CN103127108B - 替米沙坦氨氯地平片及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替米沙坦氨氯地平片，它是先独立制备替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平微丸，再将两者混合压片制备而成的制剂。本发明替米沙坦氨氯地平片，将替米沙坦与氨氯地平通过特定的制剂工艺，使得替米沙坦氨氯地平片的稳定性显著提高，保障了药物的安全性；同时，本发明制剂工艺更简单，成本更低，更有利于产品的推广。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的替米沙坦氨氯地平片，及其制备方法和用途。
背景技术
高血压是最通常的心血管病，是全球范围内的重至公共卫生问题。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18．8％，估计全国患病人数超过1．6亿。与1991年相比，患病率上升31％，患病人数增加约7000多万人。1998年，我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡超过100万，存活的患者约500万～600万，其中75％以上留有不同程度的残疾，给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。欧洲心血管和高血压协作委员会2007年发表的高血压诊疗指南中明确指出，绝大多数的原发性高血压患者，尤其是基础血压较高的患者都需要使用2种以上的药物治疗，无法用单一药物实现控制高血压的目的。单独使用一种抗高血压药物往往不能收到良好的疗效，小剂量联合使用不同类型的药物是目前被积极推荐的高血压治疗方案。2009年10月16日美国FDA批准了德国勃林格殷格翰制药公司的替米沙坦苯磺酸氨氯地平复合制剂上市(商品名：用于治疗高血压。
替米沙坦难溶于水，制备成制剂后，吸收差、生物利用度低，疗效差。为了保证替米沙坦的生物利用度，已经上市的替米沙坦制剂(如：替米沙坦片等)，都是将替米沙坦制备成钠盐后，再制备成制剂，最后在临床上使用，以便提高生物利用度和疗效。苯磺酸氨氯地平为弱酸性，当其处于碱性环境的时候，将使苯磺酸氨氯地平游离成氨氯地平。从氨氯地平的结构式中可以看出，有一个脂键，在碱性条件下易水解。在制剂中，替米沙坦钠是钠盐，带碱性，两种原料混合在一起，会产生配伍禁忌，将导致氨氯地平游离和水解，故两种活性成分直接与赋形剂混合的方法不能应用于替米沙坦与氨氯地平复方片剂，否则将引起氨氯地平的不稳定。
CNl01780078公开了替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法，其由包含替米沙坦的第一微丸与包含氨氯地平的第二微丸组成。但是该方法对于大剂量的药物制丸过程的较为费时，特别是替米沙坦微丸，工艺较为复杂，且装填量过大，给患者的顺应性带来极大的不便。
CNl02008469公开了替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法，活性成分分别制粒后，混合并压片的制备方法。但其制备过程中未对氨氯地平本身在偏碱性环境中不稳定的特性采用特殊的处理方式，难以保证该复方制剂在货架期内质量的长期稳定性。
因此，研究一种无需特殊处理方式、稳定性良好且制备方便的替米沙坦氨氯地平复方片剂，显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性良好的替米沙坦氨氯地平片。
本发明提供了一种替米沙坦氨氯地平片，它是先独立制备替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平微丸，再将两者混合压片制备而成的制剂。
进一步地，所述苯磺酸氨氯地平微丸外设有包衣层。
进一步地，替米沙坦颗粒是由替米沙坦20-100份、碱性试剂2-8份、稳定剂10-30份、增溶剂10-30份和稀释剂150-350份制备而成；苯磺酸氨氯地平微丸是由苯磺酸氨氯地平5-20份、稀释剂0-200份和包衣剂0-20份制备而成；所述碱性试剂为碱金属氢氧化物；所述稳定剂为葡甲胺；所述增溶剂为聚维酮；所述稀释剂为淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的组合；所述包衣剂为羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代中的一种或两种以上的组合。
