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CN117320722A - 使用fxr激动剂作为联合治疗强烈增强tlr3激动剂的作用 - Google Patents

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CN117320722A
CN117320722A CN202280030751.0A CN202280030751A CN117320722A CN 117320722 A CN117320722 A CN 117320722A CN 202280030751 A CN202280030751 A CN 202280030751A CN 117320722 A CN117320722 A CN 117320722A
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CN
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agonist
tlr3
pharmaceutical composition
disease
fxr
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拉斐尔·达泰尔
大卫·迪朗泰尔
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Enyo Pharma SA
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Abstract

本发明涉及具有协同作用的FXR激动剂和TLR3激动剂的组合及其用于治疗疾病和障碍的用途。

Description

使用FXR激动剂作为联合治疗强烈增强TLR3激动剂的作用
技术领域
本发明涉及医学领域，特别是治疗疾病和障碍例如特别是病毒感染、细菌感染或原生动物感染的感染，癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。
背景技术
Toll样受体3(TLR3)是一种模式识别受体，感应内体中的外源性(病毒)和内源性(哺乳动物)双链RNA。在被同源配体或激动剂激动后，TLR3二聚化并启动信号转导途径，最终分泌促炎性细胞因子，包括I型干扰素(IFN)。后者不仅对针对感染的先天免疫应答至关重要，而且对启动针对病毒和恶性细胞的抗原特异性免疫也至关重要。TLR3生物学的这些方面支持了作为独立试剂或与其他治疗模式相结合使用的各种激动剂的开发。
PolyI:C和polyA:U最初在1960年代中期合成。在1970年代开发了polyIC的几种修饰的版本。然后描述了第一种修饰的polyIC dsRNA(安普利近TM或rintatolimod)，其通过在聚胞苷酸链的合成中以12:1的摩尔比代入尿苷酸而产生具有偶然的错配和快得多的体内代谢的双链分子(polyI:polyC12U；polyIC12U)(Carter等，1972,J.Mol.Biol.70(3),567-587)。还通过用聚赖氨酸使分子稳定并将其与羧甲基纤维素配制，开发了另一种修饰的polyIC(polyICLC，最著名的是HiltonolTM)(Levy等，J.Infect.Dis.132(4),434-439(1975))。除了这两种历史上修饰的polyIC化合物之外，Riboxxol(也被称为50)是一种含有胞嘧啶、肌苷和鸟苷的合成dsRNA(Naumann等，Clin Dev Immunol.,2013,2013,283649)，并且ARNAX是一种最初由Matsumoto及其合作者开发的由硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸(ODN)引导的dsRNA组成的TLR3激动剂(Matsumoto等，Nat Commun.2015,6,6280)。另外两种TLR3激动剂IPH3102和TL-532，分别在Innate Pharma(Marseille,France)和Tollys(Lyon,France)进行临床前开发。
已提出将TLR3激动剂用作疫苗佐剂(例如WO20191361、WO20030634、WO17083963、WO15035128)，例如在针对癌症(例如WO19195626、WO18085734)或病毒如HBV(例如WO21067181)、HIV(例如WO21011544、WO20236753)、RSV(例如WO18109220)、流感病毒(例如WO14085580)、乳头瘤病毒(例如WO12006727)或寄生虫如艾美耳球虫(例如WO18115229)的疫苗中。
对于癌症的治疗而言，已公开了TLR3激动剂与靶向例如OX40、4-1BB、PD-1、PD-L1、TIM3、CTLA-4或CD73的治疗性抗体(例如WO20128893、WO20077077、WO19173692、WO17079431、WO17024296、WO16019472、WO15168379)或过继性细胞疗法(例如WO20072366)的联合。它们还被描述用于通过诱导细胞凋亡来治疗癌症(例如WO18087323、WO10012965)。
更具体来说，正在进行安普利近TM与抗PD-1抑制剂如派姆单抗、抗PD-L1抑制剂、COX2抑制剂如塞来昔布或阿司匹林和/或IFNα-2b联合治疗结肠直肠癌、黑素瘤和前列腺癌，Hiltonol单独地或与抗PD-1抑制剂如派姆单抗或纳武单抗、放疗、FLT3LG(fms样酪氨酸激酶3配体)、多元肽疫苗和/或抗CD27激动剂如伐立鲁单抗联合治疗乳腺癌、黑素瘤、间皮瘤、前列腺癌的临床试验。
也已提出将TLR3激动剂单独地或与抗病毒剂、抗体等联合用于治疗感染，特别是病毒感染(例如WO20010107或WO19226829、EP0213921，用于HIV治疗)。
TLR3激动剂可用于治疗退行性炎症过程(例如WO07089151)，与那他珠单抗联合用于治疗多发性硬化症(例如WO19169317)，并且它们已被进一步开发用于治疗慢性疲劳综合征和体能表现受损(例如WO10042229)。
更具体而言，已报道了TLR3激动剂用于治疗HBV感染的作用(Lucifora J等，SciRep.2018Mar 29；8(1):5390)。在这篇文章中，作者证明了TLR3的激动剂例如poly(I:C)-(HMW)或Riboxxol激活肝细胞(PHH或dHepaRG)的先天应答，并有效降低包括HBV RNA上的强表型在内的所有HBV复制标志物的水平。也参见Ma等，Vaccines,2018,6,6。
因此，TLR3激动剂被用于几种治疗适应症，但它们的用途仍然可以改进。
发明内容
本发明人已观察到FXR(法尼醇X受体)激动剂对TLR3激动剂的活性，特别是对HBV复制标志物的令人吃惊的增强作用。事实上，对于TLR3激动剂和FXR激动剂的组合至少报道了强烈的增强作用，甚至是协同作用。因此，FXR激动剂可以与TLR3激动剂组合使用，以提高TLR3激动剂的作用。或者，TLR3激动剂可以与FXR激动剂组合使用，以提高FXR激动剂的作用。因此，TLR3激动剂与FXR激动剂的组合可用于治疗对使用TLR3或FXR激动剂的治疗敏感的任何疾病或障碍。不受理论限制，假设所述组合对激活先天免疫、特别是干扰素产生具有强烈的增强作用或协同作用。使用几种具有不同结构的FXR激动剂和几种不相关TLR3激动剂均已观察到所述协同作用。因此，所述协同作用由FXR激动剂和TLR3激动剂的活性支持，而不是特异性针对特定结构的。
因此，本发明涉及一种包含FXR激动剂和TLR3激动剂的药物组合物及其用于治疗疾病的用途，涉及一种包含FXR激动剂的药物组合物，其与TLR3激动剂联合用于治疗疾病，并涉及一种包含TLR3激动剂的药物组合物，其与FXR激动剂联合用于治疗疾病。具体来说，所述FXR激动剂和TLR3激动剂用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的协同作用。
一方面，所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、OCA(奥贝胆酸)、EDP-297、EDP-305、TERN-101(LY2562175)、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450(Turofexorate isopropyl)、Fexaramine、AGN242266(AKN-083)和BAR502。在一个非常具体的方面中，所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)。在一个非常具体的方面中，所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)。
另一方面，所述TLR3激动剂是双链RNA化合物(dsRNA)或其衍生物。所述TLR3激动剂可以选自Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)、polyA:U(聚(腺苷酸-尿苷酸))、PolyICLC(聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-赖氨酸羧甲基纤维素复合物或Hiltonol)、PolyI:polyC12U(polyIC12U、安普利近或Rintatolimod)、Riboxxol(50)、RIBOXXIM(100)、APOXXIM、ARNAX、IPH3102、MCT-465和MCT-485。在一个非常具体的方面中，所述TLR3激动剂是Rintatolimod、Hiltonol或Riboxxol。在一个非常具体的方面中，所述TLR3激动剂是PolyI:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)。在另一个非常具体的方面中，所述TLR3激动剂是Riboxxol。
