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CN118632687A - 用于深层皮肤药物递送的螺内酯药物组合物 - Google Patents

用于深层皮肤药物递送的螺内酯药物组合物 Download PDF

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CN118632687A
CN118632687A CN202280088565.2A CN202280088565A CN118632687A CN 118632687 A CN118632687 A CN 118632687A CN 202280088565 A CN202280088565 A CN 202280088565A CN 118632687 A CN118632687 A CN 118632687A
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D·W·奥斯本
B·N·托菲戈
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Alcutis Biotherapy Co ltd
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Alcutis Biotherapy Co ltd
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Abstract

本发明涉及用于将螺内酯局部施用于毛囊皮脂腺单位的药物组合物及其施用方法。所述药物组合物包括螺内酯亚微米颗粒在水中的水性混悬液。

Description

用于深层皮肤药物递送的螺内酯药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年11月11日提交的美国临时申请第63/278,377号的优先权，该申请通过引用并入本文。
技术领域
总体而言，本文公开的主题涉及用于将药物局部施用于毛囊皮脂腺单位的螺内酯药物组合物及其施用方法。如本文所公开，本发明的发明人已意外发现，包含悬浮在水中的螺内酯小颗粒的药物组合物在局部施用后能够靶向于毛囊皮脂腺单位。
背景技术
与其他给药途径相比，经皮和局部递送具有多种优势。经皮局部递送可用于将药物连续递送到体循环中并避免首过代谢。相比之下，口服药物递送存在明显的肝脏首过效应，这可能会过早地使药物代谢。经皮局部递送也优于静脉给药，静脉给药必须为无菌产品并且可能会引起疼痛，从而增加受试者的不依从性。另一方面，经皮递送可以为非无菌的、非侵入性和自我给药性的。
传统的药物递送系统关注于通过经表皮递送途径给药。Andrea Andrea C.Lauer等人,Transfollicular Drug Delivery,Pharmaceutical Research 12:2(1995)。皮肤主要由四个层组成：(a)角质层(无活性的表皮)、(b)活性表皮、(c)真皮、和(d)皮下组织。皮肤还包含以终毛和毫毛形式存在的附属物，终毛可能延伸到皮肤表面之下深于3mm处进入皮下脂肪组织，毫毛为细小的经常被忽视的体毛并延伸到真皮中不到1mm处。毛囊、毛干和皮脂腺(分泌润滑油物质到毛囊中)构成了所谓的毛囊皮脂腺单位。虽然传统上将角质层视为药物渗透的主要途径，但它也是经皮吸收的主要屏障。过去，研究人员曾质疑毛囊皮脂腺单位在药物递送中的重要性。
然而，最近人们开始研究毛囊皮脂腺单位的潜在作用和经皮递送药物的替代机制。Amit Verma等人,Transfollicular drug delivery:current perspectives,Researchand Reports in Transdermal Drug Delivery(2016年4月20日)。哺乳动物的毛囊为一种复杂、动态的结构，其中会发生独特的生化和免疫反应。虽然毛囊皮脂腺单位可能为药物递送的可接受靶标，但向毛囊皮脂腺单位递送药物仍面临一些挑战。向毛囊皮脂腺单位递送药物的挑战之一为需要绕过深度大约为10-20μm的角质层和深度大约为80μm的上部毛细血管丛。
目前需要能够更深地渗透到真皮中(大约1,000μm至2,000μm深)到达毛囊皮脂腺单位的药物组合物。目前尚未满足对新型药物组合物和通过毛囊皮脂腺单位给药方法的需求。
发明内容
本发明涉及用于将药物局部施用于毛囊皮脂腺单位的螺内酯药物组合物及其施用方法。所述药物组合物包含悬浮在水中的螺内酯小颗粒。本发明的发明人意外地确定，在局部施用后，螺内酯的水性混悬液可以靶向于毛囊皮脂腺单位。
在本发明的某些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的螺内酯或其药学上可接受的盐以及水。螺内酯可以具有以小于约6μm、小于约1μm或更优选小于约0.25μm的D90值为特征的初级粒度分布。螺内酯还可以具有以小于约2.7μm、小于约0.75μm或更优选小于约0.15μm的D50值为特征的初级粒度分布。螺内酯还可以具有以小于约1.2μm、小于约0.50μm或更优选小于约0.10μm的D10值为特征的初级粒度分布。
在某些实施方案中，药物组合物包含约0.10％w/w至约7.5％w/w的螺内酯或其盐。在某些实施方案中，药物组合物可以包含约0.5％w/w至约5％w/w的螺内酯或其盐。在某些实施方案中，药物组合物为水性混悬液。在某些实施方案中，药物组合物还包含磺基琥珀酸二辛酯钠盐和/或羟丙基纤维素。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.01％w/w至约1％w/w的磺基琥珀酸二辛酯钠盐和/或约0.01％至约1.5％w/w的羟丙基纤维素。在某些实施方案中，药物组合物为局部制剂。
在某些实施方案中，药物组合物能够将螺内酯递送至受试者的毛囊皮脂腺单位。在某些实施方案中，药物组合物能够渗透受试者的真皮至少1mm，并且优选地渗透受试者的真皮约2或3mm。