更近一步地，替米沙坦颗粒中，所述碱性试剂为氢氧化钠、所述稀释剂为山梨醇；氨氯地平微丸中，所述稀释剂为微晶纤维素或/和淀粉；所述包衣剂为欧巴代或/和丙烯酸树脂。
更近一步地，替米沙坦颗粒是由替米沙坦40-80份、氢氧化钠3-7份、葡甲胺12-24份、聚维酮12-24份、山梨醇160-340份制备而成；
苯磺酸氨氯地平微丸是由苯磺酸氨氯地平6-14份、微晶纤维素0-100份、淀粉0-100份、欧巴代0-6份、丙烯酸树脂0-6份，其中微晶纤维素和淀粉不同时为0，欧巴代与丙烯酸树脂不同时为0。
进一步优选地，聚维酮型号为K30。
本发明还提供了上述的替米沙坦氨氯地平片的制备方法，它包括如下操作步骤：
（一）替米沙坦颗粒的制备
将碱性试剂、稳定剂、替米沙坦、增溶剂混匀后，干燥，再加入稀释剂，制粒，颗粒备用；
（二）苯磺酸氨氯地平微丸的制备
取苯磺酸氨氯地平、稀释剂制备氨氯地平丸芯，加入包衣剂包衣，所得包衣微丸备用；
（三）压片
取替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平微丸，再加入适量润滑剂，混匀后，压片。
进一步地，它包括如下操作步骤：
（一）替米沙坦颗粒的制备
于30～60℃水浴，将氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮、葡甲胺按顺序溶解在水中，混匀直至澄清，制得碱性溶液，将碱性溶液干燥，获得干燥的细粉，再与山梨醇混合均匀，制粒，备用；
（二）苯磺酸氨氯地平微丸的制备
取苯磺酸氨氯地平，与稀释剂淀粉或微晶纤维素混匀后，制备氨氯地平丸芯；取包衣剂，对
丸芯进行包衣，所得包衣微丸，备用；
(三)压片
取替米沙坦颗粒、氨氯地平微丸，再加上润滑剂，混匀，压片。
本发明还提供了上述替米沙坦氨氯地平片在制备治疗高血压的药物中的用途。
本发明替米沙坦氨氯地平片，将替米沙坦与氨氯地平通过特定的制剂工艺，使得替米沙坦氨氯地平片的稳定性显著提高，保障了药物的安全性；同时，本发明制剂工艺更简单，成本更低，更有利于产品的推广。
具体实施方式
实施例1本发明替米沙坦氨氯地平片的制备(规格40mg/5mg)
处方：
（1）替米沙坦颗粒处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.36 |
| 聚维酮 | 12 |
| 葡甲胺 | 12 |
| 山梨醇 | 168.64 |
（2）氨氯地平微丸处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 苯磺酸氨氯地平 | 6.935 |
| 淀粉 | 100 |
| 聚维酮k30水溶液 | 适量 |
| 欧巴代 | 5.347 |
（3）替米沙坦氨氯地平片总处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 替米沙坦颗粒 | 276 |
| 氨氯地平微丸 | 112.282 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
(一)替米沙坦颗粒的制备
(1)在30-60℃之间的温度下，将处方量的水置入合适的不锈钢容器中，在强烈搅拌下将氢氧化钠3.360g、替米沙坦40.0g、聚维酮12.0g、葡甲胺12.0g按顺序溶解在水中，直到完全澄清，有轻微淡黄色，制得替米沙坦碱性溶液。将所得碱性溶液喷入合适的喷雾干燥器中，控制干燥物料的水份为≤6.0%，得到干燥的替米沙坦细粉。
(2)将步骤(1)所得替米沙坦细粉和辅料山梨醇168.64g，混合均匀，采用碾压式干法制粒机制粒，筛选20～80目的颗粒，备用。
(二)氨氯地平微丸的制备
(1)聚维酮溶于适量水中制成溶液，制备成5%的聚维酮水溶液，备用。
(2)将苯磺酸氨氯地平6.935g和淀粉100g，混合均匀，用5%的聚维酮水溶液制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.4mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，60℃干燥成型，备用。
（3）将5.347g欧巴代的制备成含8%水性分散体溶液，在流化床内对含氨氯地平的芯丸进行隔离层包衣，包衣增重为3-5%。最后制成氨氯地平微丸，筛选20～80目的微丸，备用。
(三)总混、压片
