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CN118684661A - 杂芳基类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents

杂芳基类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 Download PDF

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CN118684661A
CN118684661A CN202410287549.7A CN202410287549A CN118684661A CN 118684661 A CN118684661 A CN 118684661A CN 202410287549 A CN202410287549 A CN 202410287549A CN 118684661 A CN118684661 A CN 118684661A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
formula
alkoxy
compound
halogenated
Prior art date
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Pending
Application number
CN202410287549.7A
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English (en)
Inventor
姚元山
胡玮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Meiyue Biotech Development Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Meiyue Biotech Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Meiyue Biotech Development Co Ltd filed Critical Shanghai Meiyue Biotech Development Co Ltd
Publication of CN118684661A publication Critical patent/CN118684661A/zh
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Abstract

本申请涉及一种杂芳基类化合物及其组合物、制备方法和用途，具体而言，提供了一种式(I)所示的杂芳基类化合物，其可用于制备药物，特别是制备预防和/或治疗SIK介导的疾病或病症的药物。式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

杂芳基类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
本发明要求享有申请人于2023年3月21日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310278918.1，名称为“杂芳基类化合物及其药物组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权权益。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及杂芳基类化合物及其药物组合物、制备方法和用途。
背景技术
蛋白激酶属于负责控制多种细胞信号转导过程的结构上相关的酶大家族。具体地讲，已显示其在包括例如增殖、代谢和细胞凋亡在内的细胞功能中为关键调节因子。因此，引起不受控信号传导的蛋白质磷酸化的控制缺陷与包括例如炎症、过敏、癌症、自身免疫性疾病、CNS病症及血管生成在内的多种疾病相关。
在健康个体中，炎症是自限性的，它的消退是通过称为“抑制性”或“调控性”细胞所产生的抗炎性介质和细胞因子如白介素-10(IL-10)(其作为负反馈环的一部分产生)的释放进行控制的。实际上，在身体的正常炎症过程中，初始促炎反应之后是促消退反应，所述促消退反应在损害已经消退后使炎症消失，导致促炎细胞因子如TNFα和IL-12的减少以及抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的水平增加，从而产生所谓的致耐受性环境。
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)属于蛋白激酶家族，该家族包括盐诱导型激酶(SIK)，其为在体内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，特别地牵涉在细胞能量内稳态中。已经识别了三种SIK同工型，命名为SIK1、SIK2和SIK3。
SIK在不同细胞类型中发挥多种作用。已发现它们使包括CREB-反应性转录共激活因子(CRTC)蛋白和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)蛋白在内的多种底物磷酸化，从而调节多种不同基因的转录。CRTC信号传导的作用之一涉及控制巨噬细胞的表现型，特别是巨噬细胞通过CRTC3磷酸化发生的极化，如通过减少的促炎细胞因子IL-12分泌和伴随增加的促消退细胞因子IL-10分泌所测得的那样。SIK1主要参与盐代谢，SIK1敲除小鼠对高盐引起的血压升高更为敏感。SIK2敲除小鼠表型基本正常，血浆甘油三酯类有一定升高；SIK3敲除小鼠体重体积偏小，提示与早期骨骼发育相关。虽然通过小分子化合物对SIK激酶的抑制是否和小鼠基因敲除的表型一致目前还没有足够的研究结果，但针对自身免疫疾病开发的SIK小分子激酶抑制剂选择性靶向SIK2/SIK3，而避开SIK1的抑制作用是一个比较安全有效的开发策略。
因此，开发具有抗炎症效果好，且副作用小的小分子SIK抑制剂具有重要的研究意义。
发明内容
为了改善本发明的技术问题，本发明提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
W1和W2独立地选自N或C，W3为N或CH；条件是W1、W2和W3至少一个为N、最多2个为N，且W1和W2不同时为N或不同时为C；
T为N或CR3；
R1a和R1b相同或不同，各自独立地选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和氘代C1-6烷基，
或者R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，
或者R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成4-12元杂环基，所述的4-12元杂环基含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述4-12元杂环基任选被1个、2个或多个RA所取代；RA为C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；
R1c选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6羟烷基、-CH2R7、-OR8和-C(O)NH-C1-6烷基；
R2选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3为C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R4和R5相同或不同，各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基和NHR6；
