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CN116919901B - 一种姜黄素基离子液体脂质体及其制备方法与应用 - Google Patents

一种姜黄素基离子液体脂质体及其制备方法与应用

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CN116919901B
CN116919901B CN202310799841.2A CN202310799841A CN116919901B CN 116919901 B CN116919901 B CN 116919901B CN 202310799841 A CN202310799841 A CN 202310799841A CN 116919901 B CN116919901 B CN 116919901B
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卢贝贝
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Shenzhen Shanhai Innovation Technology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种姜黄素基离子液体脂质体及其制备方法与应用。所述姜黄素基离子液体脂质体的制备方法，包括步骤：将姜黄素与琥珀酸酐反应，得到姜黄素琥珀酸酯；将所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱反应，得到姜黄素基离子液体；将所述姜黄素基离子液体与脂质混合，通过乙醇注入法得到姜黄素基离子液体脂质体。本发明所述姜黄素基离子液体脂质体具有较好的生物相容性，提高了姜黄素的溶解度、生物利用度，从而能够促进其穿透角质层，并对皮肤具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等功效。

Description

一种姜黄素基离子液体脂质体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及脂质体技术领域，尤其涉及一种姜黄素基离子液体脂质体及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，脂质体技术开始应用于化妆品、医药和生命科学领域中，与传统的脂质体的制备方法相比，离子液体脂质体最突出的优势是离子液体分子间可以通过作用力连接使其具有双倍及以上的效果。作为新型的制备技术，离子液体脂质体技术具有透过皮肤角质层、增加溶解度、提高稳定性和生物利用度及避免肝脏首过效应等优点，是化妆品、医药和生命科学领域中一个优良途径。
在离子液体脂质体技术中，离子液体之间的作用力不仅可以使其有效穿透皮肤角质层，也可作为活性成分提高其生物利用度发挥其效果。透皮给药与传统的药物输送策略(口服，注射)相比，具有许多优势，例如避免了首过肝脏清除，改善了患者对药物的依赖性及减少副作用。然而，由于大分子或者难溶性药物在水中和大多数有机溶剂中的不溶性或微溶性，导致透皮递送是困难的。众所周知，大分子药物递送困难及生物利用度低而从未进入临床试验阶段。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种姜黄素基离子液体脂质体及其制备方法与应用，旨在解决提高姜黄素的溶解度、生物利用度，以实现可经皮递送的问题。
本发明的第一方面，提供一种姜黄素基离子液体脂质体的制备方法，其中，包括步骤：
将姜黄素与琥珀酸酐反应，得到姜黄素琥珀酸酯；
将所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱反应，得到姜黄素基离子液体；
将所述姜黄素基离子液体与脂质反应，得到姜黄素基离子液体脂质体。
可选地，所述将姜黄素与琥珀酸酐反应，得到姜黄素琥珀酸酯的步骤，具体包括：
将姜黄素与琥珀酸酐加入到第一溶剂中，在第一预定温度下反应第一预定时间，得到姜黄素琥珀酸酯。
可选地，所述姜黄素与所述琥珀酸酐的摩尔比为1：1-1：10；
所述第一溶剂选自乙醇、水、甲醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丁二醇、戊二醇中的至少一种。
可选地，所述第一预定温度为30-100℃，所述第一预定时间为4-24h。
可选地，所述将所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱反应，得到姜黄素基离子液体的步骤，具体包括：
将所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱加入到第二溶剂中，在第二预定温度下反应第二预定时间，所述反应结束后通过浓缩、重结晶，得到所述姜黄素基离子液体。