将替米沙坦颗粒和氨氯地平微丸以及外加的硬脂酸镁2.0g总混，压片，制成1000片替米沙坦氨氯地平片。
实施例2替米沙坦氨氯地平片的制备(规格40mg/10mg)
处方：
（1）替米沙坦颗粒处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.36 |
| 聚维酮 | 12 |
| 葡甲胺 | 12 |
| 山梨醇 | 168.64 |
（2）氨氯地平微丸处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 苯磺酸氨氯地平 | 13.87 |
| 微晶纤维素 | 100 |
| 聚维酮k30水溶液 | 适量 |
| 丙烯酸树脂 | 5.347 |
（3）替米沙坦氨氯地平片总处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 替米沙坦颗粒 | 276 |
| 氨氯地平微丸 | 112.282 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
(一)替米沙坦颗粒的制备
(1)在30-60℃之间的温度下，将处方量的水置入合适的不锈钢容器中，在强烈搅拌下将氢氧化钠3.360g、替米沙坦40.0g、聚维酮12.0g、葡甲胺12.0g按顺序溶解在水中，直到完全澄清，有轻微淡黄色，制得替米沙坦碱性溶液。将所得碱性溶液喷入合适的喷雾干燥器中，控制干燥物料的水份为≤6.0%，得到干燥的替米沙坦细粉。
(2)将步骤(1)所得替米沙坦细粉和辅料山梨醇168.64g，混合均匀，采用碾压式干法制粒机制粒，筛选20～80目的颗粒，备用。
(二)氨氯地平微丸的制备
(1)聚维酮溶于适量水中制成溶液，制备成5%的聚维酮水溶液，备用。
(2)将苯磺酸氨氯地平13.870g和微晶纤维素100g，混合均匀，用5%的聚维酮水溶液溶液制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.4mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，60℃干燥成型，备用。
（3）将5.347g丙烯酸树脂的制备成含8%水性分散体溶液，在流化床内对含氨氯地平的芯丸进行隔离层包衣，包衣增重为3-5%。最后制成氨氯地平微丸，筛选20～80目的微丸，备用。
（三）总混、压片
将替米沙坦颗粒和氨氯地平颗粒以及外加的硬脂酸镁2.0g总混，压片，制成1000片替米沙坦氨氯地平片。
实施例3替米沙坦氨氯地平片的制备(规格80mg/5mg)
处方：
（1）替米沙坦颗粒处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 替米沙坦 | 80 |
| 氢氧化钠 | 6.720 |
| 聚维酮 | 24 |
| 葡甲胺 | 24 |
| 山梨醇 | 337.28 |
（2）氨氯地平微丸处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 苯磺酸氨氯地平 | 6.935 |
| 淀粉 | 50 |
| 微晶纤维素 | 50 |
| 聚维酮k30水溶液 | 适量 |
| 欧巴代 | 5.347 |
（3）替米沙坦氨氯地平片总处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 替米沙坦颗粒 | 276 |
| 氨氯地平微丸 | 112.282 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
(一)替米沙坦颗粒的制备
(1)在30-60℃之间的温度下，将处方量的水置入合适的不锈钢容器中，在强烈搅拌下将氢氧化钠6.720g、替米沙坦80.0g、聚维酮24.0g、葡甲胺24.0g按顺序溶解在水中，直到完全澄清，有轻微淡黄色，制得替米沙坦碱性溶液。将所得碱性溶液喷入合适的喷雾干燥器中，控制干燥物料的水份为≤6.0%，得到干燥的替米沙坦细粉。
(2)将步骤(1)所得替米沙坦细粉和辅料山梨醇337.28g，混合均匀，采用碾压式干法制粒机制粒，筛选20～80目的颗粒，备用。
(二)氨氯地平微丸的制备
(1)聚维酮溶于适量水中制成溶液，制备成5%的聚维酮水溶液，备用。
