CN119770536A

CN119770536A - 一种用于治疗抑郁症的联合用药物及其应用

Info

Publication number: CN119770536A
Application number: CN202411878523.6A
Authority: CN
Inventors: 陈胜德; 曹伟; 张国栋
Original assignee: Xi'an Grand Deten Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Xi'an Grand Deten Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2024-12-19
Filing date: 2024-12-19
Publication date: 2025-04-08

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种用于治疗抑郁症的联合用药物及其应用。本发明提供的联合用药物包括同时给药和/或依次给药的抗抑郁药和藏茵陈。本发明通过抗抑郁药与藏茵陈联用实现了其抗抑郁效果的同时，可有效预防和降低抗抑郁药物引起的肝损伤，扩大抗抑郁药物的使用人群，在临床治疗抑郁上具有重要意义。

Description

一种用于治疗抑郁症的联合用药物及其应用

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种用于治疗抑郁症的联合用药物及其应用。

背景技术

抑郁症，也被称为抑郁障碍，是一种高发病、高临床治愈率但低治疗接受率以及高复发率的精神障碍。其主要特征是显著而持久的情绪低落，有的患者可能存在自伤、自杀行为，甚至可能伴有妄想、幻觉等精神病性症状。临床上可以根据症状的数量、类型及严重程度将抑郁障碍分为轻度、中度和重度，分别针对不同群体如老年人、儿童、产妇等，称为老年抑郁症、儿童抑郁症、产后抑郁症等。抑郁症并不具备传染性，但与应激性生活事件、悲观的人格特质、有其他精神疾病史、有严重的慢性疾病、酗酒、滥用药物等有较大关系。

抑郁症的治疗主要包括药物治疗、心理治疗及物理治疗等方式。药物治疗是主要的治疗手段。抗抑郁的药包括三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和其他类型的抗抑郁药等。目前临床上推荐使用的抗抑郁药物有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺再摄取抑制剂(NaSSAs)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRIS)等。

研究结果表明，单一用药治疗抑郁症的痊愈率为30％，大约2/3治疗无效的病人必须更改治疗方案。一个抗抑郁药的疗程至少持续6周，换药后就需要3个月的疗程。约一半病人在这个时期复发，因此开始阶段对抑郁症的治疗效果至关重要。约60％抑郁症病人使用选择性5-HT再摄取抑制剂类药物治疗。有研究显示，抑郁症开始阶段联合用药治疗的效果比单一用药好。

治疗抑郁症的药物大多通过肝和肾进行排泄。而且抑郁症药物治疗可能导致肝酶升高、肝功能损害、药物性肝炎、肾功能损害以及药物性肾病等肝肾损害。虽然发生严重肝损伤甚至肝衰竭的风险显著低于其他一些药物(镇痛剂、抗生素、中草药等)等，但是对于治疗人群有一定限制。

如中国专利CN115300571A公开了一种抗抑郁药物组合物及其制备方法与应用。该申请提供抗抑郁药物组合物包括中药柴胡疏肝散水提液和双歧杆菌溶液,柴胡疏肝散水提物联合双歧杆菌溶液可显著改善慢性不可预见性温和应激抑郁模型大鼠的抑郁行为学指标,保护海马神经元,同时协同调节抑郁大鼠模型的肠道微生物平衡,达到协同增效作用:与现有的抗抑郁药物相比，中药柴胡疏肝散水提物联合双歧杆菌调控抑郁症过程中疗效更好、无毒副作用,无成瘾性等优点,中药柴胡疏肝散水提物和双歧杆菌之间存在协同增效作用,联合使用后能更好的调节抑郁模型大鼠的肠道菌群平衡,为抗抑郁治疗提供了新的方法。但是该申请成分复杂，不适合大规模生产。

