和R4’独立地是氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者R3和R4或R3’和R4’与它们被键合到的碳原子一起形成任选地被取代的3元、4元、5元或6元环烷基；
y独立地是0或1；
z和n独立地是0、1或2；
当y是0时，L是-CONR6aR7a或–NR8COR6a，或者
当y是1时，L是–CONR8-或–NR8CO-；
其中
R6a和R7a独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，或者R6a和R7a与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且
R8是氢或任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢、任选地被取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、氟，或者Ra和Rb和/或Rc和Rd与它们被键合到的碳原子一起形成3元环烷基；
A是选自以下的任选地被取代的环：芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基和杂环基；
R5是选自以下的任选地被取代的基团：–COOR6、-COR6、-CONR6R7、-NR7COOR9、-NR7COR6、-NR7CONR6R7、-OR6和–NR6R7；
其中
R6和R7独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，或者R6和R7与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且
R9是选自以下的任选地被取代的基团：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基；
条件是
R3、R4、R3’和R4’不同时是氢，并且
8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、8-氨基-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、8-(环戊基氨基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐和8-(环戊基氨基)-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐被排除；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和杂环基的任选地被取代的基团；
R3、R4、R3’和R4’独立地是氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者R3和R4或R3’和R4’与它们被键合到的碳原子一起形成任选地被取代的3元、4元或5元环烷基；
z和n独立地是0或1；
A是选自芳基或杂芳基的任选地被取代的环；
R5是选自以下的任选地被取代的基团：-CONR6R7、-NR7COR6、-NR7CONR6R7、-OR6和–NR6R7；
其中R6和R7如权利要求1中所定义；
条件是
R3、R4、R3’和R4’不同时是氢，并且8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、8-氨基-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、8-(环戊基氨基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐和8-(环戊基氨基)-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐被排除。
3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基的任选地被取代的基团；
R3、R4、R3’和R4’独立地是氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者R3和R4或R3’和R4’与它们被键合到的碳原子一起形成任选地被取代的4元或5元环烷基；
z是0，并且n是1；
当y是0时，L是-CONR6aR7a或–NR8COR6a，或者
当y是1时，L是–CONR8-或–NR8CO-；
其中
R6a和R7a独立地是氢或选自(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，或者R6a和R7a与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且
R8是氢；
Rc和Rd独立地是氢、任选地被取代的直链或支链的(C1-C3)烷基或氟；
R5是选自-CONR6R7、-NR7COR6、-OR6的任选地被取代的基团；
其中R6和R7独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者R6和R7与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；
条件是
R3、R4、R3’和R4’不同时是氢，并且8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺和8-(环戊基氨基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐被排除。
4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢或任选地被取代的直链或支链的(C1-C3)烷基；
当y是0时，L是-CONR6aR7a，或者
当y是1时，L是-CONR8；
其中
R6a和R7a独立地是氢或选自杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，或者R6a和R7a与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且
R8是氢；
Rc和Rd是氢；
R5是选自-CONR6R7、-OR6的任选地被取代的基团；
其中
R6和R7独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基的任选地被取代的基团，或者R6和R7与它们被键合到的氮原子一起形成任选地被取代的5元或6元杂环基基团，所述5元或6元杂环基基团任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；
条件是
R3、R4、R3’和R4’不同时是氢，并且8-氨基-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺和8-(环戊基氨基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐被排除。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物(cpd)或其药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
8-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 1)；
8-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 2)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 3)；
8-氨基-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 4)；
4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯(cpd 5)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 6)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 8)；
8-氨基-1-(3-羟丙基)-4,4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 9)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 10)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 11)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 13)；
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 14)；
8-氨基-N-[4-(环己基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 16)；
3-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯(cpd 17)；
3-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(cpd 18)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 20)；
8-氨基-N-[3-(环己基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 25)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(3-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 26)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 27)；
8-氨基-N-{4-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 28)；
8-氨基-N-[4-(环戊基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 29)；
8-氨基-N-[4-(环丁基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 30)；
8-氨基-N-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 31)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 32)；
(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(cpd 33)；
8-氨基-N-环己基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd34)；
8-氨基-N-{4-[2-(环己基氨基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 35)；
(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]甲酮(cpd 36)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 37)；
(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)(1,4'-联哌啶-1'-基)甲酮(cpd 38)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 39)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 41)；
(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸(cpd 42)；
{1-[(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(cpd 43)；
8-氨基-N-{4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 44)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 45)；
[1-(4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(cpd 46)；
8-氨基-N-(4-{2-[4-(氮杂环庚-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 47)；
8-氨基-N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 49)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 50)；
8-氨基-N-{4-[(4,4-二氟-1,4'-联哌啶-1'-基)羰基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 51)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)羰基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 52)；
