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CN117659005A - 一种吡唑并吡啶衍生物及其应用 - Google Patents

一种吡唑并吡啶衍生物及其应用 Download PDF

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CN117659005A
CN117659005A CN202211031138.9A CN202211031138A CN117659005A CN 117659005 A CN117659005 A CN 117659005A CN 202211031138 A CN202211031138 A CN 202211031138A CN 117659005 A CN117659005 A CN 117659005A
Authority
CN
China
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pyrazolo
pyridin
phenyl
difluorobenzyl
amino
Prior art date
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Pending
Application number
CN202211031138.9A
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English (en)
Inventor
赵冬梅
刘念
程卯生
吴天啸
秦桥花
吕瑞成
王鑫
付清林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CN202211031138.9A priority Critical patent/CN117659005A/zh
Publication of CN117659005A publication Critical patent/CN117659005A/zh
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属药物化学领域，涉及一种新型吡唑并吡啶衍生物及其制备方法和作为治疗剂特别是作为TRK抑制剂的应用。如通式(I)的化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐和它们的制备方法。优选的化合物具有作为蛋白激酶抑制剂，特别是原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂的活性。

Description

一种吡唑并吡啶衍生物及其应用
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一种新型吡唑并吡啶衍生物及其制备方法和作为治疗剂特别是作为TRK抑制剂的应用。
背景技术
长时间以来，人们一直深受恶性肿瘤的困扰，而没有完美的治疗方法。人们与肿瘤的斗争，已经从传统的非选择性化疗药物的使用逐步向具有高选择性的靶向治疗药物逐渐转型。自第一个激酶抑制剂伊马替尼成功上市，并取得不错的临床成果，人们对激酶抑制剂的研究一直在向纵深方向推进。
TRK全称为原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase)，属于跨膜蛋白激酶家族。其由与配体结合的胞外域，具有激酶活性的胞内域和一个跨膜域组成。TRK共有三个亚型，分别为TRKA,TRKB和TRKC，它们分别与不同的胞外配体结合进而发挥生物活性。TRKA主要与神经生长因子(NGF)结合，TRKB主要与脑源性神经营养因子(BDNF)结合，而TRKC主要与神经营养蛋白-3(NT-3)结合。进而胞内激酶域持续磷酸化和自磷酸化，激活下游信号通路，发挥生物活性，包括诱导细胞的增值、分化，抑制细胞的凋亡等。当TRK持续不断活化，就有可能导致癌症。NTRK是编码TRK的DNA序列。NTRK存在三个同源体，既NTRK1，NTRK2和NTRK3，其与TRK的三个亚型相对应。NTRK基因融合是TRK相关癌症的主要致病因素。NTRK基因融合是指编码TRK蛋白的NTRK基因3’端与编码其他无关蛋白的基因的5’端发生链接，进而导致合成的TRK蛋白胞外域缺失，胞内激酶域持续不断活化，进而引发癌症。研究者们已经在多种肿瘤中发现了NTRK的基因融合行为，如在结肠癌(CRC)中，人们发现了存在TPM3-NTRK1的基因融合；而在分泌性中胚层先天纤维肉瘤和婴儿纤维肉瘤中，发现了ETV6-NTRK3的基因融合。由于胞外域的缺失，单克隆抗体类抑制剂不在有效。因此，小分子抑制剂是靶向TRK相关癌症的重要治疗手段。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型吡唑并吡啶衍生物及其制备方法和作为治疗剂特备是TRK抑制剂中的用途。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种吡唑并吡啶衍生物，衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；通式I所示化合物如下：
其中，L1和L2分别独立相同或不同的选自(NH)n、(CH2)n，其中n＝0或1；
L3选自(C＝O)m，m＝0或1；
A环选自未取代或被1-5个相同或不同Ra取代的芳基；
B环选自未取代的芳基，其中L2和L3在B环的邻位、间位或者对位；
C环选自未取代或被至少一个Rb取代的含1-2个杂原子的C3-C6脂肪环；
Ra选自氢、卤素、硝基或C1-C4卤代烷基；
Rb选自C1-C6烷基、羟基或氨基。
优选，所述衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；
其中，L1和L2分别独立相同或不同的选自(NH)n、(CH2)n，其中n＝0或1；
L3选自(C＝O)m,m＝0或1；
A环选自未取代或被1-5个相同或不同Ra取代的芳基；
B环选自未取代的芳基，其中L2和L3在B环的邻位、间位或者对位；
C环选自未取代或被至少一个Rb取代的含1-2个杂原子的C3-C5脂肪环；
Ra选自氢、卤素、硝基或C1-C2卤代烷基；
Rb选自C1-C3烷基、羟基或氨基。
进一步优选，所述衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
其中，L1和L2分别独立相同或不同的选自(NH)n、(CH2)n，其中n＝0或1；
L3选自(C＝O)m,m＝0或1；
A环选自未取代或被1-5个相同或不同Ra取代的芳基；
B环选自苯环，其中L2与L3在B环的邻位、间位或者对位；
C环选自吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、哌啶-4-氨基、4-氨基哌啶基、(R/S)-3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基；
Ra选自氢、氟、氯、溴、硝基或C1-C2卤代烷基。
进一步再优选，所述衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
其中，L1选自亚甲基；
L2选自(NH)n,n＝0或1；
L3选自(C＝O)m,m＝0或1；
A环选自未取代或被1-5个相同或不同Ra取代的芳基；
B环选自苯环，其中L2与L3在B环的间位或者对位；
C环选自吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、哌啶-4-氨基、4-氨基哌啶基、(R/S)-3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基；
Ra选自氢、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；
更优选，所述衍生物为：
(3-(5-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(3-溴苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(3-氯苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
吗啉基(3-(5-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
吗啉基(3-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
(3-(5-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(4-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(2,4-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
吗啉基(3-(5-(3,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
5-(2,5-二氟苄基)-N-(3-吗啉苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺；
5-(2,5-二氟苄基)-N-(4-吗啉苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-氨基哌啶-1-基)(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-氨基哌啶-1-基)(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(R)-(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮。
吡唑并吡啶衍生物的应用，所述通式I所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
所述通式I所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备预防或治疗肿瘤、癌症或由TRK通路引起的剧痛中的应用。
一种药用组合物，包含通式I所示的化合物及其几何异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
药用组合物的应用，所述组合物在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
所述组合物在制备预防或治疗肿瘤、癌症或由TRK通路引起的剧痛的药物中的应用。
上面给出的通式Ⅰ化合物的定义中，汇集所用属于一般定义如下：
卤素：指氟、氯、溴或碘。取代基：如甲基、硝基、卤素等。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。取代脂肪环，如吗啉基，N-甲基哌嗪基，哌嗪基，哌啶-4-氨基、4-氨基哌啶基、(R/S)-3-羟基哌啶基、4-氨基哌啶基等。
上述通式Ⅰ所示衍生物的制备方法如下：
(1)目标衍生物具有如通式10所示结构或类似结构，其中Ar为0-5个Ra取代的苯环结构，且Ra为卤素、硝基或者卤代烷基。按照路线1所示方法制备：
步骤a：间氨基苯甲酸与吗啉在常温下发生缩合反应得到中间体(3)；
步骤b；5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶与NIS发生碘代反应得到中间体(5)；
步骤c：中间体(5)在低温碱性条件下与PMBCl反应得到中间体(6)；
步骤d：中间体(6)与中间体3发生Bulchwald偶联得到中间体(7)；
步骤e：中间体(7)与联硼酸频那醇酯发生Miyaura反应得到中间体(8)；