Ry选自-NRy1Ry2；Ry1为H或C1-6烷基；Ry2为C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基中的1个、2个或多个取代基所取代；
R6为H、C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；
R7为4-12元杂环基；
R8为5-8元杂芳基，所述的5-8元杂芳基任选的被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和卤代C1-6烷氧基中的1个、2个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成4-12元的杂环基，所述的杂环基含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述杂环基任选被1个、2个或多个RA所取代；RA为C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；
R1c选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6羟烷基、-CH2R7、-OR8和-C(O)NH-C1-6烷基；
R8为5-8元杂芳基，所述的杂芳基任选的被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和卤代C1-6烷氧基中的1个、2个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1为N。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物，其中W1为N。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1为N，且W3为N。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物，其中W1为N，且W3为N。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中W2为N。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物，其中W2为N。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CR3；R3为C1-6烷氧基，优选地为甲氧基。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物，其中T为CR3；R3为C1-6烷氧基，优选地为甲氧基。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CR3；R3为卤代C1-6烷氧基，优选地为-OCHF2。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物，其中T为CR3；R3为卤代C1-6烷氧基，优选地为-OCHF2。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物，其中R2为H。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)所示的结构：
其中R1a、R1b、R1c、R4、R5和Ry2如式(I)所述定义。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b相同或不同，各自独立地选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和氘代C1-6烷基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b相同或不同，各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和氘代C1-6烷基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b相同或不同，各自独立地选自H、F、CH3和CD3。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6羟烷基、-CH2R7、-OR8和-C(O)NH-C1-6烷基；
R7为4-12元杂环基；
R8为5-8元杂芳基；所述的5-8元杂芳基任选的被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6羟烷基中的1个、2个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6羟烷基、-CH2R7、-OR8和-C(O)NH-C1-6烷基；
R7为4-12元杂环基；
R8为5-8元杂芳基；所述的杂芳基任选的被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6羟烷基中的1个、2个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c选自H、CN、OH、NH2、-CH2OH、-C(O)NH-CH3、
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b相同或不同，各自独立地选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和氘代C1-6烷基；
R1c选自H、CN、OH、NH2、C1-6羟烷基、-CH2R7、-OR8和-C(O)NH-C1-6烷基；
R7为4-12元杂环基；
R8为5-8元杂芳基；所述的5-8元杂芳基任选的被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6羟烷基中的1个、2个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b相同或不同，各自独立地选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和氘代C1-6烷基；
R1c选自H、CN、OH、NH2、C1-6羟烷基、-CH2R7、-OR8和-C(O)NH-C1-6烷基；
R7为4-12元杂环基；
R8为5-8元杂芳基；所述的杂芳基任选的被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6羟烷基中的1个、2个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为吗啉基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为吡唑基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成4-12元杂环基，所述的4-12元杂环基含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述的4-12元杂环基任选被1个、2个或多个R6所取代；R6为H、C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成4-6元杂环基，所述的4-6元杂环基含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述的4-12元杂环基任选被1个、2个或多个R6所取代；R6为H、C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成4-12元的杂环基，所述的杂环基含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述的杂环基任选被1个、2个或多个R6所取代；R6为H、C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成至少含有1个N的4-12元的杂环基；所述的杂环基任选被1个、2个或多个R6所取代；R6为H、C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基；所述的哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基任选被1个、2个或多个R6所取代；R6为H、甲基、乙酰基。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(Ⅲ-1)、式(Ⅲ-2)所示的结构：