在本发明的某些实施方案中，提供了一种药物组合物，其主要由以下组成或由以下组成：治疗有效量的螺内酯或其药学上可接受的盐、磺基琥珀酸二辛酯钠盐、羟丙基纤维素以及水。螺内酯可以具有以小于约6μm、小于约1μm或更优选小于约0.25μm的D90值为特征的初级粒度分布。螺内酯还可以具有以小于约2.7μm、小于约0.75μm或更优选小于约0.15μm的D50值为特征的初级粒度分布。螺内酯还可以具有以小于约1.2μm、小于约0.50μm或更优选小于约0.10μm的D10值为特征的初级粒度分布。
在某些实施方案中，药物组合物包含约0.10％w/w至约7.5％w/w的螺内酯或其盐。在某些实施方案中，药物组合物可以包含约0.5％w/w至约5％w/w的螺内酯或其盐。在某些实施方案中，药物组合物为水性混悬液。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.01％w/w至约1％w/w的磺基琥珀酸二辛酯钠盐和约0.01％至约1.5％w/w的羟丙基纤维素。
在某些实施方案中，药物组合物能够将螺内酯递送至受试者的毛囊皮脂腺单位。在某些实施方案中，药物组合物能够渗透受试者的真皮至少1mm，并且优选地渗透受试者的真皮约2或3mm。
在某些实施方案中，药物组合物以选自以下的包装提供：包含小毛巾(towelette)或擦拭巾(wipe)的小袋(sachet)、包含喷雾或泡沫的泵、包含海绵的控流施用器、或包含混悬液的滴管或滴瓶。
在本发明的某些实施方案中，提供了一种治疗有需要的受试者的皮肤或毛发病况(disorder)的方法。在某些实施方案中，皮肤或毛发病症为痤疮、斑秃或男性型脱发(malepattern baldness)。在某些实施方案中，受试者为人类男性或女性。在用于治疗痤疮的某些实施方案中，受试者为女性人类。所述方法包括向受试者局部施用本文所述的螺内酯药物组合物。在本发明的方法中，螺内酯或其盐可以递送至毛囊皮脂腺单位。在本文公开的方法中，施用药物组合物可以导致螺内酯渗透受试者的真皮至少1mm，并且优选地渗透受试者的真皮约2或3mm。
附图说明
并入本文并构成本公开的一部分的附图有助于说明本发明的各种实施方案，并且与说明书一起用于进一步描述本发明以使得相关领域的技术人员能够制造和使用本文公开的实施方案。
图1示出了5.0％纳米研磨的螺内酯在含有0.05％磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)和1.0％羟丙基纤维素的水中的混悬液中，螺内酯的粒度分布。
图2为5％螺内酯在环聚二甲基硅氧烷中的混悬液在完成研磨并储存两周后拍摄的显微照片，螺内酯经辊磨以形成D90小于约5μm的混悬液。
图3为5％螺内酯在重量比为94.5:0.5的环聚二甲基硅氧烷和磺基琥珀酸二辛酯钠盐的共混物中的混悬液在完成研磨并储存两周后拍摄的显微照片，螺内酯经辊磨以形成D90小于约5μm的混悬液。
图4示出了单次施用5.0μl/室(10mg/cm2皮肤组织)的示例性水性混悬液制剂(制剂1)、乳液1、乳液2和比较性凝胶制剂(如实施例2中进一步详细描述)后24小时内接受器溶液中出现的螺内酯的累积量。
图5示出了对于示例性水性混悬液制剂(制剂1)、乳液1、乳液2和比较性凝胶制剂(如实施例2所述)在表皮和真皮中24小时后的螺内酯量(ng)。
图6示出了单次施用5.0μl/室(10mg/cm2皮肤组织)的八种示例性制剂(实施例3中描述的S1-S7和实施例2中描述的制剂1)后24小时内接受器溶液中出现的螺内酯的平均量。
图7示出了对于八种示例性制剂(实施例3中描述的S1-S7和实施例2中描述的制剂1)在表皮和真皮中24小时后的螺内酯量(ng)。
具体实施方式
在下文详细描述本发明之前，应理解因为本文所述的特定方法、方案和药剂可能有所不同，因此本发明不限此。还应理解本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅受所附权利要求的限制。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
除非另有说明，否则本文引用的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式全文并入本文。如果通过引用结合到本文中的出版物、专利或专利申请和本公开中定义了相同的术语，则以本公开中的定义为准。对于引用来描述特定类型的化合物、化学品等的出版物、专利和专利申请，与此类化合物、化学品等相关的部分为通过引用结合到本文的文献的一部分。
请注意，除非上下文另有明确规定，否则本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，“活性成分”包括单一成分以及两种或更多种不同成分，“硫酸盐”包括单一硫酸盐以及两种或更多种不同的硫酸盐。
当术语“约”与数值结合使用时，其意图为涵盖一定范围内的数值，该范围的下限比所提到数值小5％并且上限比所提到数值大5％。
术语“有效”是指化合物、药剂、物质、制剂或组合物的量足以导致疾病症状的严重性降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加、或预防因疾病折磨而导致的损伤或残疾。该量可以为单剂量或根据多剂量方案，单独使用或与其他化合物、试剂或物质组合使用。本领域普通技术人员将能够根据诸如受试者的个头、受试者症状的严重性以及所选的特定组合物或给药途径的因素来确定该量。
“药学上可接受的”是指通常对人类或动物给药是安全的。优选地，药学上可接受的组分为已由联邦或州政府监管机构批准或列入美国药典(由马里兰州罗克维尔的美国药典委员会(United States Pharmacopeial Convention,Inc.,RockvilleMd.)出版)或其他普遍认可的药典中用于动物(更特别是人类)的组分。
根据本发明的“药物组合物”可以组合物的形式存在，其中不同的活性成分和稀释剂和/或载体相互混合，或可以采取组合制剂的形式，其中活性成分以部分不同或完全不同的形式存在。这种组合或组合制剂的一个实例为多部分药盒(kit-of-parts)。
