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CN118184669B - 作为多靶点激酶抑制剂的大环化合物 - Google Patents

作为多靶点激酶抑制剂的大环化合物

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CN118184669B CN202410287245.0A CN202410287245A CN118184669B CN 118184669 B CN118184669 B CN 118184669B CN 202410287245 A CN202410287245 A CN 202410287245A CN 118184669 B CN118184669 B CN 118184669B
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Abstract

本申请涉及作为多靶点激酶抑制剂的大环化合物，该大环化合物具有式(I)的结构。该大环化合物具有抑制HPK1、FLT3和KDR等多种蛋白激酶的活性，能够用于治疗由这些蛋白激酶介导的疾病或病症。

Description

作为多靶点激酶抑制剂的大环化合物
技术领域
本发明涉及大环化合物，具体为一种具有多靶点激酶抑制活性的大环化合物及其药物组合物，还涉及此类化合物及其药物组合物在改善或治疗由蛋白激酶介导的疾病例如癌症的用途。
背景技术
癌症，即恶性肿瘤，是威胁人类健康和生命的一类重大疾病，癌症的发病率和死亡率仍呈现明显上升趋势。肿瘤细胞的增殖、转移和凋亡与一系列信号传导通路的异常密切相关，肿瘤细胞的免疫逃逸和机体免疫功能的耗竭或受抑制也是癌症发生与发展的重要因素。因此，抑制肿瘤细胞信号通路中关键激酶的活性，同时通过激活免疫细胞，提高自身抗肿瘤的免疫力，可以有效抑制肿瘤细胞的生长与转移，治疗癌症病人，具有广阔的前景。
造血祖细胞激酶(hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初由造血祖细胞克隆得到(Hu,M.C.等,Genes Dev.1996；10:2251-2264；Keifer,F.等,The EMBO Journal 1996；15:7013-7025)，属于丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase-4，MAP4K)家族。HPK1集中分布于淋巴器官或淋巴组织，如骨髓、淋巴结、胸腺等，且主要在免疫细胞(T细胞、B细胞、树突细胞)中表达(Hu,M.C.等,Genes Dev.1996；10:2251-2264)。
研究表明，HPK1是T细胞受体(TCR)信号通路的负调节蛋白。TCR信号激活HPK1，激活的HPK1磷酸化SLP-76的Ser376残基，促进SLP-76与14-3-3蛋白结合(Di Bartolo,V.等,J.Exp.Med.2007；204:681-691；Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91)。SLP-76/14-3-3相互作用下调ERK信号和钙离子流，并引发SLP-76的泛素化和SLP-76复合物降解，阻断TCR激活通路，从而抑制T细胞功能(Lasserre,R.等,J.Cell Biol.2011；195:839-853)。
在体内实验中，HPK1敲除小鼠在抗原刺激下，T细胞功能增强，产生更多细胞因子，如IL-2和IFN-γ(Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91；Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194；Alzabin,S.等,Cancer Immunol.Immunother.2010；59:419-429)。进一步研究表明，HPK1对免疫细胞的负调控依赖于其激酶活性。与野生型相比，阻断HPK1激酶活性小鼠的CD8+T细胞功能增强，可以更快的清除慢性淋巴细胞性脑膜炎病毒，以及更好地抑制肿瘤生长(Hernandez,S.等,Cell Reports 2018；25:80-94)。在路易斯肺癌(LLC)模型中，转染HPK1-/-T细胞的小鼠表现出比野生型更强的抗肿瘤免疫反应(Sawasdikosol,S.等,Immunol.Res.2012；54:262-265)。研究揭示HPK1对B细胞(Sauer,K.等,J.Biol.Chem.2001；276:45207-45216；Tsuji,S.等,J.Exp.Med.2001；194:529-539；Wang,X.等,J.Biol.Chem.2012；287:34091-34100；S.等,PLos One,2010；5:e12468)、树突细胞(Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194)、NK细胞和Treg细胞的免疫抑制作用源于也其激酶活性(Liu,J.等,PLos One,2019；14:e0212670)。
临床研究发现，与健康对照组相比，系统性红斑狼疮(Zhang,Q.等,J.Autoimmun.,2011；37:180-189)和银屑病性关节炎(Stoeckman,A.K.等,Genes Immun.2006；7:583-591；Baltiwalla,F.M.等,Mol.Med.2005；11:21-29)病人的组织中HPK1水平显著下调，表明HPK1下调有助于增强自身免疫性反应。另一方面，在多种癌症中都观察到HPK1水平上调，例如急性粒细胞白血病(Chen-Deutsch,X.等,Leuk.Res.2012；36:884-888；Chen-Deutsch,X.等,Cell Cycle 2012；11:1364-1373)，膀胱尿路上皮癌(Wang.Y等,Mol.Med.Rep.2012；5:260-265)，乳腺外佩吉特氏病(Qian,Y等,Am J.Dermatopathol.2011；33:681-686)和结肠癌(Yang,H.S.等,Mol.Cell Biol.2006；26:1297-1306)。
因此，HPK1是治疗肿瘤和病毒性疾病的很有希望的潜在靶标，开发HPK1激酶小分子抑制剂具有重要的临床前景。
FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)是一种受体酪氨酸激酶，在造血祖细胞和干细胞中表达，对造血细胞的存活、增殖和分化发挥重要作用。FLT3的突变和异常表达导致白血病等血液疾病(Gilliland,D.G.等，Blood,2002；100:1532-1542；Stirewalt,D.L.等，Nat.Rev.Cancer,2003；3:650-665)。约30％成人急性髓性白血病(Acute Myel℃ytic Leukemia,AML)患者体内存在FLT3基因突变(Nakao,M.S.等，Leukemia,1996；10:1911-1918；Kottaridis P.D.,Blood,2001；98:1742-1759)，是患者中最常见的基因突变和预后不良因素(Abu-Duhier F.M.等,British Journal ofHaematology,2000；111:190-195；Meshinchi S.等,Clin.Cancer Res.,2009；15:4263-4269)，使得FLT3成为开发治疗此类肿瘤的小分子药物的重要靶点。
2017年，美国诺华公司开发的首个FLT3抑制剂小分子药物Midostaurin获批上市，用于联合治疗初次用药的FLT3阳性AML患者。此后，由安斯泰来开发的Gilteritinib，以及第一三共开发Quizartinib先后上市，用于单药或联合治疗与FLT3异常表达或突变有关的AML。尽管已有几款药物上市，但小分子FLT3抑制剂作为AML的治疗方案仍存在较多问题，比如临床效果短暂，以及继发的耐药性。同时，临床数据表明FLT3抑制剂药物能有效清除患者外周血原始细胞，但对骨髓效果较弱(Bortheakur,G.等，Haematologica,Jan.2011；96:62-68)。以上问题的一个可能原因是存在替代的信号通路。因此仍需开发新一代FLT3抑制剂，特别是能同时抑制多个信号通路的小分子化合物，用于未满足的临床需求。
血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR)，属于III类受体酪氨酸激酶家族。其中VEGFR2(KDR)，也称激酶插入区受体(Kinaseinsert Domain Receptor,KDR)，广泛分布于血管内皮细胞中，在诱导肿瘤周围新生内皮细胞的生长、增殖和迁移过程中，起到非常重要的作用。
目前，已有多种VEGFR2抑制剂获批，用于治疗相关肿瘤。2006年，美国辉瑞公司开发的VEGFRs抑制剂小分子药物Sunitinib获批上市，用于治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。作为一种多靶点抑制剂，Sunitinib除能有效抑制VEGFRs活性外，还对PDGFR、c-Kit等多种激酶有抑制作用。多靶点的抑制作用使得药物不但有可能适用于多种适应症，而且可以降低因旁路信号激活引发的耐药性。此后有多款多靶点小分子抑制剂获批并取得了巨大成功，例如Sorafenib、Cabozantininb、Lenvatininb等。
尽管目前已经公开了一些HPK1小分子抑制剂的专利申请，例如WO2018049152、WO2018049191、WO2018049200、WO2018049214、WO2018102366、WO2018183964、WO2019051199、WO2019090198、WO2019206049、WO2019238067、WO2020092528、WO2020103896、WO2021050964、WO2021213317、WO2022068848、WO2022089225、WO2022095904和WO2022253328等，但目前仍没有针对HPK1靶点的药物上市。特别的，同时抑制HPK1和其他激酶靶点的小分子化合物仍罕见报道，例如WO2020188467、WO2020235902和WO2023278483等。此类小分子化合物具有直接抑制肿瘤细胞生长同时激发自身免疫功能，从而消灭肿瘤细胞的作用。因此，开发上述这类具有高活性的新型小分子HPK1抑制剂是临床急需。
发明内容
本申请提供一种式(Ⅰ)大环化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，
其中，
W为N或CH；
X为N，C-CN或羰基，X和Y之间的虚线表示该双键存在或不存在，其中：
当X为N或C-CN时，Y为C，Z为CH，X和Y之间为双键；
当X为羰基时，Y和Z均为N，X和Y之间为单键；
B环为苯环；
L在每次出现时各自独立地选自-O-、-CH2-、-CH(R1)-、-C(R1)2-、 且与-O-相连的一个L不为-O-；且任意两个相邻的L不同时为-O-不同时为并且不同时为m个相互连接的L构成连接-O-与B环的连接基；
R1选自F和C1-3烷基；
R2选自H、F和C1-3烷氧基；
R3选自卤素、任选取代有1、2或3个R31A的C1-3烷基、任选取代有1、2或3个R31A的C3-6环烷基、C2-6炔基和氰基；
R4选自H、F和C1-3烷氧基；
R5选自：
1)H、F和C1-3烷氧基，
2)任选地取代有1或2个R51A的苯基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1或2个选自N、O或S的成环杂原子，
3)任选地取代有1、2或3个R51B的5-7元单环脂杂环基或7-10元二环脂杂环基；
R6选自：
1)H、F和C1-3烷氧基，
2)下列结构中的一种，结构式中化学键末端的表示通过该键与式(I)结构上的其他原子相连：
且R5和R6不同时为H、F或C1-3烷氧基；
条件是，当X为N，且(1)n为0，R4和R5均为H，且L各自独立地选自-O-或-CH2-时，或者，(2)n为0，R4和R5均为H，且-(L)m-为-(L)m-通过标记为“*”的键与B环相连结时，R6选自下列结构中的一种：
R31A独立地选自F、羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基、和氰基；
R31B选自任选取代有1、2或3个R311的C1-3烷基和环丙基，其中R311选自F或羟基；
R51A独立地选自：
1)卤素、-ORa1、-NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-NRe1C(＝O)NRa1Rb1、-NRa1S(＝O)2Rd1、-NRe1S(＝O)2NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1和氰基，以及任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基，
2)任选地取代有1、2或3个R52的5-6元脂杂环基；
R51B独立地选自：
1)氧代基、F、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、氨基、C1-3烷氨基、环丙氨基、C1-3烷基、环丙基和氰基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷基和环丙基任选地取代有1、2或3个RG；
2)任选地取代有1、2或3个RG的4-6元饱和脂杂环基；或者
3)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
R52选自RG、C1-3羟基烷基和C1-3氰基烷基；
Ra1、Rb1和Re1各自独立地选自：
1)氢；
2)任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
或者，
连接于同一氮原子的Ra1和Rb1与所述氮原子一起形成任选地取代有1或2个RG的3-6元脂杂环基；
Rd1独立地选自任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
RA选自H，任选地取代有1、2或3个RA11的C1-3烷基， 其中，RA11选自氟、羟基或氰基；
RB选自H、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、任选地取代有1、2或3个RB11的C1-3烷基、环丙基、氰基、 其中，RB11选自氟或羟基；其中， 中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个C1-3烷基；所述中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个RG；并且，连接于同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、
RG选自氧代基、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、环丙基和氰基；
E1选自-CH(Rx)-、其中RX选自
E2选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(RY)-、其中RY选自异丙基、
E3选自-C(CH3)2-、-CH(CH2CN)-、
E4选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CN)-、
E5选自-CH2-、-C(CH3)2-、-CF2-、其中RZ选自H和C1-3烷基；
E环为3元饱和脂环或4～6元饱和脂杂环，所述饱和脂杂环包含1或2个选自N和O的成环杂原子，所述饱和脂杂环中成环碳原子任选地取代有1、2或3个C1-3烷基，饱和脂杂环中如果存在的成环N原子任选地取代有RA；
m为4、5或6；
n为0、1或2；
q为1或2。
本发明一实施方式还提供了一种药物组合物，包含上述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
本发明一实施方式进一步提供了一种上述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病中的用途。
本发明一实施方式进一步提供了一种上述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
本发明一实施方式进一步提供了一种抑制HPK1激酶活性的方法，其包括向个体施用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药；
本发明一实施方式进一步提供了一种同时抑制多种蛋白激酶活性的方法，其包括向个体施用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药；所述蛋白激酶选自HPK1、FLT3和KDR中的一种或多种。
本发明一实施方式进一步提供了一种治疗患者的由蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药。
本申请的化合物具有抑制多种蛋白激酶活性的作用，所述蛋白激酶包括HPK1、FLT3和KDR等，能够用于治疗由这些蛋白激酶介导的疾病或病症。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进一步详细说明。通过这些说明，本申请的特点和优点将变得更为清楚明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
此外，下面所描述的本申请不同实施方式中涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
定义
本发明中，如无特别说明，对于某一基团所做的说明或描述适用于包含这一基团的所有基团，无论单独使用或与其他术语组合使用。例如，对于烷基的说明适用于C1-6烷基、C1-3烷基等；对于C1-6烷基的说明或描述适用于“C1-6烷氧基”等，且下述的定义适用于权利要求书及说明书。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，当某一结构中包含多个以同一符号表示的取代基时，这些取代基的种类可以相同，也可以不相同；例如B环基团包含2个R3取代基，这2个R3可以均为甲氧基，也可以一个是甲氧基，另一个是甲基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选地取代有1、2或3个R的化学部分”表示，该化学部分可以不存在取代基R，或者，该化学部分可以存在1个、2个或者3个取代基R。
术语“卤”、“卤素”或“卤族原子”包括氟、氯、溴、碘，特别是氟和氯。
术语“Cm-n”基团(其中m和n是整数)指示包括终点的范围，表示相应的基团中含m-n个碳原子。例如，C1-6烷基表示含1-6个碳原子的烷基，C2-6烯基表示含2-6个碳原子的烯基。
术语“n元”(其中n是整数)通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。“m-n元”指示包括终点的范围，表示相应的环结构中含m-n个成环原子。例如，哌啶基是6元杂环基的实例，吡唑基是5元杂芳环基的实例。
术语“被取代”是指原子或原子的群组形式上置换氢作为连接至另一基团的“取代基”。除非另有说明，否则术语“被取代”是指任何程度的取代，只要允许所述取代。取代基的选择是独立的，并且取代可以在任何化学上可接近的位置。应当理解，在给定原子上的取代受化合价的限制。应当理解，在给定原子上的取代产生化学稳定的分子。单个二价取代基(例如氧代基)可以置换两个氢原子。
“化合物其余部分”是指完整分子结构中除去所述的“取代基”以外的部分。化合物其余部分通过一个或多个未饱和化合价与取代基连接。化合物其余部分可以包含一个或多个“连接点”，两个及两个以上连接点可以处在同一个原子上，也可以处在不同原子上。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基基团。烷基为烷烃失去一个氢原子所形成的基团。烷基的实例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙级、正己基、1,2,2-三甲基丙级等。C1-3烷基的非限制性实例包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“氟代烷基”是指烷基中一个或若干个氢被氟取代得到的基团。未指明氟代数的“Cn氟代烷基”可以有不少于1个，且不多于2n+1个氢被氟取代。氟代烷基的实例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、全氟代丁基等。C1-3氟代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、全氟乙基等。
术语“羟基烷基”是指烷基中一个或若干个氢被羟基取代得到的基团，且同一个碳原子上不能有多于一个氢被羟基取代。未指明羟基取代数的“Cn羟基烷基”可以有不少于1个，且不多于n个氢被羟基取代。C1-3羟基烷基的实例包括例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2,3-二羟基丙基等。
术语“氰基烷基”是指烷基中一个氢被氰基取代得到的基团。C1-3氰基烷基的实例如氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、2-氰基-2-丙基等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃基。炔基为炔烃失去一个氢原子所形成的基团。C2-6炔基的实包括例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、丁-3-烯-1-炔基、3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-基等。
术语“亚烷基”是指烷烃的碳原子上同时失去两个氢原子形成的二价基团，其可以是两个连接价集中在同一个原子上，也可以是两个连接价分别位于两个原子上。其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上。亚烷基的非限制性实例包括例如亚甲基(-CH2-或＝CH2)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-或＝CH-CH3)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、2,2-二甲基-丙-1,3-二基等。
术语“烷氧基”是指式“-O-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。烷氧基的非限制性实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基及正己氧基等。C1-3烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基乙基异丙氧基。
术语“氨基”是指式-NH2的基团。术语“烷基氨基”包括式“-NH-烷基”的基团和式“-N(烷基)2”的基团，其中烷基如上文所定义。式“-NH-烷基”的基团例如可以是甲氨基、乙氨基、异丙氨基及正己氨基等；式“-N(烷基)2”的基团例如可以是二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、甲基异丙基氨基及乙基正己基氨基等。术语“C1-3烷氨基”包括式“-NH-C1-3烷基”的基团和式“-N(C1-3烷基)2”的基团，例如甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、甲基异丙基氨基等。
术语“环丙氨基”是指式的基团。二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、甲基异丙基氨基
术语“羰基”是指式-(C＝O)-的基团，其还可以写为-C(O)-。
术语“氰基”是指式-C≡N的基团，其还可以写为-CN。
术语“氧代基”是指作为二价取代基的氧原子，当连接至碳原子上时形成羰基，或连接至杂原子时可以形成亚砜或砜，或N-氧化物基团等。在一些实施例中，环烷基和杂环基可任选地取代有1或2个氧代基。
术语“环烃基”包括单环或多环的脂环烃基和芳香烃基。单环脂环烃基含有一个烃环，包括环化的烷基和烯基。多环脂环环烃基含有两个或两个以上烃环，其中至少含有一个脂环烃环(包括环化的烷基和烯基)，其他环可以是脂环烃环和/或芳香烃环；其中任一环通过螺环(两个环共用一个成环原子)或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个其他环相连接。多环环烃基通过烃环上的成环碳原子与化合物其余部分连接。环烃基的实例可以包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、二环[3.1.0]己烷基、降冰片基、降蒎烷基、二环[1.1.1]戊基、1H-茚-1-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基等。当环烃基包含的任一环都是饱和环时，该环烃基就是饱和环烃基，也称为“环烷基”。C3-6环烷基的实例可以包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基等。
术语“芳基”是指单环或多环的芳香族烃基团，例如：苯基、萘基等。
术语“杂环基”是指具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员的单环或多环基团。多环杂环基含有两个或两个以上环结构，其中至少一个环结构具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员，其他环结构可以具有成环杂原子或不具有成环杂原子；其中任一环通过螺环(两个环共用一个成环原子)或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个其他环相连接。杂环基可以通过任选的一个成环碳原子与化合物其余部分连接，也可以通过任选的一个成环杂原子与化合物其余部分连接。在一实施方式中，杂环基中的任一成环碳原子可以被氧代基取代形成羰基。在一实施方式中，杂环基中的任一成环氮原子可以是N-氧化物。在一实施方式中，杂环基中的任一成环氮原子可以是季铵离子。
杂环基包括芳香杂环基(即“杂芳基”)和“脂杂环基”。
“杂芳基”是指具有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子环成员的单环或多环芳香族杂环。杂芳基可以通过任选的一个碳原子与化合物其余部分连接，也可以通过任选的一个杂原子与化合物其余部分连接，条件是所述碳原子或杂原子的化合价允许。在一实施方式中，杂芳基部分中的任一成环碳原子可以被氧代基取代形成羰基。在一实施方式中，杂芳基部分中的任一成环氮原子可以是N-氧化物。在一实施方式中，杂芳基部分中的任一成环氮原子可以是季铵离子。“杂芳基”的实例可以包括例如吡咯基(包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮-1-基、吡啶-4(1H)-酮-1-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪-3(2H)-酮-2-基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等等。
“脂杂环基”包括单环或多环脂杂环基。单环脂杂环基可以不包含成环双键，或者含有一个或多个成环双键。多环脂杂环基中至少含有一个脂环结构，其他环可以是脂环或芳香族环；多环脂杂环基中的任一环结构可以不包含成环双键，或含有一个或多个成环双键。“饱和脂杂环基”是指环结构不包含成环双键的脂杂环基。多环脂杂环基可以包括二环脂杂环基，以及可以是桥环或螺环。脂杂环基的非限制性实例可以包括例如氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、2-氧代噁唑烷基、哌啶基、3-氧代哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。
“亚杂环基”是指杂环基通过两个化合价分别和化合物其余部分的两个连接点相连接，其所述的两个化合价可以处在亚杂环基的同一个成环原子上，也可以分别处在亚杂环基的两个成环原子上；其所述的两个连接点可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分两个原子上。“亚杂环基”的非限制性实例可以包括例如1,1-(3-氧杂亚环丁烷基)、1,3-(2-氮杂亚环戊烷基)等。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本发明所述化合物的“立体异构体”是指所有立体异构体。例如，当所述化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体和非对映异构体；当所述化合物存在碳碳双键、碳氮双键或环结构时，会产生顺反异构体。除非另外指明，本发明所述化合物包括其所有异构体，如光学活性异构体、几何异构体、旋转异构体、互变异构体、能稳定存在的构象异构体等；并且可以以异构体的混合物或分离的异构体形式存在。
从无光学活性的起始材料制备光学活性的产物的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任何一种实施。一种方法包括使用作为光学活性的成盐有机酸的手性拆分酸的分级重结晶。用于分级重结晶的适宜拆分剂可以是光学活性酸，例如D-酒石酸、L-酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、L-樟脑磺酸等；其他用于分级重结晶的适宜拆分剂包括，例如立体异构纯形式的α-甲基苄基胺、2-苯基甘氨醇、1-环己基乙胺等。
外消旋混合物的拆分方法还包括，例如可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或莫氏(Mosher’s)酰氯)反应转换为非对映异构体，分离非对映异构体并转化(如水解)为相对应的单一的光学异构体来实施。例如，通过在填充有光学活性拆分剂的色谱柱上洗脱来实施。适宜的色谱柱和洗脱溶剂组成可由本领域技术人员确定。
术语“同位素标记物”是指一个或多个组成原子被其特定同位素原子取代的本发明化合物。例如，本发明的化合物中的同位素可包括H、C、N、O、F、P、S、Cl及I等元素的各种同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F、30P、32P、35S、36S、123I、124I和125I等。本发明包括所定义的各种被同位素标记的化合物。例如其中存在放射性同位素(诸如3H及14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(诸如2H及13C)的那些化合物。此类被同位素标记的化合物适用于代谢研究(使用14C)；反应动力学研究(使用例如2H或3H)；检测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子放射计算机断层摄影法(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析；或适用于患者的放射性治疗等。
具体而言，18F化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究的需要。被同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例及制备中所描述的那些方法类似的方法，使用适当的被同位素标记的试剂替代先前所采用的未被标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，尤其氘(即2H或D)取代可得到由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改良，并且因此在一些情况下可能是优选的。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效用及特性且通常在生物学上或其他方面没有不希望的作用的盐。在许多情况下，本发明的化合物能够借助氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸加成盐和/或碱加成盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。无机酸包括例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸包括例如(但不限于)乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙二磺酸、磺基水杨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
可药用的碱加成盐可以用无机碱及有机碱来形成。无机碱包括例如(但不限于)钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜的碱性化合物；尤其适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。有机碱包括伯胺、仲胺及叔胺，被取代的胺包括天然存在的被取代胺，环胺，碱离子交换树脂等；例如(但不限于)异丙胺、苄胺、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇等。
所有化合物和其药学上可接受的盐可以与其他物质(例如溶剂，包括水和其他溶剂等)一起发现(例如水合物和溶剂化物)或者可以被分离。当呈固体状态时，本文所述的化合物和其盐可以以各种形式存在，包括水合物和溶剂化物。本文所述的化合物和其盐的水合物和溶剂化物包括其中的水和溶剂可被同位素取代的那些水合物和溶剂合物，例如D2O、甲醇-d3、甲醇-d4、丙酮-d6、DMSO-d6。水合物和溶剂化物的存在可由本领域技术人员使用诸如核磁共振(NMR)等手段鉴别。
术语“多晶型物”是指以不同的晶格形式存在的，和以无定形形式存在的本发明化合物。本发明化合物和其盐的多晶型物还包括各种晶格形式的混合物，以及一种或若干种晶格形式与无定形形式的混合物。多晶型物的存在可由本领域技术人员使用诸如X-射线衍射等手段鉴别。
因此除非另有明确说明，否则本说明书中提到的化合物和其盐应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受酯、酯的盐、酰胺或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点递送的那些化合物。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物包括但不限于以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、透皮贴剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末等。
术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员已知的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合。除非任何常规载体与活性成分不兼容，否则涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
术语“给药”或“给予”包括将所述化合物及其药物组合物引入受试者以实现其预期功能的途径。给药途径取决于是否局部或全身治疗以及待治疗的区域。可使用的给药途径的实例包括注射(包括皮下、静脉内、动脉内、肠胃外、腹膜内、鞘内和其他局部注射)、局部(包括透皮、表皮、眼睛和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、口服、吸入或吹入(气管内或鼻内，例如吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器)，注射给药可以通过单次推注剂量的方式，或者可以(例如)通过连续灌注泵输注的方式。
“治疗有效量”是指诱发个体的生物学或医学响应的本发明的化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病状、减缓或延缓疾病进展或预防疾病等。
