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CN118984703A - 治疗流感和痘病毒感染的方法 - Google Patents

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CN118984703A CN202380029867.7A CN202380029867A CN118984703A CN 118984703 A CN118984703 A CN 118984703A CN 202380029867 A CN202380029867 A CN 202380029867A CN 118984703 A CN118984703 A CN 118984703A
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alkyl
halo
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haloalkyl
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K·G·巴内特
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Abstract

本发明涉及使用具有抗微管蛋白或微管蛋白破坏活性的化合物治疗特定病毒感染的方法。

Description

治疗流感和痘病毒感染的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年4月7日提交的美国临时申请第63/328,504号；于2022年8月1日提交的美国临时申请第63/394,260号；以及于2023年4月4日提交的美国临时申请第63/456,943号的优先权，所述临时申请特此通过引用并入。
技术领域
本发明涉及使用具有细胞骨架破坏剂活性的化合物和包含所述化合物与药学上可接受的赋形剂和/或另外的细胞骨架破坏剂化合物的调配物治疗特定病毒感染的方法。
背景技术
在过去的一个世纪或两个世纪中，许多病毒流行病对全球公共卫生构成了严重威胁，包括数百万原本健康的个体感染病毒病原体并死亡的流行病和大流行。不幸的是，直到最近，抗病毒剂的开发仍然很困难，并且许多病毒性疾病的治疗主要针对改善症状并保持患者隔离直到症状消退。最近最突出的是2019年出现的严重急性呼吸道综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的持续全球大流行。另外，还有许多其它病毒科，其特征在于地方性流行或偶发性/季节性流行病和大流行。本发明涉及广谱间接抗病毒剂，其不仅能够治疗SARS-CoV-2(WO2021/0203100)，还能够治疗正粘病毒科(Orthomyxoviridae)(流感病毒，如流感)和痘病毒科(Poxviridae)(痘病毒，如猴痘或天花)病毒家族的多种病毒病原体。下文描述了这两个病毒家族的病毒学。
正粘病毒科(Orthomyxoviridae)是负义RNA病毒家族。它包括七个属：甲型流感病毒属(甲型流感)、乙型流感病毒属(乙型流感)、丁型流感病毒属(丁型流感)、丙型流感病毒属(丙型流感)、传染性鲑鱼贫血病毒属(Isavirus)、索戈托病毒属(Thogotovirus)和夸兰扎病毒属(Quaranjavirus)。前四个属含有引起鸟类和哺乳动物(包括人类)流感的病毒。流感病毒感染的常见症状包括发烧、头痛和疲劳，这些是由流感感染的细胞产生大量促炎细胞因子和趋化因子(如干扰素或肿瘤坏死因子)的结果。与引起普通感冒的鼻病毒不同，流感会造成组织损伤，因为它会触发过度反应性炎症反应。这种大规模免疫应答可能会产生危及生命的‘细胞因子风暴’，导致组织损伤、呼吸窘迫、多器官衰竭和死亡。已经提出这种效应是H5N1禽流感和1918年大流行H1N1毒株致死率异常的原因。1918年流感大流行是真正的全球性大流行，甚至蔓延到北极和偏远的太平洋群岛。这种异常严重的疾病导致2％至20％的感染者死亡，相比之下，更常见的流感流行病的死亡率为0.1％。这次大流行的另一个不寻常的特征是它主要导致青壮年死亡，其中99％的大流行性流感死亡发生在65岁以下的人中，并且超过一半发生在20至40岁的青壮年中。这是不寻常的，因为流感通常对幼儿(2岁以下)和老年人(70岁以上)最致命。1918-1919年大流行的总死亡率尚不清楚，但据估计全球有2.5％至5％的人口死亡。在最初的25周内可能有多达2500万人死亡。相比之下，HIV/AIDS在其最初的25年导致2500万人死亡。后来的流感大流行并没有造成如此严重的破坏。它们包括1957年的亚洲流感(A型，H2N2毒株)、1968年的香港流感(A型，H3N2毒株)和1977年的俄罗斯流感(A型，H1N1毒株)，但即使这些较小规模的爆发也造成了数百万人死亡。在后来的大流行中，抗生素可用于控制继发性感染，并且与1918年的西班牙流感相比，这可能有助于降低死亡率。乙型流感的变异速度不如甲型流感快，因此通常不会引起大流行性感染，而是经常与季节性流行病相关。然而，与每年流感流行病相关的因生产力和生命损失而引起的代价是巨大的。
免疫功能正常的患者感染流感的范围和严重程度通常会受到免疫系统的限制，流感病毒在5-10天内就会被清除。这种快速的免疫清除可能限制抗病毒剂对症状严重程度和感染持续时间的有效性。然而，某些患者群体有出现与流感感染相关的并发症的风险，所述并发症可能导致住院和死亡。最常见的并发症是肺炎，其可以是原发性病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或两者的混合感染。其它并发症会影响肌肉骨骼、心脏或神经系统，并且可以包括心肌炎、心包炎、肌炎、横纹肌溶解症和脑炎。有出现并发症风险的人包括：未接种疫苗的12-24月龄婴儿；怀孕中期或晚期的孕妇；患有如哮喘、囊性纤维化或慢性阻塞性肺病等慢性肺病的人；患有血流动力学上显著的心脏病的人；患有如镰状细胞性贫血等血管疾病的人；患有免疫抑制病症的人；患有慢性肾功能障碍或癌症的人；患有可能损害呼吸道分泌物处理的神经肌肉病症、癫痫病症或认知功能障碍的人；>65岁的成人；或长期护理机构的居住者。建议普通人群接种疫苗，并特别强调高危人群接种疫苗的重要性，以此作为一种预防措施。然而，由于在疫苗制备期间考虑的疫苗毒株的抗原漂移，任何给定流感季节的疫苗有效性均有所不同；例如，在2014-15年流感季节，CDC估计仅23％的有效性，而大多数年份的疫苗的有效性显著更高。
直接抗病毒剂已被批准用于流感。奥司他韦(Oseltamivir，)是FDA批准用于治疗甲型或乙型流感感染的药物。如果在症状发作的最初48小时内发现，口服奥司他韦会降低感染的严重程度和持续时间，在症状发作的最初24小时内开始疗法时益处最大。奥司他韦也已用于流感患者接触者的预防。奥司他韦是一种抑制流感病毒从受感染细胞释放的抑制剂，其通过抑制流感病毒的一种关键表面蛋白神经氨酸酶起作用，进而降低病毒感染其它呼吸道细胞的能力。神经氨酸酶抑制剂(NAI)家族的成员包括口服奥司他韦、吸入性扎那米韦(zanamivir)和静脉内帕拉米韦(peramivir)。NAI耐药性的出现令人担忧，因为流感治疗的选择有限，如2008-2009年流感季节NAI耐药性甲型(H1N1)病毒在全球传播所示。2018年批准的另一种抗病毒剂口服巴洛沙韦玛波西酯(baloxavir marboxil，Xofluza)是一种聚合酶酸性(PA)核酸内切酶抑制剂，适用于治疗出现症状不超过48小时的12岁及以上患者的急性无并发症流感。它不是NAI药剂，而是抑制PA蛋白，即病毒基因转录所需的病毒RNA聚合酶复合物中的流感病毒特异性酶，从而抑制流感病毒复制。在一项随机对照试验中，在患有乙型流感病毒感染的青少年和成人中，巴洛沙韦具有比奥司他韦更大的功效。与NAI的使用类似，临床上已经观察到对PA抑制剂出现耐药性，并且耐药性病毒在PA蛋白中具有突变。在临床研究中，在来自治疗前呼吸道样本的病毒中没有鉴定出与对巴洛沙韦的敏感性降低相关的治疗后出现的取代。金刚烷胺和金刚乙胺是一类较老的药剂，被批准用于预防或治疗17岁或以上患者的甲型流感。尽管知之甚少，但据信这些药剂抑制病毒M2蛋白的功能，并且由此阻断病毒复制周期的早期步骤。2017年1月，由于对目前流行的甲型流感病毒的高水平耐药性，目前(并且在2023年仍然有效)疾病控制和预防中心建议不要使用金刚烷胺和金刚乙胺来治疗甲型流感。利巴韦林(Ribavirin)也曾被使用，但不再推荐。疗法的选择取决于是甲型流感还是乙型流感、批准的年龄组、当地的耐药模式和禁忌症。
这三类流感抗病毒剂各自是直接靶向抗病毒剂，因为它们与病毒蛋白(分别为NA、PA或M2)结合以发挥其功效。与病毒靶蛋白的结合使直接抗病毒剂易于出现耐药性，这是基于病毒响应于抗病毒剂使用的选择性压力而产生的突变。间接抗病毒剂，如本发明的微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂(CBSI)，与功能保守的宿主靶蛋白结合。一般来说，并且当然对于本发明的CBSI来说，突变宿主细胞很可能无法存活，并且因此间接抗病毒剂不易受到导致直接抗病毒耐药性的选择性压力的影响。此外，间接抗病毒剂确实与直接抗病毒剂竞争性结合或以其它方式拮抗直接抗病毒剂的功效，因此在使用现有抗流感剂的情况下，不会禁用间接抗流感剂。
尽管肺部炎症引起流感感染的病理学，但缺乏抗病毒活性的抗炎剂(如皮质类固醇)的效用有限。大多数研究报告，皮质类固醇疗法会对流感相关结果产生不利影响。例如，在2009年流感大流行期间，欧洲37％至55％进入ICU的患者接受了皮质类固醇(如地塞米松(dexamethasone))作为其治疗的一部分。然而，在最近的元分析报告中，观察性研究的证据表明，用于推测的流感相关并发症的皮质类固醇疗法与死亡率增加相关。
痘病毒科(Poxviridae)是一种双链DNA病毒科，其包括如天花(痘疮)等病原体。天花已被宣布在全球范围内根除，并且因此天花的免疫接种已经减少，并且相应地，多种非天花正痘病毒感染(如猴痘，又称为Mpox)的发病率近来有所上升。属于痘病毒科的感染人类的正痘病毒属(OPXV)有痘疮病毒(天花)、牛痘病毒(牛痘)(天花疫苗中称为ACAM2000的病毒和天花/猴痘疫苗中称为Jynneos的病毒)、猴痘病毒、马痘病毒、骆驼痘病毒、阿赫梅塔病毒(Akhmeta virus)和阿拉斯加痘病毒。天花的病因痘疮病毒是唯一一种只影响人类的病毒，而其它病毒都是人畜共患感染，也可以在人与人之间传播。痘病毒感染可以局限于皮肤或播散。初始感染部位可以是皮肤、粘膜表面或呼吸道。
猴痘病毒属于痘病毒科的正痘病毒属。正痘病毒，如猴痘，也可能引起严重的临床疾病，包括但不限于脑炎、严重炎症反应综合征、呼吸衰竭、伴有或不伴有相关气道和/或吞咽功能受损的疼痛性头颈部淋巴结肿大、皮疹期期间的大面积皮疹和/或其它败血性综合征。自从全球范围内根除天花以来，其它正痘病毒或非痘疮正痘病毒(NV-OPXV)感染正成为日益严重的公共卫生问题，因为这些病毒可能通过国际旅行传播，尤其是在以前未接种疫苗的人群中传播，并且可能不太熟悉NV-OPXV感染的医疗保健专业人员对这些感染的识别迟缓。
最近在西非和中非以外的国家出现的人类猴痘(MPox)病例强调了MPox在其正常流行地区之外传播的风险和在当地持续传播的可能性。猴痘是一种具有全球公共卫生重要性的疾病，因为它不仅影响西非和中非国家，还影响世界其它地区。2003年，在非洲以外首次猴痘爆发发生在美国，并且与接触受感染的宠物草原犬鼠有关。这些宠物与从加纳进口到该国的冈比亚袋鼠和睡鼠一起饲养。这种爆发在美国导致超过70例猴痘病例。还报告了于2018年9月份从尼日利亚前往以色列、于2018年9月、2019年12月、2021年5月和2022年5月前往英国、于2019年5月前往新加坡以及于2021年7月和11月前往美国的旅行者出现猴痘。2022年5月，在若干个非流行国家鉴定了多例猴痘病例。目前正在进行研究以进一步了解流行病学、感染来源和传播模式。在2022年4月之前，在猴痘流行的非洲地区之外，很少有人类感染猴痘病毒的报道。目前，病例正在全球范围内发生。
Mpox的病理学特征在于潜伏期(从感染到症状发作的间隔)通常为6至13天，但范围可以为5至21天。感染可以分为两个时期：(1)侵袭期(持续0-5天)，其特征在于发烧、剧烈头痛、淋巴结病(淋巴结肿大)、背痛、肌痛(肌肉疼痛)和剧烈无力(缺乏精力)。与最初可能看起来相似的其它疾病(水痘、麻疹、天花)相比，淋巴结病是Mpox的独特特征；以及(2)皮疹期，通常在出现发烧的1-3天内开始。皮疹往往更集中于面部和四肢而不是躯干。它影响面部(95％的病例)以及手掌和脚底(75％的病例)。口腔黏膜(70％的病例)、生殖器(30％)、结膜(20％)以及角膜也会受到影响。皮疹依次从斑疹(基底平坦的病变)发展到丘疹(稍微凸起的坚硬病变)、水疱(充满透明液体的病变)、脓疱(充满淡黄色液体的病变)和干涸脱落的痂皮。病变的数量从几个到几千个不等。在严重的情况下，病变可以聚结，直至大片皮肤脱落。历史上，Mpox在普通人群中的病死率为0至11％，在幼儿中更高。近年来，病死率约为3-6％。
应充分优化Mpox的临床护理，以缓解症状、管理并发症并预防长期后遗症。应向患者提供流体和食物以维持足够的营养状态。继发性细菌感染应按指示进行治疗。基于动物和人体研究数据，欧洲药品管理局(EMA)于2022年批准一种针对天花开发的称为特考韦瑞(tecovirimat)的抗病毒剂用于治疗猴痘。它尚未广泛使用。特考韦瑞抑制产生细胞外病毒所需的主要包膜蛋白的功能。这种药物防止病毒离开受感染细胞，从而阻碍病毒在体内传播。虽然尚未评估特考韦瑞在治疗人类非痘疮正痘病毒感染(包括Mpox)方面的有效性，但基于支持FDA批准天花治疗的动物功效数据以及迄今为止特考韦瑞在治疗受NV-OPXV感染的个体中的有限临床用途，可以合理地预测潜在的治疗益处。特考韦瑞已被证明在多个动物攻击模型中对各种正痘病毒有效。根据FDA的动物规则，特考韦瑞被批准用于治疗天花，所述规则允许在进行人体功效试验不可行或不道德的情况下，通过充分且控制良好的动物研究得出的功效结论来支持FDA的批准。鉴于缺乏针对包括Mpox在内的非痘疮正痘病毒感染的经充分测试的药物疗法，并且这些病毒在全球范围内(包括在非流行地区)的发病率不断增加，因此迫切需要发现针对这些非痘疮正痘病毒感染的新的药物疗法。
病毒具有有效的机制，所述机制控制其宿主的细胞机制以进行病毒复制、组装并从细胞中离开(排出)以传播感染性病毒粒子。考虑到病毒粒子进入质膜处的点到细胞中DNA或RNA复制(细胞核)和病毒组装在内质网和高尔基体中发生的位置之间的空间距离，然后新产生的病毒粒子必须返回质膜才能排出细胞，病毒最关键的初始任务是劫持宿主的内部转运系统，即细胞骨架，这一点也就不足为奇了。细胞骨架由三种主要类型的蛋白质细丝构成：微丝(肌动蛋白)、微管(微管蛋白)和中间丝。参与病毒复制和运输(转运)的主要是微管和微丝，因为这些是参与细胞内运输的两个主要细丝系统。
微管对于细胞形状、转运、运动性和细胞分裂很重要。微管是由α和β微管蛋白异二聚体亚基聚合产生的动态长极性纤维/细丝，其正端位于质膜处，并且负端面向微管组织中心(MTOC)处的细胞核。从MTOC开始，微管纤维从细胞核区域向细胞外周辐射。微管是动态网络系统，这意味着微管经历快速聚合，将α和β微管蛋白亚基异二聚体添加在一起以产生生长的聚合物链，并且随后快速解聚(去除α和β微管蛋白亚基异二聚体)以解构和收缩聚合物链。微管的这种“动态”生长和收缩能力服务于细胞不断变化的转运要求。大型大分子，如病毒，与专门的运动蛋白(驱动蛋白和动力蛋白)接合。驱动蛋白和动力蛋白吸附、携带病毒货物，并在微管轨道上下移动，就像火车车厢一样，行进长距离到达细胞内的不同区室。
由于许多人类和动物病毒源自其它哺乳动物，并且大多数真核细胞都含有微管，因此似乎存在保守的微管依赖性冠状病毒跨物种复制。此外，病毒可能具有进化的微管结合基序或与驱动蛋白和动力蛋白中的基序互补的类似氨基酸序列，用于成功的运输相互作用。如小鼠肝炎病毒CoV等实例使用微管进行神经元传播，并且猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)通过微管向MTOC转运。对于猪传染性肠胃炎病毒(TGEV)，感染后会发生α和β微管蛋白亚基的上调。因此，关注细胞骨架网络作为药物靶标，以损害细胞内运输和破坏病毒和宿主相互作用为目标，可能是治疗病毒感染的有效方法。
病毒是专性细胞内寄生物，并且因此仅依赖于细胞机制进行膜运输、核输入和输出以及基因表达。进入的病毒颗粒从细胞表面移动到细胞内病毒转录和复制的位点。在组装和排出期间，亚病毒核蛋白复合物和病毒粒子会返回以从质膜排出。因为大分子的扩散在细胞质中受到严重限制，所以病毒使用宿主的ATP水解分子马达来沿着微管推进，所述微管是细胞内高速公路。
微管是由α-和β-微管蛋白异二聚体组成的细胞骨架细丝，并且参与广泛的细胞功能，包括形状维持、囊泡转运、细胞运动性和分裂。微管蛋白是微管的主要结构组分，并且是多种抗病毒药物的经验证的靶标。能够干扰细胞中的微管-微管蛋白平衡的化合物在治疗病毒方面是有效的，因为病毒通常使用微管作为细胞内的转运源。干扰细胞中的微管-微管蛋白平衡的其它化合物(如紫杉醇和长春碱)因其毒性而受到限制。
靶向细胞骨架，尤其是微管组分的药物是癌症和炎症的重要治疗剂。这些化合物的临床活性由这些化合物结合在构成微管细丝的α和β-微管蛋白异二聚体上的位置决定。α和β-微管蛋白亚基上的三个主要结合位点已被鉴定为紫杉烷结合位点、长春花生物碱结合位点和秋水仙碱结合位点。此类药物通常分为两个主要类别：微管稳定剂(例如，紫杉烷)和微管去稳定剂或解聚剂(例如，长春花生物碱和秋水仙碱)。
秋水仙碱的治疗指数狭窄，无毒剂量、毒性剂量和致死剂量之间没有明确区分。在代谢上，秋水仙碱通过P-糖蛋白(P-gp；也被称为多药耐药性1(MDR1)蛋白)消除。CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂的药物-药物相互作用很常见，这会使秋水仙碱血液浓度升高到毒性水平，导致秋水仙碱中毒和死亡。当将秋水仙碱与P-gp或强CYP3A4抑制剂一起施用时，即使是在批准的治疗剂量下，也已经观察到危及生命和致命的毒性。使用批准的治疗剂量的秋水仙碱，已经观察到另外的严重毒性，包括骨髓抑制、弥散性血管内凝血以及肾脏、肝脏、循环和中枢神经系统中的细胞损伤。这些观察到的严重不良事件限制了秋水仙碱的临床使用。
在低微摩尔和亚微摩尔浓度下观察到康普瑞汀(combretastatin)、秋水仙碱和秋水仙碱衍生物及其所选前药在细胞培养物中对DENV和ZIKV的抗病毒活性。与许多生物活性天然产物一样，紫杉烷的主要问题是其亲脂性和在水性系统中缺乏溶解性。这导致在临床制剂中使用乳化剂，如Cremophor EL和Tween 80，从而导致严重的超敏反应。
诺考达唑(Nocodazole)是在驱虫剂筛选中鉴定的一种合成化合物。诺考达唑是一种微管解聚剂，因为它与游离微管蛋白异二聚体结合并且防止所述游离微管蛋白异二聚体并入到微管中。由于生物利用度差和毒性高，它尚未在临床上使用。
