CN117986262A - 稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本公开涉及稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I’)所示的稠合二环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为PRMT5抑制剂的用途和用于治疗和/或预防癌症的用途。

Description

稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合二环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为PRMT5抑制剂的用途和用于治疗和/或预防癌症的用途。

背景技术

精氨酸甲基化作为一种广泛存在于哺乳动物细胞中的翻译后修饰形式，主要由蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)控制。PRMT家族共有9个成员，根据其催化活性和产物类型可将其分为三类：1)I型包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4和PRMT8；2)II型包括PRMT5及PRMT7；3)III型仅包括PRMT7。

蛋白质甲基精氨酸转移酶5(PRMT5)作为一类重要的II型精氨酸甲基转移酶，其可通过对组蛋白及非组蛋白上精氨酸残基进行对称性二甲基化，进而调节哺乳细胞中多种生理功能，包括基因组表观遗传修饰、调节RNA剪接、DNA修复、调节Treg细胞基因表达，抗原递呈甲基化等。研究表明，PRMT5过表达在增生性疾病、代谢疾病和血液疾病及多种癌症中发挥重要作用。

在大约15％的人类癌症中，会发生染色体9p21(chr9p21)基因座的纯合缺失，在多形性胶质母细胞瘤中，该基因缺失发生频率高达50％以上。chr9p21基因座包括CDKN2A基因，作为一类重要的抑癌基因，编码关键的肿瘤抑制因子p19-ARF和p16-INK4a。chr9p21基因缺失经常涉及CDKN2A附近基因的共同缺失。因此，位于CDKN2A的100kb内编码甲基硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因在高达80％-90％的CDKN2A缺失肿瘤中发生纯和缺失。

MTAP作为“甲硫氨酸循环”中蛋氨酸补偿途径中的关键酶，代谢多胺合成的副产物5-甲基硫腺苷(MTA)，使蛋氨酸和腺嘌呤再生。因此MTAP基因缺失的肿瘤细胞，会造成胞内/胞外MTA的大量积聚，其作为一种特异性的PRMT5竞争性抑制剂，与PRMT5-SAM结合口袋特异性结合，从而抑制PRMT5活性。研究表明，PRMT5是MTAP缺失细胞中的合成致死基因，PRMT5抑制剂有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的新一代靶向药物。

目前有多种机制的PRMT5抑制剂在临床进行开发，其中一代PRMT5抑制剂多为PRMT5底物竞争型或SAM竞争抑制剂，其在杀伤MTAP缺失的肿瘤细胞的同时，也会抑制正常细胞的增殖。血液毒性是目前一代PRMT5抑制剂主要剂量限制性毒副反应。

因此开发一款选择性PRMT5-MTA复合物抑制剂，特异性抑制MTAP基因缺失的肿瘤细胞增殖的同时，有效避免PTMR5野生型介导的相关剂量限制毒性，成为一项迫切的医疗需求。

已公开的PRMT5-MTA抑制剂化合物的专利申请包括WO2021050915A1、WO2021163344A1、WO2022115377A1、WO2022132914A1、WO2022169948A1和WO2022026892A1。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自环烷基、杂环基和杂芳基；表示环为芳香环或非芳香环；

G为CR^0a或N；

G¹为CR^1a或N；

G²为CR^2a或N；

G³选自CR^3a、CR^3aR^3b、CR^3aR^3bCR^3dR^3e、C(O)、N、NR^3c、O和S；

G⁴选自CR^4a、CR^4aR^4b、CR^4aR^4bCR^4dR^4e、C(O)、N、NR^4c、O和S；

G⁵选自CR^5a、CR^5aR^5b、CR^5aR^5bCR^5dR^5e、C(O)、N、NR^5c、O和S；

G⁶为CR^6a或N；

G⁷为CR^7a或N；

R^a和R^b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个R³¹取代；

R^c选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R³²取代；或者

R^a、R^c与所连的原子一起形成任选被一个或多个R³取代的杂环基；或者

R^a、R^0a与所连的原子一起形成杂环基或环烷基，所述的杂环基或环烷基各自独立地任选被一个或多个R³⁰取代；

各个R³、R³⁰、R³¹和R³²相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

各个R¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²、R^0a、R^1a、R^2a、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^3d、R^3e、R^4d、R^4e、R^5d、R^5e、R^6a和R^7a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ⁵Rⁿ⁶、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^3c、R^4c、R^5c、R^m1、R^m2、R^m3、R^m4、R^m5、R^m6、Rⁿ¹、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且

p为0、1、2、3、4或5。

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自环烷基、杂环基和杂芳基；

环B为杂环基；

表示环为芳香环或非芳香环；

G为CR^0a或N；

G¹为CR^1a或N；

G²为CR^2a或N；

G³选自CR^3a、CR^3aR^3b、CR^3aR^3bCR^3dR^3e、C(O)、N、NR^3c、O和S；

G⁴选自CR^4a、CR^4aR^4b、CR^4aR^4bCR^4dR^4e、C(O)、N、NR^4c、O和S；

G⁵选自CR^5a、CR^5aR^5b、CR^5aR^5bCR^5dR^5e、C(O)、N、NR^5c、O和S；

G⁶为CR^6a或N；

G⁷为CR^7a或N；

各个R³相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者

两个相邻的R³在环B上形成稠环、或者两个不相邻的R³在环B上形成桥环、或者与同一碳原子相连的两个R³在环B上形成螺环，所述的稠环、桥环或螺环任选进一步被一个或多个R取代；

各个R¹和R相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²、R^0a、R^1a、R^2a、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^3d、R^3e、R^4d、R^4e、R^5d、R^5e、R^6a和R^7a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ⁵Rⁿ⁶、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^3c、R^4c、R^5c、R^m1、R^m2、R^m3、R^m4、R^m5、R^m6、Rⁿ¹、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

p为0、1、2、3、4或5；且

q为0、1、2、3、4或5。

一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自环烷基、杂环基和杂芳基；

环B为杂环基；

表示环为芳香环或非芳香环；

G为CR^0a或N；

G¹为CR^1a或N；

G²为CR^2a或N；

G³选自CR^3a、CR^3aR^3b、C(O)、N、NR^3c、O和S；

G⁴选自CR^4a、CR^4aR^4b、C(O)、N、NR^4c、O和S；

G⁵选自CR^5a、CR^5aR^5b、C(O)、N、NR^5c、O和S；

G⁶为CR^6a或N；

G⁷为CR^7a或N；

各个R³相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者

两个相邻的R³在环B上形成稠环、或者两个不相邻的R³在环B上形成桥环、或者与同一碳原子相连的两个R³在环B上形成螺环，所述的稠环、桥环或螺环任选进一步被一个或多个R取代；

各个R¹和R相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²、R^0a、R^1a、R^2a、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^7a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ⁵Rⁿ⁶、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^3c、R^4c、R^5c、R^m1、R^m2、R^m3、R^m4、R^m5、R^m6、Rⁿ¹、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

p为0、1、2、3、4或5；且

q为0、1、2、3、4或5。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为3至8元杂环基；优选地，环B为6元杂环基；进一步优选地，环B选自哌嗪基、哌啶基和吗啉基；更优选地，环B为哌啶基或吗啉基；最优选地，环B为哌啶基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为CR^0a，R^0a如通式(I)中所定义；优选地，G为CH或C-乙氧基；更优选地，G为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G²为CR^2a，R^2a如通式(I)中所定义；优选地，G²为CR^2a，R^2a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基和C_1-6羟烷基，R^m5和R^m6如通式(I)中所定义；进一步优选地，G²为CR^2a，R^2a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，G²为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R³选自卤素、C_1-6烷基、氧代基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基和C_1-6羟烷基，R^m1和R^m2如通式(I)中所定义；优选地，R³选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；进一步优选地，R³为C_1-6烷基；更优选地，R³为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为1或2；优选地，q为1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为0或1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G³为CR^3aR^3b或NR^3c，R^3a、R^3b和R^3c如通式(I)中所定义；优选地，G³为CR^3aR^3b，R^3a和R^3b如通式(I)中所定义；进一步优选地，G³为CR^3aR^3b，R^3a和R^3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；在一些实施方案中，G³选自CH₂、NR^3c和O，R^3c如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，G³选自CH₂、NCH₃和O；更优选地，G³为CH₂。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G³为O。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3c为氢原子或C_1-6烷基；优选地，R^3c为氢原子或甲基；更优选地，R^3c为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁴为N或O；优选地，G⁴为O；在一些实施方案中，G⁴选自N、O和CH₂CH₂。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁴为CR^4aR^4bCR^4dR^4e，R^4a、R^4b、R^4d和R^4e如通式(I)中所定义；优选地，G⁴为CHR^4aCHR^4d，R^4a和R^4d如通式(I)中所定义；进一步优选地，G⁴为CHR^4aCHR^4d，R^4a为氢原子或烷基，R^4d为氢原子或烷基；更优选地，G⁴为CH₂CH₂。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁵为CR^5a或CR^5aR^5b，R^5a和R^5b如通式(I)中所定义；优选地，G⁵为CR^5aR^5b，R^5a和R^5b如通式(I)中所定义；进一步优选地，G⁵为CR^5aR^5b，R^5a和R^5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选地，G⁵为CH₂。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、(II’)、通式(I)至(V)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^5a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R^5a为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G³为CR^3aR^3b；和/或G⁴为O；和/或G⁵为CR^5aR^5b；R^3a、R^3b、R^5a和R^5b如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自R^3a、R^3c、R^4a、R^4d和R^5a如通式(I)中所定义；优选地，选自 R^3a为氢原子或C_1-6烷基，R^3c为氢原子或C_1-6烷基，R^4a为氢原子或C_1-6烷基，R^4d为氢原子或C_1-6烷基，R^5a为氢原子或C_1-6烷基；进一步优选选自更优选选自

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、G¹、G⁶、R^a、R^b、R^c、R¹、R²、R^0a、R^5a、R^7a和p如通式(I’)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^5a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ⁵Rⁿ⁶、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环A、G¹、G⁶、R^a、R^b、R^c、R¹、R²、R^0a、R^7a、R^m5、R^m6、Rⁿ⁵、Rⁿ⁶和p如通式(I’)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；优选地，R^a为氢原子或C_1-6烷基；进一步优选地，R^a为氢原子或甲基；更优选地，R^a为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^b选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；优选地，R^b为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中，R^c选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，所述的C_1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个R³²取代，R³²如通式(I’)中所定义；优选地，R^c选自氢原子、C_1-6烷基和3至8元环烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；进一步优选地，R^c选自氢原子、甲基、环丙基甲基和双环[1.1.1]戊-1-基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^c选自氢原子、C_1-6烷基和3至8元环烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；和/或R^a为氢原子或C_1-6烷基；和/或R^b为氢原子；优选地，R^c选自氢原子、C_1-6烷基和3至8元环烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；和/或R^a为氢原子；和/或R^b为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁷为CR^7a，R^7a如通式(I)中所定义；优选地，G⁷为CR^7a，R^7a为氢原子或卤素；优选地，G⁷为C-F或CH；更优选地，G⁷为C-F。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

Q选自CR^q1R^q2、C(O)、NR^q3和O；

R^q1、R^q2、R^3j、R^3k和R^3m相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^q3选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

环A、G¹、G⁶、R¹、R²、R^0a、R^3a、R^5a、R^7a、R^m1、R^m2、Rⁿ¹、Rⁿ²和p如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)或通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

Q选自CR^q1R^q2、C(O)、NR^q3和O；

R^q1、R^q2、R^3j和R^3k相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^q3选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

环A、G¹、G⁶、R¹、R²、R^0a、R^3a、R^5a、R^7a、R^m1、R^m2、Rⁿ¹、Rⁿ²和p如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)或通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q选自CR^q1R^q2、NR^q3和O，R^q1、R^q2和R^q3如通式(II)中所定义；优选地，Q为CR^q1R^q2，R^q1和R^q2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选地，Q为CH₂。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)或通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q为CH₂或O。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)或通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^q3为氢原子或C_1-6烷基；优选地，R^q3为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁶为CR^6a，R^6a如通式(I)中所定义；优选地，G⁶为CR^6a，R^6a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基和C_1-6羟烷基，R^m5和R^m6如通式(I)中所定义；进一步优选地，G⁶为CR^6a，R^6a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选地，G⁶为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^0a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基和C_1-6羟烷基，R^m5和R^m6如通式(I)中所定义；优选地，R^0a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R^0a为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^0a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤代烷氧基；优选地，R^0a为氢原子或C_1-6烷氧基；更优选地，R^0a为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基和C_1-6羟烷基，R^m5和R^m6如通式(I)中所定义；优选地，R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R²为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(I)、通式(II’)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基和C_1-6羟烷基，R^m5和R^m6如通式(I)中所定义；优选地，R^3a为氢原子或C_1-6烷基；更优选地，R^3a为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II’)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3j选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基和C_1-6羟烷基，R^m1和R^m2如通式(I)中所定义；优选地，R^3j为氢原子或C_1-6烷基；优选地，R^3j为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(I)、通式(II’)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、G¹、R¹、R^3k、R^5a、R^7a和p如通式(II)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^3k选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环A、G¹、R¹、R^5a、R^7a、R^m1、R^m2、Rⁿ¹、Rⁿ²和p如通式(III)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(I)、(II)或通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、G¹、R¹、R^3m、R^5a、R^7a和p如通式(II’)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^3m选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环A、G¹、R¹、R^5a、R^7a、R^m1、R^m2、Rⁿ¹、Rⁿ²和p如通式(IV)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为杂环基或杂芳基；优选地，环A为3至8元杂环基或5至10元杂芳基；再优选地，环A为5元杂环基或5元杂芳基；进一步优选地，环A选自吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、二氧杂戊环基、氢化吡咯基(如二氢吡咯基)和氢化呋喃基(如二氢呋喃基)；更优选地，环A选自吡唑基、噻唑基、二氧杂戊环基、氢化吡咯基和氢化呋喃基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、二氧杂戊环基、氢化吡咯基(如二氢吡咯基)和氢化呋喃基(如二氢呋喃基)；优选地，环A选自吡唑基、噻唑基、氢化吡咯基和氢化呋喃基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 优选地，选自