其中，R1c、R4、R5、R6和Ry2如式(I)所述定义；
环A为至少含有1个N的4-12元的杂环基；
环B为C3-6环烷基。
在一些实施方式中，式(Ⅲ-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自
在一些实施方式中，式(Ⅲ-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中为
在一些实施方式中，式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5相同，各自独立地为H。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ry2为C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基中的1个、2个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)的化合物，其中Ry2为C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被1个、2个或多个卤素或CN所取代。
在一些实施方式中，式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ry2为环丙基，所述的环丙基任选地被1个、2个或多个卤素或CN所取代；优选地，Ry2为更优选地，Ry2为
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W1为N，W2为C，W3为CH；
T为CR3
R1a和R1b相同或不同，各自独立地为C1-6烷基；
或者，R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成环丁基或哌啶基，所示的环丁基和哌啶基任选被CH3或-C(O)CH3中的一个或多个取代；
R1c为H或CN；
R2为H；
R3为甲氧基或-OCHF2；
R4和R5相同均为H；
Ry2为
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物示例性的具体化合物包括，但不限于下表A中的结构：
表A
本申请还提供了式(I)所示化合物的制备方法，包括：化合物a和化合物b发生耦联反应得到式(I)所示化合物。反应式如下：
其中，X为Cl、Br或I；M为-B(OH)2或
W1、W2、W3、R1a、R1b、R1c、R2、R4、R5、T和Ry如式(I)中所定义。
所述反应在催化剂和/或碱存在下进行。
上述反应，所述催化剂可以为钯催化剂，例如Pa(dppf)Cl2(1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II))、Pa2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、Pd(OAc)2(醋酸钯)中的至少一种。
上述反应，所述碱可以选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺和吡啶中的至少一种。
在本申请的另一方面中，提供了式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)所示的、或表A所示化合物的同位素标记物，所述的同位素标记优选为氘(D或2H)取代氢(1H)。
本申请还提供一种药物组合物，其包含至少一种治疗有效量的前述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
本申请所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，淀粉；纤维素和它的衍生物；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料；油；二醇类化合物；酯类；琼脂；缓冲剂；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本申请的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本申请的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、经直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。本发明的化合物优选被配制成可注射或口服组合物或者均用于经皮施用的药膏、乳液或贴剂。
用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉末的形式。然而，组合物更通常以单位剂型呈现以便于精确给药。术语“单位剂型”指适宜作为用于人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单元含有与适宜药物赋形剂、辅料或载体联合的经计算产生预期治疗作用的预定量的活性材料。典型的单位剂型包括液体组合物的预装、预测量安瓿或注射器或者就固体组合物而言丸剂、片剂、胶囊等。在这类组合物中，式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)的化合物通常为小量组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，其余为有助于形成预期剂型的各种辅料或载体以及加工助剂。
适于口服施用的液体形式可包括含有缓冲剂、混悬和分散剂、着色剂、矫味剂等的适宜的水性或非水性辅料。固体形式可包括例如以下成分或具有类似性质的本发明的化合物中的任一者：粘合剂，赋形剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，甜味剂，或矫味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如前所述，该组合物中的式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)的活性化合物通常是小量组分，经常为约0.05至10％重量，其余为可注射载体等。
经皮组合物通常配制成含有活性成分的局部用软膏或乳膏剂，所述活性成分的量通常为约0.01至约20％重量、优选约0.1至约20％重量、优选约0.1至约10％重量、更优选约0.5至约15％重量。当配制成软膏时，活性成分通常与石蜡或水混溶性软膏基质组合。或者，活性成分可使用例如水包油型乳膏基质配制成乳膏剂。这类经皮制剂是本领域熟知的，通常包括另外的成分以提高活性成分或制剂的皮肤渗透或稳定性。所有这类已知的经皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本申请的化合物还可以通过经皮装置施用。因此，经皮施用可以采用储库或多孔膜型的贴剂或固体基质类型的贴剂来实现。
本申请还提供式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)所示的、或表A所示化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物的用途，其在制备用于抑制SIK的药物中的用途。
本申请还提供式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)所示的、或表A所示化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗SIK抑制剂介导的疾病或病症的药物中的用途。
