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CN110862375A - 吡唑化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents

吡唑化合物及其药物组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吡唑化合物及其药物组合物和应用，所述吡唑化合物具有式(I)所示结构。这类化合物可用于抑制IRAK家族激酶，也可用于治疗由IRAK家族激酶引起的疾病，例如自身免疫性疾病，炎症疾病和癌症。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，制备这类化合物的方法以及这类化合物或药物组合物在制备用于治疗由IRAK家族激酶引起的疾病的药物中的应用。

Description

吡唑化合物及其药物组合物和应用
技术领域
本发明属于化学药物领域，涉及一类吡唑化合物及其药学上可接受的盐，含有这类化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。
背景技术
IRAK蛋白质家族由四个成员组成：IRAK1，IRAK2，IRAK3，和IRAK4。IRAK1和IRAK4是有活性的丝氨酸/苏氨酸激酶，是白细胞介素受体-1(IL-1R)和Toll样受体(TLR)信号传导通路下游的关键信号传导因子，在先天免疫中起重要的作用，而IRAK2和IRAK3是假激酶。IRAK1和IRAK4与血癌有牵连。在某些B细胞淋巴瘤，TLR/IRAK通路的活化通常与MYD88L265P功能获得型突变同时发生。这一机理在瓦尔登斯特罗氏巨球蛋白血症(WM)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，和原发性渗出性淋巴瘤中发生(1-4)。IRAK1的浓度在部分头颈部鳞状细胞癌，肝癌，和三阴性乳腺癌中也有升高(5-7)。在小鼠肝癌模型中，IRAK1/4抑制剂能够抑制HCC肿瘤的生长，与sorafenib联合用药时对肿瘤的抑制起到协同的作用(7)。MYD88/IRAK信号转导在T-细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞的生存起到了不可缺少的作用(8-9)。IRAK1的活化与过量表达在骨髓增生异常综合征(MDS)中有负面预后影响(8,10)。IRAK1在急性髓系白血病(AML)中有过量表达(11)。研究证明，IRAK1/4的抑制能减少混合谱系白血病重排白血病细胞的增长(12)。这些研究充分证明，IRAK1和IRAK4是治疗癌症的靶标。
IRAK1和IRAK4也是治疗自身免疫性疾病的靶标。IRAK4删除或者表达没有激酶活性的IRAK4的基因修饰小鼠对TLR刺激(例如LPS诱导的TNFα和IL6的产生)有受损的免疫反应(13)。这些小鼠对实验诱导的关节炎(14)，动脉粥样硬化(15)，和MOG-诱导的脑脊髓炎有抵抗作用(16)。IRAK4激酶没有活性的小鼠对老年痴呆症疾病的发展有抵抗作用(17)。IRAK4小分子抑制剂在体内和体外显示能抑制TLR-诱导的炎症信号传导(18-19)。IRAK4抑制剂的服用在尿酸诱导的腹膜炎模型中能够减少痛风样的炎症(19)，在狼疮小鼠模型中能够减轻疾病(20)。
本发明提供一种新型结构的IRAK抑制剂，此类抑制剂能抑制IRAK4激酶活性，可用于治疗自身免疫性疾病，炎症疾病和癌症。
引用文献
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发明内容
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0002173160160000031
其中，
Het环是一个五元或六元环的杂芳环；
R1选自：H，D；
R2和R3各选自：H，D，烷基，卤素，或ORa；
R4选自：CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，或SO2NRbRc；
R5选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基；其中所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基为未取代的或者被1-3个R5a取代；
R5a选自：H，D，卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc。其中所述烷基，环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1-3个R5b取代；
R5b选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc；
Ra，Rb，Rc，和Rd各选自：H，D，烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基；其中所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基为未取代的或者被1-4个R6取代；
R6选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，NRbCORd，NRbCONRbRc，CONRbRc，CO2Rd，NRbSO2Rd，NRbSO2NRbRc，SORd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基；
其中，同时含有Rb和Rc的基团中Rb和Rc以单键的形式与基团中的N原子连接或者与它们连接的氮原子形成一个杂环烷基，且所述杂环烷基为未取代的或者被1-3个R7取代；
R7选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，NRbCORd，NRbCONRbRc，CONRbRc，CO2Rd，NRbSO2Rd，NRbSO2NRbRc，SORd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基；
m，n，p，q，和y各自独立地为1，2，或3。
优选地，本发明提供的化合物具有式(IA)所示结构：
Figure BDA0002173160160000041
其中，
R4选自：CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，或SO2NRbRc；
R5选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基；其中所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基为未取代的或者被1-3个R5a取代；
R5a选自：H，D，卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc；其中所述烷基，环烷基和杂环烷基为未取代的或者1-3个R5b取代；
R5b选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc；
R8选自：H，D，烷基，卤素，卤代烷基，或ORa；
Ra，Rb，Rc，和Rd各选自：H，D，烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基，其中所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基为未取代的或者被1-4个R6取代；
R6选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，NRbCORd，NRbCONRbRc，CONRbRc，CO2Rd，NRbSO2Rd，NRbSO2NRbRc，SORd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基；
其中，同时含有Rb和Rc的基团中Rb和Rc以单键的形式与基团中的N原子连接或者与它们连接的氮原子形成一个杂环烷基，并且所述杂环烷基为未取代的或者被1-3个R7取代；
R7选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，NRbCORd，NRbCONRbRc，CONRbRc，CO2Rd，NRbSO2Rd，NRbSO2NRbRc，SORd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基；
z为1或2。
具体实施方式
本发明的术语“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴、和碘。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基团。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、特丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、己基(例如正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3-乙基戊基-1等)、庚基(例如正庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基-1等)、辛基(例如1-辛基、2-辛基、2-乙基己基等)、壬基(如1-壬基)、癸基(如正癸基等)，以及类似基团。尤其是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20的直链或支链的烷基，更具体是指原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的直链或支链烷基，进一步优选的是指原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链的烷基。除非有相反定义，本发明中的所有基团定义如在本文中所定义。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基基团。其中烷基基团和卤基或卤素的定义如上。卤代烷基基团的实例包括CH2F、CHF2、CF3、C2F5、CCl3，以及类似基团。
术语“烯基”是指具有一个或多个C＝C双键的烃基基团。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基等，以及类似基团。
术语“炔基”是指具有一个或多个C≡C三键的烃基基团。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基等，以及类似基团。
术语“环烷基”是指非芳香碳环，包括环化的烷基、环化的烯基、和环化的炔基基团。环烷基基团可以是单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)的环系统，包括螺环。在某些实施方式中，环烷基基团可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个碳原子。环烷基基团可以进一步具有0、1、2或3个C＝C双键和/或0、1或2个C≡C三键。同时被包括在环烷基的定义中的还有那些具有一个或多个稠合于环烷基环的芳香环(例如具有共用的键)的部分，例如戊烷、戊烯、己烷、己烯的苯并衍生物等，以及类似化合物。具有一个或多个稠合芳环的环烷基可以通过芳香部分或非芳香部分连接。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、金刚烷基，二氢茚基，四氢萘基以及类似基团。
术语“杂环烷基”是指其中一个或多个形成环的原子是如O、N，P或S这样的杂原子的非芳香杂环。杂环基基团可以包括单环或多环(如具有2、3或4个稠合环)的环系统以及螺环。优选的“杂环烷基”基团的实例包括但不限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基，以及类似基团。同时被包括在杂环烷基的定义中还有那些具有一个或多个稠合于非芳香杂环烷基环的芳香环(例如具有共用的键)的部分，例如2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并-1,4-二氧杂环己基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基，以及类似基团。具有一个或多个稠合芳环的杂环烷基基团可以通过芳香部分或非芳香部分连接。
术语“芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)的芳烃，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基，以及类似基团。
术语“杂芳基”是指具有至少一个如O、N或S这样的杂原子环成员的芳香杂环。杂芳基基团包括单环或多环(如具有2、3或4个稠合环)的环系统。任何在杂环基团中成环的N原子也可以被氧化以形成N-氧化物。优选的“杂芳基”基团的实例包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、吡咯基,吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基，以及类似基团。
术语“化合物”，如在本文中所使用，是指包括所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素。
本发明的化合物可以是非对称的，例如具有一个或多个立体中心。除非有另外的限定，所有的立体异构体，可以是对映异构体和非对映异构体。含有非对称取代的碳原子的本发明的化合物可以被分离成光学纯或外消旋形式。光学纯形式可以通过外消旋体的拆分来制备，或者通过使用手性合成子(synthon)或手性试剂来制备。
本发明的化合物也可以包括互变异构体形式。互变异构体新形式由单键和相邻的双键一起伴随质子的迁移而互换所产生的。
本发明的化合物也可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素形式。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。
