CN116919911A - 一种糖尿病治疗药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种糖尿病治疗药物及其制备方法。本发明药物的原料包括如下质量份的物质：利格列汀2.5份，盐酸二甲双胍500份，碱性辅料11～13份，抗氧剂0.4～0.8份，填充剂15～25份，粘合剂40～50份，助流剂2～3份，润滑剂4～6份和薄膜包衣预混剂6～24份。所述碱性辅料为葡甲胺。所述抗氧剂为磺丁基倍他环糊精钠、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚和维生素E中的至少一种。本发明通过在处方中加入碱性辅料可提高利格列汀二甲双胍片的溶出，保证本品在体内释放稳定并且保证了用药安全、可靠；进一步在处方中加入抗氧剂，防止了利格列汀二甲双胍片产生杂质，增加产品安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种糖尿病治疗药物及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
利格列汀的化学名称为：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，化学结构式如下：
二甲基双胍的化学名称为：1,1-二甲基双胍盐酸盐，化学结构式如下：
利格列汀是一种选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，适应症为治疗成年患者2型糖尿病。盐酸二甲双胍是一种双胍类降血糖药物。利格列汀和盐酸二甲双胍联合用药，可以更有效的控制血糖。利格列汀二甲双胍片于2012年7月19日在欧洲(瑞士)上市，商品为Jentadueto，持证商为Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG。2012年1月30日在美国上市，商品名为JentaduetoTM。我国于2017年3月批准进口。利格列汀二甲双胍片治疗降糖效果显著，具有良好的安全性、有效性及耐受性，具有广阔的应用前景。
CN 101983073 A“与其它抗糖尿病药组合的DPP-IV抑制剂、包含此类制剂的片剂，和其用途和制备方法”中公开了一种药物组合物，其包含下列物质或由下列物质制成：DPP-4抑制剂、组合药物、一种或多种药物赋形剂，和用于稳定所述DPP-4抑制剂免于降解的亲核试剂和/或碱性试剂；所述亲核试剂和/或碱性试剂或缓冲剂为具有分子内氨基和碱性特征的碱性氨基酸，包括L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸。然而，发明人在将利格列汀、二甲基双胍和上述碱性试剂组合的过程中发现，在稳定性实验中各有关物质的含量增加较多，利格列汀盐酸二甲双胍片放置期间的稳定性有待进一步提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种糖尿病治疗药物及其制备方法，通过在利格列汀盐酸二甲双胍片加入碱性辅料提高了利格列汀二甲双胍片的溶出，在保证片剂考察和溶出的前提下进一步添加抗氧剂，降低了利格列汀二甲双胍片在稳定性考察中的有关物质。
本发明提供的糖尿病治疗药物，其原料包括如下质量份的物质：
利格列汀2.5份，盐酸二甲双胍500份，碱性辅料11～13份，抗氧剂0.4～0.8份，填充剂15～25份，粘合剂40～50份，助流剂2～3份，润滑剂4～6份和薄膜包衣预混剂6～24份。
作为实例，所述原料包括如下质量份的物质：利格列汀2.5份，盐酸二甲双胍500份，碱性辅料12.5份，抗氧剂0.6份，填充剂20份，粘合剂46.9份，助流剂2.5份，润滑剂5份和薄膜包衣预混剂17.7份。
优选地，所述碱性辅料为葡甲胺。
优选地，所述抗氧剂为磺丁基倍他环糊精钠、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚和维生素E中的至少一种。
作为实例，所述填充剂为玉米淀粉；
作为实例，所述粘合剂为共聚维酮；
作为实例，所述助流剂为胶态二氧化硅；
作为实例，所述润滑剂为硬脂酸镁；
作为实例，所述包衣预混剂由质量比为12.0：3.0：1.2：0.48：1.02的羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇400和氧化铁黄组成。
本发明进一步提供所述的糖尿病治疗药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)取所述粘合剂溶于水中配制成水溶液，将所述碱性辅料、所述抗氧剂、所述利格列汀先后溶于所述粘合剂的水溶液中，得到制粒液体；
