CN118697752A - 秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，属于生物医药技术领域。本发明通过建立放射性肠损伤动物模型，从而探究了秦皮苷对辐照后小鼠肠道损伤的保护作用；在经电离辐照过后，秦皮苷可以减少电离辐射所致小肠绒毛断裂、脱落，促进X射线照射后肠道隐窝细胞增殖，提高X射线照射后肠道干细胞数量，抑制电离辐射诱发的肠道隐窝细胞凋亡，并可以提升辐照后小鼠的生存状态，在制备预防放射性肠损伤的药物中具有潜在的广阔应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，属于生物医药技术领域。
背景技术
随着核技术的日渐成熟，其在工业、医疗、农业、军事、航空航天、能源等多个领域亦得到越来越广泛的应用。然而，随着核技术的广泛应用，核安全问题日渐突出。尽管核电技术越来越成熟，发生重大核辐射事故的可能性仍然存在，而且该类事故一旦发生，影响十分恶劣，波及人群众多。放射治疗作为腹盆腔肿瘤重要的治疗手段可显著提高患者生存率、延长存活时间，但放射性肠损伤的存在降低了患者的生活质量、限制了疗效的提高。研究发现放疗导致的急性肠道毒性症状的发生率达60-90％，典型症状包括腹泻、腹痛、腹胀、里急后重、大便失禁、直肠出血和体重减轻等。目前临床通过药物干预、手术等治疗放射性肠损伤，尚不能达到令人满意的效果，例如小肠移植的成功率约为60％，明显低于其他器官移植。对于放射性肠损伤的诊治，特别是防治药物的研发方面至今尚缺乏真正有效的、精准的治疗方案。因此，寻找有效的电离辐射致肠损伤防护药物具有重要意义。
近年来，在放射性肠损伤防治领域先后发现了含硫化合物、生物胺类化合物、雌激素和其衍生物以及细胞因子等潜在手段，但或因防治效果不佳，或因毒副作用较大，如最为典型的药物WR2721(amifostine,S-2-(3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸)，均未被批准进入临床应用。当发生严重的放射性肠损伤时，临床上主要以辅助治疗为主，缺乏有效的特异性治疗手段。因此，开发防治放射性肠损伤的有效、低毒手段迫切而必要，既是核技术安全应用的保障，也是提高肿瘤治疗疗效的有力措施。
秦皮苷(Fraxin)是从中药秦皮中提取的一种香豆素类化合物，其生物安全性高，在抗菌、抗炎、抗氧化等多种疾病的功效。然而，迄今为止还没有关于秦皮苷防治放射性肠损伤的系统研究报道。
发明内容
本发明提供了秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途。
作为本发明的进一步改进，所述秦皮苷的纯度不小于98％。
作为本发明的进一步改进，所述药物是以秦皮苷为活性成分，加入一种或多种药学上可接受的载体制备而成。
作为本发明的进一步改进，所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂。
作为本发明的进一步改进，所述放射性肠损伤是指由能引起物质发生电离的放射性物质或直线加速器类设备发出的射线照射所导致的肠损伤。
作为本发明的进一步改进，所述药物能够延长接受电离辐射照射小鼠的存活时间、保护接受电离辐射照射小鼠的肠道组织结构。
作为本发明的进一步改进，所述肠道组织结构包括小肠绒毛和隐窝。
作为本发明的进一步改进，所述秦皮苷作为唯一活性成分在制备减少电离辐射所致小肠绒毛断裂、脱落的药物中的用途。
作为本发明的进一步改进，所述秦皮苷作为唯一活性成分在制备促进X射线照射后肠道隐窝细胞增殖的药物中的用途。
作为本发明的进一步改进，所述秦皮苷作为唯一活性成分在制备提高X射线照射后肠道干细胞数量的药物中的用途。
作为本发明的进一步改进，所述秦皮苷作为唯一活性成分在制备抑制电离辐射诱发的肠道隐窝细胞凋亡的药物中的用途。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
本发明通过建立放射性肠损伤动物模型，从而探究了秦皮苷对辐照后小鼠肠道损伤的保护作用；在经电离辐照过后，秦皮苷可以减少电离辐射所致小肠绒毛断裂、脱落，促进X射线照射后肠道隐窝细胞增殖，提高X射线照射后肠道干细胞数量，抑制电离辐射诱发的肠道隐窝细胞凋亡，并可以提升辐照后小鼠的生存状态，在制备预防放射性肠损伤的药物中具有潜在的广阔应用前景。
附图说明
图1A为本发明实验例1中各组小鼠生存曲线图。
图1B为本发明实验例1中各组小鼠体重情况折线图。
图2A为本发明实验例2中各组小鼠肠道组织绒毛HE染色图。
图2B为本发明实验例2中各组小鼠肠道组织绒毛长度统计图。
图3A为本发明实验例2中各组小鼠肠道组织Ki67免疫组化图。
图3B为本发明实验例2中各组小鼠每个隐窝内Ki67阳性细胞数统计图。