再如中国专利CN104435298B本发明提供了一种抗抑郁的药物组合物，是由下述重量份数的原料药制备而成的制剂:柴胡3-10份、甘松3-9份、五味子6-12份、甘草2-10份。本发明制备的药物组合物具有抗抑郁的疗效，用于治疗抑郁症，特别是治疗肝气郁结型、肝郁克脾型抑郁症药效明确,为临床提供了一种新的用药选择。但是该申请同样存在上述问题。

因此，研究一种用于治疗抑郁症并且能够预防和降低抗抑郁药物引起的肝损伤的药物组合物尤为重要。

发明内容

基于现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于治疗抑郁症的联合用药物及其应用。本发明通过抗抑郁药与藏茵陈联用实现了其抗抑郁效果的同时，可有效预防和降低抗抑郁药物引起的肝损伤，扩大抗抑郁药物的使用人群，在临床治疗抑郁上具有重要意义。

藏茵陈在我国海拔高的青藏高原地区生长，是龙胆科一年生矮小草本药用植物，是藏药中最具特色的用于治疗肝胆疾病、热症及血液病的药用植物，具有退热、利尿等功效；本专利藏茵陈包括但不限于藏茵陈中药原料，以藏茵陈为原料制备得到的包括藏茵陈有效成分的各种制剂，例如藏茵陈片，藏茵陈胶囊，藏茵陈滴丸，藏茵陈颗粒等。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

首先本申请提供了一种治疗抑郁症的联合用药物，其特征在于：所述的联合用药物包括同时给药和/或依次给药的抗抑郁药和中药，中药包括藏茵陈。

优选地，所述的治疗抑郁症的联合用药物组合物中抗抑郁药的种类为：褪黑素受体激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs中的一种或多种；

优选地，抗抑郁药和藏茵陈的质量比为0.01-0.02：6.38-19.14；

进一步优选地，当抗抑郁药为褪黑素受体激动剂时，抗抑郁药和藏茵陈的质量比为0.01：6.38-19.14；当抗抑郁药为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs时，抗抑郁药和藏茵陈的质量比为0.015：6.38-19.14；当抗抑郁药为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs时，抗抑郁药和藏茵陈的质量比为0.02：6.38-19.14。

优选地，所述的褪黑素受体激动剂主要包括：阿戈美拉汀；

优选地，所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括但不限于：氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、艾斯西酞普兰或盐酸舍曲林。

优选地，所述的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括但不限于：度洛西汀、米那普仑或盐酸文拉法辛。

进一步优选地，所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂主要包括：盐酸舍曲林。

进一步优选地，所述的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂主要包括：盐酸文拉法辛。

另外，本申请还提供了治疗抑郁症的联合用药物在制备预防和/或治疗抑郁症的药物制剂中的应用。

本申请还提供了一种治疗抑郁症的药物制剂，其特征在于：所述的药物制剂包括：治疗抑郁症的联合用药物以及药学上可接受的辅料。

优选地，所述的药学上可接受的辅料包括：填充剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或几种。

优选地，所述的药物制剂的剂型为：粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液或丸剂。

本申请还提供了联合用药物在制备治疗抗抑郁药带来的肝损伤药物中的应用。

本申请还提供了联合用药物中所述的藏茵陈在制备治疗抗抑郁药带来的肝损伤药物中的应用。

优选地，所述的抗抑郁药选自褪黑素受体激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs中的一种。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

