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CN119564645A - 一种玛巴洛沙韦口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

一种玛巴洛沙韦口溶膜剂及其制备方法 Download PDF

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CN119564645A CN202411772317.7A CN202411772317A CN119564645A CN 119564645 A CN119564645 A CN 119564645A CN 202411772317 A CN202411772317 A CN 202411772317A CN 119564645 A CN119564645 A CN 119564645A
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徐岩
朱红杰
高杰
徐文宏
潘睿
何欢
郭芳芳
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Abstract

一种玛巴洛沙韦口溶膜剂及其制备方法，它涉及医药技术领域。本发明的玛巴洛沙韦口溶膜剂按重量百分含量包括10％～20％的玛巴洛沙韦、10％～70％的成膜材料、3％～15％的崩解剂、2％～25％的增塑剂、0％～5％的矫味剂和0％～3％的辅料。本发明的玛巴洛沙韦口溶膜制剂无刺激性口味、表面光滑、药物含量均匀、崩解速度快、吸收快、方便服用、提高了患者的依从性。本发明膜剂可以用于抗病毒的用途。

Description

一种玛巴洛沙韦口溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域。本发明还涉及一种玛巴洛沙韦口溶膜剂及其制备方法。
背景技术
流感是一种由A型和B型流感病毒感染引起的急性呼吸道感染，几乎每年冬天在温带气候和年中发生不同严重程度的暴发。流感病毒具有高度传染性，在社区内有效的人与人之间传播，并有可能发生大流行其严重的发病率和死亡率构成了重大的公共卫生挑战。【儿童是流感易感人群】5至12岁以下儿童因个人防护意识较弱及生理特点，相关重症并发症风险高，同时是家庭、幼教机构、学校等传播风险的重要因素，快速控制流感的需求更迫切；【5至12岁儿童发病率较高】5-12岁人群的流感发病率仅次于0-4岁患者，发病率21.7％；【亟需儿童专用剂型】我国儿童专用药短缺，非专用药对剂量不明确，易导致用药过量或不足；用药依从性差、吞咽困难、呕吐等情况严重影响患儿治疗。因此，片剂等剂型常常无法对这类患者发挥作用。
玛巴洛沙韦由日本盐野义制药株式会社和基因泰克及罗氏制药有限公司共同开发，剂型包括片剂、颗粒剂、干混悬剂。巴洛沙韦酯是一种新的前药，通过代谢(水解)转化为活性形式的巴洛沙韦活性形式选择性地抑制帽依赖的内切酶，病毒RNA聚合酶复合物的聚合酶酸性(PA)亚基中的一种流感病毒特异性酶，从而抑制流感病毒的复制。对于这两种适应症(治疗和预防流感)，使用玛巴洛沙韦是单次口服剂量。因此，玛巴洛沙韦的市场前景被一致看好，开发前途极好。
众所周知，在考虑儿科患者用药的剂型时，确保患者依从性尤其重要。儿童可能经常在吞咽片剂或胶囊制剂时遇到困难，有卡住喉咙的风险，因此提供一种容易施用于儿童，且含量均匀的剂型尤为重要。干混悬剂和颗粒剂起效迅速，但在倒出时可能会粘袋，而且玛巴洛沙韦是疏水性物质，在冲泡时，颗粒可能会漂浮或沉降，因此不会向患者给药全部剂量。比较而言，膜剂的剂量更加准确。膜剂作为一种新型药物制剂，特别适用于儿童、老年人和因消化道疾病等致使吞咽困难的患者，还特别适用于出差旅行等不方便取得水的患者，而采用的口溶膜是否能够与特定的活性成分配伍，口溶膜剂是一种新型的口服给药系统，其具有快速溶解、易于携带、使用方便等优点。然而，现有的口溶膜剂存在溶解性差、剂量不准确、载药量低等问题，限制了其在临床上的应用。因此，研发一种具有良好溶解性、剂量准确、载药量高的口溶膜剂，对于提高药物的疗效和患者的依从性具有重要意义。
玛巴洛沙韦原料药为白色或类白色结晶粉末，在水中几乎不溶，属于BCS2类或4类药物，且自身具有强烈苦感，可在口腔粘膜引起显著的刺激感觉。玛巴洛沙韦普通片必须在胃中崩解才能开始释放药物，起效慢，从而限制生物利用度。服用也不方便，尤其不适用于儿童，该适应症人群在配合治疗方面较差，易发生拒绝治疗、吐药等情况。因此，迫切需要开发服用方便、患者顺应性好、生物利用度高、适合于工业化生产的玛巴洛沙韦的剂型。
发明内容
本发明针对上述技术问题，而提供了一种玛巴洛沙韦口溶膜剂及其制备方法。
本发明的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，所述的玛巴洛沙韦口溶膜剂按重量百分含量包括10％～20％的玛巴洛沙韦、10％～70％的成膜材料、3％～15％的崩解剂、2％～25％的增塑剂、0％～5％的矫味剂和0％～3％的辅料。
进一步地，所述的玛巴洛沙韦口溶膜剂按重量百分含量包括10％～20％的玛巴洛沙韦、20％～60％的成膜材料、5％～10％的崩解剂、5％～20％的增塑剂、1％～5％的矫味剂和1％～3％的辅料。
进一步地，所述的玛巴洛沙韦口溶膜剂按重量百分含量包括10％～20％的玛巴洛沙韦、30％～50％的成膜材料、6％～8％的崩解剂、10％～20％的增塑剂、2％～5％的矫味剂和2％～3％的辅料。
进一步地，所述矫味剂为柠檬酸、苹果酸或酒石酸；其中，柠檬酸的重量百分比至少为3％。
进一步地，所述的辅料为甜味剂和着色剂；所述的甜味剂为糖精钠、果糖、甘露醇、蔗糖、薄荷醇、木糖醇或三氯蔗糖；着色剂为二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红或氧化铁黑。