本发明还包括式(I)和式(IA)化合物的药用盐。药用盐是指其中母体化合物通过所存在的碱部分转化成它的盐形式而进行改性的化合物的衍生物，或者其中母体化合物通过所存在的酸部分转化成它的盐形式而进行改性的化合物的衍生物。药用盐的实例包括但不限于：碱性基团(如氨)的无机或有机酸的盐，或者酸性基团(如羧酸)的无机或有机碱的盐。本发明的药用盐可以由式(I)和式(IA)的母体化合物通过在溶剂体系中使这些化合物的游离碱形式与1～4当量适当的酸反应而合成。合适的盐被在Remington’sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中列出。
本发明的化合物、以及其药用盐还包括溶剂化物形式或水合物形式。一般而言，溶剂化物形式或水合物形式与非溶剂化物形式或非水合物形式是等同的，均包括在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以以多种晶型形式或非晶型形式存在。总体而言，化合物的所有的物理形式都包括在本发明的范围内。
本发明还包括式(I)和式(IA)化合物的前药。前药是一种由母体药物衍生的药理学物质(即药物)。一旦给药之后，前药在体内被代谢成为母体药物。前药可以通过取代在化合物中存在的一个或多个官能团来制备。关于前药的制备和使用可以在T.Higuchi andV.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol.14of the A.C.S.SymposiumSeries和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中找到。
在一些实施方案中，本发明所述化合物选自如下化合物：
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基环丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(氨甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(羟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
甲基4-(3-(4-(6-(1-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
N-(1-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-丙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
(S)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺。
本发明的另一方面，还提供了一种组合物，由式(I)和式(IA)化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体、或其异构体的混合物，以及药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂组成。本发明的组合物可以通过口服给药、胃肠外给药(注射给药)、喷雾吸入、局部给药、经直肠给药、经鼻腔给药、阴道给药、腹膜内给药或经由植入的储库给药。
在本发明的另一方面，本发明提供一种式(I)和式(IA)化合物和药学上可接受的盐用于抑制蛋白质激酶。
在一些实施方案中，蛋白质激酶是IRAK家族激酶，尤其是IRAK4激酶。
在本发明的另一方面，本发明提供了式(I)和式(IA)化合物和药学上可接受的盐用于治疗由蛋白质激酶引起的疾病。
在一些实施方案中，本发明化合物或组合物可用于治疗由IRAK家族激酶，尤其是IRAK4激酶而引起的自身免疫性疾病；炎症疾病；疼痛病；呼吸道，气道和肺疾病；肺炎症和损伤；肺动脉高压；胃肠道疾病；过敏性疾病；感染疾病；创伤和组织损伤疾病；纤维化疾病；眼疾病；关节，肌肉和骨疾病；皮肤疾病；肾脏疾病；造血系统疾病；肝脏疾病；口腔疾病；代谢疾病，心脏疾病；血管疾病；神经炎性疾病；神经变性疾病；脓毒症；基因疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的自身免疫性疾病和炎症疾病选自：系统性红斑狼疮(SLE)，狼疮性肾炎，关节炎，牛皮癣，结肠炎，克罗恩氏病，特应性皮炎，肝纤维化，老年痴呆症，痛风，蛋白相关的周期性综合征(CAPS)，慢性肾脏病或急性肾脏损伤，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，哮喘，支气管痉挛，和移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，本发明化合物或组合物可用于治疗由IRAK家族激酶，尤其是IRAK4激酶而引起的细胞异常增殖的疾病，尤其是癌症。
在一些实施方案中，本发明所述的癌症包括乳癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，支气管肺泡癌，前列腺癌，胆小管癌，骨癌，膀胱癌，头颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，子宫颈和阴道癌，白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
本发明的另一方面，本发明的式(I)和式(IA)化合物和药学上可接受的盐可以与一个或多个其它药物联合使用。联合用药时，本发明的化合物与联合使用的药物可能起到叠加的作用或协同的作用。联合使用的药物可以是小分子药物，单体克隆药物，融合蛋白药物和抗感DNA药物。
本发明的另一方面，提供了一种制备如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，由以下步骤组成：
A.硝基吡唑羧酸酯A-1跟Boc保护的氮杂环丁烷磺酸酯A-2反应得到A-3，其中R1为烷基，R2为烷基或芳基；
Figure BDA0002173160160000111
B.A-3中的羧酸酯用一种还原剂，例如二异丁基氢化铝DIBAL-H，还原得到醛B-1；
Figure BDA0002173160160000112
C.B-1中的醛基用一种氟试剂，例如二乙氨基三氟化硫DAST，转化为二氟甲基得到C-1；
Figure BDA0002173160160000113
D.C-1中的Boc用一种酸，例如三氟乙酸，除掉后，与Boc保护的哌啶酮还原氨基化得到D-1；
Figure BDA0002173160160000114
E.D-1中的Boc用一种酸，例如三氟乙酸，去掉后，与一种酰氯缩合，或者与一种酸用一种缩合剂HATU缩合得到E-1，其中L为氯或者OH；
Figure BDA0002173160160000121
F.E-1中的硝基用一种还原剂，例如H2和Pd/C，还原得到氨基化合物F-1；
Figure BDA0002173160160000122
G.吡唑硼酸酯G-1与6-溴-2-吡啶羧酸(X＝H)或羧酸酯(X＝烷基)G-2用一种钯催化剂，例如Pd(PPh3)4，偶合，然后用一种碱(当X＝烷基时)，例如NaOH水解，得到G-3；
Figure BDA0002173160160000123
H.羧酸G-3与氨基中间体F-1用一种缩合剂，例如HATU，缩合得到本发明化合物IA。如果IA中的R5有个氨基时，G-3与F-1缩合后，其R5中的氰基用一种还原剂，例如NaBH4/CoCl2/MeOH，还原即得到R5含有氨基的化合物IA；
Figure BDA0002173160160000124
I.或者，氨基中间体F-1与吡啶羧酸G-2用一种缩合剂，例如HATU，缩合得到I-1；然后I-1与硼酸酯G-1用一种钯催化剂，例如Pd(PPh3)4，偶合即得到本发明化合物IA；
Figure BDA0002173160160000131
实施例1
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
步骤1. 1-(2,2-二氟乙基)-4-碘-1H-吡唑
Figure BDA0002173160160000132
于一100mL圆底烧瓶中，4-碘吡唑(5.0g，25.7mmol)，三苯基膦(13.5g，51.4mmol)，2,2-二氟乙醇(2.1g，25.7mmol)溶于THF(80mL)。往上溶液加入活化4A分子筛(10.0g)及偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，10.4g，51.4mmol)，室温反应6h。反应完成后，加水稀释，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)，得4.6g产物，产率69％。LCMS(ESI):m/z＝259(M+H)+。
步骤2.甲基6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure BDA0002173160160000133
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入1-(2,2-二氟乙基)-4-碘-1H-吡唑(2.0g，7.8mmol)，联硼酸频哪醇酯(4.0g，15.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(571mg，0.78mmol)，AcOK(2.3g，23.4mmol)，二氧六环(40mL)，升温到100℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物直接下步反应。
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入上所得余物，6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(1.7g，7.8mmol)，Pd(PPh3)4(901mg，0.78mmol)，Na2CO3(1.7g，15.6mmol)，二氧六环(40mL)，H2O(8mL)，升温到80℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)，得1.3g产物，产率62％。LCMS(ESI):m/z＝268(M+H)+。
步骤3. 6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure BDA0002173160160000141
甲基6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯(1.3g，4.9mmol)溶于MeOH(15mL)，加入NaOH(1M 15mL)溶液，室温反应1h。反应完成后，浓缩除去MeOH，加水稀释，以EtOAc萃取。水相以4M盐酸调pH＝3，析出固体，过滤，以H2O洗涤，得固体1.1g，产率89％。LCMS(ESI):m/z＝254(M+H)+。
步骤4.乙基4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯
Figure BDA0002173160160000142
4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，127.4mmol)溶于EtOH(200mL)，置于冰浴下冷却，缓滴入SOCl2(15mL)，然后加热回流反应6h。反应完成后，以5％Na2CO3水溶液调到中性，减压蒸馏除去乙醇，余物加水稀释，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝3∶1)，得22.0g产物，产率93％。LCMS(ESI):m/z＝186(M+H)+。
步骤5.叔丁基3-(对甲苯磺酰氧)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
Figure BDA0002173160160000143
于一150mL圆底烧瓶中，N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(10g，57.8mmol)溶于CH2Cl2(40mL)，置于冰浴中冷却。往上溶液加入对甲苯磺酰氯(11g，57.8mmol)和吡啶(5.5g，69.4mmol)，然后自然升至室温反应10h。反应完成后，加水稀释，分液，水相以CH2Cl2萃取。合并有机相，依次以5％NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝30∶1)，得13.5g产物，产率71％。
LCMS(ESI):m/z＝328(M+H)+。
步骤6.乙基1-(1-(叔丁基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯
Figure BDA0002173160160000151
于一500mL三口圆底烧瓶中，加入乙基4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯(22.0g，118.9mmol)，DMSO(200mL)和K2CO3(19.7g，142.7mmol)，室温搅拌反应0.5h，然后加热升温到100℃。然后，往上反应液中滴入叔丁基3-(对甲苯磺酰氧)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(38.9g，118.9mmol)的DMSO(40mL)溶液，反应6h。反应完成后，加水稀释，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝3∶1)，得20.5g产物，产率51％。LCMS(ESI):m/z＝341(M+H)+。
步骤7.叔丁基3-(3-醛基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
Figure BDA0002173160160000152
氮气保护下，于一装有温度计的500mL三口圆底烧瓶中，乙基1-(1-(叔丁基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯(20.5g，60.3mmol)溶于CH2Cl2(200mL)，置于干冰/丙酮浴冷却。维持内温低于-65℃下，往上溶液中缓滴入1M DIBAL-H正己烷溶液(150mL)，滴完后将上反应液倒入饱和NH4Cl溶液(500mL)中，搅拌后过滤，滤液以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝2∶1)，得12.6g产物，产率71％。LCMS(ESI):m/z＝315(M+H2O+H)+。