其中R⁴和R⁹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁵至R⁸、R¹⁰至R¹⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者

R⁷和R⁸一起形成氧代基、或者R¹⁰和R¹¹一起形成氧代基、或者R¹²和R¹³一起形成氧代基、或者R¹⁴和R¹⁵一起形成氧代基；

R^m3、R^m4、Rⁿ³和Rⁿ⁴如通式(I)中所定义；

更优选地，选自

在一些实施方案中，选自

最优选地，选自

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为R⁶选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，R^m3、R^m4、Rⁿ³和Rⁿ⁴、如通式(I’)中所定义；优选地，为R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基取代；再优选地，为R⁶选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；进一步优选地，为R⁶为C_1-6烷基；更优选地，为R⁶为甲基；在一些实施方案中，为R⁶为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹选自卤素、C_1-6烷基、氧代基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基、C_1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基和C_1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，R^m3、R^m4、Rⁿ³和Rⁿ⁴如通式(I)中所定义；优选地，R¹选自C_1-6烷基、氧代基、C_1-6卤代烷基和3至8元杂环基，其中所述的C_1-6烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-NRⁿ³Rⁿ⁴中的一个或多个取代基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴如通式(I)中所定义；进一步优选地，R¹选自C_1-6烷基、氧代基、-C_1-6烷基-NRⁿ³Rⁿ⁴和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴为氢原子或C_1-6烷基；更优选地，R¹选自甲基、氧代基、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、哌啶基和氮杂环丁烷基，所述的哌啶基和氮杂环丁烷基任选被一个或多个甲基取代。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为0或1，优选为1；在一些实施方案中，p为0。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁴选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的C_1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基和C_1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴如通式(I)中所定义；优选地，R⁴选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至8元杂环基，其中所述的C_1-6烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-NRⁿ³Rⁿ⁴中的一个或多个取代基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴如通式(I)中所定义；进一步优选地，R⁴选自氢原子、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-NRⁿ³Rⁿ⁴和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴为氢原子或C_1-6烷基；更优选地，R⁴选自氢原子、甲基、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、哌啶基和氮杂环丁烷基，所述的哌啶基和氮杂环丁烷基任选被一个或多个甲基取代。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁵选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基和C_1-6羟烷基，R^m3和R^m4如通式(I)中所定义；优选地，R⁵选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选地，R⁵为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基、C_1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，所述的C_1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基任选被选自卤素、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基和C_1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，R^m3、R^m4、Rⁿ³和Rⁿ⁴如通式(I)中所定义；优选地，R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基取代；进一步优选地，R⁶为甲基或哌啶基，所述哌啶基任选被一个或多个甲基取代。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁶为氢原子或C_1-6烷基；优选地，R⁶为氢原子或甲基；更优选地，R⁶为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基和C_1-6羟烷基，R^m3和R^m4如通式(I)中所定义；优选地，R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁹选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6羟烷基；优选地，R⁹为氢原子或C_1-6烷基；更优选地，R⁹为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^m3和R^m4相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rⁿ³和Rⁿ⁴相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；优选为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II’)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3k选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基和C_1-6羟烷基，R^m1和R^m2如通式(I)中所定义；优选地，R^3k为氢原子或C_1-6烷基；进一步优选地，R^3k为C_1-6烷基；更优选地，R^3k为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II’)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3k为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3k选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基和C_1-6羟烷基，R^m1和R^m2如通式(I)中所定义；优选地，R^3k为C_1-6烷基；更优选地，R^3k为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II’)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3m选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基和C_1-6羟烷基，R^m1和R^m2如通式(I)中所定义；优选地，R^3m为氢原子或C_1-6烷基；进一步优选地，R^3m为C_1-6烷基；更优选地，R^3m为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II’)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3m选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基和C_1-6羟烷基，R^m1和R^m2如通式(I)中所定义；优选地，R^3m为C_1-6烷基；更优选地，R^3m为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II’)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3k为氢原子或C_1-6烷基；和/或R^3m为氢原子或C_1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^7a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基和C_1-6羟烷基，R^m5和R^m6如通式(I)中所定义；优选地，R^7a为氢原子或卤素；更优选地，R^7a为氢原子或F；最优选地，R^7a为F。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^5a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基和C_1-6羟烷基，R^m5和R^m6如通式(I)中所定义；优选地，R^5a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；进一步优选地，R^5a为氢原子或C_1-6烷基；更优选地，R^5a为氢原子或甲基；最优选地，R^5a为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(V)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为R^5a如通式(V-1)中所定义；优选地，为R^5a如通式(V-1)中所定义；更优选地，为R^5a为C_1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^5a选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基和C_1-6羟烷基，R^m5和R^m6如通式(I)中所定义；优选地，R^5a为卤素或C_1-6烷基；进一步优选地，R^5a为C_1-6烷基；更优选地，R^5a为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G¹为CR^1a，R^1a如通式(I)中所定义；优选地，G¹为CR^1a，R^1a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基和C_1-6羟烷基，R^m5和R^m6如通式(I)中所定义；进一步优选地，G¹为CR^1a，R^1a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选地，G¹为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q为CR^q1R^q2，R^q1和R^q2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；G⁶为CR^6a，R^6a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R^0a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R^3a为氢原子或C_1-6烷基；R^3j为氢原子或C_1-6烷基；环A为5元杂环基或5元杂芳基；R¹选自C_1-6烷基、氧代基、C_1-6卤代烷基和3至8元杂环基，其中所述的C_1-6烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-NRⁿ³Rⁿ⁴中的一个或多个取代基所取代；Rⁿ³和Rⁿ⁴相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；p为0或1；R^3k为氢原子或C_1-6烷基；R^3m为氢原子或C_1-6烷基；R^7a为氢原子或卤素；R^5a为氢原子或C_1-6烷基；且G¹为CR^1a，R^1a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q为CR^q1R^q2，R^q1和R^q2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；G⁶为CR^6a，R^6a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R^0a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R^3a为氢原子或C_1-6烷基；R^3j为氢原子或C_1-6烷基；环A为5元杂环基或5元杂芳基；R¹选自C_1-6烷基、氧代基、C_1-6卤代烷基和3至8元杂环基，其中所述的C_1-6烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-NRⁿ³Rⁿ⁴中的一个或多个取代基所取代；Rⁿ³和Rⁿ⁴相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；p为0或1；R^3k为C_1-6烷基；R^7a为氢原子或卤素；R^5a为氢原子或C_1-6烷基；且G¹为CR^1a，R^1a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 R⁴选自氢原子、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-NRⁿ³Rⁿ⁴和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴为氢原子或C_1-6烷基；R⁵为氢原子；R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基取代；R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R⁹为氢原子或C_1-6烷基；R^3k为氢原子或C_1-6烷基；R^7a为氢原子或卤素；R^5a为氢原子或C_1-6烷基；且G¹为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 R⁴选自氢原子、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-NRⁿ³Rⁿ⁴和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴为氢原子或C_1-6烷基；R⁵为氢原子；R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基取代；R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R⁹为氢原子或C_1-6烷基；R^3k为C_1-6烷基；R^7a为氢原子或卤素；R^5a为氢原子或C_1-6烷基；且G¹为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 R⁴选自氢原子、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-NRⁿ³Rⁿ⁴和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴为氢原子或C_1-6烷基；R⁵为氢原子；R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基取代；R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R⁹为氢原子或C_1-6烷基；R^3m为氢原子或C_1-6烷基；R^7a为氢原子或卤素；R^5a为氢原子或C_1-6烷基；且G¹为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 R⁴选自氢原子、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-NRⁿ³Rⁿ⁴和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴为氢原子或C_1-6烷基；R⁵为氢原子；R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基取代；R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R⁹为氢原子或C_1-6烷基；R^3m为C_1-6烷基；R^7a为氢原子或卤素；R^5a为氢原子或C_1-6烷基；且G¹为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁶为CR^6a，R^6a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；G⁷为CR^7a，R^7a为氢原子或卤素；G为CR^0a，R^0a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；G²为CR^2a，R^2a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；选自 R⁴选自氢原子、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-NRⁿ³Rⁿ⁴和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基所取代，Rⁿ³和Rⁿ⁴为氢原子或C_1-6烷基；R⁵为氢原子；R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个C_1-6烷基取代；R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R⁹为氢原子或C_1-6烷基；选自R^3a为氢原子或C_1-6烷基，R^3c为氢原子或C_1-6烷基，R^4a为氢原子或C_1-6烷基，R^4d为氢原子或C_1-6烷基，R^5a为氢原子或C_1-6烷基；环B选自哌嗪基、哌啶基和吗啉基；R³为C_1-6烷基；q为0或1；且G¹为CR^1a，R^1a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^c选自氢原子、C_1-6烷基和3至8元环烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；R^a为氢原子；R^b为氢原子；R^0a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；G⁶为CR^6a，R^6a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；为R⁶选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R^7a为氢原子或卤素；R^5a为C_1-6烷基；且G¹为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^c选自氢原子、C_1-6烷基和3至8元环烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；R^a为氢原子或C_1-6烷基；R^b为氢原子；R^0a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；G⁶为CR^6a，R^6a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；为R⁶选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R^7a为氢原子或卤素；R^5a为C_1-6烷基；且G¹为CH。

表A本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(I’a)的化合物或其盐与通式(Ib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(I’)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(Ib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(I’a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(I’)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、R^a、R^b、R^c、R¹、R²和p如通式(I’)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(V)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(Va)的化合物或其盐与通式(Vb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(V)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(Vb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(Va)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(V)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、G⁶、R^a、R^b、R^c、R¹、R²、R^0a、R^5a、R^7a和p如通式(V)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(Va)的化合物或其盐与通式(V-1b)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(V-1)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(V-1b)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(Va)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(V-1)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、G⁶、R^a、R^b、R^c、R¹、R²、R^0a、R^5a、R^7a和p如通式(V-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(Ia)的化合物或其盐与通式(Ib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(I)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(Ib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(Ia)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(I)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、环B、G、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、R¹、R²、R³、p和q如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(II’a)的化合物或其盐与通式(IIb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(II’)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(II’a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(II’)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、Q、G¹、G⁶、R^0a、R¹、R²、R^3a、R^3j、R^3k、R^3m、R^5a、R^7a和p如通式(II’)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIa)的化合物或其盐与通式(IIb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(IIa)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、Q、G¹、G⁶、R^0a、R¹、R²、R^3a、R^3j、R^3k、R^5a、R^7a和p如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIIa)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(IIIa)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3k、R^5a、R^7a和p如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(III-1a)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(III-1a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3k、R^5a、R^7a和p如通式(III-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(III-2a)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(III-2)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(III-2a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(III-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3k、R^5a、R^7a和p如通式(III-2)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IVa)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(IV)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(IVa)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(IV)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3m、R^5a、R^7a和p如通式(IV)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IV-1a)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(IV-1)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(IV-1a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(IV-1)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3m、R^5a、R^7a和p如通式(IV-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IV-2a)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(IV-2)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(IV-2a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(IV-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3m、R^5a、R^7a和p如通式(IV-2)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备PRMT5抑制剂中的用途。

本公开进一步涉及通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备PRMT5-MTA复合物抑制剂中的用途。

本公开进一步涉及通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备治疗和/或预防MTAP缺乏和/或MTA蓄积性疾病的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备治疗和/或预防由PRMT5介导的疾病或病症的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

本公开进一步涉及一种抑制PRMT5的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种抑制PRMT5-MTA复合物的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防MTAP缺乏和/或MTA蓄积性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防由PRMT5介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者抑制有效量的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。

本公开进一步涉及一种通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作PRMT5抑制剂。

本公开进一步涉及一种通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作PRMT5-MTA复合物抑制剂。

本公开进一步涉及一种通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于抑制PRMT5。

本公开进一步涉及一种通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于抑制PRMT5-MTA复合物。

本公开进一步涉及一种通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防MTAP缺乏和/或MTA蓄积性疾病。