进一步地，所述成膜材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯、阿拉伯树胶、黄原胶、和琼脂中的一种或几种。
进一步地，所述的增塑剂为聚乙二醇、丙二醇、甘油、吐温80中的一种或几种。
进一步地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
进一步地，所述的玛巴洛沙韦口溶膜剂在25℃水中60秒内完全溶解。
本发明的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂制备方法，按照如下方式进行：
(1)采用研磨、过筛或气流粉碎将玛巴洛沙韦粉碎，平均粒径D90控制在10μm以下；
(2)将步骤(1)所得玛巴洛沙韦分散于纯化水或溶剂-水中，加入矫味剂后搅拌均匀，然后加入成膜材料，混合均匀，即得到胶液；
(3)将步骤(2)所得胶液，在真空条件下离心或静止脱泡；
(4)将步骤(3)所得胶液涂至PET带上，干燥，得膜剂，将所述膜剂从PET带上剥离，切割后，密封包装，即得玛巴洛沙韦口溶膜。
本发明包含以下有益效果：
本发明的膜剂通过提高原料药含量、选用合适的矫味剂、成膜材料，并控制原料药粒径，得到了一种无刺激性口味、表面光滑、药物含量均匀、崩解速度快、吸收快的薄膜制剂，方便服用、提高了患者的依从性。本发明膜剂可以用于抗病毒的用途。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。
本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
注：本文实施例、对比例和空白样品，所用原料药未加说明的均为采用气流粉碎机粉碎后的原料药，平均粒径小于10μm。当然也可以通过研磨、过筛的方式来控制粒径小于10μm。
实施例1:
本实施例中：1)采用柠檬酸和三氯蔗糖作为矫味剂，可有效掩盖苦味；2)主药含量15％，制备的膜剂表面无冰花状圆点；3)原料药平均粒径小于10μm，制备的膜剂表面光滑，无粗糙感；4)成膜材料采用羟丙甲纤维素，成膜性良好；5)交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，用量5％。
处方量为1000片(规格10mg)或500片(规格20mg)
处方：
玛巴洛沙韦：1.5g(15％)
羟丙甲纤维素：6.5g(65％)
交联羧甲基纤维素钠：0.5g(5％)
甘油：0.7g(7％)
柠檬酸：0.4g(4％)
三氯蔗糖：0.4g(4％)
纯化水：25.0g
称取1.5g玛巴洛沙韦加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.4g柠檬酸、0.4g三氯蔗糖、0.5g交联羧甲基纤维素钠、0.7g甘油、加入纯化水中，充分搅拌分散均匀，称取6.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。
实施例2:
本实施例中，与实施例1相比：1)增加木糖醇作为矫味剂，用量4％，口味良好；
2)成膜材料采用聚乙烯吡咯烷酮，用量52％，成膜性良好；3)交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，用量5％，外观良好。
处方量为1000片(规格10mg)或500片(规格20mg)
处方：
玛巴洛沙韦：1.5g(15％)
聚乙烯吡咯烷酮：6.0g(60％)
交联羧甲基纤维素钠：0.5g(5％)
甘油：0.7g(7％)
柠檬酸：0.4g(4％)
三氯蔗糖：0.4g(4％)
木糖醇：0.5g(5％)
纯化水：25.0g
称取1.5g玛巴洛沙韦加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.4g柠檬酸、0.4g三氯蔗糖、0.5g交联羧甲基纤维素钠、0.7g甘油、0.5g木糖醇，加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取6.0g聚乙烯吡咯烷酮加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。
实施例3:
本实施例中，与实施例2相比：1)增加草莓香精作为芳香剂，用量2％，口味良好；
2)成膜材料采用聚氧乙烯，用量65％，成膜性良好；3)不添加着色剂。
处方量为1000片(规格10mg)或500片(规格20mg)
处方：
玛巴洛沙韦：1.5g(15％)
聚氧乙烯：6.5g(65％)
交联羧甲基纤维素钠：0.5g(5％)
甘油：0.7g(7％)
柠檬酸：0.2g(2％)
三氯蔗糖：0.2g(2％)
木糖醇：0.2g(2％)
草莓香精：0.2g(2％)
纯化水：25.0g
称取1.5g玛巴洛沙韦加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g柠檬酸、0.2g三氯蔗糖、0.5g交联羧甲基纤维素钠、0.7g甘油、0.2g草莓香精，0.2g木糖醇加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取6.5g聚氧乙烯加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。
对比例1
本对比例采用苹果酸和蔗糖作为矫味剂，制备的膜剂口感苦，不能有效掩盖味道。
处方量为1000片(规格10mg)或500片(规格20mg)
处方：
玛巴洛沙韦：1.5g
羟丙甲基纤维素：6.5g
交联羧甲基纤维素钠：0.3g
甘油：0.7g
苹果酸：0.4g
三氯蔗糖：0.4g
纯化水：25.0g
称取1.5g玛巴洛沙韦加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.4g苹果酸、0.5g交联羧甲基纤维素钠、0.4g三氯蔗糖、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。
