CN118384131A - 一种控制释放胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种非pH依赖性控制释放胶囊、其制备方法及制备用组合物、其在向人或动物递送活性组分方面的用途。该控制释放胶囊具有不依赖于PH调节的控制释放特性，将药物、营养品和食品等活性组分递送至胃肠道内的目标区域并调节其按照目标释放曲线进行控制释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种非pH依赖性控制释放胶囊、其制备方法及制备用组合物、其在向人或动物递送活性组分方面的用途。该控制释放胶囊具有不依赖于PH调节的控制释放特性，将药物、营养品和食品等活性组分递送至胃肠道内的目标区域并调节其按照目标释放曲线进行控制释放。
背景技术
在医药健康等领域，胶囊是通过口服给药方式向人或动物递送药物、营养品和食品等活性组分的常用剂型。通常地胶囊会在胃部酸性环境下快速崩解并释放其内容物，但对于不适合在胃部释放的活性组分，如对胃部造成刺激、对胃部造成副作用、在酸性条件下不稳定容易失去活性或需要在胃肠道内的目标区域释放等，需要胶囊避免在胃部快速溶解、快速通过胃部进入肠道并在肠道弱酸至弱碱性环境下释放内容物。这类胶囊通常被称为肠溶胶囊、耐酸胶囊、缓释胶囊、延迟释放胶囊等，其主要是采用pH依赖性水溶性耐酸材料制造的包衣胶囊、双壳体胶囊。
该类耐酸材料为在胃部酸性环境(pH约1.2)下维持低溶解度并在肠道弱酸至弱碱性环境(pH约6.8)下维持高溶解度。常用的耐酸材料为含有羧基的聚合物，例如醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，cellulose acetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，hydroxypropyl methylcelluose phthalate)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS，hydroxypropyl methylcelluose acetate succinate)、丙烯酸共聚物等。
这类胶囊可以是包衣胶囊，采用pH依赖性水溶性耐酸材料对普通胶囊添加包衣，需要先将胶囊填充内容物，随后采用耐酸材料对胶囊进行喷涂或涂覆，最后进行干燥。该类胶囊的包衣工序较为复杂、低效且成本较高，并可能会导致胶囊表面留有残留物、包衣施加不均匀、包衣容易破裂或剥落等问题。
这类胶囊可以是双壳体胶囊，通过二次浸渍法(doubledipping)制造，需要至少一次浸入常规组合物形成内壳体，随后至少一次浸入pH依赖性水溶性耐酸材料形成外壳体，最后进行干燥。该类胶囊的二次浸渍法的生产设备需要特别研发、较为复杂且成本较高，仍可能会导致胶囊表面留有残留物。
此外，也有在胶囊壳的制备用组合物中添加pH依赖性水溶性耐酸材料的单壳体胶囊。该类胶囊的一次成型工艺和耐酸材料的选择可能会导致胶囊密封不严而发生内容物泄漏。
这类胶囊通常在胃部酸性环境(pH约1.2)下维持较低的溶出度且几乎不释放活性组分(如根据《美国药典(US Pharmacopeia)》，120分钟释放少于10％胶囊内容物)，在高于胃部pH值的肠道弱酸至弱碱性环境(pH约6.8)下维持较高的溶出度并迅速崩解并迅速释放活性组分(如根据《美国药典(US Pharmacopeia)》，45分钟释放多于80％胶囊内容物)。然而由于使用者(人或动物)的个体胃肠道pH值差异、胃部患病情况、肠道患病情况、胃肠道切除手术、其他用药对胃肠道的影响等，都可能会导致胃肠道pH值改变并偏离pH依赖性水溶性耐酸材料的预期低溶解度和高溶解度pH值范围，从而使得该类胶囊无法按照预期方式在胃肠道内的目标区域崩解并释放活性组分。
因此，需要一种非pH依赖性控制释放胶囊，其不依赖于pH调节，可以在胃肠道pH改变并偏离正常范围的情况下，按照预期方式在胃肠道内缓慢溶解并逐步溶蚀以调节和/或控制缓慢释放活性组分，随后在目标区域破裂/溶出/崩解以调节和/或控制快速释放活性组分，最后进一步崩解以调节和/或控制缓慢释放活性组分。此外，该胶囊还需具有可满足实际使用需求的机械性能和稳定性、制备工艺简单、制备成本低廉、残留物较少、健康安全等特点。