本公开进一步涉及一种通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由PRMT5介导的疾病或病症。

本公开进一步涉及一种通式(I’)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I)、通式(II’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症。

优选地，本公开所述的由PRMT5介导的疾病或病症为癌症。

优选地，本公开所述的MTAP缺乏和/或MTA蓄积性疾病为癌症。

优选地，本公开所述的癌症选自肺癌(如非小细胞肺癌)、肾癌、肝癌(如肝细胞癌)、头颈癌、食管癌(又叫食道癌)、淋巴瘤(如弥漫大B-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、滤泡性淋巴瘤)、成胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、结直肠癌(如结肠癌和直肠癌)、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、精原细胞瘤、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)、白血病(如急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、骨髓纤维化、红白血病)、听神经瘤、基底细胞癌、脑癌、支气管癌、肉瘤(如软骨肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、粘液肉瘤、成骨原性肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏瘤)、绒毛膜癌、颅咽管瘤、囊腺癌、血管内皮细胞瘤、室管膜瘤、上皮癌、胶质瘤、成血管细胞瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、成神经细胞瘤、骨癌、鼻咽癌、口腔癌、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌(如头颈鳞状细胞癌)、滑膜瘤、汗腺癌和骨髓增生异常综合征；优选地，所述的癌症选自卵巢癌、淋巴瘤、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌、胆管癌、胶质母细胞瘤和肺癌。

可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。

作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。

在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。

在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。

片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

术语说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C_1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C_1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C_1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C_1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。

所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。

所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。

术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置；

等。

术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置；

等。

术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置。

环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。

所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。

所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。

术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：

等。

术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：

等。

术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：

等。

杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)；最优选5元杂芳基。

所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。

所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：

等。

杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。

术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。

术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。

术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。

术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

术语“甲叉基”指＝CH₂。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“羟基”指-OH。

术语“巯基”指-SH。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。

本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。

本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。

如化合物1-p1应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

又如，化合物4a应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，优选氘。

相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。

“任选地”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一-1

本公开通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(I’a)的化合物或其盐与通式(Ib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(I’)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(Ib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(I’a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(I’)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、R^a、R^b、R^c、R¹、R²和p如通式(I’)中所定义。

方案一-2

本公开通式(V)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(Va)的化合物或其盐与通式(Vb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(V)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(Vb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(Va)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(V)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、G⁶、R^a、R^b、R^c、R¹、R²、R^0a、R^5a、R^7a和p如通式(I)中所定义。

方案一-3

本公开通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(Va)的化合物或其盐与通式(V-1b)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(V-1)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(V-1b)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(Va)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(V-1)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、G⁶、R^a、R^b、R^c、R¹、R²、R^0a、R^5a、R^7a和p如通式(V-1)中所定义。

方案一-4

本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(Ia)的化合物或其盐与通式(Ib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(I)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(Ib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(Ia)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(I)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、环B、G、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、R¹、R²、R³、p和q如通式(I)中所定义。

方案二

本公开通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(II’a)的化合物或其盐与通式(IIb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(II’)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(II’a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(II’)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、Q、G¹、G⁶、R^0a、R¹、R²、R^3a、R^3j、R^3k、R^3m、R^5a、R^7a和p如通式(II’)中所定义。

方案三

本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(IIa)的化合物或其盐与通式(IIb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(IIa)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、Q、G¹、G⁶、R^0a、R¹、R²、R^3a、R^3j、R^3k、R^5a、R^7a和p如通式(II)中所定义。

方案四

本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(IIIa)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(IIIa)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3k、R^5a、R^7a和p如通式(III)中所定义。

方案五

本公开通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(III-1a)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(III-1a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3k、R^5a、R^7a和p如通式(III-1)中所定义。

方案六

本公开通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(III-2a)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(III-2)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(III-2a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(III-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3k、R^5a、R^7a和p如通式(III-2)中所定义。

方案七

本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(IVa)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(IV)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(IVa)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(IV)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3m、R^5a、R^7a和p如通式(IV)中所定义。

方案八

本公开通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(IV-1a)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(IV-1)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(IV-1a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(IV-1)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3m、R^5a、R^7a和p如通式(IV-1)中所定义。

方案九

本公开通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

通式(IV-2a)的化合物或其盐与通式(IIIb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(IV-2)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(IIIb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(IV-2a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(IV-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G¹、R¹、R^3m、R^5a、R^7a和p如通式(IV-2)中所定义。

所述提供碱性条件的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、乙酸钠、乙酸钾、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选为N,N-二异丙基乙胺。

所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；优选为HATU。

所述的氯化剂包括但不限于氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷和草酰氯。优选地，所述的氯化剂为氯化亚砜。

所述的催化剂包括但不限于DMF、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶。优选地，所述的催化剂为DMF。

上述反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMOQExactive)

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

本公开中的“rac”表示外消旋体，即一对对映异构体的1：1混合物，其中相对立体化学如结构或命名中所示，如表示 的1：1混合物。

本公开中的“trans mix”表示反式异构体的混合物，如表示的混合物。

实施例1

rac-((2S,5R)-2-(2H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]

喹啉-8-基)甲酮1

将rac-5-((2S,5R)-5-甲基哌啶-2-基)-2H-吲唑1a(200mg，929μmol，采用专利申请“WO2022026892A1中说明书第729页的6K”公开的方法制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羧酸1b(231mg，931μmol，采用专利申请“WO2022132914A1中说明书第65页的Int.104”公开的方法制备而得)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(530mg，1.4mmol)，N,N-二异丙基乙胺(360mg,2.7855mmol)，搅拌反应1小时，反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物1(54mg，产率：13％)。MS m/z(ESI):446.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ13.04(s,1H),8.08(s,1H),7.74-7.55(m,3H)7.34-7.30(m,2H),6.82-6.78(m,2H),5.99-5.95(m,1H),5.33-5.28(m,2H),4.99-4.95(m,2H),3.18-3.15(m,1H),2.27-2.17(m,2H),2.01-1.75(m,2H),1.38-1.34(m,1H),1.24-1.22(m,1H),1.21-0.90(m,3H)。

实施例1-p1,1-p2

((2S,5R)-2-(2H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)甲酮1-p1

((2R,5S)-2-(2H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)甲酮1-p2

化合物1(54mg，121.2μmol)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAK IE,20*250mm,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％ NH3)，梯度配比：A:B：40:60，流速：20mL/min)得到标题化合物(11mg，13mg，产率：20.3％，24％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：(11mg，产率：20.3％)。

MS m/z(ESI):446.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间6.783分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ13.04(s,1H),8.06(s,1H),7.75-7.55(m,3H),7.34-7.30(m,2H),6.81-6.67(m,2H),5.99-5.95(m,1H),5.33-5.30(m,2H),4.99-4.96(m,2H),3.18-3.15(m,1H),2.28-2.18(m,2H),2.03-1.78(m,2H),1.46-1.35(m,1H),1.24-1.22(m,1H),1.12-0.84(m,3H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：(13mg，产率：24％)。

MS m/z(ESI):446.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间8.455分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ13.04(s,1H),8.06(s,1H),7.75-7.55(m,3H),7.35-7.30(m,2H),6.82-6.67(m,2H),6.00-5.95(m,1H),5.34-5.30(m,2H),4.99-4.95(m,2H),3.19-3.15(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.03-1.79(m,2H),1.46-1.33(m,1H),1.24-1.22(m,1H),1.13-0.84(m,3H)。

实施例2

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮2

2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-2H-吲唑2b

将5-溴-2-甲基-2H-吲唑2a(500mg，2.37mmol，上海毕得)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(903mg，3.56mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(260mg，355μmol)，乙酸钾(698mg，7.1mmol)，氮气置换，100℃搅拌反应17小时，反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物2b(440mg，产率：72％)。

MS m/z(ESI)：259.2[M+1]。

第二步

rac-3-甲基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯2d

将化合物2b(440mg，1.7mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中，加入rac-3-甲基-6(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯2c(706mg，2mmol，采用专利申请WO2022062892A1中说明书第520页的1B公开的方法制备而得)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(187mg，255.5μmol)，碳酸钠(452mg，4.2mmol)，氮气置换，90℃搅拌反应17小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2d(360mg，产率：64％)。

MS m/z(ESI)：328.2[M+1]。

第三步

rac-2-甲基-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氢吡啶-2-基)-2H-吲唑2e

将化合物2d(360mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物2e(240mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：228.2[M+1]。

第四步

rac-2-甲基-5-((2S,5R)-5-甲基哌啶-2-基)-2H-吲唑2f

将粗品化合物2e(240mg，1.06mmol)溶于甲醇(20mL)中，分批加入硼氢化钠(120mg，3.17mmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物2f(210mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：230.2[M+1]。

第五步

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮2

将粗品化合物2f(210mg，915.7μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物1b(228mg，918.5μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(523mg，1.37mmol)，N,N-二异丙基乙胺(237mg，1.83mmol)，搅拌反应2小时，反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物2(75mg，产率：17.8％)。MS m/z(ESI)：460.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.30(s,1H),7.75-7.42(m,3H),7.32-7.08(m,2H)6.82-6.78(m,2H),5.95-5.92(m,1H),5.48-5.18(m,2H),5.02-4.97(m,2H),4.44-4.25(m,1H),4.16(s,3H),3.26-2.86(m,2H),2.28-2.05(m,2H),1.81-1.62(m,1H),1.37-1.34(m,1H),1.09-0.90(m,3H)。

实施例3

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮3

采用实施例2中的合成路线，将第一步原料化合物2a替换为6-溴-2-甲基-2H-吲唑(上海毕得)得到标题化合物3(15mg，产率：3.9％)。

MS m/z(ESI):460.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.29(s,1H),7.83-7.25(m,3H),7.23-6.50(m,3H),5.94(s,1H),5.72-5.10(m,2H),4.98(s,3H),4.15(s,3H),3.30-2.78(m,2H),2.49-2.16(m,2H),2.26-1.92(m,2H),1.74-1.36(m,1H),1.23-0.65(m,3H)。

实施例4-1,4-2

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮4-1

第一步

2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺4b-1

2-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基乙-1-胺4b-2

将5-溴-1H-吲唑4a(4g，20.3mmol，上海毕得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，冰浴下加入氢化钠(2.5g，62.5mmol，60％purity)，搅拌半小时后分批加入2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(5.2g，36.1mmol，TCI)，60℃反应16小时，反应液降至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4b-1和4b-2的混合物(5g，产率：91.9％)。此混合物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物4b-1(450mg，产率：8.3％)，4b-2(800mg，产率：14.7％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：4b-1(450mg，产率：8.3％)

MS m/z(ESI):268.2[M+1]。

HPLC分析：保留时间1.61分钟，纯度：99％(色谱柱:C18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.59-7.46(m,1H),7.35-7.27(m,1H),4.52-4.44(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.27(s,6H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：4b-2(800mg，产率：14.7％)。

MS m/z(ESI):268.2[M+1]。

HPLC分析：保留时间1.76分钟，纯度：99％(色谱柱:C18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.35-7.27(m,1H),4.50-4.42(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.29(s,6H)。

第二步

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮4-1

采用实施例2中的合成路线，将第一步原料化合物2a替换为化合物4b-1得到标题化合物4-1(12.2mg，产率：8.4％)。

MS m/z(ESI):517.2[M+1]

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.35(s,1H),7.85 -7.24(m,5H),7.00-6.75(m,2H),5.93(s,1H),5.52-5.25(m,2H),5.24-4.73(m,3H),4.50(s,3H),3.27-2.78(m,2H),2.75-2.64(m,2H),2.46-1.78(m,6H),1.75-1.66(m,2H),1.45-1.23(m,1H),1.22-0.65(m,3H)。

实施例4-2

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮4-2

采用实施例4-1中的合成路线，将第二步原料化合物4b-1替换为4b-2得到标题化合物4-2(66mg，产率：10.1％)。

MS m/z(ESI):517.2[M+1]

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.04(s,1H),7.89-7.25(m,5H),7.00-6.75(m,2H),5.98(s,1H),5.52-5.25(m,2H),5.24-4.75(m,3H),4.45(s,3H),3.27-2.79(m,2H),2.68-2.64(m,2H),2.46-1.85(m,6H),1.78-1.56(m,2H),1.45-1.23(m,1H),1.22-0.65(m,3H)。

实施例4-2-p1,4-2-p2

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮4-2-p1

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮4-2-p2

化合物4-2(60mg，279.3μmol)经手性柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色谱柱：CHIRALPAK IE,20*250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％ NH3)，梯度配比：A:B：40:60，流速：20mL/min)得到标题化合物(20mg，20mg，产率：33％，33％)。

MS m/z(ESI):517.6[M+1]。

单一构型化合物(较短保留时间)：(20mg，产率：33％)。

MS m/z(ESI):517.6[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间9.919分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.03(s,1H),7.83-7.25(m,5H),6.10(s,1H),5.52-5.25(m,2H),5.24-5.05(m,2H),4.87-4.57(m,2H),3.47-3.32(m,1H),3.30-3.17(m,1H),2.92(s,3H),2.35(s,6H),2.03-1.76(m,3H),1.55-1.47(m,1H),1.23-0.85(m,3H)。单一构型化合物(较长保留时间)：(20mg，产率：33％)。