掌握细胞内运输的细胞和病毒解决方案是包括微管的有组织的网络或细丝。细胞需要微管来维持长期正常的生理机能，并且病毒是完全依赖于宿主细胞生理机能的专性细胞内寄生物。因此，正粘病毒科和痘病毒科病毒生命周期需要微管才能有效复制也就不足为奇了。微管蛋白上的病毒结合位点可能为抗病毒疗法提供新的靶标。本申请的发明提出了一种干扰细胞骨架的微管以防止正粘病毒科和痘病毒科病毒细胞内转运、复制和排出的新型方法。
发明内容
本发明涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(I)化合物：
其中
A是苯基、吲哚基或吲唑基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑或苯并咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的一实施例中，治疗正粘病毒科感染的方法涵盖式I的化合物，其中A是苯基或吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的另一实施例中，治疗正粘病毒科感染的方法涵盖式I化合物，其中A是苯基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的又一实施例中，治疗正粘病毒科感染的方法涵盖式I化合物，其中A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的一实施例中，治疗正粘病毒科感染的方法涵盖式I化合物，其中A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键；
Y是-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明的另一实施例涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII化合物：
其中
X是键或NH；
Q是S或NH；以及
A是苯基、吲哚基或吲唑基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。在又一实施例中，所述方法涵盖式VII化合物，其中Q是S。在本发明的另一实施例中，所述方法涵盖式VII化合物，其中X是NH。在本发明的又一实施例中，所述方法涵盖式VII化合物，其中X是键；Q是NH；并且A是吲哚基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明的一实施例涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(c)化合物：
其中
R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明的另一实施例涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由以下表示的化合物17ya：
本发明的又一实施例涵盖治疗正粘病毒科感染的方法，其中所述正粘病毒科感染是由流感病毒引起的。在另一实施例中，所述流感病毒是甲型流感。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H1N1。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H2N2。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H3N2。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H5N1。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H7N7。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H7N9。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有感染猪和人的血清型H1N2。在这些实施例中的其它实施例中，所述甲型流感病毒具有H9N2、H7N2、H7N3、H10N7或本领域技术人员已知的其它血清型中的至少一种。
在另一实施例中，所述流感病毒是乙型流感。在一些实施例中，所述乙型流感病毒被进一步分类为两个谱系之一：B/Yamagata和B/Victoria。在这些实施例中的一个实施例中，所述乙型流感病毒被分类为谱系B/Yamagata。在这些实施例中的一个实施例中，所述乙型流感病毒被分类为谱系B/Victoria。在另一实施例中，所述流感病毒是丁型流感。在另一实施例中，所述流感病毒是丙型流感。
本发明的另一实施例涵盖治疗有流感并发症风险的感染流感的受试者的方法，所述受试者如未接种疫苗的12-24月龄婴儿；患有如哮喘、囊性纤维化或慢性阻塞性肺病等慢性肺病的人；患有血流动力学上显著的心脏病的人；患有如镰状细胞性贫血等血管疾病的人；患有免疫抑制病症的人；患有慢性肾功能障碍或癌症的人；患有可能损害呼吸道分泌物处理的神经肌肉病症、癫痫病症或认知功能障碍的人；>65岁的成人或长期护理机构的居住者。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低死亡率的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗有并发症风险的感染流感的受试者降低死亡率的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低发病率的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗有患肺炎风险的感染流感的受试者降低发病率的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低发展为肺炎的风险的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感伴病毒性肺炎的受试者的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低>65岁的受试者的死亡率或并发症的方法。本发明的另一实施例涵盖预防性治疗流感。在一个实施例中，在暴露于最初感染流感的个体后，预防密切接触者感染流感或减轻其严重程度。
在本发明的又一实施例中，所述方法进一步包括至少一种另外的疗法。所述方法的一实施例进一步包括第二抗病毒疗法，如神经氨酸酶抑制剂、M2抑制剂、PA抑制剂、奥司他韦(Tamiflu)、扎那米韦(Relenza)、拉尼米韦(laninamivir)(Inavir)、帕拉米韦、金刚乙胺、金刚烷胺、巴洛沙韦玛波西酯(Xofluza)、利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、阿奇霉素(azithromycin)或血凝素抑制剂。所述方法的一实施例进一步包括调节免疫系统或宿主细胞因子的药物(如地塞米松或另一种皮质类固醇)、IL-6抑制剂(如托珠单抗(tocilizumab))、干扰素、IL-1抑制剂或激酶抑制剂(如巴瑞替尼(baricitinib))。所述方法的一实施例进一步包括另外的疗法，如NAI或PA抑制剂和/或地塞米松或其它皮质类固醇。所述方法的又一实施例包括第二抗病毒疗法，所述第二抗病毒疗法是以下中的至少一种：法匹拉韦(favipiravir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素(azithromycin)、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷(idoxuridine)、三氟尿苷(trifluridine)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、膦甲酸(foscarnet)、齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、帕拉米韦(peramivir)、扎西他滨(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir)或伐昔洛韦(valaciclovir)。
本发明进一步涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(I)化合物：
其中
A是苯基、吲哚基或吲唑基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑或苯并咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的一实施例中，治疗痘病毒科感染的方法涵盖式I化合物，其中A是苯基或吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的另一实施例中，治疗痘病毒科感染的方法涵盖式I化合物，其中A是苯基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的又一实施例中，治疗痘病毒科感染的方法涵盖式I化合物，其中A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的一实施例中，治疗痘病毒科感染的方法涵盖式I化合物，其中A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键；
Y是-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明的另一实施例涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII化合物：
其中
X是键或NH；
Q是S或NH；以及
A是苯基、吲哚基或吲唑基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。在又一实施例中，所述方法涵盖式VII化合物，其中Q是S。在本发明的另一实施例中，所述方法涵盖式VII化合物，其中X是NH。在本发明的又一实施例中，所述方法涵盖式VII化合物，其中X是键；Q是NH；并且A是吲哚基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明的一实施例涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(c)化合物：
其中
R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明的另一实施例涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由以下表示的化合物17ya：
本发明的又一实施例涵盖治疗痘病毒科感染的方法，其中所述病毒感染是由正痘病毒属的病毒引起的。在这些实施例中的一个实施例中，所述正痘病毒是天花。在这些实施例中的一个实施例中，所述正痘病毒是猴痘。在这些实施例中的一个实施例中，所述正痘病毒是牛痘病毒。在这些实施例中的一个实施例中，所述正痘病毒是牛痘、马痘、骆驼痘、阿赫梅塔病毒和阿拉斯加痘中的任一种，或本领域技术人员已知的其它正痘病毒。
本发明的另一实施例涵盖治疗痘病毒科感染的症状，如脑炎、严重炎症反应综合征、呼吸衰竭、疼痛性头颈部淋巴结肿大、大面积皮疹和败血性综合征的方法。
在本发明的又一实施例中，所述方法进一步包括至少一种另外的疗法。所述方法的一实施例进一步包括第二抗病毒疗法，如神经氨酸酶抑制剂、M2抑制剂、PA抑制剂、奥司他韦(Tamiflu)、扎那米韦(Relenza)、拉尼米韦(Inavir)、帕拉米韦、金刚乙胺、金刚烷胺、巴洛沙韦玛波西酯(Xofluza)、利巴韦林、特考韦瑞、瑞德西韦、羟氯喹、阿奇霉素或血凝素抑制剂。所述方法的一实施例进一步包括调节免疫系统或宿主细胞因子的药物(如地塞米松或另一种皮质类固醇)、IL-6抑制剂(如托珠单抗)、干扰素、IL-1抑制剂或激酶抑制剂(如巴瑞替尼)。所述方法的一实施例进一步包括另外的疗法，如特考韦瑞。所述方法的又一实施例包括第二抗病毒疗法，所述第二抗病毒疗法是以下中的至少一种：特考韦瑞、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、齐多夫定、去羟肌苷、帕拉米韦、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦或伐昔洛韦。
本发明的一实施例涵盖以约1mg至约100mg的量施用本发明的化合物的方法。本发明的另一实施例涵盖以约4至约90mg的量施用本发明的化合物的方法。本发明的另一实施例涵盖以约9mg至约18mg的量施用本发明的化合物的方法。本发明的另一实施例涵盖以约4mg至约45mg的量施用本发明的化合物的方法。在又一实施例中，所述方法涵盖至少一种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
在本说明书的结论部分中特别指出并明确要求保护被视为本发明的主题。然而，当结合附图阅读时，通过参考以下详细描述，可以最好地理解本发明的组织和操作方法以及其目的、特征和优点，在附图中：
图1展示了小鼠在H1N1施用后时间段内的临床体征评分。
图2A和2B展示了化合物17ya对H1N1诱导的肺部炎症模型中的体重增加的影响。图2A展示了化合物17ya对H1N1施用后天数的体重变化百分比(％)的影响。图2B展示了化合物17ya对H1N1施用后天数的体重(g)的影响。
图3A-3E展示了化合物17ya在第5天对诱导的肺部炎症的H1N1模型中BAL(支气管肺泡灌洗液)总细胞计数和分化细胞计数的影响。图3A展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对总细胞计数的影响。图3B展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对嗜中性粒细胞计数的影响。图3C展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对单核细胞的影响。图3D展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对淋巴细胞的影响。图3E展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对嗜酸性粒细胞的影响。使用以下缩写：s.e.m.是平均值的标准误差。当与媒剂/媒剂组相比时，+++p<0.001。当与媒剂/H1N1组相比时，**p<0.01，***p<0.001。
图4A-4E展示了化合物17ya在第5天对诱导的肺部炎症的H1N1模型中BAL细胞因子浓度的影响。图4A展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对TNFα(pg/mL)的影响。图4B展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对IFN-γ的影响。图4C展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对IL-6的影响。图4D展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对KC的影响。图4E展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对IP-10的影响。使用以下缩写：s.e.m.是平均值的标准误差。当与媒剂/媒剂组相比时，+++p<0.001。当与媒剂/H1N1攻击组相比时，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图5展示了不同浓度的17ya盐酸盐对BSC40细胞的影响。将BSC40细胞用不同浓度的药物处理过夜。第二天，通过测定确定剩余的细胞量。结果表示每次试验在每种浓度下3个单独孔的平均值，并且示出为用DMSO处理的细胞的百分比。
图6展示了17ya盐酸盐对牛痘病毒复制的影响。用不同浓度的药物处理细胞，并且然后用高感染复数(MOI)的病毒感染细胞。24小时后，通过噬斑测定对在两个细胞中产生并释放到培养基中的病毒进行定量。结果表示3次重复的平均值，并且与用DMSO处理的细胞相比绘制。
图7展示了17ya盐酸盐对牛痘病毒传播的影响。用不同浓度的药物处理细胞，并且然后用低MOI的病毒感染细胞。48小时后，通过噬斑测定对细胞中产生的病毒进行定量。结果表示3次重复的平均值，并且与用DMSO处理的细胞相比绘制。
具体实施方式
基于微管的大分子胞内转运是病毒复制的关键方面。对于病毒感染，病毒蛋白的表达改变了这些微管网络的组织，以满足其复制和传播感染性病毒粒子的需要。微管不仅促进感染，而且微管被病毒主动操纵。此外，细胞骨架破坏剂抑制病毒感染。不受理论的限制，本发明部分基于微管蛋白与正粘病毒科和痘病毒科蛋白质的细胞质结构域相互作用的事实。用引起微管解聚的药物治疗后，感染性病毒滴度可能会降低，这主要是因为由于细胞质蛋白微管转运受损，组装位点处存在的细胞质蛋白较少，并且细胞质蛋白本身并入病毒粒子中的过程是微管蛋白依赖性的。此外，微管运输的破坏削弱了这些具有较少细胞质蛋白的组装不良的病毒粒子离开细胞，使其感染性降低。微管解聚剂可以通过破坏对病毒复制周期至关重要的微管运输来有效治疗病毒感染。
本发明涉及用于正粘病毒科或痘病毒科感染的抗病毒疗法，所述抗病毒疗法基于所要求保护的化合物的细胞骨架破坏剂活性的破坏，所述破坏中断细胞内微管运输网络。为了克服现有技术的缺点，包括但不限于毒性，所述方法涉及在正粘病毒科或痘病毒科病毒感染的细胞内或优选地被病毒靶向的那些细胞内特异性激活的化合物。不受理论的限制，本发明基于正粘病毒科或痘病毒科病毒依靠宿主细胞机制成功复制。例如，正粘病毒科或痘病毒科病毒在其复制周期期间使用宿主分泌通路。分泌通路上的囊泡转运主要由微管和对应的运动蛋白介导。微管的破坏会导致复制减少、释放的感染性颗粒的量减少以及病毒产量降低。因此，病毒载量降低，由此建立抗病毒疗法。为了满足对用于正粘病毒科和痘病毒科感染的新型快速作用的抗病毒化合物的需求，本案发明人提出了一种通过施用下述化合物来治疗病毒感染的方法。