(2)将苯磺酸氨氯地平6.935g、淀粉50g和微晶纤维素50g，混合均匀，用5%的聚维酮水溶液溶液制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.4mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，60℃干燥成型，备用。
（3）将5.347g欧巴代的制备成含8%水性分散体溶液，在流化床内对含苯磺酸氨氯地平的芯丸进行隔离层包衣，包衣增重为3-5%。最后制成氨氯地平微丸，筛选20～80目的微丸，备用。
（三）总混、压片
将替米沙坦颗粒和氨氯地平颗粒以及外加的硬脂酸镁2.0g总混，压片，制成1000片。
实施例4替米沙坦氨氯地平片的制备(规格80mg/10mg)
处方：
（1）替米沙坦颗粒处方：
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 替米沙坦 | 80 |
| 氢氧化钠 | 6.720 |
| 聚维酮 | 24.0 |
| 葡甲胺 | 24.0 |
| 山梨醇 | 337.28 |
（2）氨氯地平微丸处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 苯磺酸氨氯地平 | 13.870 |
| 淀粉 | 100.0 |
| 聚维酮k30水溶液 | 适量 |
| 丙烯酸树脂 | 5.347 |
（3）替米沙坦氨氯地平片处方
| 成分 | 用量（g/1000片） |
| 替米沙坦颗粒 | 276.0 |
| 苯磺酸氨氯地平微丸 | 112.282 |
| 硬脂酸镁 | 2.0 |
(一)替米沙坦颗粒的制备
(1)在30-60℃之间的温度下，将处方量的水置入合适的不锈钢容器中，接着在强烈搅拌下将氢氧化钠6.720g、替米沙坦80.0g、聚维酮24.0g、葡甲胺24.0g按顺序溶解在水中，直到完全澄清，有轻微淡黄色，制得替米沙坦碱性溶液。将所得碱性溶液喷入合适的喷雾干燥器中，控制干燥物料的水份为≤6.0%，得到干燥的替米沙坦细粉。
(2)将步骤(1)所得替米沙坦细粉和辅料山梨醇337.28g，混合均匀，采用碾压式干法制粒机制粒，筛选20～80目的颗粒，备用。
(二)氨氯地平微丸的制备
(1)聚维酮溶于适量水中制成溶液，制备成5%的聚维酮水溶液，备用。
(2)苯磺酸氨氯地平13.870g、淀粉100g，混合均匀，用用5%的聚维酮水溶液溶液制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.4mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，60℃干燥成型，备用。
（3）将5.347g欧巴代的制备成含8%水性分散体溶液，在流化床内对含氨氯地平的芯丸进行隔离层包衣，包衣增重为3-5%。最后制成氨氯地平微丸，筛选20～80目的微丸，备用。
（三）总混、压片
将替米沙坦颗粒和氨氯地平颗粒以及外加的硬脂酸镁2.0g总混，压片，制成1000片替米沙坦氨氯地平片。
实施例5替米沙坦氨氯地平片的辅料及处方筛选
1、替米沙坦颗粒辅料的筛选
将替米沙坦钠分别与氢氧化钠、微晶纤维素（MCC）、聚维酮（PVP-K30）、葡甲胺、山梨醇、乳糖、淀粉和甘露醇按照以下比例混合：
替米沙坦：辅料=1：5；
将替米沙坦与欧巴代、硬脂酸镁按照以下比例混合：
替米沙坦：辅料=20：1；
以替米沙坦为对照，将以上混合好的细粉，分别在光（5000Lx）、热60℃和湿RH92.5%的条件下，放置10天。10天后，取样。分别测定含量，并同时与同样条件放置的替米沙坦钠进行比较。具体数据见下表一和二。
表一 替米沙坦原料的稳定性
| 条件 | 光照 | 高温 | 高湿 |
| 含量（%） | 98.7 | 102.4 | 99.0 |
表二 替米沙坦颗粒中不同辅料对替米沙坦的稳定性考察
以上数据说明，替米沙坦钠与氢氧化钠、微晶纤维素（MCC）、聚维酮（PVP-K30）、葡甲胺、山梨醇、乳糖、淀粉、欧巴代、甘露醇和硬脂酸镁等辅料均具有较好的相容性。
2、苯磺酸氨氯地平微丸辅料筛选试验
将苯磺酸氨氯地平分别与微晶纤维素（MCC）、聚维酮（PVP-K30）、山梨醇、乳糖、淀粉和甘露醇按照以下比例混合：
苯磺酸氨氯地平：辅料=1：5；
将苯磺酸氨氯地平分别与欧巴代、丙烯酸树脂、硬脂酸镁按照以下比例混合：
苯磺酸氨氯地平：辅料=20：1；
以原料药苯磺酸氨氯地平为对照，将以上混合好的细粉与苯磺酸氨氯地平混合均匀，分别在光（5000Lx）、热60℃和湿RH92.5%的条件下，放置10天。10天后取样，分别测定含量，并同时与同样条件放置的苯磺酸氨氯地平进行比较。具体数据见下表三和表四。