步骤8.叔丁基3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
Figure BDA0002173160160000161
于一250mL圆底烧瓶中，叔丁基3-(3-醛基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(12.6g，42.6mmol)溶于CH2Cl2(150mL)，置于冰水浴中冷却。缓滴入二乙氨基三氟化硫(DAST，17.1g，106.5mmol)，维持温度反应1h。反应完毕后，以5％NaHCO3水溶液调到中性，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝3∶1)，得7.5g产物，产率55％。LCMS(ESI):m/z＝319(M+H)+。
步骤9.叔丁基4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯
Figure BDA0002173160160000162
于一100mL圆底烧瓶中，叔丁基3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(5.0g，15.7mmol)溶于CH2Cl2(50mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温反应1h。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂及三氟乙酸。余物溶于CH2Cl2(50mL)，以Et3N调pH＝8。往上溶液中加入N-Boc-4-哌啶酮(3.4g，17.3mmol)和Na(AcO)3BH(4.0g，18.8mmol)，室温反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝3∶1)，得5.5g产物，产率87％。LCMS(ESI):m/z＝424(M+Na)+。
步骤10. 1-(4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0002173160160000163
于一100mL圆底烧瓶中，叔丁基4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯(5.5g，13.7mmol)溶于CH2Cl2(50mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温反应1h。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂及三氟乙酸。余物溶于CH2Cl2(50mL)，依次加入Ac2O(2.8g，27.4mmol)和Et3N(6mL)，室温反应0.5h。反应完成后加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝3∶1)，得4.1g产物，产率87％。LCMS(ESI):m/z＝344(M+H)+。
步骤11. 1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0002173160160000171
于一装有氢气球的100mL圆底烧瓶中，1-(4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(4.1g，11.9mmol)溶于MeOH(50mL)，加入Pd/C(10％湿粉，50wt％水分，2.0g)，室温搅拌反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以MeOH洗涤。滤液减压浓缩得3.2g产物，直接用于下步反应。LCMS(ESI):m/z＝314(M+H)+。
步骤12.N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000172
于一25mL圆底烧瓶中，加入1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)，6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(96mg，0.38mmol)，二异丙基乙基胺(DIEA，98mg，0.76mmol)，2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，175mg，0.46mmol)和CH2Cl2(5mL)，室温搅拌反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝20∶1)，得126mg产物，产率61％。LCMS(ESI):m/z＝549(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.47(s,1H),8.49(s,1H),8.10(s,1H),8.07–8.02(m,2H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(t,J＝54.6Hz,1H),6.15(tt,J＝55.4,4.2Hz,1H),5.00–4.90(m,1H),4.55(td,J＝13.5,4.2Hz,2H),4.28–4.19(m,1H),3.83(t,J＝7.6Hz,2H),3.79–3.70(m,1H),3.54–3.48(m,2H),3.21–3.11(m,1H),3.03–2.94(m,1H),2.51–2.42(m,1H),2.09(s,3H),1.78–1.67(m,2H),1.38–1.22(m,2H).
实施例2
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
步骤1. 1-(4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮
Figure BDA0002173160160000181
于一50mL圆底烧瓶中，叔丁基4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.0g，2.5mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1h。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂及三氟乙酸。余物溶于CH2Cl2(10mL)，依次加入羟基乙酸(228mg，3.0mmol)，DIEA(645mg，5.0mmol)和HATU(1.1g，3.0mmol)，室温反应0.5h。反应完成后加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)，得700mg产物，产率78％。LCMS(ESI):m/z＝360(M+H)+。
步骤2. 1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮
Figure BDA0002173160160000182
于一装有氢气球的25mL圆底烧瓶中，1-(4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮(700mg，1.9mmol)溶于MeOH(10mL)，加入Pd/C(10％湿粉，50wt％水分，300mg)，室温搅拌反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以MeOH洗涤。滤液减压浓缩得580mg产物，直接用于下步反应。LCMS(ESI):m/z＝330(M+H)+。
步骤3. 6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000183
于一25mL圆底烧瓶中，加入1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮(125mg，0.38mmol)，6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(96mg，0.38mmol)，DIEA(98mg，0.76mmol)，HATU(175mg，0.46mmol)和CH2Cl2(5mL)，室温搅拌反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝40∶1)，得145mg产物，产率68％。LCMS(ESI):m/z＝565(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),8.08–8.03(m,2H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),6.16(tt,J＝55.4,4.3Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.56(td,J＝13.5,4.3Hz,2H),4.20–4.11(m,3H),3.87–3.79(m,2H),3.67(s,1H),3.56–3.45(m,3H),3.25–3.16(m,1H),3.09–2.99(m,1H),2.57–2.48(m,1H),1.81–1.71(m,2H),1.42–1.29(m,2H).
实施例3
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
步骤1. 4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
Figure BDA0002173160160000191
于一150mL圆底烧瓶中，4-碘吡唑(5.0g，25.7mmol)溶于DMF(50mL)，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(6.6g，28.3mmol)和K2CO3(7.1g，51.4mmol)，然后加热到90℃反应3h。反应完成后，加水稀释，分液，水相以EtOAc萃取。合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)，得4.3g产物，产率60％。LCMS(ESI):m/z＝281(M+H)+。
步骤2.甲基6-(1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure BDA0002173160160000192
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(4.3g，15.4mmol)，联硼酸频哪醇酯(7.8g，30.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.5mmol)，AcOK(4.5g，46.2mmol)，二氧六环(50mL)，升温到100℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物直接下步反应。
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入上所得余物，6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(3.3g，15.4mmol)，Pd(PPh3)4(1.7g，1.5mmol)，Na2CO3(3.3g，30.8mmol)，二氧六环(50mL)，H2O(10mL)，升温到80℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)，得3.1g产物，产率71％。LCMS(ESI):m/z＝286(M+H)+。
步骤3. 6-(1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure BDA0002173160160000201
甲基6-(1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯(3.1g，10.8mmol)溶于MeOH(30mL)，加入NaOH(1M 30mL)溶液，室温反应1h。反应完成后，浓缩除去MeOH，加水稀释，以EtOAc萃取。水相以4M盐酸调pH＝3，析出固体，过滤，以H2O洗涤，得固体2.5g产物，产率85％。LCMS(ESI):m/z＝272(M+H)+。
步骤4.N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000202
于一25mL圆底烧瓶中，加入1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)，6-(1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(103mg，0.38mmol)，DIEA(98mg，0.76mmol)，HATU(175mg，0.46mmol)和CH2Cl2(5mL)，室温搅拌反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化
(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝40∶1)，得190mg产物，产率88％。LCMS(ESI):m/z＝567(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.47(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(t,J＝54.6Hz,1H),5.00–4.90(m,1H),4.80(q,J＝8.3Hz,2H),4.28–4.19(m,1H),3.83(t,J＝7.4Hz,2H),3.79–3.71(m,1H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.21–3.11(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.52–2.42(m,1H),2.09(s,3H),1.80–1.69(m,2H),1.39–1.22(m,2H).