(2)将所述制粒液体喷雾至所述盐酸二甲双胍和所述填充剂的混合物中进行流化床制粒，得到颗粒；
(3)将所述助流剂和所述润滑剂添加至所述颗粒中进行压片，得到片剂；
(4)将所述包衣预混剂配制成包衣液，对所述片剂进行包衣，得到所述利格列汀盐酸二甲双胍片。
上述制备方法，步骤(1)中，所述粘合剂的水溶液的质量浓度为10％。
将所述碱性辅料、所述抗氧剂、所述利格列汀先后溶于所述粘合剂的水溶液的步骤在环境湿度下，采用螺旋式搅拌器进行。
上述的制备方法，步骤(2)中，所述盐酸二甲双胍的粒径为0.5mm～1mm；
步骤(2)中，所述喷雾步骤在干燥条件下进行；
所述流化床制粒前先混合1min，得预混粉；
所述流化床制粒的条件如下：雾化压力为0.2～0.6MPa(如0.25MPa)，物料温度为20～50℃(如35～50℃、35℃)；
所述制粒后在70～80℃下进行干燥；
上述的制备方法，步骤(2)中，所述颗粒的粒径为0.5mm～1.0mm。
上述的制备方法，步骤(4)中，所述包衣液的质量浓度为13％。
本发明具有如下有益效果：
本发明通过在处方中加入少量的碱性辅料可提高利格列汀二甲双胍片的溶出，保证本品在体内释放稳定并且保证了用药安全、可靠，并进一步筛选了碱性辅料的种类和用量，结果显示，碱性辅料葡甲胺的溶出更好。本发明还进一步在处方中加入抗氧剂，防止了利格列汀二甲双胍片产生杂质，从而增加产品安全性，并进一步筛选了抗氧剂的种类和添加方式，结果显示，在保证片剂考察和溶出的前提下，在高温60℃，高湿RH90％、光照5000Lx条件下30天与0天进行有关物质比较，抗氧剂为维生素E或丁基羟基茴香醚时有关物质的增加较小。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、碱性辅料的确定
本实施例用于考察碱性辅料的种类。
1、葡甲胺
制备1000片以葡甲胺为碱性辅料的利格列汀二甲双胍片，其处方(表1)和制备方法具体如下：
表1、利格列汀二甲双胍片处方1
制成1000片
备注：1、表1中，利格列汀、盐酸二甲双胍、葡甲胺、玉米淀粉、共聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂的质量百分比均以片芯总重计；2、薄膜包衣预混剂的组成为12.0g羟丙甲纤维素，3.0g二氧化钛，1.2g滑石粉，0.48g聚乙二醇400，1.02g氧化铁黄。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：
1)在称重之前使用筛孔大小为0.5mm～1mm的筛网筛选盐酸二甲双胍；
2)称取处方量的共聚维酮溶于纯化水中配制10％共聚维酮溶液，在环境湿度采用螺旋式搅拌器将葡甲胺与利格列汀先后溶于该溶液中，得到制粒液体；
3)在干燥条件下，在流化床中将制粒液体喷雾至盐酸二甲双胍和玉米淀粉的混合物中，混合1min后得预混粉，进行流化床制粒；其中，设置雾化压力0.25MPa后进行喷液，喷液过程通过控制物料温度35℃以上改变喷浆转速、进风温度；
4)喷雾结束时，将所得颗粒在70～80℃下干燥，采用筛孔大小为0.5mm～1.0mm的筛网筛选颗粒；
5)将胶态二氧化硅和硬脂酸镁添加至步骤4)得到的颗粒中，经压片得到片剂；
6)将薄膜包衣预混剂配制成包衣液，包衣液的配制浓度为13％，对片剂进行包衣即得，包衣的增重控制在3％。
2、L-精氨酸
制备1000片以L-精氨酸为碱性辅料的利格列汀二甲双胍片，其处方(表2)和制备方法具体如下：
表2、利格列汀二甲双胍片处方2
制成1000片
备注：同表1。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：同处方1制备方法，仅将葡甲胺替换为L-精氨酸。
对上述不同种类的碱性辅料制备得到的利格列汀二甲双胍片进行物理评价和溶出度检测，检测结果如表3和表4所示。其中，参比制剂信息如表5所示。溶出度检测参照中国药典，具体如下：在900ml的0.1NHCl溶出介质中，采用溶出度第一法转篮法，转速为50rpm溶出45min，溶出度不低于70％。
表3、不同碱性辅料的利格列汀二甲双胍片物理评价结果
| 批号 | 处方1(葡甲胺) | 处方2(精氨酸) |
| 性状 | 淡黄色椭圆薄膜包衣片 | 淡黄色椭圆薄膜包衣片 |
| 硬度 | 230-260N | 200-260N |
| 崩解时限 | 6min12s-6min20s | 6min17s-6min25s |
| 脆碎度％ | 0 | 0.03 |
| 片剂pH | 9.5 | 9.7 |
表4、不同碱性辅料的利格列汀二甲双胍片在0.1M盐酸介质中溶出结果
表5、参比制剂基本信息