MS m/z(ESI):517.6[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间15.408分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.03(s,1H),7.83-7.25(m,5H),6.10(s,1H),5.52-5.25(m,2H),5.24-5.05(m,2H),4.87-4.57(m,2H),3.47-3.32(m,1H),3.30-3.17(m,1H),2.92(s,3H),2.35(s,6H),2.03-1.76(m,3H),1.55-1.47(m,1H),1.23-0.85(m,3H)。

实施例5-1

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶

-4-基)-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮5-1

第一步

4-(5-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5b-1

4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5b-2

将化合物4a(2g，10.1mmol)，4-(甲苯-4-磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5a(4.33g，12.18mmol，上海韶远)，碳酸铯(6.61g，20.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，100℃反应2小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物5b-1(1.1g，产率：28.4％)，5b-2(2g，产率：51.8％)。

MS m/z(ESI):380.2[M+1]。

第二步

5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑5c

将化合物5b-1(2g，5.26mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物5c(1.4g)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):280.2[M+1]

第三步

5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑5d

将粗品化合物5c(1.4g，5mmol)溶于甲醇(10mL)，加入37～40％甲醛溶液(1.21g，15mmol)和三滴醋酸，搅拌反应2小时后加入氰基硼氢化钠(448.4mg，7.5mmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物5d(600mg，产率：40.8％)。

MS m/z(ESI):294.2[M+1]

第四步

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶

-4-基)-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮5-1

采用实施例2中的合成路线，将第一步原料化合物2a替换为化合物5d得到标题化合物5-1(30mg，产率：33％)。

MS m/z(ESI):543.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.33(s,1H),7.63-7.35(m,3H),7.30-7.25(m,2H)，6.07(s,1H),5.40-5.35(m,2H),5.07-4.96(m,2H),4.52 -4.48(m,2H),3.19-3.08(m,3H),2.56-2.30(m,5H),2.21-2.12(m,5H),2.06-1.92(m,2H),1.74-1.36(m,2H),1.23-0.65(m,3H)。

实施例5-1-p1,5-1-p2

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-

基)-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮5-1-p1

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-

基)-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮5-1-p2

化合物5-1(140mg)经手性柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色谱柱：CHIRALPAK IE,20*250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％ NH3)，梯度配比：A:B：40:60，流速：20mL/min)得到标题化合物(60mg，60mg，产率：42.8％，42.8％)。单一构型化合物(较短保留时间)：(60mg，产率：42.8％)

MS m/z(ESI):543.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间13.583分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.35(s,1H),7.66-7.38(m,3H),7.30-7.24(m,2H)，6.07(s,1H),5.40-5.35(m,2H),5.06-4.96(m,2H),4.55 -4.48(m,2H),3.19-3.08(m,3H),2.56-2.30(m,5H),2.21-2.12(m,5H),2.06-1.92(m,2H),1.74-1.36(m,2H),1.25-0.65(m,3H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：(60mg，产率：42.8％)。

MS m/z(ESI):543.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间18.098分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE150*4.6mm,5μm，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.35(s,1H),7.64-7.35(m,3H),7.33-7.25(m,2H)，6.07(s,1H),5.42-5.35(m,2H),5.05-4.96(m,2H),4.51 -4.48(m,2H),3.20-3.08(m,3H),2.56-2.30(m,5H),2.23-2.12(m,5H),2.07-1.92(m,2H),1.74-1.36(m,2H),1.22-0.65(m,3H)。

实施例5-2

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(1-(1-甲基哌啶

-4-基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮5-2

采用实施例5-1中的合成路线，将第二步原料化合物5b-1替换为化合物5b-2得到标题化合物5-2(40mg，产率：15.3％)。

MS m/z(ESI):543.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.23(s,1H),7.63-7.35(m,3H),7.30-7.25(m,2H)，6.12(s,1H),5.44-5.35(m,2H),5.13-4.90(m,2H),4.62 -4.50(m,2H),3.19-3.11(m,3H),2.45-2.30(m,5H),2.21-2.12(m,5H),2.06-1.92(m,2H),1.74-1.36(m,2H),1.23-0.65(m,3H)。

实施例6-1

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮6-1

第一步

3-(5-溴-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯6b-1

3-(5-溴-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯6b-2

将化合物4a(2g，10.15mmol)，3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.45g，12.1mmol，上海乐研)，碳酸铯(6.61g，20.30mmol)混于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，100℃搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物6b-1(635mg，产率：17.7％)和6b-2(1.25g，产率：34.9％)。MS m/z(ESI):352.2[M+1]。

第二步

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮6-1

采用实施例5-1中的合成路线，将第二步原料化合物5b-1替换为化合物6b-1得到标题化合物6-1(6mg，产率：5.5％)。

MS m/z(ESI):515.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.35(s,1H),7.73-7.30(m,5H),6.07(s,1H),5.43-5.35(m,2H),5.07-4.96(m,2H),3.98(t,2H),3.80(d,2H),2.54(s,3H),2.26(d,3H),2.10-1.84(m,3H),1.50-1.31(m,3H),1.10(d,3H)。

实施例6-2

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮6-2

采用实施例5-1中的合成路线，将第二步原料化合物5b-1替换为化合物6b-2得到标题化合物6-2(15mg，产率：11.8％)。

MS m/z(ESI):515.2[M+1]

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.35(s,1H),7.73-7.30(m,5H),6.07(s,1H),5.43-5.36(m,2H),5.12-4.98(m,2H),4.05(t,2H),3.86(d,2H),2.54(s,3H),2.26(d,3H),2.10-1.84(m,3H),1.50-1.31(m,3H),1.10(d,3H)。

实施例7

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]

噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮7

采用实施例2中的合成路线，将第一步原料化合物2a替换为6-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(上海毕得)得到标题化合物7(60mg，产率：17.2％)。

MS m/z(ESI):477.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.02-7.92(m,2H),7.62(s,1H),7.47-7.34(m,2H),6.82(br,2H),5.98-5.90(m,1H),5.42-5.38(m,2H),5.02-4.95(m,2H),4.12-4.09(m,1H),3.18(s,3H),2.80(s,3H),2.27-2.17(m,2H),1.74-1.68(m,2H)1.35-1.24(m,2H)。

实施例7-p1,7-p2

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮7-p1

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮7-p2

化合物7(10mg，15.7μmol)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAK IE,20*250mm,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％ NH3)，梯度配比：A:B：40:60，流速：20mL/min)得到标题化合物(25mg，25mg，产率：52％，52％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：(25mg，产率：52％)。

MS m/z(ESI):477.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间10.546分钟，纯度：99％(色谱柱：250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.02-7.92(m,2H),7.62(s,1H),7.47-7.34(m,2H),6.82(br,2H),5.98-5.90(m,1H),5.42-5.38(m,2H),5.02-4.95(m,2H),4.12-4.09(m,1H),3.18(s,3H),2.80(s,3H),2.27-2.17(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.35-1.24(m,2H)。单一构型化合物(较长保留时间)：(25mg，产率：52％)。

MS m/z(ESI):477.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间14.355分钟，纯度：99％(色谱柱：250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.02-7.92(m,2H),7.62(s,1H),7.47-7.34(m,2H),6.82(br,2H),5.98-5.90(m,1H),5.42-5.38(m,2H),5.02-4.95(m,2H),4.12-4.09(m,1H),3.18(s,3H),2.80(s,3H),2.27-2.17(m,2H),1.74-1.68(m,2H)1.35-1.24(m,2H)。

实施例8

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶

-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮8

采用实施例5-1中的合成路线，将第二步原料化合物5b-1替换为4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(采用文献“Journal of Organic Chemistry,2019,vol.84,#11,p.7532-7540”公开的方法制备而得)得到标题化合物8(4mg，产率：1.1％)。MSm/z(ESI):560.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.05-7.97(m,2H),7.63-7.35(m,3H),6.82-6.68(m,2H),5.33-4.99(m,5H),3.07-2.85(m,4H),2.20-1.70(m,11H),1.45-0.88(m,7H)。

实施例8-p1,8-p2

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-

基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮8-p1

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-

基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮8-p2

化合物8(1.8g，312μmol)经手性柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色谱柱：CHIRALPAKIE,20*250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％ NH3)，梯度配比：A:B：30:70，流速：20mL/min)得到标题化合物(174mg，262mg，产率：9.6％，14％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：(174mg，产率：9.6％)

MS m/z(ESI):560.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间13.754分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.05-7.83(m,2H),7.62-7.18(m,3H),6.84-6.81(m,2H),6.06-5.98(m,1H),5.36-5.29(m,2H),4.99(s,2H),3.25-2.83(m,5H),2.33-1.67(m,11H),1.53-0.60(m,6H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：(262mg，产率：14％)。

MS m/z(ESI):560.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间20.189分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.81-7.83(m,2H),7.62-7.19(m,3H),6.81-6.66(m,2H),5.98(s,1H),5.36-5.29(m,2H),4.99(s,2H),3.17-2.85(m,4H),2.36-1.67(m,11H),1.46-0.84(m,7H)。

实施例9

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮9

采用实施例2中的合成路线，将第一步原料化合物2a替换为5-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(上海泰坦)得到标题化合物9(23mg，产率：28.7％)。

MS m/z(ESI):450.2[M+1]

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.67-7.34(m,2H),7.01-6.56(m,3H),5.98(s,4H),5.39(d,2H),5.19(s,2H),4.59(d,1H),3.26(d,2H),2.28-1.98(m,5H),1.28(s,3H)。

实施例10

rac-5-((2S,5R)-1-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羰基)-5-甲基哌啶-2-基)吲哚啉-2-酮10

采用实施例2中的合成路线，将第二步原料化合物2b替换为5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吲哚啉-2-酮(上海毕得)得到标题化合物10(23mg，产率：28.7％)。

MS m/z(ESI):461.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.36(s,1H),7.67-7.44(m,1H),7.30(d,J＝11.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),6.80(s,3H),5.83(s,1H),5.31(s,2H),4.99(s,2H),3.49(s,2H),3.24-2.71(m,2H),2.10(s,2H),1.73(d,J＝30.7Hz,2H),1.34(d,J＝19.3Hz,1H),1.15-0.84(m,3H)。

实施例11

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮11

采用实施例2中的合成路线，将第二步原料化合物2b替换为2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(安耐吉)得到标题化合物11(157.8mg，产率：37.3％)。

MS m/z(ESI):448.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.59-7.50(m,1H),7.33-6.94(m,3H),6.81-6.75(m,3H),5.81-4.99(m,5H),4.98-4.53(m,2H),3.18-2.91(m,4H),2.15-2.06(m,2H),1.90-1.65(m,2H),1.31-0.87(m,4H)。

实施例12

((R)-4-氨基-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮(反式异构体的混合物)12

第一步

rac-2-甲基-6-((2S,5R)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑12b

采用实施例2中的合成路线第一至第四步，将第一步原料化合物2a替换为6-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑12a(上海毕得)得到标题化合物12b(160mg，产率：66％)。MS m/z(ESI):247.2[M+1]

第二步

((R)-4-氨基-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮(反式异构体的混合物)12

将化合物12b(60mg，243.5μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(R)-4-氨基-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羧酸12c(60mg，245.6μmol，采用专利申请“WO2022132914A1中说明书第74页的Int.146”公开的方法制备而得)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(139mg，365.5μmol)，N,N-二异丙基乙胺(95mg，735μmol)，搅拌反应2小时，反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物12(31mg，产率：26.9％)。

MS m/z(ESI)：473.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ7.96-7.93(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.58(s,1H),7.52-7.50(m,1H),5.63-5.60(m,1H),5.49-5.47(m,1H),5.41-5.27(m,2H),3.94-3.92(m,1H),3.18(s,3H),2.85(s,3H),2.35-2.32(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.51(s,3H),1.35-1.24(m,2H)。

实施例13

((S)-4-氨基-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮(反式异构体的混合物)13

采用实施例12中的合成路线，将第二步原料化合物12c替换为(S)-4-氨基-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羧酸(采用专利申请“WO2022132914A1中说明书第74页的Int.146”公开的方法制备而得)，得到标题化合物13(32mg，产率：33.3％)。

MS m/z(ESI)：473.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ7.96-7.93(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.58(s,1H),7.52-7.50(m,1H),5.63-5.60(m,1H),5.49-5.47(m,1H),5.41-5.27(m,2H),3.94-3.92(m,1H),3.18(s,3H),2.85(s,3H),2.35-2.32(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.51(s,3H),1.35-1.24(m,2H)。

实施例14

((3S,5R)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基吗啉)(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-

基)甲酮14

第一步

(R)-3-甲基-5-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯14b

将(R)-5-甲基吗啉-3-酮14a(5.0g，43.43mmol，上海乐研)溶于四氢呋喃(250mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(13.27g，60.81mmol，上海泰坦)、4-二甲氨基吡啶(536mg，4.35mmol，上海韶远)、咪唑(2.96g，43.44mmol，国药)，搅拌反应17小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物14b(8.1g，产率：86.6％)。