本申请还提供式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)所示的、或表A所示化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的药物中的用途；优选的，其在制备用于类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮等药物用途。
本申请还提供一种抑制SIK的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)所示的、或表A所示化合物或其药学上可接受的盐或前述同位素标记物或前述包含其的药物组合物。
本申请还提供了一种预防和/或治疗SIK抑制剂介导的疾病或病症的方法，其包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)所示的、或表A所示化合物或其药学上可接受的盐或前述同位素标记物或前述包含其的药物组合物。
本申请还提供了一种预防和/或治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，其包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)所示的、或表A所示化合物或其药学上可接受的盐或前述同位素标记物或前述包含其的药物组合物。
本申请还提供了一种预防和/或治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)和式(Ⅲ-2)所示的、或表A所示化合物或其药学上可接受的盐或前述同位素标记物或前述包含其的药物组合物。
本申请还提供了一种式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)、式(Ⅲ-2)、表A所示化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物，其用作药物。
本申请还提供了一种式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)、式(Ⅲ-2)、表A所示化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物，其用作SIK抑制剂。
本申请还提供了一种式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)、式(Ⅲ-2)、表A所示化合物或其药学上可接受的盐或前述包含其的药物组合物，其用作预防和/或治疗SIK介导的疾病或病症的药物。
本申请还提供了一种式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)、式(Ⅲ-2)、表A所示化合物或其药学上可接受的盐或前述包含其的药物组合物，其用作预防和/或治疗自体免疫疾病和炎症性疾病的药物。
本申请还提供了一种式(I)、式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)、式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-1)、式(Ⅲ-2)、表A所示化合物或其药学上可接受的盐或前述包含其的药物组合物，其用作预防和/或治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等的药物。
本申请所述的SIK介导的疾病选自自体免疫疾病和炎症性疾病。
本申请所述的SIK介导的疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等。
有益效果
本申请的化合物具有良好的SIK抑制作用，可用于治疗与SIK相关的疾病，例如炎症有关的疾病，以及制备用于此类病症或疾病的药物。
术语定义与说明
除非有相反陈述，否则在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基(C1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如本文中所述。优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷氧基(C1-12烷氧基)，更优选含有1至6个碳原子的烷氧基(C1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
术语“亚烷基”指从饱和的直链或支链烃基中去掉两个H后所得到的饱和的二价烃基基团，其可包含1-20个碳原子，优先包括1-12个碳原子。非限制性实施例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)等。所述亚烷基可以是取代的或未取代的。
术语“烯基”应理解为优选表示直连或支链的烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～20个碳原子，优选“C2-10烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。所述烯基可以是取代的或未取代的。
术语“炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～20个碳原子，优选“C2-10炔基”。术语“C2-10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“C2-6炔基”)，具有2或3个碳原子(“C2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。所述炔基可以是取代的或未取代的。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)碳原子或3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子，所述的环原子可任选被氧代，环上的氧代基(＝O)属于环的一部分。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如本文中所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选所述环烷基可以是取代的或未取代的。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，所述的环碳原子可任选被氧代，环上的氧代基(＝O)属于环的一部分。优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、氮杂环戊基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如本文中所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。所述杂环基可以是取代的或未取代的。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基包括如本文中所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或未取代的。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如本文中所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或未取代的。