对比例2
本对比例采用酒石酸和三氯蔗糖作为矫味剂，口感苦，不能有效掩盖口味。
处方量为1000片(规格10mg)或500片(规格20mg)
处方：
玛巴洛沙韦：1.5g
羟丙甲基纤维素：6.5g
交联羧甲基纤维素钠：0.3g
甘油：0.7g
酒石酸：0.4g
三氯蔗糖：0.4g
纯化水：25.0g
称取1.5g玛巴洛沙韦加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.4g酒石酸、0.5g交联羧甲基纤维素钠、0.4g三氯蔗糖、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。
对比例3
本对比例采用枸橼酸钠和三氯蔗糖作为矫味剂，口感苦，不能有效掩盖口味。
处方量为1000片(规格10mg)或500片(规格20mg)
处方：
玛巴洛沙韦：1.5g
羟丙甲基纤维素：6.5g
交联羧甲基纤维素钠：0.3g
甘油：0.7g
枸橼酸钠：0.4g
三氯蔗糖：0.4g
纯化水：25.0g
称取1.5g玛巴洛沙韦加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.4g枸橼酸钠、0.5g交联羧甲基纤维素钠、0.4g三氯蔗糖、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。
根据本发明的实施例1-3,评估了通常用作稳定剂、PH调节剂柠檬酸和一种调味剂对玛巴洛沙韦刺激性口味的遮蔽效果的能力；对比例1-5评估了常作为矫味剂的香精、甜味剂及其组合对玛巴洛沙韦口溶膜刺激性口味遮蔽效果的能力。所述药物的刺激性口味通过与没有加入矫味剂的空白对照进行比较而评估。选择10名25-45岁的成年男女作为评估者，并对所述膜剂进行口服给药。服用所述药物后药物被完全溶解后1min测定口味水平，评估口味的标准如下所示，总分加起来取平均值，并记录在表1中，分数越高标示刺激性口味越重。
表1对实施例1-3及对比例1-3的刺激性口味程度的评估表
评估者 空白 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3
1 5 0 0 1 3 5 5
2 5 1 0 0 3 3 5
3 5 0 0 0 2 5 5
4 5 0 0 0 4 4 4
5 5 0 0 0 3 5 5
6 5 1 0 1 4 4 4
7 5 0 0 0 3 5 5
8 5 0 1 0 2 5 5
9 5 0 0 0 4 4 4
10 5 0 0 0 4 5 5
平均 5 0.2 0.1 0.2 3.2 4.5 4.7
注：评估刺激性口味的标准为0:没有刺激性口味1:最低刺激性口味，2:轻微的刺激性口味，3:较大刺激性口味，4:刺激性口感很强，5:难以忍受的刺激性口味。
如上表所示，对比例1和2、3使用了公知的矫味剂，即三氯蔗糖、酒石酸、柠檬酸钠、苹果酸作为他们的成分，口味在完全溶解1min后有轻微的降低，然而，该改变值是最低的，这表明三氯蔗糖、酒石酸、柠檬酸钠、苹果酸不能完全消除玛巴洛沙韦的刺激性味道。
另一方面，采用本发明的实施例1-3得到了意想不到的效果，在一般药物中通常作为稳定剂和PH调节剂的柠檬酸和任一种甜味剂在溶解1min后几乎均消除了玛巴洛沙韦的刺激性口味及苦感。
因此证明，与含有传统的调味剂的膜制剂相比，本发明的口服薄膜制剂对苦味遮蔽的效果更佳；并且还证明，并不是所有常规使用的稳定剂、pH调节剂都具有作为刺激性口味及苦感遮蔽的能力。
试验1:溶化时限的测定
检测方法：将各实施例和对比例的玛巴洛沙韦口溶膜制剂置于37℃±0.5℃的20ml纯化水的培养皿中，记录样品完全溶解的时间，该时间即为崩解时间。
试验2:抗拉强度测定
检测方法：使用智能电子拉力试验机进行测试。
抗拉强度计算公式：抗拉强度＝外加应力/横截面积
试验3:伸长率测定
检测方法：使用智能电子拉力试验机进行测试。
伸长率计算公式：伸长率＝长度增加量/原长度x100％
考察项目 融化时间(s) 抗拉强度(MPa) 伸长率％
目标 ≤60 ＞1 ＞2
实施例1 40 2.9 7.1
实施例2 42 3.2 6.8
实施例3 45 2.7 5.5
对比例1 41 2.6 7.0
对比例2 34 2.8 6.9
对比例3 48 2.6 6.8
从此表中可以看出活性成分占比10％-15％范围内、成膜材料占比在10％-70％范围内、增塑剂占比在2％-25％范围内，均符合要求。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠直接影响膜的崩解和抗拉强度及伸长率。
实验4:含量均匀度的测定和外观的比较：
如上表所述，原料药平均粒径小于10μm,含量范围10％-20％制备的膜剂含量均匀度良好，外观光滑，易被患者接受，增加了患者依从性和用药安全性。
试验5:溶出度考察
参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。
溶出条件以0.07％十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.40g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水溶解并稀释至2000ml，加入CTAB 1.40g，溶解并混匀)900ml力溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取样。
结果如下
溶出度％
实施例1 101.7％
实施例2 79％
实施例3 60％
对比例1 99.1％
对比例2 100.2％
对比例3 98.9％
从上表的溶出结果中可以看出，本发明实施例所制备的玛巴洛沙韦口溶膜制剂采用羟丙甲纤维素能满足非常快速溶出的技术效果，溶出度在30min内均在85％以上。实施例2和3当改变成膜材料时，所制备的玛巴洛沙韦口溶膜制剂在溶出介质中的溶出度显著降低，不能达到快速溶出的技术效果。