可选地，所述姜黄素琥珀酸酯的摩尔量与所述甜菜碱、左旋肉碱的总摩尔量的比为1：1-1：10，所述甜菜碱与所述左旋肉碱的摩尔比为1：1-1：10。
可选地，所述第二溶剂选自乙醇、水、甲醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丁二醇、戊二醇中的至少一种；
所述第二预定温度为30-100℃，所述第二预定时间为4-48h。
可选地，所述将所述姜黄素基离子液体与脂质反应，得到姜黄素基离子液体脂质体的步骤，具体包括：
将所述姜黄素基离子液体与脂质加入到第三溶剂中，在第三预定温度下反应第三预定时间，所述反应结束后通过浓缩、重结晶，得到所述姜黄素基离子液体脂质体；
所述脂质选自大豆卵磷脂、胆固醇、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司班-20、司班-80中的一种或多种；
所述第三溶剂为乙醇、水、甲醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丁二醇、戊二醇中的一种或多种；
将所述姜黄素基离子液体与脂质按摩尔比1：1-1：10混合；
所述第三预定温度为30-100℃，所述第三预定时间为4-48h。
本发明的第二方面，提供一种姜黄素基离子液体脂质体，其中，采用如本发明所述姜黄素基离子液体脂质体的制备方法制备得到。
本发明的第三方面，提供一种姜黄素基离子液体脂质体的应用，其中，将如本发明所述的姜黄素基离子液体脂质体用作化妆品、医药和生命科学的配方原料；或者，将如本发明所述的姜黄素基离子液体脂质体用作经皮递送给药药物的药用成分。
有益效果：本发明通过上述方法所制备的姜黄素基离子液体脂质体具有较好的生物相容性，提高了姜黄素的溶解度、生物利用度，大大提高了其透皮吸收效果；而且所述姜黄素基离子液体脂质体完全保留了姜黄素单体和脂质的主体分子骨架，使姜黄素基离子液体脂质体的生物活性和功效均得到提升。
附图说明
图1为本发明实施例提供的姜黄素基离子液体脂质体的制备方法的流程图。
图2为本发明实施例1所制备的姜黄素琥珀酸酯、姜黄素基离子液体的核磁氢谱图。
图3为本发明实施例1所制备的姜黄素基离子液体的二维核磁氢谱图。
图4为本发明实施例1所制备的姜黄素基离子液体脂质体的透射电镜图。
图5为本发明实施例1所制备的姜黄素基离子液体脂质体的透皮效率图。
图6为本发明实施例1所制备的姜黄素基离子液体脂质体的细胞活力图。
图7为本发明实施例1所制备的姜黄素基离子液体脂质体的溶解度图。
具体实施方式
本发明提供一种姜黄素基离子液体脂质体及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
请参阅图1，本发明实施例提供一种姜黄素基离子液体脂质体的制备方法，其中，包括步骤：
S100、将姜黄素与琥珀酸酐反应，得到姜黄素琥珀酸酯；
S200、将所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱反应，得到姜黄素基离子液体；
S300、将所述姜黄素基离子液体与脂质反应，得到姜黄素基离子液体脂质体。
具体来说，本实施例中首先姜黄素和琥珀酸酐发生酯化反应，得到姜黄素琥珀酸酯。该姜黄素琥珀酸酯不仅可以提高姜黄素的可设计性、可修饰性，而且提高了姜黄素的溶解性。随后以姜黄素琥珀酸酯为阴离子前驱体，以甜菜碱、左旋肉碱为阳离子前驱体，通过离子化成盐反应得到姜黄素基离子液体。最后将所述姜黄素基离子液体与脂质通过乙醇注入法得到姜黄素基离子液体脂质体。该制备方法可以采用简单易得的乙醇或水等溶剂作为反应介质，所用仪器和反应条件也很容易实现，合成步骤简洁，后处理方便，所得产品纯度高，收率高，可满足一般研究要求。
本实施例通过上述制备方法所制备的姜黄素基离子液体脂质体具有生物相容性好、溶解度好、生物利用度高和皮肤透过性好的优异性能；而且所述姜黄素基离子液体脂质体完全保留了脂质的主体分子骨架，同时保留了姜黄素的生物活性和功效。
其中，所述姜黄素是植物姜黄发挥药理作用最重要的化学成分，其具有抑制炎症反应、抑制氧化、抗癌等药效。所述甜菜碱具有抗肿瘤，降血压，抗消化性溃疡及胃肠功能障碍，治疗肝脏疾病等功效，且具有调节体内渗透压，缓和应激，促进脂肪代谢和蛋白质合成等性能。所述左旋肉碱可以保护细胞膜的稳定性，提高人体的免疫力，避免一些疾病的侵袭，对于亚健康的防治起一定的预防作用，主要用于保健、生命科学、医药和化妆品行业。
在本发明的一个实施方式中，所述S100具体包括：将姜黄素与琥珀酸酐加入到第一溶剂中，在第一预定温度下反应第一预定时间，得到姜黄素琥珀酸酯。
在本发明的一个实施方式中，在磁力搅拌下进行反应。