MS m/z(ESI):158.1[M-55]。

第二步

(R)-(1-(2-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯14c

将化合物4a(916mg，4.65mmol，上海毕得)溶于四氢呋喃(50mL)中，氩气置换3次，冷却至-78℃，滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(3.8mL)，搅拌反应1小时后，滴加化合物14b(1.0g，4.65mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，搅拌反应2小时，反应液中加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物14c(274mg)。MS m/z(ESI):332.1[M-1]。

第三步

(R)-5-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪14d

将化合物14c(274mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH>7，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩即得到粗品标题化合物14d(151mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):216.1[M+1]。

第四步

(3S,5R)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基吗啉14e

将粗品化合物14d(151mg，0.70mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入硼氢化钠(80mg，2.11mmol)，搅拌反应1小时。反应液中加入水(1mL)淬灭，减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩即得到粗品标题化合物14e(91mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI):218.1[M+1]。

第五步

((3S,5R)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基吗啉)(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-

基)甲酮14

将粗品化合物14e(91mg，0.42mmol)和化合物1b(115mg，0.46mmol，采用专利申请“WO2022115377A1”说明书第120-123页公开的方法制备而得)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(239mg，0.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(109mg，0.84mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物14(24.1mg，产率：12.9％)。

MS m/z(ESI):448.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ13.06(s,1H),8.06(s,1H),7.80(s,1H),7.52-7.29(m,4H),6.88-6.83(m,2H),5.36-4.82(m,5H),4.16-4.01(m,3H),3.52-3.49(m,1H),3.17(s,1H),1.20-1.04(m,3H)。

实施例15,15-p1,15-p2

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮15(反式异构体的混合物)

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基

-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮15-p1

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮15-p2

将化合物2f(88mg，383μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入(R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羧酸15a(231mg，931μmol，采用专利申请”WO2022132914A1中说明书第76页的Int.150”公开的方法制备而得)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(218mg，573μmol)，N,N-二异丙基乙胺(148mg，1.14mmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩得粗品反式异构体的混合物15(180mg)，此混合物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物(10mg，10mg，产率：5.5％，5.5％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：(10mg，产率：5.5％)。

MS m/z(ESI):474.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间11.992分钟，纯度：95％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.37(s,1H),7.75-7.49(m,3H),7.43-7.02(m,2H),6.78-6.59(m,2H),6.05-5.89(m,1H),5.52-5.15(m,3H),5.02-4.85(m,1H),4.16(s,3H),3.28-2.85(m,2H),2.23-2.08(m,2H),2.01-1.89(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.52-1.31(m,3H),1.18-0.82(m,3H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：(10mg，产率：5.5％)。

MS m/z(ESI):474.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间16.700分钟，纯度：95％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.37(s,1H),7.75-7.49(m,3H),7.43-7.02(m,2H),6.77-6.59(m,2H),6.06-5.89(m,1H),5.55-5.14(m,3H),5.02-4.88(m,1H),4.16(s,3H),3.29-2.84(m,2H),2.27-2.08(m,2H),2.03-1.85(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.48-1.28(m,3H),1.16-0.80(m,3H)。

实施例16

((R)-4-氨基-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮(反式异构体的混合物)16

采用实施例12中的合成路线，将第二步原料化合物12b替换为化合物2f得到标题化合物16(110mg，产率：55％)。

MS m/z(ESI):456.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.30(s,1H),7.68-7.63(m,2H),7.62-7.53(m,3H),7.52-7.17(m,1H),6.58(s,2H),5.41-5.22(m,4H),4.17(s,3H),3.82-3.71(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.23-2.08(m,2H),1.81-1.75(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.37-1.28(m,4H),1.02-0.99(m,3H)。

实施例17

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮17

采用实施例1中的合成路线，将原料化合物1a替换为rac-6-((2S,5R)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑17a(采用专利申请”WO2022026892A1中说明书第808页的6EEE”公开的方法制备而得)得到标题化合物17(404mg，产率：41％)。

MS m/z(ESI):463.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.38(s,1H),8.16-8.11(m,2H),7.58-7.20(m,3H),6.81(s,2H),6.00-5.32(m,2H),4.99(s,2H),3.18-3.02(m,2H),2.37-2.19(m,2H),1.98-1.73(m,2H),1.46-1.34(m,2H),1.19-0.84(m,3H)。

实施例17-p1,17-p2

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮17-p1

(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮17-p2

化合物17(300mg，648μmol)经手性柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色谱柱：CHIRALPAKIE,20*250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％ NH3)，梯度配比：A:B：50:50，流速：20mL/min)得到标题化合物(158mg，124mg，产率：52.6％，41.3％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：(158mg，产率：16％)。

MS m/z(ESI):463.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间13.797分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.38(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.63-7.28(m,3H),6.82(s,2H),6.01-5.30(m,2H),4.99(s,3H),3.27-2.99(m,2H),2.31-2.14(m,2H),1.93-1.68(m,2H),1.38-1.33(m,1H),1.13-0.82(m,3H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：(124mg，产率：12.5％)。

MS m/z(ESI):463.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间22.622分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.38(s,1H),8.16-8.11(m,2H),7.63-7.34(m,3H),6.82(m,2H),6.00-5.29(m,2H),4.99(s,3H),3.26-2.99(m,2H),2.28-2.15(m,2H),1.93-1.68(m,2H),1.36-1.29(m,1H),1.08-0.84(m,3H)。

实施例18

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)(2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮18

第一步

6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯18c

将2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯并[d]噻唑18a(1.2g，4.36mmol，采用文献“Journal of the American Chemical Society,2014,vol.136,#11,p.4287-4299”公开的方法制备而得)溶于1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)中，加入6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯18b(1.44g，4.36mmol，采用文献“Tetrahedron Letters,2022,vol.101,art.no.153901”公开的方法制备而得)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(355mg，436μmol)，碳酸钠(1.38g，13mmol)，氮气置换，90℃搅拌反应17小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物18c(440mg，产率：30.5％)。

MS m/z(ESI)：331.2[M+1]。

第二步

2-甲基-6-(3,4,5,6-四氢吡啶-2-基)苯并[d]噻唑18d

将化合物18c(440mg，1.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物18d(200mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：231.2[M+1]。

第三步

rac-2-甲基-6-(哌啶-2-基)苯并[d]噻唑18e

将粗品化合物18d(135mg，586.1204μmol)溶于甲醇(5mL)中，分批加入硼氢化钠(66.5mg，1.76mmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物18e(135mg，产率：99％)。

MS m/z(ESI)：233.2[M+1]。

第四步

rac-(4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)(2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮18

将化合物18e(135mg，581μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1b(144mg，581μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(287mg，755μmol)，N,N-二异丙基乙胺(225mg，1.74mmol)，搅拌反应2小时，反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物18(78mg，产率：29％)。MS m/z(ESI)：463.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.97(d,1H),7.85(s,1H),7.62(d,1H),7.47(m,2H),6.29(s,1H),5.47(s,2H),5.17(s,2H),3.48(d,1H),2.85(s,3H),2.56(d,1H),1.85-1.56(m,8H)。

实施例19

rac-(4-氨基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(苯并[d]噻唑-6-

基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮19

将化合物17a(494mg，2.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入4-氨基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸19a(609mg，2.34mmol，采用专利申请”“WO2022132914A1中说明书第69页的Int.115””公开的方法制备而得)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.21g，3.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(550mg,4.25mmol)，搅拌反应1小时，反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物19(365mg，产率：36％)。

MS m/z(ESI)：475.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.38(s,1H),8.23-8.11(m,4H),7.55-7.26(m,4H),4.37(s,3H),3.25-3.02(m,2H),2.37-2.21(m,2H),2.03-1.71(m,2H),1.39-0.84(m,5H)。

实施例19-p1,19-p2

(4-氨基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-

甲基哌啶-1-基)甲酮19-p1

(4-氨基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)甲酮19-p2

化合物19(250mg，527μmol)经手性柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色谱柱：CHIRALCELOZ-H,20*250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％NH3)，梯度配比：A:B：50:50，流速：20mL/min)得到标题化合物(103mg，110mg，产率：41.2％，44％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：(103mg，产率：41.2％)。

MS m/z(ESI):475.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间12.392分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.37(s,1H),8.22-8.09(m,4H),7.53-7.22(m,4H),4.37(s,3H),3.35-3.02(m,2H),2.36-2.07(m,2H),1.94-1.65(m,2H),1.36-1.32(m,1H),1.20-0.99(m,4H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：(110mg，产率：44％)。

MS m/z(ESI):475.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间15.417分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.37(s,1H),8.22-8.09(m,4H),7.53-7.22(m,4H),4.37(s,3H),3.28-3.01(m,2H),2.30-2.15(m,2H),1.94-1.65(m,2H),1.35-1.32(m,1H),1.14-0.94(m,4H)。

实施例20

rac-(4-氨基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基苯并

[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮20

采用实施例12中的合成路线，将第二步原料化合物12c替换为19a得到标题化合物20(50mg，产率：53％)。

MS m/z(ESI):489.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.34-7.89(m,4H),7.56-7.38(m,2H),6.12(s,1H),4.43(s,2H),3.82(s,1H),3.45-3.40(m,3H),2.82(s,3H),2.31(s,2H),1.90(d,1H),1.45(d,1H),1.11(d,3H)。

实施例21

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮(反式异构体的混合物)21

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮21-p1

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮21-p2

将化合物12b(78mg，316.6μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物15a(83mg，316.5μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(181mg，476μmol)，N,N-二异丙基乙胺(123mg，951.7μmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩得粗品反式异构体的混合物21(160mg)，此混合物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物(10mg，10mg，产率：6.4％，6.4％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：(10mg，产率：6.4％)。

MS m/z(ESI):491.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间16.677分钟，纯度：94％(色谱柱：CHIRALPAK IC 250*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.01-7.92(m,2H),7.71-7.58(m,2H),7.39-7.31(m,2H),6.10(m,1H),5.44-5.36(m,2H),4.51-4.43(m,1H),2.85(s,3H),2.34-2.30(m,2H),1.99-1.97(m,1H),1.91-1.86(m,2H),1.52-1.44(m,4H),1.35-1.30(m,2H),1.21-1.18(m,1H),0.93-0.90(m,2H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：(10mg，产率：6.4％)。

MS m/z(ESI):491.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间18.111分钟，纯度：92％(色谱柱：CHIRALPAK IC 250*4.6mm,5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，流速：1.0mL/min)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.02-7.92(m,2H),7.71-7.56(m,2H),7.40-7.31(m,2H),6.12(m,1H),5.49-5.36(m,2H),4.50-4.44(m,1H),2.85(s,3H),2.34-2.31(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.93-1.86(m,2H),1.54-1.43(m,4H),1.35-1.30(m,2H),1.21-1.18(m,1H),0.93-0.90(m,2H).。

实施例22

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮22

第一步

6-溴-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑22b

将4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯22a(920mg，2.31mmol，采用文献“Journal of Organic Chemistry,2019,vol.84,#11,p.7532-7540”公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物22b(680mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):297.2[M+1]。

第二步

6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑22c

将粗品化合物22b(680mg，2.27mmol)溶于甲醇(10mL)，加入37～40％甲醛溶液(552.7mg，6.8mmol)和三滴醋酸，搅拌反应2小时后加入氰基硼氢化钠(204mg，3.4mmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物22c(340mg，产率：48％)。

MS m/z(ESI):311.2[M+1]。

第三步

2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯并[d]噻唑22d

将化合物22c(287mg，922.11μmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(352mg，1.38mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(68mg，92.9μmol)，乙酸钾(272mg，2.77mmol)，氮气置换，95℃搅拌反应17小时，反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物22d(330mg，产率：99％)。

MS m/z(ESI)：359.2[M+1]。

第四步

(S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯22f

将化合物22d(1.7g，4.7mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中，加入(S)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯22e(1.96g，5.69mmol，采用专利申请WO2022062892A1中说明书第774页的6LL公开的方法制备而得)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(347mg，474μmol)，碳酸钠(754mg，7.1mmol)，氮气置换，90℃搅拌反应17小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物22f(1.54g，产率：76％)。

MS m/z(ESI)：428.2[M+1]。

第五步

(S)-6-(5-甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑22g

将化合物22f(1.54g，3.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物22g(750mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：328.2[M+1]。

第六步

6-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑22h

将粗品化合物22g(750mg，2.2mmol)溶于甲醇(10mL)中，分批加入硼氢化钠(260mg，6.87mmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物22h(600mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：330.2[M+1]。

第七步

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-

甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮22

将粗品化合物22h(350mg，1.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物15a(306.4mg，1.16mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(605mg，1.59mmol)，N,N-二异丙基乙胺(275mg，2.12mmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物22(130mg，产率：21.33％)。