步骤f：中间体(8)与不同取代的溴苄发生Suzuki反应得到中间体(9)；
步骤g：中间体(9)在酸性条件下脱除PMB保护得到终产物(10)。
优选条件如下：
在步骤a中，将吗啉(2)(26.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入HOBt(29.11mmol)，EDCI(29.11mmol)，DIPEA(48.51mmol)，室温搅拌下滴加间氨基苯甲酸(1)(25.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴毕，室温反应2h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(250mL×3)，有机层用饱和氯化铵(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到中间体(3)。其中缩合剂可以选择HOBt加EDCI、HATU、HBTU和PyBop等，优选HOBt加EDCI；缚酸剂可以选择DIPEA、TEA和DMAP等，优选DIPEA；溶剂可以选择四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在步骤b中，将5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4)(121.20mmol)和NIS(133.00mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺，60℃搅拌反应12h，冷却至室温，反应液倒入水中，过滤、洗涤并干燥得到中间体(5)。反应溶剂可以是乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
在步骤c中，将中间体(5)(92.90mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，0℃下分批加入氢化钠(111.48mmol)并搅拌2h，0℃下加入PMBCl(102.19mmol)，转移至室温搅拌4h，将反应液倒入冰水中，氯化铵调节体系至中性，抽滤，乙酸乙酯和甲醇(1：1)体系搅拌洗涤，再用N,N-二甲基甲酰胺重结晶得到中间体(6)的精制品。反应溶剂需要无水，可为乙腈，二甲基亚砜，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为-78～0℃，优选0℃；反应中的碱可为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢化钠。
在步骤d中，将中间体(6)(15.76mmol)、中间体(3)(18.91mmol)、XantPhos(1.57mmol)以及碳酸铯(31.53mmol)溶于无水1,4-二氧六环中，氩气保护下加入Pd2(dba)3(1.57mmol)，在氩气氛围下90℃反应8h，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化得中间体(7)。其中钯配合物可以为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3和Pd(OAc)2等，优选Pd2(dba)3；无机碱可选自醋酸钾、氟化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠等，优选碳酸铯；溶剂为无水，可以为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选为无水1,4-二氧六环。
在步骤e中，将中间体(7)(0.38mmol)、联硼酸频那醇酯(0.96mmol)、醋酸钾(1.15mmol)溶于无水1,4-二氧六环(10mL)，氩气保护下加入Pd(dppf)Cl2(0.019mmol)，在氩气氛围下100℃反应4h，不经处理，直接进行下一步。其中钯配合物可以为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3和Pd(OAc)2等，优选Pd(dppf)Cl2；无机碱可选自醋酸钾、氟化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠等，优选醋酸钾；溶剂为无水，可以为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选为无水1,4-二氧六环。
在步骤f中，往步骤e的反应液中加入2mL水、碳酸铯(1.15mmol)、不同取代的溴苄(1.15mmol)和Pd(PPh3)4(0.019mmol)，氩气氛围下80℃搅拌反应2h，冷却，蒸除溶剂，柱层析得到中间体(9)。其中钯配合物可以为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3和Pd(OAc)2等，优选Pd(PPh3)4；无机碱可选自醋酸钾、氟化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠等，优选碳酸铯；溶剂可以为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水和乙二醇二甲醚等，也可以是两种溶剂组成的混合溶剂，优选1,4-二氧六环和水(5:1)的混合溶剂。
在步骤g中，将中间体(9)溶于三氟乙酸(5mL)中，60℃搅拌下反应4h，蒸除三氟乙酸，饱和碳酸氢钠调节体系pH至碱性，过滤、洗涤，滤饼采用甲醇搅拌洗涤得到终产物(10)。
(2)目标衍生物具有如通式17所示结构或类似结构，其中R为3-乙氧羰基或4-乙氧羰基，R1为3-甲酸或者4-甲酸，R2为由羰基连接的，未取代或取代的含1-2个杂原子的C3-C6脂肪环。按照路线2所示方法制备：
步骤h，中间体(6)与3-氨基苯甲酸乙酯或者4-氨基苯甲酸乙酯发生Bulchwald偶联得到中间体12；
步骤i，中间体(12)与联硼酸频那醇酯发生Miyaura反应得到中间体(13)；
步骤j，中间体(13)与2,5-二氟溴苄发生Suzuki偶联得到中间体(14)；
步骤k，中间体(14)在三氟乙酸条件下脱保护得到中间体(15)；
步骤l，中间体(15)在强碱性条件下脱除乙基得到中间体(16)；
步骤m，中间体(16)与不同的胺发生缩合反应得到终产物(17)，若胺含有叔丁氧羰基保护，则接一步脱保护。
优选条件如下；
步骤h与步骤d类似，只是将溶剂更换为N,N-二甲基甲酰胺，温度升至120℃。
步骤i与步骤e类似，只是将无机碱由醋酸钾换为碳酸铯。
步骤j与步骤f类似，只是将反应时间延长至4h。
在步骤k中，将中间体(14)(1.14mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，60℃下搅拌反应5h，蒸除三氟乙酸直接进行下一步。
在步骤l中，将中间体(15)溶于甲醇(9mL)中，加入水(3mL)和氢氧化钠(2.0g)，60℃搅拌下反应4h，冷却，反应液倒入水中，乙酸乙酯(20mL)洗涤一次，水层用浓盐酸调节pH至4，抽滤，洗涤并干燥得到中间体(16)。溶剂可以为甲醇、乙醇与水的混合溶剂，优选为甲醇与水混合；强碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠；温度可以在50～80℃，优选60℃。
在步骤m中，将中间体(16)(0.11mmol)和PyBop(0.21mmol)溶于四氢呋喃中，0℃下加入DIPEA(0.32mmol)，搅拌反应1h，滴加对应胺的四氢呋喃溶液，继续搅拌1h。反应液倒入水中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化铵洗涤(10mL)，蒸除溶剂，柱层析得到终产物(17)。若胺带有叔丁氧羰基保护，则将柱层析产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，室温搅拌0.5h，蒸除溶剂，饱和碳酸氢钠调节体系pH至8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂即得终产物(17)。缩合剂可以选择HOBt加EDCI、HATU、HBTU、PyBop等，优选PyBop；溶剂可以选择二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选为四氢呋喃；反应温度可选择-40～20℃，优选0℃；缚酸剂可以选择DIPEA、TEA、DMAP等，优选DIPEA。
(3)目标衍生物具有如通式24所示结构或类似结构，其中R为3-乙氧羰基或4-乙氧羰基，R1为3-甲酸或者4-甲酸，R2为由羰基连接的，未取代或取代的含1-2个杂原子的C3-C6脂肪环。按照路线3所示方法制备：
步骤n，中间体(6)与中间体(18)发生Suzuki反应得到中间体(19)；
步骤o，中间体(19)与联硼酸频哪醇酯反应得到中间体(20)；
步骤p，中间体(20)与2,5-二氟溴苄发生Suzuki反应得到中间体(21)；
步骤q，中间体(21)在强酸条件下脱保护得到中间体(22)；
步骤r，中间体(22)在强碱条件下脱保护得到中间体(23)；
步骤s，中间体(23)与不同胺缩合得到终产物(24)，若胺含有叔丁氧羰基保护，则接一步脱保护。
优选条件如下：
在步骤n中，将中间体(6)(6.76mmol)和(18)(7.43mmol)溶于1,4-二氧六环中(50mL)，加入氟化钾(13.5mmol)、S-Phos(1.35mmol)，加入10mL水，氩气氛围下加入Pd(PPh3)4(0.34mmol)，氩气保护下100℃反应24h，蒸除溶剂，柱层析分离以及甲醇搅拌洗涤得到中间体(19)。其中钯配合物可以为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3和Pd(OAc)2等，优选Pd(PPh3)4；无机碱可选自醋酸钾、氟化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠等，优选氟化钾；溶剂可以为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水和乙二醇二甲醚等，也可以是两种溶剂组成的混合溶剂，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
步骤o与步骤e类似，只是将无机碱替换为醋酸钾、钯催化剂换为Pd(OAc)2、并且添加有机膦配体XantPhos(0.2eq)；
步骤p与步骤f类似，将温度升至100℃，并延长反应时间至7h；
步骤q与步骤k相同；
步骤r与步骤l相同；
步骤s与步骤m相同。
吡唑并吡啶衍生物的应用，所述通式I所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
所述通式I所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备预防或治疗肿瘤、癌症或由TRK通路引起的剧痛中的应用。
一种药用组合物，包含通式I所示的化合物及其几何异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
所述组合物在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
所述组合物在制备预防或治疗肿瘤、癌症或由TRK通路引起的剧痛等药物中的应用。
本发明所具有的优点：
本发明着眼于NTRK基因融合型癌症，设计一系列吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的TRK抑制活性，可以用于治疗由NTRK基因融合所引起的癌症或与TRK异常表达相关的其他疾病。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁氢谱用Bruker ARX-600或Bruker ARX-400测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