8-氨基-N-[4-({4-[(4-羟基丁酰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 53)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 56)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 58)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基甲酰基}苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 59)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 61)；
8-氨基-N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 62)；
8-氨基-N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 63)；
8-氨基-N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 64)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 65)；
8-氨基-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 66)；
2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸(cpd 67)；
8-氨基-N-[4-(环己基氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 68)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 69)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 70)；
8-氨基-N-[4-(2-{4-[(叔丁基氨基甲酰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 71)；
(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)乙酸(cpd 72)；
8-氨基-N-{5-[2-(环己基氨基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 73)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 74)；
8-氨基-N-{5-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 75)；
8-氨基-N-[5-(环己基氨基甲酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 77)；
8-氨基-N-[5-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 78)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-甲基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 79)；
8-氨基-1,4,4-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 80)；
2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(cpd 81)；
2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸(cpd 82)；
8-氨基-N-[5-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 84)；
1,4,4-三甲基-8-(甲基氨基)-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 85)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 86)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 87)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 88)；
8-氨基-N-(4-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 89)；
8-氨基-N-{4-[2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 90)；
8-氨基-N-(4-{2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 91)；
8-氨基-N-{4-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 92)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 93)；
8-氨基-N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 94)；
8-氨基-N-[4-(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 95)；
(4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(cpd 96)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 98)；
8-氨基-N-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 105)；
8-氨基-N-[3-(1,3-二噁烷-2-基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 106)；
8-氨基-N-(3-甲酰基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 107)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 108)；
8-氨基-N-[3-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 109)；
8-氨基-N-[3-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 110)；
8-氨基-1,4,4-三甲基-N-{3-[(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)甲基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 111)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{3-[(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)甲基]苯基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 112)；
[1-(3-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(cpd 114)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 116)；
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 117)；
8-氨基-N-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 118)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(4-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 119)；
8-氨基-N-{3-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 120)；
N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 121)；
4,4-二甲基-8-(甲基氨基)-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 122)；
8-氨基-N,4,4-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 123)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-N,1,4,4-四甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 124)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺双三氟乙酸酯(cpd 125)；
8-氨基-N-[4-({[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]氨基}甲基)苯基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺双三氟乙酸酯(cpd 126)；
1-(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(cpd 127)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)苯基]-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 128)；
1-(2-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)环丙烷甲酸(cpd 129)；
8-氨基-N-[4-(1-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}环丙基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 130)；
8-氨基-N-{4-[1-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)环丙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 131)；
[1-(4-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(cpd 133)；
(3-{[(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸(139)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 141)；
8-氨基-N-(3-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 142)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 143)；
8-氨基-N-(1H-咪唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 144)；
8-氨基-N-(4-{2-[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 145)；
8-氨基-N-(3-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 146)；
8-氨基-N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 147)；
8-氨基-N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(cpd 148)；
8-氨基-N-{3-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(cpd 149)；
8-氨基-N-{4-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 150)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(cpd 151)；
8-氨基-N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(cpd 152)；
8-氨基-1,4,4-三甲基-N-(4-{2-[4-(1-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(153)；
8-氨基-N-(4-{2-[(3R)-3-(二甲基硝酰基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 154)；
8-氨基-1,4,4-三甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 155)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺二盐酸盐(cpd 156)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环己基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 157)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 160)；