MS m/z(ESI)：574.2[M+1]。

1H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.05-7.90(m,2H),7.71-7.60(m,2H),7.38-7.18(m,2H),5.33-4.99(m,5H),3.28-3.05(m,4H),2.20-1.70(m,11H),1.45-0.88(m,8H)。

实施例23

((3S,5R)-3-(2H-吲唑-5-基)-5-甲基吗啉基)((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并

[3,4-c]喹啉-8-基)甲酮23

采用实施例14中的合成路线，将第五步原料化合物1b替换为化合物15a得到标题化合物23(8.2mg，产率：4.6％)。

MS m/z(ESI):462.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ13.07(s,1H),8.12-7.99(m,1H),7.86-7.28(m,5H),6.74(s,2H),5.38-4.87(m,3H),4.16-4.01(m,3H),3.51-3.41(m,2H),3.17(s,1H),1.76-1.19(m,6H)

实施例24

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((3R,5S)-3-甲基-5-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吗啉基)甲酮24

(3R,5S)-3-甲基-5-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吗啉24a

采用实施例14中的合成路线第一至第四步，将第二步原料化合物4a替换为化合物6-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑12a得到粗品标题化合物24a(275mg)。

MS m/z(ESI):249.2[M+1]。

第二步

((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)((3R,5S)-3-甲基-5-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)吗啉基)甲酮24

将粗品化合物24a(274mg，551.65μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物15a(100mg，381μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(218mg，551.65μmol)，N,N-二异丙基乙胺(124mg，959.4330μmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-ExrsC18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物24(4mg，产率：2.1％)。

MS m/z(ESI)：493.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.15-7.97(m,1H),7.94-7.84(m,1H),7.65-7.18(m,4H),6.75(s,1H),5.41-5.08(m,3H),4.29-4.26(m,1H),4.01-3.80(m,3H),3.71-3.42(m,4H),1.52-1.05(m,7H)。

实施例25

(4-氨基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-基)((3R,5S)-3-甲基-5-(2-甲基苯并[d]

噻唑-6-基)吗啉基)甲酮25

采用实施例24中的合成路线，将第二步原料化合物15a替换为化合物4-氨基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸19a得到粗品标题化合物25(17.1mg，产率：3％)。

MS m/z(ESI):491.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.23(s,1H),8.06-7.94(m,2H),7.48-7.27(m,5H),5.05-4.01(m,5H),3.78-3.49(m,6H),3.26-3.09(m,1H),1.27-0.98(m,3H)。

实施例26

rac-(5-氨基-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]

噻唑-6-基)哌啶-1-基)甲酮(反式异构体的混合物)26

第一步

rac-2-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲腈26b

将3-(叠氮基甲亚基)四氢-2H-吡喃-2-酮26a(800mg，5.22mmol，采用文献“Collection of Czechoslovak Chemical Communications,1993,vol.58,#7,p.1607-1623”公开的方法制备而得)，加入醋酸酐(10mL)，100℃搅拌反应5小时，反应液冷至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物26b(500mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

第二步

5-氰基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基三氟甲磺酸酯26c

将粗品化合物26b(500mg，4mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，冷却至-78℃，依次滴加N,N-二异丙基乙胺(774.68mg，5.99mmol)、三氟甲磺酸酐(1.24g，4.4mmol)，-78℃搅拌0.5小时，反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物26c(1g)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

第三步

5-氨基-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-甲酸甲酯26e

将粗品化合物26c(1.0g，3.89mmol)，4-氨基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯26d(1.08g，3.9mmol，采用专利申请“WO2022/132914,2022,A1”中说明书第63页的Intermediate 100中公开的方法制备而得)，磷酸钾(2.5g，11.78mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(284.50mg，388.81μmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，氮气置换3次，90℃搅拌24小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物26e(300mg，产率：29.8％)。

第四步

5-氨基-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-甲酸26f

将化合物26e(300mg，1.16mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，水(5mL)和甲醇(10mL)，加入氢氧化钠(185.84mg，4.64mmol)，75℃搅拌反应4小时，反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物中加入10mL水，用浓盐酸调节pH＝6左右，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后即得粗品标题化合物26f(150mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):245.2[M+1]。

第五步

采用实施例12中的合成路线，将第二步原料化合物12c替换为化合物26f得到标题化合物26(30mg，产率：31.2％)。

MS m/z(ESI)：473.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.04(s,1H),7.93(d,1H),7.82(d,1H),7.50(dd,1H),7.41(dd,2H),6.35(s,1H),5.60(s,1H),4.30(t,2H),3.76(s,1H),3.30(s,2H),3.16(d,1H),2.80(s,3H),2.25(dd,1H),2.18(td,1H),2.03(p,2H),1.83(s,1H),1.71(tt,1H),1.38-1.32(m,1H),1.24(s,1H),0.98(d,3H)。

实施例27

((2R,5S)-2-(2H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)甲酮27

第一步

5-溴-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯27a-1

和

5-溴-1H-吲唑-2-羧酸叔丁酯27a-2的混合物

将化合物4a(10g，50.75mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(16.61g，76.1mmol)，三乙胺(10.27g，101.49mmol)，4-二甲氨基吡啶(625.15mg，5.07mmol)，搅拌反应17小时，反应液中加入水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物27a-1和27a-2的混合物(13g，产率：86.2％)。

MS m/z(ESI):240.9[M-55]。

第二步

5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2H-吲唑27b

采用实施例22中的合成路线第三步至第六步，将第三步原料化合物22c替换为化合物27a-1和27a-2的混合物得到粗品标题化合物27b(180mg)。

MS m/z(ESI):216.2[M+1]。

第三步

((2R,5S)-2-(2H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)((R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-基)甲酮27

将化合物27b(75mg，348.4μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物15a(153mg，266.9μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(153mg，402.4μmol)，N,N-二异丙基乙胺(104mg，804.7μmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩得粗品反式异构体的混合物27(180mg)，此混合物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物27(28mg，产率：22.8％)。

MS m/z(ESI):460.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.07-8.04(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.73-7.51(m,2H),7.42-7.33(m,2H),6.13-6.10(m,1H),5.49-5.33(m,2H),4.47-4.42(m,1H),3.47-3.44(m,1H),2.35-2.30(m,2H),2.08-1.95(m,3H),1.54-1.45(m,3H),1.30-1.10(m,4H)。

实施例28

(R)-4-氨基-7-氟-N,3-二甲基-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并

[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺28

第一步

(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲醇28a

将化合物12a(1g，4.38mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，加入(三丁基锡)甲醇(4g，12.4mmol，上海乐研)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhosPdG2)(1.3g，826.1μmol)，氮气置换，100℃搅拌反应17小时，反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物28a(200mg，产率：25.4％)。

MS m/z(ESI)：180.2[M+1]。

第二步

2-甲基苯并[d]噻唑-6-甲醛28b

将化合物28a(300mg，1.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二氧化锰(1.5g，17.2mmol)，搅拌反应17小时，反应液过滤后减压浓缩即得粗品标题化合物28b(260mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：178.2[M+1]。

第三步

N-甲基-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲胺28c

将钛酸四异丙酯(542mg，1.9mmol)溶于甲胺乙醇溶液(10mL)，加入粗品化合物28b(260mg，1.46mmol)，搅拌反应5小时后加入硼氢化钠(61mg，1.6mmol)，搅拌反应2小时，反应液中加入水淬灭，用乙醚(20mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩即得到粗品标题化合物28c(270mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI):193.1[M+1]。

第四步

(R)-4-氨基-7-氟-N,3-二甲基-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺28

将粗品化合物28c(50mg，260.03μmol)和化合物15a(68.2mg，260.03μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(118.6mg，311.9μmol)和N,N-二异丙基乙胺(67.2mg，519.9μmol)，搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-ExrsC18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物28(10mg，产率：8.8％)。

MS m/z(ESI):437.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ7.99(d,1H),7.93(d,1H),7.70(s,1H),7.58(d,1H),7.38(d,1H),5.61-5.38(m,4H),5.36(dd,2H),5.22(s,1H),2.95(s,3H),2.86(s,3H),1.52(d,3H)。

实施例29

(R)-4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺29

第一步

N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺29a

将双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(34mg，284.3μmol，上海毕得)溶于甲醇(5mL)，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(36.7mg，284μmol)，保持温度反应20分钟后，加入冰乙酸(17.1mg，284.7μmol)，再缓慢滴加化合物28b(50.4mg，284.4μmol)的甲醇溶液(1mL)，自然恢复室温反应5小时，加入氰基硼氢化钠(25.5mg，426.3μmol)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物29a(69mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：245.2[M+1]。

第二步

(R)-4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺29

将粗品化合物29a(69mg，282.37μmol)和化合物15a(74.1mg，282.57μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(161.1mg，423.7μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110mg，848μmol)，搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物29(15mg，产率：10.85％)。

MS m/z(ESI):489.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ7.97(s,1H),7.91(d,1H),7.66(d,1H),7.56(d,1H),7.38(d,1H),5.66-5.30(m,4H),5.12(d,2H),4.63(s,1H),2.86(s,3H),2.29(s,1H),1.84-1.57(m,6H),1.53(s,3H)。

实施例30

(R)-4-氨基-N-(环丙基甲基)-7-氟-3-甲基-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺30

第一步

1-环丙基-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲胺30a

将环丙基甲胺(20mg，281.2μmol)溶于甲醇(5mL)，冰浴下加入冰乙酸(16.9mg，281.4μmol)，保持温度搅拌反应30分钟后加入氰基硼氢化钠(25.3mg，422.9μmol)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物30a(65mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：233.2[M+1]。

第二步

(R)-4-氨基-N-(环丙基甲基)-7-氟-3-甲基-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺30

将粗品化合物30a(65mg，279.7μmol)和化合物15a(73.4mg，279.9μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(159.6mg，419.7μmol)和N,N-二异丙基乙胺(108.5mg，839.5μmol)，搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物30(20mg，产率：15％)。

MS m/z(ESI):477.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ7.99(d,1H),7.92(dd,1H),7.70(dd,1H),7.43-7.34(m,2H),5.60-5.42(m,3H),5.36(dd,1H),5.11(s,3H),4.75(s,1H),3.16(d,1H),2.86(s,3H),1.53(d,3H),0.96-0.92(m,1H),0.60(d,2H),0.45(d,2H)。

实施例31

(R)-4-氨基-N-((5-乙氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺31

第一步

N-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙硫代酰胺31b

将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酰胺31a(4.5g，18mmol，采用专利申请“WO2022167819,”中说明书第80页的Example 22Step1中公开的方法制备而得)，劳森试剂(4.37g，10.8mmol，上海韶远)混合于乙腈(250mL)中，80℃搅拌17小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物31b(3.33g，产率：69.5％)。

MS m/z(ESI):265.9[M+1]。

第二步

6-溴-5-氟-2-甲基苯并[d]噻唑31c

将化合物31b(3.33g，12.51mmol)，碳酸铯(8.15g，25.02mmol)混合于1,4-二氧六环(125mL)中，100℃搅拌反应48小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物31c(2.62g，产率：84.9％)。

MS m/z(ESI):245.9[M+1]。

第三步

5-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-6-甲腈31d

将化合物31c(2.5g，10.16mmol)，四三苯基膦钯(1.17g，1.02mmol)，氰化锌(1.43g，12.2mmol)，锌粉(665mg，10.17mmol)混合于N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中，氮气置换，120℃搅拌反应17小时，反应液降至室温中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物31d(1.53g，产率：78.6％)。

MS m/z(ESI):193.1[M+1]。

第四步

5-乙氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-甲腈31e

将化合物31d(1.38g，7.21mmol)溶于乙醇(40mL)中，加入乙醇钠(7.36g，21.63mmol，20％purity)，90℃搅拌2小时，反应液降至室温中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物31e(571mg，产率：36.2％)。

MS m/z(ESI):219.1[M+1]。

第五步

((5-乙氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯31f

将化合物31e(300mg，1.37mmol)，二碳酸二叔丁酯(450mg，2.06mmol)，氯化镍(II)六水合物(164mg，690μmol，上海泰坦)溶解于甲醇(25mL)中，分批加入硼氢化钠(156mg，4.12mmol)，搅拌反应1小时，反应液中加入10mL水，减压浓缩，残留物中加入100mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物31f(209mg，产率：47.1％)。

MS m/z(ESI):323.1[M+1]。

第六步

(5-乙氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲胺盐酸盐31g

将化合物31f(209mg，648.22μmol)溶解于甲醇(2mL)中，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时，即得粗品标题化合物31g(150mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):223.1[M+1]。

第七步(R)-4-氨基-N-((5-乙氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺31

将粗品化合物31g(70mg，314.88μmol)，化合物15a(83mg，316.5μmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(180mg，473.4μmol)，N,N-二异丙基乙胺(204mg，1.58mmol)中，搅拌反应1小时，反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物31(16.5mg，产率：11.2％)。

MS m/z(ESI):467.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.60-8.57(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.80(s,1H),7.49(s,1H),7.31-7.28(m,1H),6.84(s,2H),5.44-5.39(m,1H),5.38-5.26(m,2H),4.56-4.55(m,2H),4.19-4.15(m,2H),2.76(s,3H),1.44-1.39(m,6H)。