具体实施例结构如下：
实施例1
(3-(5-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮的制备路线如下所示：
1)(3-氨基苯基)(吗啉基)甲酮(3)的合成
将吗啉(2)(26.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入HOBt(29.11mmol)，EDCI(29.11mmol)，DIPEA(48.51mmol)，室温搅拌下滴加间氨基苯甲酸(1)(25.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴毕，室温反应2h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(250mL×3)，饱和氯化铵(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到棕色油状物，收率82.3％。
2)5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5)的合成
将5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4)(121.10mmol)和NIS(133.00mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺，加热至60℃搅拌12h，冷却到室温，反应液倒入水中，过滤、洗涤并干燥得到淡黄色固体，收率82.4％。
3)5-溴-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(6)的合成
将上述获得化合物(5)(92.90mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，0℃下分批加入氢化钠(111.48mmol)并搅拌2h，0℃下加入PMBCl(102.19mmol)，转移至室温搅拌4h，将反应液倒入冰水中，氯化铵调节体系至中性，过滤，滤饼采用乙酸乙酯和甲醇(1：1)体系搅拌洗涤，再用N,N-二甲基甲酰胺重结晶得到白色固体，收率50.2％。
4)(3-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(7)的合成
将中间体(6)(15.76mmol)、中间体(3)(18.91mmol)、XantPhos(1.57mmol)以及碳酸铯(31.53mmol)溶于无水1,4-二氧六环中，氩气保护下加入Pd2(dba)3(1.57mmol)，在氩气氛围下90℃反应8h，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化得黄色固体，收率48.5％。
5)(3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(8)的合成
将中间体(7)(0.38mmol)、联硼酸频那醇酯(0.96mmol)、醋酸钾(0.96mmol)溶于无水1,4-二氧六环(10mL)，氩气保护下加入Pd(dppf)Cl2(0.019mmol)，在氩气氛围下100℃反应4h，不经处理，直接进行下一步。
6)(3-(5-(3-氟苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(9)的合成
向上述步骤5)获得反应液中加入2mL水、碳酸铯(1.15mmol)、3-氟溴苄(1.15mmol)和Pd(PPh3)4(0.019mmol)，氩气氛围下80℃搅拌反应2h，冷却，蒸除溶剂，柱层析得到黄色固体，收率48.4％～53.5％。
7)(3-(5-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例1)的制备
将中间体(9)溶于三氟乙酸(5mL)中，60℃搅拌下反应4h，蒸除三氟乙酸，饱和碳酸氢钠调节体系pH至碱性，过滤、洗涤，滤饼采用甲醇搅拌洗涤得到淡黄色固体，收率49.9％。Ms(ESI)m/z 431.2,[M+H]+432.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),9.19(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(t,J＝3.2,J＝1.6,1H),7.61(dd,J＝8,J＝1.6,1H),7.30-7.39(m,2H),7.11(dd,J＝8.8,J＝1.2,2H),7.06-7.01(m,1H),6.83(dt,J＝7.4,1.3Hz,1H),4.11(s,2H),3.60-3.57(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.94,163.61,161.99,151.25,151.00,144.79(d,J＝7.6Hz),143.81,143.06,136.57,130.98(d,J＝8.8Hz),129.29(d,J＝3.3Hz),127.68,125.26(d,J＝3.2Hz),117.93,117.31,115.87(d,J＝20.5Hz),114.69,113.44(d,J＝21.3Hz),106.94,66.68(2C),38.06.
实施例2
(3-(5-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例2)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为溴苄，即得实施例2。Ms(ESI)m/z 413.2,[M+H]+414.2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,0.2H),12.54(s,0.8H),9.44(s,0.2H),9.25(s,0.8H),8.80(s,0.2H),8.75(s,0.2H),8.43(s,0.8H),8.21(s,0.8H),7.89(s,0.2H),7.81(s,0.8H),7.75-7.68(m,0.8H),7.62(d,J＝8.3Hz,0.8H),7.54-7.51(m,0.4H),7.41-7.39(m,0.2H),7.36(d,J＝7.8Hz,0.2H),7.33(s,0.4H),7.31(s,0.8H),7.30(s,0.8H),7.28(s,0.8H),7.26(s,0.8H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,0.2H),6.83(d,J＝7.5Hz,0.8H),4.23-4.08(m,2H),3.60(s,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.95,151.21,151.01,143.80,143.09,141.87,136.54,129.64,129.11(2C),129.08(2C),128.26,127.19,126.62,117.89,117.30,114.67,106.94,66.68(2C),38.54.
实施例3
(3-(5-(3-溴苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例3)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为间溴溴苄，即得实施例3。Ms(ESI)m/z 492.0,[M+H]+493.0.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.23(s,1H),8.45(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(t,J＝1.8,1H),7.61(dd,J＝7.8,J＝1.2,1H),7.50(s,1H),7.41(dq,J＝5.6,3.6,2.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.62(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.94,151.25,151.00,144.78,143.81,143.05,136.56,131.81,131.26,129.55,129.31(2C),128.29,127.64,122.36,117.93,117.32,114.70,106.94,66.68(2C),65.39(2C),37.91.
实施例4
(3-(5-(3-氯苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例4)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为3-氯溴苄，即得实施例4。Ms(ESI)m/z 447.1,[M+H]+448.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.23(s,1H),8.46(d,J＝1.8,1H),8.18(s,1H),7.81(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.31(m,3H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.2,1H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),4.11(s,2H),3.62-3.39(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.93,151.25,151.01,144.47,143.81,143.05,136.57,133.65,130.95,129.30,128.95,127.90,127.64,126.66,117.93,117.31,114.70,106.94,66.68(2C),37.94.
实施例5
吗啉基(3-(5-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮(实施例5)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为3-(硝基)溴苄，即得实施例5。Ms(ESI)m/z 458.2,[M+H]+459.1.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),9.25(s,1H),8.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(t,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝8.4,J＝1.8,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(m,1H),4.26(s,2H),3.62-3.38(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.93,151.27,151.06,148.44,144.23,143.84,143.04,136.56,136.08,130.62,129.52,129.29,127.23,123.66,121.78,117.94,117.32,114.70,106.97,66.68(2C),37.74.