在一个非常具体的方面中，所述TLR3激动剂选自Riboxxol、Rintatolimod和Hiltonol，并且所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)。
在另一个非常具体的方面中，所述TLR3激动剂是Riboxxol，，并且所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)。
在另一个非常具体的方面中，所述TLR3激动剂是Rintatolimod、Hiltonol或Riboxxol，并且所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)。更具体而言，所述TLR3激动剂是Riboxxol，并且所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)。
任选地，所述待治疗的疾病选自特别是病毒感染、细菌感染或原生动物感染的感染，癌症和自身免疫疾病。具体来说，所述FXR激动剂和TLR3激动剂用于获得治疗疾病的协同作用，所述疾病选自特别是病毒感染、细菌感染或原生动物感染的感染，癌症和自身免疫疾病。
任选地，所述疾病是病毒感染，所述病毒选自包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒的嗜肝病毒，包括单纯疮疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒和巨细胞病毒(CMV)的疱疹病毒科病毒，包括HBV的嗜肝DNA病毒科病毒，乳头瘤病毒(HPV)，包括SARS-Cov1、MERS-Cov和SARS-Cov2的冠状病毒，包括HIV的反转录病毒，流感病毒和鼻病毒。在一个优选方面中，所述病毒是HBV、HDV和SARS-Cov2。在一个特定方面中，所述疾病是乙型肝炎病毒感染和/或丁型肝炎病毒感染，特别是慢性HBV感染和/或慢性HDV感染。在一个非常具体的方面中，所述疾病是乙型肝炎病毒感染，特别是慢性HBV感染。
任选地，所述疾病是慢性疲劳综合征。
任选地，所述疾病是癌症，特别是实体癌或造血系统癌症，尤其是选自AIDS相关的卡波西肉瘤，例如毛细胞白血病、慢性髓系白血病和非霍奇金白血病的白血病，例如滤泡性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病-淋巴瘤的淋巴瘤，类癌瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，肾细胞癌，肠直肠腺癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，胰腺癌，腹膜癌，膀胱癌，肺癌，成胶质细胞瘤，口腔癌，神经胶质瘤，头颈癌，肉瘤和神经内分泌肿瘤。
任选地，所述疾病是自身免疫疾病特别是选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、白塞氏综合征、查尔格-施特劳斯综合征、格林-巴利综合征的自身免疫疾病和包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎症性肠病。
附图说明
图1.通过HBsAg评估的FXR激动剂与TLR3激动剂的组合对感染的新鲜原代人肝细胞(PHH)中的HBV复制的协同作用。
图2.通过HBeAg评估的FXR激动剂与TLR3激动剂的组合对感染的新鲜原代人肝细胞(PHH)中的HBV复制的协同作用。
图3.通过分泌的HBV DNA评估的FXR激动剂与TLR3激动剂的组合对感染的新鲜原代人肝细胞(PHH)中的HBV复制的协同作用。
图4.通过HBsAg和HBeAg评估的FXR激动剂与两种不同TLR3激动剂的组合对感染的新鲜原代人肝细胞(PHH)中的HBV复制的协同作用。
图5.通过HBsAg和HBeAg评估的六种不同FXR激动剂与TLR3激动剂的组合对感染的新鲜原代人肝细胞(PHH)中的HBV复制的协同作用。
具体实施方式
本发明涉及一种包含FXR激动剂和TLR3激动剂的药物组合物及其治疗疾病的用途。具体而言，所述FXR激动剂和TLR3激动剂用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的协同作用。
此外，本发明涉及FXR激动剂的用途，其用于增强TLR3激动剂的作用，特别是对先天免疫的激活、特别是干扰素产生的作用。更具体而言，它涉及FXR激动剂用于增强TLR3激动剂对病毒感染、特别是HBV感染的作用的用途。因此，本发明涉及一种包含FXR激动剂的药物组合物，其与TLR3激动剂联合用于治疗疾病；涉及包含FXR激动剂的药物组合物的用途，其用于制备药物，所述药物与TLR3激动剂联合用于治疗疾病。本发明涉及一种在受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括给药治疗有效量的包含TLR3激动剂的药物组合物并给药治疗有效量的包含FXR激动剂的药物组合物。任选地，所述TLR3激动剂和FXR激动剂可以在同一药物组合物中，并且所述方法可以包括给药治疗有效量的包含TLR3激动剂和FXR激动剂的药物组合物。
最后，本发明涉及TLR3激动剂的用途，其用于增强FXR激动剂的作用，特别是对先天免疫的激活、特别是干扰素产生的作用。因此，本发明涉及一种包含TLR3激动剂的药物组合物，其与FXR激动剂联合用于治疗疾病。
因此，本发明涉及：
-一种药物组合物，其包含FXR激动剂和TLR3激动剂和任选的药学上可接受的载体和/或附加活性成分，特别是用于治疗疾病，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述药物组合物可以包含至少一种附加活性成分；
-一种产品或药剂盒，其含有FXR激动剂或包含它的药物组合物和TLR3激动剂作为联合制剂，用于同时、单独或顺序使用，特别是用于治疗疾病，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述产品或药剂盒可以包含至少一种附加活性成分；
-一种联合制剂，其含有FXR激动剂或包含它的药物组合物和TLR3激动剂，用于同时、单独或顺序使用，特别是用于治疗疾病，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述联合制剂可以包含至少一种附加活性成分；
-一种药物组合物，其包含FXR激动剂，与使用TLR3激动剂的治疗联合用于治疗疾病，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述药物组合物可以包含至少一种附加活性成分；
-一种药物组合物，其包含TLR3激动剂，与使用FXR激动剂的治疗联合用于治疗疾病，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述药物组合物可以包含至少一种附加活性成分；
-包含FXR激动剂的药物组合物的用途，其用于制备药物，所述药物与使用TLR3激动剂的治疗联合用于治疗疾病，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述药物组合物可以包含至少一种附加活性成分；
-包含TLR3激动剂的药物组合物的用途，其用于制备药物，所述药物与使用FXR激动剂的治疗联合用于治疗疾病，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述药物组合物可以包含至少一种附加活性成分；
-包含FXR激动剂和TLR3激动剂和任选的药学上可接受的载体的药物组合物的用途，其用于制备药物，所述药物用于治疗疾病，特别是慢性乙型肝炎病毒感染，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述药物组合物可以包含至少一种附加活性成分；
-一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含a)FXR激动剂，b)TLR3激动剂，和药学上可接受的载体，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述药物组合物可以包含至少一种附加活性成分，或者所述方法可以进一步包括给药至少一种附加活性成分；
-一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括给药有效量的包含FXR激动剂的药物组合物和有效量的包含TLR3激动剂的药物组合物，优选地所述FXR激动剂和TLR3激动剂被用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的增强或协同作用，特别是用于减少HBV复制；任选地，所述药物组合物之一可以包含至少一种附加活性成分，或者所述方法可以进一步包括给药至少一种附加活性成分。
所述TLR3激动剂和FXR激动剂可以选自本文公开的任何和所有特定TLR3激动剂和FXR激动剂。所述疾病可以是本文公开的任何疾病和障碍。所述TLR3激动剂可以以治疗或亚治疗量使用。所述FXR激动剂可以以治疗或亚治疗量使用。
定义
术语“FXR”是指法尼醇X受体，是一种被超生理水平的法尼醇激活的核受体(Forman等，Cell,1995,81,687-693)。FXR也被称为NR1H4、类视黄醇X受体相互作用蛋白14(RIP14)和胆汁酸受体(BAR)。FXR含有保守的DNA结合结构域(DBD)和C-端配体结合结构域(LBD)，与各种天然存在的胆汁酸(BA)(包括初级胆汁酸鹅脱氧胆酸(CDCA)及其牛磺酸和甘氨酸偶联物)结合并被其激活。一旦激活后，FXR-RXR异二聚体结合靶基因的启动子区，并调控参与胆汁酸稳态的几个基因的表达。肝脏FXR靶基因分为两大类。第一类通过增加输出和减少合成来降低肝的胆汁酸浓度。第二类FXR靶基因例如磷脂转运蛋白PLTP和载脂蛋白调节血清中的脂蛋白水平并降低血浆甘油三酯浓度。关于受FXR调控的基因的更详细列表，参见例如WO03/016288，第22-23页。美国专利6,005,086公开了编码哺乳动物FXR蛋白的核酸序列。在Uniprot中在登记号Q96RI1下描述了人FXR。FXR的人类多肽序列在登记号NM_005123、Q96RI1、NP_005114、AAM53551、AAM53550、AAK60271下存储在核苷酸和蛋白质数据库中。