实施例32

(R)-4-氨基-N-((5-乙氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-7-氟-N,3-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺32

第一步

((5-乙氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯32a

将化合物31f(124mg，384.59μmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，0℃下加入氢化钠(47mg，1.18mmol，60％纯度)，保持温度搅拌反应0.5小时，加入碘甲烷(219mg，1.54mmol)，恢复室温搅拌反应2小时，反应液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物32a(129mg，产率：99.6％)。

MS m/z(ESI):337.2[M+1]。

第二步

(R)-4-氨基-N-((5-乙氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-7-氟-N,3-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺32

采用实施例31中的合成路线，将第六步原料化合物31f替换为化合物32a得到标题化合物32(2mg，产率：1％)。

MS m/z(ESI):481.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.79-7.70(m,1H),7.66-7.39(m,2H),7.34-7.24(m,1H),6.80-6.66(m,2H),5.42-5.26(m,2H),5.07-5.01(m,1H),4.76-4.48(m,2H),4.19-3.95(m,2H),3.01-2.87(m,3H),2.78-2.76(m,3H),1.42-1.39(m,3H),1.27-1.21(m,3H)。

实施例33

(R)-4-氨基-N-(苯并[d]噻唑-6-基甲基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺33

采用实施例29中的合成路线，将第一步原料化合物28b替换为化合物6-苯并噻唑甲醛(上海乐妍)得到标题化合物33(10mg，产率：9.7％)。

MS m/z(ESI)：475.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ9.26(s,1H),8.27-7.99(m,2H),7.65(dd,2H),7.39(d,1H),5.63-5.43(m,2H),5.37(d,1H),5.15(d,1H),4.94(s,1H),2.36-2.26(m,1H),2.24-2.09(m,1H),1.72(s,6H),1.54(d,3H),1.33(s,1H)。

实施例34

(R)-4-氨基-N-(苯并[d]噻唑-6-基甲基)-N-(环丙基甲基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺34

采用实施例30中的合成路线，将第一步原料化合物28b替换为化合物6-苯并噻唑甲醛(上海乐研)得到标题化合物34(10mg，产率：18％)。

MS m/z(ESI)：463.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ9.26(s,1H),8.15(s,1H),8.11(d,1H),7.74(d,1H),7.65(dd,1H),7.41(d,1H),5.84-5.41(m,2H),5.39(d,1H),5.15(s,2H),3.56(s,1H),3.17(d,2H),1.53(d,4H),1.06-0.90(m,1H),0.45(d,2H),0.01(d,2H)。

实施例35

(3R)-4-氨基-N-(1-(苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺35(非对映异构体的混合物)

第一步

(±)-N-(1-(苯并[d]噻唑-6-基)乙基)双环[1.1.1]戊-1-胺35b

将1-(苯并[d]噻唑-6-基)乙-1-酮35a(200mg,1.12mmol，采用专利申请“WO2016030443”中说明书第98页的Intermediate 27Step 1中公开的方法制备而得)溶于四氢呋喃(20mL)，加入双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(153mg，1.28mmol)，钛酸四乙酯(517mg，2.26mmol，安耐吉)，N,N-二异丙基乙胺(161mg，1.24mmol)，70℃搅拌反应17小时，反应液冷却至室温，加入硼氢化钠(153mg，4.04mmol)，搅拌反应1小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物35b(146mg，产率：53％)。

MS m/z(ESI)：245.2[M+1]。

第二步

(R)-4-氨基-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰氯35c

将化合物15a(400mg，1.52mmol)悬浮于氯化亚砜(20mL)中，加入一滴N,N-二甲基甲酰胺，55℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物中加入20mL二氯甲烷，搅拌5分钟，过滤，滤饼干燥后即得粗品标题化合物35c(380mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

第三步(3R)-4-氨基-N-(1-(苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺35(非对映异构体的混合物)

将化合物35b(100mg，409.2μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(85mg，840μmol)，粗品化合物35c(117mg，416.8μmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物35(33mg，产率：16.5％)。MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.37(s,1H),8.18-8.08(m,2H),7.56-7.49(m,2H),7.30(s,1H),6.73(s,2H),5.75-5.26(m,4H),2.11-1.95(m,2H),1.80-1.63(m,8H),1.40-1.22(m,3H)。

实施例35-p1,35-p2

(R)-4-氨基-N-((S)-1-(苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基

-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺35-p1

(R)-4-氨基-N-((R)-1-(苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基

-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺35-p2

非对映异构体的混合物35(25mg)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAKIE,20*250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇，梯度配比：A:B：50:50，流速：15mL/min)得到标题化合物(6mg，产率：24％)和(12mg，产率：48％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：(6mg，产率：24％)。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间14.556分钟，纯度：99％(色谱柱:CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um流动相：A：正己烷，B：乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.38(s,1H),8.19-8.08(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.29(s,1H),6.71(s,2H),5.53-5.26(m,4H),2.28-2.13(m,2H),1.81-1.54(m,8H),1.41-1.39(m,3H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：(12mg，产率：48％)。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间22.834分钟，纯度：99％(色谱柱:CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um流动相：A：正己烷，B：乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.38(s,1H),8.19-8.08(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.31-7.29(m,1H),6.71(s,2H),5.54-5.25(m,4H),2.12-2.02(m,2H),1.81-1.63(m,8H),1.41-1.34(m,3H)。

实施例36

(3R)-4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基-N-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺36(非对映异构体的混合物)

第一步

1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙-1-酮36a

将化合物12a(3g，13.15mmol)溶于1,4-二氧六环中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(5.22g，14.47mmol，上海韶远)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(962.3mg，1.31mmol)，碘化亚铜(250.47mg，1.31mmol)，氮气置换，105℃搅拌反应17小时。反应液冷却至室温，加入浓盐酸(1.2mL)，搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物36a(1.7g，产率：67.5％)。

MS m/z(ESI)：191.9[M+1]。

第二步

(3R)-4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基-N-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺36(非对映异构体的混合物)

采用实施例35中的合成路线，将第一步原料化合物35a替换为化合物36b得到标题化合物36(34mg，产率：11.6％)。

MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.04(s,1H),7.90(d,1H),7.60(s,2H),7.34(s,1H),5.67-5.31(m,6H),2.85(s,3H),2.19-1.65(m,8H),1.52(d,2H),1.34(d,3H).

实施例36-p1,36-p2

(R)-4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基-N-((S)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺36-p1

(R)-4-氨基-N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氟-3-甲基-N-((R)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺36-p2

非对映异构体的混合物36(34mg)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAKIE,20*250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇，梯度配比：A:B：50:50，流速：15mL/min)得到标题化合物(15mg，产率：44％)和(15mg，产率：44％)。

单一构型化合物(较短保留时间)：(15mg，产率：44％)。

MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间14.556分钟，纯度：99％(色谱柱:CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um流动相：A：正己烷，B：乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.03(s,1H),7.90(d,1H),7.60(s,2H),7.34(s,1H),5.66-5.31(m,6H),2.86(s,3H),2.32-1.57(m,8H),1.52(d,2H),1.34(d,3H)。

单一构型化合物(较长保留时间)：(15mg，产率：44％)。

MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间22.834分钟，纯度：99％(色谱柱:CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um流动相：A：正己烷，B：乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.04(s,1H),7.90(d,1H),7.60(s,2H),7.35(s,1H),5.70-5.30(m,6H),2.85(s,3H),2.17-1.63(m,8H),1.52(s,2H),1.31(d,3H)。

实施例37

(R)-4-氨基-N-(环丙基甲基)-7-氟-3-甲基-N-((2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺37

第一步

N-甲氧基-N-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺37a

将化合物22c(1g，3.2mmol)、醋酸钯(36mg，160.3μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(186mg，321.45μmol)、二甲羟胺盐酸盐(617mg，6.32mmol)、三乙胺(1.30g，12.8mmol)混于甲苯(17mL)中，一氧化碳置换3次，90℃搅拌17小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物37a(1g，产率：97.4％)。

MS m/z(ESI):320.2[M+1]。

第二步

2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲醛37b

将化合物37a(1g，3.13mmol)溶于四氢呋喃(22mL)中，氮气置换3次，-70℃下滴加2.5M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1.13mL)，保持温度搅拌反应2小时，反应液中加入饱和酒石酸钾钠溶液淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物37b(400mg，产率：49.1％)。

MS m/z(ESI)：261.2[M+1]。

第三步

1-环丙基-N-((2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲胺37c

将环丙基甲胺(58mg，815.5μmol)溶于甲醇(15mL)，冰浴下加入冰乙酸(46mg，766μmol)，保持温度搅拌反应30分钟后加入氰基硼氢化钠(69mg，1.15mmol)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物37c(208mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：316.2[M+1]。

第四步(R)-4-氨基-N-(环丙基甲基)-7-氟-3-甲基-N-((2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺37

将粗品化合物37c(100mg，316.9μmol)和化合物15a(83mg，31.5μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(181mg，476μmol)和N,N-二异丙基乙胺(123mg，952μmol)，搅拌反应1小时。反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物37(62.7mg，产率：35.3％)。

MS m/z(ESI)：560.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.04-7.56(m,3H),7.41-7.27(m,2H),5.56-5.31(m,2H),5.11(s,1H),4.74(s,1H),3.61-3.52(m,1H),3.22-3.10(m,2H),3.08-2.99(m,2H),2.36(s,3H),2.33-2.16(m,5H),2.07-1.92(m,2H),1.49(d,3H),1.27-0.90(m,1H),0.52(d,2H),0.34(d,1H),0.01(d,1H)。

实施例38

2-氨基-N-(环丙基甲基)-7-氟-3-甲基-N-((2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺38

采用实施例37中的合成路线第四步，将原料化合物15a替换为2-氨基-7-氟-3-甲基喹啉-6-甲酸(采用专利申请“WO2021163344”中说明书第60页的Int.5”公开的方法制备而得)得到标题化合物38(4mg，产率：12.6％)。

MS m/z(ESI)：518.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.05-7.50(m,5H),7.30-7.20(m,1H),5.11(s,1H),4.77(s,1H),3.53-3.44(m,1H),3.23-3.11(m,2H),3.07-2.99(m,2H),2.39-2.16(m,10H),2.07-1.92(m,2H),0.99-0.90(m,1H),0.58(d,1H),0.44(d,1H),0.30(d,1H),0.02(d,1H)。

实施例39

2-氨基-N-(环丙基甲基)-7-氟-3-异丙基-N-((2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺39

第一步

6-溴-7-氟-3-异丙基喹啉-2-胺39c

将异戊腈39b(343.1mg，4.12mmol，JK)，叔丁醇钾(463.2mg，4.12mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，冰浴下加入2-氨基-5-溴-4-氟苯甲醛39a(300mg，1.37mmol，采用文献“Organicand Biomolecular Chemistry,2016,vol.14,#35,p.8246-8252”公开的方法制备而得)，50℃搅拌反应5小时，反应液降至室温后加入水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物39c(196mg，产率：50.3％)。

MS m/z(ESI)：283.2[M+1]。

第二步

2-氨基-7-氟-3-异丙基喹啉-6-甲酸甲酯39d

将化合物39c(70mg，247.22μmol)溶于甲醇(3mL)和二甲亚砜(3mL)中，加入醋酸钯(11.1mg，49.4μmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(41.1mg，74.4μmol)，三乙胺(62.5mg，618μmol)，一氧化碳氛围下85℃搅拌反应36小时，反应液降至室温后加入水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物39d(51mg，产率：78.6％)。

MS m/z(ESI)：263.2[M+1]。

第三步

2-氨基-7-氟-3-异丙基喹啉-6-甲酸39e

将化合物39d(51mg，194.4μmol)溶于甲醇(1mL)，水(1mL)和四氢呋喃(2mL)，加入一水合氢氧化锂(24.4mg，583.3μmol)，搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，加入水稀释，用1M盐酸调节pH至6，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，即得到标题化合物39e(48mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):247.1[M-1]。

第四步

2-氨基-N-(环丙基甲基)-7-氟-3-异丙基-N-((2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺39

采用实施例37中的合成路线，将第四步原料化合物15a替换为化合物39e得到标题化合物39(33mg，产率：31％)。

MS m/z(ESI)：546.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.00-7.17(m,6H),5.09(s,1H),4.75(s,1H),3.46(d,1H),3.22-3.07(m,2H),3.00(m,3H),2.47-2.31(m,3H),2.29-2.11(m,4H),2.09-1.88(m,2H),1.37-1.29(m,6H),1.00-0.82(m,1H),0.63-0.50(m,1H),0.42(d,1H),0.33-0.20(m,1H),0.04(d,1H)。

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。

测试例1本公开化合物对人PRMT5酶活性的抑制活性

一、实验材料及仪器

1.重组人PRMT5:MEP50蛋白(active motif,31521)

2.EPIgeneous Methyltransferase kit(cisbio,62SAHPEH)

3.96孔板(Sangon Biotech,F610960-0010)

4.384孔白板(Perkin Elmer,6007290)