实施例6
吗啉基(3-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮(实施例6)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为3-(三氟甲基)溴苄，即得实施例6。Ms(ESI)m/z 481.2,[M+H]+482.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),9.25(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.81(t,J＝1.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.62–7.55(m,4H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.21(s,2H),3.66-3.40(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.93,151.25,151.06,143.82,143.40,143.04,136.56,133.38,130.16(2C),129.86(d,J＝31.2Hz),129.40(d,J＝16.2Hz),127.51,125.56(m),123.60(m),117.93,117.31,114.70,106.95,66.68(2C),37.98.
实施例7
(3-(5-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例7)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为2-氟溴苄，即得实施例7。Ms(ESI)m/z 431.2,[M+H]+432.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),9.24(s,1H),8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(t,J＝1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.37(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.20-7.16(m,2H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(s,2H),3.66-3.61(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.94,161.64,160.02,151.23,150.85,143.77,143.06,136.55,131.64(d,J＝4.4Hz),129.28,129.04(d,J＝10.0Hz),128.45(d,J＝15.6Hz),126.89,125.15,117.91,117.32,115.87(d,J＝21.8Hz),114.71,106.85,66.68(2C),31.82.
实施例8
(3-(5-(4-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例8)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为4-氟溴苄，即得实施例8。Ms(ESI)m/z 431.2,[M+H]+432.2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),9.21(s,1H),8.44(d,J＝1.8,1H),8.15(s,1H),7.81(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.33-7.29(m,3H),7.16-7.13(m,2H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),4.08(s,2H),3.61(s,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.93,162.08,160.48,151.22,150.99,143.78,143.07,138.00(d,J＝2.8Hz),136.56,130.95(d,J＝7.9Hz,2C),129.30,129.16,128.19,117.91,117.30,115.84(d,J＝21.3Hz,2C),114.67,66.68(2C),37.56.
实施例9
(3-(5-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例9)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为2,3-二氟溴苄，即得实施例9。Ms(ESI)m/z 449.2,[M+H]+450.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),9.24(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(t,J＝1.9Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.3,2.4,1.0Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.20-7.18(m,2H),6.84(dt,J＝7.8,1.8Hz 1H),4.17(s,2H),3.51(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ169.93,151.23,151.16(dd,J＝245.3,12.4Hz)150.83,149.36,(dd,J＝245.3,12.4Hz),143.81,143.00,136.56,131.15(d,J＝12.4Hz),129.29,129.14,126.76(t,J＝3.3Hz),126.32,125.48(dd,J＝6.7,4.6Hz),117.96,117.34,116.19(d,J＝16.8Hz),114.73,106.85,66.68(2C),31.53.
实施例10
(3-(5-(2,4-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例10)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为2,4-二氟溴苄，即得实施例10。Ms(ESI)m/z 449.2,[M+H]+450.1.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.23(s,1H),8.44(s,1H),8.15(s,1H),7.81(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(q,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.09-7.06(m,1H),6.84(m,1H),4.09(s,2H),3.66-3.62(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.94,162.45(dd,J＝128.9,12.4Hz),160.83(dd,J＝131.0,12.3Hz),151.22,150.83,143.79,143.03,136.56,132.63(dd,J＝9.8,6.1Hz),129.29,128.99,126.73,124.81(dd,J＝15.7,3.9Hz),117.94,117.33,114.73,112.17(dd,J＝21.0,3.7Hz),106.83,104.60(t,J＝26.0Hz),66.68(2C),31.26.
实施例11
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例11)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为2,5-二氟溴苄，即得实施例11。Ms(ESI)m/z 449.2,[M+H]+450.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.24(s,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(t,J＝1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),7.16-7.12(m,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),4.10(s,2H),3.66-3.39(m,8H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.93,159.43,157.84(d,J＝5.2Hz),156.22,151.23,150.84,143.81,143.01,136.56,130.59(dd,J＝18.3,7.9Hz),129.29,129.10,126.32,118.01(m),117.85(dd,J＝58.9,6.8Hz),117.48(m),115.41(dd,J＝23.8,8.9Hz),114.73,106.84,66.68(2C),31.82.
实施例12
(3-(5-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例12)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为2,6-二氟溴苄，即得实施例12。Ms(ESI)m/z 449.2,[M+H]+450.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.87(m,0.23H),12.59(s,0.77H),9.43(m,0.15H),9.29(s,0.77H),9.26(m,0.08H),8.82(m,0.08H),8.74(m,0.15H),8.54(d,J＝2.4Hz,0.08H),8.44(d,J＝2.1Hz,0.77H),8.30(d,J＝2.7Hz,0.08H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(m,0.08H),7.90(m,0.08H),7.85(m,1H),7.76(m,0.17H),7.70(m,0.08H),7.65(m,1H),7.56(m,0.23H),7.38(tt,J＝8.1,6.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,0.77H),7.22(m,0.23H),7.15(t,J＝7.8Hz,1.54H),6.88(d,J＝6.96Hz,0.23H),6.84(dt,J＝7.5,1.3Hz,0.77H),5.33(m,0.08H),5.19(s,0.15H),4.12(s,1.54H),3.51(m,8H).
实施例13
(3-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例13)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为3,5-二氟溴苄，即得实施例13。Ms(ESI)m/z 449.2,[M+H]+450.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.21(s,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(t,J＝1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),7.05-7.00(m,2H),6.83(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),4.12(s,2H),3.60-3.44(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.94,163.82(d,J＝13.5Hz),162.18(d,J＝12.7Hz),151.24,150.94,146.55,146.49(t,J＝9.0Hz),143.03,136.56,129.42(d,J＝17.8Hz),127.08,117.95,117.33,114.70,112.39(dd,J＝19.7,4.9Hz),106.97,102.37(t,J＝25.9Hz),66.68(2C),55.38(2C),37.89.
实施例14
吗啉基(3-(5-(3,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮(实施例14)的制备
参考实施例1的制备，将步骤6)中3-氟溴苄原料等比例替换为3,4,5-三氟溴苄，即得实施14。Ms(ESI)m/z 467.2,[M+H]+468.1.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),9.20(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.81(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,2H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.66-3.61(m,8H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.93,151.53(dd,J＝9.9,4.0Hz),151.28,150.95,149.89(dd,J＝10.1,3.2Hz),143.83,143.04,139.26(m),138.74(dt,J＝247.0,15.6Hz),138.64,138.54,137.11,137.00,136.90,136.58,129.31(2C),127.00,117.95,117.32,114.70,113.80(d,J＝4.0Hz),113.69(d,J＝4.0Hz),106.94,66.68(2C),55.77(2C),37.43.
实施例15
5-(2,5-二氟苄基)-N-(3-吗啉苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(实施例15)的制备参考实施例1的制备，在步骤4)中，将中间体(3)等比例替换为3-(4-吗啉基)苯胺，溶剂替换为N,N-二甲基甲酰胺，升温至120℃，即得实施例15。Ms(ESI)m/z 421.2,[M+H]+422.2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.91(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(t,J＝1.9Hz,1H),7.28–7.23(m,2H),7.14(td,J＝8.8,8.4,3.8Hz,1H),7.10–7.08(m,2H),6.45-6.42(m,1H),4.09(s,2H),3.75-3.74(m,4H),3.08–3.07(m,4H).
实施例16
5-(2,5-二氟苄基)-N-(4-吗啉苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(实施例16)的制备参考实施例1的制备，在步骤4)中，将中间体(3)等比例替换为4-(4-吗啉基)苯胺，溶剂替换为N,N-二甲基甲酰胺，升温至120℃，即得实施例16。Ms(ESI)m/z 421.2,[M+H]+422.2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.78(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(m,2H),7.14(dq,J＝8.7,4.7,4.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),4.08(s,2H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),2.99(t,J＝4.7Hz,4H).