Claims (10)

1.一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，其特征在于所述的玛巴洛沙韦口溶膜剂按重量百分含量包括10％～20％的玛巴洛沙韦、10％～70％的成膜材料、3％～15％的崩解剂、2％～25％的增塑剂、0％～5％的矫味剂和0％～3％的辅料。
2.根据权利要求1所述的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，其特征在于所述的玛巴洛沙韦口溶膜剂按重量百分含量包括10％～20％的玛巴洛沙韦、20％～60％的成膜材料、5％～10％的崩解剂、5％～20％的增塑剂、1％～5％的矫味剂和1％～3％的辅料。
3.根据权利要求2所述的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，其特征在于所述的玛巴洛沙韦口溶膜剂按重量百分含量包括10％～20％的玛巴洛沙韦、30％～50％的成膜材料、6％～8％的崩解剂、10％～20％的增塑剂、2％～5％的矫味剂和2％～3％的辅料。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，其特征在于所述矫味剂为柠檬酸、苹果酸或酒石酸；其中，柠檬酸的重量百分比至少为3％。
5.根据权利要求1、2或3所述的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，其特征在于所述的辅料为甜味剂和着色剂；所述的甜味剂为糖精钠、果糖、甘露醇、蔗糖、薄荷醇、木糖醇或三氯蔗糖；着色剂为二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红或氧化铁黑。
6.根据权利要求1、2或3所述的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，其特征在于所述成膜材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯、阿拉伯树胶、黄原胶、和琼脂中的一种或几种。
7.根据权利要求1、2或3所述的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，其特征在于所述的增塑剂为聚乙二醇、丙二醇、甘油、吐温80中的一种或几种。
8.根据权利要求1、2或3所述的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，其特征在于所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求1、2或3所述的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂，其特征在于所述的玛巴洛沙韦口溶膜剂在25℃水中60秒内完全溶解。
10.制备权利要求1、2或3所述的一种玛巴洛沙韦口溶膜剂的方法，其特征在于所述的方法按照如下方式进行：
(1)采用研磨、过筛或气流粉碎将玛巴洛沙韦粉碎，平均粒径D90控制在10μm以下；
(2)将步骤(1)所得玛巴洛沙韦分散于纯化水或溶剂-水中，加入矫味剂后搅拌均匀，然后加入成膜材料，混合均匀，即得到胶液；
(3)将步骤(2)所得胶液，在真空条件下离心或静止脱泡；
(4)将步骤(3)所得胶液涂至PET带上，干燥，得膜剂，将所述膜剂从PET带上剥离，切割后，密封包装，即得玛巴洛沙韦口溶膜。
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