CN104784157A - 一种稳定的孟鲁司特口腔薄膜剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的孟鲁司特口腔薄膜剂。该口腔薄膜剂含有有效量的孟鲁司特或其药学上可接受的盐，含有至少包括依地酸和/或依地酸盐的药物稳定剂和药学上可接受的辅料。按照本发明的配方获得的孟鲁司特口腔薄膜剂剂量准确、质量稳定，可有效防止有效成分的氧化、降解，此外，该口腔薄膜剂具有颜色鲜亮，口感良好，无需饮水即可在口腔内快速溶化等优点，改善了患者的服药顺应性，特别适宜婴幼儿及吞咽困难的患者服用。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的孟鲁司特口腔薄膜制剂，属医药技术领域。
背景技术
孟鲁司特钠化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉]乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：
孟鲁司特钠是一种强效、选择性白三烯D4受体拮抗剂，能选择性抑制各种刺激因素(二氧化硫、运动和冷空气等)及各种变应原(花粉、毛屑等)所致的炎症因子白三烯多肽的增多，从而抑制速发相和迟发相炎症反应，减轻或预防一系列气道反应(支气管收缩、粘液分泌、血管通透性增加和嗜酸性粒细胞聚集)，广泛应用于支气管哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎的预防及长期治疗，尤其是儿科呼吸系统疾病，是国内外近年来哮喘治疗除吸入激素外唯一可单独应用的长效控制药物。
孟鲁司特钠由美国默沙东公司(MSD)首先研制合成，于1997年首先在墨西哥上市，随后在美国、欧洲、中国等70多个国家上市。孟鲁司特钠2012年世界销售额43.052亿美元，国内2012年销售额为2.137亿元，2013年2.588亿元，同比增长21.09％，国际和国内市场销售额大且增长迅速。目前已上市剂型包括普通片、咀嚼片和颗粒剂。由于孟鲁司特钠普通片必须先在胃中崩解才能开始释放药物，起效慢，服用也不方面。而作为儿科用药，尤其对于2岁以内的婴幼儿，对咀嚼片或颗粒剂的依从性差，易出现吐药现象，难以实现准确剂量用药而影响疗效，大大影响孟鲁司特钠口服制剂在儿科中的临床应用。
口腔速溶膜又叫口溶膜，是一种在口腔内快速溶解的口服药物薄膜制剂。与其他种类的口服固体制剂相比，口腔薄膜剂制剂具有诸多优势，例如外观新颖、口味独特；服用方便；口腔内快速溶解、不易吐出；吸收快速、迅速起效；辅料用量少、工艺简单；吞咽方便、不会引起窒息等等。鉴于口腔薄膜剂制剂具有诸多优点，因此已经成为国内外制剂研发的热点领域之一。目前世界上已经上市了十几种口腔薄膜剂制剂，例如昂丹司琼口腔薄膜剂、右美沙芬口腔薄膜剂、利培酮口腔薄膜剂、盐酸多奈哌齐口腔薄膜剂等等。
将孟鲁司特钠开发成颜色鲜亮、口感良好的口溶膜剂，服用时无需用水可在口腔内快速溶化，且患者可根据病情快速方便用药，可极大改善患者的服药顺应性，特别适宜婴幼儿及吞咽困难的患者服用。另外，因口腔黏膜丰富，开发成口溶膜剂可提高药物的吸收速率，有利于病况的快速缓解。
然而，孟鲁司特钠化学结构复杂，活性基团较多，制剂产品在生产或储存过程中易受氧气或光照的影响，发生氧化反应和异构化反应，生成特定杂质亚砜和顺式异构体，而制成口溶膜剂后因产品厚度薄、表面积大，更易受到外界环境(氧化、高温、光照)影响而降解。如果要开发成为口溶膜制剂就必须通过反复探索、精心设计来克服口溶膜制剂存在的药物活性成分稳定性不好等不利因素。
现有技术中公开了一种孟鲁司特钠膜状制剂，其主要通过将药物活性成分负载在酸性和或碱性膜带上，膜带遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，麻痹嗅觉而掩味，并加速药物溶出。该技术未针对产品稳定性方面给出建议。
现有技术中还公开了一种直接在包装表面上形成孟鲁司特钠溶解膜的方法。该技术主要对在包装表面直接形成膜的方法进行了阐述，并未对产品稳定性方面给出建议。
针对孟鲁司特钠膜剂的稳定性问题，现有技术中公开了一种使用BHT(丁羟甲苯)和BHA(丁羟茴醚)作抗氧剂，同时联用磷酸二氢钾和磷酸氢二钾作抗氧增效剂来提高孟鲁司特钠的稳定性。然而，BHT和BHA具有酚的反应特征，痕量的金属或光照均可使其变色、活性丧失。两者均几乎不溶于水，工艺过程中需使用有机溶剂溶解，且近期研究发现，长期服用BHA有诱发癌症的风险，作为一种儿科用药，安全性风险较高。
本发明旨在选用一种安全性更高的稳定剂来克服孟鲁司特钠口溶膜生产和存储期间有效成分的降解，并通过本品在口腔内快速溶化、颜色鲜艳及口味良好优势，提高患儿用药顺应性。