实施例17
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备路线如下所示：
1)3-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸乙酯(12)的合成
参考实施例1中中间体(7)的合成方法，将中间体(3)替换为3-氨基苯甲酸乙酯(11)，溶剂替换为N,N-二甲基甲酰胺，温度升至120℃。黄色固体，收率65.9％。
2)3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸乙酯(13)的合成
与实施例1中中间体(8)的合成方法相同。
3)3-(5-(2,5-二氟苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸乙酯(14)的合成
参考实施例1中中间体(9)的合成方法，同时3-氟溴苄等比例替换为2,5-二氟溴苄。4)3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)氨基苯甲酸乙酯(15)的合成
将中间体(14)(1.14mmol)溶于10mL三氟乙酸中，60℃搅拌下反应5h，蒸除溶剂，直接进行下一步。
5)3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸(16)的合成
将步骤4)产物溶于9mL甲醇和3mL水的混合溶液中，加入2.0g氢氧化钠，60℃搅拌下反应4h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(10mL)洗涤一次，水层用浓盐酸调节pH至4，抽率，洗涤，干燥，得棕色固体，收率65.7％。
6)(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(实施例17)的制备
将中间体(16)(40mg，0.11mmol)和PyBop(0.21mmol)溶于2mL四氢呋喃中，0℃下加入DIPEA(0.32mmol)并搅拌反应1h，0℃下滴加N-甲基哌嗪(0.21mmol)的1mL四氢呋喃溶液并继续反应1h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机层用饱和氯化铵(10mL)洗涤，有机相经柱层析最终得白色固体，收率52.4％。Ms(ESI)m/z 462.2,[M+H]+463.1.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.22(s,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(t,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),7.13(ddd,J＝8.7,6.4,3.6Hz,1H),6.80(dt,J＝7.4,1.3Hz,1H),4.10(s,2H),3.61(s,2H),3.33(s,2H),2.35-2.28(m,4H),2.19(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.81,159.43(d,J＝240.6Hz),157.80(d,J＝240.0Hz),151.24,150.83,143.82,142.99,136.99,130.59(dd,J＝18.3,7.9Hz),129.28,129.11,126.32,118.00(dd,J＝24.5,5.1Hz)117.81,117.46(dd,J＝25.2,8.8Hz),117.18,115.39 115.28(dd,J＝24.2,8.5Hz),114.58,106.86,55.38-54.83(m,2C),49.08(2C),46.07,31.83.
实施例18
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例18)的制备
参考实施例17的制备方法，将步骤6)中的N-甲基哌嗪等比例替换为4-羟基哌啶，即得实施例18。Ms(ESI)m/z 463.2,[M+H]+464.1.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.23(s,1H),8.46(d,J＝1.8,1H),8.19(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.14(tt,J＝8.3,3.6Hz,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(d,J＝3.7Hz,1H),4.10(s,2H),4.02(s,1H),3.75-3.73(m,1H),3.55(s,1H),3.20-3.16(m,2H),2.02-1.70(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.77,159.42(d,J＝240.2Hz),157.80(d,J＝240.7Hz),151.22,150.82,143.84,142.96,137.44,130.60(dd,J＝18.3,7.9Hz),129.26,129.14,126.29,118.01(dd,J＝24.2,4.8Hz),117.54,117.47(dd,J＝24.9,8.9Hz),117.01,115.40(dd,J＝23.8,8.9Hz),114.31,106.85,66.04,45.12(2C),31.82.
实施例19
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例19)的制备
参考实施例17的制备方法，将步骤6)中的N-甲基哌嗪等比例替换为3-羟基哌啶，即得实施例19。Ms(ESI)m/z 463.2,[M+H]+464.1.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.25(s,1H),8.45(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),7.15-7.12(m,1H),4.10(s,2H),3.82-3.78(m,1H),3.00(m,4H),2.96-2.94(m,1H),1.73-1.71(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.16,159.43(d,J＝240.0Hz),157.82(d,J＝243.6Hz),151.23,150.81,143.85,142.96,137.52,130.60(dd,J＝18.4,7.7Hz),129.15(2C),126.30,118.00(dd,J＝24.3,4.9Hz),117.59,117.46(dd,J＝24.9,9.0Hz),116.97,115.39(dd,J＝24.1,8.6Hz),114.51(d,J＝45.9Hz),106.87,65.74-65.58(m),49.13,47.64,31.82,27.29,23.94..
实施例20
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(实施例20)的制备
参考实施例17的制备方法，将步骤6)中的N-甲基哌嗪等比例替换为哌嗪-1-羧酸叔丁酯，随后柱层析得到的产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中，室温搅拌1h，蒸干溶剂，饱和碳酸氢钠调节体系pH到8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压过滤除去硫酸钠，旋除乙酸乙酯，得白色固体。Ms(ESI)m/z 448.2,[M+H]+449.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.24(s,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(t,J＝1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.23(m 2H),7.13(tt,J＝8.2,3.6Hz,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.54(s,2H),3.28-3.26(m,2H),2.72-2.64(m,4H),2.43(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.79,159.42(d,J＝240.7Hz),157.80(d,J＝240.8Hz),151.23,150.82,143.84,142.97,137.25,130.60(dd,J＝18.9,7.9Hz),129.25,129.15,126.30,118.00(dd,J＝24.3,5.1Hz),117.77,117.46(dd,J＝24.9,9.0Hz),117.05,115.39(dd,J＝23.9,8.2Hz),114.54,106.86,46.51,46.34,46.31,46.03,31.82.
实施例21
(4-氨基哌啶-1-基)(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮(实施例21)的制备
参考实施例20，将步骤6)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯等比例替换为4-叔丁氧羰基氨基哌啶，即得实施例21。Ms(ESI)m/z 462.2,[M+H]+463.2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.22(s,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),7.76(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.14(s,1H),6.78(d,J＝7.5Hz,1H),4.28(s,1H),4.10(s,2H),3.61-3.33(m,4H),1.99-1.66(m,4H).
实施例22
3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(实施例22)的制备
参考实施例20，将步骤6)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯等比例替换为1-叔丁氧羰基-4氨基哌啶，即得实施例22。Ms(ESI)m/z 462.2,[M+H]+463.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.25(s,1H),8.45(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.23(m,3H),7.15-7.12(m,1H),4.10(s,2H),3.81(s,1H),3.01(s,4H),1.72(s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.47,159.43(d,J＝239.4Hz),157.81(d,J＝240.5Hz),151.27,150.74,143.95,142.96,136.26,130.60(dd,J＝18.8,7.7Hz),129.20,128.96,126.24,118.41,118.11,118.00(dd,J＝24.4,5.0Hz),117.46(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.91,115.39(dd,J＝23.9,8.3Hz),106.91,46.34,46.31,45.82,31.8,26.41,26.36.
实施例23
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮(实施例23)的制备
参考实施例17的制备方法，将步骤1)中的3-氨基苯甲酸乙酯等比例替换为4-氨基苯甲酸乙酯，并将步骤6)中的N-甲基哌嗪等比例替换为吗啉，即得实施例23。Ms(ESI)m/z 449.2,[M+H]+450.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),9.36(s,0.87H),8.99(s,0.13H),8.70(s,0.13H),8.47(s,0.87H),8.20(s,0.87H),8.12(s,0.13H),7.83(d,J＝8.4Hz,0.26H),7.69(d,J＝8.3Hz,1.74H),7.44(d,J＝7.8Hz,0.26H),7.37(d,J＝8.3Hz,1.74H),7.26(m,2H),7.13(tt,J＝8.2,3.5Hz,1H),4.11(s,2H),3.60-3.51(m,8H).