表三 苯磺酸氨氯地平原料的稳定性
| 条件 | 光照 | 高温 | 高湿 |
| 含量（%） | 99.4 | 102.0 | 101.1 |
表四 苯磺酸氨氯地平微丸不同辅料对氨氯地平的稳定性影响
| 含量（%） | MCC | PVP-K30 | 山梨醇 | 乳糖 | 淀粉 | 甘露醇 | 丙烯酸树脂 | 欧巴代 | 硬脂酸镁 |
| 光照 | 98.4 | 102.8 | 100.8 | 99.5 | 98.8 | 101.0 | 100.7 | 100.1 | 101.7 |
| 60℃ | 101.4 | 100.6 | 101.2 | 102.3 | 100.0 | 98.2 | 99.9 | 98.9 | 99.8 |
| 92.50% | 100.5 | 99.3 | 99.0 | 100.8 | 101.2 | 99.7 | 101.4 | 99.4 | 100.2 |
以上数据说明，苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素、聚维酮、山梨醇、乳糖、淀粉和甘露醇、丙烯酸树脂、欧巴代和硬脂酸镁等辅料具有较好的相容性。
3、处方筛选试验：
根据以上主药与辅料的相容性实验数据，进行了以下处方筛选试验，具体数据见下表五：
(1)替米沙坦苯磺酸氨氯地平片处方筛选（单位：mg/片）
表五 替米沙坦苯磺酸氨氯地平片处方筛选
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 替米沙坦 | 40 | 40 | 40 | 40 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 氢氧化钠 | 3.36 | 3.36 | 3.36 | 3.36 | 6.720 | 6.720 | 6.720 | 6.720 |
| 聚维酮 | 12 | 12 | 12 | 12 | 24.0 | 24.0 | 24.0 | 24.0 |
| 葡甲胺 | 12 | 12 | 12 | 12 | 24.0 | 24.0 | 24.0 | 24.0 |
| 山梨醇 | 168.64 | 168.64 | 168.64 | 168.64 | 337.28 | 337.28 | 337.28 | 337.28 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 6.935 | 6.935 | 6.935 | 6.935 | 13.870 | 13.870 | 13.870 | 13.870 |
| 微晶纤维素 | 0 | 100 | 50 | 50 | 50 | 50 | 100 | 0 |
| 淀粉 | 100 | 0 | 50 | 50 | 50 | 50 | 0 | 100 |
| 聚维酮k30水溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 欧巴代 | 0 | 5.347 | 0 | 5.347 | 5.347 | 0 | 5.347 | 0 |
| 丙烯酸树脂 | 5.347 | 0 | 5.347 | 0 | 0 | 5.347 | 0 | 5.347 |
| 硬脂酸镁 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
(2)替米沙坦氨氯地平片备选处方的稳定性考察
按照中国药典中“药物稳定性试验指导原则”进行光照(4500±500Lx)、高温(60℃)和高湿(相对湿度92.5%)的影响因素试验。分别于第0、10天测定其性状、溶出度、有关物质及含量等指标。
备选处方的样品在光照(4500±500Lx)条件下放置10天性状均未发生明显变化，仍为白色或类白色，高湿(92.5%)条件下放置10天均表面变粗糙，吸湿增重最高达到21.4%，高温(60℃)条件下放置10天性状未发生明显变化，仍为白色。备选处方的样品在光照(4500±500Lx)、高温(60℃)和高湿(相对湿度92.5%)的条件下放置10天溶出度均无明显变化。备选处方的样品在光照(4500±500Lx)、高湿(相对湿度92.5%)的条件下放置10天有关物质均无明显变化。而所有备选处方高温(60℃)条件下放置10天氨氯地平的有关物质均略有变化。备选处方的样品在光照(4500±500Lx)、高温(60℃)和高湿(相对湿度92.5%)的条件下放置10天含量均无明显变化。
