CN111825678A

CN111825678A - 一种卡马替尼的制备方法

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Publication number: CN111825678A
Application number: CN202010507179.5A
Authority: CN
Inventors: 连庆泉
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2020-06-05
Filing date: 2020-06-05
Publication date: 2020-10-27

Abstract

本发明提供了一种卡马替尼的制备方法，发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，利用式Ⅲ化合物为原料，经过水解反应、甲基化反应，得到式Ⅰ化合物即卡马替尼。该方法反应条件温和、环境友好、能耗低，所得产物纯度好且收率高，适宜工业化大生产。

Description

一种卡马替尼的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种卡马替尼的制备方法。

背景技术

卡马替尼(Capmatinib，INC280)是瑞士诺华公司开发的METex14抑制剂，用于携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。

NSCLC约占肺癌诊断的85％。METex14突变发生在3-4％的新诊断晚期NSCLC病例中，这是一种预后非常差的肺癌，目前尚无批准的针对METex14突变的晚期NSCLC的疗法。

2020年2月11日，FDA受理了MET抑制剂capmatinib(INC280)的新药申请(NDA)并授予了优先审查，正评估它应用于携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者——包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者——的情况。

此次优先审批是基于II期临床研究GEOMETRY mono-1的阳性结果，共97例患者入组：

(1)在初治患者(28例，先前没有接受过治疗)中，总缓解率(ORR)为67.9％，疾病控制率(DCR)为96.4％，中位缓解持续时间(DOR)为11.14个月，中位无进展生存期为9.69个月；

(2)在经治患者(69例，先前已接受过治疗，88.4％含铂化疗)中，总缓解率(ORR)为40.6％，疾病控制率(DCR)为78.3％，中位缓解持续时间(DOR)为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月；

(3)约有一半的脑转移患者对capmatinib应答(13人中有7人；54％)。在这些患者中，有4例完全消除了脑部病变(31％)，颅内疾病控制率(DCR)为92.3％(12/13)。

如果获得批准，卡马替尼将是第二个专门针对METex14突变的晚期肺癌的治疗药物。卡马替尼的化学命名为2-氟-N-甲基-4-[7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-B]-[1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺，结构如式I所示：

US2009291956A1中公开了卡马替尼的制备方法，其包括以下的合成路线：

原研工艺中的酰胺化反应把化合物Ⅲ转变为2-氟-N-甲基-4-[7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-B]-[1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酸，这步反应需要在强酸性和高温下进行，工业生产上存在能耗高、设备腐蚀性大、环保压力大等一系列问题。因此，亟需开发一种更适宜于工业生产的合成工艺。

发明内容

为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种卡马替尼即式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：

步骤(1)：使式Ⅲ化合物发生水解反应，得到式Ⅱ化合物：

步骤(2)：使式Ⅱ化合物发生甲基化反应，得到式Ⅰ化合物：

根据本发明的实施方案，步骤(1)的水解反应可在碱性条件和催化剂存在下，使式Ⅲ化合物与30％双氧水反应，水解生成式Ⅱ化合物；优选地，所述催化剂选自下组：四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵，或其中一种、两种或更多种的组合。

根据本发明的实施方案，步骤(1)中式III化合物与30％双氧水的重量体积比(g/ml)可以为1:(10～50)，例如1:(15～40)或1:(20～30)。

根据本发明的实施方案，步骤(1)的水解反应可在与水互不相溶的第一溶剂中进行；优选地，所述第一溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯，或其中一种、两种或更多种的组合。

根据本发明的实施方案，步骤(1)的水解反应的碱性条件可以由下列试剂提供：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其中一种、两种或三种的组合。

根据本发明的实施方案，步骤(1)的水解反应的反应温度可以为0～30℃，例如室温下，如20-25℃。

根据本发明的实施方案，步骤(2)的甲基化反应可在第二溶剂中进行；优选地，所述第二溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃，或其中一种、两种或更多种的组合。

根据本发明的实施方案，步骤(2)的甲基化反应在强碱性试剂的存在下进行，适当的强碱性试剂选自：氢氧化钠、甲醇钠、氨基钠、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂，或其中一种、两种或更多种的组合。

根据本发明的实施方案，步骤(2)的甲基化试剂可选自：硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯、一氯代甲烷、1-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶。

根据本发明的实施方案，步骤(2)中式II化合物与甲基化试剂的摩尔比可以为1:(1～10)，例如1:(1～8)，1:(1～5)或1:(1～3)。

根据本发明的实施方案，步骤(2)的甲基化反应的反应温度可为20～90℃，例如30-80℃或40～70℃，示例性地为60℃。

根据本发明的实施方案，式III化合物可通过文献(如US 20090291956A1)中已知的方法获得或可由本领域技术人员根据其有机化学知识采用合适的原料合成。

有益效果

发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，利用式Ⅲ化合物为原料，经过水解反应、甲基化反应，得到式Ⅰ化合物即卡马替尼。该方法反应条件温和、环境友好、能耗低，所得产物纯度好且收率高，适宜工业化大生产。本发明的优势在于，式Ⅱ化合物发生甲基化反应的收率和纯度优于原工艺的酰胺化反应。选择成熟的水解和甲基化方案，可以取得总收率79.2％的收率，而原研的水解和酰胺化反应，总收率为72.9％。并且，本发明的方法每一步所得的产物纯度都很高，步骤1所得中间体的纯度为98.5％，步骤2所得终产物的纯度为99.5％，基本符合药用纯度要求，可不比再进行复杂的纯化步骤。本发明的设备损耗、能耗较低、环保压力小，可以有效降低生产成本。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的卡马替尼的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1卡马替尼的制备