实施例24
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(实施例24)的制备
参考实施例23的制备方法，将步骤6)中的吗啉等比例替换为N-甲基哌嗪，即得实施例24。Ms(ESI)m/z 462.2,[M+H]+463.2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),9.33(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),7.16-7.12(m,1H),4.11(s,2H),3.51(s,4H),2.33-2.31(m,4H),2.20(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.84,159.43(d,J＝240.0Hz),157.80(d,J＝240.1Hz),151.23,150.86,144.30,143.56,130.59(dd,J＝18.8,7.9Hz),129.15,129.04(2C),126.41,126.29,118.01(dd,J＝24.3,4.9Hz),117.47(dd,J＝24.8,9.0Hz),115.48(2C),115.40(dd,J＝23.9,8.9Hz),115.34,115.24,115.18,106.92,55.07(2C),49.07(2C),46.08,31.82.
实施例25
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例25)的制备
参考实施例23的制备方法，将步骤6)中的吗啉等比例替换为4-羟基哌啶，即得实施例25。Ms(ESI)m/z 463.2,[M+H]+464.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),9.31(s,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(m,2H),7.33(m,2H),7.26(m,2H),7.14(m,1H),4.77(d,J＝4.0Hz,1H),4.11(s,2H),3.82-3.70(m,2H),3.19-3.15(m,2H),1.74(s,2H),1.38-1.23(m,3H).
实施例26
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例26)的制备
参考实施例23的制备方法，将步骤6)中的吗啉等比例替换为3-羟基哌啶，即得实施例26。Ms(ESI)m/z 463.2,[M+H]+464.2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,0.25H),12.62(s,0.75H),9.41(s,0.25H),9.30(s,0.75H),8.81(s,0.25H),8.71(s,0.25H),8.47(s,0.75H),8.19(s,0.75H),7,74(m,0.5H),7.67(d,J＝8.4Hz,1.5H),7.53(t,J＝7.5Hz,0.5H),7.42(d,J＝7.2Hz,0.25H),7.38(d,J＝8.2Hz,0.5H),7.33(d,J＝8.1Hz,1.5H),7.29-7.24(m,1.5H),7.13(dq,J＝8.2,3.9,3.5Hz,0.75H),4.90(s,1H),4.11(s,2H),3.81-3.48(m,3H),3.09-2.88(m,2H),1.87(s,1H),1.70(S,1H),1.41-1.38(m,2H).
实施例27
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(实施例27)的制备
参考实施例23的制备方法，将步骤6)中的吗啉等比例替换为哌嗪-1-羧酸叔丁酯，随后柱层析得到的产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中，室温搅拌1h，蒸干溶剂，饱和碳酸氢钠调节体系pH到8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压过滤除去硫酸钠，旋除乙酸乙酯，得淡黄色固体，收率42.6％。Ms(ESI)m/z 448.2,[M+H]+449.4.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),9.31(s,1H),8.47(s,1H),8.19(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(m,2H),7.14(m,1H),4.11(s,2H),3.43(s,4H),2.68(s,4H),1.23(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.82,159.42(d,J＝240.7Hz),157.81(d,J＝242.1Hz),151.23,150.84,144.16,143.59,130.59(dd,J＝18.6,7.9Hz),129.15,128.98,126.59,126.39,118.00(dd,J＝23.9,3.6Hz),117.46(dd,J＝24.9,9.1Hz),115.48,115.40(dd,J＝24.5,9.4Hz),106.92,46.27(2C),31.82.
实施例28
(4-氨基哌啶-1-基)(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮(实施例28)的制备
参考实施例27的制备方法，将步骤6)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯等比例替换为4-叔丁氧羰基氨基哌啶，即得实施例28。Ms(ESI)m/z462.2,[M+H]+463.2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),9.33(s,0.8H),8.99(s,0.2H),8.69(s,0.2H),8.46(s,0.8H),8.20(s,0.8H),8.12(s,0.2H),7.80(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.67(d,J＝8.2Hz,1.6H),7.37(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.31(d,J＝8.3Hz,1.6H),7.25(m,2H),7.13(tt,J＝8.2,3.5Hz,1H),4.11(s,2H),3.33(s,2H),2.97(s,2H),2.82-2.77(m,1H),1.71(s,2H),1.19–1.14(m,2H).
实施例29
4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(实施例29)的制备
参考实施例27的制备方法，将步骤6)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯等比例替换为1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶，即得实施例29。Ms(ESI)m/z462.2,[M+H]+463.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,0.2H),12.66(s,0.8H),9.51(s,0.2H),9.40(s,0.8H),8.82(s,0.2H),8.73(s,0.2H),8.47(s,0.8H),8.21(s,0.8H),7.97(d,J＝7.8Hz,0.4H),7.85(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.75-7.72(m,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1.6H),7.54-7.52(m,0.4H),7.42-7.39(m,0.2H),7.29–7.24(m,1.6H),7.15–7.12(m,0.8H),4.11(s,2H),3.81(s,1H),3.33(s,2H),2.95(d,J＝11.9Hz,2H),1.99(m,0.5H),1.72-1.70(m,2H),1.43–1.38(m,2H).
实施例30
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备路线如下所示
1)3-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(19)的合成
将中间体(6)(6.76mmol)和3-乙氧羰基苯硼酸(18)(7.43mmol)溶于1,4-二氧六环中(50mL)，加入氟化钾(13.5mmol)、S-Phos(1.35mmol)，加入10mL水，氩气氛围下加入Pd(PPh3)4(0.34mmol)，氩气保护下100℃反应24h，蒸除溶剂，柱层析分离并用甲醇搅拌洗涤得到白色固体，收率53.7％。
2)3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(20)的合成
参考实施例1中间体(8)的合成，碱替换为等比例的醋酸钾，催化剂换为等比例的醋酸钯，并添加0.2当量的XantPhos。
3)3-(5-(2,5-二氟苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(21)的合成
参考实施例1中间体(9)的合成，3-氟溴苄等比例替换为2,5-二氟溴苄。
4)3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(22)的合成
与实施例16中中间体(15)的合成相同。
5)3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酸(23)的合成
与实施例18中中间体(16)的合成相同。
6)(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(实施例30)的合成
参考实施例17中的步骤6)，得白色固体，收率60.7％。Ms(ESI)m/z 447.2,[M+H]+448.2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),8.48(m,2H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.12-7.09(m,1H),4.18(s,2H),3.66(s,4H),2.42-2.32(m,4H),2.22(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.11,159.43(d,J＝240.0Hz),157.67(d,J＝239.9Hz),152.48,150.56,142.02,137.19,133.79,130.59(dd,J＝18.2,7.9Hz),130.01,129.75,128.89,127.93,127.03,125.00,117.85(dd,J＝23.9,4.6Hz),117.38(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.36(dd,J＝23.9,8.9Hz),112.35,46.17(2C),45.97(3C),31.79.
实施例31
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例31)的制备
参考实施例30的制备，将步骤6)中的N-甲基哌嗪等比例替换为4-羟基哌啶，即得实施例31。Ms(ESI)m/z 448.2,[M+H]+449.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.88(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.92(t,J＝1.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.28(ddd,J＝9.1,5.9,3.2Hz,1H),7.23(td,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),4.80(d,J＝4.0Hz,1H),4.18(s,2H),4.05(s,1H),3.78-3.74(m,1H),3.56(s,1H),3.26-3.16(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.44-1.35(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.05,159.43(d,J＝240.6Hz),157.69(d,J＝240.2Hz),152.46,150.54,142.08,137.63,133.77,130.58(dd,J＝18.2,7.9Hz),129.99,129.73,128.91,127.78,126.78,124.75,117.89(dd,J＝24.4,4.9Hz),117.40(dd,J＝25.2,8.7Hz),115.37(dd,J＝24.2,8.5Hz),112.35,65.9,46.22(2C),31.80.