因此，需要一种非pH调节的控制释放胶囊，特别是延迟释放胶囊，其在胃部酸性环境(pH约1.2)附近的第一个pH值范围内保持较低溶解度避免释放活性组分，在略高的第二个pH值范围内保持较高溶解度缓慢溶蚀以缓慢释放活性组分，并在溶蚀到一定程度后开始缓慢崩解以迅速释放活性组分，随后保持较高溶解度持续崩解以持续释放活性组分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非pH依赖性控制释放胶囊、其制备方法及制备用组合物、其在向人或动物递送活性组分方面的用途。该控制释放胶囊具有不依赖于PH调节的控制释放特性，将药物、营养品和食品等活性组分递送至胃肠道内的目标区域并调节其按照目标释放曲线进行控制释放。优选的，该非pH依赖性控制释放胶囊是延迟释放胶囊。
本发明的控制释放胶囊，包含非pH依赖性胶囊壳、填充在其内部的活性组分；其中，所述胶囊壳包含非离子纤维素聚合物、凝胶剂和水。所述非离子纤维素聚合物为在水中的溶解不受pH值影响的水溶性非离子纤维素聚合物；并且所述凝胶剂为稳定性强且凝胶强度大的亲水性胶凝剂。所述胶囊壳为一次性蘸胶成型。
本发明的用于制备胶囊的水溶性组合物，包含非离子纤维素聚合物、凝胶剂和水。所述非离子纤维素聚合物为在水中的溶解不受pH值影响的水溶性非离子纤维素聚合物；并且所述凝胶剂为稳定性强且凝胶强度大的亲水性胶凝剂。所述水溶性组合物可被用于制备控制释放胶囊壳，并赋予胶囊壳非pH依赖性的溶解、破裂和崩解等特性。
本发明的控制释放胶囊的制备方法包含以下步骤：(1)采用所述水溶性组合物与去离子水一起配置胶液；(2)采用一次性蘸胶成型工艺，使用不同规格型号的模针或模具设备，蘸取胶液，后经干燥、切割、脱模、套合等，形成含本体和帽子的两段式空心胶囊。
本发明的控制释放胶囊可被用于向人或动物递送活性组分。所述活性组分为对胃部造成刺激、对胃部造成副作用、在酸性条件下不稳定容易失去活性或需要在胃肠道内的目标区域释放等的药物、营养品和食品等活性组分。
所述非离子纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。优选地，所述非离子纤维素聚合物为HPMC 2910型。
所述凝胶剂为在pH值范围1-6条件下保持稳定和凝胶状态的凝胶剂。优选地，所述凝胶剂为在pH值范围2-4条件下保持稳定和凝胶状态的凝胶剂。优选地，所述凝胶剂选自结冷胶、卡拉胶、明胶、果胶中的一种或多种。
特别优选地，所述胶囊壳由HPMC、结冷胶和水组成。
特别优选地，所述HPMC和凝胶剂的重量比为，每100份HPMC对应大于等于3份且小于4份凝胶剂。
特别优选地，所述HPMC和凝胶剂的重量比为，每100份HPMC对应3.8份凝胶剂。
优选地，按照每100份HPMC对应350-500份去离子水的重量比配置胶液。
此外，所述水性组合物、胶囊壳或控制释放胶囊，可以进一步包含惰性的、无毒的药用级或食用级色素、遮光剂、保湿剂、增塑剂、表面活性剂、矫味剂中的一种或多种。优选地，所述遮光剂为二氧化钛、碳酸钙中的一种或多种；所述保湿剂为甘油。
对于一次性蘸胶成型工艺，通常使用浸渍模塑法进行制备。在制备过程中，将钉形模具(pin molds)浸入水基的成膜组合物中。通过随后使附着在钉上的组合物凝胶化从而形成膜。随后，干燥膜，剥落钉并切成想要的长度。因此，得到胶囊帽和体，其以后能够用物质进行填充并且套叠连接起来从而得到填充的硬药物胶囊。
本发明的控制释放胶囊采用HPMC作为主要物质并掺杂了微量的结冷胶，HPMC的聚合物构成所述胶囊壳的主体结构，HPMC和结冷胶二者的重量比经过反复试验和精心调配，由于HPMC在水中的溶解度不受pH值影响而结冷胶在低pH条件下(如pH＝1-6)保持稳定和凝胶状态，因此在处于胃部酸性环境(pH约1.2)时，HPMC维持一定溶解度，而结冷胶处于凝胶状态，在一定程度上弥补了HPMC溶解对胶囊壳的影响，故而此时胶囊维持了一定的低溶解度，随后在处于肠道弱酸至弱碱性环境(pH约6.8)时，HPMC仍然维持该溶解度，而微量的结冷胶不再稳定逐渐消失，HPMC的溶解导致胶囊壳以比较平稳的速度溶解并逐渐崩解。借此，该胶囊并非依赖于pH调节而进行了控制释放，如果使用者胃肠道pH改变并偏离正常范围的情况下，可能无法提供相对准确的pH调节，此时所述胶囊仍可以按照预期方式，在一个较大范围的低pH条件下开始缓慢溶解，并在一个较大范围的高pH条件下开始平稳溶解，使得所述胶囊缓慢崩解以迅速释放活性组分，即便相关pH条件处于混乱状态，HPMC仍可以维持一个较为稳定的溶解速度。