发明内容
针对现有技术存在的问题及不足之处，本发明提供一种稳定性好的孟鲁司特口腔薄膜剂。
本发明提供一种稳定的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，包含活性成分孟鲁司特或其药学上可接受的盐，药物稳定剂和药学上可接受的其他辅料，所述药物稳定剂至少包括依地酸和/或依地酸盐。
本发明的孟鲁司特口腔薄膜剂，优选的，所述活性成分为孟鲁司特钠。
在本发明的所述口腔薄膜剂中，药物稳定剂的重量百分比为0.01％～10％，优选0.25％～5％，更优选0.5％～2％。
本发明的孟鲁司特口腔薄膜剂，所述依地酸盐选自依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸钙二钠、依地酸钠和依地酸三钠之一或任意组合。
本发明的孟鲁司特口腔薄膜剂，所述药学上可接受的其他辅料包括成膜剂、增塑剂、着色剂、矫味剂和其他辅料。所述成膜剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、明胶、黄原胶、海藻酸钠之一或任意组合。所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚山梨酯中之一或任意组合。所述着色剂选自二氧化钛、色素、色淀中之一或任意组合。所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、薄荷醇、香精中之一或任意组合。所述其他辅料包括防腐剂和/或唾液刺激剂；所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯之一或任意组合；所述唾液刺激剂选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甘露醇之一或任意组合。
本发明的孟鲁司特口腔薄膜剂，加入本发明的药物稳定剂后显示出出奇的稳定性，活性成分的降解明显降低。所述的口腔薄膜剂在40℃和75％相对湿度条件下放置6个月与0天相比较有关物质无明显变化，特定降解杂质亚砜增加量不超过0.1％，远低于已上市孟鲁司特钠口服制剂如咀嚼片进口注册标准要求的标准限度(标准要求亚砜不得超过2.5％)。
本发明的口腔薄膜剂即使在60℃更加剧烈的条件下放置10天与0天相比较有关物质仍无明显变化，特定降解杂质亚砜增加量仍不超过0.1％，仍远低于已上市孟鲁司特钠口服制剂如咀嚼片进口注册标准要求的标准限度(标准要求亚砜不得超过2.5％)。
本发明的孟鲁司特口腔薄膜剂具有以下有益效果：
具有鲜亮的颜色和良好的口味，易于被患者尤其是婴幼儿患者接受，且服用后不会产生任何不适；
无需饮水可在口腔内快速溶化，并释放药物活性成分，避免患者藏药、吐药；
具有良好的物理性能，在强度、韧性等方面能够满足产品的生产(如切割、包装等工艺步骤)、保存、运输以及临床使用时便于取用；
具备良好的药物稳定性。
本发明所提供的孟鲁司特口溶膜不仅能够改善现有上市剂型的临床使用顺应性，而且能够提高临床起效速率，具有非常高的临床开发和使用价值。可用于支气管哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎的预防及长期治疗，尤其是儿科呼吸系统疾病。
附图说明
图1本发明孟鲁司特钠口腔速溶膜剂与市售孟鲁司特钠咀嚼片的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
试验例1
参考孟鲁司特钠咀嚼片进口注册标准X20010209有关物质测定方法，避光操作。色谱条件用苯基键合硅胶为填充剂，柱温为50℃，检测波长为255nm，流动相流速为1.5ml/分钟，进样体积为20μL，采用线性梯度洗脱，具体洗脱程序如下：
流动相A：0.2％的三氟乙酸水溶液
流动相B：甲基-乙腈(60：40)
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 48 | 52 |
| 5 | 45 | 55 |
| 12 | 45 | 55 |
| 22 | 25 | 75 |
| 23 | 25 | 75 |
| 25 | 48 | 52 |
| 35 | 48 | 52 |
依法测定，亚砜不得过2.5％；顺式异构体不得过0.1％；酮基甲醇不得过0.1％；其他单个杂质不得过0.1％；总杂质不得过2.7％。
实施例1依地酸二钠对产品稳定性的影响
*处方中使用但在工艺过程中去除。