实施例32
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例32)的制备
参考实施例30的制备，将步骤6)中的N-甲基哌嗪等比例替换为3-羟基哌啶，即得实施例32。Ms(ESI)m/z 448.2,[M+H]+449.0.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),8.51(s,1H),8.45(s,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(d,J＝13.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.28(ddd,J＝9.0,5.8,3.3Hz,1H),7.23(td,J＝9.2,4.5Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),5.01-4.85(m,1H),4.18(s,2H),3.82(s,1H),3.57-3.42(m,2H),3.31-2.87(m,2H),1.90-1.40(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.52(m),159.43(d,J＝240.1Hz),157.68(d,J＝240.2Hz),152.46,150.52,142.12,137.71,133.70,130.59(dd,J＝18.3,7.9Hz),130.00,129.65,128.91,127.70,127.13(m),125.18(m),117.89(dd,J＝24.3,4.9Hz),117.38(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.36(dd,J＝24.2,8.5Hz),112.36,65.50,54.41(0.5C),49.20(0.5C),47.73(0.5C),46.20(0.5C),33.43(0.5C),32.96(0.5C),31.81,23.87(0.5C),22.29(0.5C).
实施例33
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(实施例33)的制备
参考实施例30的制备，将步骤6)中的N-甲基哌嗪等比例替换为哌嗪-1-羧酸叔丁酯，随后得到的产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中，室温搅拌1h，蒸干溶剂，饱和碳酸氢钠调节体系pH到8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压过滤除去硫酸钠，旋除乙酸乙酯，得白色固体，收率59.5％。Ms(ESI)m/z 433.2,[M+H]+434.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(ddd,J＝9.1,5.9,3.2Hz,1H),7.24(dt,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.12(m,1H),4.19(s,2H),3.59(s,4H),2.71(m,4H),2.00(m,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.08,159.43(d,J＝239.5Hz),157.68(d,J＝240.0Hz),152.47,150.54,142.03,137.45,133.78,130.58(dd,J＝18.8,8.1Hz),129.97,129.71,128.92,127.78,126.99,124.97,117.89(dd,J＝24.7,4.6Hz),117.39(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.38(dd,J＝23.9,8.8Hz),112.34,65.50(2C),46.34(2C),31.80.
实施例34
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(实施例34)的制备
参考实施例30的制备方法，将步骤1)中的3-乙氧羰基苯硼酸等比例替换为4-乙氧羰基苯硼酸，步骤6)的N-甲基哌嗪不变，即得实施例35。Ms(ESI)m/z 447.2,[M+H]+448.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.90(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(ddd,J＝9.2,5.9,3.2Hz,1H),7.24(td,J＝9.3,4.6Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),4.18(s,2H),3.64-3.42(m,4H),2.37(m,4H),2.23(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.14,159.43(d,J＝240.1Hz),157.66(d,J＝240.3Hz),152.49,150.54,142.00,135.82,134.73,130.62(dd,J＝18.2,7.8Hz),130.20,128.93,128.21(2C),126.80(2C),117.85(dd,J＝24.3,5.0Hz),117.38(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.35(dd,J＝24.1,8.6Hz),112.44,49.20(2C),46.00(2C),31.82,27.30(3C).
实施例35
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例36)的制备
参考实施例34的制备方法，将步骤6)中N-甲基哌嗪等比例替换为4-羟基哌啶，即得实施例35。Ms(ESI)m/z 448.2,[M+H]+449.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.27(ddd,J＝9.4,5.9,3.4Hz,1H),7.22(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),4.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.17(s,2H),4.06-4.04(m,1H),3.78-3.73(m,2H),3.22-3.16(s,2H),1.81-1.73(m,2H),1.39-1.34(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.11,159.43(d,J＝240.0Hz),157.66(d,J＝239.9Hz),152.47,150.51,142.08,136.29,134.58,130.63(dd,J＝18.9,7.9Hz),130.23,128.91,127.95(2C),126.79(2C),117.85(dd,J＝24.3,4.9Hz),117.37(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.34(dd,J＝24.2,8.6Hz),112.45,65.98(2C),31.82.
实施例36
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例36)的制备
参考实施例34的制备方法，将步骤6)中N-甲基哌嗪等比例替换为3-羟基哌啶，即得实施例36。Ms(ESI)m/z 448.2,[M+H]+449.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.88(s,1H),8.52(m,2H),8.07(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(s,2H),7.28(m,1H),7.22(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),7.10(m,1H),5.01-4.86(m,1H),4.18(s,2H),3.83(s,1H),3.54(s,2H),3.16-2.86(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.45(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.50,159.43(d,J＝240.3Hz),157.66(d,J＝240.0Hz),152.47,150.51,142.09,136.38,134.52,130.64(dd,J＝18.2,7.9Hz),130.23,128.92,128.28,127.96,126.73,117.86(dd,J＝24.3,4.9Hz),117.38(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.34(dd,J＝23.9,8.8Hz),112.45,65.52(2C),31.82.
实施例37
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(实施例37)的制备
参考实施例34的制备，将步骤6)中N-甲基哌嗪等比例替换为哌嗪-1-羧酸叔丁酯，随后得到的产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中，室温搅拌1h，蒸干溶剂，饱和碳酸氢钠调节体系pH到8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压过滤除去硫酸钠，旋除乙酸乙酯，得白色固体，收率58.1％。Ms(ESI)m/z 433.2,[M+H]+434.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),8.52(m,2H),8.07(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.28-7.25(m,1H),7.23(td,J＝9.3,4.5Hz,1H).,7.12-7.08(m,1H),4.23-4.20(m,1H),4.17(s,2H),3.57(s,4H),2.74-2.68(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.11 159.42(d,J＝240.2Hz),157.66(d,J＝239.9Hz),152.49,150.52,142.03,136.10,134.58,132.00,130.63(dd,J＝18.8,8.0Hz),130.21,129.14,128.91,128.17,126.78,117.84(dd,J＝24.1,4.7Hz),117.37(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.34(dd,J＝24.4,8.7Hz),112.44,65.50(2C),31.82.
实施例38
(R)-(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例38)的制备
参考实施例30的制备，将步骤6)中N-甲基哌嗪替换为(R)-3-羟基哌啶，即得实施例38。Ms(ESI)m/z 448.2,[M+H]+449.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.88(s,1H),8.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.96-7.34(m,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),7.27(ddd,J＝9.1,5.9,3.2Hz,1H),7.22(td,J＝9.2,4.5Hz,1H),7.10(tt,J＝8.2,3.5Hz,1H),5.03-4.874.95(m,1H),4.18(s,2H),3.83-3.82(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.28–2.85(m,2H),1.93–1.42(m,4H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.55-169.31(m),158.63(d,J＝240.2Hz),156.89(d,J＝239.6Hz),152.47,150.52,142.13,137.69,133.70,130.48(dd,J＝18.2,7.9Hz),129.99,129.66,128.92(2C),127.72,117.78(dd,J＝24.4,4.9Hz),117.25(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.23(dd,J＝24.2,8.5Hz),112.37(2C),65.50,51.80(d,J＝784.9Hz),44.97(d,J＝831.7Hz),33.18(d,J＝71.0Hz),31.82,23.05(d,J＝237.4Hz).
