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CN110981771A - 一种甲磺司特工艺杂质e制备方法及用途 - Google Patents

一种甲磺司特工艺杂质e制备方法及用途 Download PDF

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CN110981771A
CN110981771A CN201911228762.6A CN201911228762A CN110981771A CN 110981771 A CN110981771 A CN 110981771A CN 201911228762 A CN201911228762 A CN 201911228762A CN 110981771 A CN110981771 A CN 110981771A
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organic solvent
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尚光华
陈渝
陈乐旭
谢辉
邓祥林
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Chongqing Liujiang Pharmatech Co ltd
Chongqing Zen Pharmaceutical Co Ltd
Chongqing Zhien Pharmaceutical Co Ltd
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Chongqing Liujiang Pharmatech Co ltd
Chongqing Zen Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了甲磺司特工艺杂质E制备方法及用途，该杂质为甲磺司特原料药中的主要杂质。本发明所公开的制备方法成本低廉，并能够进行大量合成，为甲磺司特杂质的定性及定量分析提供对照品，从而为甲磺司特原料药及相关制剂的质量研究夯实了基础。

Description

一种甲磺司特工艺杂质E制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及原料药生产过程中工艺杂质及其制备，特别涉及一种甲磺司特工艺杂质的制备方法。
背景技术
哮喘病是当今世界最常见的慢性疾病之一，大多数过敏性哮喘患者具有的特征性表现是对多种外界变应原的刺激过度地产生一种特异性免疫球蛋白(IGE)。甲磺司特(Suplatast tosilate)是由日本大鹏 (Taiho)制药公司开发的选择性Th2细胞因子抑制剂，于1995年在日本上市。本药可明显抑制支气管壁中嗜酸性细胞的产生，临床用于治疗过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎。
甲磺司特的化学名称为：(±)-[2-[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基氨基甲酰基]乙基]二甲基锍对甲苯磺酸盐，结构式为：
Figure BDA0002302972080000011
专利US4556737报道了其制备方法，合成路线如下；
Figure BDA0002302972080000021
因该在化合物3到甲磺司特制备过程中存在羟基的甲基化从而引入该杂质，药物中该工艺杂质的超标可能会降低用药的收益，因此，通过定向制备羟基甲基化杂质(E)，建立相应分析方法，对原料药及制剂的质量进行有效控制具有重要意义。
发明内容
杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。为了给甲磺司特的质量研究提供有关物质对照品，提高甲磺司特的质量标准，为甲磺司特的安全用药提供重要的指导，本发明研究，合成并确认了甲磺司特生产路线中的工艺杂质。
经研究甲磺司特在生产过程中会产生如下工艺杂质：
Figure BDA0002302972080000031
化学名称：(±)-[2-[4-(3-乙氧基-2-甲氧基丙氧基)苯基氨基甲酰基] 乙基]二甲基锍对甲苯磺酸盐
产生途径如下：
Figure BDA0002302972080000032
本发明提供了一种甲磺司特工艺杂质E的制备方法，包括以下步骤；
1)将式(A)
Figure BDA0002302972080000033
表示的化合物，在有机溶剂1中与强碱和甲基化试剂反应，得到化合物(B)；
Figure BDA0002302972080000034
2)向步骤1)中加入有机溶剂2溶解，再加入钯碳催化，通入氢气进行还原，得到化合物(C)；
Figure BDA0002302972080000035
3)向步骤2)中加入有机溶剂3中溶解，再加入有机碱或无机碱，然后滴加3-甲硫基丙酰氯，得到化合物(D)；
Figure BDA0002302972080000041
4)向步骤3)中加入有机溶剂3，或者不加，再加入对甲苯磺酸甲酯，得到化合物(E)；
Figure BDA0002302972080000042
本发明制备方法优选方案如下：
在一些实例中，步骤1)中有机溶剂1为N-甲基吡咯烷酮、N,N- 二甲基甲酰胺、和二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂，优选N,N- 二甲基甲酰胺。
在一些实例中，步骤1)中的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、或钠氢，优选钠氢。
在一些实例中，步骤1)中的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、或碳酸二甲酯，优选碘甲烷。
在一些实例中，步骤1)中反应温度为0℃～50℃，优选20℃～30℃
在一些实例中，步骤2)中有机溶剂2为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃，优选地，为甲醇或乙醇。
在一些实例中，步骤2)中催化剂为钯碳，用量5％～10％(摩尔比)。
在一些实例中，步骤2)中反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
在一些实例中，步骤3)中有机溶剂3为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、或乙腈，优选二氯甲烷。
在一些实例中，步骤3)中的有机碱为吡啶、三乙胺、和N,N- 二异丙基乙胺中一种或多种；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、和氢氧化钾中的一种或多种，有机碱优选三乙胺，无机碱优选碳酸钾。有机碱用量为1～10当量(以化合物(C)计)，优选1.1～1.5当量；无机碱用量为1～10当量(以化合物(C)计)，优选2～4当量。
在一些实例中，步骤3)中反应温度为-10～50℃，优选0～10℃
在一些实例中，步骤4)中有机溶剂4为丙酮、丁酮、二氯甲烷、或乙腈，优选不加溶剂。
在一些实例中，步骤4)中对甲苯磺酸甲酯用量为1.0～5.0当量 (以化合物(D)计)，优选1.2～1.5当量。
在一些实例中，步骤4)中反应温度为0～50℃，优选30～40℃。
本发明提供了甲磺司特工艺杂质(E)作为原料药及制剂质量研究的对照品的用途。
本发明提供了甲磺司特工艺杂质(E)的制备方法，所述方法可大量制备甲磺司特工艺杂质(E)，可以作为对照品用于原料药及复方制剂的质量研究。
附图说明
图1表示的是杂质(E)的LC-MS图谱；
图2表示的是杂质(E)的1HNRM图谱；
具体实施方式
下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。
式(A)
Figure BDA0002302972080000061
表示的化合物可通过J.Med.Chem.1998,41,3330 3336或其等同方法制备。
实施例1
化合物(B)的合成
将化合物(A)10.0g和N,N-二甲基甲酰胺50mL加入100mL三口瓶中，搅拌溶清后，分批加入钠氢3.36g，控制温度20～30℃，然后再滴加碘甲烷17.75g，滴加完毕，室温反应2小时，加入乙醇10mL 淬灭，过滤，滤饼用乙醇10mL洗涤，将滤饼用二氯甲烷50mL萃取，再后自来水洗涤两次，每次100mL，分出有机相，减压浓干得黄色油状物化合物(B)。
化合物(C)的合成
将化合物(B)9.00g和乙醇90mL加入三口瓶中搅拌溶清，再加入10％钯碳0.90g，通入氢气室温反应过夜，过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次10mL，合并滤液，45℃减压浓干，然后柱层析纯化得淡黄色油状物化合物(C)6.28g。
化合物(D)的合成
将化合物(C)6.0g、三乙胺4.14g和二氯甲烷42mL加至三口瓶中，降温至0～5℃，滴加3-甲硫基丙酰氯3.94g和二氯甲烷14.5mL 的混合溶液，控制滴加温度0～5℃，滴加完毕，0～5℃反应2h，加入 2mol/L的盐酸洗涤一次，有机相再用自来水洗涤两次，每次15mL，分出有机相加入无水硫酸钠9.0g干燥，然后过滤，滤液浓干，柱层析纯化得淡黄色油状物化合物(D)。
化合物(E)的合成
将化合物(D)3.03g和丙酮9.0mL，加至100mL三口瓶中，再加入对甲苯磺酸甲酯3.59g，升温至25～35℃反应48h,再降温至0℃析晶，过滤，烘干，得到类白色固体4.28g。Agilent 1260HPLC-6120MS， LC-MS(ESI源，正离子模式)显示杂质(E)荷质比m/z[M+H]+为342.2，与理论分子量相符(详见附图1杂质E质谱)；Bruker Avance 600MHz 核磁共振仪，1H-NMR(600Mz，DMSO-d6)δ:10.09(s,1H)，7.47-7.49 (d,J＝9.0Hz,4H),7.10-7.12(d,J＝7.8Hz,2H)，6.90-6.92(d,J＝8.4Hz,2H)， 4.00-4.02(m,1H)，3.92-3.95(m,1H)，3.60-3.63(m,1H)，3.44～3.54 (m,6H),3.37(s,3H)，2.91-2.92(m,8H)，2.29(s,3H)，1.09-1.12 (t,J＝7.2Hz)(详见附图2杂质E氢谱)。
TLC检测杂质E为单点(展开剂为二氯甲烷：甲醇：醋酸＝10:10:0.8(v:v:v)；紫外显色)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims (6)