在本说明书中，术语“FXR激动剂”具有它在本领域中的通用含义，并且具体来说是指通过靶向和结合法尼醇X受体(FXR)发挥作用，并且在Maloney等人(J.Med.Chem.2000,43:2971-2974)中描述的测定中激活FXR高出背景至少40％的化合物。
在某些实施方式中，本发明的FXR激动剂是选择性FXR激动剂。本文所使用的术语“选择性FXR激动剂”是指对由LXRα、LXRβ、PPARα、PPARγ、PPARδ、RXRα、RARγ、VDR、PXR、ERα、ERβ、GR、AR、MR和PR组成的一组核受体中的一者或多者、理想情况下对基本上所有的核受体不表现出显著交叉反应性的FXR激动剂。测定显著交叉反应的方法描述在J.Med.Chem.2009,52,904-907中。
术语“TLR3”是指Toll样受体3(TLR3)，也被称为CD283。在Uniprot中在登记号O15455下描述了人TLR3。TLR3的人类多肽序列分别在登记号NM_003265.2和NP_003256.1下储存在核苷酸和蛋白质数据库中。
术语“TLR3激动剂”是指能够激活TLR3多肽以诱导完全或部分受体介导的应答的亲和药剂(即结合靶分子的分子)。例如，TLR3的激动剂直接或间接地诱导TLR3介导的信号传导。本文所使用的TLR3激动剂可能与也可能不与TLR3多肽直接相互作用。“核苷酸激动剂”或“核酸激动剂”是指其中所述亲和药剂包含核苷酸和/或核酸或由其组成的情况。“抗体激动剂”是指其中所述亲和药剂是抗体的情况。TLR3激动剂也可以是小分子。TLR3的活化可以通过本领域技术人员公知的几种方法来测量。例如，活化可以在异位表达TLR3的报告HEK细胞中测量(参见https://www.invivogen.com/hek-blue-htlr3)。
本文所使用的术语“治疗”是指旨在改善患者健康状况的任何行为，例如疾病的治疗、阻止、预防和延缓。在某些实施方式中，该术语是指疾病或与其相关的症状的改善或根除。在其他实施方式中，该术语是指由于向患有疾病的受试者给药一种或多种治疗剂而导致的所述疾病的传播或恶化的最小化。更具体而言，术语“治疗”意指通过给药组合物来减轻HBV感染、阻止疾病发展和/或去除HBV。
更具体来说，乙型肝炎感染、特别是慢性乙型肝炎的治疗，通过HBV复制的减少来显示。HBV复制可以通过确定受试者中HBeAg水平、HBsAg水平、HBcrAg水平、前基因组RNA(HBV pgRNA)水平、前核心区RNA水平、松弛环状DNA(HBV rcDNA)水平、HBV cccDNA水平或HBV DNA水平中的至少一者来评估。HBsAg丧失和血清转换通常是临床功能性治愈的目标。减少意味着与没有治疗的情况相比，HBeAg水平、HBsAg水平、HBcrAg水平、前基因组RNA(HBVpgRNA)水平、前核心区RNA水平、松弛环状DNA(HBV rcDNA)水平、HBV cccDNA水平和HBV DNA水平中的至少一者的水平减少。
减少HBV复制，优选地意味着与没有治疗的情况下的HBV复制相比，HBV复制减少至少10或100倍。例如，可以通过测定HBV DNA水平来评估HBV复制，并且与不存在EYP001的情况下的HBV复制相比，该水平减少至少10或100倍。或者，与没有治疗的情况相比，HBVcccDNA水平减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
本文所使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是可互换的，并且是指人，包括成年人、儿童、新生儿和处于产前阶段的人。在特定方面中，所述受试者或患者患有乙型肝炎感染，特别是慢性乙型肝炎。
术语“数量”、“量”和“剂量”在本文中可互换使用，并且可以是指分子的绝对定量。
本文所使用的术语“治疗效果”是指由根据本发明的活性成分或药物组合物诱导的效果，其能够预防或延缓疾病或障碍的出现或发展，或治愈或减弱疾病或障碍的效应。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指活性成分或药物组合物的预防、消除或减轻疾病、特别是传染病的有害影响的量。显然，本领域技术人员可以根据待治疗的受试者、疾病的性质等来调整待给药的量。具体来说，给药的剂量和方案可以随着待治疗的疾病的性质、阶段和严重程度和受试者的体重、年龄和总体健康以及医生的判断而变。
本文所使用的术语“亚治疗量”或“亚治疗剂量”是指比在不存在其他药剂的情况下给药时在受试者中产生治疗结果的剂量更低的剂量。例如，“亚治疗量”或“亚治疗剂量”可指与治疗有效量、特别是在单独使用时用于相同适应症和相同给药途径的常规治疗剂量相比减少25％、50％、70％、80％或90％的剂量。常规治疗剂量是药物批准机构(例如FDA或EMEA)认可的剂量。
本文所使用的术语“赋形剂或药学上可接受的载体”是指药物组合物中存在的除了活性成分之外的任何成分。其添加可能旨在为最终产品提供特定的稠度或其他物理或味觉特性。赋形剂或药学上可接受的载体必须与活性成分没有任何相互作用，特别是化学相互作用。
本文所使用的术语“药剂盒”、“产品”或“联合制剂”特别定义了某种意义上的“部件套装”，其中如上所定义的联合伙伴(combination partner)可以单独地或者通过使用具有不同量的所述联合伙伴的不同固定组合来给药，即同时或在不同时间点给药。因此，所述部件套装的部件可以例如同时或时间交错地给药，后者是指在不同的时间点，并且对于所述部件套装中的任何部件来说使用相同或不同的时间间隔。所述联合制剂中待给药的联合伙伴的总量的比例可以变化。所述联合伙伴可以通过相同的途径或通过不同途径给药。
“协同作用”意指超过每种分子单独的作用之和的作用。
在HBV的情形中，“协同作用”意指减少HBV复制的作用，其超过每种分子单独的作用之和。HBV复制可以通过测定表面HBV抗原(HBsAg)、HBeAg、HBV核心相关抗原(HBcrAg)、HBV DNA、HBV前基因组RNA、HBV前核心区RNA和/或HBV cccDNA水平来评估。更具体来说，观察对前基因组RNA(HBV pgRNA)和/或对乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)的作用。
FXR激动剂
FXR激动剂对于专业技术人员来说是公知的。
例如，专业技术人员可以个根据下述出版物(其公开内容通过引用并入本文)容易地鉴定FXR激动剂：
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通常，FXR激动剂包括甾体FXR激动剂和非甾体FXR激动剂类别。
在本发明的某些实施方式中，所述FXR激动剂选自已在下述出版物中公开的充当FXR调节剂的小分子化合物：EP1392714、EP1568706、JP2005281155、US20030203939、US2005080064、US2006128764、US20070015796、US20080038435、US20100184809、US20110105475、US6,984,560、WO2000037077、WO200040965、WO200076523、WO2003015771、WO2003015777、WO2003016280、WO2003016288、WO2003030612、WO2003016288、WO2003080803、WO2003090745、WO2004007521、WO2004048349、WO2004046162、WO2004048349、WO2005082925、WO2005092328、WO2005097097、WO2007076260、WO2007092751、WO2007140174、WO2007140183、WO2008002573、WO2008025539、WO2008025540、WO200802573、WO2008051942、WO2008073825、WO2008157270、WO2009005998、WO2009012125、WO2009027264、WO2009080555、WO2009127321、WO2009149795、WO2010028981、WO2010034649、WO2010034657、WO2017218330、WO2017218379、WO2017201155、WO2017201152、WO2017201150、WO2017189652、WO2017189651、WO2017189663、WO2017147137、WO2017147159、WO2017147174、WO2017145031、WO2017145040、WO2017145041、WO2017133521、WO2017129125、WO2017128896、WO2017118294、WO2017049172、WO2017049176、WO2017049173、WO2017049177、WO2016173397、WO2016173493、WO2016168553、WO2016161003、WO2016149111、WO2016131414、WO2016130809、WO2016097933、WO2016096115、WO2016096116、WO2016086115、WO2016073767、WO2015138986、WO2018152171、WO2018170165,WO2018170166,WO2018170173,WO2018170182,WO2018170167、WO2017078928、WO2014184271、WO2013007387、WO2012087519、WO2011020615、WO2010069604、WO2013037482、US2017275256、WO2005080064、WO2018190643、WO2018215070、WO2018215610、WO2018214959、WO2018081285、WO2018067704、WO2019007418、WO2018059314、WO2017218337、WO2020231917、WO2020211872、WO2020168143、WO2020168148、WO2020156241、WO2020150136、WO2020114307、WO2020061118、WO2020061114、WO2020061112、WO2020061113、WO2020061116,WO2020061117、WO2020011146、WO2020001304、WO2019160813、WO2019120088、WO2019118571、WO2019089667、WO2019089672、WO2019089665、WO2019089664、WO2019089670，所述出版物的公开内容通过引用并入本文。
