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CN119219562A - 一种喹唑啉酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种喹唑啉酮衍生物的制备方法 Download PDF

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CN119219562A
CN119219562A CN202411102409.4A CN202411102409A CN119219562A CN 119219562 A CN119219562 A CN 119219562A CN 202411102409 A CN202411102409 A CN 202411102409A CN 119219562 A CN119219562 A CN 119219562A
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CN
China
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quinazolinone derivative
derivative according
potassium
preparing
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Application number
CN202411102409.4A
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杨金会
马银凤
王彦
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Ningxia University
Original Assignee
Ningxia University
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Publication date
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Abstract

本申请提供了一种喹唑啉酮衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：碱催化下，2‑(2‑溴苯基)‑2,3‑二氢喹唑啉‑4(1H)‑酮进行脱卤加氢反应，得到喹唑啉酮类衍生物。该方法在碱的作用下NH基去质子化、电子转移后得到中间体，中间体得到质子随后进行质子转移加氢脱溴得到喹唑啉酮类衍生物，并且使用光、热两种方法均获得目标产物，原料合成简单，可有效降低生产成本、提高收率和化学选择性，可以便捷地应用于制备喹唑啉酮类衍生物。

Description

一种喹唑啉酮衍生物的制备方法
技术领域
本申请属于有机化合物合成技术领域，涉及一种喹唑啉酮衍生物的制备方法。
背景技术
喹唑啉酮骨架是一类具有潜在药理学和生物学活性的稠合杂环化合物。它们是天然产物、农用化学品、药物和合成药物中的基本单位(图1)。一种特殊类型的杂环框架，2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(DHQ)，由于其强大的药理学和生物学作用，如抗癌、抗惊厥、镇痛、利尿、抗组胺和抗高血压活性，在各种药物中起着至关重要的作用。
目前报道的喹唑啉酮类化合物的合成方法主要有以下几种：
2013年，Dan Zhan课题组报道了在空气气氛下，以乙酰丙酮氧钒为催化剂，邻氨基苯甲酰胺和芳香醛串联反应合成2-取代和2，3-二取代喹唑啉-4(3H)-酮的方法。
2023年Peng Ma课题组本文报道了一种Cu(I)催化的以乙酰胺为氮源、H2O为氢源的环化/加氢脱卤级联反应合成喹唑啉类化合物的新方法。
2014年，Li-XiaWang,一种铜催化的方法，通过涉及C-C键裂解的多米诺反应合成2-芳基喹唑啉酮。该方案涉及分子内C-C键裂解以构建2-芳基喹唑啉酮，除了C-C键裂解外，该多米诺反应还包括N-芳基化和苄基C-H酰胺化。
2021年，Zongbo Xie课题首次报道在室温下以各种氨基苯甲酰胺和原位生成的醛为原料合成喹唑啉酮的简便串联路线。后者是通过C-C键裂解形成的，整个反应在没有光催化剂的情况下使用分子氧作为清洁氧化剂进行。可见光在整个反应过程中起着多重作用，可见光首先将苯乙烯裂解为醛，然后促进其与邻代苯胺的环化，最后促进环化中间体的脱氢反应。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种喹唑啉酮衍生物的制备方法，旨在解决上述背景技术中提出的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种喹唑啉酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：碱催化下，2-(2-溴苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮进行脱卤加氢反应，得到喹唑啉酮类衍生物，反应式如下：
所述邻卤苯胺二氢喹啉的X基为氟、氯、溴、碘中的一种，L基为氧或硫；所述邻卤苯胺二氢喹啉喹唑啉酮类衍生物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1～10的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～10烷氧基、取代或未取代的氨基、羧基、酯基、酰基、氰基、硝基、羟基、叠氮基中的一种。
优选地，所述碱邻卤苯基二氢喹啉的摩尔比1～2：1。
优选地，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇、聚乙二醇中的一种或多种；
所述碱包括但不仅限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU中的一种或多种。
优选地，所述热反应过程所述反应温度为60～140℃，反应时间为1～24h。
优选地，所述光反应过程所述反应温度为10-40℃，反应时间为1-48h。
所述反应光源为白色LED 6000～6500k，所述光源的功率为1～20W。
优选地，所述反应在空气或惰性气氛下进行，所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛。
优选地，所述反应结束后，将反应液采用乙酸乙酯进行萃取，利用有机相水洗多次并使用无水硫酸镁干燥，最后有机相浓缩通过快速色谱、C18硅胶柱得到喹唑啉酮衍生物。
优选地，所述浓缩采用常压蒸馏、减压蒸馏、旋转蒸发中的一种。
优选地，也可以利用柱层析纯化进行后处理，所述柱层析以200～300目硅胶为分离树脂，洗脱剂选择石油醚、正己烷、二氯甲烷、水、乙腈、甲醇、乙酸乙酯中的至少一种。
优选地，所述喹唑啉酮类衍生物结构式如下所示：