图4A为本发明实验例2中各组小鼠肠道组织Lgr5免疫组化图。
图4B为本发明实验例2中各组小鼠每个隐窝内Lgr5阳性细胞统计图。
图5A为本发明实验例2中各组小鼠肠道组织TUNEL免疫荧光图。
图5B为本发明实验例2中各组小鼠每个隐窝内凋亡细胞统计图。
图6A为本发明实验例2中采用Elisa法检测各组小鼠肠组织IL-22的表达情况示意图。
图6B为本发明实验例2中采用WB检测B为WB检测正常人肠道上皮细胞IL-22蛋白表达。
图7为本发明实验例3中秦皮苷对X射线照射后正常人肠道上皮细胞增殖能力影响的柱状统计图。
图8A为本发明实验例4中秦皮苷对X射线照射后正常人肠道上皮细胞克隆形成影响的代表性图。
图8B为本发明实验例4中秦皮苷对X射线照射后正常人肠道上皮细胞克隆形成影响的统计图。
具体实施方式
下面结合具体附图和实施例对本发明作进一步说明。
本发明中的秦皮苷为市售产品，纯度是98％。
实施例1：秦皮苷溶液剂的制备
按照下述比例配置：将60mg秦皮苷溶于375μl的二甲基亚砜(DMSO)中，然后再加如29.625ml的生理盐水，制得DMSO比例为1.25％的秦皮苷溶液剂。
以下通过多个实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：秦皮苷对13Gy X射线全腹照射小鼠的生存影响
1.1、实验分组：选用6-8周龄的体重为23±2g的C57BL/6雄性小鼠的20只，随机分为两组：照射对照组，10只；照射+秦皮苷组，10只。
1.2、给药处理：照射+秦皮苷组的小鼠采用实施例1制备的秦皮苷溶液剂，在照射前7天，每日灌胃给药一次，每组有效剂量均为40mg/kg/鼠/天。照射对照组的小鼠给予同等体积的无秦皮苷的DMSO+生理盐水，其中DMSO的比例也为1.25％。
1.3、建立X射线辐射致肠道损伤小鼠模型：用X射线源对照射对照组、照射+秦皮苷组的小鼠进行全腹单次均匀照射，照射剂量为13Gy。
1.4、实验结果分析：辐照后每天记录小鼠的死亡情况和体重变化情况，结果如图1A(纵轴为平均生存率，横轴为天数)和图1B(纵轴为体重，横轴为辐照后的天数)所示。从图1A和图1B可以明确看出：秦皮苷能够延长照射后小鼠的存活时间，并缓解照射引起的小鼠体重减轻。
实验例2：秦皮苷对13Gy X射线全腹照射小鼠肠道组织的保护作用
2.1、实验分组：选用6-8周龄的体重为23±2g的C57BL/6雄性小鼠的30只，随机分为三组：正常对照组，10只；照射对照组，10只；照射+秦皮苷组，10只。
2.2、给药处理：照射+秦皮苷组的小鼠采用实施例1制备的秦皮苷溶液剂，在照射前7天，每日灌胃给药一次，每组有效剂量均为40mg/kg/鼠/天。正常对照组和照射对照组的小鼠给予同等体积的无秦皮苷的DMSO+生理盐水，其中DMSO的比例也为1.25％。
2.3、建立X射线辐射致肠道损伤小鼠模型：用X射线源对照射对照组、照射+秦皮苷组的小鼠进行全腹单次均匀照射，照射剂量为13Gy。
2.4、秦皮苷对照射小鼠肠道结构的影响：分别于照射后3天取各组小鼠的小肠组织，固定、蜡块包埋，切片后进行HE染色。图2A是各组小鼠的小肠组织病理染色代表性图片，从图2A中的正常对照组和照射对照组对比可以看出，电离辐射明显导致小鼠小肠绒毛断裂、脱落；照射+秦皮苷组的小鼠肠道结构与正常对照组类似，绒毛整齐、完整。图2B是各组小鼠的小肠绒毛长度统计图，通过对绒毛长度进行定量分析，发现秦皮苷可显著延长接受电离辐射照射小鼠的小肠绒毛长度，改善X射线照射后小鼠肠绒毛结构损伤。
2.5、秦皮苷对照射小鼠肠道隐窝细胞增殖的影响：按照上述处理方式收集各组小鼠的肠道组织，切片后用抗Ki67抗体进行免疫组化染色，Ki67是细胞增殖的标志分子之一。图3A是各组小鼠的小肠组织Ki67免疫组化染色代表性图片，从图3A中可以看出，照射对照组的小鼠辐照后3天的肠道Ki67阳性隐窝数显著降低。图3B是各组小鼠的小肠组织Ki67阳性细胞统计图，从图3B中可以看出，照射+秦皮苷组的小鼠肠道平均每个隐窝Ki67阳性细胞数明显高于照射对照组，这表明秦皮苷能够促进X射线照射后小鼠肠道隐窝细胞的增殖。
2.6、秦皮苷对照射小鼠肠道干细胞数量的影响：按照上述处理方式收集各组小鼠的肠道组织，切片后用抗Lgr5抗体进行免疫组化染色，Lgr5为肠道干细胞的标志物。图4A是各组小鼠的小肠组织Lgr5免疫组化染色代表性图片，从图4A中的正常对照组和照射对照组对比可以看出，照射对照组的小鼠辐照后Lgr5阳性细胞比率显著下降；而照射+秦皮苷组的小鼠肠道Lgr5阳性细胞数明显高于照射对照组。图4B是各组小鼠的Lgr5阳性细胞数统计图，通过对Lgr5阳性细胞数进行定量分析，发现秦皮苷可显著提高X射线照射后小鼠的肠道干细胞数量。