结论：对比处方1、处方2和参比制剂的片剂考察结果和溶出结果，从表3和表5中的颗粒状态看，处方1和处方2两批颗粒及参比制剂无太大区别，从表4溶出结果看，处方2溶出较处方1慢，处方1与参比制剂较接近，通过考察可知葡甲胺加入制剂中溶出较好。因此，后续研究选择葡甲胺作为碱性辅料。
实施例2、葡甲胺用量的确定
本实施例用于考察葡甲胺用量对利格列汀二甲双胍片的物理性能和在0.1M盐酸介质中溶出性能的影响。
制备1000片以葡甲胺为碱性辅料的利格列汀二甲双胍片，其处方(表6)和制备方法具体如下：
表6、利格列汀二甲双胍片处方3
制成1000片
备注：同表1。
表7、利格列汀二甲双胍片处方4
| 原辅料名称 | 处方量/单位(g) | 质量百分比％ |
| 利格列汀 | 2.5 | 0.42％ |
| 盐酸二甲双胍 | 500 | 84.75％ |
| 葡甲胺 | 15.7 | 2.66％ |
| 玉米淀粉 | 16.8 | 2.85％ |
| 共聚维酮 | 47.5 | 8.05％ |
| 胶态二氧化硅 | 2.5 | 0.42％ |
| 硬脂酸镁 | 5 | 0.85％ |
| 薄膜包衣预混剂 | 17.7 | 3.0％ |
制成1000片
表8、利格列汀二甲双胍片处方5
| 原辅料名称 | 处方量/单位(g) | 质量百分比％ |
| 利格列汀 | 2.5 | 0.42％ |
| 盐酸二甲双胍 | 500 | 84.75％ |
| 葡甲胺 | 32.5 | 5.51％ |
| 共聚维酮 | 47.5 | 8.05％ |
| 胶态二氧化硅 | 2.5 | 0.42％ |
| 硬脂酸镁 | 5 | 0.85％ |
| 薄膜包衣预混剂 | 17.7 | 3.0％ |
制成1000片
备注：同表1。
对上述不同用量的葡甲胺制备得到的利格列汀二甲双胍片进行物理评价和溶出度检测，检测结果如表9所示。
表9、不同葡甲胺用量的利格列汀二甲双胍片物理评价结果
表10、不同葡甲胺用量的利格列汀二甲双胍片在0.1M盐酸介质中溶出结果
由表9和表10可以看出，考虑溶出，本发明中葡甲胺的用量优选为2.1％～5.5％，用量过小会导致溶出不足。综合比较处方1、处方3、处方4和处方5的片剂考察结果和溶出，结果发现，处方1的综合性能最佳，后续，以葡甲胺用量约为2.1％进行后续实验。
实施例3、抗氧剂种类和添加方式的确定
本实施例用于考察抗氧剂的种类及添加方式。
1、维生素E
制备1000片以维生素E为抗氧剂的利格列汀二甲双胍片，其处方(表11)和制备方法具体如下：
表11、利格列汀二甲双胍片处方6
| 原辅料名称 | 处方量/单位(g) | 质量百分比％ |
| 利格列汀 | 2.5 | 0.42％ |
| 盐酸二甲双胍 | 500 | 84.75％ |
| 葡甲胺 | 12.5 | 2.12％ |
| 维生素E | 0.6 | 0.10％ |
| 玉米淀粉 | 20 | 3.39％ |
| 共聚维酮 | 46.9 | 7.95％ |
| 胶态二氧化硅 | 2.5 | 0.42％ |
| 硬脂酸镁 | 5 | 0.85％ |
| 薄膜包衣预混剂 | 17.7 | 3％ |
制成1000片
备注：同表1。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：
1)在称重之前使用筛孔大小为0.5mm～1mm的筛网筛选盐酸二甲双胍；
2)称取处方量的共聚维酮溶于纯化水中配制10％共聚维酮溶液，在环境湿度采用螺旋式搅拌器将葡甲胺、维生素E与利格列汀先后溶于溶液中，配得制粒液体；
3)在干燥条件下，在流化床中将制粒液体喷雾至盐酸二甲双胍和玉米淀粉的混合物中，混合1min后得预混粉，进行流化床制粒；其中，设置雾化压力0.25MPa后进行喷液，喷液过程通过控制物料温度35℃以上改变喷浆转速、进风温度；
4)喷雾结束时，将所得颗粒在70～80℃下干燥，采用筛孔大小为0.5mm～1.0mm的筛网筛选颗粒；
5)将胶态二氧化硅和硬脂酸镁添加至颗粒中，经压片得到片剂；
6)将薄膜包衣预混剂配制成包衣液，包衣液的配制浓度为13％，对片剂进行包衣即得，包衣的增重控制在3％。
2、丁基羟基茴香醚
制备1000片以丁基羟基茴香醚为抗氧剂的利格列汀二甲双胍片，其处方(表12)和制备方法具体如下：
表12、利格列汀二甲双胍片处方7
| 原辅料名称 | 处方量/单位(g) | 质量百分比％ |
| 利格列汀 | 2.5 | 0.42％ |
| 盐酸二甲双胍 | 500 | 84.75％ |
| 葡甲胺 | 12.5 | 2.12％ |
| 丁基羟基茴香醚 | 0.6 | 0.10％ |
| 玉米淀粉 | 20 | 3.39％ |
| 共聚维酮 | 46.9 | 7.95％ |
| 胶态二氧化硅 | 2.5 | 0.42％ |