一方面，所述FXR激动剂可以是在下述专利申请中公开的任何FXR激动剂：WO2017/049172、WO2017/049176、WO2017/049173、WO2017/049177、WO2018/170165、WO2018/170166、WO2018/170173、WO2018/170182和WO2018/170167。
FXR激动剂的具体实例包括但不限于EYP001(Vonafexor)、GW4064(如PCT公布号WO00/37077或US2007/0015796中所公开的)、6-乙基-鹅脱氧胆酸(特别是3α,7α-二羟基-7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸，也被称为INT-747(OCA)、INT-777、6-乙基-熊脱氧胆酸)、INT-1103、UPF-987、WAY-362450、MFA-1、GW9662、T0901317、fexaramine、3β-叠氮基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷-24-酸、GS-9674(Cilofexor)(Phenex Pharmaceuticals AG)、Tropifexor(LJN452)、LMB763(Nidufexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、EDP-297、EDP-305、TERN-101(LY2562175)、MET-409、MET-642、WAY362450、Fexaramine(特别是fexaramine-3(Fex-3))、AGN-242266(以前的AKN-083，Allergan)、BAR502、BAR704、PX20606、PX20350、3α,7α,11β-三羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(TC-100)、6-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸、3,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-4-(4-苯氧基苯基)-4,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮杂卓-7-酮、奥贝胆酸、胆酸、脱氧胆酸、甘胆酸、甘脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺二氢夫西地酸盐、牛磺脱氧胆酸、胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、7-B-甲基胆酸、甲基石胆酸、GSK-8062(CAS编号943549-47-1)。在某些实施方式中，所述FXR激动剂选自天然胆汁酸(优选为鹅脱氧胆酸[CDCA]或牛磺酸或甘氨酸偶联的CDCA[牛磺-CDCA或甘氨-CDCA])和天然胆汁酸的合成衍生物(优选为6-乙基-CDCA或牛磺酸或甘氨酸偶联的6-乙基-CDCA)、天然非甾体激动剂(优选为二萜类例如咖啡醇和咖啡豆醇)或合成的非甾体FXR激动剂。
在某些实施方式中，所述FXR激动剂选自奥贝胆酸(Intercept Pharma)、胆酸(CT-RS)、GS-9674(Cilofexor)(Phenex Pharmaceuticals AG)、Tropifexor(LJN452)(NovartisPharmaceuticals)、LMB763(Nidufexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、EYP001、OCA、EDP-297、EDP-305、甾体非羧酸FXR激动剂(Enanta Pharmaceuticals)、Turofexorate Isopropyl(Pfizer)、INT-767(Intercept Pharmaceuticals)、LY-2562175(Lilly)、AGN-242266(以前的AKN-083，Allergan)、EP-024297(Enanta Pharmaceuticals)、M-480(Metacrine)、TERN-101(LY2562175)、MET-409(Metacrine)、MET-642(Metacrine)、BAR502、RDX-023(Ardelyx)、GW4064、GW6046、WAY362450、咖啡醇、Fexaramine和由CAS编号1192171-69-9鉴别的化合物PXL007(也被称为EYP001或EYP001a)(描述在WO 2009127321中)。在特定实施方式中，所述FXR激动剂选自INT-747、由EDP-305鉴别的化合物、甾体非羧酸FXR激动剂(Enanta Pharmaceuticals)和由CAS编号1192171-69-9鉴别的化合物(描述在WO 2009127321中)。
在一个特定方面中，所述FXR激动剂选自LJN452(Tropifexor)、GS-9674(Cilofexor)、LMB763(Nidufexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、OCA(奥贝胆酸)、EDP-297、EDP-305、TERN-101、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450(Turofexorateisopropyl)、Fexaramine、AGN242266(AKN-083)、BAR502和PXL007(也被称为EYP001)。
在一个非常特定的方面中，所述FXR激动剂选自OCA(奥贝胆酸)(Intercept)、EDP-297(Enanta)、EDP-305(Enanta)、GS-9674(Cilofexor)(Gilead)、TERN-101(TERNS)、MET-409(Metacrine)、MET-642(Metacrine)、LJN452(Tropifexor)(Novartis)、LMB763(Nidufexor)(Novartis)和AGN242266(AKN-083)(Abbvie)。
在特定方面中，所述FXR激动剂选自表1中公开的化合物及其任何药学上可接受的盐。
表1
所述FXR激动剂可以每天给药一次、两次或三次，优选为一次或两次，例如在早上(例如6至10am之间)或晚上(例如6至10pm之间)。在一个方面中，所述FXR激动剂每天给药一次。在另一个方面中，所述FXR激动剂每天给药两次。它优选地每天给药。然而，也可以设想每2、3、4、5、6或7天给药一次。所述FXR激动剂的每日剂量可以在每个成年人每天1μg至1000mg的广范围内变化。所述FXR激动剂可以通过口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、肿瘤内、局部或直肠给药来给药，优选用于口服给药。
TLR3激动剂
根据本发明的TLR3激动剂可以选自任何适合的药剂。例如，TLR3激动剂可以选自多种核酸激动剂；其他激动剂可以用已知的测定法来测试。
通常，任何蛋白质、核酸或小分子候选TLR3激动剂都可以使用已知的测定法来鉴定。例如，用于检测测试化合物的TLR3激动作用的测定法被描述在例如PCT公开号WO 03/31573、WO 04/053057、WO 04/053452和WO 04/094671中，其中每一者的公开内容通过引用并入本文。
无论采用何种特定测定法，如果使用化合物进行所述测定导致由TLR3介导的某些生物活性的增加，则所述化合物可以被鉴定为TLR3的激动剂。除非另有说明，否则生物活性的增加是指与在适合的对照中观察到的生物活性相比同一生物活性的增加。例如，与不存在所述化合物情况下的TLR3活性相比，TLR3活性可以增加至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200或300％。
在某些方面中，所述TLR3激动剂可以是TLR3的天然激动剂或合成TLR3激动剂。
TLR3激动剂在本领域中是公知的，并且适合的TLR3激动剂可以获得。其他TLR3激动剂或已知TLR3激动剂的衍生物或类似物可以被容易地鉴定、制备和/或评估。例如，TLR3激动剂公开在下述综述中(Le Naour等，Oncoimmunology,2020,9,1-13)。