(1)本申请采用中西医药结合的方法，将抗抑郁药与藏茵陈联用，具有协同增效的效果。

(2)本申请将抗抑郁药与藏茵陈联用可有效预防和降低抗抑郁药物引起的肝损伤。

(3)本申请提供的联合用药物可有效扩大抗抑郁药物的使用人群，在临床上治疗抑郁具有重要的意义。

附图说明

图1为各组小鼠跳下平台的潜伏时间图。

图2为各组小鼠在开放臂的时间占比图。

图3为各组小鼠在强迫游泳期间的不动时间图。

图4为各组小鼠在悬尾期间的不动时间图。

图5为各组小鼠血清AST含量图。

图6为各组小鼠血清ALT含量图。

具体实施方式

下面以具体的实施方式对本发明的技术方案进行清楚完整的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

以下实施例中使用的试剂的购买厂家和规格如下：

药品	厂家	规格
			阿戈美拉汀	江苏豪森药业集团有限公司	25mg
盐酸舍曲林	浙江华海药业股份有限公司	50mg
			盐酸文拉法辛	西安远大德天药业股份有限公司	75mg
水飞蓟素胶囊	MEDAPHARMAGMBH&CO.KG	140mg
			藏茵陈胶囊	西安远大德天药业股份有限公司	0.35g

1.藏茵陈对于各种抗抑郁药物的药效影响

实施例1一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

阿戈美拉汀10mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物6.38g/Kg。

实施例2一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

阿戈美拉汀10mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物19.14g/Kg。

对比例1一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

阿戈美拉汀10mg/Kg，水飞蓟素800mg/Kg。

对比例2一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

阿戈美拉汀10mg/Kg。

实施例3一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸舍曲林15mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物6.38g/Kg。

实施例4一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸舍曲林15mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物19.14g/Kg。

对比例3一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸舍曲林15mg/Kg，水飞蓟素800mg/Kg。

对比例4一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸舍曲林15mg/Kg。

实施例5一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸文拉法辛20mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物6.38g/Kg。

实施例6一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸文拉法辛20mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物19.14g/Kg。

对比例5一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸文拉法辛20mg/Kg，水飞蓟素800mg/Kg。

对比例6一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸文拉法辛20mg/Kg。

效果实验

(1)试验动物：6-7周龄SPF级C57BL/6小鼠(从西安交通大学动物实验中心采购)，平均体重为18-20g。这些小鼠在受控环境下饲养，室温维持在22±2℃，湿度为55％±5％，遵循12h光/暗循环。它们可以随意进食和饮水。所有涉及小鼠的实验程序均符合国家卫生研究院的实验室动物护理和使用指南执行规定。

(2)动物分组：

动物安置7天以适应环境，进行体重与糖水偏嗜率测试，剔除数值异常小鼠。随机分组，每组10只。组别分别为空白组、模型组、实施例组和对比例组。

(3)动物建模及干预方法：

模型组、实施例组和对比例组通过接受为期5周的慢性不可预知温和刺激(CUMS)法构建抑郁焦虑症小鼠模型。慢性不可预知温和刺激包括以下8种不同的刺激：

4.1强制游泳

在一个22cm深的玻璃罐中注入23±2℃的水，将小鼠放在玻璃缸中10min，并用一个厚重的盖子小心地盖上防止其逃跑，然后将小鼠放回干净、干燥的笼子里，并铺上新鲜的垫料，以避免受寒和感冒。

4.2约束力

将小鼠放在一个50mL的塑料管中，用塑料胶带在外面调整，使动物无法移动，管子的远端有一个孔，以便于正常呼吸。

4.3水资源匮乏

在24h内从笼子里取出水瓶，达到时间点后将水瓶放回。

4.4隔离

将小鼠单独放在一个新笼子里24h，然后将小鼠与它们的同伴一起送回笼子。

4.5食物匮乏

将食物从笼子里移出24h，然后将食物放回。

4.6湿垫料

将小鼠单独放在一个新的笼子里，每100克垫料有200毫升水，持续24h，将小鼠与它们的同伴一起送回笼子。

无垫料：将小鼠单独放在一个没有被褥的新笼子里24h，将动物与它们的同伴一起送回笼子。

4.7倾斜笼

将笼子以45°倾斜24h，将笼子恢复到正常状态。

夹尾：在离尾巴末端2厘米处夹住塑料钳，每次持续3分钟，每天共3次，将动物与它们的同伴一起送回笼子。

4.8拥挤的空间

在笼子里放一个塑料隔板，减少一半的活动区域，24h后，取出隔板。

为了避免动物对特定刺激的适应，从而影响实验结果的准确性，这些刺激每天随机施加1-2种，每周随机刺激6天。此外，为了保证实验的不可预知性，每种刺激在整个实验期间的累计使用次数不超过三次。这种方法旨在创造一个复杂且多变的压力环境，以诱导小鼠出现类似于人类抑郁和焦虑的行为和生理反应。