“个体”或“患者”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人；非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；其他家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。
化合物
在一种实施方式中，本申请涉及式(Ⅰ)大环化合物，，或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，
其中，
W为N或CH；
X为N，C-CN或羰基，X和Y之间的虚线表示该双键存在或不存在，其中：
当X为N或C-CN时，Y为C，Z为CH，X和Y之间为双键；
当X为羰基时，Y和Z均为N，X和Y之间为单键；
B环为苯环；
L在每次出现时各自独立地选自-O-、-CH2-、-CH(R1)-、-C(R1)2-、 且与-O-相连的一个L不为-O-；且任意两个相邻的L不同时为-O-，不同时为并且不同时为m个相互连接的L构成连接-O-与B环的连接基；
R1选自F和C1-3烷基；
R2选自H、F和C1-3烷氧基；
R3选自卤素、任选取代有1、2或3个R31A的C1-3烷基、任选取代有1、2或3个R31A的C3-6环烷基、C2-6炔基和氰基；
R4选自H、F和C1-3烷氧基；
R5选自：
1)H、F和C1-3烷氧基，
2)任选地取代有1或2个R51A的苯基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1或2个选自N、O或S的成环杂原子，
3)任选地取代有1、2或3个R51B的5-7元单环脂杂环基或7-10元二环脂杂环基；
R6选自：
1)H、F和C1-3烷氧基，
2)下列结构中的一种，结构式中化学键末端的表示通过该键与式(I)结构上的其他原子相连：
且R5和R6不同时为H、F或C1-3烷氧基；
条件是，当X为N，且(1)n为0，R4和R5均为H，且L各自独立地选自-O-或-CH2-时，或者，(2)n为0，R4和R5均为H，且-(L)m-为-(L)m-通过标记为“*”的键与B环相连结时，R6选自下列结构中的一种：
R31A独立地选自F、羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基、和氰基；
R31B选自任选取代有1、2或3个R311的C1-3烷基和环丙基，其中R311选自F或羟基；
R51A独立地选自：
1)卤素、-ORa1、-NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-NRe1C(＝O)NRa1Rb1、-NRa1S(＝O)2Rd1、-NRe1S(＝O)2NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1和氰基，以及任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基，
2)任选地取代有1、2或3个R52的5-6元脂杂环基；
R51B独立地选自：
1)氧代基、F、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、氨基、C1-3烷氨基、环丙氨基、C1-3烷基、环丙基和氰基，所述C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷基和环丙基任选地取代有1、2或3个RG；
2)任选地取代有1、2或3个RG的4-6元饱和脂杂环基；或者
3)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
R52选自RG、C1-3羟基烷基和C1-3氰基烷基；
Ra1、Rb1和Re1各自独立地选自：
1)氢；
2)任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
或者，
连接于同一氮原子的Ra1和Rb1与所述氮原子一起形成任选地取代有1或2个RG的3-6元脂杂环基；
Rd1独立地选自任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
RA选自H，任选地取代有1、2或3个RA11的C1-3烷基， 其中，RA11选自氟、羟基或氰基；
RB选自H、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、任选地取代有1、2或3个RB11的C1-3烷基、环丙基、氰基、 其中，RB11选自氟或羟基；其中， 中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个C1-3烷基；所述中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个RG；并且，连接于同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、
RG选自氧代基、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、环丙基和氰基；
E1选自-CH(Rx)-、其中RX选自
E2选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(RY)-、其中RY选自异丙基、
E3选自-C(CH3)2-、-CH(CH2CN)-、
E4选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CN)-、
E5选自-CH2-、-C(CH3)2-、-CF2-、其中RZ选自H和C1-3烷基；
E环为3元饱和脂环或4～6元饱和脂杂环，所述饱和脂杂环包含1或2个选自N和O的成环杂原子，所述饱和脂杂环中成环碳原子任选地取代有1、2或3个C1-3烷基，饱和脂杂环中如果存在的成环N原子任选地取代有RA；
m为4、5或6；
n为0、1或2；
q为1或2。
于一实施方式中，W选自CH。
于一实施方式中，W选自N。
于一实施方式中，每个L独立地选自-O-、-CH2-、-C(CH3)2-、-CF2-和且与-O-相连的一个L不为-O-；且任意两个相邻的L不同时为-O-，不同时为-C(CH3)2-，并且不同时为
于一实施方式中，每个L独立地选自-O-、-CH2-和且与-O-相连的一个L不为-O-；且任意两个相邻的L不同时为-O-，并且不同时为
于一实施方式中，每个L独立地选自-O-和-CH2-，且与-O-相连的一个L不为-O-，且任意两个相邻的L不同时为-O-。
于一实施方式中，R1选自F和甲基。
于一实施方式中，R1选自F。
于一实施方式中，R1选自甲基。
于一实施方式中，-(L)m-选自下列结构中的一种，并且通过标记为“*”的键与B环相连结，
于一实施方式中，-(L)m-选自下列结构中的一种，
于一实施方式中，-(L)m-选自下列结构中的一种，
于一实施方式中，-(L)m-选自下列结构中的一种，
于一实施方式中，-(L)m-选自下列结构中的一种，
并且优选为，
于一实施方式中，R2选自F和C1-3烷氧基，例如甲氧基。
于一实施方式中，R2选自F。
于一实施方式中，R2选自H。
于一实施方式中，有且仅有一个R3，且处于R2的邻位，R3选自F、Cl、甲基或环丙基；并且优选为F和Cl。
于一实施方式中，有且仅有一个R3，且处于R2的间位，R3选自F、Cl、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基、乙基、异丙基和环丙基是未被取代的或者取代有1个选自羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基、或氰基的取代基；所述乙炔基是未被取代的或者取代有1个选自甲基、环丙基、的取代基。
于一实施方式中，有且仅有一个R3，且处于R2的间位，R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基是未被取代的或取代有1个选自羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或的取代基。
于一实施方式中R31A选自羟基、C13烷氧基、氨基、C13烷氨基和并且优选为羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基和
于一实施方式中，R31B选自甲基、环丙基、
于一实施方式中，有且仅有一个R3，且处于R2的间位，R3选自甲基、乙基、乙炔基和氰基，所述甲基、乙基是未被取代的或取代有1个选自羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或的取代基；
于一实施方式中，B环除L和R2外，不含有其他取代基，即不存在R3(n为0)。
于一实施方式中，R4选自H和F。
于一实施方式中，R4选自甲氧基。
于一实施方式中，R4选自F。
于一实施方式中，R4选自H。
于一实施方式中，R5选自H和F。
于一实施方式中，R5选自F。
于一实施方式中，R5选自H。
于一实施方式中，X＝N，W＝CH，所述化合物具有式(II-1)的结构
其中，
R2选自H和F；
R3有且仅有一个，且R3处于R2的邻位，R3选自F、Cl、甲基或环丙基，
R4和R5选自H、F和C1-3烷氧基例如甲氧基，或者R4和R5均为H；
R6选自下列结构中的一种，
其中，E2、RB、RA、E4、E5、E环以及q定义如上。
优选地，R6选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，所述化合物具有式(II-1)的结构，
其中，
R2选自H和F；
R3有且仅有一个，且R3处于R2的间位，R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基是未被取代的或取代有1个选自羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或的取代基；
R4和R5选自H、F和C1-3烷氧基，例如甲氧基，
R6选自下列结构中的一种，
其中，E2、RB、RA、E4、E5、E环以及q定义如上。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，R4选自F和甲氧基，并且优选为F，
R5选自H、F和甲氧基，并且优选为H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，其中，R4选自H、F和甲氧基，并且优选为H，
R5选自F和甲氧基，并且优选为F。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，其中，R4和R5有且仅有一个选自F和甲氧基，或者R4和R5都选自F。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，其中，
各L不全选自-O-或-CH2-，且-(L)m-不为
并且-(L)m-优选为下列结构：
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，
n为0，且R4和R5不全为H，
或者，n为1，R3处于R2的邻位或间位，
-(L)m-选自下列结构中的一种：
并且优选为下列结构中的一种：
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，R4选自H、F和甲氧基；并且优选为H，
R6选自H、F和甲氧基；并且优选为H，
R5选自：
1)未被取代或任选地取代有1或2个R51A的苯基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1或2个选自N、O或S的成环杂原子，
2)未被取代或任选地取代有1、2或3个R51B的5-7元单环脂杂环基或7-10元二环脂杂环基，所述二环脂杂环可以是桥环或螺环。
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R2选自H和F；
R3位于R2的邻位或者间位，其中，(1)当R3位于R2的邻位时，R3选自F、Cl、甲基或环丙基；(2)当R3位于R2的间位时，R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基任选取代有1个选自羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或的取代基；
R4和R5有且仅有一个选自F和C1-3烷氧基，或者R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
其中，RA选自C1-3烷基、C1-3氟代烷基和C1-3羟基烷基；
RB选自H、羟基、C1-3羟基烷基、所述中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个羟基或甲基；并且，连接在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、
E4选自羰基和-CH2-；
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代；
q选自1和2。
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R2选自H和F；
R3位于R2的邻位或者间位，其中，(1)当R3位于R2的邻位时，R3选自F、Cl、甲基或环丙基，(2)当R3位于R2的间位时，R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基任选地取代有1个选自羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或的取代基；
R4和R6有且仅有一个选自F，或者R4和R6均为H，
R5选自：
1)任选地取代有1或2个R51A的吡啶基、咪唑基和吡唑基，
2)任选地取代有1、2或3个R51B的5-6元单环脂杂环基，优选地所述5-6元单环脂杂环基选自：
其中，
R51A选自卤素、-ORa1、-NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-NRa1S(＝O)2Rd1、
-C(＝O)NRa1Rb1、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氰基烷基、环丙基和氰基；
R51B选自：
1)氧代基、F、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、环丙氨基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、氰基、
或者，
2)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
其中，Ra1和Rb1各自独立地选自：
1)氢；
2)任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
或者，
连接于同一氮原子的Ra1和Rb1与所述氮原子一起形成任选地取代有1或2个RG的3-6元脂杂环基；
Rd1独立地选自任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
RG选自氧代基、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、环丙基和氰基。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIa)的结构的情形中，R5选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，X＝C-CN，W＝CH，所述化合物具有式(II-2)的结构
其中，R2选自H和F；
n为1，即R3有且仅有一个，且处于R2的邻位，R3选自F、Cl、甲基或环丙基；
R4和R5选自H、F和C1-3烷基例如甲氧基，
R6选自下列结构中的一种，
其中，E2、RB、RA、E4、E5、E环以及q定义如上。
于一实施方式中，所述化合物具有式(II-2)的结构，
其中，R2选自H和F；
n为1，即R3有且仅有一个，且处于R2的间位，R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基未被取代的或任选地取代有1个选自羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或的取代基；
R4和R5选自H、F和甲氧基；
R6选自下列结构中的一种，
其中，E2、RB、RA、E4、E5、E环以及q定义如上。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，其中，n为1，即有且仅有一个R3，
当R3处于R2的邻位时，R3选自F、Cl、甲基或环丙基，
或者，R3处于R2的间位，R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基是未被取代的或任选地取代有1个选自羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或的取代基；
R4和R5都选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，其中，R4和R5有且仅有一个选自F和甲氧基，或者R4和R5都选自F。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，其中，R4和R5都选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，在以上化合物具有式(II-1)的结构的情形中，其中，
R4选自H、F和甲氧基；并且优选为H，
R6选自H、F和甲氧基；并且优选为H，
R5选自：
1)未被取代或任选地取代有1或2个R51A的苯基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1或2个选自N、O或S的成环杂原子，
2)未被取代或任选地取代有1、2或3个R51B的5-7元单环脂杂环基或7-10元二环脂杂环基，所述二环脂杂环可以是桥环或螺环。
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIb)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R2选自H和F；
R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基任选地取代有羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或
R4选自H、F和C1-3烷氧基，R5选自H、F和C1-3烷氧基，且R4和R5有且仅有一个选自F和C1-3烷氧基，或者R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
其中，
RA选自C1-3烷基、C1-3氟代烷基和C1-3羟基烷基；
RB选自H、羟基、C1-3羟基烷基、所述中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个羟基或甲基；并且，连接在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、
E4选自羰基和-CH2-；
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代；
q选自1和2。
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIb)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R2选自H和F；
R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基任选取代有羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或
R4选自H、F和C1-3烷氧基，R6选自H、F和C1-3烷氧基；且R4和R6有且仅有一个选自F，或者R4和R6均为H，
R5选自：
1)任选地取代有1或2个R51A的吡啶基、咪唑基和吡唑基，
2)任选地取代有1、2或3个R51B的5-6元单环脂杂环基，优选地所述5-6元单环脂杂环基选自：
其中，
R51A选自卤素、-ORa1、-NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-NRa1S(＝O)2Rd1、
-C(＝O)NRa1Rb1、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氰基烷基、环丙基和氰基；
R51B选自：
1)氧代基、F、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、环丙氨基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、氰基、或者，
2)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
其中，Ra1和Rb1各自独立地选自：
1)氢；
2)任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
或者，
连接于同一氮原子的Ra1和Rb1与所述氮原子一起形成任选地取代有1或2个RG的3-6元脂杂环基；
Rd1独立地选自任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
RG选自氧代基、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、环丙基和氰基。
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIc)的结构，
其中，R2选自H和F；
-(L)m-选自下列结构中的一种：
R3位于R2的邻位或者间位，其中，(1)当R3位于R2的邻位时，R3选自F和Cl；(2)当R3位于R2的间位时，R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基任选取代有羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或
R4和R5均为H；
R6选自下列结构中的一种：
其中，RA选自C1-3烷基、C1-3氟代烷基和C1-3羟基烷基；
RB选自H、羟基、C1-3羟基烷基、所述中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个羟基或甲基；并且，连接在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、
E4选自羰基和-CH2-；
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代；
q选自1和2。
于一实施方式中，X＝N，W＝CH，R2选自F，n为0，所述化合物具有式(IIIa)的结构
其中，R4选自H、F和甲氧基，R5选自H、F和甲氧基；且R4和R5有且仅有一个选自F和甲氧基，或者R4和R5都选自F，
R6选自下列结构中的一种，
其中，E2、RB、RA、E4、E5、E环以及q定义如上。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIa)的结构的情形中，其中，R4选自F，R5选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIa)的结构的情形中，其中，R4选自H，R5选自F。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIa)的结构的情形中，其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4选自F，R5选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIa)的结构的情形中，其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4选自H，R5选自F。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIa)的结构的情形中，其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5都选自H。
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，
其中，各L各自独立地选自-O-或-CH2-，或-(L)m-选自
R4和R5都选自H，
R6选自下列结构中的一种
其中，E1、RB、RA、E3、E5、E环以及q定义如上。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIa)的结构的情形中，其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5都选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIa)的结构的情形中，其中，
R4和R6全选自H，
R5选自：
1)未被取代或任选地取代有1或2个R51A的吡啶基、咪唑基和吡唑基，
2)未被取代或任选地取代有1、2或3个R51B的5-7元单环脂杂环基。
于一实施方式中，X＝C-CN，W＝CH，R2选自F，n为0，所述化合物具有式(IIIb)的结构
其中，R4选自H、F和甲氧基，R5选自H、F和甲氧基；且R4和R5有且仅有一个选自F和甲氧基，或者R4和R5都选自F，
R6选自下列结构中的一种，
其中，E2、RB、RA、E4、E5、E环以及q定义如上。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIb)的结构的情形中，其中，
R4选自H、F和甲氧基，R5选自H、F和甲氧基；且R4和R5有且仅有一个选自F和甲氧基，
-(L)m-选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIb)的结构的情形中，其中，R4选自F，R5选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIb)的结构的情形中，其中，
R4选自H，R5选自F。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIb)的结构的情形中，其中，R4和R5都选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIb)的结构的情形中，其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4选自F，R5选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIb)的结构的情形中，其中，
-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4选自H，R5选自F。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIb)的结构的情形中，其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5都选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIb)的结构的情形中，其中，
-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5都选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIb)的结构的情形中，其中，R4和R6全选自H，
R5选自：
1)未被取代或任选地取代有1或2个R51A的吡啶基、咪唑基和吡唑基，
2)未被取代或任选地取代有1、2或3个R51B的5-7元单环脂杂环基。
于一实施方式中，X＝羰基，W＝CH，R2选自F，n为0，所述化合物具有式(IIIc)的结构
其中，R4选自H、F和甲氧基，R5选自H、F和甲氧基；R4和R5有且仅有一个选自F和甲氧基，或者R4和R5都选自F，
R6选自下列结构中的一种，
其中，E2、RB、RA、E4、E5、E环以及q定义如上。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIc)的结构的情形中，其中，R4选自F，R5选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIc)的结构的情形中，其中，R4选自H，R5选自F。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIc)的结构的情形中，其中，
R4和R5都选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIc)的结构的情形中，其中，
-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4选自F，R5选自H。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIc)的结构的情形中，其中，
-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4选自H，R5选自F。
于一实施方式中，在以上化合物具有式(IIIc)的结构的情形中，其中，
-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5都选自H。
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
其中，
(1)当R4和R5有且仅有一个选自F和C1-3烷氧基，另一个为H时，
R6选自下列结构中的一种：
(2)当R4和R6均为H时，
R5选自：
1)任选地取代有1或2个R51A取代的吡啶基、咪唑基和吡唑基，
2)任选地取代有1、2或3个R51B的下列环系：
其中，
R51A独立地选自F、Cl、甲氧基、甲基、环丙基和氰基；
R51B选自：
1)F、羟基、甲基、异丙基和氰基，或者
2)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
其中，
R4选自H、F和C1-3烷氧基，R5选自H、F和C1-3烷氧基；且R4和R5有且仅有一个选自F和C1-3烷氧基，或者R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
其中，
RB选自H、羟基、C1-3羟基烷基、所述中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个羟基或甲基；并且，连接在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代；
q选自1和2。
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIIb)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4选自H、F和C1-3烷氧基，R5选自H、F和C1-3烷氧基；且R4和R5有且仅有一个选自F和C1-3烷氧基，或者R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，所述化合物具有式(IIIc)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，C1-3烷氧基选自甲氧基，所述卤素选自F或者Cl，所述C3-6环烷基为环丙基，所述C2-6炔基为乙炔基。
于一实施方式中，R5选自未被取代或任选地取代有1或2个R51A的苯基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1或2个选自N、O或S的成环杂原子；
于一实施方式中，R5选自苯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和噻唑基；并且优选选自吡啶基、咪唑基和吡唑基；所述基团未被取代或任选地取代有1或2个R51A。
于一实施方式中，R5选自未被取代或任选地取代有1、2或3个R51B的5-7元单环脂杂环基或7-10元二环脂杂环基，所述二环脂杂环可以是桥环或螺环。
于一实施方式中，R5选自未被取代或任选地取代有1、2或3个R51B的5-7元单环脂杂环基。该5-7元单环脂杂环基优选为5-7元饱和单环脂杂环基，例如四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基和吗啉基。
于一实施方式中，R5选自未被取代或任选地取代有1、2或3个R51B的5-6元单环脂杂环基。例如，所述单环脂杂环基选自下列环系中的一种：
于一实施方式中，R5选自未被取代或任选地取代有1、2或3个R51B的7-10元二环脂杂环基。例如，所述二环脂杂环基选自下列环系中的一种：
于一实施方式中，R51A独立地选自F、Cl、-ORa1、-NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-NRe1C(＝O)NRa1Rb1、-NRa1S(＝O)2Rd1、-NRe1S(＝O)2NRa1Rb1、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1和氰基，以及未被取代或任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
于一实施方式中，R51A独立地选自未被取代或任选地取代有1、2或3个R52的5-6元脂杂环基。
于一实施方式中，R51A选自：
1)F、Cl、-ORa1、-NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-NRa1S(＝O)2Rd1、-C(＝O)NRa1Rb1、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氰基烷基、环丙基和氰基，
2)5-6元脂杂环基，所述5-6元脂杂环基选自下列结构中的一种：
以上结构未被取代或任选地取代有1、2或3个R52。
于一实施方式中，R51A选自F、Cl、-ORa1、-NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-NRa1S(＝O)2Rd1、-C(＝O)NRa1Rb1、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氰基烷基、环丙基和氰基。
于一实施方式中，R51A独立地选自F、Cl、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基和环丙基。
于一实施方式中，R51A独立地选自F、Cl、甲氧基、甲基、环丙基和氰基。
于一实施方式中，R51A独立地选自下列结构中的一种：
以上结构未被取代或任选地取代有1、2或3个R52；
当R51A选自时，R52选自氧代基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、
当R51A选自其他结构时，R52选自氧代基、F、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、氰基、
于一实施方式中，R5选自下列环系中的一种：
以上结构未被取代或任选地取代有1、2或3个R51B，其中R51B选自：
1)氧代基、F、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、环丙氨基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、氰基、
2)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
于一实施方式中，R5选自下列环系中的一种：
以上结构未被取代或任选地取代有一个4-6元饱和脂杂环基，所述4-6元饱和脂杂环基未被取代或任选地取代有1、2或3个选自F、羟基或甲基的取代基，并且所述4-6元饱和脂杂环基选自下列环系中的一种：
于一实施方式中，R51B选自：
1)F、羟基、甲基、异丙基和氰基，
2)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
于一实施方式中，R5选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，R6选自下列结构中的一种：