| 硬脂酸镁 | 5 | 0.85％ |
| 薄膜包衣预混剂 | 17.7 | 3％ |
制成1000片
备注：同表1。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：同处方6的制备方法，仅将维生素E替换为丁基羟基茴香醚。
3、没食子酸丙酯
制备1000片以没食子酸酯为抗氧剂的利格列汀二甲双胍片，其处方(表13)和制备方法具体如下：
表13、利格列汀二甲双胍片处方8
| 原辅料名称 | 处方量/单位(g) | 质量百分比％ |
| 利格列汀 | 2.5 | 0.42％ |
| 盐酸二甲双胍 | 500 | 84.75％ |
| 葡甲胺 | 12.5 | 2.12％ |
| 没食子酸酯 | 0.6 | 0.10％ |
| 玉米淀粉 | 20 | 3.39％ |
| 共聚维酮 | 46.9 | 7.95％ |
| 胶态二氧化硅 | 2.5 | 0.42％ |
| 硬脂酸镁 | 5 | 0.85％ |
| 薄膜包衣预混剂 | 17.7 | 3％ |
制成1000片
备注：同表1。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：同处方6的制备方法，仅将维生素E替换为没食子酸酯。
4、抗坏血酸
制备1000片以抗坏血酸酯为抗氧剂的利格列汀二甲双胍片，其处方(表14)和制备方法具体如下：
表14、利格列汀二甲双胍片处方9
| 原辅料名称 | 处方量/单位(g) | 质量百分比％ |
| 利格列汀 | 2.5 | 0.42％ |
| 盐酸二甲双胍 | 500 | 84.75％ |
| 葡甲胺 | 12.5 | 2.12％ |
| 抗坏血酸 | 0.6 | 0.10％ |
| 玉米淀粉 | 20 | 3.39％ |
| 共聚维酮 | 46.9 | 7.95％ |
| 胶态二氧化硅 | 2.5 | 0.42％ |
| 硬脂酸镁 | 5 | 0.85％ |
| 薄膜包衣预混剂 | 17.7 | 3％ |
制成1000片
备注：同表1。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：同处方6的制备方法，仅将维生素E替换为抗坏血酸。
5、硫代甘油
制备1000片以硫代甘油为抗氧剂的利格列汀二甲双胍片，其处方(表15)和制备方法具体如下：
表15、利格列汀二甲双胍片处方10
制成1000片
备注：同表1。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：同处方6的制备方法，仅将抗氧化剂替换为硫代甘油。
6、羟丙基倍他环糊精
制备1000片以羟丙基倍他环糊精为抗氧剂的利格列汀二甲双胍片，其处方(表16)和制备方法具体如下：
表16、利格列汀二甲双胍片处方11
| 原辅料名称 | 处方量/单位(g) | 质量百分比％ |
| 利格列汀 | 2.5 | 0.42％ |
| 盐酸二甲双胍 | 500 | 84.75％ |
| 葡甲胺 | 12.5 | 2.12％ |
| 羟丙基倍他环糊精 | 0.6 | 0.10％ |
| 玉米淀粉 | 20 | 3.39％ |
| 共聚维酮 | 46.9 | 7.95％ |
| 胶态二氧化硅 | 2.5 | 0.42％ |
| 硬脂酸镁 | 5 | 0.85％ |
| 薄膜包衣预混剂 | 17.7 | 3％ |
制成1000片
备注：同表1。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：同处方6的制备方法，仅将维生素E替换为羟丙基倍他环糊精。
7、添加至包衣层中
制备1000片将抗氧剂丁基羟基茴香醚、葡甲胺、利格列汀加入到包衣处方中的利格列汀二甲双胍片，其处方12(表17)和制备方法具体如下：
表17、利格列汀二甲双胍片处方12
制成1000片
备注：同表1。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：
1)在称重之前使用筛孔大小为0.5mm～1mm的筛网筛选盐酸二甲双胍；
2)称取处方量的共聚维酮溶于纯化水中配制10％共聚维酮溶液，备用；
3)在干燥条件下，在流化床中将制粒液体喷雾至盐酸二甲双胍和玉米淀粉的混合物中，混合1min后得预混粉，进行流化床制粒；其中，设置雾化压力0.25MPa后进行喷液，喷液过程通过控制物料温度35℃以上改变喷浆转速、进风温度；
4)喷雾结束时，将所得颗粒在70～80℃下干燥，采用筛孔大小为0.5mm～1.0mm的筛网筛选颗粒；
5)将胶态二氧化硅和硬脂酸镁添加至颗粒中，经压片得到片剂；
6)将丁基羟基茴香醚、葡甲胺、利格列汀加入薄膜包衣预混剂配制成包衣液13％，对片剂进行包衣即得，包衣的增重控制在3％。