在整个实验期间，空白组和模型组常规饲养，实施例组和对比例组在常规饲养的同时第36天开始通过灌胃给药，用量按照实施例和对比例相应组合物药物用量，其中除对比例2、4、6以外，其余各组均为同时给药。

(5)行为学评价：

第七周开始对所有小鼠的行为学评价，包括跳台实验、高架十字迷宫实验、强迫游泳实验、悬尾实验。

5.1跳台实验

小鼠被放在平台上，进行电机训练，电网通电(0.2毫安)；当小鼠跳下平台时，它受到一次电击刺激，从而产生痛觉记忆；训练时间为三分钟；如果小鼠在3分钟内没有跳下平台，它们就被赶走。训练结束后，所有小鼠都回到了原来的笼子里。训练后24h为记忆再现阶段：将小鼠放在平台上，进行3分钟的测试。这个测试不会通电，统计各组小鼠跳下平台的潜伏时间。

表1-1各组小鼠跳下平台的潜伏时间

分组	均值±标准差
		空白	12.81±6.76
模型组	40.84±9.20^a***
		实施例1	19.21±6.66^b*,c,d*
实施例2	16.55±7.52^b*,c,d**
		对比例1	29.54±9.41^b**
对比例2	28.26±10.43^b**

a vs空白组，b vs模型组，c vs对比例1，d vs对比例2,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表1-2各组小鼠跳下平台的潜伏时间

分组	均值±标准差
		空白	12.81±6.76
模型组	40.84±9.20^a***
		实施例3	18.97±4.44^b**,c,d*
实施例4	15.81±7.88^b*,c,d**
		对比例3	27.68±10.25^b**
对比例4	27.81±8.73^b**

a vs空白组，b vs模型组，c vs对比例3，d vs对比例4,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表1-3各组小鼠跳下平台的潜伏时间

分组	均值±标准差
		空白	12.81±6.76
模型组	40.84±9.20^a***
		实施例5	22.14±8.22^b**,c,d*
实施例6	18.66±10.16^b*,c,d**
		对比例5	29.87±9.14^b**
对比例6	30.33±6.46^b**

a vs空白组，b vs模型组，c vs对比例5，d vs对比例6,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

结果如表1和图1所示，与空白组相比，模型组小鼠在跳台实验中跳下平台的潜伏时间变长，这暗示了小鼠具有犹豫和焦虑行为，实施例组和对比例组相对于模型组潜伏时间均明显降低，说明阿戈美拉汀、盐酸舍曲林以及盐酸文拉法辛对于抑郁都有明显的治疗效果，而分别加入藏茵陈和水飞蓟素以后，其潜伏时间具有进一步的缩短，对比藏茵陈和水飞蓟素，藏茵陈与抗抑郁药联用的对抗抑郁作用更强。

5.2高架十字迷宫实验

小鼠被放置在迷宫的中心区域，面对开放的手臂，允许动物自由移动6分钟，统计各组小鼠在开放臂的时间占比(％)。

表2-1各组小鼠在开放臂的时间占比

分组	均值±标准差
		空白	43.61±7.65
模型组	26.94±10.94^a**
		实施例1	41.68±15.56^b**
实施例2	45.23±8.82^b**
		对比例1	43.47±10.34^b**
对比例2	41.84±13.36^b**

a vs空白组，b vs模型组,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表2-2各组小鼠跳下平台的潜伏时间

分组	均值±标准差
		空白	43.61±7.65
模型组	26.94±10.94^a**
		实施例3	39.03±14.35^b*
实施例4	38.49±12.36^b*
		对比例3	35.24±11.27
对比例4	37.22±11.78

a vs空白组，b vs模型组,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表2-3各组小鼠跳下平台的潜伏时间