在一特定实施例中，本发明的化合物是口服生物可用的非秋水仙碱分子，其与α和β微管蛋白的“秋水仙碱结合位点”结合并且在低纳摩尔浓度下抑制微管蛋白聚合成微管。这些秋水仙碱结合位点抑制剂(CBSI)具有广泛的结构范围，但通常主要具有吲哚基、苯基或吲唑基A环(式I中最左边的环)，A环与B环之间的直接键或氨基连接子(X)、咪唑、噻唑或苯并咪唑B环，B环与C环(式I中最右边的环)之间主要是甲酮的连接子(Y)和经取代的苯基C环。所述方法中使用的化合物既不是包括P-gp、MRP和BCRP的多药耐药蛋白(MDR)的底物，也不是CYP3A4。所述方法中使用的化合物还减少βI、βIII和βIV-微管蛋白同工型的转录(Li2012)。此外，本发明的方法中使用的化合物具有良好的安全性，因为所述化合物不会引起显著的神经毒性、嗜中性粒细胞减少症或骨髓抑制并且耐受良好。如本文所概述的，包括化合物17ya的本发明的CBSI在治疗非痘疮正痘病毒方面显示出前景，因为它们能够阻止病毒细胞进入、在细胞中运输、病毒复制、病毒排出等所必需的微管网络。如本文所概述的，本发明的化合物17ya和CBSI在治疗正粘病毒和痘病毒科感染方面显示出前景，因为它们能够阻止病毒细胞进入、在细胞中运输、病毒复制、病毒排出等所必需的微管网络。
本发明的间接抗病毒剂与保守的宿主靶标结合，这也表明具有跨不同病毒科的广泛抗病毒功效，如针对先前的冠状病毒和现在正粘病毒科和痘病毒科的致病性病毒成员所证明。间接抗病毒剂在使用时没有选择性压力方面的优点是有效的，无论病毒感染是流感感染或正粘病毒科的其它成员、或Mpox或痘病毒科的其它成员、或对本发明的秋水仙碱结合位点抑制剂敏感的任何其它病毒。
FDA批准的三类流感抗病毒剂各自是直接靶向抗病毒剂，因为它们与病毒蛋白(分别为NA、PA或M2)结合以发挥其功效。与病毒靶蛋白的结合使直接抗病毒剂易于出现耐药性，这是基于病毒响应于抗病毒剂使用的选择性压力而产生的突变。间接抗病毒剂，如本发明的微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂(CBSI)，与功能保守的宿主靶蛋白结合。一般来说，并且当然对于本发明的CBSI来说，突变宿主细胞很可能无法存活，并且因此间接抗病毒剂不易受到导致直接抗病毒耐药性的选择性压力的影响。此外，间接抗病毒剂确实与直接抗病毒剂竞争性结合或以其它方式拮抗直接抗病毒剂的功效，因此在使用现有抗流感剂的情况下，不会禁用间接抗流感剂。
此外，本发明所涵盖的方法包括能够影响微管动力学的化合物，使得所述化合物可以作为全身抗病毒剂以亚细胞毒性浓度施用。这与用作抗病毒药物的具有高全身毒性的秋水仙碱和其它微管蛋白聚合去稳定剂形成强烈对比。
本发明涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(I)化合物：
其中
A是苯基、吲哚基或吲唑基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH、(C1-C4)烷基、O或S；
Y是键、-C＝O、-C＝S、SO2、SO或S；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(II)化合物：
其中
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH或(C1-C4)烷基；
Y是键或-C＝O；
n是1-3；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(III)化合物：
其中
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R4、R5和R6独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是-C＝O；以及
n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(IV)化合物：
其中环A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1和R2独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式IV(a)化合物：
B是咪唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2、R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；
n是1-2；以及
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(V)化合物：
B是咪唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R4、R5和R6独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(VI)化合物：
其中
R4、R5和R6独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
Q是S或NH；以及
n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
优选地，式(VI)化合物的变量R4、R5和R6独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；Q是S或NH；并且n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的下表1A中的式VI化合物：
表1A：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII化合物：
其中
X是键、NH或S；
Q是S或NH；以及
A是苯基、吲哚基或吲唑基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式VII化合物的实例包括但不限于(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)、(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5He)和(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
优选地，式VII化合物中的变量是：X是键；Q是NH；并且A是吲哚基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(a)化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(b)化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(c)化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。式VII(c)化合物的实例包括但不限于(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(c)化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、F、Cl、Br、I或CN；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。式VII(c)化合物的实例包括但不限于(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式17ya化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的下表1B中的式的化合物：
表1B：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XIII化合物：
其中
Z是O；
R1和R4独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R2和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是介于1-4之间的整数；以及
n是介于1-4之间的整数；
或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XIV化合物：
其中R1和R4独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R2和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是介于1-4之间的整数；以及
n是介于1-4之间的整数；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XIV化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)和(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XIVa化合物：
其中R1和R4独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R2和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R9是H、直链或支链烷基、芳基、CH2Ph、苄基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、SO2-芳基、-(C＝O)-芳基或OH，其任选地被以下中的至少一个取代：氢、羟基、脂肪族直链或支链C1至C10烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-CN、卤基(例如，F、Cl、Br、I)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、COOH、C(O)Ph、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)H、C(O)NH2、-OC(O)CF3、OCH2Ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲磺酰基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、NHC(O)-烷基、脲、烷基-脲、烷基酰氨基(例如，乙酰胺)、卤代烷基酰氨基、芳基氨基、芳基和C5至C7环烷基、芳基烷基及其组合；
m是介于1-4之间的整数；以及
n是介于1-4之间的整数；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XIVa化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)、(1-苄基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12daa)、(1-甲基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12dab)和(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cba)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XV化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XV化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(3,4,5-三甲氧基苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)和(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XVI化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R3是I、Br、Cl或F；以及
n是1-4；或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XVI化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、4-氟苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12eb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)和(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XVII化合物：
其中R4是H、O-(C1-C4)烷基、I、Br、Cl、F、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、C(O)O-(C1-C4)烷基或C(O)H；
其中R1和R2独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、C(O)O-(C1-C4)烷基或C(O)H；以及
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XVII化合物的非限制性实例选自：(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三羟苯基)甲酮(13fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)及(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式12fb的结构表示的式XVII化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式12cb的结构表示的式XVII化合物：
化合物的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba)、(2-苯基-1H-咪唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)、2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10a)、2-(4-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10x)和2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10j)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XIX化合物：
其中
W是C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
R1、R4和R7独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R2、R5和R8独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是1-4；
n是1-4；以及
q是1-4；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XIX化合物的非限制性实例选自：(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11gaa)、(2-(4-溴苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11la)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)和(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式11cb的结构表示的式XIX化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式11fb的结构表示的式XIX化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XX化合物：
其中
R4独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XX化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)和(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式12da的结构表示的式XX化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式12fa的结构表示的式XX化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XXI化合物：
其中
A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
Q是S或NH；
R1和R2独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在所述方法的一个实施例中，式XXI化合物的A环是经取代的5-吲哚基。在另一个实施例中，取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施例中，芳基是3,4,5-(OCH3)3-Ph。在另一个实施例中，式XXI化合物的A环是3-吲哚基。在另一个实施例中，式XXI化合物的A环是5-吲哚基。在另一个实施例中，式XXI化合物的A环是2-吲哚基。式XXI化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(62a)；以及(2-(1H-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(66a)。
本发明的治疗正粘病毒科感染的特别优选的方法使用至少一种式XXI化合物，所述化合物包括(2-(1H-吲哚-1-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(1H-吲哚-2-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；(2-(1H-吲哚-4-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；或(2-(1H-吲哚-7-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XXIa化合物：
其中
W是C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R1和R2独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R7和R8独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是1-4；以及