8、丁基羟基茴香醚用量增加
制备1000片以丁基羟基茴香醚为抗氧剂的利格列汀二甲双胍片，其处方(表18)和制备方法具体如下：
表18、利格列汀二甲双胍片处方13
制成1000片
备注：同表1。
按照如下步骤制备利格列汀二甲双胍片：同处方6的制备方法，仅将丁基羟基茴香醚用量增加至4％。
将上述处方6～13进行片剂考察，溶出结果考察，影响因素放置考察，片剂考察结果如表19，溶出结果见表20(参比制剂信息同表5)，有关物质结果见表21。
表19、片剂考察结果
表20、在0.1M盐酸介质中溶出结果
对上述处方6～13片剂进行影响因素试验，将样品放置在高温60℃，高湿RH90％、光照5000Lx条件下30天与0天进行有关物质比较，实验结果见下表21。
表21、影响因素-有关物质的结果汇总表
片剂考察结果见表19，对比处方6-13和参比制剂的片剂结果，可以看出，处方中各个处方片剂，考察结果接近，在片剂考察无明显差别；处方13片剂硬度偏低，脆碎度超限，说明抗氧剂用量大影响片剂可压性。
通过对比溶出曲线考察，可了解处方中加入葡甲胺后溶出明显增加，与参比制剂溶出相似，而在包衣中有葡甲胺的处方11，溶出偏慢。
通过对比影响因素考察结果可知，采用葡甲胺作为碱性辅料，维生素E作为抗氧剂的处方6、丁基羟基茴香醚作为抗氧剂的处方7制备的样品在影响因素条件下，有关物质增加较小，均符合要求。
综上实验结果，采用葡甲胺作为碱性辅料，维生素E作为抗氧剂的处方6、丁基羟基茴香醚作为抗氧剂的处方7制备的样品片剂考察和溶出，以及影响因素放置后杂质增加较小，说明加入抗氧剂维生素E或丁基羟基茴香醚可增加产品的稳定性并且保证了用药安全、可靠，葡甲胺和维生素E的组合，葡甲胺和丁基羟基茴香醚的组合的综合性能最佳。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。
Claims (9)
1.一种利格列汀盐酸二甲双胍片，其原料包括如下质量份的物质：
利格列汀2.5份，盐酸二甲双胍500份，碱性辅料11～13份，抗氧剂0.4～0.8份，填充剂15～25份，粘合剂40～50份，助流剂2～3份，润滑剂4～6份和薄膜包衣预混剂6～24份。
2.根据权利要求1所述的利格列汀盐酸二甲双胍片，其特征在于：其原料包括如下质量份的物质：利格列汀2.5份，盐酸二甲双胍500份，碱性辅料12.5份，抗氧剂0.6份，填充剂20份，粘合剂46.9份，助流剂2.5份，润滑剂5份和薄膜包衣预混剂17.7份。
3.根据权利要求1或2所述的利格列汀盐酸二甲双胍片，其特征在于：所述碱性辅料为葡甲胺。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的利格列汀盐酸二甲双胍片，其特征在于：所述抗氧剂为磺丁基倍他环糊精钠、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚和维生素E中的至少一种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的利格列汀盐酸二甲双胍片，其特征在于：所述填充剂为玉米淀粉；
所述粘合剂为共聚维酮；
所述助流剂为胶态二氧化硅；
所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述包衣预混剂由质量比为12.0：3.0：1.2：0.48：1.02的羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇400和氧化铁黄组成。
6.权利要求1-5中任一项所述的利格列汀盐酸二甲双胍片的制备方法，包括如下步骤：
(1)取所述粘合剂溶于水中配制成水溶液，将所述碱性辅料、所述抗氧剂、所述利格列汀先后溶于所述粘合剂的水溶液中，得到制粒液体；
(2)将所述制粒液体喷雾至所述盐酸二甲双胍和所述填充剂的混合物中进行流化床制粒，得到颗粒；
(3)将所述助流剂和所述润滑剂添加至所述颗粒中进行压片，得到片剂；
(4)将所述包衣预混剂配制成包衣液，对所述片剂进行包衣，得到所述利格列汀盐酸二甲双胍片。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述粘合剂的水溶液的质量浓度为10％。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述盐酸二甲双胍的粒径为0.5mm～1mm；
所述流化床制粒的条件如下：雾化压力为0.2～0.6MPa，物料温度为20～50℃；
所述制粒后在70～80℃下进行干燥；