其中，
RA选自H、任选地取代有1、2或3个氟的C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氰基烷基、
RB选自H、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、任选地取代有1、2或3个氟的C1-3烷基、C1-3羟基烷基、环丙基、氰基、
所述 中的成环碳原子未被取代或任选地取代有1、2或3个C1-3烷基所述中的成环碳原子未被取代或任选地被1、2或3个RG取代；并且，连结在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、
E2选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(RY)-、其中RY选自异丙基、
E4选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CN)-、
E5选自-CH2-、-C(CH3)2-、-CF2-、其中RZ选自H和C1-3烷基；
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代或任选地被1、2或3个C1-3烷基取代，
q选自1和2。
于一实施方式中，R6选自下列结构中的一种：
其中，
RA选自甲基、异丙基、任选地取代有1、2或3个氟的C1-3烷基、C1-3羟基烷基、
RB选自H、羟基、甲氧基、二甲氨基、甲基、异丙基、C1-3羟基烷基、 所述中的成环碳原子未被取代或任选地取代有1、2或3个选自F、羟基或甲基的取代基；并且，连结在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、甲氧基、二甲氨基、
E2选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(RY)-和其中RY选自异丙基、
E4选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-和
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代，
q选自1和2。
于一实施方式中，R6选自下列结构中的一种：
其中，
RA选自甲基、任选地取代有1、2或3个氟取代的C1-3烷基和C1-3羟基烷基；
RB选自H、羟基、C1-3羟基烷基、所述中的成环碳原子未被取代或任选地取代有1、2或3个选自羟基或甲基的取代基；并且，连结在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、
E4选自羰基和-CH2-；
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代，
q选自1和2。
于一实施方式中，R6选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，R6选自下列结构中的一种：
其中，
RA选自H、任选地取代有1、2或3个RA11的C1-3烷基、 其中，RA11选自氟、羟基或氰基；
RB选自H、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、任选地取代有1、2或3个RB11的C1-3烷基、环丙基、氰基、 其中，RB11选自氟或羟基；所述 中的成环碳原子未被取代或任选地取代有1、2或3个C1-3烷基，所述中的成环碳原子未被取代或任选地取代有1、2或3个RG；并且，连结在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、
E1选自-CH(Rx)-、其中RX选自
E3选自-C(CH3)2-、-CH(CH2CN)-、
E5选自-CH2-、-C(CH3)2-、-CF2-、其中RZ选自H和C1-3烷基；
E环为3元饱和脂环或4～6元饱和脂杂环，所述饱和脂杂环包含1或2个选自N和O的成环杂原子，饱和脂杂环的成环碳原子未被取代或任选地被1、2或3个C1-3烷基取代，饱和脂杂环的成环N原子(如果有)任选地被RA取代；
q选自1和2。
于一实施方式中，R6选自下列结构中的一种：
其中，
RA选自H，任选地取代有1、2或3个RA11的C1-3烷基、 其中，RA11选自氟、羟基或氰基；
RB选自H、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、任选地取代有1、2或3个RB11的C1-3烷基、环丙基、氰基、 其中，RB11选自氟或羟基；所述 中的成环碳原子未被取代或任选地取代有1、2或3个C1-3烷基，所述中的成环碳原子未被取代或任选地取代有1、2或3个RG；并且，连结在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代或任选地取代有1、2或3个C1-3烷基；
q选自1和2。
于一实施方式中，R6选自下列结构中的一种：
其中，
RB选自H、羟基、C1-3羟基烷基、所述中的成环碳原子未被取代或任选地取代有1、2或3个羟基或甲基；并且，连结在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代；
q选自1和2。
于一实施方式中，R6选自下列结构中的一种：
于一实施方式中，优选地，R6选自下列结构中的一种：
或者
于一实施方式中，m选自4和5，并且优选为4。
于一实施方式中，n选自0和1。
于一实施方式中，n选自1。
于一实施方式中，n选自0。
在本申请中，所述化合物不包括以下化合物：
在一种实施方式中，所述式(I)化合物选自下列结构：
合成
本发明化合物及其盐可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据许多可能的合成途径(例如下文方案中的那些)中的任一种制备。
用于制备本发明化合物的反应可以在适宜溶剂中实施。适宜溶剂可以在实施反应的温度(例如可以从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物大体上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中实施。根据特定反应步骤，所属领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。所属领域技术人员可以容易地确定对保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择。
下文方案提供了与制备本发明化合物有关的一般指导。所属领域技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的方法以制备本发明的各种化合物。
式(I)化合物可以根据如下文方案中所阐释的方法制备。例如，可以使用如方案一所阐述的方法制备各种式(I)化合物。在方案一所展示的方法中，W优选为CH。
首先，式(1-1)化合物与式(INT-1A)化合物经过过渡金属催化的偶联反应(Cross-coupling reaction，例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应、根岸(Negishi)反应等)形成式(1-2A)化合物。
式(1-2)化合物与式(INT-2A)化合物经过过渡金属催化的偶联
反应形成式(1-3A)化合物；
或者，在一些实施方式中，式(1-2)化合物与式(INT-2B)化合物经过过渡金属催化的偶联反应形成式(1-3B)化合物。
其中，X1和X2为卤素(如氯、溴或碘)或类卤素(如三氟甲磺酰氧基)，[M]1和[M]2为金属类似物(如硼酸、硼酸酯、氟硼酸盐、三烷基锡基、有机锌试剂、格式试剂等)，式(INT-1A)、式(INT-2A)和式(INT-2B)化合物中的酚羟基和醇羟基可以不带有保护基或带有保护基(如乙酰基、四氢吡喃-2-基、三烷基硅基、2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基等)。
或者，在一些实施方式中，式(1-1)化合物与式(INT-1B)化合物经过过渡金属催化的偶联反应形成式(1-2B)化合物。式(1-2B)化合物与式(INT-2B)化合物经过过渡金属催化的偶联反应形成式(1-3C)化合物。
在一些实施方式中，也可以通过式(1-2A)化合物经过取代反应形成式(1-2B)化合物；其中，Y1为良好的离去基团(选自如溴和碘，或选自类卤素，如各种磺酸酯)。
式(1-3A)、式(1-3B)和式(1-3C)化合物经过光延(Mitsunobu)反应关环形成式(1-4)化合物，其中Y1和Y2为良好的离去基团(选自如溴和碘，或选自类卤素，如各种磺酸酯)；如果式(1-3A)、式(1-3B)和式(1-3C)化合物的醇羟基和/或酚羟基上带有保护基，则应在关环反应前的适当步骤脱除保护基；
在一些实施方式中，式(1-3A)化合物可以依次经过卤代(Halogenation)反应和取代(Substitution)反应关环形成式(1-4)化合物；其中卤代反应的卤素可以选自如溴和碘，或选自类卤素，如各种磺酸酯；其中，当与B环直接连结的L选自-O-时，m优选为5和6。
在一些实施方式中，式(1-3C)化合物也可以经过取代反应关环形成式(1-4)化合物，其中，(L)m-1末端基团可以是良好的离去基团，或者可以经过简单的官能团转化形成良好的离去基团。
式(1-4)化合物经过脱保护形成式(I)目标化合物。
方案一：
或者，可以使用如方案二所阐述的方法制备各种式(I)化合物的中间体化合物。在方案二所展示的方法中，W优选为CH。
首先，式(2-1)化合物与式(INT-2A)化合物经过过渡金属催化的偶联反应形成式(2-2A)化合物。式(2-2A)化合物直接经过卤代反应形成式(2-3A)化合物，其中，X1选自氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式(2-2A)化合物可以先经过脱保护反应脱除保护基PG1，经过卤代反应，再经过反应引入保护基PG形成式(2-3A)
化合物；其中保护基PG与PG1(如四氢吡喃-2-基、2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基、三苯甲基、对甲氧基苄基等)可以相同，也可以不同。
式(2-3A)化合物与式(INT-1A)化合物经过过渡金属催化的偶联反应形成式(1-3A)化合物。
或者，
式(2-1)化合物与式(INT-2B)化合物经过过渡金属催化的偶联反应形成式(2-2B)化合物。式(2-2B)化合物直接经过卤代反应形成式(2-3B)化合物，
在一些实施方式中，式(2-2B)化合物可以先经过脱保护反应脱除保护基PG1，经过卤代反应，再经过反应引入保护基PG形成式(2-3B)
化合物；其中保护基PG与PG1可以相同，也可以不同。
式(2-3B)化合物与式(INT-1A)化合物经过过渡金属催化的偶联反应形成式(1-3B)化合物；
在一些实施方式中，式(2-3B)化合物与式(INT-1B)化合物经过过渡金属催化的偶联反应形成式(1-3C)化合物；
其中，式(2-3B)化合物的酚羟基上带有保护基PG2(选自例如四氢吡喃-2-基、2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基和三烷基硅基，当PG2为H时，则无保护基)，当PG2不为H时，在关环反应前的适当步骤脱除该保护基。
式(1-3A)、式(1-3B)和式(1-3C)化合物经过方案一的相应方法形成式(I)目标化合物。
方案二：
在一些实施方式中，式(1-4)化合物中的R5或R6基团选自Boc保护的氨基。式(1-4)化合物经过脱保护形成式(1-5)化合物。式(1-5)化合物经过桑德迈尔(Sandmeyer)反应形成式(1-6)化合物；其中X3选自卤素，并且优选为溴和碘。式(1-6)化合物经过过渡金属催化的偶联反应(例如铃木(Suzuki)反应、布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwigamination)等)形成式(1-7)化合物。式(1-7)化合物经过脱保护反应形成式(I)目标化合物。如下所示，
在一些实施方式中，式(1-4)化合物中的R5或R6基团选自X3；其中X3选自卤素，并且优选为溴和碘。式(1-4)化合物经过过渡金属催化的偶联反应形成式(1-7)化合物。式(1-7)化合物经过脱保护反应形成式(I)目标化合物。如下所示，
在一些实施方式中，X＝C-CN，Y＝C，Z＝CH，X和Y之间为双键，式(I)化合物具有式(II-3)的结构，
其中，W优选为CH。与B环直接连结的L选自-O-。式(3-1)化合物经过氰基还原反应和/或其他官能团转化反应形成式(3-2)化合物；其中基团E选自醛基、缩醛基、甲醛肟基或O-取代的甲醛肟基，X4选自H或卤素。式(3-2)化合物经过如方案一或方案二所述的一系列反应形成式(3-3A)或(3-3B)化合物。式(3-3A)或(3-3B)化合物经过方案一或方案二所述的关环反应形成式(3-4)化合物。式(3-4)化合物经过官能团转化反应形成式(3-5)化合物。式(3-5)化合物经过脱保护形成式(IIb)目标化合物。
如下所示，
在一些实施方式中，X＝羰基，Y＝Z＝N，X和Y之间为单键，式(I)化合物具有式(II-4)的结构，
其中，W优选为CH。式(2-3A)和式(2-3B)化合物具有如式(4-8)的结构，并可以由如下所示的方法形成，
首先，式(4-1)化合物经过重氮化以及偶联反应形成式(4-2)化合物。式(4-2)化合物经过关环反应(例如热关环，以及酸或碱催化的关环反应)形成式(4-3)化合物。式(4-3)化合物经过氯代反应形成式(4-4)化合物。式(4-4)化合物与肼(或水合肼)经过缩合反应形成式(4-5)化合物，其中Q选自烷氧基或肼基。式(4-5)化合物经过关环反应(例如热关环，以及酸或碱催化的关环反应)形成式(4-6)化合物。式(4-6)化合物经过取代反应(例如氯代、溴代等)形成式(4-7)化合物，其中X选自氯、溴或三氟甲磺酰氧基。选用适宜的保护基保护吡唑的NH基团形成式(4-8)化合物。式(4-8)化合物经过如方案二所述的反应形成式(II-4)目标化合物。
在一些实施方式中，X＝羰基，Y＝Z＝N，X和Y之间为单键，式(I)化合物具有式(II-4)的结构，其中，W优选为CH。式(1-3A)、式(1-3B)和式(1-3C)化合物具有如式(5-8)的结构，并可以由如下所示的方法形成，
首先，式(5-1)醛类化合物经过加成反应及氧化反应(如使用戴斯-马丁氧化剂)形成式(5-3)化合物。式(4-1)化合物经过重氮化以及与式(5-3)化合物偶联形成式(5-4)化合物。式(5-4)化合物经过关环反应生成式(5-5)化合物。式(5-5)化合物与肼(或水合肼)经过缩合缩合形成式(5-6)化合物。式(5-6)化合物通过选用适宜的保护基保护吡唑的NH基团形成式(5-7)化合物。式(5-7)化合物脱除酚羟基的PG3保护基形成式(5-8)化合物。式(5-8)化合物经过如方案一的相应反应形成式(II-4)目标化合物。
除非另外指明或明显与上下文矛盾，否则本说明书中所描述的所有方法皆可以任何适合的顺序进行。使用本说明书所提供的任何及所有实例或示例性语言(例如“诸如”)仅用于更好地阐明本发明，且并不对另外所主张的本发明的范围造成限制。
组合物与应用
本发明一实施方式提供了一种药物组合物，包含上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
所述药物组合物可以以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过各种途径施用。施用方式可以是局部的(包括透皮、表皮、眼睛、局部注射和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(气管内或鼻内，例如吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器)、口服或非经肠的。
于一实施方式中，组合物适合于非经肠的施用方式。其中包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内、以及其他局部的注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。非经肠施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是通过(例如)连续灌注泵施用。
于一实施方式中，组合物适合于局部施用。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需或所需的。
本发明一实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物在预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物在预防或治疗由HPK1介导的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了调节(例如，抑制)蛋白激酶例如HPK1、FLT3、KDR等活性的方法，包括向患者施用上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物，用以刺激和/或增强癌症中的免疫反应。
本发明一实施方式提供了同时调节(例如，抑制)多个激酶靶点(例如HPK1、FLT3、KDR等)活性的方法，包括向患者施用上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物，用以抑制肿瘤细胞的生长。
本发明一实施方式提供了同时调节(例如，抑制)HPK1和其他多个激酶靶点(例如FLT3、KDR等)活性的方法，包括向患者施用上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物，用以刺激和/或增强癌症中的免疫反应,抑制肿瘤细胞的生长。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗由蛋白激酶例如HPK1、FLT3、KDR等介导的疾病的方法，包括向罹患由蛋白激酶例如HPK1、FLT3、KDR等介导的疾病的患者施用治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗肿瘤(包括良性肿瘤和恶性肿瘤)的方法，包括向罹患肿瘤的患者施用治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗病毒引发的疾病的方法，包括向罹患肿瘤的患者施用治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗骨髓增生异常综合征的方法，包括向罹患肿瘤的患者施用治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物。
本发明一实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物在治疗或改善特定疾病中的用途，所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
本发明一实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物在治疗或改善肿瘤中的用途。
本发明一实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合物在治疗或改善病毒引发的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善特定疾病的药物中的用途，所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
本发明一实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善肿瘤的药物中的用途。
本发明一实施方式提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善病毒引发的疾病的药物中的用途。
于一实施方案中，肿瘤包括慢性或急性白血病、淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、结直肠癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、三阴乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、阴道癌、外阴癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、胰腺导管腺癌、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、下咽癌、食管鳞状细胞癌、食管腺癌、甲状腺癌、肾癌、膀胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、粘液瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌，尿道癌以及皮肤恶性肿瘤(包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤等)的一种或多种。
于一实施方案中，引发疾病的病毒包括肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性感冒病毒、SARS病毒和新型冠状病毒中的一种或多种。
以下，结合具体实施例对本发明一实施方式的式(I)化合物的制备及性能做进一步说明。其中，所使用的起始原料为已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，实施例的所有反应均在连续的磁力搅拌下进行，反应温度单位为摄氏度。
可以根据本领域已知的任何适宜方法监测反应，例如核磁共振谱(NMR)、红外光谱(IR)、分光光度法(如紫外-可见光谱)、液质联用(LC-MS)、质谱法、高效液相色谱法、薄层色谱法(或称薄层层析法)等。产物可以通过本领域已知的任何适宜方法纯化，例如柱层析(正相或反相)、制备型薄层层析、打浆、重结晶等。正相柱层析通常使用青岛海洋100～200目硅胶为载体。薄层层析(TLC)使用Merck公司的Silica gel 60F254硅胶板，制备型薄层层析(pre-TLC)使用安徽良臣硅源GF254制备硅胶板。
本发明实施例的化合物结构是通过核磁共振谱(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。核磁共振谱通过Bruker AVANCE-400核磁共振仪测定，测定溶剂通常为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标物为四甲基硅烷(TMS)。液质联用色谱通过Agilent 1100系列液相色谱仪和Bruker HCT-Ultra离子阱质谱仪测定。
缩写表
合成例：3-氟-2-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备(中间体A1)
步骤1：5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体A1-A1)
氮气保护下，将5-溴-1H-吡唑[3,4-c]吡啶(10.0g，50.5mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)，加入DIPEA(9.8g，75.8mmol)和DMAP(62mg，76mmol)，在0℃加入二碳酸二叔丁酯(12.12g，55.60mmol)，常温反应18h，加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到中间体A1-A1(14.1g，白色固体)，收率：94％。
ESI-MS：m/z＝298.2，[M+H]+。
步骤2：(2-((2-溴-3-氟苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷的制备(中间体A1-A2)
室温下，向2-溴-3-氟苯酚(15.000g，78.53mmol)的DMF(150mL)溶液中加入无水碳酸钾(32.513g，235.60mmol)，然后滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(15.711g，94.24mmol)，室温搅拌1小时。向反应体系中加水(600mL)，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取，合并有机相并用水(300mL)，饱和食盐水(300mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱，得到中间体A1-A2(18.10g，无色油状物)，产率77％。
步骤3：2-氟-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯硼酸频那醇酯的制备(中间体A1-A3)
氮气保护下及干冰乙醇浴下，将中间体A1-A2(13.000g，40.47mmol)的干燥四氢呋喃(130mL)溶液降温至-70℃，然后向其中缓慢滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(19.4mL，48.6mmol)，保持内温低于-60℃，滴加完毕后在-65℃下搅拌1小时，然后向体系中缓慢滴加异丙醇频哪醇硼酸酯(11.293g，60.67mmol)，-65℃搅拌1小时。用氯化铵溶液(130mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用水(100mL)，饱和食盐水(100mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体A1-A3(15.42g，无色油状物)粗品，产率103.4％。
步骤4：5-(2-氟-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备(中间体A1-A4)
氮气保护下，将中间体A1-A1(5.510g，18.49mmol)，中间体A1-A3(10.896g，29.58mmol)，磷酸钾(11.774g，55.47mmol)和Xphos-Pd-G2(1.163g，1.48mmol)的1,4-二氧六环(65mL)和水(13mL)溶液升温至80℃搅拌2小时。降至室温，并向体系中滴加2M氢氧化锂水溶液(50mL)溶液，搅拌4小时。用5％柠檬酸水溶液调节pH＝7-8。加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体A1-A4(6.07g，白色固体)，产率91.3％。
ESI-MS：m/z＝360.3，[M+H]+。
步骤5：5-(2-氟-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备(中间体A1-A5)
0℃下，向中间体A1-A4(6.070g，16.88mmol)的DMAc(60mL)溶液加入氢氧化钾(2.842g，50.66mmol)和碘(4.718g，18.57mmol)，然后室温搅拌过夜。用氯化铵水溶液(150mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有机相用硫代硫酸钠水溶液(100mL)，水(100mL)，饱和食盐水(100mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1梯度洗脱，得到中间体A1-A5(7.30g，白色固体)，产率89.1％。
ESI-MS：m/z＝486.3，[M+H]+。
步骤6：中间体A1的制备
氮气保护下，向中间体A1-A5(8.800g，18.13mmol)的1,4-二氧六环(90mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(4.569g，54.39mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.724g，9.07mmol)，然后升温至100℃搅拌3小时。降至室温，加水(200mL)，并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有机相用水(100mL)，饱和食盐水(100mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱，得到中间体A1(6.76g，淡黄色固体)，产率84.9％。
ESI-MS：m/z＝440.3，[M+H]+。
或者，中间体A1也可以通过以下方法制备。
合成例：中间体A1的制备
步骤1：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体A1-B1)
氮气保护下，向1,4-二氧六环/水(110mL/15mL)混合溶剂中加入中间体A1-A1(7.000g，23.49mmol)，2-氟-6-甲氧基苯硼酸(5.230g，30.76mmol)，磷酸钾(14.954g，70.47mmol)和XPhos-Pd-G2(1.728g，1.577mmol)，加热至90℃反应18h，加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到中间体A1-B1(8.912g，黄色油状物)，收率：62％。
ESI-MS：m/z＝344.2，[M+H]+。
步骤2：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备(中间体A1-B2)
将中间体A1-B1(8.912g，25.91mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入饱和氢氧化锂水溶液(8mL)，加热至40℃反应3小时，用6N盐酸调节pH＝7，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体A1-B2(6.310g，黄色固体)，收率定量。
ESI-MS：m/z＝244.1，[M+H]+。
步骤3：3-碘-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备(中间体A1-B3)
将中间体A1-B2(6.310g，25.86mmol)溶于DMAc(100mL)中，依次加入KOH(4.345g，77.46mmol)和碘(3.941g，31.03mmol)，室温反应18h，加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应。用4N盐酸调节pH＝7，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体A1-B3(8.832g，黄色固体)，收率：93％。
ESI-MS：m/z＝370.1，[M+H]+。
步骤4：3-氟-2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备(中间体A1-B4)
将中间体A1-B3(12.844g，34.8mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，冷却至0℃滴加三溴化硼(10.2mL，104mmol)，常温反应18h。冷却至0℃，滴加甲醇淬灭反应，用NaHCO3调节至pH＝8，二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到中间体A1-B4(9.512g，黄色固体)，收率：77％。
ESI-MS：m/z＝356.1，[M+H]+。
步骤5：中间体A1的制备
将中间体A1-B4(8.212g，23.2mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，常温加入3,4-二氢-2H-吡喃(5.844g，69.6mmol)，一水合对甲苯磺酸(2.578g，13.54mmol)，85℃反应3h，体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到中间体A1(10.400g，黄色固体)，收率定量。
ESI-MS：m/z＝440.2，[M+H]+。
合成例：3-乙酰氧基-4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯硼酸频那醇酯的制备(中间体A2)
步骤1：(R)-8-(2-(苄氧基)苯基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪的制备(中间体A2-1)
向2-苄氧基溴苯(7152mg，27.18mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(5828mg，40.98mmol)、醋酸钯(610mg，2.72mmol)、碳酸铯(26620mg，81.70mmol)和BINAP(3411mg，5.48mmol)，然后升温至120℃在氮气保护下搅拌14h，反应结束后，反应液通过柱层析技术纯化，展开剂用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1，得到中间体A2-1(6137g，黄色液体)，产率70％。
ESI-MS：m/z＝325.2，[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯酚的制备(中间体A2-2)
将中间体A2-1(6137mg，18.92mmol)溶于甲醇(60mL)，加入10％钯碳(606mg)，置换氢气并在氢气气氛(1atm)下室温搅拌16小时。反应结束后，将反应液过滤，用甲醇洗涤滤饼，收集滤液，真空除去溶剂，得到中间体A2-2(4.372g，白色固体)，产率99％。
ESI-MS：m/z＝235.1，[M+H]+。
步骤3：(R)-乙酸(2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯酚)酯的制备(中间体A2-3)
将中间体A2-2(4372mg，18.66mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，降温至0℃，加入吡啶(4.51mL，55.98mmol)，乙酸酐(2.12mL，22.4mmol)和DMAP(30mg，0.25mmol)后恢复至室温，室温搅拌3小时后，反应结束后加水(150mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂后得到粗产品。粗产品通过柱层析纯化，洗脱剂选择石油醚/乙酸乙酯＝2/1至0/1，得到中间体A2-3(5191mg，无色液体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝277.2，[M+H]+。
步骤4：(R)-乙酸(2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-5-溴苯酚)酯的制备(中间体A2-4)
将中间体A2-3(1002mg，3.63mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中并降温至0℃，然后加入溴化氢的醋酸溶液(1.8mL，11mmol)和NBS(966mg，5.43mmol)，常温反应2小时后用碳酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂后得到粗产品。粗产品通过柱层析纯化，洗脱剂选择石油醚/乙酸乙酯＝2/1至0/1，最后得到中间体A2-4(1.149mg，黄色固体)，产率89％。
ESI-MS：m/z＝355.1，[M+H]+。
步骤5：中间体A2的制备
将中间体A2-4(1149mg，3.23mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，加入联硼酸频那醇酯(1093mg，4.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(237mg，0.32mmol)和醋酸钾(976mg，9.95mmol)，然后在氮气保护下升温至90℃搅拌16小时，反应结束后冷却至室温，用水(150mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝30/1洗脱，得到中间体A2(1388mg，黑色液体)，产率定量。
ESI-MS：m/z＝403.2，[M+H]+。