通过备选处方的稳定性考察试验表明，本品的处方设计合理，能很好的保证药品的质量。同时备选处方的稳定性考察试验提醒本品易吸潮，对温度较敏感，因此防潮性能好包装，解决好防潮问题，在贮藏时，控制好温度，就能控制本品的质量。
表六 备选处方一的稳定性考察试验结果
表七 备选处方二的稳定性考察试验结果
表八 备选处方三的稳定性考察试验结果
表九 备选处方四的稳定性考察试验结果
表十 备选处方五的稳定性考察试验结果
表十一 备选处方六的稳定性考察试验结果
表十二 备选处方七的稳定性考察试验结果
表十三 备选处方八的稳定性考察试验结果
以下通过具体试验例说明本发明的有益效果。
试验例1本发明片剂与现有片剂的对比
按照专利CN101780078实施例1和CN102008469中实施例3的方法分别制得相应的对照样品，与本专利的备选处方1的样品进行加速试验（40℃±2℃、RH75％±5%）6个月的对比考察，具体数据如下表。
表十四 备选处方1、专利（CN101780078）实施例1的处方和专利（CN1020008469）实施例3的处方的稳定性考察试验结果
由上述实验结果可以看出：
（1）本发明备选处方1的加速试验（40℃±2℃、RH75％±5%）6个月的稳定性考察结果明显优于专利（CN102008469）实施例3；同时，本发明无需将碱性试剂与替米沙坦作特殊处理，操作更加方便。
（2）本发明备选处方1的加速试验（40℃±2℃、RH75％±5%）6个月的稳定性考察结果优于专利（CN101780078）实施例1；同时，本发明仅制备一种微丸，工序更为简便，成本更低，实际应用价值远高于CN101780078中的片剂。
综上所述，本发明替米沙坦氨氯地平片，将替米沙坦与氨氯地平通过特定的制剂工艺，使得替米沙坦氨氯地平片的稳定性显著提高，保障了药物的安全性；同时，本发明制剂工艺更简单，成本更低，更有利于产品的推广。
Claims (5)
1.一种替米沙坦氨氯地平片，其特征在于：它是先独立制备替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平微丸，再将两者混合压片制备而成的制剂；所述苯磺酸氨氯地平微丸外设有包衣层；
替米沙坦颗粒是由替米沙坦40-80份、氢氧化钠3-7份、葡甲胺12-24份、聚维酮12-24份、山梨醇160-340份制备而成；
苯磺酸氨氯地平微丸是由苯磺酸氨氯地平6-14份、微晶纤维素0-100份、淀粉0-100份、欧巴代0-6份、丙烯酸树脂0-6份，其中微晶纤维素和淀粉不同时为0，欧巴代与丙烯酸树脂不同时为0。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦氨氯地平片，其特征在于：聚维酮型号为K30。
3.权利要求1所述的替米沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（一）替米沙坦颗粒的制备
将碱性试剂、稳定剂、替米沙坦、增溶剂混匀后，干燥，再加入稀释剂，制粒，颗粒备用；
（二）苯磺酸氨氯地平微丸的制备
取苯磺酸氨氯地平、稀释剂制备氨氯地平丸芯，加入包衣剂包衣，所得包衣微丸备用；
（三）压片
取替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平微丸，再加入适量润滑剂，混匀后，压片;
替米沙坦颗粒中，所述碱性试剂为氢氧化钠；所述稳定剂为葡甲胺；所述增溶剂为聚维酮；所述稀释剂为山梨醇；氨氯地平微丸中，所述稀释剂为微晶纤维素或/和淀粉；所述包衣剂为欧巴代或/和丙烯酸树脂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（一）替米沙坦颗粒的制备
于30～60℃水浴，将氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮、葡甲胺按顺序溶解在水中，混匀直至澄清，制得碱性溶液，将碱性溶液干燥，获得干燥的细粉，再与山梨醇混合均匀，制粒，备用；
（二）苯磺酸氨氯地平微丸的制备
取苯磺酸氨氯地平，与稀释剂淀粉或微晶纤维素混匀后，制备氨氯地平
丸芯；取包衣剂，对丸芯进行包衣，所得包衣微丸，备用；
（三）压片
取替米沙坦颗粒、氨氯地平微丸，再加上润滑剂，混匀，压片。
5.权利要求1所述的替米沙坦氨氯地平片在制备治疗高血压的药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |