CN118059105A - 一种降血压的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种降血压的药物组合物，由药用有效量的阿齐沙坦、叶酸或其衍生物和药剂学可接受的载体组成，本发明属于药学领域。

Description

一种降血压的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物，由药用有效量的阿齐沙坦、叶酸或其衍生物和药剂学可接受的载体组成，本发明属于药学领域。

背景技术

阿齐沙坦(Azilsartan)是一种非肽类血管紧张素受体Ⅱ抑制剂(ARB)，能够选择性地阻滞血管紧张素Ⅱ受体1(AT1-R)，目前上市的有美阿沙坦钾和阿齐沙坦两种形式，美阿沙坦钾是阿齐沙坦的前药，在胃肠道中被水解成为活性的代谢产物阿齐沙坦。美阿沙坦钾于2011年经FDA批准上市，2012年阿齐沙坦在日被上市。

阿齐沙坦与AT1受体具有高度的亲和力，是与AT2受体亲和力的10000倍，与其他ARB相比表现出显著的治疗优势。阿齐沙坦能平稳降压，改善血压血脂代谢，对心脑肾等靶器官有保护作用，且不影响缓激肽降解和前列腺素合成，从而不引起干咳和血管神经性水肿，是一类治疗心血管疾病的重要药物。

根据文献报道(血管紧张素Ⅱ受体拮抗药阿齐沙坦的研究进展.孟璐等，中国新药与临床杂质.2019年12月，38(12)，716-720)，阿齐沙坦较常见的不良反应包括低血压、头晕、腹泻、血磷酸肌酸激酶水平升高等。其中，腹泻是成人中最常见的不良反应，发生率约为2％。

叶酸是机体细胞生长和繁殖所必需的物质，其功能作用较为复杂，人体血液循环中叶酸水平的变化直接影响着人体健康及相关疾病的发生与发展。叶酸能有效降低同型半胱氨酸水平。本发明人多年来一直从事叶酸相关药理作用机制的探索研究，尤其在超生理剂量叶酸的作用下考察相关疗效与安全性。在降压药物干预的实验研究中，本发明人发现，阿齐沙坦与叶酸联合使用时小鼠腹泻的发生率显著降低，虽然作用机制尚不明确，但已具备药物组合物开发前景。

发明内容

针对阿齐沙坦长期临床应用引起腹泻这一不良反应，本发明提供一种副作用风险更低的、治疗高血压的药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，组成成分为：

(1)药用有效量的阿齐沙坦或其衍生物，

(2)药用有效量的叶酸或其衍生物，

(3)药剂学上可接受的载体,

所述药用有效量的阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)与药用有效量的叶酸或其衍生物(以叶酸计)的质量比为5：1～400:1，所述药物组合物可降低阿齐沙坦引起腹泻的副作用风险。

作为一种优选，所述药用有效量的阿齐沙坦与药用有效量的叶酸的质量比优选100：1～200:1。

在本发明中，阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)的药用有效量为10～150mg，叶酸或其衍生物的药用有效量为0.01～5mg。

作为一种优选，阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)的药用有效量为20～80mg，叶酸或其衍生物的药用有效量为0.2～1.2mg。

具体地，本发明提供的药物组合物中阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为10mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.4mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为20mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.4mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为20mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.8mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为40mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.4mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为40mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.8mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为80mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.4mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为80mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.8mg。

在本发明中，组合物有效成分的药用有效量是指该药效成分在该组合物中与其他药效成分组合后使组合物发挥药效的剂量范围。优选有效量是组合物有效成分的药用有效量的优选，优选有效量的药效比药用有效量的药效效果好。通常组合物有效成分的药用有效量包括使组合物产生最大药效的最佳有效量或最佳有效量范围，此最佳有效量或最佳有效量范围将使患者更多获益。

在本发明中，所述叶酸衍生物选自但不限于合成叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸或左亚叶酸钙。本发明中所述叶酸衍生物的用量是指，如5-甲基四氢叶酸0.416mg、5-甲基四氢叶酸钙0.451mg与叶酸0.4mg为等摩尔质量，此时5-甲基四氢叶酸或5-甲基四氢叶酸钙的用量(以等摩尔叶酸质量计)即计为0.4mg。

在本发明中，所述的阿齐沙坦衍生物包括阿齐沙坦的晶型、可药用盐、药用前体、活性代谢产物或在体内可转化成阿齐沙坦的物质。美阿沙坦钾作为阿齐沙坦的药用前体，是本发明保护的一种表现形式。

在本发明中，所述的高血压患者在单独服用阿齐沙坦或其衍生物、尤其长期服用时易发生腹泻。我们在实验研究中意外地发现，阿齐沙坦与叶酸组合能明显降低动物发生腹泻的几率，即本发明提供的组合物能够显著地降低由阿齐沙坦或其衍生物单独使用造成的腹泻风险，减少相关不良反应，因而本发明提供的阿齐沙坦或其衍生物与叶酸或其衍生物的组合更适合用于治疗高血压。本发明是对现有技术的显著改进。

在实验研究中，我们发现本发明中提供的药物组合物不仅降低了由阿齐沙坦或其衍生物单独使用造成的腹泻风险，对治疗高血压、降低同型半胱氨酸水平具有显著的协同效果，因而本发明提供的药物组合物是一种更佳的降压药物，尤其适用于伴有同型半胱氨酸水平升高的高血压。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

实施例1：本发明组合物对小鼠腹泻不良反应的影响

一、方法：

SPF级昆明种小鼠，雌雄各半，6-7周龄购自广东省医学实验动物中心。自由饮食，适应性饲养1周后随机分组，小鼠灌胃给药，每天1次，连续4周。小鼠分组和给药剂量见表1[参考徐叔云教授主编的《药理实验方法学》(第三版.人民卫生出版社.)中小鼠和人用量的转换关系，表1中阿齐沙坦Ⅰ组小鼠剂量3mg/kg对应人用量约为20mg，美阿沙坦钾组小鼠剂量12mg/kg对应人用量约为80mg，以此类推],正常空白对照组小鼠灌胃等体积生理盐水。把小鼠置于垫有滤纸的小鼠笼内，记录给药后8h内发生稀便的动物只数、稀便直径。

稀便直径：逐个统计每一堆湿便的直径，然后将所有湿便的直径相加除以稀便次数，得到稀便直径。湿便直径的测量：粪便形状为圆形则直接测量直径，若粪便形状为椭圆形则测量最长的和近似圆形的直径，二者相加再除以2。稀便直径数据结果均以平均值±标准差表示，组间进行t检验。

稀便级：表示平均稀便的程度，以稀便污染滤纸的直径定级，分为4级：<1.0cm(1级)，1.0～1.9cm(2级)，2.0～3.0cm(3级)，>3.0cm(4级)。

稀便只数结果组间进行卡方检验。

二、结果：

表1.本发明组合物对小鼠腹泻的影响

注：1)与阿齐沙坦Ⅱ组比较，^&P<0.05，^&&P<0.01；与阿齐沙坦Ⅰ组比较，^#P<0.05，^##P<0.01；与美阿沙坦钾Ⅲ组比较，^@P<0.05，^@@P<0.01；2)5-甲基四氢叶酸的剂量以等摩尔叶酸质量计。

阿齐沙坦或美阿沙坦钾的不良反应之一是腹泻，但叶酸(包括5-甲基四氢叶酸)无腹泻的副作用。阿齐沙坦Ⅰ组、阿齐沙坦Ⅱ组和美阿沙坦钾组分别有8只、9只和8只小鼠发生腹泻，稀便级数为3级，表明阿齐沙坦具有腹泻方面的不良反应。与阿齐沙坦Ⅱ组相比，阿齐沙坦Ⅱ+叶酸Ⅰ组合小鼠发生腹泻例数和稀便级数无显著变化；与阿齐沙坦Ⅱ组相比，阿齐沙坦Ⅱ+叶酸Ⅱ组、阿齐沙坦Ⅱ+5-甲基四氢叶酸组、阿齐沙坦Ⅱ+叶酸Ⅲ组发生腹泻小鼠数量分别为1只、0只和2只，发生腹泻小鼠例数明显下降，稀便直径也显著下降，具有统计学差异(P<0.05或P<0.01)；阿齐沙坦Ⅱ+5-甲基四氢叶酸组稀便级数降到1级，说明该用量5-甲基四氢叶酸(或者叶酸)能够改善阿齐沙坦腹泻不良反应的发生情况。

阿齐沙坦Ⅰ组或美阿沙坦钾组与5-甲基四氢叶酸合用后，小鼠发生腹泻例数显著下降，稀便直径也显著下降。

实验结果表明，叶酸或5-甲基四氢叶酸与阿齐沙坦(或美阿沙坦钾)合用后能显著改善阿齐沙坦腹泻不良反应的发生情况。

实施例2：本发明组合物对高血压伴高HCY大鼠血压及HCY的影响

实验采用SPF级SD大鼠，雌雄各半，8周龄，购于北京维通利华公司，经过7天检疫和适应性饲养后，纳入实验，实验℃期间，温度控制在18～25℃，湿度控制在45％-75％之间，光照进行12h/12h交替，自由饮水。

采用二肾一夹法(2k1c)制备肾性高血压伴高同型半胱氨酸血症(HCY)大鼠模型，具体的操作方法如下：经检疫后合格的SD大鼠，以3％戊巴比妥钠(动物给药剂量30mg/kg)腹腔注射麻醉，背位固定，沿腹中线剪毛，常规消毒，剖腹，长约3cm，分离左肾动脉，以针灸针(0.3mm)与左肾动脉平行，用0号线结扎后，抽出针灸针，造成左肾动脉狭窄的模型，再逐步缝合肌肉层和皮肤层，注射青霉素钠10万单位/只，每日1次，连续3天，常规饲养。术后第3周起2k1c造模大鼠开始喂饮0.5％蛋氨酸水，以造成高Hcy模型。6周后2k1c造模大鼠血压升高超过140mmHg的为高血压模型动物。另随机选择10只大鼠，手术中只挑出肾动脉并不结扎作为假手术组。

选取血压升高且收缩压稳定在140mmHg以上，且HCY水平升高20％以上者作为高血压伴高HCY造模成功的大鼠进行分组，分组时按照血压和HCY水平进行分层随机分组，同时兼顾体重均一性(见表2)。按照下表进行给药【参考徐叔云教授主编的《药理实验方法学》(第三版.人民卫生出版社)中大鼠和人用量的转换关系，表2中美阿沙坦钾组大鼠剂量8mg/kg对应人用量为80mg，以此类推】，并在给药4周后测定血压和HCY水平。

通过金正均Q值法计算组合物中各组分之间的相互作用：金正均Q值法计算组合物相互作用用如下公式计算Q＝E_A+B/(E_A+E_B-E_A×E_B)，式中分子代表“实测合并效应”，分母代表“期望合并效应”，Q为两者之比。Q值<0.85时认为两种药物联用为拮抗作用，0.85<Q值<1.15时认为是相加作用，Q值>1.15时认为是协同作用。为满足药理作用关系的分析，将实测值转化为可以直观体现药理作用强弱的效应，计算公式：E_i＝(1-P_i/P_模型组)×100％，P_i为各组的实测值，P_模型组为模型组的实测值。结果如下表所示：

表2.本发明对组合物高血压伴高HCY模型大鼠血压及HCY水平的影响(n＝9-10)

注：1)与模型对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；2)5-甲基四氢叶酸的剂量以等摩尔叶酸质量计。

相比于假手术组，模型组大鼠血压和HCY水平显著升高。与模型组大鼠相比，阿齐沙坦Ⅱ组和美阿沙坦钾组血压水平明显下降，并具有统计学差异(P<0.05或P<0.01)，说明阿齐沙坦或美阿沙坦钾具有明显的降压作用；阿齐沙坦或美阿沙坦钾对HCY无显著作用效果。与模型大鼠相比，叶酸Ⅱ组及5-甲基四氢叶酸组血压水平无明显变化，HCY水平明显下降。阿齐沙坦Ⅱ组+叶酸Ⅱ组与对应剂量的阿齐沙坦Ⅱ组或叶酸Ⅱ组比较，血压水平或HCY水平进一步显著下降，组合物相对两单药在降压和HCY水平上，计算Q值分别为1.77和1.17，均大于1.15。美阿沙坦钾+5-甲基四氢叶酸组合物与对应剂量的美阿沙坦钾或5-甲基四氢叶酸相比，血压水平或HCY水平进一步下降；组合物相对两单药在降压和HCY水平上，计算Q值分别为1.24和1.25，均大于1.15。表明阿齐沙坦或美阿沙坦钾合用叶酸或5-甲基四氢叶酸能够进一步改善血压和HCY水平，具有协同作用。

以上研究结果表明，阿奇沙坦或其前药(或衍生物)与叶酸类物质组合，具有协同增效和减低不良反应的作用，是更佳的降压药物选择。

Claims (10)

1.一种药物组合物，组成成分为：

(1)药用有效量的阿齐沙坦或其衍生物，

(2)药用有效量的叶酸或其衍生物，

(3)药剂学上可接受的载体，

其中，所述药用有效量的阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)与药用有效量的叶酸或其衍生物(以叶酸计)的质量比为5：1～400:1，所述药物组合物可降低阿齐沙坦引起腹泻的副作用风险。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药用有效量的阿齐沙坦与药用有效量的叶酸的质量比优选100：1～200:1。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)的药用有效量为10～150mg，优选20～80mg；叶酸或其衍生物的药用有效量为0.01～5mg，优选0.2～1.2mg。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为10mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.4mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为20mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.4mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为20mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.8mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为40mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.4mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为40mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.8mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为80mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.4mg；

或阿齐沙坦或其衍生物(以阿齐沙坦计)为80mg，叶酸或其衍生物(以叶酸计)为0.8mg。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述叶酸衍生物选自但不限于合成叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸或左亚叶酸钙。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阿齐沙坦衍生物包括阿齐沙坦的晶型、可药用盐、药用前体、活性代谢产物或在体内可转化成阿齐沙坦的物质。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述阿齐沙坦药用前体是美阿沙坦钾。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述高血压是伴有同型半胱氨酸升高的高血压。

10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物可降低因长期服用阿齐沙坦而引起腹泻的风险。