分组	均值±标准差
		空白	43.61±7.65
模型组	26.94±10.94^a**
		实施例5	40.29±14.30^b*
实施例6	44.67±14.90^b*
		对比例5	40.17±10.15^b**
对比例6	39.16±11.85^b*

a vs空白组，b vs模型组,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

结果如表2和图2所示，与空白组相比，模型组小鼠在高架十字迷宫实验中在开放臂中的时间占比减少，这暗示了小鼠具有犹豫和焦虑行为，在经过抗抑郁药物的干预处理后，实施例组和对比例组的行为学指标改善明显，在抗抑郁药的基础上分别加入藏茵陈和水飞蓟素并不影响其抗抑郁效果，反而具有协同作用，且实施例组的抗抑郁效果均优于对比例组。

5.3强迫游泳实验

使用一个30厘米的玻璃缸，里面有23-25℃的水。第一天，强迫所有小鼠游泳15min，进行训练。第二天，将小鼠放在相同的环境中10min。使用视频跟踪系统监测运动性活动，并计算每只动物在测试期间的不动时间(不动被定义为除了保持头部高于水面所需的漂浮动作外的无动情况)。

表3-1各组小鼠在强迫游泳期间的不动时间

分组	均值±标准差
		空白	39.64±11.88
模型组	121.04±13.95^a***
		实施例1	60.36±13.30^b*,c,d
实施例2	55.12±15.15^{b*,c,d*}
		对比例1	82.71±11.34^b***
对比例2	74.37±12.56^b***

a vs空白组，b vs模型组，c vs对比例1，d vs对比例2,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表3-2各组小鼠在强迫游泳期间的不动时间

分组	均值±标准差
		空白	39.64±11.88
模型组	121.04±13.95^a***
		实施例3	69.69±13.00^b*,c,d**
实施例4	68.62±14.17^b*,c,d**
		对比例3	90.18±15.71^b***
对比例4	89.35±15.93^b***

a vs空白组，b vs模型组，c vs对比例3，d vs对比例4,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表3-3各组小鼠在强迫游泳期间的不动时间

分组	均值±标准差
		空白	39.64±11.88
模型组	121.04±13.95^a***
		实施例5	63.84±11.20^b**,d
实施例6	57.52±18.27^b*,c,d**
		对比例5	75.59±12.21^b***
对比例6	79.33±12.97^b***

a vs空白组，b vs模型组，c vs对比例5，d vs对比例6,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

结果如表3和图3所示，与空白组相比，模型组小鼠在强迫游泳实验中不动的时间显著增加，这反映了较高的绝望行为，是抑郁状态的典型表现。在经过抗抑郁药物的干预处理后，该行为学指标得到明显改善，将实施例组和对比例组相比，藏茵陈对于抗抑郁药物治疗效果无影响，还有一定的改善作用，其效果优于水飞蓟素。

5.4悬尾实验：

用胶布将小鼠尾巴尖(距尾巴尖2cm)贴在悬吊杆上(距地面30cm高)。使小鼠触碰悬挂，小鼠一开始会处于本能激烈地挣扎试图逃离困境，但若不能脱困，会陷入绝望状态静止不动，表现出抑郁样行为，不动的时间越长越抑郁。通过视频跟踪系统监测运动活动，持续6min，并计算每只动物在测试期间的不动时间(不动被定义为没有自愿或逃避性的运动)。

表4-1各组小鼠在悬尾期间的不动时间

分组	均值±标准差
		空白	105.33±12.8
模型组	191.71±14.85^a***
		实施例1	126.92±10.72^b**,c
实施例2	112.78±10.11^{b*,c,d**}
		对比例1	140.75±16.06^b***
对比例2	138.26±12.76^b***

a vs空白组，b vs模型组，c vs对比例1，d vs对比例2,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表4-2各组小鼠在悬尾期间的不动时间(s)