实施例4
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000211
于一25mL圆底烧瓶中，加入1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮(125mg，0.38mmol)，6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(103mg，0.38mmol)，DIEA(98mg，0.76mmol)，HATU(175mg，0.46mmol)和CH2Cl2(5mL)，室温搅拌反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝40∶1)，得130mg产物，产率59％。LCMS(ESI):m/z＝583(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.14–8.09(m,2H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(t,J＝54.5Hz,1H),5.00–4.90(m,1H),4.80(q,J＝8.3Hz,2H),4.19–4.12(m,3H),3.87–3.79(m,2H),3.57–3.44(m,3H),3.25–3.16(m,1H),3.09–2.99(m,1H),2.56–2.48(m,1H),1.80–1.71(m,2H),1.42–1.29(m,2H).
实施例5
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
步骤1.1-(二氟甲基)-4-碘-1H-吡唑
Figure BDA0002173160160000212
于一150mL圆底烧瓶中，4-碘吡唑(5.0g，25.7mmol)溶于DMF(50mL)，加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.3g，28.3mmol)和K2CO3(7.1g，51.4mmol)，然后加热到100℃反应16h。反应完成后，加水稀释，分液，水相以EtOAc萃取。合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝3∶1)，得2.6g产物，产率41％。LCMS(ESI):m/z＝245(M+H)+。
步骤2.甲基6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure BDA0002173160160000221
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入1-(二氟甲基)-4-碘-1H-吡唑(2.6g，10.6mmol)，联硼酸频哪醇酯(5.4g，21.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(732mg，1.0mmol)，AcOK(3.1g，31.8mmol)，二氧六环(40mL)，升温到100℃反应6h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物直接下步反应。
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入上所得余物，6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(2.3g，10.6mmol)，Pd(PPh3)4(1.1g，1.0mmol)，Na2CO3(2.2g，21.2mmol)，二氧六环(40mL)，H2O(mL)升温到80℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)，得1.7g产物，产率63％。LCMS(ESI):m/z＝254(M+H)+。
步骤3. 6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure BDA0002173160160000222
甲基6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯(1.7g，6.7mmol)溶于MeOH(20mL)，加入NaOH(1M 20mL)溶液，室温反应1h。反应完成后，浓缩除去MeOH，加水稀释，以EtOAc萃取。水相以4M盐酸调pH＝3，析出固体，过滤，以H2O洗涤，得固体产物1.1g，产率69％。LCMS(ESI):m/z＝240(M+H)+。
步骤4.N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000231
于一25mL圆底烧瓶中，加入1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)，6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(91mg，0.38mmol)，DIEA(98mg，0.76mmol)，HATU(175mg，0.46mmol)和CH2Cl2(5mL)，室温搅拌反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝40∶1)，得117mg产物，产率58％。LCMS(ESI):m/z＝535(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.94(t,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝60.3Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),5.01–4.90(m,1H),4.29–4.19(m,1H),3.83(t,J＝7.5Hz,2H),3.79–3.70(m,1H),3.52(t,J＝6.6Hz,2H),3.21–3.12(m,1H),3.05–2.95(m,1H),2.52–2.43(m,1H),2.10(s,3H),1.81–1.68(m,2H),1.39–1.22(m,2H).
实施例6
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000232
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝499(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.49(s,1H),8.50(s,1H),8.05–7.99(m,2H),7.96(s,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.29–4.20(m,1H),4.00(s,3H),3.83(t,J＝7.6Hz,2H),3.79–3.71(m,1H),3.56–3.48(m,2H),3.21–3.11(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.51–2.43(m,1H),2.10(s,3H),1.77–1.67(m,2H),1.39–1.23(m,2H).
实施例7
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000241
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝513(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.52(s,1H),8.50(s,1H),8.08–7.97(m,3H),7.86(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),5.00–4.89(m,1H),4.33–4.18(m,3H),3.83(t,J＝7.5Hz,2H),3.79–3.70(m,1H),3.57–3.46(m,2H),3.22–3.11(m,1H),3.04–2.93(m,1H),2.52–2.41(m,1H),2.10(s,3H),1.75–1.68(m,2H),1.58(t,J＝7.4Hz,3H),1.40–1.22(m,2H).
实施例8
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000242
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝527(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.56(s,1H),8.51(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),5.04–4.89(m,1H),4.68–4.51(m,1H),4.31–4.18(m,1H),3.84(t,J＝7.5Hz,2H),3.79–3.71(m,1H),3.56–3.47(m,2H),3.21–3.12(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.52–2.42(m,1H),2.10(s,3H),1.82–1.72(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H),1.39–1.23(m,2H).
实施例9
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基环丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
步骤1. 2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙腈
Figure BDA0002173160160000251
于一250mL圆底烧瓶中，4-碘吡唑(10.0g，51.5mmol)溶于DMF(100mL)，加入溴乙腈(6.8g，56.6mmol)和K2CO3(14g，103.0mmol)，然后加热到50℃反应3h。反应完成后，加水稀释，分液，水相以EtOAc萃取。合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝5∶1)，得11.2g产物，产率93％。LCMS(ESI):m/z＝234(M+H)+。
步骤2. 1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0002173160160000252
于一150mL圆底烧瓶中，加入DMSO(50mL)，置于冰水浴冷却。然后加入NaH(3.4g，85.6mmol，60％)，搅拌反应20min。往上反应液中滴入2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙腈(5.0g，21.4mmol)和1,2-二溴乙烷(12.1g，64.2mmol)的DMSO(10mL)混合液，自然升到室温反应8h。反应完成后，将上反应液倒到冰的饱和NH4Cl水溶液中，水相以EtOAc萃取。合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝10∶1)，得1.8g产物，产率32％。LCMS(ESI):m/z＝260(M+H)+。
步骤3. 6-(1-(1-氰基环丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure BDA0002173160160000253
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)环丙烷-1-甲腈(1.8g，6.9mmol)，联硼酸频哪醇酯(3.5g，13.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.7mmol)，AcOK(2.0g，20.7mmol)，DMF(30mL)，升温到100℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物直接下步反应。
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入上所得余物，6-溴-2-吡啶甲酸(1.4g，6.9mmol)，Pd(PPh3)4(0.8g，0.7mmol)，Na2CO3(2.2g，20.7mmol)，二氧六环(40mL)，H2O(10mL)升温到80℃反应10h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取。水相以1M HCl调pH＝1,再以EtOAc萃取，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得830mg产物，产率47％。LCMS(ESI):m/z＝255(M+H)+。
步骤4.N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基环丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000261
于一25mL圆底烧瓶中，加入1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)，6-(1-(1-氰基环丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(97mg，0.38mmol)，DIEA(98mg，0.76mmol)，HATU(175mg，0.46mmol)和CH2Cl2(5mL)，室温搅拌反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝40∶1)，得175mg产物，产率84％。LCMS(ESI):m/z＝550(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.46(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),8.10–8.05(m,2H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.90(t,J＝54.6Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.29–4.20(m,1H),3.84(t,J＝7.5Hz,2H),3.80–3.71(m,1H),3.52(t,J＝7.1Hz,2H),3.21–3.11(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.53–2.43(m,1H),2.10(s,3H),1.93–1.87(m,4H),1.80–1.69(m,2H),1.39–1.23(m,2H).