在本发明的一个实施方式中，所述姜黄素与所述琥珀酸酐的摩尔比为1：1-1：10。例如，所述姜黄素与琥珀酸酐的摩尔比可以为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10等。
在本发明的一个实施方式中，所述第一预定温度为30-100℃，所述第一预定时间为4-24h。在所述反应温度下，既具有较快的反应速率，又可有效抑制副反应的发生；在所述反应时间下，能促使姜黄素与琥珀酸酐之间完全反应。
在本发明的一个实施方式中，所述S200具体包括：将所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱加入到第二溶剂中，在第二预定温度下反应第二预定时间，所述反应结束后通过浓缩、重结晶实现产品的分离纯化，得到所述姜黄素基离子液体。
所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱发生离子化成盐反应，得到姜黄素基离子液体。所述姜黄素基离子液体同时具有姜黄素和甜菜碱、左旋肉碱多种物质的生物活性和功效，并且大大提高了姜黄素的溶解度和生物利用度，增强了其应用效果。
所述姜黄素能够起到独特的保护皮肤作用，可保持皮肤滋润光滑、细腻柔嫩、富有弹性，具有抗氧化、抗炎、抗皱、美容保健和恢复皮肤生理功能的作用。所述甜菜碱或左旋肉碱，能够在细胞外层生成一种天然保护成分，同样对皮肤有很好的修复保护作用。所述姜黄素基离子液体脂质体同时具有姜黄素和甜菜碱、左旋肉碱物质的生物活性和功效，并且大大提高了姜黄素的溶解度和透皮度，增强了其应用效果。
在本发明的一个实施方式中，所述第二溶剂选自乙醇、水、甲醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丁二醇、戊二醇等中的至少一种。
本实施例在制备姜黄素基离子液体的过程中，采用上述溶剂可以提高产品的重结晶分离效果。
在本发明的一个实施方式中，所述反应结束后，在真空条件下将反应后体系浓缩至其体积的1/5至1/10时，再通过减压蒸馏进行重结晶，得到纯净的姜黄素基离子液体。
在本发明的一个实施方式中，所述浓缩、重结晶后还包括步骤：对重结晶获得的体系依次进行过滤分离和真空干燥，得到所述姜黄素基离子液体；其中，所述干燥时间为24-48h，以彻底除去产品中的剩余水或乙醇等第二溶剂。
在本发明的一个实施方式中，所述姜黄素琥珀酸酯的摩尔量与所述甜菜碱、左旋肉碱的总摩尔量的比为1：1-1：10，所述甜菜碱与所述左旋肉碱的摩尔比为1：1-1：10。
在本发明的一个实施方式中，所述S300具体包括：将所述姜黄素基离子液体与脂质加入到第三溶剂(如乙醇)中，在第三预定温度下反应第三预定时间，所述反应结束后通过浓缩、重结晶实现产品的分离纯化，得到所述姜黄素基离子液体脂质体。
将所述姜黄素基离子液体与脂质混合，通过乙醇注入法得到姜黄素基离子液体脂质体。所述制备方法简单易于操作，可满足一般研究要求。
在本发明的一个实施方式中，所述脂质选自大豆卵磷脂、胆固醇、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司班-20、司班-80中的一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，将所述姜黄素基离子液体与脂质按摩尔比1：1-1：10混合。
在本发明的一个实施方式中，所述第三预定温度为30-100℃，所述第三预定时间为4-48h。
本实施例所提供的上述制备方法中，所述姜黄素能够起到独特的抗氧化作用来保护皮肤，可保持皮肤滋润光滑、细腻柔嫩、富有弹性，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和恢复皮肤生理功能的作用。所述甜菜碱或左旋肉碱，对人体具有修复保护作用。所述姜黄素基离子液体脂质体同时具有姜黄素和脂质两种物质的生物活性和功效，并且大大提高了姜黄素的溶解度和透皮度，增强了其应用效果。然而，单一姜黄素的溶解度及透皮效果较差，从而限制了其应用效果和应用范围。本发明中以姜黄素琥珀酸酯作为阴离子前驱体对甜菜碱和左旋肉碱进行离子化改性后，可以得到一种纯天然的具有优异抗氧化、抗炎、抗肿瘤等性能的姜黄素基离子液体。所制备的姜黄素基离子液体不仅可以有效提高姜黄素的溶解度、皮肤渗透性，而且可以提高其生物活性，在透皮给药和输送方面具有潜在的应用价值。
本发明实施例提供一种姜黄素基离子液体脂质体，其中，采用如上所述姜黄素基离子液体脂质体的制备方法制备得到。其中，姜黄素基离子液体包括：姜黄素琥珀酸酯和甜菜碱、左旋肉碱。
本实施例所述姜黄素基离子液体脂质体具有如下效果：其一，与单一的姜黄素相比，姜黄素基离子液体脂质体的生物相容性较好，同时显著提高其透皮吸收度，增强了应用效果；其二，姜黄素基离子液体脂质体因完全保留了姜黄素单体的分子骨架及脂质的特性，因而同时具有两种物质的生物活性和功效。