q是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XXIa化合物的非限制性实例选自：(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；以及(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17yaa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XXII化合物：
其中
A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在所述方法的一个实施例中，式XXII化合物的A环是经取代的5-吲哚基。在另一个实施例中，取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施例中，芳基是3,4,5-(OCH3)3-Ph。在另一个实施例中，式XXII化合物的A环是3-吲哚基。式XXII化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；以及(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式17ya的结构表示的式XXI或XXII化合物：
在所述方法的一个实施例中，式XIII-XVI化合物的R4和R5是氢。R4和R5是氢的式XIII-XVI化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ac)；(3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3,4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(12ah)；以及(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(12ai)。
在本发明的其它实施例中，本发明涵盖治疗正粘病毒科感染的方法，其中所述正粘病毒科感染是由流感病毒引起的。在另一实施例中，所述流感病毒是甲型流感。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H1N1。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H2N2。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H3N2。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H5N1。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H7N7。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有感染猪和人的血清型H1N2。在这些实施例中的其它实施例中，所述甲型流感病毒具有H9N2、H7N2、H7N3、H10N7或本领域技术人员已知的其它血清型中的至少一种。
在另一实施例中，所述流感病毒是乙型流感。在一些实施例中，所述乙型流感病毒被进一步分类为两个谱系之一：B/Yamagata和B/Victoria。在这些实施例中的一个实施例中，所述乙型流感病毒被分类为谱系B/Yamagata。在这些实施例中的一个实施例中，所述乙型流感病毒被分类为谱系B/Victoria。在另一实施例中，所述流感病毒是丁型流感。在另一实施例中，所述流感病毒是丙型流感。
本发明的另一实施例涵盖治疗有流感并发症风险的感染流感的受试者的方法。在一些实施例中，有流感并发症风险的受试者包括未接种疫苗的12-24月龄婴儿；患有如哮喘、囊性纤维化或慢性阻塞性肺病等慢性肺病的人；患有血流动力学上显著的心脏病的人；患有如镰状细胞性贫血等血管疾病的人；患有免疫抑制病症的人；患有慢性肾功能障碍或癌症的人；患有可能损害呼吸道分泌物处理的神经肌肉病症、癫痫病症或认知功能障碍的人；>65岁的成人或长期护理机构的居住者。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低死亡率的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗有并发症风险的感染流感的受试者降低死亡率的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低发病率的方法。在另一实施例中，流感并发症是肺炎。本发明的另一实施例涵盖治疗有患肺炎风险的感染流感的受试者降低发病率的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低发展为肺炎的风险的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感伴病毒性肺炎的受试者的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低>65岁的受试者的并发症风险或死亡率的方法。
在本发明的又一实施例中，所述方法进一步包括至少一种另外的疗法。所述方法的一实施例进一步包括第二抗病毒疗法，如神经氨酸酶抑制剂、M2抑制剂、PA抑制剂、奥司他韦(Tamiflu)、扎那米韦(Relenza)、拉尼米韦(Inavir)、帕拉米韦、金刚乙胺、金刚烷胺、巴洛沙韦玛波西酯(Xofluza)、利巴韦林、瑞德西韦、羟氯喹、阿奇霉素或血凝素抑制剂。所述方法的一实施例进一步包括调节免疫系统或宿主细胞因子的药物(如地塞米松或另一种皮质类固醇)、IL-6抑制剂(如托珠单抗)、干扰素、IL-1抑制剂或激酶抑制剂(如巴瑞替尼)。所述方法的一实施例进一步包括另外的疗法，如NAI或PA抑制剂和/或地塞米松或其它皮质类固醇。所述方法的又一实施例包括第二抗病毒疗法，所述第二抗病毒疗法是以下中的至少一种：法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、齐多夫定、去羟肌苷、帕拉米韦、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦或伐昔洛韦。
本发明涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(I)化合物：
其中
A是苯基、吲哚基或吲唑基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH、(C1-C4)烷基、O或S；
Y是键、-C＝O、-C＝S、SO2、SO或S；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(II)化合物：
其中
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH或(C1-C4)烷基；
Y是键或-C＝O；
n是1-3；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(III)化合物：
其中
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R4、R5和R6独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是-C＝O；以及
n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(IV)化合物：
其中环A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1和R2独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式IV(a)化合物：
B是咪唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2、R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；
n是1-2；以及
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(V)化合物：
其中
B是咪唑或苯并咪唑，其任选地独立地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R4、R5和R6独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(VI)化合物：
其中
R4、R5和R6独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
Q是S或NH；以及
n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
优选地，式(VI)化合物的变量R4、R5和R6独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；Q是S或NH；并且n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的下表1A中的式VI化合物：
表1A：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII化合物：
其中
X是键、NH或S；
Q是S或NH；以及
A是苯基、吲哚基或吲唑基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式VII化合物的实例包括但不限于(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)、(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5He)和(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
优选地，式VII化合物中的变量是：X是键；Q是NH；并且A是吲哚基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(a)化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(b)化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(c)化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。式VII(c)化合物的实例包括但不限于(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(c)化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、F、Cl、Br、I和CN；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。式VII(c)化合物的实例包括但不限于(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式17ya化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的上表1B中的式的化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XIII化合物：
其中
Z是O；
R1和R4独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R2和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是介于1-4之间的整数；以及
n是介于1-4之间的整数；
或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XIV化合物：
其中R1和R4独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R2和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是介于1-4之间的整数；以及
n是介于1-4之间的整数；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XIV化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)和(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XIVa化合物：
其中R1和R4独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R2和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R9是H、直链或支链烷基、芳基、CH2Ph、苄基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、SO2-芳基、-(C＝O)-芳基或OH，其任选地被以下中的至少一个取代：氢、羟基、脂肪族直链或支链C1至C10烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-CN、卤基(例如，F、Cl、Br、I)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、COOH、C(O)Ph、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)H、C(O)NH2、-OC(O)CF3、OCH2Ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲磺酰基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、NHC(O)-烷基、脲、烷基-脲、烷基酰氨基(例如，乙酰胺)、卤代烷基酰氨基、芳基氨基、芳基和C5至C7环烷基、芳基烷基及其组合；
m是介于1-4之间的整数；以及
n是介于1-4之间的整数；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XIVa化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)、(1-苄基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12daa)、(1-甲基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12dab)和(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cba)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XV化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XV化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(3,4,5-三甲氧基苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)和(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XVI化合物：
其中R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R3是I、Br、Cl或F；以及
n是1-4；或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XVI化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、4-氟苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12eb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)和(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XVII化合物：
其中R4是H、O-(C1-C4)烷基、I、Br、Cl、F、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、C(O)O-(C1-C4)烷基或C(O)H；
其中R1和R2独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、C(O)O-(C1-C4)烷基或C(O)H；以及
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XVII化合物的非限制性实例选自：(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三羟苯基)甲酮(13fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)及(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式12fb的结构表示的式XVII化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式12cb的结构表示的式XVII化合物：
化合物的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba)、(2-苯基-1H-咪唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)、2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10a)、2-(4-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10x)和2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10j)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XIX化合物：