5.1M Tris-HCl[pH 8.5](Sangon Biotech,B548141)

6.Histone H4 peptide(1-21)(BPS bioscience,52014)

7.5′-脱氧-5′-(甲硫基)腺苷(阿拉丁,D168979-25mg)

8.吐温-20(Sangon Biotech,A100777-0500)

9.DMSO(Sigma,D2650)

10.恒温箱(博迅医疗生物仪器股份有限公司)

11.PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech)

二、实验步骤

PRMT5能够将S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)的甲基基团转移到H4peptide(1-21)上，从而产生S-腺苷高半胱氨酸(S-Adenosylhomocysteine,SAH)。本实验是通过均相时间分辨荧光技术(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence,HTRF)的方法检测反应生成的SAH的量，来评估化合物对PRMT5的酶活抑制活性。

1.标准曲线绘制

将EPIgeneous Methyltransferase kit中的EPIgeneous Diluent Buffer配置成含、不含1μM 5'-脱氧-5′-(甲硫基)腺苷(5'-deoxy-5'-(methylthiyl)adenosine,MTA)的样本稀释液，参照说明书将SAM和SAH标准品进行系列稀释后10μL每孔进行分装(每个浓度2个复孔)。每孔加入2μL EPIgeneous Detection buffer 1，离心，震荡混匀，室温放置10min；SAH d2 Reagent用EPIgeneous Detection buffer 2溶液稀释32倍，每孔加入4μLSAH-d2稀释液，离心，震荡混匀2min；SAH Tb Cryptate Antibody用EPIgeneous Detectionbuffer 2溶液稀释50倍，每孔加入4μL Tb Cryptate Antibody稀释液，离心，震荡混匀2min，室温静置60min后使用PHERAstar FS酶标仪读板，检测665/620Ratio值。用SAH的浓度与Ratio值作x-y曲线图，得到计算公式。

2.化合物检测

反应缓冲液(1×):50mM Tris-HCl[pH 8.5],1mM DTT,0.005％ Tween-20；

化合物准备:将溶于100％ DMSO的20mM受试化合物用100％ DMSO稀释至1mM作为最高药物浓度，将此浓度的化合物用100％ DMSO在96孔板中进行3倍系列稀释10个浓度点，空白孔为100％ DMSO。上述系列稀释的化合物和100％DMSO用反应缓冲液稀释20倍作为5×浓度化合物，充分混匀备用；

将PRMT5:MEP50用反应缓冲液稀释至终浓度为12.5nM，384孔板中每孔加入4μL12.5 nM的PRMT5:MEP50溶液，阴性对照孔为4μL的反应缓冲液。每孔加入2μL 5×浓度化合物，阴性对照孔(不加酶不加化合物)和阳性对照孔(不加化合物)加入2μL 5％ DMSO。将孔板封膜后离心机离心，震荡混匀2min，室温放置20min；

配制底物混合溶液：用反应缓冲液配制含1.5μM H4 peptide(1-21)和2.5μMSAM或含1.5μM H4 peptide(1-21),2.5μM SAM,2.5μM MTA的底物混合溶液；

每孔加入4μL底物混合溶液(-/+MTA)起始反应，孔板封膜后离心，震荡混匀2min，放置在37℃恒温培养箱反应120min；

检测：使用EPIgeneous Methyltransferase kit进行检测。每孔加入2μLEPIgeneous Detection buffer 1，离心，震荡混匀，室温放置10min；SAH d2 Reagent用EPIgeneous Detection buffer 2溶液稀释32倍，每孔加入4μL SAH-d2稀释液，离心，震荡混匀2min；SAH Tb Cryptate Antibody用EPIgeneous Detection buffer 2溶液稀释50倍，每孔加入4μL Tb Cryptate Antibody稀释液，离心，震荡混匀2min，室温静置60min后使用PHERAstar FS酶标仪读板，检测665/620Ratio值。

将值带入公式进行换算后用Graphpad Prism软件根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算抑制率达到50％时化合物的浓度，即IC₅₀值。

表1本公开化合物对人PRMT5的酶活抑制活性IC₅₀值

结论：本公开化合物对PRMT5(+MTA)具有良好的酶活抑制活性。

测试例2HCT116和HCT116 MTAP-/-细胞增殖实验

一、实验材料及仪器

1.HCT116细胞株(南京科佰,CBP60028)

2.HCT116 MTAP-/-细胞株(南京科佰,CBP75002)

3.DMSO(Sigma,D2650)

4.McCoy's 5AMedium(Gibco,16600-082)

5.胎牛血清(FBS)(Gibco,10091148)

6.磷酸盐缓冲液(DPBS)PH7.4(Gibco,14190-144)

7.Pen strep(PS)(Gibco,15140-122)

8.0.25％ Typsin-EDTA(1×)(Gibco,25200-072)

9.Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7572)

10.96孔圆底板(JET/洁特,TCP002096)

11.96孔黑色透明底细胞培养板(欣友生物技术，060096)

12.1.2mL 96孔深孔板，透明，无菌，方形孔，V形底(Titan/泰坦，02089063)

13.15mL离心管(Titan/泰坦)

14.生物安全柜(Thermo，1300AII)

15.细胞计数仪(Countstar，IC1000)

16.培养箱(Thermo，I160)

17.离心机(Beckman coulter，Allegra X-12centrifuge)

18.PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech)

二、实验步骤

1.细胞铺板(第0天)

a)显微镜下观察细胞状态，确保细胞的融合度在～90％。

b)弃去细胞的上清，PBS润洗一次，倒去PBS。加入适量胰蛋白酶消化细胞，37℃静置3分钟。

c)用等体积含10％ FBS的McCoy's 5A培养基终止消化，收集细胞悬液。

300g，离心3分钟。用适量新鲜培养基悬浮细胞。

d)取重悬的细胞悬液进行计数。

e)用含10％ FBS的McCoy's 5A培养基稀释细胞悬液到1e4/mL，50μL/孔。HCT116为500个细胞/孔，HCT116 MTAP-/-为500个细胞/孔。

f)将细胞板放置在放在37℃，5％二氧化碳的培养箱中培养过夜2.加药.(第1天)

a)用DMSO将每个化合物梯度稀释成9个浓度点(起始浓度10000μM，3倍稀释；不同化合物根据IC50的不同最高浓度可作相应调整)。例如，在96孔圆底配药板中，将5μL化合物依次梯度稀释至10μL DMSO中。

b)将每个化合物各浓度点按250倍稀释到相应体积McCoy's 5A培液中。

c)向每个细胞板中50μL/孔的细胞上清中依次加入50μL上述稀释好的化合物溶液。

d)将加完药的细胞板放置在37℃，5％二氧化碳的培养箱培养。

3.重新消化铺板并加药(第5天)

a)加药5天后，弃去含药培养液，然后按100μL/孔加入PBS润洗一次，立即吸去PBS。

b)加入25μL胰蛋白酶消化细胞，37℃静置3分钟，然后按175μL/孔加入含10％ FBS的McCoy's 5A培养基终止消化。

c)用排枪吹打混匀细胞，按照1:20的比例进行重新铺板，即吸取10μL细胞悬液到新的96孔板中(新板中提前加入40μL含10％ FBS的McCoy's 5A培养基)。

d)按照2.中a)到c)步骤进行化合物配制和加药，每孔50μL。

e)将加完药的细胞板放置在37℃，5％二氧化碳的培养箱中培养。

4.CTG检测(第10天)

a)使用前将CellTiter-Glo缓冲液和冻干的CellTiter-Glo底物放置平衡到室温，两者混合充分混匀配制成100mL的CellTiter-Glo试剂(或将已混好的CellTiter-Glo试剂从-20℃拿出平衡到室温)。

b)将待检测的板子从培养箱中取出，平衡至室温，每孔加入50μLCellTiter-Glo试剂。

c)振荡混匀2分钟使细胞充分裂解。

d)室温放置28分钟待信号稳定后在Pherastar FS上进行检测。

表2本公开化合物对HCT116 MTAP-/-细胞生长抑制的IC₅₀值

结论：本公开化合物对HCT116MTAP-/-细胞生长有很好的抑制作用。

Claims (19)

1.一种通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自环烷基、杂环基和杂芳基；

表示环为芳香环或非芳香环；

G为CR^0a或N；

G¹为CR^1a或N；

G²为CR^2a或N；

G³选自CR^3a、CR^3aR^3b、CR^3aR^3bCR^3dR^3e、C(O)、N、NR^3c、O和S；

G⁴选自CR^4a、CR^4aR^4b、CR^4aR^4bCR^4dR^4e、C(O)、N、NR^4c、O和S；

G⁵选自CR^5a、CR^5aR^5b、CR^5aR^5bCR^5dR^5e、C(O)、N、NR^5c、O和S；

G⁶为CR^6a或N；

G⁷为CR^7a或N；

R^a和R^b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R³¹取代；

R^c选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R³²取代；或者

R^a、R^c与所连的原子一起形成任选被一个或多个R³取代的杂环基；或者

R^a、R^0a与所连的原子一起形成杂环基或环烷基，所述的杂环基或环烷基各自独立地任选被一个或多个R³⁰取代；

各个R³、R³⁰、R³¹和R³²相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

各个R¹相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²、R^0a、R^1a、R^2a、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^3d、R^3e、R^4d、R^4e、R^5d、R^5e、R^6a和R^7a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m5R^m6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ⁵Rⁿ⁶、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^3c、R^4c、R^5c、R^m1、R^m2、R^m3、R^m4、R^m5、R^m6、Rⁿ¹、Rⁿ²、Rⁿ³、Rⁿ⁴、Rⁿ⁵和Rⁿ⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且

p为0、1、2、3、4或5。

2.根据权利要求1所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自R^3a、R^3c、R^4a、R^4d和R^5a如权利要求1中所定义；优选地，选自 R^3a为氢原子或C_1-6烷基，R^3c为氢原子或C_1-6烷基，R^4a为氢原子或C_1-6烷基，R^4d为氢原子或C_1-6烷基，R^5a为氢原子或C_1-6烷基；更优选选自

3.根据权利要求1或2所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、G¹、G⁶、R^a、R^b、R^c、R¹、R²、R^0a、R^5a、R^7a和p如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^c选自氢原子、C_1-6烷基和3至8元环烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；和/或R^a为氢原子或C_1-6烷基；和/或R^b为氢原子。

5.根据权利要求1或2所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

Q选自CR^q1R^q2、C(O)、NR^q3和O；

R^q1、R^q2、R^3j、R^3k和R^3m相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^q3选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

环A、G¹、G⁶、R¹、R²、R^0a、R^3a、R^5a、R^7a、R^m1、R^m2、Rⁿ¹、Rⁿ²和p如权利要求1中所定义。

6.根据权利要求5所述的通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q为CH₂或O。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁶为CR^6a，R^6a如权利要求1中所定义；优选地，G⁶为CR^6a，R^6a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选地，G⁶为CH。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^0a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤代烷氧基；优选地，R^0a为氢原子或C_1-6烷氧基；更优选地，R^0a为氢原子。

9.根据权利要求1至3、5至8中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^3k选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m1R^m2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ¹Rⁿ²、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环A、G¹、R¹、R^5a、R^7a、R^m1、R^m2、Rⁿ¹、Rⁿ²和p如权利要求1中所定义。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自

其中

R⁴和R⁹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁵至R⁸、R¹⁰至R¹⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR^m3R^m4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRⁿ³Rⁿ⁴、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者

R⁷和R⁸一起形成氧代基、或者R¹⁰和R¹¹一起形成氧代基、或者R¹²和R¹³一起形成氧代基、或者R¹⁴和R¹⁵一起形成氧代基；

R^m3、R^m4、Rⁿ³和Rⁿ⁴如权利要求1中所定义；优选地，选自

11.根据权利要求5至8、10中任一项所述的通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3k为氢原子或C_1-6烷基；和/或R^3m为氢原子或C_1-6烷基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^7a为氢原子或卤素。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^5a为氢原子或C_1-6烷基。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其中G¹为CH。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：

16.一种制备根据权利要求1所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(I’a)的化合物或其盐与通式(Ib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(I’)的化合物或其可药用的盐；或者

通式(Ib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(I’a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(I’)的化合物或其可药用的盐；

其中：

环A、G、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、R^a、R^b、R^c、R¹、R²和p如权利要求1中所定义。

17.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备PRMT5抑制剂中的用途。

19.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；所述的癌症优选选自肺癌、肾癌、肝癌、头颈癌、食管癌、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、结直肠癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、精原细胞瘤、骨髓瘤、白血病、听神经瘤、基底细胞癌、脑癌、支气管癌、肉瘤、绒毛膜癌、颅咽管瘤、囊腺癌、血管内皮细胞瘤、室管膜瘤、上皮癌、胶质瘤、成血管细胞瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、成神经细胞瘤、骨癌、鼻咽癌、口腔癌、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌和骨髓增生异常综合征；优选地，所述的癌症选自卵巢癌、淋巴瘤、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌、胆管癌、胶质母细胞瘤和肺癌。