制备工艺：避光条件下将除孟鲁司特钠和成膜材料外的各组分在搅拌下溶解或分散于水中，加入孟鲁司特钠搅拌溶解，得含药溶液；加入成膜材料，搅拌至完全溶解，得含药胶液；在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热干燥后切割成一定尺寸，得粉红色孟鲁司特钠口溶膜。
对比实施例1
*处方中使用但在工艺过程中去除。
制备工艺：避光条件下将除孟鲁司特钠和成膜材料外的各组分在搅拌下溶解或分散于水中，加入孟鲁司特钠搅拌溶解，得含药溶液；加入成膜材料，搅拌至完全溶解，得含药胶液；在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热干燥后切割成一定尺寸，得粉红色孟鲁司特钠口溶膜。
对比实施例1中，分别采用聚乙二醇400或甘油或聚山梨酯80作增塑剂，其中聚乙二醇400或甘油用量为5％时所得孟鲁司特钠口溶膜强度和韧性较差，膜轻折即断，难以满足切割或包装要求，用量继续增大至10％时，物理性能明显改善，采用智能电子拉力试验机(XLW型，济南蓝光机电技术有限公司)测定拉断力均大于15N。而聚山梨酯80用量为5％或10％时所得孟鲁司特钠口溶膜，拉断力均大于15N，强度和韧性良好。
实施例1和对比实施例1的样品分别置于40℃和75％相对湿度条件下放置30天，于0、15、30天取样按照试验例1的方法测定。结果如下：
试验结果表明，分别采用聚乙二醇400或甘油或聚山梨酯80作为增塑剂，40℃高温条件下放置30天，杂质亚砜和总杂质迅速增加；而加入稳定剂依地酸二钠后，杂质亚砜的生成明显降低，极大改善了产品的稳定性。
实施例2 不同用量依地酸二钠对产品稳定性的影响
*处方中使用但在工艺过程中去除。
制备工艺：避光条件下将除孟鲁司特钠和成膜材料外的各组分在搅拌下溶解或分散于水中，加入孟鲁司特钠搅拌溶解，得含药溶液；加入成膜材料，搅拌至完全溶解，得含药胶液；在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热干燥后切割成一定尺寸，得粉红色孟鲁司特钠口溶膜。
对比实施例2
| 名称 | 干物质比例 |
| 孟鲁司特钠 | 20.8％ |
| 羟丙甲纤维素 | 52.96％ |
| 羟丙基纤维素 | 13.24％ |
| 聚山梨酯80 | 5％ |
| 三氯蔗糖 | 1％ |
| 樱桃香精 | 3.5％ |
| 红氧化铁 | 0.5％ |
| 二氧化钛 | 3％ |
| 纯化水* |
*处方中使用但在工艺过程中去除。
制备工艺：避光条件下将除孟鲁司特钠和成膜材料外的各组分在搅拌下溶解或分散于水中，加入孟鲁司特钠搅拌溶解，得含药溶液；加入成膜材料，搅拌至完全溶解，得含药胶液；在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热干燥后切割成一定尺寸，得粉红色孟鲁司特钠口溶膜。
将实施例2和对比实施例2的样品分别置于40℃和75％相对湿度条件下放置30天，于0、15、30天取样按照试验例1的方法测定。结果如下：
试验结果表明，40℃高温条件下放置30天，不加入依地酸二钠处方杂质亚砜和总杂质明显增加；加入依地酸二钠处方杂质亚砜及总杂质仅略有增加；而依地酸二钠用量大于0.5％时与0天相比，处方杂质亚砜及总杂质无明显变化，稳定性明显提高。
另取实施例1和对比实施例1的样品分别置于60℃更剧烈条件下放置10天，于0、5、10天取样按照试验例1的方法测定。结果如下：
试验结果表明，60℃高温条件下放置10天，不加入依地酸二钠处方杂质亚砜和总杂质明显增加；加入0.25％依地酸二钠处方杂质亚砜及总杂质增加明显减慢；而依地酸二钠用量大于0.5％时与0天相比，处方杂质亚砜及总杂质仅略有增加，稳定性明显提高。
实施例3 不同种类稳定剂对产品稳定性的影响
*处方中使用但在工艺过程中去除。
制备工艺：避光条件下将除孟鲁司特钠和成膜材料外的各组分在搅拌下溶解或分散于水中，加入孟鲁司特钠搅拌溶解，得含药溶液；加入成膜材料，搅拌至完全溶解，得含药胶液；在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热干燥后切割成一定尺寸，得粉红色孟鲁司特钠口溶膜。
取实施例3的样品置于40℃和75％相对湿度条件下放置30天，于0、15、30天取样按照试验例1的方法测定。结果如下：
试验结果表明，加入BHT或BHA或焦亚硫酸钠等常用抗氧剂，不同处方分别于40℃条件下放置30天，各处方杂质亚砜和总杂质均明显增加，其中BHT和BHA联用可略减少亚砜的生成，但与依地酸二钠相比其对产品稳定性改善的程度仍较低。
实施例4
*处方中使用但在工艺过程中去除。