其中
W是C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
R1、R4和R7独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R2、R5和R8独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是1-4；
n是1-4；以及
q是1-4；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XIX化合物的非限制性实例选自：(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11gaa)、(2-(4-溴苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11la)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)和(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式11cb的结构表示的式XIX化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式11fb的结构表示的式XIX化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XX化合物：
其中
R4独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XX化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)和(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式12da的结构表示的式XX化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式12fa的结构表示的式XX化合物：
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XXI化合物：
其中
A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
Q是S或NH；
R1和R2独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在所述方法的一个实施例中，式XXI化合物的A环是经取代的5-吲哚基。在另一个实施例中，取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施例中，芳基是3,4,5-(OCH3)3-Ph。在另一个实施例中，式XXI化合物的A环是3-吲哚基。在另一个实施例中，式XXI化合物的A环是5-吲哚基。在另一个实施例中，式XXI化合物的A环是2-吲哚基。式XXI化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(62a)；以及(2-(1H-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(66a)。
本发明的治疗痘病毒科感染的特别优选的方法使用至少一种式XXI化合物，所述化合物包括(2-(1H-吲哚-1-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(1H-吲哚-2-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；(2-(1H-吲哚-4-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；或(2-(1H-吲哚-7-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XXIa化合物：
其中
W是C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R1和R2独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R7和R8独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是1-4；以及
q是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XXIa化合物的非限制性实例选自：(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；以及(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17yaa)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式XXII化合物：
其中
A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在所述方法的一个实施例中，式XXII化合物的A环是经取代的5-吲哚基。在另一个实施例中，取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施例中，芳基是3,4,5-(OCH3)3-Ph。在另一个实施例中，式XXII化合物的A环是3-吲哚基。式XXII化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；以及(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
本发明还涵盖通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由式17ya的结构表示的式XXI或XXII化合物：
在所述方法的一个实施例中，式XIII-XVI化合物的R4和R5是氢。R4和R5是氢的式XIII-XVI化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ac)；(3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3,4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(12ah)；以及(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(12ai)。
本发明的又一实施例涵盖治疗痘病毒科感染的方法，其中所述病毒感染是由正痘病毒引起的。在这些实施例中的一个实施例中，所述正痘病毒是天花。在这些实施例中的一个实施例中，所述正痘病毒是猴痘。在这些实施例中的一个实施例中，所述正痘病毒是牛痘病毒。在这些实施例中的一个实施例中，所述正痘病毒是牛痘、马痘、骆驼痘、阿赫梅塔病毒和阿拉斯加痘中的任一种，或本领域技术人员已知的其它正痘病毒。
本发明的另一实施例涵盖治疗痘病毒科感染的症状，如脑炎、严重炎症反应综合征、呼吸衰竭、疼痛性头颈部淋巴结肿大、大面积皮疹和败血性综合征的方法。
在本发明的又一实施例中，所述方法进一步包括至少一种另外的疗法。所述方法的一实施例进一步包括第二抗病毒疗法，如神经氨酸酶抑制剂、M2抑制剂、PA抑制剂、奥司他韦(Tamiflu)、扎那米韦(Relenza)、拉尼米韦(Inavir)、帕拉米韦、金刚乙胺、金刚烷胺、巴洛沙韦玛波西酯(Xofluza)、利巴韦林、特考韦瑞、瑞德西韦、羟氯喹、阿奇霉素或血凝素抑制剂。所述方法的一实施例进一步包括调节免疫系统或宿主细胞因子的药物(如地塞米松或另一种皮质类固醇)、IL-6抑制剂(如托珠单抗)、干扰素、IL-1抑制剂或激酶抑制剂(如巴瑞替尼)。所述方法的一实施例进一步包括另外的疗法，如特考韦瑞。所述方法的又一实施例包括第二抗病毒疗法，所述第二抗病毒疗法是以下中的至少一种：特考韦瑞、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、齐多夫定、去羟肌苷、帕拉米韦、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦或伐昔洛韦。
本发明的一实施例涵盖以约1mg至约100mg的量施用本发明的化合物的方法。本发明的另一实施例涵盖以约4至约90mg的量施用本发明的化合物的方法。本发明的另一实施例涵盖以约9mg至约18mg的量施用本发明的化合物的方法。本发明的另一实施例涵盖以约4mg至约45mg的量施用本发明的化合物的方法。在又一实施例中，所述方法涵盖至少一种药学上可接受的赋形剂。
在所述方法的一个实施例中，本发明的化合物是纯(E)-异构体。在另一个实施例中，本发明的化合物是纯(Z)-异构体。在另一个实施例中，本发明的化合物是(E)异构体和(Z)异构体的混合物。在一个实施例中，本发明的化合物是纯(R)-异构体。在另一个实施例中，本发明的化合物是纯(S)-异构体。在另一个实施例中，本发明的化合物是(R)异构体和(S)异构体的混合物。
本发明的化合物还可以以含有基本上等效量的立体异构体的外消旋混合物的形式存在。在另一个实施例中，可以使用已知的程序制备或以其它方式分离本发明的化合物，以获得基本上不含其对应立体异构体的立体异构体(即，基本上纯的)。如本文所用，术语“基本上纯的”是指立体异构体中一种异构体的纯度至少约为95％。或者，立体异构体纯度可以是至少约98％纯，并且更优选地至少约99％纯。
化合物也可以呈水合物的形式，这意指化合物进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。
本发明包括在本发明的方法中使用的化合物的“药学上可接受的盐”，所述盐可以通过本发明的化合物与酸或碱的反应产生。某些化合物，特别是那些具有酸或碱基团的化合物，也可以呈盐，优选地药学上可接受的盐的形式。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指那些保留了游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，所述盐在生物学上或其它方面合乎需要。所述盐是用如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸和如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等有机酸形成的。其它盐是本领域技术人员已知的并且可以容易地适于根据本发明使用。
本发明的方法中使用的化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在一个实施例中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟乙磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、经卤素取代的烷基磺酸盐、经卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
胺的有机盐的实例包括但不限于脂肪族、环脂族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例是乙酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、海藻酸盐、烷烃羧酸盐、经取代的烷烃羧酸盐、藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、一元羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐、三卤乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。
羧酸或羟基的无机盐的实例可以选自铵；碱金属，包括锂、钠、钾、铯；碱土金属，包括钙、镁、铝；锌、钡、胆碱、季铵。
羧酸或羟基的有机盐的实例可以选自精氨酸、有机胺(包括脂肪族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺)、苄星、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴胺、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、缓血酸胺和脲。
典型的盐包括但不限于氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硼酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐。优选的盐包括氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐或甲磺酸盐。更优选的盐包括盐酸盐、乙酸盐或马来酸盐。
盐可以通过常规方式形成，如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一当量或多当量的适当的酸或碱在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在如水等溶剂中反应，所述溶剂在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的离子交换为另一种离子或合适的离子交换树脂来去除。
本发明的方法中使用的化合物是使用以下中描述的方法合成的：美国专利第8,592,465号；第8,822,513号；第9,029,408号；第9,334,242号；第9,447,049号；和第10,301,285号以及美国公开第2020/24270号，所述文献特此通过引用并入。
药物组合物
本发明的方法包括施用包含药学上可接受的载体和至少一种本文所描述的化合物的药物组合物。通常，药物组合物可以包括化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”是指任何合适的佐剂、载体、赋形剂、调味剂或稳定剂，可用于固体或液体形式的药物调配物中。此类形式包括但不限于片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。
用于治疗疾病病状的方法和给药方案中的化合物的量取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医学病状、疾病类型、疾病严重程度、施用途径和频率以及所采用的特定化合物。因此，给药方案可以大幅变化，但可以使用标准方法常规地确定。
通常，调配物具有约0.01重量％至约99重量％的至少一种化合物，优选地约20重量％至75重量％的活性化合物以及佐剂、载体和/或赋形剂。虽然个体需要可能有所不同，但确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域的技术范围内。典型的日剂量包括约2mg至约200mg或约1mg至约100mg或约0.1mg至约1000mg，优选的日剂量包括约4mg至约90mg，并且最优选的剂量包括约4mg至约80mg的化合物。其它优选的剂量包括约4mg至约45mg或9mg至约18mg的量的抗病毒化合物。或者，约0.01至150mg/kg体重、优选地约1mg至约100mg/kg体重并且更优选地约2至50mg/kg体重的剂量可以是适当的。日剂量可以每天一至四次剂量施用。用于施用本发明的化合物的治疗方案也可以由本领域普通技术人员容易地确定。也就是说，施用频率和剂量大小可以通过常规优化来确定，优选地同时使任何副作用最小化。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度和病程、患者对疾病、病状或症状的处置以及治疗医师的判断。
在受试者的病状改善后，如果需要，可以施用维持剂量的化合物、组合物或调配物。随后，可以根据症状将施用的剂量或频率或两者降低到当症状已经缓解到期望水平时保留改善的病状的水平。然而，在疾病症状出现任何复发时，受试者可能需要长期的间歇性治疗。
所述方法可以包括“另外的治疗剂”，包括但不限于免疫疗法(例如，干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂(如皮质类固醇或NSAID)、支气管扩张剂(如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤(例如，茶碱))、粘液溶解剂、抗毒蕈碱剂、抗白三烯剂、细胞粘附抑制剂(例如，ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(例如，N-乙酰半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗微生物剂和抗病毒剂(例如，利巴韦林和金刚烷胺)。本发明的方法还可以与基因替代疗法组合使用。
本发明的方法可以与其它抗病毒疗法结合施用以治疗感染或与病毒感染相关的疾病，例如组合疗法。预期与本发明的方法组合使用的合适的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。合适的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddI)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C并命名为β-L-2',3'-二脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；以及洛地辛(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP、U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；印地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum项目第11607号。
其它抗病毒剂包括但不限于神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素或调节免疫系统或宿主细胞因子的药物，如地塞米松。实例包括但不限于法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、齐多夫定、去羟肌苷、帕拉米韦、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦和伐昔洛韦。所述方法的一实施例进一步包括另外的疗法，如瑞德西韦和/或地塞米松。所述方法的一实施例进一步包括另外的疗法，如卡西维单抗(casirivimab)加伊德维单抗(imdevimab)。所述方法的一实施例进一步包括另外的疗法，如巴尼韦单抗(bamlanivimab)。