文中的术语“烷基”、“烷氧基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”等可以是取代的或未取代的；当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个H所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个H所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如本文中所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如本文中所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如本文中所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如本文中所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如本文中所定义。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
术语“羟基”指-OH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如本文中所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指所给结构中的一个或多个H被具体取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。进一步，当该基团被1个以上所述取代基取代的，所述取代基之间是相互独立地(即所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的)。
应当理解，本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开发性限定并非封闭式，即本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本申请化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。例如顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，外消旋混合物和其他混合物，以及对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本申请所述化合物的化学结构中，键“/”表示未指定构型，或表示绝对构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键“/”可以为或或者同时包含和两种构型，表示存在轴手性。
键表示未指定构型，包括顺式(E)或反式(Z)构型。
另外，本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本发明的范围内。“互变异构体”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化和内酰胺-内酰亚胺异构化。本发明中的所有化合物的所有的互变异构形式均在本发明的范围内。用单一方式命名的化合物的名称不排除任何互变异构体。
本申请还包括一些与本文中记载的结构相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
本申请的“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师等在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。针对药物或药理学活性剂而言，“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本申请“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本申请的“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件进行，或按照商品说明书进行。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定采用Bruker Avance III 400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱(MS)的测定是通过Waters 2767HPLC/Waters SQD，Waters H-class UPLC-SQD2，Agilent HPLC/Waters液相质谱联用仪进行测定。
手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-20AD进行测定。
薄层层析硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板的规格是0.2～0.25mm，薄层层析分离纯化产品采用的硅胶板规格是0.4～0.5mm。
柱层析一般使用于成化工(上海)有限公司100～200目硅胶为载体。
高效液相制备使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC制备型色谱仪。
手性制备使用GilsonGX-281制备型HPLC。
下列实施例中如无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。氮气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氮气气球。
室温的温度范围是20℃-30℃。
试剂英文缩写对应的试剂名称
试剂英文缩写 试剂名称
DMF N,N-二甲基甲酰胺
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NIS N-碘代丁二酰亚胺
实施例1化合物1的制备
第一步
在氮气保护下，将化合物1-1(1.49g，7.65mmol)，化合物1-2(3.56g，11.50mmol)，碳酸钾(3.16g，22.90mmol)和1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(626mg，0.77mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(3mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物1-3(2.11g)。MS m/z(ESI):300.1(M+H)+。
第二步
室温下，将化合物1-3(2.11g，7.05mmol)和Pd/C(300mg)的无水甲醇(20mL)溶液置于氢气氛下搅拌过夜。反应结束。过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物1-4(1.71g)。MS m/z(ESI):302.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，向化合物1-4(700mg，2.33mmol)的无水DMF(5mL)溶剂中加入NBS(415mg，2.33mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物1-5(710mg)。MS m/z(ESI):380.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物1-5(710mg，1.87mmol)，化合物1-6(1.04g，2.80mmol)，碳酸钾(774mg，5.61mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(153mg，0.19mmol)1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌过夜。反应结束。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10:0-10:1)分离纯化得到化合物1-7(780mg)。MS m/z(ESI):545.1(M+H)+。