本文所用的术语“受试者”或“患者”最优选是指人类。术语“受试者”或“患者”可以包括可能受益于本文所述化合物的任何哺乳动物。
“治疗量”或“治疗有效量”是足以实现预期目的的治疗剂的量。给定治疗剂的有效量将随着诸如药剂的性质、给药途径、接受治疗剂的受试者的个头、以及给药目的的因素而变化。每个个案的有效量可由本领域技术人员凭经验根据本领域中已确立的方法来确定。
与药物或组合物的给予相关的术语“局部”是指将此类药物或组合物施用于身体外部的上皮表面，包括皮肤或角膜。对于这种施用，施用于粘膜表面不含毛囊皮脂腺单元的身体开口的内部诸如口腔、阴道或直肠不被视为局部施用。
本文所用的疾病或病症的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指实现下列一项或多项：(a)降低病症的严重性和/或持续时间；(b)限制或预防正在治疗的病症的特征性症状的发展；(c)抑制正在治疗的病症的特征性症状的恶化；(d)限制或预防先前患有该病症的受试者的该病症的复发；和(e)限制或预防先前有该病症的症状的受试者的症状复发；和(f)改善受试者的病症的特征性症状或与该病症相关的症状。
缩写“w/w”表示组合物中各成分的以“重量比”表示的相对浓度(即百分比是指总重量的百分比)，而不是基于体积或其他量。
本发明涉及一种用于将药物局部施用于毛囊皮脂腺单位的螺内酯药物组合物及其施用方法。药物组合物包含螺内酯小颗粒以及水。在某些实施方案中，本发明的药物组合物能够将活性药物成分递送至毛囊皮脂腺单位。在某些实施方案中，活性药物成分能够在受试者中实现至少1mm的真皮渗透。
在本发明的某些实施方案中，药物组合物包含醛固酮激动剂17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-甲酸γ-内酯乙酸盐，也称为螺内酯，其结构为：
螺内酯为一种通过竞争性抑制醛固酮结合在盐皮质激素受体水平起作用的药物。这种甾体化合物已用于阻断肾脏远端小管中醛固酮依赖性钠转运，以减少水肿并治疗原发性高血压和原发性醛固酮增多症。口服螺内酯对治疗女性痤疮也有效。E.M.Attwa等人,Efficacy and safety of topical spironolactone 5％gel versus placebo in thetreatment of acne vulgaris,J.Dermatol.Venerol.39:89-94(2019)；J.W.Charny等人,Spironolactone for the treatment of acne in women,a retrospective study of110patients,Int.J.Womens Dermatol.3(2):111-115(2017)。螺内酯以商品名和市售可得。螺内酯在美国专利第3,013,012号中公开，该专利在此以通过引用并入本文。
在本发明中，药物组合物为局部给予。药物组合物可以为游离碱或药学上可接受的盐形式的螺内酯。合适的药学上可接受的盐可以在Remington’sPharmaceuticalSciences,第17版,Mack Publishing Company(1985)中找到，该文献通过引用并入本文。
药物组合物可以包含小颗粒或亚微米颗粒形式的活性成分(即螺内酯)。可使用激光衍射法评估药物的粒度。激光衍射法得到包括ISO和ASTM在内的标准和指导机构的认可，并被广泛用于确定粒度分布。在进行评估时，样品通过激光束，这导致激光以一定范围角度散射。放置在固定角度的检测器测定在该位置散射的光的强度。然后应用数学模型来生成粒度分布。本文报告的粒度值通过使用液体或湿分散法来确定。
在粒度测定中，中位值定义为一半粒群(population)位于该点以上且另一半粒群位于该点以下的数值。对于粒度分布，该中位值称为D50。D50为将该分布分成两半，一半粒群位于该点以上且另一半粒群位于该点以下。分布宽度也可以通过引用x轴上的一个、两个或三个值来表征，通常为D10、D50和D90的某种组合。D50(中值)已在上文中定义为一半粒群位于该值以下的直径。类似地，分布的90％位于D90以下，粒群的10％位于D10以下。
在某些实施方案中，药物组合物包含螺内酯，所述螺内酯具有以小于约6μm、小于约5μm、小于约2μm、小于约1μm、小于约0.5μm、小于约0.25μm，或更优选小于约0.2μm的D90值为特征的初级粒度分布。在某些实施方案中，所述螺内酯具有以在约0.001μm、0.01μm或0.1μm与约0.2μm、0.25μm、0.5μm、1μm、2μm、5μm或6μm之间的D90值为特征的初级粒度。
螺内酯还可以具有以小于约2.7μm、小于约2.0μm、小于约1.0μm、小于约0.75μm、小于0.5μm、小于约0.25μm、小于约0.2μm或更优选小于约0.15μm的D50值为特征的初级粒度分布。在某些实施方案中，螺内酯具有以在约0.001μm、0.01μm或0.1μm与约0.15μm、0.2μm、0.25μm、0.5μm、0.75μm、1.0μm、2.0μm或2.7μm之间的D50值为特征的初级粒度。
螺内酯还可以具有以小于约1.2μm、小于约1.0μm、小于约0.5μm、小于约0.25μm、小于约0.15μm、小于约0.10μm或更优选小于约0.08μm的D10值为特征的初级粒度分布。在某些实施方案中，螺内酯具有以在约0.0001μm、0.001μm或0.01μm与约0.10μm、0.15μm、0.25μm、0.5μm、1.0μm或1.2μm之间的D10值为特征的初级粒度。
在某些实施方案中，药物组合物为混悬液，其中活性成分(即螺内酯)悬浮在水中。在某些实施方案中，药物组合物包含约90％至99重量％的水。在某些实施方案中，药物组合物基本上由以下组成或由以下组成：螺内酯、磺基琥珀酸二辛酯钠盐、羟丙基纤维素以及水。在某些实施方案中，药物组合物不含额外的增稠剂或防腐剂。
在某些实施方案中，药物组合物可与额外的组分一起配制，所述额外的组分包括化妆品和药物局部产品中常见的组分。在某些实施方案中，额外的组分为不超过药物组合物的3％、2％、1％或0.5重量％。