分组	均值±标准差
		空白	105.33±12.8
模型组	191.71±14.85^a***
		实施例3	130.31±14.28^b*,c,d*
实施例4	117.62±11.83^{b*,c,d**}
		对比例3	146.79±12.68^b***
对比例4	142.67±10.51^b***

a vs空白组，b vs模型组，c vs对比例3，d vs对比例4,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表4-3各组小鼠在悬尾期间的不动时间

分组	均值±标准差
		空白	105.33±12.8
模型组	191.71±14.85^a***
		实施例5	121.83±15.43^b**,d
实施例6	117.12±13.4^b**,c,d**
		对比例5	130.12±13.44^b***
对比例6	136.75±14.23^b***

a vs空白组，b vs模型组，c vs对比例5，d vs对比例6,

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

结果如表4和图4所示，与空白组相比，模型组小鼠在悬尾实验中不动的时间显著增加，这反映了较高的绝望行为，是抑郁状态的典型表现，在经过抗抑郁药物的干预处理后，该行为学指标趋向正常化，将供试品组和对照组进行对比，藏茵陈对于抗抑郁药物治疗效果无影响，还有一定的改善提高作用，其效果优于水飞蓟素。

综上实验数据，藏茵陈对于抗抑郁药物的效果无影响，还有一定的协同增效作用，其效果整体优于水飞蓟素。

2.藏茵陈对于各种抗抑郁药物造成的肝损伤的治疗效果

实施例7一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

阿戈美拉汀400mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物6.38g/Kg。

实施例8一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

阿戈美拉汀400mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物19.14g/Kg。

对比例7一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

阿戈美拉汀400mg/Kg，水飞蓟素800mg/Kg。

对比例8一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

阿戈美拉汀400mg/Kg。

实施例9一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸舍曲林300mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物6.38g/Kg。

实施例10一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸舍曲林300mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物19.14g/Kg。

对比例9一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸舍曲林300mg/Kg，水飞蓟素800mg/Kg。

对比例10一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸舍曲林300mg/Kg。

实施例11一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸文拉法辛200mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物6.38g/Kg。

实施例12一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸文拉法辛200mg/Kg，藏茵陈胶囊内容物19.14g/Kg。

对比例11一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸文拉法辛200mg/Kg，水飞蓟素800mg/Kg。

对比例12一种治疗抑郁症的联合用药物

包括以下原料：

盐酸文拉法辛200mg/Kg。

效果实验

(2)动物分组：

动物安置7天以适应环境，进行体重与糖水偏嗜率测试，剔除数值异常小鼠。随机分组，每组10只。组别分别为空白组、实施例组、对比例组。

(3)动物建模及干预方法：

空白组全程给与0.9％氯化钠注射液，1mL/100g，每天两次；对比例8、10、12分别给予相应剂量的药物溶液，每天一次，连续给药14天；实施例和其余对照组在服用相应的抗抑郁药的同时再服用相应含量的藏茵陈溶液和水飞蓟素溶液。

(4)指标检测：

实验结束前一天晚上禁食12h，麻醉后摘眼球取血，室温静置血液30min后,于4℃、3500r/min离心15min,取上层血清使用睿信生物ELISA试剂盒(货号：RX201960M)进行检测，测定血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)活性。

表5-1各组小鼠的血清AST浓度(U/L)

分组	均值±标准差
		空白组	83.68±8.82
实施例7	156.16±10.76^{a*,b,c**}
		实施例8	110.37±12.38^{a*,b,c**}
对比例7	132.95±12.53^a***
		对比例8	186.24±12.6^a***

a vs空白组，b vs对比例7，c vs对比例8

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表5-2各组小鼠的血清AST浓度(U/L)