本发明实施例还提供一种姜黄素基离子液体脂质体的应用，其中，将本发明实施例所述的姜黄素基离子液体脂质体用作化妆品、医药和生命科学的配方原料；或者，将本发明实施例所述的姜黄素基离子液体脂质体用作经皮递送给药等药物的药用成分。换句话说，本实施例所述的姜黄素基离子液体脂质体既可用于医药、化妆品的配方原料，也可以用作经皮递送给药药物的药用成分。
本实施例以姜黄素琥珀酸酯作为阴离子前驱体对甜菜碱、左旋肉碱进行离子化改性后，生成姜黄素基离子液体；随后加入脂质通过乙醇注入法得到姜黄素基离子液体脂质体。这种姜黄素基离子液体脂质体不仅完全保留了姜黄素的主体分子骨架及官能团，同时还保留了脂质的特性，因而同时具有两种物质的生物活性和功效；而对于姜黄素的溶解度、透皮吸收度及经皮递送给药等同时具有的功效来说，姜黄素基离子液体脂质体将具有显著的增强效果。
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例姜黄素基离子液体脂质体的制备方法，包括以下步骤：
以10mL的水和10mL乙醇溶解0.01mol的姜黄素于反应器中，以10mL的水溶解0.02mol琥珀酸酐，并逐滴加入溶解有姜黄素的反应器中，加热至60℃，酯化反应12小时；
反应完毕后，在真空条件下浓缩溶液至反应液的1/10，减压蒸馏结晶，并经过过滤、洗涤、分离，得到姜黄素琥珀酸酯，在真空干燥箱中干燥48小时即得到纯度超过99％的姜黄素琥珀酸酯，收率86.78％。
如图2所示，本实施例制得的姜黄素琥珀酸酯的核磁氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.12(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.30-6.94(m,6H),6.56-6.49(m,2H),6.14(s,1H),5.32(s,1H)3.38(s,6H),2.97-2.32(t,2H),2.70(t,2H)；1.25(s,1H),1.127(s,1H)；核磁碳谱数据为：13C NMR(400MHz,DMSO)δ175.13(s),173.42(s),155.48(s),146.03(s),107.22(s),63.11(s),52.52(s),51.79(s),45.71(s),30.99(s),30.41(s),29.64(s),29.24(s),27.92(s),25.66(s),19.51(s),9.03(s),7.67(s)。本实施例制得的姜黄素琥珀酸酯的熔点为273℃。
在氮气氛围下，以10mL的水和10mL乙醇溶解0.01mol的姜黄素琥珀酸酯于反应器中，以10mL的水溶解0.02mol甜菜碱、0.02mol左旋肉碱，并逐滴加入溶解有姜黄素琥珀酸酯的反应器中，加热至60℃，离子化成盐反应12小时；
反应完毕后，在真空条件下浓缩溶液至反应液的1/10，减压蒸馏结晶，并经过过滤、洗涤分离得到姜黄素基离子液体，在真空干燥箱中干燥48小时即得到纯度超过99％的姜黄素基离子液体，收率95.14％。
如图2所示，本实施例制得的姜黄素基离子液体的核磁氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.29-6.85(m,6H),6.43-6.32(m,2H),6.08(s,1H),5.77(s,1H)3.38(s,6H),2.97-2.32(t,2H),2.70(t,2H)；0.93-1.35(m,4H)；核磁碳谱数据为：13C NMR(400MHz,DMSO)δ148.74(s),107.06(s),66.38(s),60.22(s),56.70(s),56.52(s),56.32(s),55.98(s),52.56(s),52.52(s),52.48(s),45.98(s),31.88(s),29.58(s),29.39(s),25.56(s),18.91(s),18.73(s),14.33(s),10.32(s)。本实施例制得的姜黄素基离子液体的熔点为281℃。
在室温下，以10mL的乙醇溶解0.01mol的姜黄素基离子液体于反应器中，以10mL的乙醇溶解0.01mol大豆卵磷脂和0.01mol胆固醇并逐滴加入溶解有姜黄素基离子液体的反应器中，加热至40℃，混合均匀反应12小时；
反应完毕后，在真空条件下浓缩溶液至反应液体积的1/10，减压蒸馏结晶，得到姜黄素基离子液体脂质体，在真空干燥箱中干燥48小时即得到纯度超过99％的姜黄素基离子液体脂质体，收率89.36％。
图3为本实施例所制备的姜黄素基离子液体的二维核磁氢谱图。
图4为本实施例所制备的姜黄素基离子液体脂质体的透射电镜图。
从核磁谱图中可以看出，姜黄素基离子液体可以通过离子交换反应被成功地制备。姜黄素基离子液体脂质体的粒径较小，大约是2nm，说明脂质体混合较均匀。
使用Franz扩散池检测姜黄素基离子液体脂质体的体外经皮渗透效率，从图5中可以看出，姜黄素基离子液体脂质体的皮肤渗透率是姜黄素的18.03倍，是姜黄素基离子液体的1.19倍。因此，说明姜黄素基离子液体脂质体可以提高姜黄素的皮肤渗透性。