合成例：3-乙酰氧基-4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯硼酸频哪醇酯的制备(中间体A3)
中间体A3采用与中间体A2相似的步骤，使用1-(叔丁氧基羰基)哌嗪替代(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪作为起始原料制备。
合成例：4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯硼酸频那醇酯的制备(中间体A4)
步骤1：(9aR)-8-(2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪的制备(中间体A4-1)
氮气保护下，将2-(3-(2-溴苯氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(2.00g，6.35mmol)，(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(1.173g，8.25mmol)，醋酸钯(142mg，0.634mmol)和BINAP(790mg，1.27mmol)，碳酸铯(6.20g，19.0mmol)的甲苯(30mL)溶液升温至100℃搅拌14小时。将反应体系降至室温，加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相并用水(200mL)，饱和食盐水(200mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝20/1洗脱，得到中间体A4-1(1.67g，黄色油状物)，产率70％。
ESI-MS：m/z＝377.2，[M+H]+。
步骤2：(9aR)-8-(4-溴-2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪的制备(中间体A4-2)
氮气保护及0℃下，向中间体A4-1(1.67g，4.43mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中分批加入NBS(829mg，4.65mmol)，然后升至室温搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝20/1洗脱，得到中间体A4-2(1.79g，油状物)，产率89％。
ESI-MS：m/z＝455.2，[M+H]+。
步骤3：中间体A4的制备
氮气保护下，将中间体A4-2(1.79g，3.95mmol)，双联硼酸频哪醇酯(1.30g，5.14mmol)，醋酸钾(1.16g，11.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(288g，0.39mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液升温至90℃搅拌6小时。反应液降至室温，旋蒸掉大部分溶剂后加水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(110mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到中间体A4(1.70g，淡黄色油状物)，产率86％。
ESI-MS：m/z＝503.3，[M+H]+。
合成例：4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯硼酸频那醇酯的制备(中间体A5)
中间体A5采用与中间体A4相似的步骤，使用1-(叔丁氧基羰基)哌嗪替代(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪作为起始原料制备。
ESI-MS：m/z＝547.3，[M+H]+。
实施例1
化合物1：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-35-氯-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
步骤1：(4-溴-2-((叔丁氧基羰基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体1-1)
向2-氨基-5-溴苯酚(9173mg，48.79mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.275g，97.48mmol)，室温下搅拌14h，反应结束后，反应液通过柱层析技术纯化，展开剂用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1，得到中间体1-1(12.300g，白色固体)，产率65％。
ESI-MS：m/z＝388.1，[M+H]+。
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)苯硼酸频那醇酯的制备(中间体1-2)
将中间体1-1(12.300g，31.68mmol)溶于超干1,4-二氧六环(120mL)，并加入联硼酸频那醇酯(10.480g，41.27mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.356g，3.22mmol)和醋酸钾(9.376g，95.54mmol)，然后在氮气保护下升温至100℃搅拌3小时，反应结束后冷却至室温，用水(500mL)淬灭，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1洗脱，得到中间体1-2(12.28g，黄色液体)，产率89％。
ESI-MS：m/z＝436.2，[M+H]+。
步骤3：(4-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体1-3)
将中间体1-2(5770mg，13.25mmol)溶于二氧六环(90mL)，加入Pd(dppf)Cl2(935mg，1.28mmol)，磷酸钾(8040mg，37.88mmol)，5-溴-3-碘-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(5730mg，12.62mmol)和水(22.5mL)后氮气保护，85℃搅拌14小时，反应结束后加水(300mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂后得到粗产品。粗产品通过柱层析纯化，洗脱剂选择石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1，最后得到中间体1-3(3945mg，棕色液体)，产率58％。
ESI-MS：m/z＝535.1，[M+H]+。
步骤4：2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸的制备(中间体1-4)
将超干四氢呋喃(50mL)氮气保护并降温至-70℃，然后缓慢加入2M二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液(30.3mL，60.5mmol)，将4-氯-3-氟苯甲酸(4.814g，27.6mmol)溶于超干四氢呋喃(20mL)并缓慢滴入上述体系中，滴加完毕后保持低温反应一个小时，然后将1,2-二溴四氯乙烷(17937mg，55.08mmol)的超干四氢呋喃(50mL)溶液滴入上述反应体系，滴加结束后，缓慢升温至室温，常温反应14小时后加乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用水(100mL×3)萃取，收集水相并用4M盐酸调节至pH＝1-2，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂后得到中间体1-4(6.848g，白色固体)，产率98％。
步骤5：2-溴-4-氯-3-氟苯甲醇的制备(中间体1-5)
将中间体1-4(6548mg，25.84mmol)溶于四氢呋喃(70mL)，加入硼烷二甲硫醚络合物(7.75mL，77.5mmol)，然后升温至60℃搅拌3小时，反应结束后冷却至0℃，用甲醇(300mL)淬灭，真空干燥，加入碳酸氢钠水溶液(150mL)，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，得到中间体1-5(6.309g，白色固体)粗品。
步骤6：2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-3-氟苯的制备(中间体1-6)
将中间体1-5(6109mg，25.51mmol)的二氯甲烷(65mL)溶液降温至0℃，然后滴加三溴化磷(2.66mL，28.1mmol)，反应体系保持0℃搅拌3小时，反应结束后，将反应液倒入碳酸氢钠(200mL，pH＝8)水溶液中，再用甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，得到产物中间体1-6(4937mg，黄色液体)，产率63％。
步骤7：3-((2-溴-4-氯-3-氟苄基)氧基)丙-1-醇的制备(中间体1-7)
将超干四氢呋喃(50mL)降温至0℃，然后依次缓慢加入钠氢(718mg，18.0mmol)，1,3-丙二醇(22.5mL，310mmol)，置换氮气，0，下反应40分钟，然后加入中间体1-6(3437mg，11.37mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后缓慢升温至40液。反应14小时。反应结束后降温至0时，加水(150mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL并用)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，得到中间体1-7粗品(3767mg，黄色液体)。粗产品直接用于下一步。
ESI-MS：m/z＝299.0，[M+H]+。
步骤8：2-(3-((2-溴-4-氯-3-氟苄基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃的制备(中间体1-8)
将中间体1-7(3767mg，12.66mmol)溶于二氯甲烷(35mL)，加入3,4-二氢-2H-吡喃(1294mg，15.40mmol)，4-甲基苯磺酸吡啶(641mg，2.55mmol)后升温至35℃反应2小时，反应结束后加水(150mL)淬灭，然后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂后得到粗产品。粗产品通过柱层析纯化，洗脱剂选择石油醚/乙酸乙酯＝20/1，最后得到中间体1-8(3799mg，无色液体)，两步产率：88％。
ESI-MS：m/z＝383.0，[M+H]+。
步骤9：3-氯-2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯硼酸频那醇酯的制备(中间体1-9)
将中间体1-8(3299mg，8.64mmol)的超干四氢呋喃(60mL)溶液降温至-70℃，然后滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.15mL，10.4mmol)，保温反应1小时后滴加异丙醇频哪醇硼酸酯(3278mg，17.62mmol)，滴加完毕后保持温度反应1.5小时。反应结束后加氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用水(100mL)稀释，然后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂后得到中间体1-9粗产品(5130mg，黄色液体)。粗产品直接用于下一步反应。
ESI-MS：m/z＝429.2，[M+H]+。
步骤10：(4-(5-(3-氯-2-氟-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体1-10)
向中间体1-9(5130mg，11.97mmol)的1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)混合溶液中加入中间体1-3(2540mg，4.74mmol)、Xphos-Pd-G2(373mg，0.474mmol)和碳酸钠(1539mg，14.52mmol)，然后升温至80℃搅拌15小时，反应结束后用水(150mL)淬灭冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱层析纯化，洗脱剂用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1，得到产物中间体1-10(2008mg，黄色液体)，产率58％。
ESI-MS：m/z＝757.3，[M+H]+。
步骤11：(4-(5-(3-氯-2-氟-6-(3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体1-11)
向中间体1-10(2008mg，2.65mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(526mg，2.77mmol)，升温至40℃搅拌0.5小时，反应结束后减压蒸馏，除去部分甲醇，剩余浓缩物用水(150mL)溶解，然后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，残留物通过柱层析纯化，洗脱剂用石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1，得到产物中间体1-11(1457mg，黄色液体)，收率81％。
ESI-MS：m/z＝673.3，[M+H]+。
步骤12：16-(叔丁氧羰基氨基)-21-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-35-氯-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体1-12)
向TMAD(1745mg，10.13mmol)的超干四氢呋喃(30mL)溶液中加入三正丁基膦(2071mg，10.23mmol)，氮气保护下常温反应10分钟，然后加入超干四氢呋喃(90mL)稀释体系，升温至50℃后滴加中间体1-11(1357mg，2.02mmol)的四氢呋喃溶液，氮气保护下50℃反应20分钟。反应结束后加水(200mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，残留物通过柱层析纯化，洗脱剂用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1，得到中间体1-12(1008mg，黄色液体)，收率71％。
ESI-MS：m/z＝655.2，[M+H]+。
步骤13：16-氨基-21-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-35-氯-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体1-13)
向中间体1-12(967mg，1.47mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(703mg，3.70mmol)，升温至60℃搅拌4小时，反应结束后减压蒸馏，除去部分甲醇，剩余浓缩物用碳酸氢钠水溶液(150mL)溶解，然后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，残留物通过柱层析纯化，洗脱剂用石油醚/乙酸乙酯＝3/1，得到产物中间体1-13粗品(869mg，黄色固体)。
ESI-MS：m/z＝555.2，[M+H]+。
步骤14：16-溴-21-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-35-氯-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体1-14)
向中间体1-13粗品(551mg，0.993mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(378mg，1.98mmol)，亚硝酸叔丁酯(153μ5，1.29mmol)，室温搅拌0.5小时，然后加入溴化铜(55mg，0.25mmol)和四丁基溴化铵(1130mg，3.505mmol)，升温至0℃搅拌3小时，反应结束后用水(100mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，残留物通过柱层析纯化，洗脱剂用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1，得到产物中间体1-14(572mg，黄色液体)，收率73％。
ESI-MS：m/z＝620.1，[M+H]+。
步骤15：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-35-氯-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体1-15)
向中间体1-14(30mg，0.048mmol)的甲苯(3mL)溶液中加入N-甲基哌嗪(14mg，0.14mmol)，醋酸钯(2mg，0.009mmol)，BINAP(12mg，0.019mmol)，碳酸铯(81mg，0.25mmol)，置换氮气，升温至100℃搅拌14小时，反应结束后用水(30mL)淬灭，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，残留物通过制备薄层色谱板纯化，展开剂用石油醚/乙酸乙酯＝1/1，得到产物中间体1-15(18mg，白色固体)，58％。
ESI-MS：m/z＝638.3，[M+H]+。
步骤16：化合物1的合成
向中间体1-15(18mg，0.028mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，温搅拌14小时，反应结束后真空干燥，残留物用乙腈(4mL)溶解，再加入氨水(1mL)，室温反应30分钟。反应结束后，真空干燥，残留物用二氯甲烷溶解，通过制备薄层色谱板纯化，展开剂用二氯甲烷/甲醇＝12/1，得到的粗产品用甲醇溶解，加入甲基叔丁基醚打浆，最后得到化合物1(4mg，白色固体)，收率：28％。
ESI-MS：m/z＝508.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.81(s,1H),9.15(d,J＝1.1Hz,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.52(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),4.39(t,J＝6.9Hz,2H),4.32(s,2H),3.70(t,J＝5.4Hz,2H),3.06(s,4H),2.52-2.48(m,4H),2.25(s,3H),2.12-2.02(m,2H)。
通过适当的胺，采用与实施例1相似的方法，合成了以下化合物：
实施例8
化合物8：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21H-35-氯-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：3-氯-2-氟-6-甲氧基苯硼酸的制备(中间体8-1)
氮气保护下，将4-氯-3-氟-苯甲醚(5.00g，31.1mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)中，降温至-60℃加入硼酸三异丙酯(7.02g，37.4mmol)，在-60℃滴加2M二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液(31mL，62mmol)，保持低温反应1h。升至0℃，加水稀释，用3N HCl调节pH＝4左右，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到中间体8-1(5.1g，白色固体)，收率：80.9％。
步骤2：3-氯-2-氟-6-羟基苯硼酸的制备(中间体8-2)
氮气保护下，将中间体8-1(3.00g，14.7mmol)溶于DCM(40mL)中，降温至-30℃加入三溴化硼(1.4mL，29mmol)，0℃保持反应1h。加水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，石油醚(15mL)打浆得到中间体8-2(2.30g，白色固体)，收率：82％。
步骤3：(R)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯酚的制备(中间体8-3)
此化合物根据实施例31(步骤2)中所述步骤，使用5-溴-3-碘-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶替代中间体31-1作为起始原料制备。收率：56.8％。
ESI-MS：m/z＝560.2，[M+H]+。
步骤4：(R)-3-(5-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯氧基)丙-1-醇的制备(中间体8-4)
此化合物根据实施例31(步骤3)中所述步骤，使用中间体8-3替代中间体31-2作为起始原料制备。收率：79.2％。
ESI-MS：m/z＝618.3，[M+H]+。
步骤5：(R)-4-氯-3-氟-2-(3-(4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-(3-羟基丙氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基))乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备(中间体8-5)
氮气保护下，溶于向1,4-二氧六环/水(10/2mL)混合溶剂中加入中间体8-4(160mg，0.26mmol)，中间体8-2(99mg，0.52mmol)，Xphos-Pd-G2(20mg，0.030mmol)和磷酸钾(166mg，0.78mmol)，加热至85℃反应3h。加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(甲醇/乙酸乙酯＝1/50)，得到中间体8-5(121mg，黄色油状物)，收率：68％。
ESI-MS：m/z＝684.3，[M+H]+。
步骤6：(R)-4-氯-3-氟-2-(3-(4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-(3-溴丙氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基))乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备(中间体8-6)
氮气保护下，将中间体8-5(91mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三苯基膦(32mg，0.18mmol)，冷却至0℃，加入NBS(47mg，0.18mmol)，常温反应2h。加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(甲醇/乙酸乙酯＝1/50)，得到中间体8-6(41mg，黄色油状物)，收率：39.4％。
ESI-MS：m/z＝746.3，[M+H]+。
步骤7：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21-((2-(三甲基硅基))乙氧基)甲基)-35-氯-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体8-7)
氮气保护下，将中间体8-6(33mg，0.050mmol)溶于DMF(5mL)，加入碳酸铯(50mg，0.15mmol)，碘化钠(7mg，0.05mmol)，加热至90℃反应3h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经Prep-TLC(乙酸乙酯展开)纯化得到中间体8-7(12mg，白色固体)，收率：31.5％。
ESI-MS：m/z＝666.3，[M+H]+。
步骤8：化合物8的制备
氮气保护下，将中间体8-7(12mg，0.02mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃加入三氟乙酸(1mL)，常温反应18h。减压浓缩，加乙腈(5mL)，氨水(1mL)，常温搅拌30min，(二氯甲烷/异丙醇＝5/1)萃取(10mL×3)合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，Prep-TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到标题化合物8(7.30mg，白色固体)，收率：75％。
ESI-MS：m/z＝536.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.67(s,1H),9.10(s,1H),8.78(s,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(t,J＝8.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.146.93(m,2H),4.64-4.44(m,2H),4.13(s,2H),3.82-3.75(m,1H),3.72-3.65(m,1H),3.61-3.42(m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.17(t,J＝10.0Hz,1H),2.76(t,J＝11.7Hz,2H),2.70-2.62(m,1H),2.45-2.20(m,6H)。
实施例9
化合物9：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21H-35-环丙基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：4-环丙基-3-氟苯酚的制备(中间体9-1)
向1,4-二氧六环(20mL)和甲苯(20mL)的混合溶剂中加入4-溴-3-氟苯酚(2.047g，10.7mmol)，环丙基硼酸(2.131g，24.8mmol)和碳酸钾(6.329g，45.8mmol)，置换氮气。向反应体系中加入醋酸钯(207mg，0.92mmol)和三环己基膦(669mg，2.39mmol)，在氮气保护下加热至85℃过夜。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)，经硅藻土过滤，母液静置分液。有机相盐水洗涤，干燥浓缩，残余物经柱层析纯化得到中间体9-1(1.772g，淡棕色液体)，收率定量。
ESI-MS：m/z＝151.2，[M-H]-。
步骤2：1-环丙基-2-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯的制备(中间体9-2)
向中间体9-1(1256mg，8.25mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入DIPEA(4.313mL，24.76mmol)，室温搅拌5分钟后滴加溴甲基甲醚(2093mg，16.75mmol)，室温下搅拌14h，反应结束后加水(100mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂后得到粗产品。粗产品通过柱层析纯化，洗脱剂选择石油醚/乙酸乙酯＝30/1，最后得到中间体9-2(1257mg，黄色液体)，产率78％。
ESI-MS：m/z＝197.1，[M+H]+。
步骤3：3-环丙基-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯硼酸的制备(中间体9-3)
将中间体9-2(299mg，1.52mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)和干燥环己烷(5mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(0.40mL，2.67mmol)，冷却至-70℃。滴加1.3M仲丁基锂的正己烷溶液(2.0mL，2.6mmol)，滴加毕升温至-55～-45℃，搅拌一小时。再次冷却至-65℃，滴加硼酸三异丙酯(0.64mL，2.8mmol)。滴加毕，缓慢升温至0℃，搅拌30min。向反应体系中依次缓慢加入甲醇(5mL)和4M氯化氢甲醇溶液(4mL)，室温搅拌过夜。反应体系加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩至干。残余物重新溶于甲基叔丁基醚，用0.15M氢氧化钠水溶液提取两次(10mL*2)。合并水相，用甲基叔丁基醚洗涤。向水相中滴加3M盐酸(1mL)至pH<3，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)。合并有机相，干燥，浓缩至干，得到中间体9-3(249mg，淡黄色液体)，收率68％。
ESI-MS：m/z＝257.2，[M+OH]-。
步骤4：(3-环丙基-2-氟-6-羟基苯基)硼酸的制备(中间体9-4)
将中间体9-3(249mg，1.03mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和甲醇(1mL)混合溶剂，在冰水浴冷却下滴加盐酸(0.5mL)，升至室温，搅拌过夜。反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)。合并有机相，水洗，干燥浓缩至干，得到中间体9-4(211mg，无色液体至白色固体)。收率定量。
ESI-MS：m/z＝195.2，[M-H]-。
化合物9根据实施例8(步骤5至8)中所述的制备方法，使用中间体9-4替代中间体8-2作为起始原料制备。
ESI-MS：m/z＝542.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,700MHz)δ13.62(s,1H),9.08(s,1H),8.70(s,1H),7.83(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-6.90(m,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),4.52(t,J＝8.3Hz,2H),4.04(s,2H),3.77(d,J＝10.4Hz,1H),3.69(d,J＝10.2Hz,1H),3.53(t,J＝11.1Hz,1H),3.48(d,J＝9.9Hz,1H),3.24(d,J＝9.4Hz,1H),3.16(t,J＝10.0Hz,1H),2.80-2.72(m,2H),2.66(d,J＝11.0Hz,1H),2.42-2.22(m,6H),2.08-2.01(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。
实施例10
化合物10：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-34-乙基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
步骤1：2-(3-((5-溴-3-氟-2-碘苄基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃的制备(中间体10-1)
此化合物根据实施例1(步骤5至8)中所述的制备方法，使用5-溴-3-氟-2-碘苯甲酸替代中间体1-4作为起始原料制备。
ESI-MS：m/z＝495.0，[M+H]+。
步骤2：5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备(中间体10-2)
氮气保护下，向5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500mg，2.53mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(636mg，7.58mmol)和对甲苯磺酸一水合物(240mg，1.26mmol)，然后升温至80℃搅拌5小时。降至室温，加入碳酸氢钠溶液(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱，得到中间体10-2(670mg，白色固体)，产率94％。
ESI-MS：m/z＝282.1，[M+H]+。
步骤3：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三正丁基锡基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备(中间体10-3)
氮气保护下，向中间体10-2(670mg，2.38mmol)，无水氯化锂(604mg14.2mmol)，三环己基膦(66mg，0.24mmol)，Pd2(dba)3(109mg，0.12mmol)的1,4-二氧六环(10mL)体系中加入六正丁基二锡(1.44mL 2.85mmol)，然后升温至100℃搅拌14小时。垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤液并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1梯度洗脱，得到中间体10-3(875mg，无色油状物)，产率75％。
ESI-MS：m/z＝494.2，[M+H]+。
步骤4：5-(4-溴-2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备(中间体10-4)
氮气保护下，将中间体10-3(778mg，1.58mmol)，中间体10-1(972mg，2.06mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(111mg，0.16mmol)的二甲苯(15mL)溶液升温至130℃搅拌14小时。降至室温，加水(60mL)，并用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体10-4(503mg，无色油状物)，产率53％。
ESI-MS：m/z＝548.1，[M+H]+。
步骤5：3-((5-溴-3-氟-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)氧基)丙-1-醇的制备(中间体10-5)
室温下，向中间体10-4(503mg，0.92mmol)的二氯甲烷(5mL)滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)，搅拌过夜。旋蒸至干，得到中间体10-5(348mg，浅黄色油状物)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝380.1，[M+H]+。
步骤6：3-((5-溴-3-氟-2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)氧基)丙-1-醇的制备(中间体10-6)
0℃下，向中间体10-5(348mg，0.92mmol)的DMAc(30mL)溶液加入氢氧化钾(154mg，2.74mmol)和碘(256mg，1.00mmol)，然后室温搅拌过夜。用氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用硫代硫酸钠水溶液(50mL)，水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体10-6(485mg，黄色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝505.9，[M+H]+。
步骤7：5-(4-溴-2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备(中间体10-7)