步骤(2)中，所述颗粒的粒径为0.5mm～1.0mm。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述包衣液的质量浓度为13％。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014080383A1 (en) * | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics |
| CN104840960A (zh) * | 2014-02-14 | 2015-08-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
| KR20190003914A (ko) * | 2017-06-30 | 2019-01-10 | 한미약품 주식회사 | 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물 |
| KR20190045739A (ko) * | 2017-10-24 | 2019-05-03 | 한미약품 주식회사 | 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법 |
| WO2021246985A1 (en) * | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | The process for the preparation of a film coated tablet comprising linagliptin and metformin |
| WO2023002036A1 (en) * | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Krka, D.D., Novo Mesto | Process for preparing a pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin hydrochloride |
| KR20230055762A (ko) * | 2021-10-19 | 2023-04-26 | 한미약품 주식회사 | 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제 |
-
2023
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014080383A1 (en) * | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics |
| CN104840960A (zh) * | 2014-02-14 | 2015-08-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
| KR20190003914A (ko) * | 2017-06-30 | 2019-01-10 | 한미약품 주식회사 | 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물 |
| KR20190045739A (ko) * | 2017-10-24 | 2019-05-03 | 한미약품 주식회사 | 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법 |
| WO2021246985A1 (en) * | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | The process for the preparation of a film coated tablet comprising linagliptin and metformin |
| WO2023002036A1 (en) * | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Krka, D.D., Novo Mesto | Process for preparing a pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin hydrochloride |
| KR20230055762A (ko) * | 2021-10-19 | 2023-04-26 | 한미약품 주식회사 | 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제 |
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