治疗正粘病毒科或痘病毒科病毒感染的方法可以进一步包括其它疗法。例如，所述方法可以包括第二抗病毒疗法，如神经氨酸酶抑制剂、瑞德西韦、羟氯喹、阿奇霉素或血凝素抑制剂。所述方法中包括的其它疗法是调节免疫系统或宿主细胞因子的药物，如地塞米松；皮质类固醇；IL-6抑制剂，如托珠单抗；干扰素；IL-1抑制剂；或激酶抑制剂，如巴瑞替尼。所述方法可以进一步包括抗体疗法，如高滴度COVID-19恢复期血浆、IVIG；单克隆抗体疗法，如卡西维单抗加伊德维单抗、巴尼韦单抗或巴尼韦单抗加埃特司韦单抗(etesevimab)。所述方法可以进一步包括托珠单抗或巴瑞替尼。所述方法可以进一步包括另外的疗法，如高滴度恢复期血浆；IVIG；卡西维单抗加伊德维单抗；巴尼韦单抗；或巴尼韦单抗加埃特司韦单抗。所述方法可以包括第二抗病毒疗法，所述第二抗病毒疗法是以下中的至少一种：法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、齐多夫定、去羟肌苷、帕拉米韦、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦或伐昔洛韦。所述方法可以包括第二疗法，所述第二疗法是以下中的至少一种：维生素C或D、锌、法莫替丁、伊维菌素或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体结合(ARB)剂。
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可以是胶囊等，如含有化合物和载体的普通明胶类型。载体包括但不限于润滑剂和惰性填充剂，如蓖麻油和类似材料、乳糖、蔗糖或玉米淀粉。调配物可以用常规片剂基质(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)与粘合剂(如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸)和润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)的组合制成片剂。
片剂、胶囊等还可以含有粘合剂，如黄芪胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，其可以含有如脂肪油等液体载体。
本发明可以在低温、室温或高温下与如脂肪油、蓖麻油或其它类似油等液体载体混合以制造片剂、胶囊等。
各种其它材料可以作为包衣存在或用于改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。除了活性成分之外，糖浆可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂，如樱桃或橙味调味剂。
对于口服治疗施用，调配物可以包括赋形剂并且以片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的化合物的百分比可以变化，并且可以方便地介于单位重量的约2％至约60％之间。此类治疗有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得合适的剂量。制备根据本发明的典型组合物，使得口服剂量单位含有约1mg与100mg之间的活性化合物，并且优选的口服组合物含有1mg与50mg之间的活性化合物。
调配物可以与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起口服施用，或者所述调配物可以包封在硬或软壳胶囊中，或者所述调配物可以被压缩成片剂，或者所述调配物可以直接与饮食的食物一起掺入。优选的调配物是口服调配物。
适用于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式应是无菌的并且应具有达到容易注射的程度的流动性。它在制造和储存条件下应是稳定的，并且应被保存以抵抗如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
在本发明的方法中使用的化合物或药物组合物也可以通过这些材料在具有药物佐剂、载体或赋形剂的生理学上可接受的稀释剂中的溶液或悬浮液以可注射剂量施用。此类佐剂、载体和/或赋形剂包括但不限于添加或不添加表面活性剂和其它药学上和生理学上可接受的组分的无菌液体，如水和油。说明性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。
调配物也可以肠胃外施用。这些调配物的溶液或悬浮液可以在与如羟丙基纤维素等表面活性剂适当混合的水中制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇以及其在油中的混合物中制备分散体。说明性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
为了用作气雾剂，调配物可以呈溶液或悬浮液形式，可以与合适的推进剂(例如，烃推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷)以及常规佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。调配物还可以以非加压形式(如在喷雾器或雾化器中)施用。
当在本发明的方法中施用调配物时，调配物可以全身或顺序施用。施用可以以任何有效地将化合物或药物组合物递送到病毒感染部位的方式完成。示例性施用模式包括但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于粘膜，如鼻、喉和支气管的粘膜施用化合物或组合物。
生物活性
本发明涉及用上述化合物和调配物治疗正粘病毒科和痘病毒科病毒感染的方法以及抗病毒调配物。所述化合物及其调配物可用于通过破坏微管聚合来治疗正粘病毒科和痘病毒科病毒感染。调配物可以任选地包含另外的活性成分，其活性可用于治疗正粘病毒科和痘病毒科病毒感染、治疗与特定调配物的化合物或剂量相关的不良反应和/或延缓或延长成分的释放。
具体地，本发明的方法可以用于治疗由包括正粘病毒科和痘病毒科的总科的病毒在内的病毒引起的感染。此外，本发明的方法可以用于治疗由包括但不限于流感病毒的病毒引起的感染，所述流感病毒包括甲型流感病毒(IAV)和乙型流感病毒(IBV)。已知IAV病毒具有抗原漂移，即IAV呈现为具有随时间变化的不同血清型的突变过程。血清型代表血凝素(H)和神经氨酸酶(N)病毒表面蛋白的抗原性不同版本，对于疫苗制备很重要并且与IAV感染行为相关。通常，特定的季节性流行病主要由一种特定血清型或仅几种血清型构成。优选地，本发明的方法治疗由H1N1引起的病毒感染。
本发明的方法可以用于治疗由正粘病毒引起的感染，如IAV血清型H1N1、H2N2、H5N1、H3N2和来自此流感病毒家族的其它季节性变体。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H1N1。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H2N2。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H3N2。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H5N1。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H7N7。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H7N9。在这些实施例中的一个实施例中，所述甲型流感病毒具有血清型H1N2。在这些实施例中的其它实施例中，所述甲型流感病毒具有H9N2、H7N2、H7N3、H10N7或本领域技术人员已知的其它血清型中的至少一种。
本发明的方法还可以用于治疗由流感(flu)病毒引起的感染，包括甲型流感、乙型流感、丁型流感或丙型流感。优选地，本发明的方法可以用于治疗乙型流感感染。在一些实施例中，所述乙型流感病毒被进一步分类为两个谱系之一：B/Yamagata和B/Victoria。在这些实施例中的一个实施例中，所述乙型流感病毒被分类为谱系B/Yamagata。在这些实施例中的一个实施例中，所述乙型流感病毒被分类为谱系B/Victoria。在另一实施例中，所述流感病毒是丁型流感。在另一实施例中，所述流感病毒是丙型流感。
本发明的方法可以用于治疗季节性流感病毒感染的受试者。例如，流感流行病是典型的年度事件，并且偶尔在范围内是大流行的。本发明的方法可以进一步用于治疗有并发症风险的严重流感病毒感染的受试者。本发明的方法可以进一步用于治疗并发肺炎的流感感染。
本发明的方法可以用于预防或治疗有并发症风险的患者的由流感感染引起的病毒性肺炎。本发明的方法可以用于预防或治疗此类高风险流感患者的流感并发症，如未接种疫苗的12-24月龄婴儿；患有如哮喘、囊性纤维化或慢性阻塞性肺病等慢性肺病的人；患有血流动力学上显著的心脏病的人；患有如镰状细胞性贫血等血管疾病的人；患有免疫抑制病症的人；患有慢性肾功能障碍或癌症的人；患有可能损害呼吸道分泌物处理的神经肌肉病症、癫痫病症或认知功能障碍的人；>65岁的成人或长期护理机构的居住者。
治疗感染流感的受试者可以降低死亡率。本发明的方法涵盖治疗感染流感的受试者降低死亡率的方法。本发明的方法还涵盖治疗感染流感的受试者，所述受试者有风险出现增加死亡率的并发症。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低发病率的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗有患肺炎风险的感染流感的受试者降低发病率的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低发展为肺炎的风险的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗具有发展感染并发症的风险因素的感染流感的受试者降低发展为肺炎和死亡的风险的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感伴病毒性肺炎的受试者的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗感染流感的受试者降低>65岁的受试者的死亡率或并发症的方法。本发明的另一实施例涵盖当与流感护理标准抗病毒剂(如神经氨酸酶抑制剂、PA抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、皮质类固醇等)组合给药时，治疗感染流感的受试者降低死亡率或呼吸衰竭的方法。本发明的另一实施例涵盖治疗有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)高风险的感染流感的受试者降低死亡率或呼吸衰竭的方法。本发明的另一实施例涵盖当与Rapivab(帕拉米韦)、Relenza(扎那米韦)、Tamiflu(磷酸奥司他韦，也可作为仿制药获得)、Xofluza(巴洛沙韦玛波西酯)、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、皮质类固醇和/或抗生素组合给药时，治疗有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)高风险的感染流感的受试者降低死亡率或呼吸衰竭的方法。
本发明的方法可以用于治疗由来自痘病毒科的包膜双链DNA病毒引起的感染。本发明的方法还可以预防性地用于预防与感染痘病毒科病毒的受试者接触的受试者的感染。优选地，本发明的方法治疗由属于痘病毒科的正痘病毒属的病毒引起的病毒感染。与正痘病毒属相关的疾病包括天花、牛痘、马痘、骆驼痘和猴痘。优选地，本发明的方法可以用于治疗猴痘(Mpox)。本发明的方法还可以用于治疗痘疮病毒(如天花)、牛痘病毒或非痘疮正痘病毒。
本发明的方法还可以用于预防或治疗痘病毒科感染的症状，如脑炎、严重炎症反应综合征、呼吸衰竭、疼痛性头颈部淋巴结肿大、大面积皮疹和败血性综合征。
在本发明的又一实施例中，所述方法进一步包括至少一种另外的疗法。所述方法的一实施例进一步包括第二抗病毒疗法，如神经氨酸酶抑制剂、M2抑制剂、PA抑制剂、奥司他韦(Tamiflu)、扎那米韦(Relenza)、拉尼米韦(Inavir)、帕拉米韦、金刚乙胺、金刚烷胺、巴洛沙韦玛波西酯(Xofluza)、利巴韦林、特考韦瑞、瑞德西韦、羟氯喹、阿奇霉素或血凝素抑制剂。所述方法的一实施例进一步包括调节免疫系统或宿主细胞因子的药物(如地塞米松或另一种皮质类固醇)、IL-6抑制剂(如托珠单抗)、干扰素、IL-1抑制剂或激酶抑制剂(如巴瑞替尼)。所述方法的一实施例进一步包括另外的疗法，如特考韦瑞。所述方法的又一实施例包括第二抗病毒疗法，所述第二抗病毒疗法是以下中的至少一种：特考韦瑞、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、齐多夫定、去羟肌苷、帕拉米韦、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦或伐昔洛韦。
本发明涵盖用于治疗有需要的受试者的正粘病毒科和痘病毒科感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的调配物以治疗病毒感染。所述方法包括化合物12db、化合物11cb、化合物11fb、化合物12da、化合物12fa、化合物12fb、化合物12cb、化合物55、化合物66a或化合物17ya中的至少一种。在特定方法中，所述方法包括化合物17ya。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物患者，包括但不限于人、其它灵长类动物、狗、猫、马、牛、羊、猪、大鼠、小鼠、蝙蝠和其它啮齿动物。具体地，受试者是人，并且可替代地可以仅是男性或仅是女性。
当施用本文所描述的化合物和调配物时，调配物可以全身或直接施用于存在病毒感染的特定部位。施用可以以任何有效地将化合物或药物组合物递送到病毒感染部位的方式完成。施用方法包括但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于粘膜。粘膜包括在鼻、喉和/或支气管等中发现的粘膜。优选地，口服施用调配物。施用可以与另外的抗病毒化合物或调配物或用于解决与化合物或剂量相关的副作用的治疗同时或依次进行。
呈现以下实施例以更充分地说明本发明的优选实施例。然而，所述实施例决不应被解释为限制本发明的广泛范围。
实施例
以下所阐述的实施例仅出于说明性目的，并且不意图以任何方式限制本发明的范围。
材料和方法：
体外微管蛋白聚合测定。将牛脑微管蛋白(0.4mg，纯度>97％)(Cytoskeleton,Denver,CO)与10μM测试化合物混合，并且在100μL通用微管蛋白缓冲液(80mM PIPES、2.0mMMgCl2、0.5mM EGTA和1mM GTP)中在pH 6.9下温育。通过SYNERGY 4酶标仪(Bio-TekInstruments,Winooski,VT)每隔1分钟监测340nm处波长的吸光度，持续20分钟。将分光光度计设置在37℃以进行微管蛋白聚合。本发明的化合物在此测定和本领域技术人员已知的其它测定中已经证明了微管蛋白抑制。
实施例1
化合物17ya显著降低H1N1流感肺部炎症鼠类急性呼吸窘迫综合征(ARDS)模型中 涉及ARDS的关键细胞因子
完成了一项动物研究，其目的是评估化合物17ya在流感H1N1肺部炎症小鼠ARDS模型中的功效。以下实施例2中报告了材料和方法的细节，以及其结果和统计显著性；而本摘要增加了对这些结果的一些进一步分析。在开始处理前两小时，通过鼻内途径向小鼠施用H1N1或盐水，以诱导病毒感染和肺部炎症反应，随后每天用盐水、化合物17ya、地塞米松(抗炎对照)或奥司他韦(直接抗病毒对照)处理。
测量临床体征和纵向肺功能(Penh)，收集作为肺洗涤物的支气管肺泡灌洗液(BAL)以确定炎性细胞的量和细胞因子的水平，并且进行肺组织病理学检查以评估炎症。
临床前研究结果突出：
化合物17ya处理引起BAL液中炎性细胞总数的统计学上显著的减少(-53％)(p<0.01)，包括先天性免疫细胞和适应性免疫细胞两者的统计学上显著的减少。另外，化合物17ya处理显示出BAL液中关键细胞因子和趋化因子的统计学上显著的减少，所述关键细胞因子和趋化因子是引起急性肺损伤的细胞因子风暴的一部分：角质细胞源性趋化因子(KC)(-38％；p<0.01)、白介素-6(IL-6)(-74％；p<0.001)、TNF-α(-36％；p<0.05)、干扰素-γ(INF-γ)(-84％；p<0.001)和CXCL-10(-60％；p<0.001)。相比之下，地塞米松处理没有表现出BAL液中炎性细胞总数的统计学上显著的减少。地塞米松对BAL液中的细胞因子产生的影响也与化合物17ya不同。地塞米松处理引起IL-6(-52％；p<0.01)和INF-γ(-81％；p<0.001)的统计学上显著的减少，但KC(+20％)、TNF-α(-13％)和CXCL-10(-8％)没有统计学上显著的变化。
在临床上，化合物17ya处理引起肺部炎症严重程度降低(通过组织病理学)和肺功能的剂量依赖性改善(相对于未经治疗的H1N1感染，Penh较低)。口服施用2mg/kg化合物17ya减轻与H1N1感染相关的临床体征和体重减轻。从第11天起，七只动物中的四只动物未显示出与诱导H1N1感染相关的临床体征。然而，口服施用1mg/kg地塞米松没有减轻与H1N1感染相关的临床体征或体重减轻。
这些数据表明，化合物17ya有可能成为具有ARDS和死亡高风险的住院流感患者的有效治疗。患有住院流感ARDS的患者的发病机理和死亡率与COVID-19相关ARDS相似，表示在治疗选择非常有限的情况下高度未满足的需求。根据CDC，在过去6个月，美国的流感负荷估计数为高达630,000例住院和高达55,000例死亡。因此，Veru计划进行一项双盲随机化安慰剂对照3期临床试验，评估化合物17ya在ARDS高风险的住院成人流感患者中的应用。
Veru的主席、总裁和首席执行官Mitchell Steiner,M.D.表示，“病毒诱导的急性呼吸窘迫综合征是COVID-19和流感患者死亡的主要原因，并且仍然是全球未满足的医疗需求。化合物17ya作为宿主靶向抗病毒剂和广谱抗炎剂，具有解决病毒诱导的ARDS的两种最常见起因，即COVID-19和流感的潜力。基于今天强调的临床前数据，我们计划在ARDS高风险和可能死亡的流感患者中启动化合物17ya的3期研究。”
实施例2
用流感模型评估化合物17ya