最常用的TLR3激动剂是基于核酸的激动剂。因此在优选方面中，TLR3激动剂是基于核苷酸或核酸的。可以使用容易获得的方法评估基于核苷酸或核酸的化合物充当TLR3激动剂的能力。基于核酸的TLR3激动剂可以是单链或双链或其混合物。基于核酸的TLR3激动剂可以包含脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其混合物。所述核苷酸可以是天然或合成的，或者可以是天然核苷酸的衍生物或类似物，例如在Kandimalla等人的文献中((2003)Nucl.Acid.Res.31(9):2393-2400)。在一个方面中，所述TLR3激动剂与受试者基因组、特别是与人类基因组没有同源性或同源性低(例如低于10、20、30、40％)。
具体的TLR3激动剂可以是被称为聚腺苷酸-聚尿苷酸的双链RNA化合物(dsRNA，即poly(A):poly(U)、pApU、polyAU或polyA:U，这些术语中的每一者都是等同的。PolyAU通常是由聚腺苷酸和聚尿苷酸制成的至少部分双链的分子，它们各自任选被其他单体替换，只要生物功能(例如TLR3激动作用)得以保留即可。
在本发明的上下文中，术语“双链RNA”分子是指任何治疗或预防有效的(合成)双链RNA化合物。此类化合物通常本身是有活性的，即它们不编码多肽或不需翻译即有活性。dsRNA TLR3激动剂可以具有任何适合的长度。优选地，dsRNA TLR3激动剂具有至少约10个碱基对(bp)、20bp、30bp、50bp、80bp、100bp、200bp、400bp、600bp、800bp或1000bp的长度。在一个方面中，所述dsRNA分子是短的dsRNA，具有小于30bp、50bp、80bp、100bp或200bp的链长。在另一个方面中，所述dsRNA分子是较长的dsRNA，但具有小于400bp、600bp、800bp或1000bp的链长。在另一个方面中，所述dsRNA分子是链长大于1000bp的长dsRNA。
一方面，dsRNA组合物包含dsRNA分子的非均质混合物，其中多个分子具有不同的长度。优选地，所述dsRNA分子平均具有至少约10bp、20bp、30bp、50bp、80bp、100bp、200bp、400bp、600bp、800bp或1000bp的长度。在另一个实施方式中，dsRNA组合物包含多个dsRNA分子，其中至少20％、50％、80％、90％或98％的dsRNA分子具有至少约10bp、20bp、30bp、50bp、80bp、100bp、200bp、400bp、600bp、800bp或1000bp的长度。在一个优选方面中，dsRNA组合物具有dsRNA分子的基本上均质的混合物，其中基本上所有的分子的链长相差不超过30bp、50bp、80bp、100bp或200bp。核酸TLR3激动剂的平均链长可以例如通过凝胶渗透色谱容易地确定。
一方面，所述dsRNA组合物包含长度在100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500bp至1500、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10,000bp范围内的dsRNA分子的非均质混合物。在一个更特定方面中，所述dsRNA组合物包含长度在100、200、300、400或500bp至700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500bp，例如100、200或300bp至900、1000或1100bp范围内的dsRNA分子的非均质混合物。在另一个更特定方面中，所述dsRNA组合物包含长度在1300、1400、1500、1600或1700bp至6000、7000、8000、9000或10,000bp，例如1400、1500或1600bp至7000、8000或9000bp范围内的dsRNA分子的非均质混合物。
以前的评估双链RNA(dsRNA)作为有效干扰素诱导物的能力的研究表明dsRNA药剂必须具有双链螺旋的二级结构。也已被显示适合作为TLR3激动剂的其他dsRNA药剂包括非互补或非完全互补的双链多核苷酸；它们已被称为所谓的“错配”或“环出”结构，并存在于天然存在的RNA例如转移tRNA、核糖体RNA和病毒RNA的二级结构中。一种经常提及的dsRNA化合物安普利近包含其中poly I:poly C(也被称为poly(I):poly(C)、pIpC、polyIC或polyI:C)结构中的少部分胞苷被尿苷代替的结构(即错配的RNA)；已报道这种化合物具有与母体polyI:C相似的生理活性。然而应该理解，根据本发明可以使用任何类型和配置的TLR3激动剂。
在一个特定方面中，这些dsRNA的每条链的长度可以在约5至50个碱基之间，更优选地在5至40、35、30、25或20个碱基之间。每条链优选地与另一条链完全互补。此类dsRNA的优选实例是均聚RNA，即其中每条链基本上由相同碱基的重复组成的dsRNA；或包含均聚RNA区域。
碱基可以是任何天然存在的碱基(例如polyA、polyU、polyC、polyG)或非天然存在的(例如化学合成或修饰的)碱基(例如polyI)。以聚肌苷酸-聚胞苷酸(即poly(I):poly(C)、pIpC或polyI:C)和聚腺苷酸-聚尿苷酸(即poly(A):poly(U)、pApU或polyA:U)为代表的多核苷酸是本领域中公知的化合物，并已知诱导免疫细胞的干扰素产生。因此在优选方面中，所述TLR3激动剂是选自下述的双链核酸：聚肌苷酸和聚胞苷酸，聚腺苷酸和聚尿苷酸，聚肌苷酸类似物和聚胞苷酸，聚肌苷酸和聚胞苷酸类似物，聚肌苷酸类似物和聚胞苷酸类似物，聚腺苷酸类似物和聚尿苷酸，聚腺苷酸和聚尿苷酸类似物，以及聚腺苷酸类似物和聚尿苷酸类似物。
在特定方面中，所述TLR3激动剂是长度在100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500bp至1500、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10,000bp范围内的Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)。在更特定方面中，所述TLR3激动剂是长度在100、200、300、400或500bp至700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500bp，例如100、200或300bp至900、1000或1100bp范围内的Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)。在另一个更特定方面中，所述TLR3激动剂是长度在1300、1400、1500、1600或1700bp至6000、7000、8000、9000或10,000bp，例如1400、1500或1600bp至7000、8000或9000bp范围内的Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)。
应该理解，TLR3的基于核酸的激动剂可以使用任何适合的方法来设计。优选地，将对稳定性和对核酸酶攻击的抗性的基本要求以及对链长的偏好考虑在内，并且可以参考例如rAn:rUn或rIn:rCn复合物来测试和评估结构变化。可以采取措施提高稳定性和对核酸酶的抗性，或增加或任选地减少诱导干扰素的作用。
dsRNA的其他实例包括在美国专利第5,298,614和6,780,429号中描述的核酸。美国专利第5,298,614号报道了当双链核酸衍生物的链长被限制到一定范围时，得到的物质表现出所需的生理活性并具有明显更低的毒性，提供了按碱基对数计算长度为约50至10,000的多核苷酸。还描述了其中核酸聚合物中的嘌呤或嘧啶环被至少一个SH基团取代的衍生物，或者所述衍生物含有二硫键，或两者兼有(poly C中存在的硫原子与胞苷酸的优选数量比例为1:6至39)。美国专利第6,780,429号描述了一种特殊类型的dsRNA化合物，其“链缩短”，具有按碱基对数计算约100至1,000或优选地200至800、更优选地300至600的长度。据报道后一类化合物通过某种方法而含有数量少的2'-5'磷酸二酯键，所述方法被设计成避免磷酸基团通过一种可以在多核苷酸水解期间同时发生的被称为伪旋转的机制引起从3'位置到2'位置的分子内重排，导致所述链缩短的多核苷酸分子中的一部分3'-5'磷酸二酯键被2'-5'磷酸二酯键代替。这些参考文献中的每一者的公开内容通过引用并入本文。
可以适合用作TLR3激动剂的其他核酸激动剂提供在下述文献中：Field等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.58,1004,(1967)；Field等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.58,2102,(1967)；Field等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.61,340,(1968)；Tytell等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.58,1719,(1967)；Field等，J.Gen.Physiol.56,905(1970)；DeClercq等，Methods in Enzymology,78,291(1981)。已经描述了许多合成的核酸衍生物，包括均聚物-均聚物复合物(双链核酸聚合物，例如其中以polyI:C或polyA:U作为母体结构的那些双链核酸聚合物)，其中这些均聚物-均聚物复合物含有：(1)碱基修饰，例如聚肌苷酸-聚(5-溴胞苷酸)、聚肌苷酸-聚(2-硫代胞苷酸)、聚(7-去氮肌苷酸)-聚胞苷酸、聚(7-去氮肌苷酸)-聚(5-溴胞苷酸)和聚肌苷酸-聚(5-硫代尿苷酸)；(2)糖修饰，例如聚(2'-叠氮基肌苷酸)-聚胞苷酸；和(3)磷酸修饰，例如聚肌苷酸-聚(胞苷-5'-硫代磷酸)。已被描述的其他合成的核酸衍生物包括互换共聚物例如聚(腺苷酸-尿苷酸)或polyA:U，以及均聚物-共聚物复合物例如聚肌苷酸-聚(胞苷酸-尿苷酸)或polyI:C和聚肌苷酸-聚(胞苷酸-4-硫代尿苷酸)。已被描述的其他合成的核酸衍生物包括合成核酸与聚阳离子的复合物，例如聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-赖氨酸羧甲基纤维素复合物(被称为“Poly ICLC”)。合成的核酸衍生物的又一个实例是聚肌苷酸-聚(1-乙烯基胞嘧啶)。