实施例10
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000262
本实施例根据实施例9的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝564(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.50(s,1H),8.49(s,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),8.06(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.88(t,J＝54.6Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.29–4.20(m,1H),3.84(t,J＝7.5Hz,2H),3.80–3.71(m,1H),3.56–3.49(m,2H),3.20–3.05(m,3H),3.03–2.93(m,3H),2.53–2.43(m,1H),2.43–2.30(m,1H),2.27–2.15(m,1H),2.09(s,3H),1.82–1.64(m,2H),1.31(m,2H).
实施例11
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(氨甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000271
于一25mL圆底烧瓶中，N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺(150mg，0.27mmol)溶于MeOH(10mL)，置于冰水浴中冷却。往上溶液加入无水CoCl2(0.4mg，0.003mmol)和NaBH4(12mg，0.32mmol)，维持温度反应20min，反应完成后，加水稀释，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝20∶1)，得120mg产物，产率79％。LCMS(ESI):m/z＝568(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.56(s,1H),8.49(s,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),8.00(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),6.87(t,J＝54.6Hz,1H),5.01–4.87(m,1H),4.29–4.15(m,1H),3.82(t,J＝7.5Hz,2H),3.78–3.69(m,1H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(s,2H),3.19–3.11(m,1H),3.02–2.92(m,1H),2.69–2.56(m,2H),2.51–2.31(m,3H),2.09(s,3H),2.07–1.91(m,2H),1.78–1.68(m,2H),1.38–1.20(m,2H).
实施例12
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
步骤1.2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0002173160160000272
于一150mL圆底烧瓶中，加入DMSO(50mL)，置于冰水浴冷却。然后加入NaH(3.4g，85.6mmol，60％)，搅拌反应20min。往上反应液中滴入2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙腈(5.0g，21.4mmol)和碘甲烷(9.1g，64.2mmol)的DMSO(10mL)混合液，自然升到室温反应8h。反应完成后，将上反应液倒到冰的饱和NH4Cl水溶液中，水相以EtOAc萃取。合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝5∶1)，得4.2g产物，产率75％。LCMS(ESI):m/z＝262(M+H)+。
步骤2. 6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure BDA0002173160160000281
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈(2.0g，7.7mmol)，联硼酸频哪醇酯(3.9g，15.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.7mmol)，AcOK(2.3g，23.1mmol)，DMF(30mL)，升温到100℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物直接下步反应。
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入上所得余物，6-溴-2-吡啶甲酸(1.5g，7.7mmol)，Pd(PPh3)4(0.8g，0.7mmol)，Na2CO3(2.4g，23.1mmol)，二氧六环(40mL)，H2O(10mL)升温到80℃反应10h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取。水相以1M HCl调pH＝1,再以EtOAc萃取，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得1.6g产物，产率81％。LCMS(ESI):m/z＝257(M+H)+。
步骤3.N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000282
于一25mL圆底烧瓶中，加入1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)，6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(97mg，0.38mmol)，DIEA(98mg，0.76mmol)，HATU(175mg，0.46mmol)和CH2Cl2(5mL)，室温搅拌反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝40∶1)，得132mg产物，产率63％。LCMS(ESI):m/z＝552(M+H)+。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ10.52(s，1H)，8.49(s，1H)，8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(dd，J＝7.5,1.1Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.88(t,J＝54.6Hz,1H),5.00–4.90(m,1H),4.28–4.19(m,1H),3.83(t,J＝7.5Hz,2H),3.79–3.70(m,1H),3.55–3.48(m,2H),3.21–3.11(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.51–2.42(m,1H),2.09(s,3H),2.08(s,6H),1.81–1.67(m,2H),1.41–1.22(m,2H).
实施例13
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000291
本实施例参照实施例11的步骤从实施例12还原得到。LCMS(ESI):m/z＝556(M+H)+。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.57(s,1H),8.49(s,1H),8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(t,J＝54.6Hz,1H),4.99–4.90(m,1H),4.28–4.19(m,1H),3.83(t,J＝7.6Hz,2H),3.78–3.70(m,1H),3.55–3.47(m,2H),3.20–3.11(m,1H),3.08(s,2H),3.03–2.93(m,1H),2.51–2.42(m,1H),2.09(s,3H),1.81–1.68(m,2H),1.63(s,6H),1.39–1.21(m,2H).
实施例14
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(羟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
步骤1.乙基2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙酸酯
Figure BDA0002173160160000292
于一250mL圆底烧瓶中，4-碘吡唑(10.0g，51.5mmol)溶于DMF(100mL)，加入溴乙酸乙酯(9.4g，56.6mmol)和K2CO3(14.0g，103.0mmol)，然后加热到50℃反应3h。反应完成后，加水稀释，分液，水相以EtOAc萃取。合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝5∶1)，得11.6g产物，产率80％。LCMS(ESI):m/z＝281(M+H)+。
步骤2.乙基1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002173160160000301
于一150mL圆底烧瓶中，加入DMSO(50mL)，置于冰水浴冷却。然后加入NaH(2.8g，71.4mmol，60％)，搅拌反应20min。往上反应液中滴入乙基2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙酸酯(5.0g，17.8mmol)和1,3-二溴丙烷(10.8g，53.4mmol)的DMSO(10mL)混合液，自然升到室温反应8h。反应完成后，将上反应液倒到冰的饱和NH4Cl水溶液中，水相以EtOAc萃取。合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝5∶1)，得3.6g产物，产率63％。LCMS(ESI):m/z＝321(M+H)+。
步骤3.(1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)环丁基)甲醇
Figure BDA0002173160160000302
氮气保护下，于一装有温度计的250mL三口圆底烧瓶中，乙基1-(1-(叔丁基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯(3.6g，11.2mmol)溶于CH2Cl2(50mL)，置于冰盐浴冷却。维持内温低于-10℃下，往上溶液中缓滴入1M DIBAL-H正己烷溶液(33mL)，滴完后将上反应液倒入饱和NH4Cl溶液(100mL)中，搅拌后过滤，滤液以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝3∶1)，得1.7g产物，产率54％。LCMS(ESI):m/z＝279(M+H)+。
步骤4.甲基6-(1-(1-(羟甲基)环丁烷)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure BDA0002173160160000303
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入(1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)环丁基)甲醇(1.7g，6.1mmol)，联硼酸频哪醇酯(3.1g，12.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(439mg，0.6mmol)，AcOK(1.8g，18.3mmol)，DMF(20mL)，升温到100℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物直接下步反应。
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入上所得余物，6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(1.3g，6.1mmol)，Pd(PPh3)4(693mg，0.6mmol)，Na2CO3(1.3g，12.2mmol)，二氧六环(20mL)，H2O(5mL)升温到80℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝2∶1)，得1.2g产物，产率68％。LCMS(ESI):m/z＝288(M+H)+。
步骤5. 6-(1-(1-(羟甲基)环丁烷)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure BDA0002173160160000311
甲基6-(1-(1-(羟甲基)环丁烷)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯(1.2g，4.2mmol)溶于MeOH(20mL)，加入NaOH(1M 20mL)溶液，室温反应1h。反应完成后，浓缩除去MeOH，加水稀释，以EtOAc萃取。水相以4M盐酸调pH＝3，析出固体，过滤，以H2O洗涤，得固体产物1.0g，产率87％。LCMS(ESI):m/z＝274(M+H)+。
步骤6.N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(羟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000312
于一25mL圆底烧瓶中，加入1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)，6-(1-(1-(羟甲基)环丁烷)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(104mg，0.38mmol)，DIEA(98mg，0.76mmol)，HATU(175mg，0.46mmol)和CH2Cl2(5mL)，室温搅拌反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝20∶1)，得110mg产物，产率51％。LCMS(ESI):m/z＝569(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.51(s,1H),8.51(s,1H),8.09(s,1H),8.07–8.00(m,2H),7.92–7.84(m,1H),7.67–7.61(m,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),5.20–5.06(m,1H),5.03–4.91(m,1H),4.43–4.16(m,2H),4.04(s,2H),3.90–3.81(m,2H),3.80–3.69(m,1H),3.61–3.44(m,2H),3.26–3.10(m,1H),3.04–2.91(m,1H),2.85–2.41(m,4H),2.11(s,3H),2.06–1.95(m,1H),1.83–1.67(m,2H),1.39–1.30(m,2H).