另外，将姜黄素基离子液体脂质体、姜黄素基离子液体和姜黄素分别与角质形成细胞共孵育24h后发现，姜黄素基离子液体脂质体的细胞活力均高于95％，如图6所示。因此，说明姜黄素基离子液体脂质体具有较低的毒性。
随后，将姜黄素基离子液体脂质体、姜黄素基离子液体、乙醇和水分别溶解姜黄素，检测姜黄素的溶解度，结果发现，姜黄素基离子液体脂质体对姜黄素的溶解度比单一的姜黄素在水溶液的溶解度提高了约251.2倍，如图7所示。
综上所述，本发明提供的一种姜黄素基离子液体脂质体及其制备方法与应用。本发明以甜菜碱、左旋肉碱为阳离子前驱体，以姜黄素琥珀酸酯为阴离子前驱体，通过离子化成盐反应合成姜黄素基离子液体，反应结束后通过浓缩结晶实现产品的分离纯化；随后将所述姜黄素基离子液体和脂质通过乙醇注入法得到姜黄素基离子液体脂质体。所述姜黄素基离子液体脂质体，其对姜黄素的溶解度比单一的姜黄素在水溶液提高了约251.2倍，并同时具有姜黄素基离子液体和单一姜黄素和脂质的抗氧化、抗炎、抗肿瘤和修护功效及生物活性。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种姜黄素基离子液体脂质体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将姜黄素与琥珀酸酐反应，得到姜黄素琥珀酸酯；
将所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱反应，得到姜黄素基离子液体；
将所述姜黄素基离子液体与脂质反应，得到姜黄素基离子液体脂质体；
所述将姜黄素与琥珀酸酐反应，得到姜黄素琥珀酸酯的步骤，具体包括：
将姜黄素与琥珀酸酐加入到第一溶剂中，在第一预定温度下反应第一预定时间，得到姜黄素琥珀酸酯；
所述姜黄素与所述琥珀酸酐的摩尔比为1：1-1：10；
所述第一预定温度为30-100℃，所述第一预定时间为4-24h；
所述将所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱反应，得到姜黄素基离子液体的步骤，具体包括：
将所述姜黄素琥珀酸酯与甜菜碱、左旋肉碱加入到第二溶剂中，在第二预定温度下反应第二预定时间，所述反应结束后通过浓缩、重结晶，得到所述姜黄素基离子液体；
所述姜黄素琥珀酸酯的摩尔量与所述甜菜碱、左旋肉碱的总摩尔量的比为1：1-1：10，所述甜菜碱与所述左旋肉碱的摩尔比为1：1-1：10；
所述第二预定温度为30-100℃，所述第二预定时间为4-48h；
所述将所述姜黄素基离子液体与脂质反应，得到姜黄素基离子液体脂质体的步骤，具体包括：
将所述姜黄素基离子液体与脂质加入到第三溶剂中，在第三预定温度下反应第三预定时间，所述反应结束后通过浓缩、重结晶，得到所述姜黄素基离子液体脂质体；
将所述姜黄素基离子液体与脂质按摩尔比1：1-1：10混合；
所述第三预定温度为30-100℃，所述第三预定时间为4-48h。
2.根据权利要求1所述的姜黄素基离子液体脂质体的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自乙醇、水、甲醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丁二醇、戊二醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的姜黄素基离子液体脂质体的干燥方法，其特征在于，所述第二溶剂选自乙醇、水、甲醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丁二醇、戊二醇中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的姜黄素基离子液体脂质体的干燥方法，其特征在于，所述脂质选自大豆卵磷脂、胆固醇、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司班-20、司班-80中的一种或多种；
所述第三溶剂为乙醇、水、甲醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丁二醇、戊二醇中的一种或多种。
5.一种姜黄素基离子液体脂质体，其特征在于，采用如权利要求1-4任一所述姜黄素基离子液体脂质体的制备方法制备得到。
6.一种姜黄素基离子液体脂质体的应用，其特征在于，将如权利要求5所述的姜黄素基离子液体脂质体作为配方原料在制备化妆品、医药的药物中的应用；或者，将如权利要求5所述的姜黄素基离子液体脂质体作为药用成分在制备经皮递送给药药物中的应用。
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