在某些实施方案中，药物组合物还包含磺基琥珀酸二辛酯钠盐。在某些实施方案中，药物组合物还包含羟丙基纤维素。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.01％w/w至约1％w/w的磺基琥珀酸二辛酯钠盐和/或约0.01％至约1.5％w/w的羟丙基纤维素。
在某些实施方案中，药物组合物还包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、泊洛沙姆(诸如泊洛沙姆407)和聚山梨醇酯(诸如聚山梨醇酯80)中的一种或多种。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.1％至约1.5％的HPMC。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.1％至约1.5％的PVP K30。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.1％至约1.5％的泊洛沙姆407。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.1％至约1.5％的聚山梨醇酯80。在某些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的纤维素聚合物，诸如甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和微晶纤维素。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.1％至约1.5％的纤维素聚合物。
表面活性剂
在某些实施方案中，药物组合物可以包含一种或多种表面活性剂或助表面活性剂(co-surfactant)。表面活性剂包括但不限于短链醇、烷二醇和三醇、烷基磷酸盐、聚乙二醇和二醇醚、聚亚乙基硬脂醚(polyethylene stearyl ether)，包括以商品名Brij S2、BrijS20、Brij 721、Brij 38、Brij 52、Brij 56和Brij W1出售的那些、吡咯烷衍生物、胆汁盐、山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。在优选实施方案中，表面活性剂为磺基琥珀酸二辛酯钠盐。
聚合物和增稠剂
在某些实施方案中，药物组合物可以包括不溶性有机聚合物增稠剂诸如天然和合成聚合物，或无机增稠剂诸如丙烯酸酯共聚物、卡波姆1382、B型卡波姆共聚物、A型卡波姆均聚物、B型卡波姆均聚物、C型卡波姆均聚物、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、羧基乙烯基共聚物、羧甲基纤维素、羧基聚亚甲基、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶蜡和甲基纤维素。
额外的组分
在某些实施方案中，药物组合物可以包括额外的组分诸如化妆品和药物局部产品中常见的载体和赋形剂。可向组合物中添加额外的组分，包括但不限于抗氧化剂(例如，BHT、BHA、抗坏血酸、生育酚、柠檬酸、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠)、络合剂(sequesteringagent)、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂(优选导致酸性pH的试剂，包括但不限于葡萄糖酸内酯、柠檬酸、乳酸和α-羟基酸)、真皮渗透促进剂、皮肤保护剂(包括但不限于凡士林、石蜡、聚二甲基硅氧烷、单异硬脂酸甘油酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、鲸蜡醇、鲸蜡基磷酸钾、山嵛酸鲸蜡酯和山嵛酸)、螯合剂(chelating agent)、悬浮剂(例如，黄原胶)、染料、颜料、稀释剂、香料和其他赋形剂，以改善稳定性或美观性。
给药和剂量
本发明还提供了涉及施用本文所述药物组合物之一的治疗方法。所述治疗方法可用于治疗患有已知可通过螺内酯治疗的病症的受试者。在某些实施方案中，所述方法用于治疗患有选自痤疮、脱发(包括斑秃和雄激素性脱发)、男性型脱发、多毛症、酒渣鼻及其组合的皮肤或毛发病症的受试者。所述方法涉及向受试者局部施用治疗有效量的本文所述的螺内酯药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的受试者的痤疮的方法。所述方法可以包括通过向受试者施用本文所述的螺内酯组合物来治疗有需要的受试者的痤疮。痤疮为位于面部、胸部和背部的毛囊皮脂腺单位的疾病。痤疮可以为选自以下中的一种：痤疮、寻常痤疮、炎性痤疮、非炎性痤疮、暴发性痤疮、结节性丘疹脓疱性痤疮、聚合性痤疮、玫瑰痤疮、酒渣鼻、剥脱性痤疮、成人型痤疮、青少年时期后持续复发性痤疮以及与其他疾病相关的痤疮。在某些实施方案中，受试者为人类男性或女性受试者。在一个优选实施方案中，受试者为人类女性。此外，受试者可以：(a)经历与月经同周期的痤疮发作；(b)患有成人型痤疮或青少年时期后持续复发性痤疮，即使没有高雄激素血症的临床或实验室迹象，(c)口服避孕药并表现出中度至重度痤疮，尤其是临床上采用激素模式；或(d)对常规疗法没有反应并且不适合口服异维甲酸疗法。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的受试者的脱发的方法。所述方法可以包括通过向受试者施用本文所述的螺内酯组合物来治疗有需要的受试者的脱发。脱发可以为任何形式的脱发，包括斑秃或雄激素性脱发。在斑秃的情况下，治疗该病症包括恢复毛发或预防脱发。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的受试者的男性型脱发的方法。所述方法可以包括通过向受试者施用本文所述的螺内酯组合物来治疗有需要的受试者的男性型脱发。