实施例15
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
步骤1.1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
Figure BDA0002173160160000321
于一150mL圆底烧瓶中，4-碘吡唑(5.0g，25.7mmol)溶于DMF(50mL)，加入1-氯-2-甲基-2-丙醇(3.1g，28.3mmol)和K3PO4(10.9g，51.4mmol)，然后加热到50℃反应10h。反应完成后，加水稀释，分液，水相以EtOAc萃取。合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝3∶1)，得4.2g产物，产率58％。LCMS(ESI):m/z＝281(M+H)+。
步骤2.甲基6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure BDA0002173160160000322
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(4.2g，15.0mmol)，联硼酸频哪醇酯(7.6g，30.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.5mmol)，AcOK(4.4g，45mmol)，DMF(50mL)，升温到100℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物直接下步反应。
氮气保护下，于100mL圆底烧瓶中，加入上所得余物，6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(3.2g，15.0mmol)，Pd(PPh3)4(1.7g，1.5mmol)，Na2CO3(3.2g，30.0mmol)，二氧六环(50mL)，H2O(10mL)升温到80℃反应2h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液加H2O，以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝3∶1)，得3.0g产物，产率73％。LCMS(ESI):m/z＝276(M+H)+。
步骤3. 6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure BDA0002173160160000331
甲基6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯(3.0g，10.9mmol)溶于MeOH(30mL)，加入NaOH(1M 30mL)溶液，室温反应1h。反应完成后，浓缩除去MeOH，加水稀释，以EtOAc萃取。水相以4M盐酸调pH＝3，析出固体，过滤，以H2O洗涤，得固体产物2.5g，产率88％。LCMS(ESI):m/z＝262(M+H)+。
步骤4.N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000332
于一25mL圆底烧瓶中，加入1-(4-(3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)，6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(99mg，0.38mmol)，DIEA(98mg，0.76mmol)，HATU(175mg，0.46mmol)和CH2Cl2(5mL)，室温搅拌反应1h。反应完成后，加水稀释，以CH2Cl2萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物以硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(v/v)＝20∶1)，得160mg产物，产率76％。LCMS(ESI):m/z＝557(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.49(s,1H),8.50(s,1H),8.08(s,1H),8.05–8.00(m,2H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.88(t,J＝54.7Hz,1H),5.00–4.90(m,1H),4.28–4.19(m,1H),4.16(s,2H),3.83(t,J＝7.5Hz,2H),3.75(d,J＝13.6Hz,1H),3.62(s,1H),3.55–3.47(m,2H),3.21–3.11(m,1H),3.03–2.94(m,1H),2.52–2.42(m,1H),2.09(s,3H),1.80–1.72(m,2H),1.41–1.26(m,2H),1.24(s,6H).
实施例16
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000341
本实施例参照实施例14的步骤制备得到。LCMS(ESI):m/z＝557(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.51(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),8.06–7.94(m,2H),7.89(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),7.27(t,J＝54.2Hz,1H),5.14–5.04(m,1H),5.00(t,J＝5.7Hz,1H),4.04–3.94(m,1H),3.75–3.64(m,3H),3.62(d,J＝5.6Hz,2H),3.45–3.36(m,2H),3.17–3.06(m,1H),2.95–2.84(m,1H),2.45–2.36(m,1H),1.98(s,3H),1.74–1.59(m,2H),1.54(s,6H),1.26–1.12(m,1H),1.11–1.00(m,1H).
实施例17
6-(1-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000342
本实施例根据实施例13的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝585(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.58(s,1H),8.50(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),3.83(t,J＝7.7Hz,2H),3.64–3.56(m,2H),3.51(t,J＝7.6Hz,2H),3.09(s,2H),2.90–2.79(m,8H),2.42–2.33(m,1H),1.79–1.71(m,2H),1.65(s,6H),1.39–1.24(m,2H).
实施例18
甲基4-(3-(4-(6-(1-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0002173160160000351
本实施例根据实施例13的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝572(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.58(s,1H),8.50(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(t,J＝54.6Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.05–3.89(m,2H),3.87–3.79(m,2H),3.70(s,3H),3.53–3.46(m,2H),3.09(s,2H),3.04–2.95(m,2H),2.44–2.35(m,1H),1.76–1.67(m,2H),1.65(s,6H),1.35–1.21(m,2H).
实施例19
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000352
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝485(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.52(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,2H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.29–4.21(m,1H),3.84(t,J＝7.6Hz,2H),3.80–3.71(m,1H),3.52(t,J＝7.3Hz,2H),3.21–3.12(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.52–2.43(m,1H),2.11(s,3H),1.82–1.68(m,2H),1.39–1.23(m,2H).
实施例20
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000361
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝514(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.51(s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝54.6Hz,1H),5.01–4.92(m,1H),3.84(t,J＝7.8Hz,2H),3.65–3.58(m,2H),3.52(t,J＝7.6Hz,2H),2.90–2.79(m,8H),2.44–2.34(m,1H),1.80–1.71(m,2H),1.40–1.25(m,2H).
实施例21
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0002173160160000362
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝501(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.51(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,2H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(t,J＝54.7Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.07–3.91(m,2H),3.84(t,J＝7.6Hz,2H),3.70(s,3H),3.51(d,J＝7.6Hz,2H),3.04–2.94(m,2H),2.47–2.36(m,1H),1.79–1.67(m,2H),1.35–1.21(m,2H).
实施例22
N-(1-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000371
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝497(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.51(s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,2H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(t,J＝54.5Hz,1H),6.59(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.69(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.34–4.21(m,1H),3.96–3.77(m,3H),3.58–3.49(m,2H),3.29–2.94(m,2H),2.56–2.43(m,1H),1.83–1.68(m,2H),1.44–1.22(m,2H).
实施例23
N-(1-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000372
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝497(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.03–7.01(m,1H),6.90(t,J＝54.7Hz,1H),6.59(dd,J＝16.9,10.6Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),5.04–4.90(m,1H),4.35–4.20(m,1H),3.96–3.77(m,3H),3.54(t,J＝7.3Hz,2H),3.30–3.02(m,2H),2.58–2.44(m,1H),1.85–1.70(m,2H),1.43–1.29(m,2H).
实施例24
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000381
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝485(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.83(d,J＝54.6Hz,1H),5.03–4.90(m,1H),4.35–4.19(m,1H),3.85(t,J＝7.4Hz,2H),3.80–3.71(m,1H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),3.24–3.10(m,1H),3.06–2.93(m,1H),2.56–2.41(m,1H),2.11(s,3H),1.83–1.69(m,2H),1.40–1.29(m,2H).
实施例25
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0002173160160000382
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝501(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.50(s,1H),8.55(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),6.88(t,J＝54.8Hz,1H),5.12–4.96(m,1H),4.17–3.99(m,2H),3.94(t,J＝7.5Hz,2H),3.76(s,3H),3.60(t,J＝7.5Hz,2H),3.12–2.97(m,2H),2.57–2.42(m,1H),1.87–1.71(m,2H),1.43–1.32(m,2H).
实施例26
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-丙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000391
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝499(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.50(s,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(t,J＝54.6Hz,1H),5.10–4.91(m,1H),4.42–4.25(m,1H),4.02–3.87(m,2H),3.87–3.76(m,1H),3.68–3.50(m,2H),3.19–2.89(m,2H),2.65–2.45(m,1H),2.36(q,J＝7.5Hz,2H),1.84–1.71(m,2H),1.42–1.30(m,2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例27
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000392
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝501(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(t,J＝54.6Hz,1H),5.08–4.91(m,1H),4.27–4.09(m,3H),3.98–3.79(m,2H),3.66–3.44(m,3H),3.27–2.94(m,2H),2.67–2.47(m,1H),1.87–1.68(m,2H),1.48–1.33(m,2H).
实施例28
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000401
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝514(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.46(s,1H),8.50(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(t,J＝54.7Hz,1H),5.04–4.94(m,1H),3.89(t,J＝7.4Hz,2H),3.66–3.59(m,2H),3.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.89–2.78(m,8H),2.47–2.38(m,1H),1.81–1.72(m,2H),1.42–1.29(m,2H).