(8-氨基-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(cpd 161)；
8-氨基-N-[4-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)苄基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 165)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苄基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 166)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-({[反式-4-(4-甲基哌啶-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 170)；
8-氨基-1-(2-羟乙基)-4,4-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 182)；
8-氨基-N-{4-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-1,1-二氟-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 183)；
8-氨基-N-[4-({[1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 189)；
8-氨基-N-[4-({[1-(4,4-二甲基环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 190)；
8-氨基-N-{4-[1,1-二氟-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 191)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 209)；
8-氨基-2,4,4-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-2H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 211)；
8-氨基-N-[4-({[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 212)；
8-氨基-N-(4-{[(1-苄基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 213)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 217)；
8-氨基-N-{4-[2-(4,4-二甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(cpd 218)；
8-氨基-N-{4-[2-(3,3-二甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 219)；
8-氨基-N-(4-{2-[(2,6-二甲基-4-氧代庚-5-烯-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 220)；
8-氨基-N-[4-({[1-(4,4-二甲基环己基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三盐酸盐(cpd 221)；
8-氨基-N-{4-[2-(3,3-二氟-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 222)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三盐酸盐(cpd 223)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{4-[2-(3-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 224)；
8-氨基-1,5,5-三甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 225)；
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基-4-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 226)；
8-氨基-N-{4-[2-(4,4'-二甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 227)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-{6-[(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)羰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 228)；
8-氨基-N-{4-[2-(4,4-二氟-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 229)；
8-氨基-4,4-二甲基-N-[4-({[1-(螺[2.5]辛-6-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 230)；
8-氨基-5,5-二甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-1,3-噻唑-2-基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(cpd 231)；以及
8-氨基-N-(4-{[(1-环庚基哌啶-4-基)氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三盐酸盐(cpd 232)。
6.一种用于制备如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的工艺，所述工艺包括：
顺序A：
步骤a)使式(V)的中间体化合物与式(IV)的中间体化合物反应：
Figure FDA0002384928220000171
其中R1、R2、R3、R4、R3’和R4’如权利要求1中所定义，并且W是-COOH或-NHR8，其中R8如权利要求1中所定义，
Figure FDA0002384928220000172
其中A、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如权利要求1中所定义，并且
当W是-COOH时，x是-NHR8，或者
当W是-NHR8时，x是-COOH；
以产生式(Ia)的化合物，所述式(Ia)的化合物是如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其中R2不同于氢，并且y是1；
或
顺序B
步骤a’)使式(III)的中间体化合物与如上文所定义的式(IV)的中间体化合物反应：
Figure FDA0002384928220000181
其中R1、R3、R4、R3’、R4’和W如权利要求1中所定义，并且PG是合适的吡唑氮保护基团；
步骤b)除去所得到的式(IIa)的中间体化合物的保护基团PG
Figure FDA0002384928220000182
其中PG、R1、R3、R4、R3’、R4’、A、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、z和n如上文所定义，并且L如权利要求1中所定义，以产生式(Ib)的化合物；
Figure FDA0002384928220000183
所述式(Ib)的化合物是如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其中R2是氢，并且y是1；
并且如果需要
转化1)用式R2J(VI)的中间体化合物将式(Ib)的中间体化合物烷基化，其中J选自由以下组成的组：溴、碘、羟基、甲磺酰基(-OMs)和对甲苯磺酰基(-OTs)，并且R2除了氢之外如上文所定义，以产生如上文所定义的式(Ia)的化合物；
或
顺序C：
步骤a”)使式(V)的中间体化合物：
Figure FDA0002384928220000191
其中R1、R2、R3、R4、R3’、R4’和W如上文所定义，当W是-COOH时，与式HNR6aR7a(VII)的中间体化合物反应，其中R6a和R7a如权利要求1中所定义，或者当W是-NHR8时，与式R6aCOOH(VIII)的中间体化合物反应，其中R8如上文所定义，以产生式(Ic)的化合物，其中L是–CONR6aR7a或-NR8COOR6a，并且R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、R6a、R7a和R8如上文所定义；
或
顺序D
步骤a”’)使式(III)的中间体化合物：
Figure FDA0002384928220000192
其中R1、R3、R4、R3’、R4’、W和PG如上文所定义，当W是-COOH时，与式HNR6aR7a(VII)的中间体化合物反应，或者当W是-NHR8时，与式R6aCOOH(VIII)的中间体化合物反应，其中R6a、R7a和R8如上文所定义；
步骤b’)除去所得到的式(IIb)的中间体化合物的保护基团PG
Figure FDA0002384928220000201
其中R1、R3、R4、R3’、R4’、PG和L如上文所定义，以产生式(Id)的化合物；
Figure FDA0002384928220000202
所述式(Id)的化合物是如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其中R2是氢，并且y是0；
并且如果需要
转化1’)用如上文所定义的式R2J(VI)的中间体化合物将式(Id)的中间体化合物烷基化，以产生式(Ic)的化合物，所述式(Ic)的化合物是如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其中R2不同于氢，并且y是0；
或
任选地，将式(I)的第一化合物转化为式(I)的第二化合物，并且如果需要，将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐，或将盐转化为游离化合物(I)。
7.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，还包括一种或更多种化学治疗剂。
9.一种用于选择性地抑制ChoK蛋白质活性的体外方法，所述方法包括使所述蛋白质与有效量的如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
10.一种包括如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或更多种化学治疗剂作为组合制品用于在抗癌疗法中同时、分开或依次使用的产品。
11.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于作为药物使用。
12.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由改变的胆碱代谢引起的和/或与改变的胆碱代谢相关的疾病的方法中使用，所述方法包括向有相应需要的哺乳动物、更特别地人类施用有效量的如权利要求1中所定义的式(I)的化合物。
13.根据权利要求12所述的用于使用的化合物，其中由改变的胆碱代谢引起的和/或与改变的胆碱代谢相关的所述疾病选自由以下组成的组：癌症、细胞增殖性紊乱、传染性疾病、免疫相关的紊乱和神经退行性紊乱。
14.根据权利要求13所述的用于使用的化合物，其中所述疾病是癌症。
15.根据权利要求14所述的用于使用的化合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：癌，诸如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌的肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌以及包括鳞状细胞癌的皮肤癌；淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，包括急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角膜黄瘤、诸如甲状腺乳头状癌和甲状腺髓样癌的甲状腺癌、以及卡波西肉瘤。
16.一种治疗由改变的胆碱代谢引起的和/或与改变的胆碱代谢相关的疾病的方法，所述方法包括向有相应需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1中所定义的式(I)的化合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述有相应需要的哺乳动物是人类。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：癌症、细胞增殖性紊乱、传染性疾病、免疫相关的紊乱和神经退行性紊乱。
19.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。
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