氮气保护下，向中间体10-6(450mg，0.89mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(84mg，0.44mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(224mg，2.66mmol)，升温至100℃搅拌2小时。降至室温，加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体10-7(503mg，黄色固体)，产率81％。
ESI-MS：m/z＝674.0，[M+H]+。
步骤8：4-(4-(5-(4-溴-2-氟-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体10-8)
此化合物根据实施例31(步骤2)中所述步骤，使用中间体10-7(465mg，0.69mmol)替代中间体31-1，中间体A3代替中间体A2作为原料制备。得到中间体10-8(430mg，黄色固体)，收率：76％。
ESI-MS：m/z＝824.3，[M+H]+。
步骤9：4-(4-(5-(4-溴-2-氟-6-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体10-9)
此化合物根据实施例1(步骤11)中所述步骤，使用中间体10-8(461mg，0.56mmol)替代中间体1-10作为原料制备。得到中间体10-9(363mg，黄色固体)，产率87.7％。
ESI-MS：m/z＝740.3，[M+H]+。
步骤10：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-34-溴-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体10-10)
此化合物根据实施例1(步骤12)中所述步骤，使用中间体10-9(363mg，0.49mmol)替代中间体1-11作为原料制备。得到中间体10-10(310mg，白色固体)，产率87.5％。
ESI-MS：m/z＝722.2，[M+H]+。
步骤11：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-34-乙烯基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体10-11)
氮气保护下，将中间体10-10(245mg，0.34mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(157mg，1.02mmol)，Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，磷酸钾(216mg，1.02mmol)的1,4-二氧六环(12mL)和水(4mL)的混合物在100℃下搅拌14小时。之后降至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体10-11(218mg，白色固体)，产率96％。
ESI-MS：m/z＝670.3，[M+H]+。
步骤12：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-34-乙基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体10-12)
室温下，向中间体10-11(30mg，0.04mmol)的四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入二氧化铂(5mg，0.02mmol)，在氢气氛围下搅拌3小时。垫硅藻土抽滤，收集滤液并且蒸发至干。得到中间体10-12(31mg，淡黄色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝672.4，[M+H]+。
步骤13：16-(哌嗪-1-基)-21H-34-乙基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体10-13)
室温下，向中间体10-12(31mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1mL)滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，搅拌过夜。旋蒸至干，得到中间体10-13粗品(21mg，淡黄色固体)，产率定量。
ESI-MS：m/z＝488.3，[M+H]+。
步骤14：化合物10的制备
室温下，向中间体10-13(21mg，0.040mmol)的二氯甲烷/甲醇＝1/1(3mL)体系中加入1H-苯并三唑-1-甲醇(10mg，0.06mmol)，醋酸钠(11mg，0.13mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)，室温搅拌2小时。用碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应，用二氯甲烷/异丙醇＝5/1(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(15mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝7:1洗脱，得到标题产物(13.5mg，白色固体)，产率64％。
ESI-MS：m/z＝502.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.75(s,1H),9.13(s,1H),8.45(s,1H),7.71(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.18(d,J＝11.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),4.31(s,2H),3.75-3.67(m,2H),3.11(br,4H),2.74-2.60(m,5H),2.42-2.30(s,3H),2.13-2.02(m,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例11
化合物11：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-34-(1-羟基乙基)-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
步骤1：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-34-醛基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体11-1)
在室温下，向中间体10-11(210mg，0.31mmol)，锇酸钾(3mg，0.006mmol)，2,6-二甲基吡啶(67mg，0.63mmol)的1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合溶液中加入高碘酸钠(268mg，1.25mmol)，并继续搅拌15小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用，水(50mL)，饱和食盐水(50mL)依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体11-1(160mg，白色固体)，产率76％。
ESI-MS：m/z＝672.3，[M+H]+。
步骤2：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-34-(1-羟基乙基)-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体11-2)
氮气保护及0℃下，向中间体11-1(30mg，0.040mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中滴加1.4M甲基溴化镁的甲苯溶液(0.10mL，0.14mmol)，然后0℃下搅拌1小时。用氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体11-2(32mg，淡黄色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝688.4，[M+H]+。
化合物11根据实施例10(步骤13至14)中所述的制备方法，使用中间体11-2(32mg，0.04mmol)替代中间体10-12作为原料制备，得到标题产物(15mg，白色固体)，两步产率71％。
ESI-MS：m/z＝518.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.75(s,1H),9.13(s,1H),8.45(s,1H),7.71(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J＝11.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.37(d,J＝3.7Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),4.33(s,2H),3.76-3.66(m,2H),3.10(s,4H),2.63(br,4H),2.34(s,3H),2.13-2.03(m,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例12
化合物12：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-34-(甲氨基甲基)-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
步骤1-2：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-34-醛基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体12-2)
中间体12-2根据实施例10(步骤13至14)中所述的制备方法，使用中间体11-1(30mg，0.04mmol)替代中间体10-12作为原料制备，得到标题产物(18mg，白色固体)，两步产率87.5％。
ESI-MS：m/z＝502.2，[M+H]+。
步骤3：化合物12的制备
室温下，向中间体12-2(18mg，0.036mmol)的二氯甲烷/甲醇＝1/1(3mL)体系中加入30％甲胺的乙醇溶液(50μL)，升温至50℃搅拌30分钟，然后加入醋酸(50μL)，三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.32mmol)，50℃搅拌5小时。用碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应，用二氯甲烷/异丙醇＝5/1(15mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(15mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝6/1洗脱，得到标题产物(8.1mg，白色固体)，产率43％。
ESI-MS：m/z＝517.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.77(br,1H),9.14(s,1H),8.46(s,1H),7.70(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(d,J＝11.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),4.33(s,2H),3.97(s,2H),3.76-3.66(m,2H),3.06(s,4H),2.55-2.50(m,4H),2.47(s,3H),2.24(s,3H),2.13-2.03(m,2H)。
实施例13
化合物13：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-34-乙炔基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
步骤1：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-34-乙炔基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体13-1)
氮气保护下，向中间体11-1(35 mg，0.05 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中加入无水碳酸钾(18 mg，0.15 mmol)和(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(17μL，0.10 mmol),室温下搅拌8小时。用水淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体13-1(40 mg，淡黄色固体)粗品，产率100％。
ESI-MS：m/z＝668.3，[M+H]+。
化合物13根据实施例10(步骤13至14)中所述的制备方法，使用中间体13-1(40mg，0.050 mmol)替代中间体10-12作为原料制备，得到标题产物(14 mg，白色固体)，两步产率53％。
ESI-MS：m/z＝498.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ13.79(br,1H),9.14(s,1H),8.50(s,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.2 Hz,1H),7.47(d,J＝11.1 Hz,1H),7.04(d,J＝8.3 Hz,1H),4.44-4.36(m,3H),3.74-3.67(m,2H),3.09(s,4H),2.63(br,4H),2.47(s,3H),2.34(s,3H),2.13-2.03(m,2H)。
实施例14
化合物14：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-34-氰基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
步骤1：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-34-甲醛肟基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体14-1)
室温下，向中间体11-1(35mg，0.050mmol)的乙醇(2mL)溶液中滴加三乙胺(30μL，0.21mmol)，然后加入盐酸羟胺(15mg，0.21mmol)，室温搅拌14小时。反应完全后加水(30mL)然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用水(20mL)饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体14-1(36mg，淡黄色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝687.3，[M+H]+。
步骤2：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-34-氰基-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体14-2)
室温下，向中间体14-1(36mg，0.05mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入碳酸钾(22mg，0.16mmol)，然后加入醋酸酐(15μL，0.16mmol)，升温至60℃搅拌14小时。降至室温，加水(30mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体14-2粗品(40mg，淡黄色固体)，产率定量。
ESI-MS：m/z＝669.3，[M+H]+。
化合物14根据实施例10(步骤13至14)中所述的制备方法，使用中间体14-2(40mg，0.050mmol)替代中间体10-12作为原料制备，得到标题产物(7mg，白色固体)，两步产率28％。
ESI-MS：m/z＝499.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.88(br,1H),9.17(s,1H),8.54(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.69(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),4.45-4.35(m,4H),3.76-3.67(m,2H),3.10(s,4H),2.64(br,4H),2.34(s,3H),2.13-2.03(m,2H)。
实施例15
化合物15：(R)-66-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-71H-86-氟-5,9-二氧杂-6(1,3)-苯杂-7(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-8(1,2)-苯杂螺[2.7]癸烷的制备
步骤1：乙酸(2-溴-5-碘苯酚)酯的制备(中间体15-1)
氮气保护下，2-溴-5-碘苯酚(4.32g，14.4mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入吡啶(5.72g，72.26mmol)，0℃加入醋酸酐(1.72g，17.3mmol)，室温搅拌反应18h。加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到中间体15-1(5.01g，白色固体物)，收率：100％。
步骤2：3-乙酰氧基-4-溴苯硼酸频那醇酯的制备(中间体15-2)
氮气保护下，将中间体15-1(3.000g，8.80mmol)溶于1,4-二氧六环(45mL)中，常温加入双联硼频那醇酯(2.342g，9.24mmol)，Pd(dppf)Cl2(644mg，0.09mmol)，特戊酸钾(3.701g，26.39mmol)，加热至90℃反应18h。加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到中间体15-2(2.702g，黄色油状物)，收率：70.0％。
ESI-MS：m/z＝358.2，[M+NH4]+。
步骤3：2-(3-(4-溴-3-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟苯酚的制备(中间体15-3)
氮气保护下，将中间体A1(432mg，0.98mmol)溶于1,4-二氧六环/水混合溶剂(8/1mL)中，加入中间体15-2(367mg，1.08mmol)，Pd(dppf)Cl2(72mg，0.098mmol)，磷酸钾(624mg，2.94mmol)，加热至90℃反应3h。加入氢氧化钾水溶液(10mL)，搅拌2小时，用饱和柠檬酸溶液调节pH＝7，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到中间体15-3(283mg，黄色油状物)，收率：59.7％。
ESI-MS：m/z＝484.2，[M+H]+。
步骤4：66-溴-71-(四氢-2H-吡喃-2-基)-86-氟-5,9-二氧杂-6(1,3)-苯杂-7(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-8(1,2)-苯杂螺[2.7]癸烷的制备(中间体15-4)
氮气保护下，将中间体15-3(283mg，0.58mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入1,1-双(溴甲基)环丙烷(132mg，0.58mmol)，碳酸铯(566mg，1.74mmol)和碘化钠(44mg，0.29mmol)，加热至70℃反应3h。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到中间体15-4(212mg，黄色油状物)，收率：66.1％。
ESI-MS：m/z＝550.2，[M+H]+。
步骤5：(R)-66-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-71-(四氢-2H-吡喃-2-基)-86-氟-5,9-二氧杂-6(1,3)-苯杂-7(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-8(1,2)-苯杂螺[2.7]癸烷的制备(中间体15-5)
氮气保护下，将中间体15-4(50mg，0.09mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(51mg，0.36mmol)，醋酸钯(2mg，0.01mmol)，BINAP(12mg，0.02mmol)，碳酸铯(88mg，0.27mmol)加热至110℃反应18h。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经硅胶柱纯化(乙酸乙酯＝100％)，得到中间体15-5(21mg，黄色油状物)，收率：42.8％。
ESI-MS：m/z＝612.5，[M+H]+。
步骤6：化合物15的制备
氮气保护下，将中间体15-5(21mg，0.034mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，0℃加入4M氯化氢的二氧六环溶液(2mL)，常温反应18h。减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8常温搅拌30min，用(二氯甲烷/异丙醇＝5/1)混合溶剂萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，通过Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到标题化合物(4mg，白色固体)，收率：22.2％。
ESI-MS：m/z＝528.5，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.60(s,1H),9.08(s,1H),8.78(s,1H),7.91(s,1H),7.47(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.02-6.92(m,3H),4.71(s,2H),4.02(br,2H),3.77(d,J＝10.4Hz,1H),3.68(d,J＝10.2Hz,1H),3.54(t,J＝11.1Hz,1H),3.41(d,J＝9.9Hz,1H),3.24-3.12(m,2H),2.80-2.72(m,2H),2.66(d,J＝11.0Hz,1H),2.42-2.22(m,4H),0.59(s,4H)。
通过适当的中间体，采用与实施例15相似的方法，合成了以下化合物：
实施例17
化合物17：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-6,6-二氟-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：2,2-二氟-1,3-丙二醇单对甲苯磺酸酯的制备(中间体17-1)
氮气保护及0℃下，向2,2-二氟-1,3-丙二醇(1.200g，10.71mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入DIPEA(3.6mL，21mmol)和对甲苯磺酰氯(2.041g，10.71mmol)，然后室温搅拌16小时。向体系中加水(100mL)，并用二氯甲烷(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱，得到中间体17-1(520mg，无色油状物)，产率18％。
ESI-MS：m/z＝284.1，[M+NH4]+。
步骤2：(R)-3-(5-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯氧基)-2,2-二氟丙-1-醇的制备(中间体17-2)
氮气保护下，向中间体8-3(279mg，0.50mmol)，中间体17-1(159mg，0.60mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸铯(486mg，1.49mmol),碘化钠(37mg，0.25mmol)，升温至70℃搅拌14小时。降至室温，向反应体系中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1洗脱，得到中间体17-2(120mg，黄色油状物)，产率36％。
ESI-MS：m/z＝654.2，[M+H]+。
步骤3：(R)-2-(3-(3-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟苯酚的制备(中间体17-3)
氮气保护下，将中间体17-2(120mg，0.18mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(57mg，0.37mmol)，磷酸钾(117mg，0.55mmol)和Xphos-Pd-G2(15mg，0.02mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)溶液升温至80℃搅拌2小时。降至室温，加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至纯乙酸乙酯梯度洗脱，得到中间体17-3(125mg，黄色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝686.3，[M+H]+。
步骤4：(R)-2-(3-(3-(2,2-二氟-3-碘代丙氧基)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟苯酚的制备(中间体17-4)
氮气保护下，向中间体17-3(90mg，0.13mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三苯基膦(177mg，0.66mmol)，咪唑(45mg，0.66mmol)和碘(167mg,0.66mmol)，升温至80℃搅拌4小时。降至0℃，加硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至纯乙酸乙酯梯度洗脱，得到中间体17-4粗品(226mg，白色固体)，产率定量。
ESI-MS：m/z＝796.2，[M+H]+。
步骤5：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-36-氟-4,8-二氧杂-6,6-二氟-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体17-5)
室温下向中间体17-4(226mg，0.28mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(259mg，0.84mmol)，升温至100℃搅拌5小时。降至室温，加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体17-5粗品(220mg，白色固体)，产率定量。
ESI-MS：m/z＝668.3，[M+H]+。
步骤6：化合物17的制备
室温下，向中间体17-5(220mg，0.33mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.0mL)，然后室温搅拌14小时。体系旋蒸至干。粗品再溶于乙腈(5mL)，再向其中加入氨水(0.5mL)搅拌30分钟。加碳酸钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10/1洗脱，得到标题产物(17mg，白色固体)，三步产率：24％。
ESI-MS：m/z＝538.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.67(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),7.76(s,1H),7.49(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.12-7.01(m,3H),5.00(br,2H),4.49(br,2H),3.78(d,J＝10.4Hz,1H),3.71(d,J＝10.2Hz,1H),3.60-3.48(m,2H),3.27(d,J＝10.2Hz,1H),3.18(t,J＝10.3Hz,1H),2.85-2.76(m,2H),2.68(d,J＝11.0Hz,1H),2.46-2.24(m,4H)。
实施例18
化合物18：16-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：3-(2-溴-5-碘苯氧基)丙-1-醇的制备(中间体18-1)
室温下，向2-溴-5-碘苯酚(6.000g，20.07mmol)的DMF(60mL)溶液中加入无水碳酸钾(5.540g，40.15mmol),然后滴加3-溴丙醇(3.627g，26.10mmol)，升温至70℃搅拌1小时。降至室温，向反应体系中加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相并用水(200mL),饱和食盐水(200mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体18-1(7.164g，白色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝379.0，[M+Na]+。
步骤2：乙酸(3-(2-溴-5-碘苯氧基)丙-1-醇)酯的制备(中间体18-2)
室温下，向中间体18-1(7.164g，20.07mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入吡啶(4.9mL，60mmol)和乙酸酐(2.458g，24.08mmol),并搅拌1小时。用二氯甲烷(100mL)稀释，有机相用5％的柠檬酸溶液(100mL)洗涤，饱和盐水(100mL)洗涤一次,用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱，得到中间体18-2(7.538g，无色油状物)，产率94％。
ESI-MS：m/z＝416.0，[M+NH4]+。
步骤3：(3-(3-乙酰氧基丙氧基)-4-溴苯基)硼酸频那醇酯的制备(中间体18-3)
氮气保护下，将中间体18-2(7.538g，18.89mmol)，双联硼酸频哪醇
酯(5.038g，19.84mmol)，特戊酸钾(7.947g，56.67mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.382g，1.89mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液升温至80℃搅拌14小时。降至室温，旋蒸掉大部分1,4-二氧六环后加水(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱，得到中间体18-3(6.96g，棕色固体)，产率92.3％。
ESI-MS：m/z＝416.0，[M+NH4]+。
步骤4：乙酸(3-(2-溴-5-(5-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯氧基)丙-1-醇)酯的制备(中间体18-4)
氮气保护下，将中间体A1(6.76g，15.39mmol)，中间体18-3(6.449g，16.16mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.126g，1.54mmol)，磷酸钾(9.800g，46.17mmol)的1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。之后降至室温，并向体系中加水(250mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1梯度洗脱，得到中间体18-4(6.4g，黄色油状物)，产率71％。
ESI-MS：m/z＝584.3，[M+H]+。
步骤5：2-(3-(4-溴-3-(3-羟基丙氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟苯酚的制备(中间体18-5)
0℃下，向中间体18-4(6.400g，10.95mmol)的四氢呋喃(60mL)体
系中滴加2M氢氧化锂水溶液(60mL)，室温搅拌14小时。用5％柠檬酸水溶液调节pH＝7-8。加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用水(150mL)，饱和食盐水(150mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体18-5(5.620g，黄色固体)，产率94.6％。
ESI-MS：m/z＝542.2，[M+H]+。
步骤6：2-(3-(4-溴-3-(3-溴丙氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟苯酚的制备(中间体18-6)
此化合物根据实施例8(步骤6)中所述步骤，使用中间体18-5替代中间体8-5作为原料制备，得到中间体18-6(5.30g，白色固体)，产率84.2％。
ESI-MS：m/z＝606.0，[M+H]+。
步骤7：16-溴-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体18-7)
室温下向中间体18-6(5.300g，8.75mmol)的乙腈(250mL)溶液中加入碳酸铯(8.558g，26.27mmol)和碘化钠(676mg，4.38mmol)，升温至70℃搅拌2小时。降至室温，加水(400mL)淬灭，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体18-7(3.70g，白色固体)，产率80.6％。
ESI-MS：m/z＝524.3，[M+H]+。
步骤8：16-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体18-8)
此化合物根据实施例15(步骤5)中所述步骤，使用1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷替代(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪作为原料制备，得到中间体18-8。产率54％。
ESI-MS：m/z＝585.3，[M+H]+。
步骤9：化合物18的合成
此化合物根据实施例15(步骤6)中所述步骤，使用中间体18-8替代中间体15-5作为原料制备，得到标题化合物。产率54％。
ESI-MS：m/z＝501.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.61(s,1H),9.09(s,1H),8.75(s,1H),7.84(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(q,J＝6.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.00-6.93(m,2H),4.60-4.50(m,2H),4.14-4.07(m,2H),3.75(t,J＝6.7Hz,2H),3.12-3.02(m,4H),2.38-2.28(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.76-1.66(m,6H)。