TLR3激动剂的一个实例是安普利近TM(Hemispherx,Inc.，Rockville,Md.,U.S.A.)，其是一种由聚核糖肌苷酸和聚核糖胞苷酸/尿苷酸的复合物例如rIn:r(Cx,U或G)n形成的dsRNA，其中x具有4至29的值，例如rIn:r(C12 U)n。已经研究了许多行为与安普利近TM相似的错配dsRNA聚合物；基于polyI:C的错配dsRNA包括聚肌苷酸和含有一定比例的尿嘧啶碱基或鸟嘌呤碱基(例如1/5至1/30的此类碱基)的聚胞苷酸的复合物。错配dsRNA相比于其他形式的天然和/或合成dsRNA的关键治疗优势在于与例如Lampson等人在美国专利第3,666,646号中描述的化合物相比毒性降低。
根据本发明的双链RNA的具体实例还包括PolyadenurTM(Ipsen)和安普利近TM(Hemispherx)。PolyadenurTM是一种polyA:U RNA分子，即含有polyA链和polyU链。PolyadenurTM被开发用于乙型肝炎病毒(HBV)感染的潜在治疗。安普利近TM是一种poly(I):poly(C)化合物(或其包含poly(I):poly(C12U)RNA分子的变体)。安普利近被公开在例如EP281 380或EP 113 162中。安普利近TM已被提议用于治疗癌症、病毒感染和免疫障碍。它被开发主要用于肌痛性脑脊髓炎(ME，或慢性疲劳综合征/慢性疲劳免疫功能障碍综合征，CFS/CFIDS)的潜在治疗。安普利近TM也被称为AMP-516或Rintatolimod。
其他TLR3激动剂也可以作为实例引用，包括：
-被配制成与聚乙烯亚胺一起递送的Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)(BO-112)；
-PolyICLC(Hiltonol或聚核糖肌苷酸-聚核糖胞苷酸-聚赖氨酸-羧甲基纤维素，也被称为Hiltonol)(Salazar等，Cancer Immunol Res,2014,2,720-724；Levy等，Journalof Infectious Diseases,1975,132,434-439)；
-Riboxxol(50)Riboxxon(Riboxx Pharmaceuticals)(Naumann等，ClinDev Immunol.,2013,2013,283649)；
-RIBOXXIM或RGC100(Naumann等，Clinical and Developmental Immunology,2013,2013,283649)(Riboxx Pharmaceuticals)；
-APOXXIM(Riboxx Pharmaceuticals)；
-如WO2019211492中所公开的TL-532(Tollys；https://tollys.fr/tl-532/)和相关分子，其公开内容通过引用并入本文；
-ARNAX(Matsumoto等，Nat Commun,2015,6,6280)；或
-MCT-465和MCT-485。
其他TLR3激动剂描述在下述专利申请中：WO09130616、WO09105260、WO09102496、WO08106803、WO08109083，其公开内容通过引用并入本文。
具有TLR3激动剂活性的小分子也被本领域技术人员所知。例如，Zhang等(2017,J.Med.Chem.2017,60,5029-5044)公开了几种TLR3激动剂。它们中的一些如下：
其中R1是4-NO2；
在一个优选方面中，所述TLR3激动剂是Rintatolimod、Hiltonol或Riboxxol。
所述TLR3激动剂可以通过口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、肿瘤内、局部或直肠给药来给药，优选地用于静脉内给药。
优选的组合
在非常特定的方面中，所述TLR3激动剂和FXR激动剂如下选择：
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、OCA(奥贝胆酸)、EDP-297、EDP-305、TERN-101(LY2562175)、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450(Turofexorate isopropyl)、Fexaramine、AGN242266(AKN-083)和BAR502；
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)；
-所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)；
-所述TLR3激动剂选自Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)、polyA:U(聚(腺苷酸-尿苷酸)、Poly ICLC(聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-赖氨酸羧甲基纤维素复合物或Hiltonol)、PolyI:polyC12U(polyIC12U、安普利近或Rintatolimod)、Riboxxol(50)、RIBOXXIM(100)、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465和MCT-485；
-所述TLR3激动剂是Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)；
-所述TLR3激动剂选自Riboxxol、Rintatolimod和Hiltonol；
-所述TLR3激动剂是Riboxxol；
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、OCA(奥贝胆酸)、EDP-297、EDP-305、TERN-101(LY2562175)、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450(Turofexorate isopropyl)、Fexaramine、AGN242266(AKN-083)和BAR502；并且所述TLR3激动剂选自Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)、polyA:U(聚(腺苷酸-尿苷酸)、PolyICLC(聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-赖氨酸羧甲基纤维素复合物或Hiltonol)、PolyI:polyC12U(polyIC12U、安普利近或Rintatolimod)、Riboxxol(50)、RIBOXXIM(100)、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465和MCT-485；
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、OCA(奥贝胆酸)、EDP-297、EDP-305、TERN-101(LY2562175)、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450(Turofexorate isopropyl)、Fexaramine、AGN242266(AKN-083)和BAR502；并且所述TLR3激动剂是Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)；
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、OCA(奥贝胆酸)、EDP-297、EDP-305、TERN-101(LY2562175)、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450(Turofexorate isopropyl)、Fexaramine、AGN242266(AKN-083)和BAR502；并且所述TLR3激动剂选自Riboxxol、Rintatolimod和Hiltonol；
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、OCA(奥贝胆酸)、EDP-297、EDP-305、TERN-101(LY2562175)、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450(Turofexorate isopropyl)、Fexaramine、AGN242266(AKN-083)和BAR502；并且所述TLR3激动剂是Riboxxol；
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)；并且所述TLR3激动剂选自Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)、polyA:U(聚(腺苷酸-尿苷酸)、PolyICLC(聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-赖氨酸羧甲基纤维素复合物或Hiltonol)、PolyI:polyC12U(polyIC12U、安普利近或Rintatolimod)、Riboxxol(50)、RIBOXXIM(100)、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465和MCT-485；