此研究评估了化合物17ya在鼠类H1N1肺部炎症模型中的功效。鼻内施用H1N1成功诱导了雌性Balb/c小鼠的肺部炎症。口服施用媒剂、化合物17ya、地塞米松和奥司他韦以进行比较。表2展示了处理组和剂量。
*在第0天病毒施用前2小时，以10mL/kg的剂量体积口服施用媒剂(含5％ DMSO的PBS)、化合物17ya、地塞米松和奥司他韦。
**从第0天病毒施用前2小时开始，每天两次施用奥司他韦。
+在第0天以每只动物50μl的固定剂量体积鼻内施用H1N1。
++功效动物在第5天终止，死亡率研究动物在第14天终止(除非出于福利原因提前剔除)。
向第1组和第2组施用媒剂含5％ DMSO的PBS。向第3组和第4组施用含5％DMSO的PBS中的0.22mg/mL(第2组)或0.88mg/mL(第3组)化合物17ya HCl盐。向第5组施用含0.5％HPMC/0.1％ Tween 80的蒸馏水中的地塞米松(0.1mg/mL)。向第6组施用含奥司他韦(3mg/mL)的注射用水。
使雌性Balb/C小鼠在第0天之前14天适应环境，此时将所述小鼠随机分配到研究组中，使得组平均体重大致相等。向小鼠饲喂Teklad 2014C团粒饮食，除了在研究程序期间之外，所述团粒饮食是非限制性的。
在第0天，在可恢复麻醉(异氟烷/氧气混合物)下，通过鼻内施用向动物接种PBS(第1组)或H1N1(PR8)(第2-6组)。向所有动物(1-90)给药50μL的固定体积。从第1天开始，每天对所有动物称重直到终止，每天两次评估其体温，并且在第1天、第3天、第5天和第7天，通过非侵入性全身体积描记术评估群组2(49-90)中的所有动物的肺功能，以获得分钟量(MV)、潮气量(TV)、呼吸频率(RR)和增强的停顿(penh)。
在第5天，终止动物1-48，并采集支气管肺泡灌洗(BAL)样品。由所述样品形成细胞团块，并且然后将所述细胞团块重悬于0.5mL PBS中，并且在使用XT 2000iV(Sysmex UKLtd)进行总细胞计数和分化细胞计数之前储存在湿冰上。总细胞计数和分化细胞计数(包括嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞(包括单核球和巨噬细胞))报告为每只动物的细胞数。此后，切除肺并称重。然后用10％中性缓冲福尔马林灌注全肺最少24小时，并且将组织处理成石蜡块。使用多重系统(ELISA)以单峰分析BAL液中的细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-6(IL-6)、10kDa的干扰素γ诱导蛋白(IP-10)、趋化因子受体CXCR2配体(KC；嗜中性粒细胞引诱剂)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平。
从第-1天开始，评估动物49-90的体重、体温和临床体征。在第14天，在早上评估任何存活的动物的临床体征(包括体重和体温)，并且在不进行进一步尸检的情况下将其剔除和丢弃。
为了进行数据评估，报告了体重、体温和临床观察结果。对于纵向肺功能，报告第1天、第3天和第5天的呼吸频率(RR)、潮气量(TV)、分钟量(MV)和penh(PENH)。报告以下时间点的呼吸参数：记录开始后0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20分钟。
报告了BAL液(BALF)总细胞计数和分化细胞计数。细胞被分类为嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞(包括单核球和巨噬细胞)。每种细胞类型的数量记录为百万/动物。BALF细胞因子水平表示为pg/mL。
统计分析：使用单向方差分析(ANOVA)分别分析每个参数和时间点的体温、纵向肺功能参数(RR、TV、MV和PENH)、BAL总细胞计数和分化细胞计数、BAL细胞因子(IFN-γ、IL-6、IP-10、KC和TNF-α)和湿肺重量。在分析之前，将秩转换应用于BAL总细胞计数和分化细胞计数以及BAL细胞因子数据。将第1组、第3组、第4组、第5组和第6组与第2组(感染但用媒剂处理)进行分组比较。对于BAL总细胞计数和分化细胞计数、BAL细胞因子和湿肺重量，这些测试被解释为相对于第2组反应降低的单侧风险(注意，第1组相对于第2组的反应降低相当于第2组相对于第1组的反应增加)。对于所有其它参数，这些测试以双侧风险进行解释。
结果
临床体征。鼻内施用H1N1产生不良临床体征，从第2天下午开始观察到。在整个实验中，这些临床体征在发生率和严重程度上都有所增加。临床体征包括呼吸急促、竖毛和驼背姿势。在媒剂阴性对照组中未观察到临床体征。图1展示了每个治疗组施用H1N1后的临床体征评分。
每天一次口服施用2mg/kg化合物17ya使得与H1N1感染相关的临床体征减轻，其中在7只动物中仅3只动物从第2天和第11天仅观察到轻微的临床体征。每天一次口服施用8mg/kg化合物17ya使得与H1N1感染相关的临床体征从第10天开始加剧。该组七只动物中的一只动物在第12天出于福利原因必须被剔除。每天一次口服施用1mg/kg地塞米松未使得与H1N1感染相关的临床体征减轻。该组七只动物中的三只动物在第11天出于福利原因必须被剔除。每天两次口服施用30mg/kg奥司他韦使得与H1N1感染相关的临床体征减轻，其中仅观察到轻微的临床体征(图1)。
体重增加。当与媒剂对照组相比时，鼻内施用H1N1使得体重增加从第7天至第11天在统计学上显著降低(p<0.01)。当与H1N1媒剂对照组相比时，每天一次口服施用2mg/kg化合物17ya使得体重增加从第8天至第10天在统计学上显著更高(p<0.05)。当与H1N1媒剂对照组相比时，每天一次口服施用8mg/kg化合物17ya使得体重从第11天开始在统计学上显著降低(p<0.05)。当与H1N1媒剂对照组相比时，每天一次口服施用1mg/kg地塞米松使得体重从第10天开始在统计学上显著降低(p<0.05)。当与H1N1媒剂对照组相比时，每天两次口服施用30mg/kg奥司他韦使得体重增加从第6天至第11天在统计学上显著更高(p<0.01)。图2A和2B展示了化合物17ya对H1N1诱导的肺部炎症模型中的体重增加的影响。
化合物17ya对第5天的BAL和分化细胞计数的影响。在诱导炎症后第5天，当与盐水对照组相比时，施用H1N1使得总BAL细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞(巨噬细胞)和淋巴细胞在统计学上显著(p<0.001)更高。当与H1N1对照组相比时，以2mg/kg的剂量每天一次口服施用化合物17ya使得BAL细胞没有统计学上显著的变化；然而，当与H1N1对照组相比时，以8mg/kg的剂量每天一次口服施用化合物17ya使得BAL总细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞在统计学上显著(p<0.01)降低。当与H1N1对照组相比时，以1mg/kg的剂量每天一次口服施用地塞米松导致较低但统计学上不显著的总BAL细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞(巨噬细胞)和淋巴细胞。当与H1N1对照组相比时，以30mg/kg的剂量每天一次口服施用奥司他韦使得BAL总细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞在统计学上显著(p<0.01)降低。
图3A-3E展示了化合物17ya在第5天对诱导的肺部炎症的H1N1模型中BAL总细胞计数和分化细胞计数的影响。图3A展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对总细胞计数的影响。图3B展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对嗜中性粒细胞计数的影响。图3C展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对单核细胞的影响。图3D展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对淋巴细胞的影响。图3E展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对嗜酸性粒细胞的影响。数据呈现于下表3中。
值经舍入，精度可能与显示的不符。
s.e.m.平均值的标准误差。
当与媒剂/H1N1攻击组相比时，**p<0.01，***p<0.001。
当与媒剂/媒剂组相比时，+++p<0.001。
化合物17ya对BAL细胞因子水平的影响。在诱导炎症后第5天，当与盐水对照组相比时，施用H1N1引起统计学上显著(p<0.001)更高的TNFα、IFNγ、IL-6、KC和IP-10水平。当与H1N1对照组相比时，以2mg/kg的剂量每天一次口服施用化合物17ya使得BAL IL-6和IP-10在统计学上显著(p<0.05)更低。当与H1N1对照组相比时，以2mg/kg的剂量每天一次口服施用化合物17ya没有引起TNFα、IFN-γ和KC的统计学上显著的变化。当与H1N1对照组相比时，以8mg/kg的剂量每天一次口服施用化合物17ya使得IFNγ、IL-6、IP-10、KC和TNFα在统计学上显著(p<0.05)更低。当与H1N1对照组相比时，以1mg/kg的剂量每天一次口服施用地塞米松使得BAL IL-6、KC和IFN-γ在统计学上显著(p<0.01)更低。当与H1N1对照组相比时，以1mg/kg的剂量每天一次口服施用地塞米松没有引起TNFα和IP-10的统计学上显著的变化。当与H1N1对照组相比时，以30mg/kg的剂量每天两次口服施用奥司他韦使得TNFα、IFNγ、IL-6、KC和IP-10在统计学上显著(p<0.01)更低。
图4A-4E展示了化合物17ya在第5天对诱导的肺部炎症的H1N1模型中BAL细胞因子浓度的影响。图4A展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对TNFα(pg/mL)的影响。图4B展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对IFN-γ的影响。图4C展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对IL-6的影响。图4D展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对KC的影响。图4E展示了化合物17ya、媒剂、地塞米松和奥司他韦对IP-10的影响。表4总结了研究的数据。
NP无法处理。
值经舍入，精度可能与显示的不符。
s.e.m.平均值的标准误差。
当与媒剂/媒剂组相比时，+++p<0.001
当与媒剂/H1N1攻击组相比时，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001
化合物17ya对组织病理学的影响。当与病毒攻击的媒剂对照组相比时，向Balb/c小鼠施用2或8mg/kg/天的化合物17ya使得被认为与H1N1的病毒攻击相关的肺部炎症的严重程度降低。当与病毒攻击的对照组相比时，在施用地塞米松的动物中观察到肺部炎症的严重程度降低。当与病毒攻击的对照组相比时，在施用奥司他韦的动物中观察到炎症的发生率和严重程度降低。当比较两种化合物(化合物17ya和奥司他韦)在减少肺部炎症方面的功效时，与奥司他韦相比，2或8mg/kg/天的化合物17ya记录到略低的功效。
鼻内施用H1N1导致成功诱导肺部炎症。这通过与盐水对照相比时更低的体重增加和更低的体温以及通过与盐水对照相比时更高的湿肺重量(此处未示出)、总BAL、分化细胞计数和BAL IFNγ、IL-6、IP-10和KC BAL细胞因子水平来证明。当与盐水对照相比时，还观察到肺功能的变化，包括第5天和第7天更高的PenH。
口服施用2mg/kg的化合物17ya减轻与H1N1感染相关的临床体征和体重减轻。从第11天起，七只动物中的四只动物未显示出与诱导H1N1感染相关的临床体征。口服施用8mg/kg化合物17ya导致与H1N1感染相关的临床体征或体重减轻轻微加剧，其中该组七只动物中的一只动物在第12天出于福利原因必须被剔除。在H1N1媒剂对照组中没有动物被提前终止。
口服施用1mg/kg地塞米松没有减轻与H1N1感染相关的临床体征或体重减轻。该组七只动物中的三只动物在第11天出于福利原因必须被剔除，这主要是由于体重减轻加剧。口服施用30mg/kg奥司他韦减轻了与H1N1感染相关的临床体征和体重减轻。
鼻内施用H1N1在第1天或第3天没有导致分钟量、潮气量、呼吸频率或Penh的变化。从第5天起，当与盐水对照相比时，鼻内施用H1N1导致更高的PenH、更高的潮气量和分钟量(仅第5天)以及更低的呼吸频率(仅第7天)。
在第5天，当与H1N1对照组相比时，口服施用2mg/kg化合物17ya导致较低的PenH。在第7天，当与H1N1对照组相比时，每天一次口服施用8mg/kg化合物17ya导致较低的PenH。这种对PenH的影响似乎是剂量依赖性的。
在第5天和第7天，当与H1N1对照组相比时，口服施用1mg/kg地塞米松导致更低的PenH和更高的潮气量(仅第7天)。口服施用30mg/kg奥司他韦完全减弱H1N1在第5天和第7天诱导的较高PenH。
在诱导炎症后第5天，当与盐水对照组相比时，施用H1N1引起更高的总BAL细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞(巨噬细胞)和淋巴细胞以及更高的BAL IFNγ、IL-6、IP-10、KC和TNFα水平。
当与H1N1对照组相比时，口服施用2mg/kg化合物17ya没有引起BAL细胞或TNFα、IFN-γ和KC的变化。然而，口服施用2mg/kg化合物17ya使得BAL IL-6和IP-10降低。当与H1N1对照组相比时，口服施用8mg/kg化合物17ya使得BAL总细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞BAL IFNγ、IL-6、IP-10、KC和TNFα降低。
当与H1N1对照组相比时，口服施用1mg/kg地塞米松使得总BAL细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞(巨噬细胞)和淋巴细胞降低，但统计学上不显著。当与H1N1对照组相比时，每天一次口服适应地塞米松使得BAL IL-6、KC和IFN-γ降低。
当与H1N1对照组相比时，口服施用30mg/kg奥司他韦使得BAL总细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞BAL IFNγ、IL-6、IP-10、KC和TNFα在统计学上显著降低。
当与病毒攻击的对照组相比时，向Balb/c小鼠施用2或8mg/kg/天的化合物17ya使得被认为与H1N1的病毒攻击相关的肺部炎症的严重程度降低。与病毒攻击的对照组相比，记录到施用地塞米松的动物的肺组织炎症的严重程度降低。当与病毒攻击的对照组相比时，记录到施用奥司他韦的动物的肺组织炎症的发生率和严重程度降低。
实施例3
临床前研究结果表明化合物17ya抑制痘病毒，包括抑制痘病毒的细胞释放和细胞间传播
评估化合物17ya对原型正痘病毒、牛痘病毒的作用的临床前研究的结果表明，化合物17ya既阻止了痘病毒从受感染细胞释放，又阻止了痘病毒传播到健康细胞。实施例4中报告了材料和方法，并且本摘要综述了实施例4中更详细呈现的数据。这些临床前研究结果扩展了化合物17ya作为治疗高度致死性天花病毒感染的可能用途，以便为全球紧急爆发以及由痘病毒引起的其它感染做好准备，所述感染是重大的全球公共卫生问题。
临床前研究背景：研究的目的是评估化合物17ya，一种微管破坏剂，对细胞培养物中的原型牛痘的抗病毒功效机制。牛痘病毒使用宿主细胞的微管进行细胞内运输，以繁殖并从细胞中释放新形成的感染性病毒颗粒，所述感染性病毒颗粒被称为胞外包膜病毒(EEV)，其然后传播到健康细胞以引起广泛的病毒感染。
临床前研究结果突出显示：在接种牛痘病毒之前，用不同浓度的化合物17ya处理BSC40细胞(非洲绿猴肾细胞)证明了对感染性胞外包膜病毒(EEV)释放的药物剂量依赖性抑制(R2值＝0.9573)，其中化合物17ya浓度为24.3nM和37.8nM时的抑制浓度分别为50％和90％。为了评估化合物17ya减缓或停止牛痘病毒细胞间传播的能力，在以低感染复数接种牛痘病毒之前，用不同浓度的化合物17ya处理BSC40细胞。观察到牛痘病毒的细胞间传播的明显药物剂量依赖性抑制(R2＝0.9464)，其中化合物17ya浓度为15.7nM和27nM时的抑制浓度分别为50％和90％。
抑制牛痘病毒从受感染细胞释放并停止细胞间传播所需的化合物17ya的浓度可以在9mg日剂量的化合物17ya下实现，因为用9mg日口服剂量的化合物17ya治疗的患者的平均血液浓度(Cavg)为约32nM化合物17ya，并且峰值浓度水平(Cmax)为171nM化合物17ya。
在这项研究中，化合物17ya通过破坏微管能够预防感染性牛痘(EEV)的输出和释放。这些发现与化合物17ya作为间接抗病毒剂的作用机制一致，因为所述化合物靶向病毒用于引起感染的细胞组分，即微管。
化合物17ya作为宿主靶向抗病毒和广谱抗炎剂，可以用作不仅针对天花和其它痘感染，而且针对由痘病毒触发的过度活跃免疫应答的新型治疗，所述过度活跃免疫应答会导致严重肺炎、ARDS、多器官衰竭和死亡。
实施例4
17ya盐酸盐对原型痘病毒牛痘的抗病毒测试
背景：正痘病毒继续代表着一个重大的全球公共卫生问题。虽然天然存在的天花病毒(天花的病原体)已被根除，但仍有关于其用作生物恐怖剂的令人信服的担忧。猴痘病毒是一种在非洲地方性流行的新兴传染病。去年，刚果民主共和国报告了超过4,000例猴痘病例，其中死亡率为约4％。目前，全球猴痘爆发，在美国有超过30,000例病例，并且28人死亡。除了猴痘之外，最近还发生了其它正痘病毒爆发。最近在美国发现了一种未知正痘病毒感染的记录。巴西的野生牛痘病毒(VACV)在过去几年中导致偶发性爆发，其中一些感染导致住院。最近在哥伦比亚、阿根廷和乌拉圭出现了病例，表明病毒正在南美洲传播，并且可能正在向中美洲蔓延。这些情况强调了正痘病毒对公共卫生的持续重要性，并且突出了NIH/NIAID和WHO将多种正痘病毒列为A类优先病原体和新发传染病的主要原因。虽然目前的猴痘爆发正在消退，但这凸显了病毒的大流行潜力，并强调了对针对这些病毒的另外的疫苗和抗病毒剂的需要。
病毒是细胞内病原体，并且因此其复制的多个方面依赖于宿主细胞。在病毒征用的许多细胞系统中，用作细胞内转运系统的细胞骨架通常参与病毒复制的2个独立阶段，即进入和离开。因此，用间接抗病毒化合物靶向此必需系统将潜在地靶向病毒复制的开始阶段和结束阶段。据此，正痘病毒已被证明在细胞感染开始时与微管系统接合，以将颗粒运输到发生病毒复制的近核区，并且在形态发生期间将子代病毒粒子运输到细胞外。在此，我们进行了实验以确定微管靶向药物17ya是否能够干扰原型正痘病毒牛痘的复制周期和传播。