通过适当的胺和中间体，采用与实施例18相似的方法，合成了以下化合物：
实施例27
化合物27：(R)-15-氟-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：3-(2-溴-3-氟苯氧基)丙-1-醇的制备(中间体27-1)
氮气保护下，将2-溴-3-氟苯酚(2.0g，10mmol)溶于DMF(20mL)，加入碳酸钾(4.3g，31mmol)，3-溴-1-丙醇(1.46g，13.6mmol)加热至80℃反应3h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到中间体27-1(2.5g，无色油状物)，收率：96％。
步骤2：2-(3-(2-溴-3-氟苯氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃的制备(中间体27-2)
氮气保护下，将中间体27-1(2.5g，10mmol)，溶于二氯甲烷(25mL)，0℃加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.01g，12.0mmol)，吡啶对甲苯磺酸盐(705mg，2.01mmol)，常温反应3h。加水(50mL)淬灭，二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到中间体27-2(3.3g，无色油状物)，收率：98％。
步骤3：(9aR)-8-(2-氟-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪的制备(中间体27-3)
氮气保护下，将中间体27-2(3.3g，9.9mmol)溶于甲苯(50mL)，加入(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(4.2g，30mmol)，Pd2(dba)3(907mg，0.99mmol)，叔丁醇钠(2.38g，24.8mmol)，BINAP(1.23g，1.98mmol)，加热至110℃反应18h,加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到中间体27-3粗品(3.52g，黄色油状物)。
ESI-MS：m/z＝395.3，[M+H]+。
步骤4：(R)-3-(3-氟-2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯氧基)丙-1-醇的制备(中间体27-4)
氮气保护下，将中间体27-3粗品(3.52g，8.92mmol)溶于甲醇(40mL)，0℃加入对甲苯磺酸一水合物(849mg，4.46mmol)，常温反应4h。体系倒入饱和NaHCO3溶液，二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到中间体27-4(1.01g，黄色油状物)，两步收率：32.9％。
ESI-MS：m/z＝311.2，[M+H]+。
步骤5：(R)-乙酸(3-(3-氟-2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯氧基)丙-1-醇)酯的制备(中间体27-5)
氮气保护下，将中间体27-4(1.01g，3.26mmol)，溶于1,2-二氯乙烷(20
mL)，0℃加入吡啶(1.29g，16.3mmol)，加入醋酸酐(399mg，3.91mmol)，加热至40℃反应8h。加水(100mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到中间体27-5(1.02g，黄色油状物)，收率：88.9％。
ESI-MS：m/z＝353.2，[M+H]+。
步骤6：(R)-乙酸(3-(5-溴-3-氟-2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯氧基)丙-1-醇)酯的制备(中间体27-6)
氮气保护下，将中间体27-5(650mg，1.85mmol)，溶于48％HBr的乙酸溶液(5mL)，冷却至10℃，滴加溴素(0.3mL)，升至常温反应0.5h。加水(10mL)，亚硫酸钠溶液(30mL)，二氯甲烷(40mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用反向中压制备色谱纯化(乙腈/水＝1/1)，得到中间体27-6(362mg，黄色油状物)，收率：45％。
ESI-MS：m/z＝431.2，[M+H]+。
步骤7：(R)-3-(3-乙酰氧基丙氧基)-5-氟-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯硼酸频那醇酯的制备(中间体27-7)
氮气保护下，将中间体27-6(362mg，0.84mmol)溶于二氧六环(10mL)，加入双联硼频那醇酯(320mg，1.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(62mg，0.08mmol)，醋酸钾(247mg，2.52mmol)，加热至90℃反应18h,加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到中间体27-7(412mg，黄色油状物)，收率：100％。
ESI-MS：m/z＝479.3，[M+H]+。
步骤8：(R)-3-(5-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-氟-2-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯氧基)乙酸丙酯的制备(中间体27-8)
此化合物根据实施例31(步骤2)中所述步骤，使用中间体27-7替代中间体A2，使用5-溴-3-碘-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶替代中间体31-1作为起始原料制备。
ESI-MS：m/z＝678.3，[M+H]+。
化合物27根据实施例8(步骤5至8)中所述的制备方法，使用2-氟-6-羟基苯硼酸替代中间体8-2，中间体27-8替代中间体8-4作为原料制备。
ESI-MS：m/z＝520.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.76(s,1H),9.11(s,1H),8.75(s,1H),7.71(s,1H),7.44-7.37(m,1H),7.28(d,J＝12.0Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),4.61-4.53(m,2H),4.14-4.08(m,2H),3.76(d,J＝10.4Hz,1H),3.64(dd,J＝10.6,2.1Hz,1H),3.57-3.50(m,1H),3.35-3.26(m,1H),3.13(t,J＝10.0Hz,1H),3.06(d,J＝11.5Hz,1H),2.95-2.82(m,2H),2.72(d,J＝10.8Hz,1H),2.65(d,J＝11.0Hz,1H),2.38-2.22(m,5H)。
通过适当的中间体，采用与实施例27相似的方法，合成了以下化合物：
实施例30
化合物30：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-26-氰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-吲唑杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：6-溴-5-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体30-1)
向6-溴-5-氯-1H-吲唑(4.65g，20.1mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入DIPEA(5.1mL，30mmol)，二碳酸二叔丁酯(4.83g，22.1mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)，室温搅拌2小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水，食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1梯度洗脱，得到中间体30-1(6.45g，白色固体)，产率96.8％。
步骤2：5-氯-1H-吲唑-6-腈的制备(中间体30-2)
氮气保护下，将中间体30-1(6.41g，19.4mmol)，氰化锌(2.728g，23.23mmol)，Pd2(dba)3(532mg，0.58mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.037g，1.936mmol)，锌粉(253mg，3.87mmol)的DMAc(100mL)溶液升温至110℃搅拌4小时。降至室温，加水(400mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用水(200mL)，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1梯度洗脱，得到中间体30-2(3.005g，淡黄色固体)，产率84.9％。
ESI-MS：m/z＝178.1，[M+H]+。
步骤3：2-碘-5-氯-1H-吲唑-6-腈的制备(中间体30-3)
0℃下，向中间体30-2(3.005g，16.92mmol)的DMAc(30mL)溶液加入氢氧化钾(2.848g，50.76mmol)和碘(4.513g，17.76mmol)，然后室温搅拌过夜。用氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有机相用水(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体30-3(3.567g，白色固体)，产率70％。
ESI-MS：m/z＝302.0，[M+H]+。
步骤4：5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-腈的制备(中间体30-4)
氮气保护下，向中间体30-3(3.405g，11.22mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入一水合对甲苯磺酸(1.067g，5.61mmol)和二氢吡喃(2.90g，33.7mmol)，升温至100℃搅拌2小时。降至室温，加水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1梯度洗脱，得到中间体30-4(4.43g，黄色固体)，产率102％。
ESI-MS：m/z＝410.0，[M+Na]+。
步骤5：4-(4-(5-氯-6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体30-5)
氮气保护下，将中间体30-4(2.460g，6.35mmol)，中间体A3(2.830g，6.35mmol)，Pd(dppf)Cl2(464mg，0.64mmol)，磷酸钾(4.040g，19.04mmol)，1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。反应液降至0℃，并向体系中滴加2M氢氧化锂(30mL)水溶液，搅拌1小时。用5％柠檬酸水溶液调节至pH＝7-8。加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1梯度洗脱，得到中间体30-5(2.79g，黄色固体)，产率81.6％。
ESI-MS：m/z＝538.2，[M+H]+。
步骤6：4-(2-溴-3-氟苯氧基)丁-1-醇的制备(中间体30-6)
室温下，向2-溴-3-氟苯酚(1.500g，7.85mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸钾(2.190g，15.70mmol)和4-溴丁醇(80％四氢呋喃溶液，1.652g，8.64mmol)，升温至70℃搅拌过夜。体系降至室温，然后用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1梯度洗脱，得到中间体30-6(245mg，无色油状物体)，产率11.8％。
ESI-MS：m/z＝285.0，[M+Na]+。
步骤7：2-(4-(2-溴-3-氟苯氧基)丁氧基)四氢-2H-吡喃的制备(中间体30-7)
向中间体30-6(245mg，0.93mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入3,4-二氢-2H-吡喃(110μL，1.21mmol)和对甲基苯磺酸吡啶盐(47mg，0.19mmol)，室温搅拌14小时。然后加入碳酸钠溶液(40mL)，并用二氯甲烷(40mL)萃取，有机相用水(40mL)，饱和食盐水(40mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱，得到中间体30-7(286mg，无色油状物)，产率88.5％。
ESI-MS：m/z＝369.1，[M+Na]+。
步骤8：2-氟-6-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苯硼酸频那醇酯的制备(中间体30-8)
氮气保护下，将中间体30-7(286mg，0.82mmol)的干燥四氢呋喃(4mL)溶液降温至-70℃，然后向其中缓慢滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(0.43mL，1.07mmol)，保持内温低于-60℃，滴加完毕后在-65℃下搅拌1小时，然后向体系中缓慢滴加硼酸异丙醇频哪醇酯(245mg，1.32mmol)，-65℃搅拌1小时。用氯化铵溶液(40mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体30-8(366mg，淡黄色油状物)粗品，产率100％。粗品未经纯化直接用于下一步。
ESI-MS：m/z＝412.2，[M+NH4]+。
步骤9：4-(4-(6-氰基-5-(2-氟-6-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体30-9)
氮气保护下，将中间体30-5(200mg，0.37mmol)，中间体30-8(220mg，0.56mmol)，磷酸钾(237mg，1.12mmol)和Xphos-Pd-G2(29mg，0.04mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)溶液升温至80℃搅拌2小时。降至室温，加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1梯度洗脱，得到中间体30-9(262mg，白色固体)，产率90％。
ESI-MS：m/z＝770.4，[M+H]+。
步骤10：4-(4-(6-氰基-5-(2-氟-6-(4-羟基丁氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体30-10)
室温下，向中间体30-9(262mg，0.34mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(65mg，0.34mmol)，然后升温至40℃搅拌2小时。将体系旋蒸至干，残留物溶于二氯甲烷(50mL)，然后依次用碳酸氢钠溶液(30mL)，用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1梯度洗脱，得到中间体30-10(213mg，淡黄色固体)，产率91.4％。
ESI-MS：686.4，[M+H]+。
步骤11：16-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-26-氰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-吲唑杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体30-11)
氮气保护下，室温下向TMAD(267mg，1.55mmol)的干燥四氢呋喃(4mL)溶液中滴加三正丁基膦(314mg，1.55mmol)，搅拌5分钟后，加入干燥四氢呋喃(20mL)稀释，然后滴加中间体30-10(213mg，0.31mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。滴加完毕后室温搅拌1小时。加水(80mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1梯度洗脱，得到中间体30-11(70mg，白色固体)，产率33.8％。
ESI-MS：m/z＝668.4，[M+H]+。
步骤12：16-(哌嗪-1-基)-21H-26-氰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-吲唑杂-3(1,2)-苯杂环辛烷盐酸盐的制备(中间体30-12)
在0℃下，向中间体30-11(100mg，0.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环(2mL)，然后室温搅拌14小时。体系旋蒸至干。得到中间体30-12(55mg，白色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝484.2，[M+H]+。
步骤13：化合物30的制备
室温下，向中间体30-12(27mg，0.06mmol)的二氯甲烷/甲醇＝1/1(2mL)溶液中加入1H-苯并三唑-1-甲醇(12mg，0.08mmol)，醋酸钠(14mg，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(41mg，0.20mmol)，室温搅拌2小时。用碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷/异丙醇＝5/1(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10/1洗脱，得到标题产物(10.5mg，白色固体)，产率38％。
ESI-MS：m/z＝498.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.73(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H)7.44(q,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.12(s,1H),7.07-7.01(m,2H),6.96(t,J＝9.2Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.22-4.07(m,3H),3.20-2.95(m,4H),2.61(s,4H),2.32(s,3H),1.90-1.60(m,4H)。
通过选择适当的硼酸酯中间体，采用与实施例30相似的方法，合成了以下化合物：
实施例31
化合物31：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21H-26-氰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-吲唑杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛的制备(中间体31-1)
氮气保护和0℃下，向中间体30-4(800mg，2.06mmol)的干燥二氯甲烷(15mL)溶液滴加1.5M二异丁基氢化铝甲苯溶液(1.5mL，2.2mmol)，然后0℃搅拌2小时。将体系用二氯甲烷(10mL)稀释，并加入柠檬酸水溶液(保持pH<4)搅拌过夜，确认中间体亚胺全部转化为中间体31-1后，用二氯甲烷(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干得到中间体31-1粗品(800mg，棕色固体)，产率100％。粗品直接用于下一步。
ESI-MS：m/z＝412.9，[M+Na]+。
步骤2：5-氯-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛的制备(中间体31-2)
氮气保护下，将中间体31-1粗品(420mg，1.07mmol)，中间体A2(540mg，1.08mmol)，Pd(dppf)Cl2(78mg，0.11mmol)，磷酸钾(684mg，3.22mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。之后降至0℃，并向体系中滴加2M氢氧化锂水溶液(5mL)溶液，搅拌1小时。用5％柠檬酸水溶液调节pH＝7-8。加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝2/1至纯乙酸乙酯梯度洗脱，得到中间体31-2(290mg，棕色固体)，产率54％。
ESI-MS：m/z＝497.2，[M+H]+。
步骤3：5-氯-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-(3-羟基丙氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛的制备(中间体31-3)
氮气保护下，向中间体31-2(270mg，0.54mmol)的DMF(6mL)溶液中加入无水碳酸钾(225mg，1.63mmol)，3-溴-1-丙醇(90mg，0.65mmol)，升温至70℃搅拌2小时。降至室温，向反应体系中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体31-3粗品(300mg，黄色油状物)，产率100％。粗品未纯化，直接用于下一步。
ESI-MS：m/z＝555.2，[M+H]+。
步骤4：5-(2-氟-6-羟基苯基)-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-(3-羟基丙氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛的制备(中间体31-4)
氮气保护下，将中间体31-3(300mg，0.54mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(168mg，1.08mmol)，磷酸钾(344mg，1.62mmol)和Xphos-Pd-G2(42mg，0.050mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)溶液升温至80℃搅拌2小时。降至室温，加水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至纯乙酸乙酯梯度洗脱，得到中间体31-4(203mg，棕黄色固体)，两步产率59.3％。
ESI-MS：m/z＝631.3，[M+H]+。
步骤5：5-(2-氟-6-羟基苯基)-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-(3-溴丙氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛的制备(中间体31-5)
在0℃下，向中间体31-4(203mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三苯基膦(110mg，0.42mmol)和NBS(75mg，0.42mmol)然后室温搅拌14小时。反应结束后，用碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至纯乙酸乙酯梯度洗脱，得到中间体31-5(200mg，淡黄色固体)粗品。
ESI-MS：m/z＝693.2，[M+H]+。
步骤6：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-26-醛基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-吲唑杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体31-6)
室温下向中间体31-5(200mg，0.288mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸铯(281mg，0.87mmol)和碘化钠(22mg，0.14mmol)，升温至70℃搅拌2小时。降至室温，加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇＝20/1梯度洗脱，得到中间体31-6(56mg，黄色固体)，两步产率29％。
ESI-MS：m/z＝613.3，[M+H]+。
步骤7：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-26-甲醛肟基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-吲唑杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体31-7)
室温下，向中间体31-6(56mg，0.09mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入三乙胺(26μL，0.19mmol)和盐酸羟胺(13mg，0.18mmol)，室温搅拌3小时。然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体31-7(57mg，白色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝628.3，[M+H]+。
步骤8：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-26-氰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-吲唑杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体31-8)
室温下，向中间体31-7(57mg，0.09mmol)的DMSO(2mL)溶液中依次加入碳酸钾(25mg，0.18mmol)和醋酸酐(17μL，0.18mmol)，升温至50℃搅拌14小时。反应液降至室温，加水(30mL)然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体31-8(75mg，白色固体)粗品，产率定量。
ESI-MS：m/z＝610.3，[M+H]+。
步骤9：化合物31的合成
室温下，向中间体31-8(75mg，0.09mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环(2mL)，搅拌过夜。旋蒸至干，用碳酸钠溶液调节pH＝9-10，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝12/1洗脱，得到标题产物(21mg，白色固体)，产率44.5％。
ESI-MS：m/z＝526.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.68(s,1H),8.75(s,1H),8.26(s,1H),7.74(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.08-6.95(m,3H),4.59-4.39(m,2H),4.14(s,2H),3.82-3.65(m,2H),3.60-3.45(m,2H),3.30-3.12(m,2H),2.82-2.62(m,2H),2.44-2.22(m,7H)。
通过适当的硼酸酯中间体，采用与实施例31相似的方法，合成了以下化合物：
实施例33
化合物33：(R)-66-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-71H-76-氰基-86-氟-5,9-二氧杂-6(1,3)-苯杂-7(3,5)-吲唑杂-8(1,2)-苯杂螺[2.7]癸烷的制备
步骤1：5-(2-氟-6-羟基苯基)-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛的制备(中间体33-1)
此化合物根据实施例31(步骤4)中所述步骤，使用中间体31-2替代中间体31-3作为起始原料制备。收率：78％。
ESI-MS：m/z＝573.2，[M+H]+。
步骤2：(R)-66-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-71-(四氢-2H-吡喃-2-基)-76-醛基-86-氟-5,9-二氧杂-6(1,3)-苯杂-7(3,5)-吲唑杂-8(1,2)-苯杂螺[2.7]癸烷的制备(中间体33-2)
将中间体33-1(332mg，0.580mmol)溶于乙腈(15mL)，加入碳酸铯(567mg，1.74mmol)，1,1-双(溴甲基)环丙烷(66mg，0.29mmol)后升温至70℃反应4小时，反应结束后加水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂后得到粗产品。粗产品通过制备薄层色谱板纯化，展开剂剂选择甲醇/乙酸乙酯＝1/20，得到粗产品用反相中压制备色谱纯化，最后得到中间体33-2(8mg，黄色液体)，产率2.2％。
ESI-MS：m/z＝639.3，[M+H]+。
化合物33根据实施例31(步骤7至9)中所述的制备方法，使用中间体33-2替代中间体31-6作为起始原料制备。三步收率20％。
ESI-MS：m/z＝552.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.67(s,1H),8.77(s,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.06-6.96(m,3H),4.68-4.60(m,3H),3.76(d,J＝10.2Hz,1H),3.67(t,J＝11.2Hz,1H),3.58-3.33(m,4H),3.26-3.10(m,2H),2.88-2.62(m,3H),2.44-2.22(m,4H),0.68-0.56(m,3H),0.54-0.46(m,1H)。(单盐酸盐)
实施例42
化合物42：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：2-(2-(2-溴-6-氟苯基)亚肼基)-3-氧代戊二酸二甲酯的制备(中间体42-1)
在0℃下，向2-溴-6-氟苯胺(9.5g，50.0mmol)的水溶液(57mL)中加入3M盐酸(90mL)，然后缓慢滴入亚硝酸钠(3.484g，50.05mmol)的水溶液(10mL)，保持反应液温度在5℃以下继续搅拌1小时。升至常温，将上述溶液滴加到溶有1,3-丙酮二羧酸二甲酯(8.794g，50.05mmol)和醋酸钠(24.60g，300.0mmol)的乙醇(57mL)和水(114mL)的混合溶液中，继续在常温下搅拌1.5小时。反应液过滤，滤饼用水(50mL*2)淋洗，收集滤饼并抽真空干燥，得到中间体42-1(18.45g，黄色固体)，产率98％。粗品直接用于下一步的反应。
ESI-MS：m/z＝375.1，[M+H]+。
步骤2：1-(2-溴-6-氟苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯的制备(中间体42-2)
将中间体42-1(18.45g，49.20mmol)溶于1,2-二氯苯(120mL)中，在氮气保护下，于175℃搅拌7个小时。反应结束后降至室温，反应液滴加到正庚烷(1200mL)中，室温搅拌下析出固体，过滤。滤饼用正庚烷(50mL*2)淋洗，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(1200mL)分液，水相用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(200mL*2)洗涤，然后用饱和柠檬酸溶液调pH＝5，再用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(300mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且旋蒸至干，与滤饼合并得中间体42-2(13.57g)，产率80％。
ESI-MS：m/z＝344.1，[M+H]+。
步骤3：1-(2-溴-6-氟苯基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯的制备(中间体42-3)
将中间体42-2(13.57g，39.55mmol)溶于三氯氧磷(60mL)中，在氮气保护下，于100℃搅拌过夜。反应液在真空下浓缩，所得残留物加二氯甲烷(50mL)稀释，直接通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1梯度洗脱，得到中间体42-3(12.40g，棕色固体)，产率86.7％。
ESI-MS：m/z＝361.0，[M+H]+。
步骤4：1-(2-溴-6-氟苯基)-4-肼基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-碳酰肼的制备(中间体42-4)
将中间体42-3(12.40g，34.30mmol)溶于无水乙醇(62mL)中，加入80％的水合肼(6.438g，102.9mmol)和DIPEA(17.0mL，103mmol)，在氮气保护下，于80℃搅拌1.5小时。反应液在真空下浓缩，得中间体42-4粗品(12.0g，棕色固体)，产率97.8％。该粗品直接用于下一步反应。
ESI-MS：m/z＝357.1，[M+H]+。
步骤5：5-(2-溴-6-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮的制备(中间体42-5)
将中间体42-4粗品(12.0g，33.6mmol)溶于正丁醇(65mL)中，加入DIPEA(27.8mL，168mmol)和乙酸(11.5mL，202mmol)，在氮气保护下，于120℃搅拌过夜。反应液在真空下浓缩，残留物通过柱色谱纯化，用纯二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝7/1梯度洗脱，得到中间体42-5粗品(10.9g,棕色固体)，产率100％。该粗品直接用于下一步的反应。
ESI-MS：m/z＝325.1，[M+H]+。
步骤6：5-(2-溴-6-氟苯基)-3-氯-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体42-6)
将中间体42-5粗品(10.90g)溶于乙腈(164mL)中，加入三氯氧磷(15.6mL，168mmol)和苄基三甲基氯化铵(6.227g，33.54mmol)，在氮气保护下，于70℃搅拌过夜。反应液在真空下浓缩，所得残留物加冰水(200mL)稀释，用EtOAc(200mL*3)萃取。有机相饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且旋蒸至干。残留物用甲醇(30mL)打浆，过滤，收集沉淀物，干燥，得到中间体42-6(4.20g，黄色固体)，产率36.5％。
ESI-MS：m/z＝343.0，[M+H]+。
步骤7：5-(2-溴-6-氟苯基)-3-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体42-7)
0℃及氮气保护下，向中间体42-6(2.20g，6.40mmol)的DMF(25mL)溶液中加入氢化钠(768mg，19.2mmol)，在此温度下搅拌30分钟，然后滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(3.31g，19.8mmol)，然后自然升至室温搅拌1-2小时。降温至0℃，用水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用水(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1洗脱，得到中间体42-7(2.94g，黄色固体)，产率97％。