第五步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物1-7(300mg，0.37mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶剂中缓慢滴加三氟乙酸(2mL)。滴加完毕后移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌3小时。反应结束。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品经反相制备柱分离纯化得到化合物1(81mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝1.2Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.75(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.23(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.87–4.68(m,1H),3.28–3.23(m,2H),3.13–3.07(m,1H),2.83–2.65(m,3H),1.94–1.91(m,2H),1.74–1.64(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.08–0.97(m,1H)。MS m/z(ESI):445.2(M+H)+。
实施例2化合物2的制备
在0℃条件下，将化合物1(200mg，0.45mmol)和甲醛水溶液(90mg，0.90mmol，30％)的甲醇(5mL)溶液搅拌30分钟后，向其中缓慢加入氰基硼氢化钠(85mg，1.35mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液缓慢升至室温并继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经反相制备柱分离纯化得到化合物2(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33(brs,2H),7.22(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87–4.67(m,1H),3.11–2.99(m,3H),2.56–2.50(m,1H),2.34(s,3H),2.12–2.05(m,2H),1.94–1.78(m,4H),1.30–1.20(m,1H),1.07–0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):459.2(M+H)+。
实施例3化合物3的制备
在氮气保护和0℃条件下，向化合物1(200mg，0.45mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入三乙胺(138mg，1.35mmol)和乙酸酐(92mg，0.91mmol)。滴加完毕后移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)和反相制备柱分离纯化得到化合物3(116mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.34–7.32(m,2H),7.18(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.87–4.68(m,2H),4.01–3.97(m,1H),3.25–3.08(m,2H),2.84–2.78(m,1H),2.70–2.63(m,1H),2.15(s,3H),2.03–2.96(m,2H),1.71–1.63(m,2H),1.31–1.21(m,1H),1.08–0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):487.2(M+H)+。
实施例4化合物4的制备
第一步
在0℃条件下，向化合物4-1(996mg，6.50mmol)的乙醇(1mL)和水(10mL)的混合溶液中加入叔丁醇钾(728mg，6.50mmol)。加完后，将反应液升温至60℃并继续搅拌2小时。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到化合物4-2(440mg)。MS m/z(ESI):164.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物1-1(265mg，1.35mmol)，化合物4-2(440mg，2.70mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(47mg，0.081mmol)和氯化烯丙基钯(II)二聚物(10mg，0.027mmol)的均三甲苯(25mL)的混合溶液加热至140℃并搅拌1小时。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物4-3(150mg)。MS m/z(ESI):198.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，向化合物4-3(150mg，0.67mmol)的乙腈(5mL)溶剂中加入NIS(167mg，0.74mmol)。加完后将反应液置于室温下搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物4-4(210mg)。MS m/z(ESI):324.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物4-4(210mg，0.65mmol)，化合物1-6(364mg，0.98mmol)，碳酸钾(269mg，1.95mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(53mg，0.065mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝10:0-10:1)和反相制备柱分离纯化得到化合物4(115mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.24–8.22(m,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.35–7.31(m,3H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.88-4.68(m,1H),3.12–3.09(m,1H),2.94–2.87(m,2H),2.69–2.62(m,2H),2.53–2.46(m,1H),2.20–2.14(m,1H),1.31-1.22(m,1H),1.08–0.98(m,1H)。
MS m/z(ESI):441.1(M+H)+。
实施例5化合物5的制备
第一步