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)；并且所述TLR3激动剂是Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)；
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)；并且所述TLR3激动剂选自Riboxxol、Rintatolimod和Hiltonol；
-所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)；并且所述TLR3激动剂是Riboxxol；
-所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)；并且所述TLR3激动剂选自Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)、polyA:U(聚(腺苷酸-尿苷酸)、Poly ICLC(聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-赖氨酸羧甲基纤维素复合物或Hiltonol)、PolyI:polyC12U(polyIC12U、安普利近或Rintatolimod)、Riboxxol(50)、RIBOXXIM(100)、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465和MCT-485；
-所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)；并且所述TLR3激动剂是Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)；
-所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)；并且所述TLR3激动剂选自Riboxxol、Rintatolimod和Hiltonol；
-所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)；并且所述TLR3激动剂是Riboxxol。
在一个特定方面中，所述FXR激动剂通过口服途径给药，而所述TLR3激动剂通过另一种途径给药，例如静脉内给药。
治疗用途
所述TLR3激动剂和FXR激动剂的组合可用于治疗可以得益于先天免疫的激活和/或包括I型干扰素(IFN)在内的促炎性细胞因子的产生增加的任何疾病或障碍。
所述TLR3激动剂和FXR激动剂的组合可用作疫苗佐剂。因此，本发明涉及一种包含TLR3激动剂和FXR激动剂的疫苗组合物。所述疫苗可以包含一种或几种抗原或编码所述抗原的核酸。取决于疫苗的治疗用途，所述抗原可以是病毒、细菌或肿瘤相关抗原。
所述疾病可以非穷举性地选自特别是病毒感染、细菌感染或原生动物感染感染，癌症和自身免疫疾病。
在一个方面中，所述疾病是病毒、特别是嗜肝病毒感染。这种病毒可以是甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或戊型肝炎病毒，优选为乙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒，更优选为乙型肝炎病毒。
或者，所述病毒可以选自疱疹病毒科病毒(包括单纯疮疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒和巨细胞病毒(CMV))、嗜肝DNA病毒科病毒(包括HBV)、乳头瘤病毒(HPV)、冠状病毒(包括SARS-Cov1、MERS-Cov和SARS-Cov2)、反转录病毒(包括HIV)、流感病毒和鼻病毒。在一个优选方面中，所述疾病是冠状病毒感染，特别是SARS-Cov 2感染，更特别是与SARS-Cov 2感染相关的认知损害和疲劳。在另一个具体方面中，所述疾病是HIV感染，特别是慢性HIV感染。在另一个具体方面中，所述疾病是HBV感染，特别是慢性HBV感染。
所述疾病可以是癌症，特别是实体癌或造血系统癌症，优选地选自AIDS相关的卡波西肉瘤，例如毛细胞白血病、慢性髓系白血病和非霍奇金白血病的白血病，例如滤泡性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病-淋巴瘤的淋巴瘤，类癌瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，肾细胞癌，结肠直肠腺癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，胰腺癌，腹膜癌，膀胱癌，肺癌，成胶质细胞瘤，口腔癌，神经胶质瘤，头颈癌，肉瘤和神经内分泌肿瘤。
所述疾病可以是慢性疲劳综合征。
所述疾病可以是细菌感染，特别是分枝杆菌感染。所述疾病也可以是原生动物感染，特别是利士曼原虫病。
所述疾病可以是自身免疫疾病，例如选自由多发性硬化症、类风湿性关节炎、白塞氏综合征、查尔格-施特劳斯综合征、格林-巴利综合征组成的非穷举性名单，以及炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。
所述疾病可以是肌增殖性疾病，例如血小板增多症、真性红细胞增多症和原因不明的髓细胞化生、纤维化例如隐源性纤维化肺泡炎、骨质疏松症和退行性炎性疾病。
在一个特定方面中，所述疾病选自HBV感染、HDV感染、慢性疲劳综合征和冠状病毒、特别是SARS-Cov 2感染，更特别是与认知损害和慢性疲劳相关的SARS-Cov 2感染。
更具体来说，所述疾病可以是HBV和HDV的共同感染。待治疗的患者可以被共感染和超级感染。术语“共感染患者”是指已被HBV和HDV同时感染的个体。术语“超级感染患者”是指首先被HBV感染，然后被HDV感染的个体。
附加活性成分
本文公开的药物组合物、产品、联合制剂的药剂盒可以进一步包含一种或多种附加活性成分或与其组合使用。附加活性成分可以选自已知与TLR3激动剂或FXR激动剂组合使用的活性成分。
所述TLR3激动剂和FXR激动剂的组合可用作疫苗佐剂，并且可以与任何疫苗，例如针对癌症的疫苗或针对细菌、病毒或寄生虫感染的疫苗一起使用或组合。
在另一个方面中，当所述疾病是病毒感染时，所述附加活性成分可以是抗病毒剂，更特别地当所述疾病是HBV感染时，所述附加活性成分是具有针对HBV的活性的抗病毒剂。在一个优选方面中，所述至少一种附加活性成分是选自L-核苷、脱氧鸟苷类似物和核苷膦酸酯的聚合酶抑制剂。在一个非常具体的方面中，所述至少一种附加活性成分选自拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦。所述成分也可以是叠氮基胸苷。所述附加活性成分也可以是干扰素例如IFNα及其聚乙二醇化形式，特别是干扰素α2a。或者，所述附加活性成分可以是针对病毒蛋白的抗体。最后，所述附加活性成分可以是针对一种或几种病毒的疫苗。当所述疾病是HIV感染时，所述附加活性成分可以是DCVAX-001，一种含有特异性针对树突状细胞受体DEC-205(CD20)的人单克隆抗体和HIV gag p24蛋白的融合蛋白。
在另一个方面中，当所述疾病是癌症时，所述附加活性成分可以是抗肿瘤剂，例如化疗抗肿瘤剂例如环磷酰胺、替莫唑胺或地西他滨、HDAC抑制剂例如罗米地辛、抗体或从其衍生的多特异性分子、肽疫苗或免疫细胞例如CAR T细胞。所述抗体可以针对肿瘤相关抗原或免疫调节性抗体，例如针对OX40、4-1BB、PD-1、PD-L1、TIM3、CTLA-4、CD27或CD73的抗体。例如，所述肽疫苗可以是IMA950多元肽疫苗、MUC1疫苗、CDX-1401疫苗、GAA/TT-肽疫苗、GBM6-AD疫苗或HspE7疫苗等。例如，所述抗体可以是PD-1拮抗剂例如瑞弗利单抗、派姆单抗或纳武单抗、PD-L1拮抗剂例如阿特珠单抗或德瓦鲁单抗、抗CTLA-4抗体例如曲美木单抗或伊匹单抗、CD27激动剂例如伐立鲁单抗、针对肿瘤相关抗原的抗体例如奥戈伏单抗。
在另一个方面中，所述附加活性成分可以是抗炎剂，例如COX-2抑制剂如塞来昔布。
当所述疾病是自身免疫疾病、特别是多发性硬化症和克罗恩病时，所述附加活性成分可以是针对α4-整合蛋白的抗体，例如那他珠单抗。
实施例
材料和方法
原代人肝细胞
原代人肝细胞(PHH)如以前所述从根据法国部长授权(AC 2013-1871、DC 2013-1870、AFNOR NF 96 900sept 2011)从Centre Léon Bérard(Lyon)获得的人肝脏切除物新鲜制备(Lecluyse,E.L.&Alexandre,E.Methods Mol.Biol.Clifton NJ 640,57-82(2010))。
病毒
HBV储用物(基因型D，Genbank ID U95551)按照以前描述的方案使用HepAD38细胞系制备(Ladner,S.K.等，Antimicrob.Agents Chemother.41,1715-1720(1997))。将含有HBV粒子的上清液澄清(0.45μm滤器)，并用8％PEG 8000(Sigma-Aldrich)浓缩。使用AmpliPrep/HBV测试(Roche)对HBV DNA进行定量。
化学品