制备工艺：避光条件下将除孟鲁司特钠和成膜材料外的各组分在搅拌下溶解或分散于水中，加入孟鲁司特钠搅拌溶解，得含药溶液；加入成膜材料，搅拌至完全溶解，得含药胶液；在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热干燥后切割成一定尺寸，得粉红色孟鲁司特钠口溶膜。
将实施例2处方III和实施例4的样品分别置于40℃和75％相对湿度条件下放置6个月，于0、1、3、6月取样按照试验例1的方法测定。结果如下：
试验结果表明，采用依地酸二钠或依地酸二钾作稳定剂制得样品，在40℃和75％相对湿度条件下放置6个月与0天相比较有关物质无明显变化，尤其是特定降解杂质亚砜增加量不超过0.1％，远低于已上市孟鲁司特钠口服制剂如咀嚼片进口注册标准要求的标准限度(标准要求亚砜不得超过2.5％)，可保障儿童的安全用药。
试验例2 孟鲁司特钠口溶膜溶解时限测定方法
任取药膜6片，每次取1片，轻轻置于37±1℃人工唾液中，静置状态下，观察本品完全溶解的时间。
照上述方法，测定实施例2处方III和实施例4样品的溶解时限，结果二者溶解时限均约为30s。所开发的孟鲁司特钠口溶膜剂达到快速溶解的目标。
将上述样品置于口腔舌上，所制得的孟鲁司特钠口溶膜可于5s-15s内完全溶化，释放孟鲁司特钠；另外所制得孟鲁司特钠口溶膜略带甜味和樱桃香味，口味良好，易于接受。
试验例3 溶出曲线的比较
按照实施例2处方III和实施例4处方I，制备孟鲁司特钠口腔薄膜剂，将所得薄膜切成大小为2×1.5cm、厚度约50μm的孟鲁司特钠口溶膜(规格5mg)，同时以市售孟鲁司特钠咀嚼片(5mg规格，默克公司)作为对照药物。以含0.5％十二烷基硫酸钠的水溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，采用桨法测定二者的溶出曲线。结果发现，按照本发明所制备的孟鲁司特钠口溶膜的溶出速率明显高于目前市售的孟鲁司特钠咀嚼片，具体试验结果见图1。
Claims (10)
1.一种孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，包含活性成分孟鲁司特或其药学上可接受的盐，药物稳定剂和药学上可接受的其他辅料，所述药物稳定剂至少包括依地酸和/或依地酸盐。
2.根据权利要求1所述的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，所述活性成分为孟鲁司特钠。
3.根据权利要求1所述的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，在所述口腔薄膜剂中药物稳定剂的重量百分比为0.01％～10％，优选0.25％～5％，更优选0.5％～2％。
4.根据权利要求1所述的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，所述依地酸盐选自依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸钙二钠、依地酸钠和依地酸三钠之一或任意组合。
5.根据权利要求1所述的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料包括成膜剂、增塑剂、着色剂、矫味剂和其他辅料。
6.根据权利要求5所述的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，所述成膜剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、明胶、黄原胶、海藻酸钠之一或任意组合。
7.根据权利要求5所述的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚山梨酯中之一或任意组合。
8.根据权利要求5所述的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，所述着色剂选自二氧化钛、色素、色淀中之一或任意组合。
9.根据权利要求5所述的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、薄荷醇、香精中之一或任意组合。
10.根据权利要求5所述的孟鲁司特口腔薄膜剂，其特征在于，所述其他辅料包括防腐剂和/或唾液刺激剂；所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯之一或任意组合；所述唾液刺激剂选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甘露醇之一或任意组合。
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