附图说明
本领域的普通技术人员将会理解，提供的附图用于更好地理解本发明，而不对本发明的范围构成任何限定。其中：
图1是不同胶囊的溶出曲线。
具体实施方式
为使本发明的目的、优点和特征更加清楚，以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。需说明的是，附图均采用非常简化的形式且未按比例绘制，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。此外，附图所展示的结构往往是实际结构的一部分。特别的，各附图需要展示的侧重点不同，有时会采用不同的比例。
实施例1：制备水溶性组合物
采用HPMC 2910型、结冷胶和去离子水来制备水溶性组合物。
分别按照每100份HPMC对应3份、3.2份、3.4份、3.6份、3.8份、4份结冷胶的重量比，混合HPMC和结冷胶，形成不同的混合物；
分别按照每100份HPMC对应350份、400份、450份、500份去离子水的重量比，用去离子水溶解该等HPMC和结冷胶混合物，配置不同的水溶性组合物，即胶液。
具体制备过程如下：
(1)在适当规格、带有搅拌功能的容器内(具有高速剪切功能更佳)，以相应数量的HPMC，添加相应数量的去离子水，根据原料粘度，去离子水数量一般为400-450份，温度一般大于75℃；
(2)取相应数量的HPMC和相应数量的结冷胶，将粉末状的结冷胶均匀预混于HPMC粉末中；
(3)在开启容器搅拌(或剪切功能)状态下，将上一步的物料，投入水中，过一定时间搅拌/分散后，形成均匀的混合溶液；
(4)经过适当的脱泡过程后，形成温度在55-65℃的混合溶液。
实施例2：制备胶囊壳
对于实施例1中的该等不同的水溶性组合物(胶液)，分别采用一次性蘸胶成型工艺，使用不同规格型号的模针或模具设备，蘸取胶液，后经干燥、切割、脱模、套合等，分别形成含本体和帽子的两段式空心胶囊。
具体制备过程如下：
(1)通过适当的容器，将该等不同的水溶性组合物(胶液)周转至硬胶囊生产机器；
(2)根据需要，可选的向水溶性组合物中添加惰性的、无毒的药用级或食用级色素、遮光剂、保湿剂、增塑剂、表面活性剂、矫味剂中的一种或多种；优选地，所述遮光剂为二氧化钛、碳酸钙中的一种或多种；所述保湿剂为甘油；
25、经过蘸取胶液、干燥、切割、脱模、套合等步骤后，形成两段式(体和帽)的空心硬胶囊；
26、调整使用不同规格型号的模针/模具设备，重复以上步骤，可以最终得到不同型号的空心硬胶囊。
对比胶囊壳制备过程及产品，选择合适的技术参数。
实施例3：制备优选的水溶性组合物
采用HPMC 2910型、结冷胶和去离子水来制备水溶性组合物。
分别按照每100份HPMC对应3.8份结冷胶的重量比，混合HPMC和结冷胶，形成不同的混合物；
分别按照每100份HPMC对应450份去离子水的重量比，用去离子水溶解该等HPMC和结冷胶混合物，配置不同的水溶性组合物，即胶液。
具体制备过程如下：
(1)在适当规格、带有搅拌功能的容器内(具有高速剪切功能更佳)，以相应数量的HPMC，添加相应数量的去离子水，根据原料粘度，去离子水数量一般为450份，温度一般大于75℃；
(2)取相应数量的HPMC和相应数量的结冷胶，将粉末状的结冷胶均匀预混于HPMC粉末中；
(3)在开启容器搅拌(或剪切功能)状态下，将上一步的物料，投入水中，过一定时间搅拌/分散后，形成均匀的混合溶液；
(4)经过适当的脱泡过程后，形成温度在55-65℃的混合溶液。
实施例4：制备优选的胶囊壳
对于实施例3中的该水溶性组合物(胶液)，采用一次性蘸胶成型工艺，使用不同规格型号的模针或模具设备，蘸取胶液，后经干燥、切割、脱模、套合等，形成含本体和帽子的两段式空心胶囊。
具体制备过程如下：
(1)通过适当的容器，将该等不同的水溶性组合物(胶液)周转至硬胶囊生产机器；
(2)根据需要，可选的向水溶性组合物中添加惰性的、无毒的药用级或食用级色素、遮光剂、保湿剂、增塑剂、表面活性剂、矫味剂中的一种或多种；优选地，所述遮光剂为二氧化钛、碳酸钙中的一种或多种；所述保湿剂为甘油；