实施例39
(S)-(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例39)的制备
参考实施例30的制备，将步骤6)中N-甲基哌嗪替换为(S)-3-羟基哌啶，即得实施例39。Ms(ESI)m/z 448.2,[M+H]+449.1.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.88(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.07(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.27(ddd,J＝9.1,5.9,3.2Hz,1H),7.22(td,J＝9.2,4.6Hz,1H),.10(ddd,J＝12.1,8.3,3.5Hz,1H),5.03-4.87(m,1H),4.18(s,2H),3.82(s,1H),3.59-3.50(m,2H),3.20–2.85(m,2H),1.92–1.41(m,4H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.54-169.31(m),158.63(d,J＝240.5Hz),156.89(d,J＝240.0Hz),152.46,150.51,137.70,133.71,130.49(dd,J＝18.9,7.9Hz),129.99,129.64,128.91,128.29,127.72,119.58,117.78(dd,J＝23.9,4.6Hz),117.25(dd,J＝24.9,9.0Hz),115.23(dd,J＝24.2,8.5Hz),112.37,110.11,65.50,51.81(d,J＝785.0Hz),44.97(d,J＝831.3Hz),33.18(d,J＝71.1Hz),31.81,23.06(d,J＝238.6Hz).
实施例40：本发明部分吡唑并吡啶衍生物的体外酶抑制活性研究
实验材料：
TecanF500酶标仪。
KinEASETM-STK试剂盒(包含生物素化的多肽底物S2，Eu3+标记的只针对特异性磷酸化位点的单抗，Sa-XL665标记的链霉亲和素，激酶反应缓冲溶液(KinEASE酶反应缓冲液)，384浅孔板，TRKA全长蛋白。
TRKA蛋白浓度0.111ng/μl，MgCl2，乙二胺四乙酸(EDTA)，二硫苏糖醇(DL-Dithiothreitol，DTT)，DMSO。
实验方法：
第一步：激酶反应：
首先将上述实施例制备化合物样品用DMSO配成20mM的溶液，之后根据测试需要，再用激酶反应缓冲溶液稀释成100μM、10μM、1μM等浓度。然后将TRKA激酶(浓度为0.111ng/μL)、ATP(4μM)、生物素标记的多肽底物TK(1μM)和化合物样品(4μL)加入到10μL激酶反应缓冲溶液(含有MgCl2 5mM和DTT 1mM)中，在室温下孵育40分钟，激酶将底物TK磷酸化。之后加入10μL的含有EDTA的检测试剂(试剂盒自带)，来检测磷酸化产物。
第二步：检测磷酸化产物：
稀土元素铕(Eu3+)标记的抗体识别磷酸化底物，XL665标记的链霉亲和素与底物上的生物素结合。Eu3+是荧光供体，XL665是荧光受体，当Eu3+与XL665接近，Eu3+能量转移给XL665，产生HTRF信号。
结果评定方法：荧光信号是由Eu3+的620nm和XL665的665nm荧光吸收信号产生的。所以每一个孔板反应的HTRF信号(665/620)比值被计算。结果被表征为Delta F(DF％)：
计算抑制率(活性％)：在不加化合物样品的情况下，激酶活性的DF％被定义为100％。当加入化合物样品后，激酶活性率：
计算IC50：在加入化合物的情况下，激酶活性的DF％被绘制成Y-轴，化合物的浓度对数值被绘制成X-轴。IC50值是通过数据拟合成S-型计量反应曲线获得。
以上测试结果表明，上述实施例均对于TRKA激酶具有较好的抑制作用，大部分实施例的IC50值在nM范围内。
表1：本发明部分氨基嘧啶衍生物的IC50值
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
实施例1 0.294 实施例2 0.479
实施例3 4.430 实施例4 0.802
实施例5 1.400 实施例6 16.690
实施例7 0.978 实施例8 2.780
实施例9 1.966 实施例10 0.788
实施例11 0.178 实施例12 0.838
实施例13 0.759 实施例14 51.070
实施例15 0.507 实施例16 0.519
实施例17 0.118 实施例18 0.613
实施例19 0.205 实施例20 0.117
实施例21 0.437 实施例22 0.630
实施例23 0.980 实施例24 0.389
实施例25 0.129 实施例26 0.156
实施例27 0.409 实施例28 0.263
实施例29 0.321 实施例30 0.106
实施例31 0.245 实施例32 0.0560
实施例33 0.391 实施例34 0.296
实施例35 0.383 实施例36 0.571
实施例37 0.251 实施例38 0.057
实施例39 0.026
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；通式I所示化合物如下：
其中，L1和L2分别独立相同或不同的选自(NH)n、(CH2)n，其中n＝0或1；
L3选自(C＝O)m，m＝0或1；
A环选自未取代或被1-5个相同或不同Ra取代的芳基；
B环选自未取代的芳基，其中L2和L3在B环的邻位、间位或者对位；
C环选自未取代或被至少一个Rb取代的含1-2个杂原子的C3-C6脂肪环；
Ra选自氢、卤素、硝基或C1-C4卤代烷基；
Rb选自C1-C6烷基、羟基或氨基。
2.按权利要求1所述的吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；
其中，L1和L2分别独立相同或不同的选自(NH)n、(CH2)n，其中n＝0或1；
L3选自(C＝O)m,m＝0或1；
A环选自未取代或被1-5个相同或不同Ra取代的芳基；
B环选自未取代的芳基，其中L2和L3在B环的邻位、间位或者对位；
C环选自未取代或被至少一个Rb取代的含1-2个杂原子的C3-C5脂肪环；
Ra选自氢、卤素、硝基或C1-C2卤代烷基；
Rb选自C1-C3烷基、羟基或氨基。
3.按权利要求2所述的吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
其中，L1和L2分别独立相同或不同的选自(NH)n、(CH2)n，其中n＝0或1；
L3选自(C＝O)m,m＝0或1；
A环选自未取代或被1-5个相同或不同Ra取代的芳基；
B环选自苯环，其中L2与L3在B环的邻位、间位或者对位；
C环选自吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、哌啶-4-氨基、4-氨基哌啶基、(R/S)-3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基；
Ra选自氢、氟、氯、溴、硝基或C1-C2卤代烷基。
4.按权利要求3所述的吡唑并吡啶衍生物，其特征在于：衍生物为通式I所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；
其中，L1选自亚甲基；
L2选自(NH)n,n＝0或1；
L3选自(C＝O)m,m＝0或1；
A环选自未取代或被1-5个相同或不同Ra取代的芳基；
B环选自苯环，其中L2与L3在B环的间位或者对位；
C环选自吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、哌啶-4-氨基、4-氨基哌啶基、(R/S)-3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基；
Ra选自氢、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基。
5.按权利要求4所述的吡唑并吡啶类衍生物，其特征在于：所述衍生物为：
(3-(5-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(3-溴苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(3-氯苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
吗啉基(3-(5-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
吗啉基(3-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
(3-(5-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(4-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(2,4-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(3-(5-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
吗啉基(3-(5-(3,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
5-(2,5-二氟苄基)-N-(3-吗啉苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺；
5-(2,5-二氟苄基)-N-(4-吗啉苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-氨基哌啶-1-基)(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-氨基哌啶-1-基)(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)苯基)甲酮；
4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(R)-(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3-(5-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮。
6.按权利要求1-5任意一项所述吡唑并吡啶衍生物的应用，其特征在于：所述通式I所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
7.按权利要求1-5任意一项所述吡唑并吡啶衍生物的应用，其特征在于：所述通式I所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备预防或治疗肿瘤、癌症或由TRK通路引起的剧痛中的应用。
8.一种药用组合物，其特征在于：包含权利要求1-5中任何一项的通式I所示的化合物及其几何异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
9.按权利要求8所述药用组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
10.按权利要求8所述药用组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备预防或治疗肿瘤、癌症或由TRK通路引起的剧痛的药物中的应用。
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