本发明实例提供的一种喹唑啉酮衍生物的制备方法，在碱的作用下NH基去质子化、电子转移后得到中间体，中间体得到质子随后进行质子转移加氢脱溴得到喹唑啉酮类衍生物，并且使用光、热两种方法均获得目标产物，原料合成简单，可有效降低生产成本、提高收率和化学选择性，可以便捷地应用于制备喹唑啉酮类衍生物。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的化合物3a的核磁1HNMR谱图；
图2为本发明实施例1制备的化合物3a的核磁13CNMR碳谱图。
具体实施方式
为了使本申请的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请提供了一种喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在碱作用下，2-(2-卤苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮进行脱卤加氢反应，得喹唑啉酮类衍生物，反应式如下：
其中，所述的X基为氟、氯、溴、碘中的一种，L基为氧或硫。
所R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1～10的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～10烷氧基、取代或未取代的氨基、羧基、酯基、酰基、氰基、硝基、羟基、叠氮基中的一种。
该所述热反应过程温度为60～140℃，反应时间为1～24h。所述光反应过程温度10～40℃，反应时间为1～48h。所述反应光源为白色LED 6000～6500k，所述光源的功率为1～20W，所述反应在空气或惰性气氛下进行，所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛。
按照本发明，该反应在溶剂存在下进行，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇、聚乙二醇中的一种或多种。应当理解，在本发明的反应中，上述溶剂的用途仅仅用于溶解反应物，溶剂本身并不参与反应，因此，只要选择能够溶解反应物和催化剂的溶剂均可实现本申请上述反应，本发明具体实施方式中虽然仅仅给出了上述部分作为溶剂的实施例，本领域技术人员应当理解，实施例仅仅用以解释本发明给出的较佳的实施方案而已，并不用于限定本发明，本领域技术人员在实施例给出的启示下，也可以按照本发明给出的其他溶剂，得到本发明。
按照本发明，所述碱与2-(2-溴苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的摩尔比1～2：1，应当理解，在本发明的反应中，只要存在上述催化剂、反应物的条件下，即可按照上述摩尔比发生上述反应，本领域技术人员应当理解，无论二茂铁硫酰胺和烯基硼酸按照何种比例添加，参加反应的碱与2-(2-溴苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的摩尔比始终是特定的。
按照本发明，反应结束后，将反应液采用乙酸乙酯进行萃取，利用有机相水洗多次并使用无水硫酸镁干燥，最后有机相浓缩通过快速色谱、C18硅胶柱得到喹唑啉酮衍生物。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
以下结合具体实施例对本申请的具体实现进行详细描述。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。
实施例1
一种喹唑啉酮衍生物(化合物2a)的制备方法，其结构和制备方法如下：
方法一：
具体步骤为：称取2-(2-溴苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，60mg)，碳酸铯(0.2mmol，65.2mg)于25mL史莱克管中，加入DMF(2mL)塞好塞子，将其移入120℃的沙浴锅中并搅拌，反应过夜，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率79％。
方法二：
具体步骤为：称取2-(2-溴苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，60mg)，叔丁醇钾(0.4mmol，44.8mg)于25mL石英管中，加入磁子，加入DMF(2mL)塞好橡胶塞，将其放置在室温，10W白色LED的照射下，将混合物搅拌12小时，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率84％。
化合物2a的结构鉴定：
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.20(d,J＝7.4Hz,2H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.51(m,4H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.86,152.95,149.19,135.00,133.32,131.81,129.05,128.24,127.87,126.98,126.33,121.47.
化合物2a的1HNMR、13CNMR数据分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例2
一种喹唑啉酮衍生物(化合物2a)的制备方法，其结构和制备方法如下：
方法一:
具体步骤为：称取2-(2-碘苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，70mg)，碳酸铯(0.2mmol，65.2mg)于25mL史莱克管中，加入磁子，加入DMF(2mL)塞好塞子，将其移入120℃的沙浴锅中并搅拌，反应过夜，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率69％。
方法二：
具体步骤为：称取2-(2-碘苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，70mg)，叔丁醇钾(0.4mmol，44.8mg)于25mL石英管中，加入磁子，加入DMF(2mL)塞好橡胶塞，在室温下10W白色LED的照射下，将混合物搅拌12小时,用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-(5-甲基苯)喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率76％。
化合物2a的结构鉴定：
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.20(d,J＝7.4Hz,2H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.51(m,4H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.86,152.95,149.19,135.00,133.32,131.81,129.05,128.24,127.87,126.98,126.33,121.47.