方法：
试剂、细胞和病毒：将17ya盐酸盐在组织培养级二甲亚砜(DMSO)中稀释至8,000μM，分配成1mL等分试样并储存在4℃下。从Promega获得。在初次使用前，根据供应商的说明将试剂混合，分成10mL等分试样，并在-20℃下冷冻直到使用。非洲绿猴肾细胞系BSC40从ATCC(CRL-2761)获得，并且维持在补充有8％ Cosmic Calf(Hyclone)的杜氏改良伊氏培养基(Dulbecco's modified eagle media，DMEM)中。重组报告牛痘病毒(VVEGIR)，其在早期启动子下表达绿色荧光蛋白(mNeonGreen)，并且在中间启动子下表达红色荧光蛋白(mKate2)，是由牛痘病毒的西储(WR)病毒株产生的。
确定将BSC40细胞增殖减少50％(CC50)和90％(CC90)的17ya的浓度。将1×104个BSC40细胞接种到96孔板中，并在37℃下温育过夜(o/n)。第二天，去除细胞培养基并用100μL新鲜培养基替换。将17ya盐酸盐在DMEM中稀释到800nM的浓度，并且将100μL添加到第一行细胞中，以得到400nM的起始浓度。在随后的孔中进行1:2连续稀释，以得到200、100、50、25和12.5nM的浓度，一式三份。向3个孔中添加浓度等于在400nM孔中发现的浓度的DMSO。将经处理的细胞在37℃下温育过夜。第二天，将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤1次。添加100μL新鲜DMEM，随后添加100μL将其振荡2分钟，并且然后转移到不透明的96孔板中。使用光度计以1秒积分时间读取发光。发光与活细胞的数量成正比。将此测定重复两次，每次一式3份。将数据导出到MS Excel以进行分析。对孔求平均，并且与经DMSO处理的细胞进行比较。使用线性回归来计算CC50和CC90。
高感染复数(MOI)生长曲线：将5×105个BSC40细胞接种到2个12孔板的每个孔中，并在37℃下温育过夜。第二天，去除细胞培养基并用1mL含有20、10、5、1、0.5、0.25或0nM(DMSO)17ya盐酸盐的新鲜培养基替换。1小时后，添加2×106个噬斑形成单位(PFU)的VVEGIR，并且将细胞在37℃下温育2小时。之后，将细胞在新鲜的DMEM中洗涤1次，并添加含有原始浓度药物的培养基。将细胞在37℃下温育过夜。第二天，通过BSC40细胞单层上的连续稀释和噬斑测定对释放到上清液中的病毒进行定量(滴定)。为了定量与细胞相关的病毒，通过刮擦采集受感染细胞并将其转移到1.5mL旋帽管中。通过3个冻融循环释放细胞中的病毒，并如上滴定。感染后三天，用结晶紫对单层进行染色，并对孔中的噬斑数量进行计数。使用Microsoft Excel分析数据。
低MOI生长曲线：将5×105个BSC40细胞接种到2个12孔板的每个孔中，并在37℃下温育过夜。第二天，去除细胞培养基并用1mL含有30、25、20、15、10、5、1或0nM(DMSO)17ya盐酸盐的新鲜培养基替换。1小时后，添加1×103个噬斑形成单位(PFU)的VVEGIR，并且将细胞在37℃下温育48小时。感染后48小时，通过刮擦采集每个孔中的细胞并将其转移到1.5mL旋帽管中。细胞中的病毒通过3个冻融循环释放，并且通过BSC40细胞单层上的连续稀释和噬斑测定进行滴定。使用Microsoft Excel分析数据。
结果：
细胞毒性测定。用不同浓度的17ya盐酸盐(17ya HCl)处理BSC40细胞显示出毒性的剂量反应。将BSC40细胞用不同浓度的药物处理过夜。第二天，通过测定确定剩余的细胞量。结果表示每次试验在每种浓度下3个单独孔的平均值，并且示出为用DMSO处理的细胞的百分比。
绘制药物浓度与相较于DMSO处理的毒性％之间的关系，得出试验1、2和3的R2值分别为0.9214、0.8895和0.9073(图5)。使用针对每次试验的最佳拟合线确定的方程，试验1、2和3的50％毒性值分别计算为2,046.8、924.6和429.5nM。此外，试验1、2和3的90％毒性分别计算为90,393.9、26,949,718.9和43,356.1nM(图5)。
17ya盐酸盐对牛痘病毒复制的影响。为了确定17ya盐酸盐(17ya HCl)是否对牛痘病毒复制有影响，在接种高感染复数(MOI)的牛痘病毒之前，用不同浓度的药物处理细胞。接种后，洗去未结合的病毒，并添加含有药物的培养基。24小时后，通过测量细胞中并释放到培养基中的病毒量来确定病毒复制(图6)。对于培养基中的病毒(培养基)，其代表胞外包膜形式的病毒(EEV)，在存在17ya HCl的情况下，对释放的病毒存在剂量依赖性抑制，其中R2值为0.9573。使用线性回归，可以计算出IC50和IC90为24.3nM和37.8nM。对于与受感染细胞相关的病毒(细胞)，其代表胞内成熟形式的病毒(IMV)，药物量与所产生的病毒量之间没有良好的相关性。
17ya盐酸盐对牛痘病毒细胞间传播的影响。为了观察17ya盐酸盐(17ya HCl)减缓或阻止牛痘病毒细胞间传播的能力，在接种低感染复数(MOI)的牛痘病毒之前，用不同浓度的药物处理细胞。接种后，洗去未结合的病毒，并添加含有药物的培养基。48小时后，通过测量细胞中的病毒量来确定病毒复制(图7)。绘制所产生的病毒量与17ya HCl浓度的图显示出明确的剂量依赖性反应，其中R2值为0.9464。使用线性回归计算出IC50和IC90为15.7nM和27.0nM。
讨论
正痘病毒如牛痘病毒、痘疮病毒和猴痘病毒产生两种抗原性不同的病毒形式，即胞内成熟病毒(IMV)和胞外包膜病毒(EEV)。IMV代表制备并保留在制备其的细胞内的初始形式。EEV源自IMV，但具有源自反式高尔基体网络(TGN)的额外膜。IMV通常占后代病毒粒子的90-99％，而EEV占其余部分。尽管IMV保持在受感染细胞内，但EEV利用微管从受感染细胞主动释放，并且是细胞间传播和感染的长距离传播所必需的。此处呈现的结果示出了17ya对牛痘病毒产生EEV的明显影响。作为微管解聚药物，17ya的这些结果与先前的研究一致，表明微管的解聚可能减少病毒向质膜的运输，从而阻止其释放。
本文所描述的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要和附图)和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合与上述方面中的任何方面组合，其中此类特征和/或步骤中的至少一些特征和/或步骤相互排斥的组合除外。尽管本文已经详细描绘和描述了优选实施例，但是对于相关领域的技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神的情况下，可以进行各种修改、添加、取代等，并且因此这些修改、添加、取代等被认为在如所附权利要求限定的本发明的范围内。

Claims (43)

1.一种通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(I)化合物：
其中
A是苯基、吲哚基或吲唑基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)
烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH或(C1-C4)烷基；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中A是苯基或吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中A是苯基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
4.根据权利要求1所述的方法，其中A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
5.根据权利要求1所述的方法，其中A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
6.一种通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII化合物：
其中
X是键或NH；
Q是S或NH；以及
A是苯基、吲哚基或吲唑基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)
烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中X是键。
8.根据权利要求6所述的方法，其中X是NH。
9.根据权利要求6所述的方法，其中X是键；Q是NH；并且A是吲哚基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
10.一种通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(c)化合物：
其中
R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)
卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
11.一种通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的正粘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由以下表示的化合物17ya：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述正粘病毒科感染是由流感病毒引起的。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述正粘病毒科感染是由甲型流感、乙型流感、丙型流感或丁型流感引起的。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述正粘病毒科感染已并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述甲型流感感染是由H1N1血清型病毒引起的。
16.根据权利要求13所述的方法，其中患有正粘病毒科感染的所述受试者有患ARDS或死亡的高风险。
17.一种预防性使用根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中在被诊断患有流感感染的受试者的密切接触者中预防第二次流感感染或减轻其严重程度。
18.一种通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式(I)化合物：
其中
A是苯基、吲哚基或吲唑基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)
烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH或(C1-C4)烷基；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
19.根据权利要求18所述的方法，其中A是苯基或吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
20.根据权利要求18所述的方法，其中A是苯基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
21.根据权利要求18所述的方法，其中A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键或NH；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
22.根据权利要求18所述的方法，其中A是吲哚基，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
B是咪唑，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3独立地是以下中的至少一个：氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键；
Y是键或-C＝O；以及
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
23.一种通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII化合物：
其中
X是键或NH；
Q是S或NH；以及
A是苯基、吲哚基或吲唑基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)
烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中X是键。
25.根据权利要求23所述的方法，其中X是NH。
26.根据权利要求23所述的方法，其中X是键；Q是NH；并且A是吲哚基环，其任选地被以下中的至少一个取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
27.一种通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的式VII(c)化合物：
其中
R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)
卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
28.一种通过向有需要的受试者施用调配物来治疗所述受试者的痘病毒科感染的方法，所述调配物具有治疗有效量的由以下表示的化合物17ya：
29.根据权利要求18至28中任一项所述的方法，其中所述痘病毒科病毒感染是由痘病毒科的正痘病毒属的成员引起的。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述正痘病毒感染是由牛痘病毒引起的。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述正痘病毒感染是由猴痘引起的。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述正痘病毒感染是由猴痘病毒、牛痘病毒、马痘病毒、骆驼痘病毒、阿赫梅塔病毒(Akhmeta virus)或阿拉斯加痘病毒中的任一种引起的。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述正痘病毒感染是由天花引起的。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中治疗所述痘病毒科感染减轻肺炎、ARDS、多器官衰竭的严重程度或预防死亡。
35.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中治疗所述痘病毒科感染减轻脑炎、严重炎症反应综合征、呼吸衰竭、疼痛性头颈部淋巴结肿大、大面积皮疹或败血性综合征的严重程度。
36.根据权利要求1或18所述的方法，其中与用安慰剂治疗的患者群体相比，所述方法降低了死亡率。
37.根据权利要求1或18所述的方法，其中与用安慰剂治疗的患者群体相比，所述方法降低了发病率。
38.根据权利要求1或18所述的方法，其进一步包括第二疗法。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述第二疗法是以下中的至少一种：帕拉米韦(peramivir)、扎那米韦(zanamir)、磷酸奥司他韦(oseltamivir phosphate)、巴洛沙韦玛波西酯(baloxavir marboxil)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)或利巴韦林(ribavirin)。
40.根据权利要求1或18所述的方法，其中所述化合物以约1mg至约100mg的量施用。
41.根据权利要求1或18所述的方法，其中所述化合物以约4mg至约90mg的量施用。
42.根据权利要求1或18所述的方法，其中所述化合物以约4mg至约45mg的量施用。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其进一步包括药学上可接受的赋形剂。
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US7999001B2 (en) * 2007-01-15 2011-08-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Antiviral compounds and methods of using thereof
HUE060249T2 (hu) * 2008-06-16 2023-02-28 Univ Tennessee Res Found Vegyületek rák kezelésére
CA2689707A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-16 Jean-Simon Diallo Identification of the novel small molecule viral sensitizer vse1 using high-throughput screening
WO2012064654A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Inhibikase Therapeutics, Inc. Methods for prevention and treatment of influenza
WO2015104656A1 (en) * 2014-01-07 2015-07-16 Babita Agrawal Immunomodulatory compositions and methods of use thereof
MX2022007457A (es) * 2020-04-03 2022-06-27 Veru Inc Metodos para tratar el coronavirus.
IL316387A (en) * 2022-04-28 2024-12-01 Veru Inc Polymorphs of [2-(1H-INDOL-3-YL)-1H-IMIDAZOL-4-YL](3,4,5-TRIMETHOXYPHENYL)methanone and its salts

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