1.甲磺司特工艺杂质式(E)所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0002302972070000011
1)将式(A)
Figure FDA0002302972070000012
表示的化合物在有机溶剂1中与强碱和甲基化试剂反应，得到化合物(B)；
2)将步骤1)制备的化合物(B)加入有机溶剂2溶解，再加入钯碳催化，通入氢气进行还原，得到化合物(C)；
Figure FDA0002302972070000013
3)将步骤2)制备的化合物(C)加入有机溶剂3中溶解，再加入有机碱或无机碱，然后滴加3-甲硫基丙酰氯，得到化合物(D)；
Figure FDA0002302972070000014
4)将步骤3)制备的化合物(D)加入有机溶剂4，或者不加，再加入对甲苯磺酸甲酯，得到甲磺司特工艺杂质化合物(E)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中有机溶剂1为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、和二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺；所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、或钠氢，优选钠氢；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、或碳酸二甲酯，优选碘甲烷；所述反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中有机溶剂2为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃，优选地，为甲醇或乙醇；所述催化剂为钯碳，用量5％～10％(摩尔比)；所述反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中有机溶剂3为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、或乙腈，优选二氯甲烷；所述有机碱为吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中一种或多种，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、和氢氧化钾一种或多种；所述有机碱优选三乙胺，所述无机碱优选碳酸钾；有机碱用量为1～10当量，优选1.1～1.5当量；无机碱用量为1～10当量，优选2～4当量；所述反应温度为-10～50℃，优选0～10℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤4)中有机溶剂4为丙酮、丁酮、二氯甲烷、或乙腈，优选不加溶剂；所述对甲苯磺酸甲酯用量为1.0～5.0当量，优选1.2～1.5当量；所述反应温度为0～50℃，优选30～40℃。
6.如权利要求1中所述工艺杂质E作为甲磺司特原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途。
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