实施例29
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000402
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝513(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.50(s,1H),8.18–8.07(m,2H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.05–6.74(m,2H),5.06–4.89(m,1H),4.41–4.26(m,1H),3.96–3.77(m,3H),3.63–3.48(m,2H),3.25–3.07(m,1H),3.02–2.89(m,1H),2.87–2.74(m,1H),2.60–2.45(m,1H),1.86–1.66(m,2H),1.44–1.20(m,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例30
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000411
本实施例根据实施例4的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝597(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.13(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.81(q,J＝8.3Hz,2H),4.51–4.42(m,1H),4.26–4.12(m,1H),3.94–3.81(m,3H),3.72–3.63(m,1H),3.59–3.49(m,2H),3.23–3.09(m,2H),2.59–2.48(m,1H),1.84–1.72(m,2H),1.44–1.35(m,2H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例31
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000412
本实施例根据实施例4的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝597(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),8.11(s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(t,J＝54.6Hz,1H),5.01–4.89(m,1H),4.80(q,J＝8.3Hz,2H),4.52–4.41(m,1H),4.25–4.11(m,1H),3.90(s,1H),3.84(t,J＝7.4Hz,2H),3.71–3.61(m,1H),3.58–3.47(m,2H),3.25–3.08(m,2H),2.59–2.46(m,1H),1.85–1.72(m,2H),1.44–1.35(m,2H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例32
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000421
本实施例根据实施例4的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝611(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.80(q,J＝8.4Hz,2H),4.61(s,1H),4.23–4.07(m,2H),3.84(t,J＝7.8Hz,2H),3.53(t,J＝7.5Hz,2H),3.26–3.13(m,2H),2.57–2.48(m,1H),1.82–1.74(m,2H),1.50(s,6H),1.37(s,2H).
实施例33
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000422
本实施例根据实施例4的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝603(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.52(s,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(t,J＝54.6Hz,1H),4.99–4.89(m,1H),4.80(q,J＝8.3Hz,2H),3.81(t,J＝7.7Hz,2H),3.59–3.46(m,4H),3.08–2.98(m,2H),2.82(s,3H),2.48–2.40(m,1H),1.88–1.77(m,2H),1.58–1.46(m,2H).
实施例34
(S)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000431
本实施例根据实施例2步骤3的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝579(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),8.08–8.02(m,2H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(t,J＝54.7Hz,1H),6.16(tt,J＝55.4,4.3Hz,1H),5.01–4.90(m,1H),4.56(td,J＝13.5,4.2Hz,2H),4.50–4.41(m,1H),4.25–4.10(m,1H),3.90(s,1H),3.83(t,J＝7.4Hz,2H),3.72–3.61(m,1H),3.59–3.47(m,2H),3.25–3.08(m,2H),2.59–2.47(m,1H),1.84–1.71(m,2H),1.43–1.34(m,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例35
(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000432
本实施例根据实施例2步骤3的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝579(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),8.08–8.02(m,2H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),6.16(tt,J＝55.3,4.2Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.56(td,J＝13.5,4.3Hz,2H),4.46(q,J＝6.5Hz,1H),4.24–4.11(m,1H),3.84(t,J＝7.4Hz,2H),3.72–3.61(m,1H),3.57–3.48(m,2H),3.23–3.08(m,2H),2.58–2.48(m,1H),1.83–1.70(m,2H),1.44–1.34(m,2H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例36
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000441
本实施例根据实施例2步骤3的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝593(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.49(s,1H),8.51(s,1H),8.11(s,1H),8.08–8.02(m,2H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),6.16(tt,J＝55.3,4.2Hz,1H),5.02–4.90(m,1H),4.67–4.50(m,3H),4.23–4.07(m,2H),3.84(t,J＝7.7Hz,2H),3.54(t,J＝7.5Hz,2H),3.25–3.14(m,2H),2.57–2.49(m,1H),1.82–1.74(m,2H),1.50(s,6H),1.42–1.30(m,2H).
实施例37
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000442
本实施例根据实施例33的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝585(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.52(s,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),6.16(tt,J＝55.3,4.2Hz,1H),5.03–4.89(m,1H),4.56(td,J＝13.5,4.3Hz,2H),3.85(t,J＝7.4Hz,2H),3.61–3.48(m,4H),3.10–2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.54–2.43(m,1H),1.88–1.78(m,2H),1.59–1.47(m,2H).
实施例38
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000451
本实施例根据实施例17步骤1和2以及实施例2步骤3的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝578(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.47(s,1H),8.49(s,1H),8.10(s,1H),8.07–8.02(m,2H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H),6.16(tt,J＝55.3,4.2Hz,1H),5.01–4.92(m,1H),4.55(td,J＝13.5,4.3Hz,2H),3.85(t,J＝7.6Hz,2H),3.64–3.56(m,2H),3.53(t,J＝7.4Hz,2H),2.90–2.75(m,8H),2.45–2.33(m,1H),1.81–1.69(m,2H),1.42–1.26(m,2H).
实施例39
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000452
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝515(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(t,J＝54.7Hz,1H),5.01–4.90(m,1H),4.52–4.41(m,1H),4.24–4.11(m,1H),3.93(s,1H),3.84(t,J＝7.5Hz,2H),3.72–3.60(m,1H),3.58–3.47(m,2H),3.24–3.08(m,2H),2.59–2.46(m,1H),1.84–1.71(m,2H),1.43–1.28(m,5H).
实施例40
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000461
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝515(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(t,J＝54.7Hz,1H),5.03–4.89(m,1H),4.54–4.41(m,1H),4.27–4.09(m,1H),3.94(s,1H),3.84(t,J＝7.4Hz,2H),3.72–3.61(m,1H),3.59–3.47(m,2H),3.26–3.08(m,2H),2.59–2.46(m,1H),1.87–1.71(m,2H),1.44–1.27(m,5H).
实施例41
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000462
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝529(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(t,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(t,J＝54.7Hz,1H),5.01–4.91(m,1H),4.63(s,1H),4.27–4.04(m,2H),3.84(t,J＝7.8Hz,2H),3.54(t,J＝7.6Hz,2H),3.28–3.11(m,2H),2.58–2.47(m,1H),1.83–1.73(m,2H),1.50(s,6H),1.42–1.29(m,2H).
实施例42
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000471
本实施例根据实施例5的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝521(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.53(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.06–6.72(m,2H),5.04–4.90(m,1H),3.83(t,J＝7.4Hz,2H),3.60–3.43(m,4H),3.11–2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.53–2.40(m,1H),1.89–1.78(m,2H),1.59–1.48(m,2H).
实施例43
6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
Figure BDA0002173160160000472
本实施例根据实施例12的方法制备得到。LCMS(ESI):m/z＝568(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.52(s,1H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.05(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.88(t,J＝54.6Hz,1H),5.08–4.91(m,1H),4.27–4.09(m,3H),3.98–3.79(m,2H),3.66–3.44(m,3H),3.27–2.94(m,2H),2.67–2.47(m,1H),2.08(s,6H),1.87–1.68(m,2H),1.48–1.33(m,2H).