27、经过蘸取胶液、干燥、切割、脱模、套合等步骤后，形成两段式(体和帽)的空心硬胶囊；
28、调整使用不同规格型号的模针/模具设备，重复以上步骤，可以最终得到不同型号的空心硬胶囊。
实施例5：制备胶囊
对于实施例4中的空心胶囊，采用检测专用物质作为活性组分填充在该空心胶囊内部，随后封装形成检测专用胶囊样品。具体如下：
选择常规结肠胶囊、常规延迟释放胶囊和本发明的控制释放胶囊，分别向其中填充99.5％微晶纤维素和0.5％蓝色素，填充量300±10mg，形成检测专用胶囊样品。
实施例6：溶出性能检测
依次模拟胃部酸性环境(pH约1.2)和肠道弱酸至弱碱性环境(pH约6.8)，对常规结肠胶囊、常规延迟释放胶囊和本发明的控制释放胶囊进行溶出性能检测，具体如下：
(1)采用符合药典要求的人工酸液(恒温37±1℃)，且液体体积符合相关要求；
(2)将检测专用胶囊样品加沉降篮，放置于三孔吊篮，放入该人工酸液中，检测并观察胶囊溶解和崩解情况；
(3)采用符合药典要求的人工肠液(恒温37±1℃)，且液体体积符合相关要求；
(4)清洗吊篮，将检测专用胶囊样品放入该人工肠液中，检测并观察胶囊溶解和崩解情况。
绘制不同胶囊的溶出曲线，具体如附图1所示。
#1溶出曲线为常规结肠胶囊，可以看到该胶囊在胃部酸性环境(pH约1.2)下维持较低的溶出度且几乎不释放活性组分(120分钟释放少于10％胶囊内容物)。
#2溶出曲线为常规延迟释放胶囊，可以看到该胶囊在胃部酸性环境(pH约1.2)下维持较低的溶出度且几乎不释放活性组分(30分钟释放少于10％胶囊内容物)，然后在肠道弱酸至弱碱性环境(pH约6.8)下维持较高的溶出度并迅速崩解并迅速释放活性组分(120分钟释放多于80％胶囊内容物)。
#3溶出曲线为本发明的控制释放胶囊，可以看到该胶囊在胃部酸性环境(pH约1.2)下维持较低的溶出度且几乎不释放活性组分(30分钟释放少于10％胶囊内容物)，然后在肠道弱酸至弱碱性环境(pH约6.8)下维持较高的溶出度、维持一个较为平稳的溶解速度并缓慢崩解并释放活性组分(180分钟释放多于80％胶囊内容物)。
由此可见，本发明的控制释放胶囊采用HPMC作为主要物质并掺杂了微量的结冷胶，HPMC的聚合物构成所述胶囊壳的主体结构，HPMC和结冷胶二者的重量比经过反复试验和精心调配，由于HPMC在水中的溶解度不受pH值影响而结冷胶在低pH条件下(如pH＝1-6)保持稳定和凝胶状态，因此在处于胃部酸性环境(pH约1.2)时，HPMC维持一定溶解度，而结冷胶处于凝胶状态，在一定程度上弥补了HPMC溶解对胶囊壳的影响，故而此时胶囊维持了一定的低溶解度，随后在处于肠道弱酸至弱碱性环境(pH约6.8)时，HPMC仍然维持该溶解度，而微量的结冷胶不再稳定逐渐消失，HPMC的溶解导致胶囊壳以比较平稳的速度溶解并逐渐崩解。借此，该胶囊并非依赖于pH调节而进行了控制释放，如果使用者胃肠道pH改变并偏离正常范围的情况下，可能无法提供相对准确的pH调节，此时所述胶囊仍可以按照预期方式，在一个较大范围的低pH条件下开始缓慢溶解，并在一个较大范围的高pH条件下开始平稳溶解，使得所述胶囊缓慢崩解以迅速释放活性组分，即便相关pH条件处于混乱状态，HPMC仍可以维持一个较为稳定的溶解速度。
需要说明的，上述若干实施例之间可相互组合。上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于本发明的保护范围。
Claims (24)
1.一种控制释放胶囊，其特征在于，包含：非pH依赖性胶囊壳、填充在其内部的活性组分；其中，所述胶囊壳包含非离子纤维素聚合物、凝胶剂和水；所述非离子纤维素聚合物为在水中的溶解不受pH值影响的水溶性非离子纤维素聚合物；并且
所述凝胶剂为稳定性强且凝胶强度大的亲水性胶凝剂。
2.根据权利要求1所述的控制释放胶囊，其特征在于，所述非离子纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
3.根据权利要求2所述的控制释放胶囊，其特征在于，所述非离子纤维素聚合物为HPMC2910型。
4.根据权利要求1所述的控制释放胶囊，其特征在于，所述凝胶剂为在pH值范围1-6条件下保持稳定和凝胶状态的凝胶剂。
5.根据权利要求4所述的控制释放胶囊，其特征在于，所述凝胶剂为在pH值范围2-4条件下保持稳定和凝胶状态的凝胶剂。