2.7、秦皮苷对13Gy X射线全腹照射所致肠隐窝细胞凋亡的抑制作用：于照射后6小时取各组小鼠的小肠组织，固定、蜡块包埋，切片后进行TUNEL染色。图5A是各组小鼠肠道组织TUNEL免疫荧光图，图5B是各组小鼠每个隐窝内凋亡细胞统计图，从实验结果可以看出，电离辐射会导致肠道隐窝细胞发生凋亡，破坏肠道结构的再生能力，而秦皮苷可以显著抑制电离辐射诱发的小鼠肠道隐窝细胞凋亡。
2.8、秦皮苷对13Gy X射线照射后小鼠肠道IL-22通路的激活作用：
2.8.1给予SPF级C57BL/6雄性小鼠(6-8周龄)13Gy全腹照射，剂量率为1.1Gy/min。照射后3天收集小鼠肠道组织，并采用Elisa法检测肠组织IL-22的表达，结果如图6A所示。
2.8.2体外培养人肠道上皮细胞HIEC-6，分别分为对照组、秦皮苷处理组、单纯照射组(6Gy)以及照射联合秦皮苷处理组，于照射后24h获取蛋白，随后通过WB检测细胞中IL-22蛋白表达水平，结果如6B所示。
2.8.3从实验结果可以看出，秦皮苷可能通过激活IL-22通路，进而发挥防治放射性肠损伤的作用。
实验例3：秦皮苷对X射线照射正常人肠道上皮细胞增殖的影响
体外培养人肠道细胞HIEC-6，将细胞(2000个细胞/孔)接种到96孔板中，孵育24小时。随后给予细胞不同浓度秦皮苷处理，后给与6Gy X射线照射，继续培养24小时后，使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8；Beyotime)评估HIEC-6-6细胞的活力，结果如7所示。
实验例4：秦皮苷对X射线照射正常人肠道上皮细胞克隆形成的影响
体外培养人肠道细胞HIEC-6，将单细胞悬液接种到6孔板中，孵育24小时。随后给予细胞160um秦皮苷处理，后给与不同剂量X射线照射，继续培养2周左右，使用结晶紫染色细胞，后计数结晶个数，并计算各个剂量组细胞的存活分数。图8A和图8B是秦皮苷对X射线照射后正常人肠道上皮细胞克隆形成影响的代表性图和统计图，从实验结果可以看出，秦皮苷可以提高人肠道细胞的辐射抗性。
以上所描述的仅为本发明的较佳实施例，上述具体实施例不是对本发明的限制。在本发明的技术思想范畴内，可以出现各种变形及修改，凡本领域的普通技术人员根据以上描述所做的润饰、修改或等同替换，均属于本发明所保护的范围。
Claims (10)
1.秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，其特征在于：所述秦皮苷的纯度不小于98％。
3.如权利要求1所述的秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，其特征在于：所述药物是以秦皮苷为活性成分，加入一种或多种药学上可接受的载体制备而成。
4.如权利要求3所述的秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，其特征在于：所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂。
5.如权利要求1所述的秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，其特征在于：所述放射性肠损伤是指由能引起物质发生电离的放射性物质或直线加速器类设备发出的射线照射所导致的肠损伤。
6.如权利要求1所述的秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，其特征在于：所述药物能够延长接受电离辐射照射小鼠的存活时间、保护接受电离辐射照射小鼠的肠道组织结构。
7.如权利要求1所述的秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，其特征在于：所述秦皮苷作为唯一活性成分在制备减少电离辐射所致小肠绒毛断裂、脱落的药物中的用途。
8.如权利要求1所述的秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，其特征在于：所述秦皮苷作为唯一活性成分在制备促进X射线照射后肠道隐窝细胞增殖的药物中的用途。
9.如权利要求1所述的秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，其特征在于：所述秦皮苷作为唯一活性成分在制备提高X射线照射后肠道干细胞数量的药物中的用途。
10.如权利要求1所述的秦皮苷在制备防治放射性肠损伤的药物中的用途，其特征在于：所述秦皮苷作为唯一活性成分在制备抑制电离辐射诱发的肠道隐窝细胞凋亡的药物中的用途。
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