化合物2ab的1H NMR、13C NMR数据分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例3
一种喹唑啉酮衍生物(化合物2e)的制备方法，其结构和制备方法如下：
方法一：
具体步骤为：称取2-(2-溴-4-甲基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，63.2mg)，碳酸铯(0.2mmol，65.2mg)于25mL史莱克管中，加入DMF(2mL)塞好塞子，将其移入120℃的沙浴锅中并搅拌，反应过夜，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-(对甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率72％。
方法二：
具体步骤为：称取2-(2-溴-4-甲基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，63.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol，44.8mg)于25mL石英管中，加入DMF(2mL)塞好橡胶塞，在室温下10W白色LED的照射下，将混合物搅拌12小时。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-(对甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率81％。
化合物2e的结构鉴定：
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.14(dd,J＝8.0,J＝1.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.85–7.80(m,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),2.39(s,3H)
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.04,152.99,149.30,141.83,134.92,130.58,129.63,128.16,127.74,126.74,126.31,121.37,21.45.
化合物3b的1H NMR、13C NMR数据分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例4
一喹唑啉酮衍生物(化合物2f)的制备方法，其结构和制备方法如下：
具体步骤为：称取2-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，66.6mg)，碳酸铯(0.2mmol，65.2mg)于25mL史莱克管中，加入DMF(2mL)塞好塞子，将其移入120℃的沙浴锅中并搅拌，反应过夜，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-(对甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率57％。
方法二：
具体步骤为：称取2-(2-溴-4-甲基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，66.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol，44.8mg)于25mL石英管中，加入磁子，加入DMF(2mL)塞好橡胶塞，在室温下10W白色LED的照射下，将混合物搅拌12小时，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率66％。
化合物2f的结构鉴定：
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.23–8.17(m,2H),8.13(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.83–7.78(m,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.11–7.07(m,2H),3.85(s,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ162.34,134.96,129.95,126.55,126.29,125.37,121.12,114.47,55.95,40.90,40.49,40.33,40.16,39.99,39.83,39.66,39.49.
化合物2c的1H NMR、13C NMR数据分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例5
一种喹唑啉酮衍生物(化合物2h)的制备方法，其结构和制备方法如下：
方法一:
具体步骤为：称取2-(3-溴噻吩-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，61.8mg)，碳酸铯(0.2mmol，65.2mg)于25mL史莱克管中，加入磁子，加入DMF(2mL)塞好塞子，将其移入120℃的沙浴锅中并搅拌，反应过夜，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-(噻吩-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率42％。
方法二：
具体步骤为：称取2-(3-溴噻吩-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(0.2mmol，61.8mg)，叔丁醇钾(0.4mmol，44.8mg)于25mL石英管中，加入DMF(2mL)塞好橡胶塞，在室温下10W白色LED的照射下，将混合物搅拌12小时，用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将反应管冷却至室温，向体系中加入10mL饱和食盐水，搅拌；用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶负载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行柱层析纯化后，得纯品2-(噻吩-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮，白色固体，分离收率39％。
化合物2n的结构鉴定：
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.20(d,J＝4Hz,1H),8.12(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.81–7.75(m,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.43(m,1H),7.26–7.21(m,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.12,149.34,134.83,132.26,129.61,129.07,128.89,127.23,126.45,121.44.
化合物2h的1H NMR、13C NMR数据分析结果表明，获得的目标产物正确。
申请人还通过上述实施例1相似的方法合成了其他喹唑啉酮衍生物，区别在于反应原料、产物和产物收率不同，请参看表1。
表1喹唑啉酮衍生物合成情况表
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在碱作用下，2-(2-卤苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮进行脱卤加氢反应，得喹唑啉酮类衍生物，反应式如下：
所述的X基为氟、氯、溴、碘中的一种，L基为氧或硫；
所R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1～10的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～10烷氧基、取代或未取代的氨基、羧基、酯基、酰基、氰基、硝基、羟基、叠氮基中的一种。
2.根据权利要求1所述喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱与2-(2-溴苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的摩尔比1～2：1。
3.根据权利要求1所述喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇、聚乙二醇中的一种或多种；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述热反应过程温度为60～140℃。
5.根据权利要求1所述喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述光反应过程温度为室温。
6.根据权利要求5所述喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应光源为白色LED 6000～6500k，所述光源的功率为1～20W。
7.根据权利要求1所述喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应在空气或惰性气氛下进行，所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛。
8.根据权利要求1所述的喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应结束后，将反应液采用乙酸乙酯进行萃取，利用有机相水洗多次并使用无水硫酸镁干燥，最后有机相浓缩通过快速色谱、C18硅胶柱得到喹唑啉酮衍生物。
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