6.根据权利要求5所述的控制释放胶囊，其特征在于，所述凝胶剂选自结冷胶、卡拉胶、明胶、果胶中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的控制释放胶囊，其特征在于，所述胶囊壳由HPMC、结冷胶和水组成。
8.根据权利要求7所述的控制释放胶囊，其特征在于，所述HPMC和凝胶剂的重量比为，每100份HPMC对应大于等于3份且小于4份凝胶剂。
9.根据权利要求8所述的控制释放胶囊，其特征在于，所述HPMC和凝胶剂的重量比为，每100份HPMC对应3.8份凝胶剂。
10.根据权利要求9所述的控制释放胶囊，其特征在于，所述胶囊壳为一次性蘸胶成型。
11.一种用于制备胶囊的水溶性组合物，其特征在于，包含：非离子纤维素聚合物、凝胶剂和水；
所述非离子纤维素聚合物为在水中的溶解不受pH值影响的水溶性非离子纤维素聚合物；并且
所述凝胶剂为稳定性强且凝胶强度大的亲水性胶凝剂。
12.根据权利要求11所述的水溶性组合物，其特征在于，所述非离子纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
13.根据权利要求12所述的水溶性组合物，其特征在于，所述非离子纤维素聚合物为HPMC 2910型。
14.根据权利要求11所述的水溶性组合物，其特征在于，所述凝胶剂为在pH值范围1-6条件下保持稳定和凝胶状态的凝胶剂。
15.根据权利要求14所述的水溶性组合物，其特征在于，所述凝胶剂为在pH值范围2-4条件下保持稳定和凝胶状态的凝胶剂。
16.根据权利要求15所述的水溶性组合物，其特征在于，所述凝胶剂选自结冷胶、卡拉胶、明胶、果胶中的一种或多种。
17.根据权利要求11所述的水溶性组合物，其特征在于，所述胶囊壳由HPMC、结冷胶和去离子水组成。
18.根据权利要求17所述的水溶性组合物，其特征在于，所述HPMC和凝胶剂的重量比为，每100份HPMC对应大于等于3份且小于4份凝胶剂。
19.根据权利要求18所述的水溶性组合物，其特征在于，所述HPMC和凝胶剂的重量比为，每100份HPMC对应3.8份凝胶剂。
20.根据权利要求19所述的水溶性组合物，其特征在于，所述HPMC和去离子水的重量比为，每100份HPMC对应350-500份去离子水。
21.根据权利要求17-20所述的水溶性组合物在制备控制释放胶囊壳方面的应用。
22.根据权利要求17-20所述的水溶性组合物在赋予胶囊壳非pH依赖性的溶解和崩解方面的应用。
23.一种控制释放胶囊的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)采用如权利要求17-20所述的水溶性组合物作为胶液；
(2)采用一次性蘸胶成型工艺，使用不同规格型号的模针或模具设备，蘸取胶液，后经干燥、切割、脱模、套合等，形成含本体和帽子的两段式空心胶囊。
24.根据权利要求1-10所述的控制释放胶囊在向人或动物递送活性组分方面的应用。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202410458609.7A CN118384131A (zh) | 2024-04-16 | 2024-04-16 | 一种控制释放胶囊 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN120732809A (zh) * | 2025-08-27 | 2025-10-03 | 山西广生胶囊有限公司 | 一种抗脆碎性好的肠溶空心胶囊及其制备工艺 |
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2024
- 2024-04-16 CN CN202410458609.7A patent/CN118384131A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN120732809A (zh) * | 2025-08-27 | 2025-10-03 | 山西广生胶囊有限公司 | 一种抗脆碎性好的肠溶空心胶囊及其制备工艺 |
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