在上述实施方案中，所述治疗有需要的受试者的方法包括向受试者局部施用治疗有效量的本文所述的螺内酯药物组合物。在某些实施方案中，活性成分螺内酯可以治疗有效量施用。在某些实施方案中，螺内酯的量可以为约0.01％w/w至约10％w/w，或约0.01％w/w至约7.5％w/w，或约0.01％w/w至约5％w/w，或约0.1％w/w至约3％w/w。示例性范围为约0.1％w/w至约10％w/w，或约0.1％w/w至约7.5％w/w，或约0.1％w/w至约5％w/w，或约0.1％w/w至约3％w/w，或约1.0％w/w至约5.0％w/w，或约0.3％w/w至约5.0％w/w。例如，局部制剂包含任意下列重量百分比的螺内酯：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、7％、1.8％、1.9％、1.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％等。
在某些实施方案中，药物组合物以诸如固定间隔的方案局部施用。例如，局部药物组合物可以每日一次、每日两次、每日三次、每周一次、每周两次、每周三次或每周四次施用。药物组合物可以施用持续规定时段。例如，局部药物组合物可以施用持续约两周至至少约六个月，或直到视觉上观察到皮肤病症或疾病的改善。治疗方案的示例性时段包括两周、一个月、六周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月或一年。在一个优选的实施方案中，局部药物组合物每日施用两次或三次持续至少3个月、4个月、5个月或6个月。
包含药物组合物的包装
可以将本文所述的螺内酯药物组合物配制成适合局部施用于皮肤的形式，包括例如气雾剂、滴管、凝胶剂、贴剂、泵式喷雾、施用器、小毛巾或擦拭巾。本发明还提供了包含本文所述的药物组合物之一的包装。本领域普通技术人员可以理解，包装可以采用各种颜色、材料和尺寸以最适合目标应用。
在某些实施方案中，包装为包含小毛巾或擦拭巾的小袋，所述小毛巾或擦拭巾包含本文所述的螺内酯药物组合物之一。在某些实施方案中，擦拭巾或小毛巾约为20至40平方英寸、约25至35平方英寸或约30平方英寸。在某些实施方案中，小毛巾或擦拭巾约为5英寸x 6英寸。在某些实施方案中，小毛巾或擦拭巾包含约6至8mL的螺内酯组合物，约6至7.5mL、约6.5至7.5mL的螺内酯组合物，或约7mL的螺内酯组合物。在某些实施方案中，每平方英寸小毛巾或擦拭巾包含约0.2至0.4mL、约0.2至0.3mL或约0.25mL的螺内酯组合物。
在某些实施方案中，包装为机械泵，所述机械泵包含泡沫或喷雾，所述泡沫或喷雾包含本文所述的螺内酯组合物之一。在某些实施方案中，泵为包含螺内酯泡沫的聚对苯二甲酸乙二醇酯机械泵。在某些实施方案中，泵为喷雾泵，所述喷雾泵包含具有包含螺内酯混悬液的弥雾器的透明玻璃瓶或塑料瓶。
在某些实施方案中，包装为包含本文所述的螺内酯组合物之一的滴管或滴瓶。在某些实施方案中，所述瓶为带有滴管尖头的低密度聚乙烯(“LDPE”)瓶。
在某些实施方案中，包装包括控流施用器，所述控流施用器包括包含本文所述的螺内酯组合物之一的海绵。控流施用器可以为本领域已知的任何控流施用器，包括例如由制造的那些控流施用器。控流施用器可以包括覆盖在氯丁橡胶海绵上的各种覆盖物或盖，包括用白色尼龙或聚乙烯覆盖物制成的那些覆盖物或盖。在某些实施方案中，聚乙烯覆盖物允许中等流量并允许分配较大颗粒而不会堵塞施用器头。弹簧可以用高密度或低密度聚乙烯材料制成以改变被分配产品的量。
以下实施例说明了本发明的某些实施方案，但不是限制性的。
实施例
虽然上文已经描述了各种实施方案，但应理解，这些实施方案仅以实例的方式呈现，而不是限制性的。因此，本公开的广度和范围不应受上述任何示例性实施方案的限制。此外，除非本文另有说明或上下文存在明显矛盾，否则本公开涵盖上述要素在其所有可能变体中的任何组合。
实施例1
成功地对50mg/mL含有0.5％磺基琥珀酸二辛酯钠盐和1％羟丙基纤维素的5％的螺内酯水性混悬液进行了纳米研磨，在5℃和环境光下储存2周后，提供了药物颗粒混悬液的稳定的亚微米颗粒。螺内酯的粒度分布如图1所示。使用LA-950型Horiba激光散射粒度分布分析仪(Horiba Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer ModelLA-950)确定螺内酯的基于体积的分布曲线。循环、搅拌和超声波均关闭并将仪器设置为手动迭代模式。
实施例2
对5.0％-5.5％的螺内酯在含有0.05％-0.055％磺基琥珀酸二辛酯钠盐和1.0-1.1％羟丙基纤维素的水中的混悬液进行纳米研磨，以实现图1所示的粒度分布。成品混悬液作为制剂1的组成列于表1中。通过混合表1中公开的赋形剂形成乳液作为乳液1。SEPINEOTMP 600为一种由新泽西州费尔菲尔德的Seppic Inc.分销的增稠、乳化和稳定聚合物丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷和聚山梨醇酯80(Acrylamide/Sodium Acryloyldimethyl Taurate Copolymer/Isohexadecane&Polysorbate 80)。表1列出了乳液1(其中环聚二甲基硅氧烷油相为5％的螺内酯在环聚二甲基硅氧烷中的混悬液，对其进行辊磨以形成D90小于约5μm的混悬液)的最终组成，如图2所示(研磨完成后储存2周后拍摄的显微照片)。表1还列出了乳液2(其中环聚二甲基硅氧烷油相为5％的螺内酯在重量比为94.5:0.5的环聚二甲基硅氧烷和磺基琥珀酸二辛酯钠盐的共混物中的混悬液，对其进行辊磨以形成D90小于约5μm的混悬液)的最终组成，如图3所示(研磨完成后储存2周后拍摄的显微照片)。制备了文献中描述的比较性凝胶制剂，并在表1中作为比较性凝胶列出。(Attwa EM,Ibrahim AM,Abd El-Halim MF,Mahmoud HM,Efficacy and safety oftopical spironolactone 5％gel versus placebo in the treatment of acnevulgaris,Egypt J Dermatol Venerol(2019)；39:89-94.)