步骤1：式II化合物的制备

向2L反应瓶加入38.2g(0.1mol)式III化合物，二氯甲烷200ml和水100ml，’四丁基氯化铵2g，30％双氧水150ml，20％氢氧化钠水溶液200ml，室温反应5-6小时，反应完毕加入100ml二氯甲烷，搅拌分液，二氯甲烷相用亚硫酸钠水溶液洗一次，清水洗一次，二氯甲烷相浓缩干，得到35.1g标题化合物，收率88％，HPLC纯度98.5％。MS(ESI)：[M+1]＝399.5。

步骤2：卡马替尼的制备

向2L反应瓶中加入DMF 500ml，20.0g(0.05mol)式II化合物，搅拌溶解，降温至0-5℃，分批加入于矿物油中的60％氢化钠2.4g(0.06mol)，加毕，搅拌0.5小时，滴加硫酸二甲酯7.5g(0.06mol)，滴完，缓缓升至60℃反应2小时。反应完毕，滴加稀盐酸淬灭，减压浓缩掉部分溶剂，倾入水中，乙酸乙酯萃取，再将水相调至碱性，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩有机相得到黄色固体18.6g，其为标题化合物，收率90％，HPLC纯度99.5％。MS(ESI)：[M+1]＝412.9。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(1H，s)，8.82(1H，dd)，8.38(1H，m)，8.27(1H，dd)，8.06-7.93(5H，m)，7.81-7.74(2H，m)，7.49(1H，dd)，4.62(2H，s)，2.78(3H，d)。

对比例1卡马替尼的制备(参考US2009291956A1，实施例19和20)

首先，参考US2009291956A1的实施例19制备2-氟-N-甲基-4-[7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-B]-[1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酸，具体方法如下：

向5000ml反应瓶中加入浓盐酸2500ml，水100ml，277.5g(0.73mol)式III化合物，搅拌溶解，升温至100℃回流18小时，LC-MS跟踪反应结束，反应液冷至80℃，转移至10L搅拌设备，加入2500ml水，降温析晶，析出固体后，继续冷至0℃，过滤得到固体，以1N盐酸洗滤饼，固体真空干燥，得到262.3g标题化合物，收率90％。MS(ESI)：[M+1]＝400.1。

然后，参考US2009291956A1的实施例20制备卡马替尼，具体方法如下：

10L反应容器中，加入DMF3700ml，搅拌下加入431.4g(0.914mol)2-氟-N-甲基-4-[7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-B]-[1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酸，570g(1.1mol)PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)，搅拌溶解，室温下滴加入2M甲胺-四氢呋喃溶液1.83L(3.656mol，4eq)，控制滴加时间15分钟以上，滴加时温度升高至30℃，滴毕加入三乙胺382ml(2.742mol，3.0eq)，LC-MS跟踪反应，室温反应2-4小时，反应完毕加入950ml水，冷至0℃，过滤所得物，200ml水淋洗一次，湿品以2000ml水:乙腈(1:1)混合溶剂搅拌1小时，过滤，并以水:乙腈(1:1)混合溶剂淋洗，滤饼以真空干燥，得到305.4g，收率81％，HPLC纯度98.6％。

以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种式I化合物即卡马替尼的制备方法，其包括以下步骤：

步骤(1)：使式Ⅲ化合物发生水解反应，得到式Ⅱ化合物：

步骤(2)：使式Ⅱ化合物发生甲基化反应，得到式Ⅰ化合物：

2.根据权利要求1的方法，其中，步骤(1)的水解反应在碱性条件和催化剂存在下，使式Ⅲ化合物与30％双氧水反应，水解生成式Ⅱ化合物；优选地，所述催化剂选自下组：四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵，或其中一种、两种或更多种的组合。

3.根据权利要求1或2的方法，其中，步骤(1)中式III化合物与30％双氧水的重量体积比g/ml可以为1:(10～50)，例如1:(15～40)或1:(20～30)。

4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，步骤(1)的水解反应在与水互不相溶的第一溶剂中进行；优选地，所述第一溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯，或其中一种、两种或更多种的组合。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中，步骤(1)的水解反应的碱性条件由下列试剂提供：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其中一种、两种或三种的组合。

6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中，步骤(2)的甲基化反应在第二溶剂中进行；优选地，所述第二溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃，或其中一种、两种或更多种的组合。

7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中，步骤(2)的甲基化反应在强碱性试剂的存在下进行，所述强碱性试剂选自：氢氧化钠、甲醇钠、氨基钠、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂，或其中一种、两种或更多种的组合。

8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中，步骤(2)的甲基化试剂选自：硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯、一氯代甲烷、1-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶。

9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中，步骤(2)中式II化合物与甲基化试剂的摩尔比可以为1:(1～10)，例如1:(1～8)，1:(1～5)或1:(1～3)。

10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中，步骤(1)的水解反应的反应温度为0～30℃，例如室温下，如20-25℃；

步骤(2)的甲基化反应的反应温度为20～90℃，例如30-80℃，40～70℃，示例性地为60℃。