测试实施例A：IRAK4激酶活性的测试
用迁移率变动检测法(MSA)，检测化合物对IRAK4激酶在Km ATP下的抑制活性(IC50)。IRAK4激酶购自Carna公司(货号：09-145,批号：14CBS-0020H)，Kinase Substrate 8购自GL Biochem(货号：112396,批号：P171207-MJI112396)。
将化合物用DMSO配制成最终反应浓度的100倍，从1μM开始，以3倍稀释比例依次稀释10个浓度。然后用Echo550转移0.25μL到384孔反应板中。用1倍激酶缓冲液(50mM HEPES,pH＝7.5,0.0015％Brij-35,10mM MgCl2,2mM DTT)配制2.5倍终浓度的激酶溶液，然后往每个化合物孔中加入10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液，振荡混匀后室温孵育10分钟。用1倍激酶缓冲液配制25/15倍终浓度的ATP和底物Kinase Substrate 8的混合溶液，加入15μL的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液到每个孔中(IRAK4激酶最终浓度为1nM，底物最终浓度为3μM，ATP最终浓度为15.6μM)，振荡混匀后室温反应60分钟。最后加30μL终止液(100mM HEPES,pH＝7.5,0.0015％Brij-35,0.2％Coating Reagent#3,50mM EDTA)终止反应。用CaliperEZ Reader II读取转化率数据，再把转化率转化成抑制率数据。根据各浓度的抑制率数据，采用Logit法计算半数抑制浓度的IC50(表1)。
表1、本发明化合物抑制IRAK4激酶的活性
Figure BDA0002173160160000481
测试实施例B：细胞活性测试
本发明化合物抑制IRAK4的细胞活性是在THP-1细胞中测试的。本实验使用的刺激物是LPS。LPS是一个TLR4激动剂，在THP-1细胞中通过TLR-IRAK4信号通路刺激TNFα的分泌。
一旦这个信号通路被IRAK4抑制剂抑制了，TNFα的产生就被抑制了。本实验TNFα的分泌用ELISA方法检测。
往96孔板中每孔加入含有10000个THP-1细胞的150μL RPMI-1640培养基(Gibco，目录号：11875-085)溶液，然后加入含有8倍最终浓度的25μL测试化合物(从10μM开始，3倍稀释，8个浓度，每个浓度含4％DMSO的RPMI-1640培养基)溶液，混合均匀后，在37℃孵育30分钟。往每个测试孔中加入25μL含有LPS的RPMI-1640培养基溶液(最终LPS的浓度是1μg/mL，最终DMSO浓度是0.5％)，混匀，在37℃下孵育4.5小时。96孔板在2000rpm旋转5分钟，然后取50μL上清液，用人的ELISA试剂盒(Life Technologies，目录号：KHC3011)测定上清液中的TNFα含量，经XL-Fit计算得化合物的IC50值(表2)。
表2、本发明化合物在THP-1细胞中抑制LPS刺激的TNFα分泌的活性
实施例 IC<sub>50</sub>(nM) 实施例 IC<sub>50</sub>(nM)
1 29 31 42
2 27 32 52
3 35 34 46
4 33 35 48
12 43 36 50
13 25 40 26
24 20 41 23
27 18 43 42
表1和表2结果表明，本发明化合物能有效地抑制IRAK4激酶的活性，也能在THP-1细胞中有效地抑制LPS刺激的TNFα分泌。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有如下结构：
Figure FDA0002173160150000011
其中，
Het环是一个五元或六元环的杂芳环；
R1选自：H，D；
R2和R3各选自：H，D，烷基，卤素，或ORa；
R4选自：CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，或SO2NRbRc；
R5选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基；其中所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基为未取代的或者被1-3个R5a取代；
R5a选自：H，D，卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc；其中所述烷基，环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1-3个R5b取代；
R5b选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc；
Ra，Rb，Rc，和Rd各选自：H，D，烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基，其中所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基为未取代的或者被1-4个R6取代；
R6选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，NRbCORd，NRbCONRbRc，CONRbRc，CO2Rd，NRbSO2Rd，NRbSO2NRbRc，SORd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基；
其中，同时含有Rb和Rc的基团中Rb和Rc以单键的形式与基团中的N原子连接或者与它们连接的氮原子形成一个杂环烷基，并且所述杂环烷基为未取代的或者被1-3个R7取代；
R7选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，NRbCORd，NRbCONRbRc，CONRbRc，CO2Rd，NRbSO2Rd，NRbSO2NRbRc，SORd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基；
m，n，p，q，和y各自独立地为1，2，或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure FDA0002173160150000021
其中，
R4选自：CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，或SO2NRbRc；
R5选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基；其中所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基为未取代的或者被1-3个R5a取代；
R5a选自：H，D，卤素，氰基，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc；其中所述烷基，环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1-3个R5b取代；
R5b选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，CORd，CONRbRc，CO2Rd，SO2Rd，SO2NRbRc；
R8选自：H，D，烷基，卤素，卤代烷基，或ORa；
Ra，Rb，Rc，和Rd各选自：H，D，烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基，其中所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基为未取代的或者被1-4个R6取代；
R6选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，NRbCORd，NRbCONRbRc，CONRbRc，CO2Rd，NRbSO2Rd，NRbSO2NRbRc，SORd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基；
其中，同时含有Rb和Rc的基团中Rb和Rc以单键的形式与基团中的N原子连接或者与它们连接的氮原子形成一个杂环烷基，并且所述杂环烷基为未取代的或者被1-3个R7取代；
R7选自：H，D，卤素，氰基，ORa，SRa，NRbRc，NRbCORd，NRbCONRbRc，CONRbRc，CO2Rd，NRbSO2Rd，NRbSO2NRbRc，SORd，SO2Rd，SO2NRbRc，烷基，环垸基，杂环垸基，芳基，或杂芳基；
z为1或2。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基环丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(氨甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(羟甲基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
甲基4-(3-(4-(6-(1-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
N-(1-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(1-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-丙酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
(S)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶酰胺
6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶酰胺。
4.一种药用组合物，由权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药用载体或赋形剂组成。
5.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药用组合物在制备用于抑制IRAK家族激酶的药物中的应用。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物或权利要求4所述的药用组合物用于制备治疗由IRAK家族激酶介导的疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的疾病是自身免疫性疾病；炎症疾病；疼痛病；呼吸道，气道和肺疾病；肺炎症和损伤；肺动脉高压；胃肠道疾病；过敏性疾病；感染疾病；创伤和组织损伤疾病；纤维化疾病；眼疾病；关节，肌肉和骨疾病；皮肤疾病；肾脏疾病；造血系统疾病；肝脏疾病；口腔疾病；代谢疾病，心脏疾病；血管疾病；神经炎性疾病；神经变性疾病；脓毒症；基因疾病；和癌症。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的自身免疫性疾病和炎症疾病选自：系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎，关节炎，牛皮癣，结肠炎，克罗恩氏病，特应性皮炎，肝纤维化，老年痴呆症，痛风，蛋白相关的周期性综合征，慢性肾脏病或急性肾脏损伤，慢性阻塞性肺疾病，哮喘，支气管痉挛，和移植物抗宿主病；所述的癌症选自：乳癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，支气管肺泡癌，前列腺癌，胆小管癌，骨癌，膀胱癌，头颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，子宫颈和阴道癌，白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
9.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于：所述药物单独使用或者联合其它药物使用；其中所述其它药物优选小分子药物，单体克隆药物，融合蛋白药物和抗感DNA药物中的任意一种或至少两种的组合。
10.一种制备权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，由以下步骤组成：
A.硝基吡唑羧酸酯A-1跟Boc保护的氮杂环丁烷磺酸酯A-2反应得到A-3，其中R1为烷基，R2为烷基或芳基；
Figure FDA0002173160150000071
B.A-3中的羧酸酯用一种还原剂，例如二异丁基氢化铝DIBAL-H，还原得到醛B-1；
Figure FDA0002173160150000072
C.B-1中的醛基用一种氟试剂，例如二乙氨基三氟化硫DAST，转化为二氟甲基得到C-1；
Figure FDA0002173160150000073
D.C-1中的Boc用一种酸，例如三氟乙酸，除掉后，与Boc保护的哌啶酮还原氨基化得到D-1；
Figure FDA0002173160150000074
E.D-1中的Boc用一种酸，例如三氟乙酸，去掉后，与一种酰氯缩合，或者与一种酸用一种缩合剂例如HATU缩合得到E-1，其中L为氯或者OH；
Figure FDA0002173160150000081
F.E-1中的硝基用一种还原剂，例如H2和Pd/C，还原得到氨基化合物F-1；
Figure FDA0002173160150000082
G.吡唑硼酸酯G-1与6-溴-2-吡啶羧酸(X＝H)或羧酸酯(X＝烷基)G-2用一种钯催化剂，例如Pd(PPh3)4，偶合，然后用一种碱(当X＝烷基时)，例如NaOH水解，得到G-3；
Figure FDA0002173160150000083
H.羧酸G-3与氨基中间体F-1用一种缩合剂，例如HATU，缩合得到本发明化合物IA。如果IA中的R5有个氨基时，G-3与F-1缩合后，其R5中的氰基用一种还原剂，例如NaBH4/CoCl2/MeOH，还原即得到R5含有氨基的化合物IA；
Figure FDA0002173160150000084
I.或者，氨基中间体F-1与吡啶羧酸G-2用一种缩合剂，例如HATU，缩合得到I-1；然后I-1与硼酸酯G-1用一种钯催化剂，例如Pd(PPh3)4，偶合即得到本发明化合物IA；
Figure FDA0002173160150000091
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