表1.深层皮肤药物递送制剂和来自文献的比较性凝胶的组成。
使用体外皮肤渗透试验(IVPT)来确定不同制剂穿过离体人类皮肤的速度。人尸体皮肤来自两个捐赠者(白人女性年龄＝48岁，腹部皮肤切片，平均厚度为580μm；西班牙裔男性年龄＝50岁，腹部皮肤切片，平均厚度为910μm)。切片皮肤从美国组织库以冷冻方式接收并在-20℃下储存直至使用。将皮肤加载到垂直Franz池中，该池具有0.503cm2(直径8mm)的扩散面积和接受器室，该接受器室中填充有恒温在32℃的3.0ml含有0.01％硫酸庆大霉素的4％ BSA水溶液。使用正向移液器将5微升的每种制剂配给在每个Franz池上(每平方厘米皮肤10mg)。使用经过验证的LC-MS/MS(Kinetex C18,5μm,2.1x 50mm柱,ShimadzuLC20ADXR泵和AB Sciex API 4000Turbo Spray检测器)分析接受器溶液。测定的接受器溶液中的螺内酯累积量为四次重复IVPT测定的平均值。
为了确定在皮肤上配给24小时后表皮和真皮中保留的螺内酯水平，将皮肤表面的任何未吸收和未渗透的螺内酯清除。这通过用经1x PBS润湿的棉签擦拭组织表面三次，接着用胶带粘撕两次来完成。将表皮(包括角质层)从真皮中取出，然后使用轨道振荡器在室温下在4.0ml DMSO/乙腈(ACN)(50/50v/v)混合物中浸泡过夜。将剩余的真皮层切成小块并使用轨道振荡器在室温下用4.0ml DMSO/ACN混合物提取过夜。使用经验证的LC-MS/MS(Kinetex C18,5μm,2.1x 50mm柱,Shimadzu LC20ADXR泵和AB Sciex API 4000TurboSpray检测器)分析真皮和表皮的提取物。
图4示出了在每个室中单次添加5.0μl(每cm2皮肤组织10mg)制剂1、乳液1、乳液2和比较性凝胶后，经24小时接受器溶液中出现的螺内酯的累积量。在图4中，每个绘制的值为四块单独的离体人体皮肤的平均值。图5示出了制剂1、乳液1、乳液2和比较性凝胶在24小时后在表皮和真皮中的螺内酯量(ng)。从图5可以看出，与5％的螺内酯水混悬液或两种乳液制剂中的任一种相比，含有5％的溶解螺内酯的比较性凝胶递送更多的螺内酯通过离体人体皮肤。然而，与溶解有螺内酯的比较性凝胶或具有悬浮螺内酯亚微米颗粒的硅油乳液相比，图5中可以看到，水性混悬液的螺内酯在表皮(毛囊皮脂腺单位漏斗位置)中的沉积量明显更多。表皮和真皮中API的高含量表明螺内酯靶向于毛囊皮脂腺单位并且水性混悬液的毛囊沉积量明显更多(D90<0.5μm，即制剂1)。
实施例3
对5.0％-5.5％的螺内酯的含有0.05％-0.055％磺基琥珀酸二辛酯钠盐和1.0-1.1％羟丙基纤维素的水中的混悬液进行纳米研磨，以实现图1所示的粒度分布。如表2所示向该水性混悬液中添加不同的防腐剂、增稠剂和乙醇。制备了表2中列出的七种不同制剂(S1-S7)。
表2.比较性螺内酯(S)水性混悬液制剂的组成。
使用体外皮肤渗透试验(IVPT)来确定不同制剂穿过离体人类皮肤的速度。人体尸体皮肤来自两个捐赠者(白人女性年龄＝44岁，腹部皮肤切片，平均厚度为710μm；白人女性年龄＝48，腹部皮肤切片，平均厚度为578μm)。切片皮肤从美国组织库以冷冻方式接收并在-20℃下储存直至使用。将皮肤加载到垂直Franz池中，该池具有0.503cm2(直径8mm)的扩散面积和接受器室，该接受器室中填充有恒温在32℃的3.0ml含有0.01％硫酸庆大霉素的4％ BSA水溶液。使用正向移液器将5微升的每种制剂配给在每个Franz池上(每平方厘米皮肤10mg)。使用经过验证的LC-MS/MS(Kinetex C18,5μm,2.1x 50mm柱,Shimadzu LC20ADXR泵和AB Sciex API 4000Turbo Spray检测器)分析接受器溶液。测定的接受器溶液中的螺内酯累积量为四次重复IVPT测定的平均值。
为了确定在皮肤上配给24小时后表皮和真皮中保留的螺内酯水平，将皮肤表面的任何未吸收和未渗透的螺内酯清除。这通过用经1x PBS润湿的棉签擦拭组织表面三次，接着用胶带粘撕两次来完成。将表皮(包括角质层)从真皮中取出，然后使用轨道振荡器在室温下在4.0ml DMSO/乙腈(ACN)(50/50v/v)混合物中浸泡过夜。将剩余的真皮层切成小块并使用轨道振荡器在室温下用4.0ml DMSO/ACN混合物提取过夜。使用经验证的LC-MS/MS(Kinetex C18,5μm,2.1x 50mm柱,Shimadzu LC20ADXR泵和AB Sciex API 4000TurboSpray检测器)分析真皮和表皮的提取物。
图6示出了在每个室中单次添加5.0μl(每cm2皮肤组织10mg)S1-S7和制剂1(如实施例2所述)后经24小时接受器溶液中出现的螺内酯的平均量。在图6中，每个绘制的值为四块单独的离体人体皮肤的平均值。图6示出了S1-S7和制剂1(如实施例4所述)在24小时后表皮和真皮中的螺内酯的量(ng)。图7示出了，与具有图1中所示相同粒度分布的那七种其他制剂(S1-S7)相比，局部配给水性混悬液(制剂1)后表皮和真皮中螺内酯的沉积量明显更多。该数据表明，即使防腐剂或胶凝剂的添加发生微小改变，也会使悬浮的螺内酯靶向于毛囊皮脂腺单位的能力丧失。
实施例4