分组	均值±标准差
		空白组	83.68±8.82
实施例9	125.21±14.93^{a*,b,c**}
		实施例10	124.32±10.83^{a*,b,c**}
对比例9	148.85±12.43^a***
		对比例10	172.26±11.03^a***

a vs空白组，b vs对比例9，c vs对比例10

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表5-3各组小鼠的血清AST浓度(U/L)

分组	均值±标准差
		空白组	83.68±8.82
实施例11	131.29±8.60^a**,b,c***
		实施例12	108.74±11.46^{a*,b,c**}
对比例11	142.57±9.28^a***
		对比例12	169.35±13.22^a***

a vs空白组，b vs对比例11，c vs对比例12

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表6-1各组小鼠的血清ALT浓度(U/L)

分组	均值±标准差
		空白组	39.79±8.2
实施例7	88.97±11.33^{a*,b,c***}
		实施例8	75.61±14.21^{a*,b,c**}
对比例7	105.36±12.2^a***
		对比例8	134.39±11.88^a***

a vs空白组，b vs对比例7，c vs对比例8

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表6-2各组小鼠的血清ALT浓度(U/L)

分组	均值±标准差
		空白组	39.79±8.2
实施例9	82.29±11.7^{a*,b,c**}
		实施例10	71.47±13.46^{a*,b,c**}
对比例9	102.37±8.70^a***
		对比例10	124.72±12.60^a***

a vs空白组，b vs对比例9，c vs对比例10

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

表6-3各组小鼠的血清ALT浓度(U/L)

分组	均值±标准差
		空白组	39.79±8.2
实施例11	110.87±10.68^a*,c*
		实施例12	77.65±10.35^{a*,b,c***}
对比例11	111.26±12.22^a***
		对比例12	143.31±13.28^a***

a vs空白组，b vs对比例11，c vs对比例12

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

如表5-6和图5-6所示，与空白组比较，对比例8、10、12均造成了小鼠肝脏相应酶指标的上升，说明这些抗抑郁药均造成一定的肝损伤，即对小鼠造成了药物性肝损伤，实施例7-12和对比例7、9、11的小鼠在相应的抗抑郁药的基础上分别加入藏茵陈和水飞蓟素，结果发现谷草转氨酶和谷丙转氨酶活性均有所降低，在缓解抗抑郁药造成的肝损伤方面藏茵陈的改善效果明显优于水飞蓟素。

综上实验结果，藏茵陈与抗抑郁药物同时使用不仅不会影响抗抑郁药物的抗抑郁效果，还能起到协同增效的效果，同时减缓抗抑郁药造成的药物性肝损伤。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims

1.一种治疗抑郁症的联合用药物，其特征在于：所述的联合用药物包括同时或依次给药的抗抑郁药和中药，所述中药包括藏茵陈。

2.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的联合用药物，其特征在于：所述的抗抑郁药包括：褪黑素受体激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的治疗抑郁症的联合用药物，其特征在于：抗抑郁药和藏茵陈的质量比为0.01-0.02：6.38-19.14。

4.根据权利要求2所述的治疗抑郁症的联合用药物，其特征在于：所述褪黑素受体激动剂为阿戈美拉汀；所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs包括：氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、艾斯西酞普兰和盐酸舍曲林中的一种或多种；所述的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs包括：度洛西汀、米那普仑和盐酸文拉法辛中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的治疗抑郁症的联合用药物，其特征在于：所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs为盐酸舍曲林。

6.根据权利要求4所述的治疗抑郁症的联合用药物，其特征在于：所述的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs为盐酸文拉法辛。

7.根据权利要求1-6任一项所述的联合用药物在制备治疗抗抑郁药带来的肝损伤药物中的应用。

8.根据权利要求1-6任一项所述的联合用药物中所述的藏茵陈在制备治疗抗抑郁药带来的肝损伤以及提高抗抑郁效果药物中的应用。

9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于：所述的抗抑郁药选自褪黑素受体激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs中的一种或多种。

10.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于：所述的联合用药物中抗抑郁药和藏茵陈的质量比为0.01-0.02：6.38-19.14。