在0℃条件下，向化合物5-1(10.02g，0.071mol)的乙醇(10mL)和水(100mL)的混合溶液中分批加入叔丁醇钾(7.95g，0.071mol)。加完后，将反应液升温至60℃并搅拌2小时。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到化合物5-2(6.60g)。MS m/z(ESI):152.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物5-2(3.48g，0.023mol)，化合物1-1(2.36g，0.012mol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(403mg，0.70mmol)和氯化烯丙基钯(II)二聚物(84mg，0.23mmol)的均三甲苯(25mL)溶液加热至140℃并搅拌1小时。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物5-3(1.50g)。MS m/z(ESI):186.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护条件下，向化合物5-3(1.50g，8.10mmol)的乙腈(15mL)溶液中分批加入NIS(2.00g，8.90mmol)。加完后将反应液置于室温下继续搅拌过夜。反应结束。将反应液倒入冰水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物5-4(1.60g)。MS m/z(ESI):312.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物5-4(800mg，2.57mmol)，化合物5-5(1.30g，3.86mmol)，碳酸钾(1.06g，7.71mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(210mg，0.26mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10:0-10:1)和反相制备柱分离纯化得到化合物5(350mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝6.8Hz,2H),7.86(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),4.87–4.67(m,1H),4.03(s,3H),3.15–3.09(m,1H),1.81(s,6H),1.28–1.19(m,1H),1.04–0.95(m,1H)。
MS m/z(ESI):393.1(M+H)+。
实施例6化合物6的制备
在氮气保护下，将化合物5-4(800mg，2.57mmol)，化合物1-6(1.40g,3.86mmol)，碳酸钾(1.06g,7.71mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(210mg，0.26mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)混合溶液加热至100℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝10:0-10:1)和反相制备柱分离纯化得到化合物6(737mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.25–8.22(m,2H),7.84(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.39–7.30(m,3H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.88–4.68(m,1H),3.13–3.07(m,1H),1.81(s,6H),1.30–1.22(m,1H),1.08–0.99(m,1H)。
MS m/z(ESI):429.1(M+H)+。
实施例7化合物7的制备
第一步
在氮气保护下，将化合物5-2(900mg，5.96mmol)，化合物7-1(584mg，2.98mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(104mg，0.18mmol)和氯化烯丙基钯(II)二聚物(22mg，0.060mmol)的均三甲苯(10mL)溶液加热至140℃并搅拌1小时。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物7-2(350mg)。MS m/z(ESI):186.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，向化合物7-2(350mg，1.89mmol)的乙腈(5mL)溶液中分批加入NIS(468mg，2.08mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物7-3(175mg)。MS m/z(ESI):312.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物7-3(175mg，0.56mmol)，化合物1-6(312mg，0.84mmol)，碳酸钾(232mg，1.68mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(46mg，0.056mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10:0-10:1)和反相制备柱分离纯化得到化合物7(154mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.65(t,J＝72.0Hz,1H),4.89–4.69(m,1H),3.14–3.08(m,1H),1.80(s,6H),1.33–1.27(m,1H),1.09–0.99(m,1H)。
MS m/z(ESI):429.1(M+H)+。
生物学评价
测试例1SIK3激酶活性测试实验
DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始浓度为20μM，1％DMSO,5倍倍比稀释，10个浓度，双复孔；25mM Tris pH 7.5,5mM MgCl2,0.01％ Triton X-100,0.5mM EGTA,2.5mM DTT作为反应缓冲液用来配制2.5x SIK3-AMARA混合液，以及2.5xATP工作液，最终5μL的反应体系在384孔板(Corning,4512)中进行，含有0.0625ng/μL SIK2(ThermoFisherScientific,PV4792),45μM AMARA(SignalCjem,A11-58),5μM ATP；阴性对照孔不含SIK3蛋白以及受试化合物，阳性对照孔不含受试化合物。室温反应2小时后，5μLADP-Glo Reagent(Promega,V912B),短暂离心，室温孵育40分钟后，每孔加入10μL KinaseDetection Reagent(Promega,V913B+V914B),短暂离心，室温孵育30分钟后，酶标仪检测(Luminescence)。用GraphPad Prism 8软件拟合浓度-效应曲线，并计算50％抑制效果的化合物浓度，即IC50。测试结果如表1所示。
表1
测试例2化合物对LPS刺激的人全血产生TNF-α抑制作用评价
新鲜人全血(来源于健康成年男性，肝素钠抗凝)以100μL/孔的体积铺在96孔板(Corning,3599)中，待测化合物的起始浓度为50μM，5倍倍比稀释，8个浓度，双复孔，DMSO终浓度为0.4％，以25μL/孔的体积加入96孔培养板中；37℃，5％ CO2中预孵育30min后，每孔加入25μL的LPS，使其终浓度为100ng/mL(稀释所用培养基均为RPMI-1640+10％FBS)；空白对照孔不加LPS及待测化合物，模型对照孔中不加待测化合物，继续培养2h后，2000g离心5min，收取细胞培养上清并按照Elisa试剂盒(碧云天，PI518)操作手册进行操作，检测TNF-α的浓度。用GraphPad Prism 8软件拟合浓度-效应曲线，并计算化合物达到50％抑制效果时的浓度，即IC50。测试结果如下表2所示。
表2
实施例 化合物 TNF-αIC50(nM)
实施例1 化合物1 120
实施例2 化合物2 131
实施例3 化合物3 150
实施例4 化合物4 416
实施例7 化合物7 166
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
W1和W2独立地选自N或C，W3为N或CH；条件是W1、W2和W3至少一个为N、最多2个为N，且W1和W2不同时为N或不同时为C；
T为N或CR3；