准备包含螺内酯混悬液擦拭巾的小袋。从两个不同品牌的散装产品包材(packaging)卷(包材类型“A”和“B”)中切下单独的擦拭巾和小袋。小袋通过将纸(外)/箔(内)层压卷材的三个边缘热封形成。包材类型A形成2英寸x 3.75英寸的小袋，而包材类型B形成2.5英寸x 3英寸的小袋。擦拭巾尺寸为5英寸x 6英寸，折叠5.5次成手风琴样式，然后对折并插入相应的小袋中并热封包材的最后一个边缘。
配混5.49％的螺内酯在含有0.055％磺基琥珀酸二辛酯钠盐、1.1％羟丙基纤维素、0.10％对羟基苯甲酸甲酯和0.01％对羟基苯甲酸丙酯的水中的纳米级混悬液批料。将3.9mL或7.8mL螺内酯混悬液配给至5英寸x 6英寸的擦拭巾，将小袋密封，将成品单元在受控室温(“CRT”)下储存至少(“NLT”)两天，然后进行测试。将擦拭巾送去测定以通过测试直接从擦拭巾中拧出的液体，来确定可以从擦拭巾中成功提取的螺内酯的量并与配给在小毛巾上的5.49％混悬液的测试值进行比较。用手拧两块来自包材类型A和B的配给有3.9mL螺内酯混悬液的擦拭巾以及两块来自包材类型A的配给有7.8mL螺内酯混悬液的擦拭巾，然后对所得液体进行螺内酯含量测定。
从表3可见，一些水渗透非织造小毛巾材料的纤维并将螺内酯沉积在小毛巾表面。由于拧干经配给的小毛巾并不能完全“干燥”非织造材料，因此在拧小毛巾期间并不能全部回收纤维内部的水分。由于没有过量的水吸附到纤维中，因此从纤维中拧出的水不足以完全去除粘附在非织造材料表面的所有药物颗粒。当将3.9mL 5.49％螺内酯配给至在一次性小袋包装中的小毛巾上时，这导致从拧干的小毛巾中回收大约80％悬浮的螺内酯。然而，当将7.8mL螺内酯纳米级混悬液配给至小毛巾上时，足够的水吸附到非织造纤维中，以迫使表面粘附的药物颗粒脱离小毛巾并进入拧出产品中，这类似于施用于受试者皮肤上的药物产品。虽然3.9mL或7.8mL的配给体积对于局部螺内酯小毛巾产品来说都不是最佳的(理想的情况是，回收的螺内酯％将在95％至105％的范围内)，但实施例4表明，最佳配给体积为约7mL，而对于5英寸x 6英寸的面积而言3.9mL的配给体积不足以回收100％的螺内酯。
表3.拧干的单剂量擦拭巾的螺内酯含量。
实施例5
准备包含螺内酯混悬液的透明聚对苯二甲酸乙二酯(PET)发泡泵。配混4.94％(w/w)的螺内酯在含有0.055％二乙基磺化琥珀酸钠、1.1％羟丙基纤维素、1.00％泊洛沙姆407、0.10％对羟基苯甲酸甲酯和0.01％对羟基苯甲酸丙酯的水中的纳米级混悬液批料。将该批料填入透明机械聚对苯二甲酸乙二酯(PET)发泡泵中。在摇动以重新悬浮API之前和之后，对分配前的产品取样。摇动后，将数泵产品分配到称重皿中，称重皿用精确至四位小数的天平称重并直接加入容量瓶中。加入容量瓶的产品的量由重量差确定。对所有三个样品进行分析以确定API浓度。结果列于表4中。基于这些结果，当从机械发泡泵分配时，分配产品的API浓度不会受到不利影响，但是在分配之前必须摇晃装置以确保将API均匀分散。
表4.经机械泡沫泵分配的药物产品中的螺内酯含量。
实施例6
准备包含螺内酯混悬液的控流施用器，该施用器具有覆盖氯丁橡胶海绵和由制造的低剂量弹簧的白色尼龙盖。配混4.99％(w/w)的螺内酯在含有0.055％二乙基磺化琥珀酸钠、1.1％羟丙基纤维素、0.10％对羟基苯甲酸甲酯和0.01％对羟基苯甲酸丙酯的水中的纳米级混悬液批料。将该批料填入40mL高密度聚乙烯(“HDPE”)瓶中并用施用器头盖住，并从装置中取出弹簧。在分配之前摇晃瓶子，并用三叉可调夹将其固定在环形支架上。将玻璃烧杯放在施用器头下方以收集分配的产品。将可调夹拧紧以充当瓶子上的钳并收集所分配产品。
将原始批料和所分配产品二者的样品送去进行分析测试，以确定施用器头上的海绵和覆盖物是否对所分配产品的螺内酯浓度产生负面影响。结果列于表5。基于结果，当通过控流施用器头分配时，所分配产品的API浓度不会受到不利影响。
表5.经控流施用器分配的药物产品的螺内酯含量。
实施例7
准备包含螺内酯混悬液的具有LDPE受控滴管尖端的1盎司低密度聚乙烯(LDPE)圆形滴管。将5.5％(w/w)的螺内酯在含有0.055％磺基琥珀酸二辛酯钠盐和1.1％羟丙基纤维素的水中的纳米级混悬液批料填入滴瓶中。将滴管尖端牢固地固定在瓶颈上。在分配前，将瓶子摇晃至少10秒以确保API充分悬浮。将3.5g样品直接分配到玻璃小瓶中。同时将原始批料的单独样品填入另一个玻璃小瓶中以表示分配前该批料的API浓度。
将在分配之前和之后采集的样品送去进行分析测试，以确定受控滴管尖端是否对所分配产品的螺内酯浓度产生负面影响。结果列于表6。基于这些结果，当通过这种类型的滴瓶盖分配时，所分配产品的API浓度不会受到不利影响。
表6.经滴瓶分配的药物产品的螺内酯含量。
实施例8
准备包含螺内酯混悬液且配有输出量为0.14立方厘米的塑料细雾喷雾器的1盎司透明玻璃圆形瓶。将5.5％(w/w)的螺内酯在包含0.055％磺基琥珀酸二辛酯钠盐和1.1％羟丙基纤维素的水中的纳米级混悬液批料填入玻璃瓶。将塑料泵式喷雾器拧到瓶子上。在分配前，瓶子摇晃至少10秒以确保API充分悬浮。将3.5g样品直接分配到玻璃小瓶中。同时将原始批料的单独样品填入另一个玻璃小瓶中以表示分配前该批料的API浓度。
将在分配之前和之后采集的样品送去进行分析测试，以确泵式喷雾器是否对所分配产品的螺内酯浓度产生负面影响。结果列于表7。基于这些结果，当通过这种类型的泵式喷雾器分配时，所分配产品的API浓度不会受到不利影响。