EYP-001由Enyo Pharma提供。在DSMO中配制30mM的储用物，并通过在培养基中临时稀释获得工作浓度。Riboxxol购自Riboxx(Germany)。它是合成的双链RNA(dsRNA)，具有50bp的长度，并由胞嘧啶、肌苷和鸟苷组成。它是纯TLR3激动剂，对RIG-I或MDA5没有渗漏(Lucifora J等，Sci Rep.2018Mar 29；8(1):5390)。在无RNA酶水中配制1mg/mL的储用溶液。高分子量和低分子量Poly(I:C)购自InvivoGen(USA)。它们都是由肌苷和胞嘧啶组成的双链RNA(低：0.2至1kb，高：1.5至8kb)，并且是TLR3激动剂。在无RNA酶水中配制1mg/mL的储用溶液。Tropifexor、Cilofexor和Nidufexor购自TargetMol(USA)，GW4064购自Selleckchem(USA)，Fexaramine和OCA购自Euromedex(France)。这6种FXR激动剂如下所述使用。所有储用溶液均为10mM(Cilofexor、Tropifexor、Nidufexor、GW4064)或50mM(Fexaramine、OCA)，均在DMSO中。
HBsAg和HBeAg定量
分泌在细胞上清液中的HBs和HBe抗原，均在所需的稀释后使用Autobio试剂盒(AutoBio,China)按照制造商的方案进行定量。
结果
与FXR激动剂的组合强烈增强(协同作用)TLR3激动剂对PHH中HBV复制的抑制作用
为了确定FXR激动剂和TLR3激动剂对HBV感染的联合影响，在原代人肝细胞(PHH)中进行了体外感染。PHH天然容易被体外产生的HBV病毒粒子感染，导致非常高水平的病毒复制。将新鲜制备和接种的PHH用HBV以500vge/细胞的感染复数感染。感染后第4天至12天，将细胞用30μM的FXR激动剂EYP001或5μg/mL的TLR3激动剂(Riboxxol)，或用30μM的FXR激动剂EYP001与5μg/mL的TLR3激动剂(Riboxxol)的组合，或用载体处理。在第12天收获上清液，用于分泌的HBV DNA和分泌的抗原(HBsAg和HBeAg)的定量。结果被表示为两个独立实验的平均值+SD，每个实验使用至少三个生物学平行样进行。
如图1、2和3中所示，FXR激动剂和TLR3激动剂的组合显著并强烈地改善TLR3激动剂对HBsAg、HBeAg和分泌的HBV DNA水平的有益作用。可以观察到FXR激动剂与TLR3激动剂的组合的协同作用。这些结果证实了当与FXR激动剂联合时增强了TLR3的激动作用。
使用相同的方案，将HBV感染的PHH用10μM的FXR激动剂EYP001，或用两种其他TLR3激动剂(25μg/mL的Poly(I:C)低分子量(LMW)或25μg/mL的Poly(I:C)高分子量(HMW))，或用10μM的FXR激动剂EYP001与25μg/mL的两种TLR3激动剂中的每一者的组合，或用载体处理。如图4中所示，FXR激动剂EYP001与两种其他TLR3激动剂中的每一者的两种组合聚强烈改善所述两种TLR3激动剂对HBsAg和HBeAg水平的有益作用。这些数据显示在将FXR激动剂与TLR3激动剂Riboxxol组合时观察到的协同作用，在使用两种其他TLR3激动剂时也被观察到。
第三个实验以同样的方式，在同样的HBV感染的PHH模型中进行。在这个实验中，将6种不同的FXR激动剂(1μM的Tropifexor、10μM的Cilofexor、10μM的Nidufexor、10μM的GW4064、10μM的Fexaramine和10μM的OCA)与5μg/mL的TLR3激动剂Riboxxol组合。如图5中所示，对于HBsAg和HBeAg水平两者来说，测试的所有FXR激动剂在组合时均改善TLR3激动剂的抗病毒作用。
总而言之，对于评估的所有FXR激动剂和所有TLR3激动剂来说，都观察到FXR激动剂与TLR3激动剂之间的组合的协同抗HBV作用。

Claims (21)

1.一种包含FXR(法尼醇X受体)激动剂和TLR3(Toll样受体3)激动剂的药物组合物，其用于治疗疾病。
2.一种包含FXR激动剂的药物组合物，其与TLR3激动剂联合用于治疗疾病。
3.一种包含TLR3激动剂的药物组合物，其与FXR激动剂联合用于治疗疾病。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述FXR激动剂和TLR3激动剂用于获得激活先天免疫、特别是干扰素产生的协同作用。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、PX-102(PX-20606)、PX-104(Phenex 104)、OCA(奥贝胆酸)、EDP-297、EDP-305、TERN-101(LY2562175)、MET-409、MET-642、GW4064、WAY362450(Turofexorate isopropyl)、Fexaramine、AGN242266(AKN-083)和BAR502。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述TLR3激动剂是双链RNA化合物(dsRNA)或其衍生物。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述TLR3激动剂选自Poly I:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)、polyA:U(聚(腺苷酸-尿苷酸))、PolyICLC(聚肌苷酸-聚胞苷酸-聚-L-赖氨酸羧甲基纤维素复合物或Hiltonol)、PolyI:polyC12U(polyIC12U、安普利近或Rintatolimod)、Riboxxol(50)、RIBOXXIM(100)、APOXXIM、TL-532、ARNAX、IPH3102、MCT-465和MCT-485。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述TLR3激动剂是PolyI:C(聚核糖肌苷酸:聚核糖胞苷酸)。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述TLR3激动剂选自Riboxxol、Rintatolimod和Hiltonol，并且所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述TLR3激动剂是Riboxxol，并且所述FXR激动剂选自EYP001(Vonafexor)、LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS-9674(Cilofexor)、GW4064、Fexaramine和OCA(奥贝胆酸)。
12.根据权利要求1-6中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)，并且所述TLR3激动剂是Rintatolimod、Hiltonol或Riboxxol。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述FXR激动剂是EYP001(Vonafexor)，并且所述TLR3激动剂是Riboxxol。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述疾病选自特别是病毒感染、细菌感染或原生动物感染的感染，癌症和自身免疫疾病。
15.根据权利要求14所述的用途的药物组合物，其中所述FXR激动剂和TLR3激动剂用于获得治疗疾病的协同作用，所述疾病选自特别是病毒感染、细菌感染或原生动物感染的感染，癌症和自身免疫疾病。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述疾病是病毒感染，所述病毒选自包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒的嗜肝病毒，包括单纯疮疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒和巨细胞病毒(CMV)的疱疹病毒科病毒，包括HBV的嗜肝DNA病毒科病毒，乳头瘤病毒(HPV)，包括SARS-Cov1、MERS-Cov和SARS-Cov2的冠状病毒，包括HIV的反转录病毒，流感病毒和鼻病毒。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述疾病是癌症，特别是实体癌或造血系统癌症，尤其是选自AIDS相关的卡波西肉瘤，例如毛细胞白血病、慢性髓系白血病和非霍奇金白血病的白血病，例如滤泡性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病-淋巴瘤的淋巴瘤，类癌瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，肾细胞癌，结肠直肠腺癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，胰腺癌，腹膜癌，膀胱癌，肺癌，成胶质细胞瘤，口腔癌，神经胶质瘤，头颈癌，肉瘤和神经内分泌肿瘤。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述疾病是自身免疫疾病特别是选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、白塞氏综合征、查尔格-施特劳斯综合征、格林-巴利综合征的自身免疫疾病和包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎症性肠病。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述疾病是慢性疲劳综合征。
20.根据权利要求1-15中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述疾病是乙型肝炎病毒感染和/或丁型肝炎病毒感染，特别是慢性HBV感染和/或慢性HDV感染。
21.根据权利要求20所述的用途的药物组合物，其中所述疾病是乙型肝炎病毒感染，特别是慢性HBV感染。
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