ESI-MS：m/z＝475.1，[M+H]+。
步骤8：3-氯-5-(2-氟-6-乙烯基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体42-8)
氮气保护下，将中间体42-7(2.231g，4.71mmol)，乙烯基频哪醇硼酸酯(798mg，5.18mmol)，Pd(dppf)Cl2(516mg，0.71mmol)，磷酸钾(2.99g，14.1mmol)，1,4-二氧六环(33mL)和水(7mL)的混合物在100℃下搅拌1小时。之后降至室温，加水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1梯度洗脱，得到中间体42-8(1.63g，淡黄色油状物)，产率82.3％。
ESI-MS：m/z＝421.2，[M+H]+。
步骤9：2-(3-氯-6-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)-3-氟苯甲醛的制备(中间体42-9)
在0℃下，向中间体42-8(1.63g，3.88mmol)，锇酸钾(57mg，0.16mmol)，2,6-二甲基吡啶(829mg，27.75mmol)的1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)的混合溶液中加入高碘酸钠(3.32g，15.5mmol)，并继续搅拌4小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用3％柠檬酸水溶液(50mL)，水(50mL)，饱和食盐水(50mL)依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体42-9(1.178g，淡黄色油状物)，产率72％。
ESI-MS：m/z＝423.2，[M+H]+。
步骤10：3-氯-5-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体42-10)
在0℃及氮气保护下，向中间体42-9(1.178g，2.78mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入硼氢化钠(106mg，2.78mmol)，在此温度下搅拌30分钟。加水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1梯度洗脱，得到中间体42-10(1.03g，淡黄色油状物)，产率86％。
ESI-MS：m/z＝425.2，[M+H]+。
步骤11：3-氯-5-(2-氟-6-(溴甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体42-11)
在0℃及氮气保护下，向中间体42-10(200mg，0.47mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三苯基膦(246mg，0.94mmol)和四溴化碳(312mg，0.94mmol)，然后室温搅拌过夜。反应体系蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体42-11(223mg，淡黄色油状物)，产率97％。
ESI-MS：m/z＝487.2，[M+H]+。
步骤12：5-(2-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)甲基)-6-氟苯基)-3-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体42-12)
在0℃及氮气保护下，向60％氢化钠(49mg，1.2mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)悬浊液中加入叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷(410mg，2.46mmol)，冰水浴小搅拌0.5小时，然后室温搅拌2小时。然后缓慢滴加中间体42-11(200mg，0.41mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，然后室温搅拌过夜。加水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1梯度洗脱，得到中间体42-12(85mg，淡黄色油状物)，产率40％。
ESI-MS：m/z＝583.4，[M+H]+。
步骤13：4-(4-(5-(2-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)甲基)-6-氟苯基)-6-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体42-13)
氮气保护下，将中间体42-12(85mg，0.16mmol)，中间体A3(162mg，0.36mmol)，磷酸钾(93mg，0.44mmol)和Sphos-Pd-G2(11mg，0.015mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)溶液升温至100℃搅拌过夜。降至室温，加水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。然后将残留物溶解于甲醇(5mL)中，并降至0℃，滴加3M氢氧化锂溶液(1mL)，搅拌30分钟。用5％柠檬酸调节pH＝7，然后加水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1梯度洗脱，得到中间体42-13(93mg，黄色油状物)，产率63％。
ESI-MS：m/z＝825.7，[M+H]+。
步骤14：4-(4-(5-(2-((2-羟基乙氧基)甲基)-6-氟苯基)-6-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体42-14)
在0℃下，向中间体42-13(93mg，0.11mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加1M的TBAF四氢呋喃溶液(0.12mL，0.12mmol)，室温搅拌过夜。加水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1至纯乙酸乙酯梯度洗脱，得到中间体42-14(62mg，黄色固体)，产率77.5％。
ESI-MS：m/z＝711.6，[M+H]+。
步骤15：16-(4-叔丁氧羰酰基哌嗪-1-基)-21-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体42-15)
氮气保护下，室温下向TMAD(60mg，0.35mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液中滴加三正丁基膦(70mg，0.35mmol)，搅拌5分钟后，滴加中间体42-14(62mg，0.09mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。滴加完毕后室温搅拌2小时。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1梯度洗脱，得到中间体42-15(30mg，黄色油状物)，产率50％。
ESI-MS：m/z＝693.5，[M+H]+。
步骤16：16-(哌嗪-1-基)-21H-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体42-16)
在0℃下，向中间体42-15(30mg，0.040mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.0mL)，然后室温搅拌14小时。体系旋蒸至干，再溶于二氯甲烷(20mL),在加入碳酸钠溶液(20mL)，用二氯甲烷/异丙醇＝4/1(20mL×3)萃取，萃取液合并后旋蒸至干得粗品。粗品再溶于乙腈(5mL)，再向其中加入氨水(0.5mL)搅拌30分钟。加水(30mL)，用二氯甲烷/异丙醇＝4/1(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体42-16(23mg，黄色固体)，产率100％。
ESI-MS：m/z＝463.3，[M+H]+。
步骤17：化合物42的制备
室温下，向中间体42-16(23mg，0.050mmol)的二氯甲烷/甲醇＝1/1(4mL)溶液中加入1H-苯并三唑-1-甲醇(10mg，0.060mmol)，醋酸钠(10mg，0.13mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(26mg，0.13mmol)，室温搅拌2小时。用碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷/异丙醇＝4/1(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝6/1洗脱，得到标题产物(8.4mg，橙色固体)，产率35.6％。
ESI-MS：m/z＝477.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.56(s,1H),7.63-7.50(m,3H),7.45-7.35(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(s,1H),4.55(d,J＝10.4Hz,1H),4.39(d,J＝10.0Hz,1H),4.22(s,2H),3.83-3.59(m,4H),3.00-2.90(m,2H),2.50-2.40(m,4H),2.21(s,3H)。
实施例43
化合物43：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环癸烷的制备
步骤1：N-(二苯基亚甲基)-2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯胺的制备(中间体43-1)
氮气保护下，将2-(3-((2-溴-3-氟苄基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(4.000g，11.52mmol)，二苯甲酮亚胺(3.132g，17.28mmol)，Pd2(dba)3(527mg，0.58mmol)，BINAP(717mg，1.15mmol)和叔丁醇钠(2.768g，28.80mmol)的甲苯(50mL)溶液升温至100℃搅拌14小时。降至室温，向反应体系中加水(100mL)用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相并用水(100mL),饱和食盐水(80mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1洗脱，得到中间体43-1(4.8g，黄色油状物)，产率93％。
ESI-MS：m/z＝448.2，[M+H]+。
步骤2：3-((2-氨基-3-氟苄基)氧基)丙-1-醇的制备(中间体43-2)
0℃下，向中间体43-1(4.80g，10.7mmol)的二氯甲烷(15mL)滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL)，搅拌30分钟。然后加水(10mL)室温搅拌1小时。用碳酸钠溶液调节pH＝9，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到中间体43-2(1.616g，白色固体)，产率68％。
ESI-MS：m/z＝222.1，[M+Na]+。
步骤3：2-氟-6-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基重氮四氟硼酸盐的制备(中间体43-3)
氮气保护及0℃下，向中间体43-2(1.30g，6.53mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液中滴加48％(w/w)四氟硼酸水溶液(2.39g，13.1mmol)，搅拌30分钟后滴加亚硝酸叔丁酯(1.347g，13.07mmol)，在此温度下搅拌40分钟，低温旋蒸至干，得到中间体43-3(1.94g，淡黄色油状物)，产率100％。
步骤4：4-溴-3-羟基苯甲醛的制备(中间体43-4)
氮气保护及-70℃下，向4-溴-3-甲氧基苯甲醛(4.908g，22.83mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加三溴化硼(6.3mL，68mmol)，然后升至室温搅拌2小时。降温至-20℃，缓慢滴加甲醇(10mL)淬灭，然后旋蒸至干。粗品溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液，向其中滴加2M氢氧化钠溶液(保持pH>12)，搅拌30分钟。然后用稀盐酸调节pH＝3，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到中间体43-4(3.1g)，产率67％。
步骤5：4-溴-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯甲醛的制备(中间体43-5)
室温下，向中间体43-4(3.100g，15.42mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入咪唑(3.097g，30.84mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(3.486g，23.15mmol)，然后室温搅拌30分钟。用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1洗脱，得到中间体43-5(3.426g，棕色油状物)，产率70.5％。
步骤6：6-(2-(4-溴-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯基)-2-羟乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮的制备(中间体43-6)
氮气保护及-70℃下，向2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(1.700g，11.95mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加1M LiHMDS的四氢呋喃溶液(12mL，12mmol)，保持内温低于-60℃。然后于-65℃搅拌30分钟，随后滴加中间体43-5(3.426g，10.87mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，滴加完毕后保温搅拌0.5h，反应完毕后，加饱和氯化铵(100mL)于-20完以下淬灭反应，逐渐升温至0下，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL乙酸)萃取，有机相用水(80mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1梯度洗脱，得到中间体43-6(4.075g，棕色油状物)，产率75％。
ESI-MS：m/z＝457.2，[M+H]+。
步骤7：6-(2-(4-溴-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮的制备(中间体43-7)
03下，向中间体43-6(4.075g，8.91mmol)的二氯甲烷(40mL)溶
液中加入戴斯-马丁氧化剂(4.930g，11.58mmol)，然后室温搅拌1小时。反应完毕后降温至0时，用饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭，饱和碳酸氢钠调pH值至7-8，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，加水(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1梯度洗脱，得到中间体43-7(3.49g，黄色油状物)，产率86％。
步骤8：6-(2-(4-溴-3-羟基苯基)-1-(2-(2-氟-6-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)亚肼基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮的制备(中间体43-8)
室温下，向中间体43-7(400mg，0.90mmol)的无水乙醇(4mL)溶
液中加入无水醋酸钠(252mg，0.31mmol)，随后滴加中间体43-3(300mg，1.00mmol)的乙腈(4mL)溶液，滴加完毕后室温反应0.5小时。反应完毕后用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯(30mL完毕)萃取，有机相用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1梯度洗脱，得到中间体43-8(302mg，黄色油状物)，产率62％。
步骤9：6-(2-(4-溴-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯基)-1-(2-(2-((3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)甲基)-6-氟苯基)亚肼基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮的制备(中间体43-9)
室温下，向中间体43-8(245mg，0.45mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入咪唑(76mg，1.1mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(141mg，0.93mmol),然后室温搅拌30分钟。用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL二氯)萃取，有机相用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10；1洗脱，得到中间体43-9(184mg，黄色油状物)，产率53％。
ESI-MS：m/z＝779.3，[M+H]+。
步骤10：6-(4-溴-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯甲酰基)-2-(2-((3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)甲基)-6-氟苯基)-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮的制备(中间体43-10)
室温下，向中间体43-9(184mg，0.24mmol)的邻二氯苯(2mL)溶
液中加入冰醋酸(92μL，0.5V)，然后升温至130后油浴中搅拌1小时。反应结束后降至室温，然后直接柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10/1洗脱得到中间体43-10(155mg，淡黄色油状物)，产率70％。
ESI-MS：m/z＝721.3，[M+H]+。
步骤11：3-(4-溴-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯基)-5-(2-((3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)甲基)-6-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体43-11)
氮气保护下，室温下向中间体43-10(184mg，0.24mmol)的2-甲基-2-丁醇(2mL)溶液中加入80％水合肼(65μL，1.1mmol)，冰醋酸(61μL，1.1mmol)，然后升温至100后搅拌1小时。反应结束后降至室温，加水(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL酸乙)萃取，有机相用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1梯度洗脱，得到中间体43-11(100mg，黄色固体)，产率65％。
ESI-MS：m/z＝717.2，[M+H]+。
步骤12：3-(4-溴-3-羟基苯基)-5-(2-((3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)甲基)-6-氟苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体43-12)
在03及氮气保护下，向中间体43-11(100mg，0.14mmol)的DMF(2mL)溶液中加入无水碳酸钾(58mg，0.42mmol)，然后滴加2-(三甲基硅基)乙氧基氯甲烷(32μL，0.18mmol)，然后自然升至室温搅拌过夜。用水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL，并)萃取，有机相用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1洗脱，得到中间体43-12(63mg，黄色固体)，产率61.7％。
ESI-MS：m/z＝733.2，[M+H]+。
步骤13：3-(4-溴-3-羟基苯基)-5-(2-氟-6-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体43-13)
03及氮气保护下，向中间体43-12(63mg，0.09mmol)的四氢呋喃溶液中滴加1MTBAF四氢呋喃溶液(94μL，0.10mmol)，然后升至室温搅拌过夜。用水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL，并)萃取，有机相用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至纯乙酸乙酯洗脱，得到中间体43-13(60mg，黄色油状物)，产率113％。
ESI-MS：m/z＝619.2，[M+H]+。
步骤14：16-溴-21-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环癸烷的制备(中间体43-14)
氮气保护下，室温下向TMAD(67mg，0.39mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液中滴加三正丁基膦(78mg，0.39mmol)，搅拌5分钟后，滴加中间体43-13(60mg，0.09mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。滴加完毕后室温搅拌1小时。加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL乙酸)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1梯度洗脱，得到中间体43-14(25mg，白色固体)，产率42％。
ESI-MS：m/z＝601.2，[M+H]+。
步骤15：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环癸烷的制备(中间体43-15)
氮气保护下，将中间体43-14(25mg，0.04mmol)，1-甲基哌嗪(17mg，0.16mmol)，醋酸钯(1mg，0.004mmol)和BINAP(5mg，0.008mmol)，碳酸铯(41mg，0.12mmol)的甲苯(1mL)溶液升温至100升搅拌14小时。降至室温，向反应体系中加水(10mL)用乙酸乙酯(10mL酯()萃取，合并有机相并用水(10mL)，饱和食盐水(10mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝15/1洗脱，得到中间体43-15(7mg，黄色油状物)，产率34％。
ESI-MS：m/z＝621.3，[M+H]+。
步骤16：化合物43的制备
在0制下，向中间体43-15(7mg，0.01mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.25mL)，然后室温搅拌5小时。体系旋蒸至干，再溶于乙腈(1mL)，再向其中加入氨水(0.1mL)搅拌30分钟。再蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10/1洗脱，得到标题产物(2.1mg，橙色固体)，产率38％。
ESI-MS：m/z＝491.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.88(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.46-7.40(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,1H)4.46(d,J＝11.6Hz,1H),4.28-4.20(m,2H),4.16-4.08(m,1H),3.56(d,J＝4.8Hz,2H),3.10-2.90(m,4H),2.50-2.40(m,4H),2.22(s,3H),2.05-1.75(m,2H)。
实施例44
化合物44：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21H-36-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环癸烷的制备
步骤1：3-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体44-1)
此化合物根据实施例42(步骤1至6)中所述中间体42-6的制备方法，使用2-甲氧基-6-氟苯胺替代2-溴-6-氟苯胺作为起始原料制备。
ESI-MS：m/z＝294.2，[M+H]+。
步骤2：3-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体44-2)
将中间体44-1(1804mg，6.12mmol)的二氯甲烷(38mL)溶液降温
至0液，然后缓慢滴加三溴化硼(1.70mL，18.4mmol)，然后升温至室温搅拌3小时，反应结束后，再次降温至0时，然后用甲醇(5mL)淬灭，减压浓缩，在真空干燥，用甲醇打浆，得到中间体44-2(1.615g，黄色固体)，产率94％。
ESI-MS：m/z＝281.0，[M+H]+。
步骤3：5-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6-氟苯基)-3-氯-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体44-3)
向中间体44-2(1.465g，5.22mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入DIPEA(2.728mL，15.66mmol)，常温搅拌3分钟，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(958mg，6.36mmol)，室温搅拌7小时。反应结束后用水(150mL)淬灭冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL至室)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过层析柱纯化，洗脱剂用石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1，得到中间体44-3(2.114g，黄色固体)，产率103％。
ESI-MS：m/z＝395.1，[M+H]+。
步骤4：5-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6-氟苯基)-3-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体44-4)
向中间体44-3(2.114g，5.353mmol)的DMF(25mL)溶液中加入
DIPEA(1.40mL，8.03mmol)，常温搅拌3分钟，然后加入三苯基氯甲烷(1.713g，6.16mmol)，然后室温搅拌3小时，反应结束后用水(150mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL用乙)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过层析柱纯化，洗脱剂用石油醚/乙酸乙酯＝10/1，得到中间体44-4(2.996g，黄色固体)，产率88％。
ESI-MS：m/z＝637.2，[M+H]+。
步骤5：3-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体44-5)
向中间体44-4(2.996g，4.702mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液加1M
四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(5mL)，室温搅拌1.5小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭，并用二氯甲烷/甲醇＝10/1(100mL二氯)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物甲醇结晶打浆，最后得到中间体44-5(2.308g，黄色固体)，产率94％。
ESI-MS：m/z＝523.1，[M+H]+。
步骤6：3-氯-5-(2-氟-6-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体44-6)
向中间体44-5(601mg，1.15mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(300mg，2.30mmol)和2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(364mg，1.54mmol)，80℃搅拌14小时，反应结束后用水(150mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过层析柱纯化，洗脱剂用石油醚：乙酸乙酯＝5/1至2/1，得到中间体44-6(809mg，黄色固体)，产率104％。
ESI-MS：m/z＝679.2，[M+H]+。
步骤7：5-(2-氟-6-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苯基)-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-羟基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体44-7)
向中间体44-6(377mg，0.555mmol)的1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)混合溶液中加入中间体A2(383mg，1.063mmol)、Xphos-Pd-G2(38mg，0.053mmol)和磷酸钾(342mg，1.611mmol)，然后升温至100升搅拌14小时，反应结束后冷却至室温，加入3M氢氧化锂水溶液(2mL)常温搅拌1小时，然后用柠檬酸水溶液调节至中性，并用乙酸乙酯(30mL用乙)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过层析柱纯化，洗脱剂用二氯甲烷/甲醇＝30/1，得到中间体44-7(409mg，红色固体)，产率84％。
ESI-MS：m/z＝877.4，[M+H]+。
步骤8：5-(2-氟-6-(4-羟基丁氧基)苯基)-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-羟基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体44-8)
向中间体44-7(409mg，1.47mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐(123mg，0.489mmol)，升温至50升搅拌14小时，未完全反应，停止加热，降温至室温，补加对甲苯磺酸一水合物(88mg)，升温至40升，搅拌1小时后，反应结束，用碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL用二)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过层析柱纯化，洗脱剂用二氯甲烷/甲醇＝50/1至30/1，得到中间体44-8(330mg，红色固体)，产率89％。
ESI-MS：m/z＝793.3，[M+H]+。
步骤9：5-(2-氟-6-(4-溴丁氧基)苯基)-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-羟基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体44-9)
向中间体44-8(80mg，0.101mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三苯基膦(33mg，0.17mmol)，降温至0温搅拌，加入NBS(22mg，0.12mmol)，恢复室温反应14小时，反应结束，用碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL用二)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱板纯化，展开剂用二氯甲烷/甲醇＝17/1，得到中间体44-9(64mg，红色固体)，产率74％。
ESI-MS：m/z＝855.3，[M+H]+。
步骤10：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21-三苯甲基-36-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环癸烷的制备(中间体44-10)
向中间体44-9(64mg，0.075mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入碳酸铯(74mg，0.23mmol)和碘化钠(8mg，0.053mmol)，升温至70至搅拌1小时，反应结束，用水溶液(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL用二)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱板纯化，展开剂用二氯甲烷/甲醇＝17/1，得到中间体44-10(41mg，红色固体)，产率72％。
ESI-MS：m/z＝775.3，[M+H]+。
步骤11：化合物44的制备
向中间体44-10(41mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL),室温搅拌14小时，反应结束，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL用二)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱板纯化，展开剂用二氯甲烷/甲醇＝11/1，粗产品用二氯甲烷和正庚烷打浆，得到标题产物(4mg，红色固体)。