表7.经泵式喷雾器分配的药物产品的螺内酯含量。
上述描述仅用于说明和描述的目的。该描述并非旨在将本发明限制于所公开的精确形式。本领域普通技术人员将理解，可以对基本的具有创造性的描述进行修改和替换。

Claims (27)

1.一种药物组合物，其包含：
治疗有效量的螺内酯或其药学上可接受的盐，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D90值小于约6μm；和
水。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物为水性混悬液。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含约0.10％w/w至约7.5％w/w的螺内酯或其盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物还包含磺基琥珀酸二辛酯钠盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物还包含羟丙基纤维素。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D90值小于约1μm。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D90值小于约0.25μm。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D50值小于约2.7μm。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D10值小于约1.2μm。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物为局部制剂。
11.一种包含权利要求1的药物组合物的包装，其中所述包装选自包含小毛巾或擦拭巾的小袋、包含喷雾或泡沫的泵、包含海绵的控流施用器、或包含混悬液的滴管或滴瓶。
12.一种药物组合物，其主要由以下组分组成：
治疗有效量的螺内酯或其药学上可接受的盐，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D90值小于约6μm；
磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
羟丙基纤维素；和
水。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物为水性混悬液。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物包含约0.10％w/w至约7.5％w/w的螺内酯或其盐、约0.01％w/w至约1％w/w的磺基琥珀酸二辛酯钠盐；和约0.01％至约1.5％w/w的羟丙基纤维素。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D90值小于约1μm。
16.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D90值小于约0.25μm。
17.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D50值小于约2.7μm。
18.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D10值小于约1.2μm。
19.包含根据权利要求12所述的药物组合物的包装，其中所述包装选自包含小毛巾或擦拭巾的小袋、包含喷雾或泡沫的泵、包含海绵的控流施用器、或包含混悬液的滴管或滴瓶。
20.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物为局部制剂。
21.一种治疗有需要的受试者的毛发或皮肤病症的方法，其包括：
向所述受试者局部施用药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的螺内酯或其药学上可接受的盐，其中所述螺内酯的初级粒度分布的特征为D90值小于约6μm；和(b)水，并且其中所述毛发或皮肤病症选自痤疮、斑秃或男性型脱发。
22.根据权利要求19所述的方法，其中将螺内酯递送至毛囊皮脂腺单位。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述螺内酯在所述受试者中实现至少1mm的真皮渗透。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述药物组合物为水性混悬液。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述组合物包含约0.10％w/w至约7.5％w/w的螺内酯或其盐。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述组合物还包含磺基琥珀酸二辛酯钠盐。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物还包含羟丙基纤维素。
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