R1a和R1b相同或不同，各自独立地选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和氘代C1-6烷基，
或者R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，
或者R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成4-12元杂环基，所述的4-12元杂环基含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述4-12元杂环基任选被1个、2个或多个RA所取代；RA为C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；
R1c选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6羟烷基、-CH2R7、-OR8和-C(O)NH-C1-6烷基；
R2选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3为C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R4和R5相同或不同，各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基和NHR6；
Ry选自-NRy1Ry2；Ry1为H或C1-6烷基；Ry2为C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基中的1个、2个或多个取代基所取代；
R6为H、C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；
R7为4-12元杂环基；
R8为5-8元杂芳基，所述的5-8元杂芳基任选的被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和卤代C1-6烷氧基中的1个、2个或多个取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，W1和W2独立地选自N或C，W3为N或CH；条件是W1、W2和W3至少一个为N、最多2个为N，且W1和W2不同时为N或不同时为C；
T为N或CR3；
R1a和R1b相同或不同，各自独立地选自H、卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和氘代C1-6烷基，
或者R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，
或者R1a和R1b与其所连接的碳原子一起形成4-12元的杂环基，所述的杂环基含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子，所述杂环基任选被1个、2个或多个RA所取代；RA为C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；
R1c选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6羟烷基、-CH2R7、-OR8和-C(O)NH-C1-6烷基；
R2选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3为C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R4和R5相同或不同，各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基和NHR6；
Ry选自-NRy1Ry2；Ry1为H或C1-6烷基；Ry2为C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基中的1个、2个或多个取代基所取代；
R6为H、C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；
R7为4-12元杂环基；
R8为5-8元杂芳基；所述的杂芳基任选的被选自卤素、CN、OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和卤代C1-6烷氧基中的1个、2个或多个取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1为N；
优选地，W1为N，且W3为N；
优选地，W2为N；
优选地，T为CR3；R3为C1-6烷氧基，更优选地为甲氧基；
优选地，T为CR3；R3为卤代C1-6烷氧基，更优选地为-OCHF2。
4.根据权利要求1-3任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(Ⅱ-1)、式(Ⅱ-2)和式(Ⅱ-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1a、R1b、R1c、R4、R5和Ry2如权利要求1-3任一项中所定义。
5.根据权利要求1-3任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(Ⅲ-1)、式(Ⅲ-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，环A为至少含有1个N的4-12元的杂环基；环B为C3-6环烷基；
R1c、R4、R5、R6和Ry2如权利要求1-3任一项中所定义。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自
优选地，为
优选地，R4和R5相同，均为H；
优选地，Ry2为C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基任选地被1个、2个或多个卤素或CN所取代；优选地，Ry2为更优选地，Ry2为
7.根据权利要求1-6任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
8.一种化合物的制备方法，包括：化合物a和化合物b发生耦联反应得到式(I)所示化合物，反应式如下：
其中，X为Cl、Br或I；M为-B(OH)2或
W1、W2、W3、R1a、R1b、R1c、R2、R4、R5、T和Ry如权利要求1-7中所定义。
9.一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求9所述的药物组合物，其在制备用于抑制SIK的药物中的用途；
优选地，其在制备用于预防和/或治疗SIK抑制剂介导的疾病的药物中的用途；
更优选地，其在制备用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的药物中的用途；最优选地，其在制备用于类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮等药物用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US12391679B2 (en) 2019-05-29 2025-08-19 Onco3R Therapeutics Bv Benzamide-substituted bicyclic imidazo- and pyrazolo-fused -pyridine, -pyrimide, and -pyridazine compounds for treatment of inflammatory diseases
WO2025232877A1 (en) * 2024-05-10 2025-11-13 Insilico Medicine Ip Limited Salt-inducible kinases (sik) inhibitors

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