ESI-MS：m/z＝533.2，[M+H]+。
实施例45
化合物45：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环癸烷的制备
步骤1：4-(4-(5-(2-氟-6-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苯基)-6-氧代-1-三苯甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体45-7)
此化合物根据实施例44(步骤7)中所述步骤，使用中间体A3替代中间体A2作为起始原料制备。
ESI-MS：m/z＝920.5，[M+H]+。
步骤2：4-(4-(5-(2-氟-6-(4-羟基丁氧基)苯基)-6-氧代-1-三苯甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体45-8)
此化合物根据实施例44(步骤8)中所述步骤，使用中间体45-7替代中间体44-7作为起始原料制备。收率：定量。
ESI-MS：m/z＝837.4，[M+H]+。
步骤3：16-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-21-三苯甲基-36-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环癸烷的制备(中间体45-9)
向TMAD(88mg，0.514mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入三正丁基膦(104mg，0.514mmol)，在氮气保护下常温搅拌10分钟，然后用四氢呋喃(5mL)稀释，加入中间体45-8的四氢呋喃(4mL)溶液，升温至50液搅拌30分钟。反应结束后用水(50mL)淬灭冷却至室温，并用二氯甲烷(30mL至室)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备薄层色谱板纯化，展开剂用二氯甲烷/甲醇＝15/1，得到中间体45-9(17mg，黄色固体)，两步产率22％。
ESI-MS：m/z＝819.4，[M+H]+。
步骤4：16-(哌嗪-1-基)-21H-36-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环癸烷的制备(中间体45-10)
向中间体45-9(17mg，0.036mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(150加入)，然后室温搅拌16小时，液质检测反应剩余中间体，补加三氟乙酸(0.5mL)，室温继续反应3小时。反应结束后用碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL用二)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备薄层色谱板纯化，展开剂用二氯甲烷/甲醇＝5/1，得到中间体45-10(9mg，黄色固体)，产率91％。
ESI-MS：m/z＝477.2，[M+H]+。
步骤5：化合物45的制备
向中间体45-10(9mg，0.019mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入甲醇(2mL)、醋酸钠(5mg，0.06mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(12mg，0.057mmol)和1H-苯并三唑-1-甲醇(4mg，0.03mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，用碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL用二)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，展开剂选择二氯甲烷/甲醇＝7/1。粗产品用二氯甲烷和正庚烷结晶打浆，最后得到标题产物(3mg，橙色固体)，产率32％。
ESI-MS：m/z＝491.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.83(s,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.47(td,J＝8.6,6.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(t,J＝8.9Hz,1H),6.66(s,1H),4.50-4.44(m,1H),4.29-4.13(m,3H),3.16-3.06(m,2H),3.04-2.90(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.26(s,3H),2.18-2.06(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.70-1.60(m,1H)。
实施例46
化合物46：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：4-(4-(5-(2-氟-6-羟基苯基)-6-氧代-1-三苯甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)-2-(3-羟基丙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体46-7)
此化合物根据实施例44(步骤7至8)中所述步骤，使用中间体A5替代中间体A2作为原料制备。产率：93％。
ESI-MS：m/z＝823.5，[M+H]+。
步骤2：4-(4-(5-(2-氟-6-羟基苯基)-6-氧代-1-三苯甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-基)-2-(3-溴丙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体46-8)
此化合物根据实施例44(步骤9)中所述步骤，使用中间体46-7替代中间体44-8作为原料制备。产率：58％。
ESI-MS：m/z＝885.5，[M+H]+。
步骤3：16-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-21-三苯甲基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体46-9)
此化合物根据实施例44(步骤10)中所述步骤，使用中间体46-8替代中间体44-9作为原料制备。产率：65％。
ESI-MS：m/z＝805.5，[M+H]+。
步骤4：16-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-21-三苯甲基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体46-10)
此化合物根据实施例45(步骤4)中所述步骤，使用中间体46-9替代中间体45-9作为原料制备。产率：94％。
ESI-MS：m/z＝463.2，[M+H]+。
步骤5：化合物46的制备
此化合物根据实施例45(步骤5)中所述步骤，使用中间体46-10替代中间体45-10作为原料制备。产率：61％。
ESI-MS：m/z＝477.2，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.80(s,1H),8.41(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),6.64(s,1H),4.47-4.32(m,2H),4.23-4.17(m,1H),4.10(t,J＝11.9Hz,1H),3.32(s,2H),3.09(s,4H),2.61(s,4H),2.37-2.18(m 4H),2.17-2.05(m,1H)。
实施例47
化合物47：(R)-16-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：5-(2-氟-6-羟基苯基)-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体47-7)
此化合物根据实施例44(步骤7)中所述步骤，使用中间体A4替代中间体A2作为原料制备。产率：100％。
ESI-MS：m/z＝863.5，[M+H]+。
步骤2：5-(2-氟-6-羟基苯基)-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-(3-羟基丙氧基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体47-8)
此化合物根据实施例44(步骤8)中所述步骤，使用中间体47-7替代中间体44-7作为原料制备。产率：91％。
ESI-MS：m/z＝779.5，[M+H]+。
步骤3：5-(2-氟-6-羟基苯基)-3-(4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-(3-溴丙氧基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-酮的制备(中间体47-9)
此化合物根据实施例44(步骤9)中所述步骤，使用中间体47-8替代中间体44-8作为原料制备。产率：71％。
ESI-MS：m/z＝841.3，[M+H]+。
步骤4：(R)-16-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-21-三苯甲基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体47-10)
此化合物根据实施例44(步骤10)中所述步骤，使用中间体47-9替代中间体44-9作为原料制备。产率：84％。
ESI-MS：m/z＝761.5，[M+H]+。
步骤5：化合物47的制备
此化合物根据实施例44(步骤11)中所述步骤，使用中间体47-10替代中间体44-10作为原料制备。产率：64％。
ESI-MS：m/z＝519.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.78(s,1H),8.41(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),6.64(s,1H),4.46-4.33(m,2H),4.23-4.17(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.67(d,J＝10.5Hz,1H),3.58-3.44(m,2H),3.25(t,J＝10.4Hz,1H),3.15(t,J＝9.3Hz,1H),2.80-2.62(m,3H),2.41-2.18(m,5H),2.18-2.06(m,1H)。
实施例48
化合物48：15-(4-氰基吡啶-3-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
步骤1：15-溴-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体48-1)
此化合物根据实施例18(步骤1至7)中所述步骤，使用3-溴-5-碘苯酚替代2-溴-5-碘苯酚作为起始原料制备，得到中间体48-1。
ESI-MS：m/z＝524.3，[M+H]+。
步骤2：15-(4-氰基吡啶-3-基)-21-(四氢-2H-吡喃-2-基)-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氧代-1H-吡唑并[4,3-c]哒嗪-5(6H)-基)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体48-2)
此化合物根据实施例8(步骤5)中所述步骤，使用中间体48-1替代中间体8-4，(4-氰基吡啶-3-基)硼酸频那醇酯替代中间体8-2作为原料制备，得到中间体48-2，产率：61％。
ESI-MS：m/z＝548.3，[M+H]+。
步骤3：化合物48的制备
此化合物根据实施例15(步骤6)中所述步骤，使用中间体48-2替代中间体15-5作为原料制备，得到标题化合物(白色固体)，产率：66％。
ESI-MS：m/z＝464.3，[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.90(s,1H),9.16(s,1H),9.01(s,1H),8.90-8.86(m,2H),8.13(s,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.23(s,1H),7.03-6.96(m,2H),4.66-4.58(m,2H),4.18-4.12(m,2H),2.42 -2.32(m,2H)。
通过适当的中间体，采用与实施例48相似的方法，合成了以下化合物：
生物活性检测方法及结果：
1.HPK1激酶活性测试
HPK1激酶活性表现为自身磷酸化活性和磷酸化下游底物，在自磷酸化过程中不需要额外的底物，消耗ATP产生ADP，利用ADP-Glo试剂和发光的方法检测产物的量用以反映激酶的活性。
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％ DMSO制成10mM储液；
制备4×激酶反应缓冲液：
名称 储液浓度 体积 终浓度
Tris 1M(25X) 240μL 40mM
MgCl2 1M(50X) 120μL 20mM
BSA 7.5％(75X) 80μL 0.1％
DTT 1M(500X) 3μL 0.5mM
ddH2O 5557μL
制备2×HPK1激酶溶液：
制备4×ATP混合物：
测试步骤：
用100％ DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL的化合物加入49μL的激酶反应缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20分钟。转移2μL的2×HPK1激酶溶液到384孔反应板中，加入1μL的待测化合物到384孔反应板中(Greiner,Cat#784075)，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育10分钟。转移1μL 4×ATP混合物到384孔反应板中，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育60分钟。在反应体系中，DMSO终浓度均为0.5％。转移4μLADP-Glo到384孔反应板中离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育40分钟。转移8μL Detection溶液到384孔反应板中离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育40分钟。使用Biotek多功能读板机读取荧光信号，利用四系数非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝IC50>500nM。
表1化合物对HPK1激酶活性的抑制作用
表1的数据表明，本发明实施例的化合物对HPK1激酶活性具有强烈的抑制作用。
2.FLT3激酶活性测试
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％ DMSO制成10mM储液；用100％ DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL的化合物加入39μL的激酶反应缓冲液(1×kinase buffer，5mM MgCl2，1mM DTT)中，在微孔板振荡器上震荡20分钟。4×阳性对照(4μL阳性药第一个浓度点加入196μL的激酶缓冲液)和4×阴性对照(4μL100％ DMSO加入196μL的激酶缓冲液)。
测试步骤：
(1)用1×酶反应缓冲液配制2.5×FLT3激酶溶液(160pM)，转移2μL激酶溶液到384反应板中，加入1μL的梯度浓度的待测化合物到384反应板中(Greiner,784075)，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育10分钟。
(2)用1×酶反应缓冲液配制2.5×TK-substrate-biotin(2.5μM)和2.5×ATP(2.5μM)，混匀，向384反应板中加入2μL TK-substrate-biotin/ATP混合液，离心30秒(1000rpm)，25℃孵育40分钟。
(3)用HTRF检测缓冲液配制2×Sa-XL 665(125nM)和1×TK-antibady-Cryptate。每孔加入5μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate的混合液，离心30秒(1000rpm)，室温反应1小时。
(4)使用Biotek多功能读板机读取荧光信号，利用四系数非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝IC50>500nM。
表2化合物对FLT3激酶活性的抑制作用
表2的数据表明，本发明实施例的化合物对FLT3激酶活性具有强烈的抑制作用。
3.KDR激酶活性测试
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％ DMSO制成10mM储液；用100％ DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL的化合物加入39μL的激酶反应缓冲液(1×kinase buffer，5mM MgCl2，1mM DTT)中，在微孔板振荡器上震荡20分钟。4×阳性对照(4μL阳性药第一个浓度点加入196μL的激酶缓冲液)和4×阴性对照(4μL100％ DMSO加入196μL的激酶缓冲液)。
测试步骤：
(1)用1×酶反应缓冲液配制2.5×KDR激酶溶液(250pM)，转移2μL激酶溶液到384反应板中，加入1μL的梯度浓度的待测化合物到384反应板中(Greiner,Cat#784075)，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育10分钟。
(2)用1×酶反应缓冲液配制2.5×TK-substrate-biotin(2.5μM)和2.5×ATP(12.5μM)，混匀，向384反应板中加入2μL TK-substrate-biotin/ATP混合液，离心30秒(1000rpm)，25℃孵育40分钟。
(3)用HTRF检测缓冲液配制2×Sa-XL 665(125nM)和1×TK-antibady-Cryptate。每孔加入5μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate的混合液，离心30秒(1000rpm)，室温反应1小时。
(4)使用Biotek多功能读板机读取荧光信号，利用四系数非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝IC50>500nM。
表3化合物对KDR激酶活性的抑制作用
4.ELISA检测Jurkat细胞分泌IL-2
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
测试步骤：
用不同浓度的测试化合物与人Jurkat-E6-1细胞在37℃和5％CO2的加湿培养箱中温育30分钟。将细胞转移到预先包被有抗人CD3抗体的细胞培养板上，然后加入可溶性抗人CD28抗体，在37℃和5％CO2的加湿培养箱中刺激细胞24小时。离心收集细胞培养液，将细胞培养样液转移至预先包被抗人IL-2抗体的96孔透明酶标板中(Thermo)，在室温温育2小时，并轻轻振荡，用洗涤缓冲液洗涤酶标板4次，然后遵循ELISA MAX Deluxe Set Human IL-2(BioLegend，Cat#431804)试剂盒操作流程，使用酶标仪(Molecular Device,i3X)读取OD值。通过酶标仪应用软件选取最佳标准曲线，根据标准品的OD值计算出相应浓度。结果以化合物处理/DMSO处理的细胞分泌IL-2量的百分率(％)表示。
表4化合物对人Jurkat细胞分泌IL-2的作用
表4的数据表明，以经过DMSO处理的Jurkat细胞作为空白对照组，与之相比，本发明实施例的化合物对Jurkat细胞分泌细胞因子IL-2具有明显的促进作用。
5.MV-4-11细胞活性测试
采用CellTiter-Glo(CTG)发光法检测化合物对MV-4-11细胞活性的影响。
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
测试步骤：
在96孔平底板透明底的细胞板(Corning，Cat#3603)中每孔加入100μL含有20,000个MV-4-11(人髓性单核细胞白血病细胞，来自中国科学院细胞库，目录号：SCSP-5031)的细胞悬液，再加入含有系列浓度待测化合物的100μL细胞培养液，总体积为200μL。化合物最终梯度浓度分别为500nM、125nM、31.25nM、7.813nM、1.953nM、0.488nM、0.122nM、0.031nM、0.008nM，DMSO最终含量为0.5％。设置含0.5％DMSO以及细胞，但不含化合物的细胞培养液为100％细胞对照；设置不含细胞的培养液孔为培养液对照。将细胞板在37℃和5％CO2的加湿培养箱中孵育5天，5天后取出细胞板，离心(1000rpm)5分钟，取出并弃掉100μL上清，每孔加入100μLCTG试剂(Promega，Cat#G7572)，室温震荡10分钟以促进细胞裂解，室温孵育30分钟使发光信号趋于稳定。使用酶标仪(Molecular Device，i3X)读取Luminescent荧光值，用GraphPad Prism 5.0软件分析原始数据，利用非线性S曲线回归拟合数据得出剂量-效应曲线(细胞存活率％)，计算IC50值。
表5化合物对MV-4-11细胞活性的抑制作用
化合物 IC50(nM)
化合物8 140
化合物15 2.6
化合物27 3.3
化合物31 2.4
化合物33 60
化合物39 47
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
以上结合了优选的实施方式对本申请进行了说明，不过这些实施方式仅是范例性的，仅起到说明性的作用。在此基础上，可以对本申请进行多种替换和改进，这些均落入本申请的保护范围内。本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (23)

1.式(Ⅰ)大环化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中，
W为N或CH；
X为N，Y为C，Z为CH，X和Y之间为双键；
B环为苯环；
L在每次出现时各自独立地选自-O-、-CH2-、-CH(R1)-、-C(R1)2-、 且与-O-相连的一个L不为-O-；且任意两个相邻的L不同时为-O-，不同时为并且不同时为m个相互连接的L构成连接-O-与B环的连接基；
R1选自F和C1-3烷基；
R2选自H、F和C1-3烷氧基；
R3选自卤素、任选取代有1、2或3个R31A的C1-3烷基、任选取代有1、2或3个R31A的C3-6环烷基、C2-6炔基和氰基；
R4选自H、F和C1-3烷氧基；
R5选自：
1)H、F和C1-3烷氧基，
2)任选地取代有1或2个R51A的苯基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1或2个选自N、O或S的成环杂原子，
3)任选地取代有1、2或3个R51B的5-7元单环脂杂环基；
R6选自：
1)H、F和C1-3烷氧基，
2)下列结构中的一种，结构式中化学键末端的表示通过该键与式(I)结构上的其他原子相连：
且R5和R6不同时为H、F或C1-3烷氧基；
条件是，当(1)n为0，R4和R5均为H，且L各自独立地选自-O-或-CH2-时，或者，(2)n为0，R4和R5均为H，且-(L)m-为-(L)m-通过标记为“*”的键与B环相连结时，R6选自下列结构中的一种：
R31A独立地选自F、羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基、和氰基；
R51A独立地选自：
1)卤素、-ORa1和氰基，以及任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
R51B独立地选自：
1)C1-3烷基、环丙基，所述C1-3烷基和环丙基任选地取代有1、2或3个RG；或者
2)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
Ra1各自独立地选自：
1)氢；
2)任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
RA选自H，任选地取代有1、2或3个RA11的C1-3烷基， 其中，RA11选自氟、羟基或氰基；
RB选自H、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、任选地取代有1、2或3个RB11的C1-3烷基、环丙基、氰基、 其中，RB11选自氟或羟基；其中， 中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个C1-3烷基；所述中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个RG；并且，连接于同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、
RG选自氧代基、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、环丙基和氰基；
E1选自-CH(Rx)-、其中RX选自
E2选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(RY)-、其中RY选自异丙基、
E3选自-C(CH3)2-、-CH(CH2CN)-、
E4选自羰基、-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CN)-、
E5选自-CH2-、-C(CH3)2-、-CF2-、其中RZ选自H和C1-3烷基；
E环为3元饱和脂环或4～6元饱和脂杂环，所述饱和脂杂环包含1或2个选自N和O的成环杂原子，所述饱和脂杂环中成环碳原子任选地取代有1、2或3个C1-3烷基，饱和脂杂环中如果存在的成环N原子任选地取代有RA；
m为4、5或6；
n为0、1或2；
q为1或2。
2.根据权利要求1所述的大环化合物，其中，
W为CH，R2选自H和F。
3.根据权利要求2所述的大环化合物，其中，所述化合物具有式(IIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R2选自H和F；
R3位于R2的邻位或者间位，其中，(1)当R3位于R2的邻位时，R3选自F、Cl、甲基或环丙基；(2)当R3位于R2的间位时，R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基任选取代有1个选自羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或的取代基；
R4选自H、F和C1-3烷氧基，R5选自H、F和C1-3烷氧基，且R4和R5有且仅有一个选自F和C1-3烷氧基，或者R4和R5均为H；
R6选自下列结构中的一种：
其中，
RA选自C1-3烷基、1、2或3个氟取代的C1-3烷基和1、2或3个羟基取代的C1-3烷基；
RB选自H、羟基、1、2或3个羟基取代的C1-3烷基、所述中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个羟基或甲基；并且，连接在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、
E4选自羰基和-CH2-；
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代；
q选自1和2。
4.根据权利要求3所述的大环化合物，其中，R6选自下列结构中的一种：
5.根据权利要求2所述的大环化合物，其中，所述化合物具有式(IIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R2选自H和F；
R3位于R2的邻位或者间位，其中，(1)当R3位于R2的邻位时，R3选自F、Cl、甲基或环丙基，(2)当R3位于R2的间位时，R3选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基和乙基任选地取代有1个选自羟基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基或的取代基；
R4选自H、F和C1-3烷氧基，R6选自H、F和C1-3烷氧基，且R4和R6有且仅有一个选自F，或者R4和R6均为H；
R5选自：
1)任选地取代有1或2个R51A的吡啶基、咪唑基和吡唑基，
2)任选地取代有1、2或3个R51B的5-6元单环脂杂环基；
其中，R51A选自卤素、-ORa1、C1-3烷基、1、2或3个氟取代的C1-3烷基、环丙基和氰基；
R51B选自：
1)甲基、二氟甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基，或者，
2)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
其中，Ra1各自独立地选自：
1)氢；
2)任选地取代有1、2或3个RG的C1-3烷基和环丙基；
RG选自氧代基、F、羟基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、环丙基和氰基。
6.根据权利要求5所述的大环化合物，其中，所述5-6元单环脂杂环基选自：
7.根据权利要求5所述的大环化合物，其中，R5选自下列结构中的一种：
8.根据权利要求5所述的大环化合物，其中，R5选自下列结构中的一种：
任选地取代有1个R51A的吡啶基，R51A选自氰基；
取代有1个R51B的选自以下的5-6元单环脂杂环基：
其中，R51B为甲基。
9.根据权利要求1所述的大环化合物，其中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
其中，
1)当R4和R5有且仅有一个选自F和C1-3烷氧基，另一个为H时，
R6选自下列结构中的一种：
2)当R4和R6均为H时，
R5选自：
1)任选地取代有1或2个R51A取代的吡啶基、咪唑基和吡唑基，
2)任选地取代有1、2或3个R51B的下列环系：
其中，
R51A独立地选自F、Cl、甲氧基、甲基、环丙基和氰基；
R51B选自：
1)甲基和异丙基，或者
2)连接于同一碳原子的两个R51B与所述碳原子一起形成
10.根据权利要求1所述的大环化合物，其中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
其中，
R4选自H、F和C1-3烷氧基，R5选自H、F和C1-3烷氧基，且R4和R5有且仅有一个选自F和C1-3烷氧基，或者R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
11.根据权利要求1所述的大环化合物，其中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
其中，
RB选自H、羟基、1、2或3个羟基取代的C1-3烷基、所述中的成环碳原子任选地取代有1、2或3个羟基或甲基；并且，连接在同一个碳原子上的两个RB不同时为H、羟基、
E环选自下列结构中的一种：
其中的成环碳原子未被取代；
q选自1和2。
12.根据权利要求1所述的大环化合物，其中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，
其中，-(L)m-选自下列结构中的一种：
R4和R5均为H，
R6选自下列结构中的一种：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中，
-(L)m-选自下列结构中的一种，
14.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R2选自F和甲氧基；
或者，R2选自F；
或者，R2选自H。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中，
有且仅有一个R3，且处于R2的邻位，R3选自F、Cl、甲基或环丙基；
或者，有且仅有一个R3，且处于R2的间位，R3选自F、Cl、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙炔基和氰基，所述甲基、乙基、异丙基和环丙基是未被取代的或者取代有1个选自羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基、或氰基的取代基；所述乙炔基是未被取代的或者取代有1个选自甲基、环丙基、的取代基；
或者，n为0。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中，
有且仅有一个R3，且处于R2的邻位，R3选自F和Cl。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R4选自H和F；
或者，R4选自甲氧基；
或者，R4选自F；
或者，R4选自H；
或者，R5选自H和F；
或者，R5选自F；
或者，R5选自H。
18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中，所述化合物不包括以下化合物：
19.选自下列化合物的大环化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐：
20.一种药物组合物，包含权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
21.权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或权利要求20所述的药物组合物在制备预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，所述疾病为肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种；其中，所述蛋白激酶选自HPK1、FLT3和KDR中的一种或多种；其中所述肿瘤为慢性或急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤、肺癌、肝细胞癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、结直肠癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、阴道癌、外阴癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、下咽癌、食管癌、甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、内分泌胰腺瘤、肾癌、膀胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、粘液瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌，尿道癌以及皮肤良性与恶性肿瘤的一种或多种；
其中所述病毒为肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性感冒病毒、SARS病毒和新型冠状病毒中的一种或多种。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述肿瘤为原发性CNS淋巴瘤、肝内胆管细胞癌、食管贲门癌。
23.根据权利要求21所述的用途，其中所述皮肤恶性肿瘤为鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤的一种或多种。
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