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CN116836162B - 吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用 - Google Patents

吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用

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CN116836162B
CN116836162B CN202310599652.0A CN202310599652A CN116836162B CN 116836162 B CN116836162 B CN 116836162B CN 202310599652 A CN202310599652 A CN 202310599652A CN 116836162 B CN116836162 B CN 116836162B
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Abstract

本发明涉及吡唑[4,3‑c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用。所述吡唑[4,3‑c]吡啶类化合物的结构式如下式(I)或(II)所示。所述化合物对PDE4呈现出良好的抑制活性，在制备环核苷酸磷酸二酯酶4抑制剂，以及在制备治疗环核苷酸磷酸二酯酶4相关疾病的药物中均具有很好的应用前景。

Description

吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。更具体地，涉及吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用。
背景技术
环核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)能特异性地以环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)为底物，通过催化水解cAMP和/或cGMP生成相应的无活性的AMP和/或GMP而控制其在细胞内的浓度，进而影响多种生理过程和代谢功能。PDEs家族一共包含11个亚型(PDE1–PDE11)，基于其底物可以分为三类：cAMP特异性水解酶(PDE4、PDE7和PDE8)、cGMP特异性水解酶(PDE5、PDE6和PDE9)和双重水解酶(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。其中，PDE4和PDE9可以通过调控cAMP和cGMP，激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)通路来调节许多生理活动，如能量代谢、记忆、免疫反应、视觉、嗅觉和多种细胞类型的生长。
PDE4拥有4个亚型PDE4A-D，除了PDE4C，其余三个亚型在大脑皮层、嗅球、海马和脑干都有很高的表达；另外，PDE4B在大脑纹状体、杏仁核、下丘脑以及丘脑中也具有较高的表达。已有大量的研究证实，PDE4广泛参与大脑神经的各项活动。PDE4抑制剂通过抑制PDE4上调cAMP浓度，激活cAMP/PKA/CREB通路调控BDNF浓度，促进神经细胞突触生长，增加突触可塑性和神经元存活，达到改善认知功能的目的；另外cAMP浓度上调，能抑制NF-B的核转移，进而下调细胞内炎症因子(如TNF-α、IL-1和IL-6等)水平，缓解神经炎症，减少炎症诱导的神经元损伤和凋亡。PDE4抑制剂已经用于多种疾病的研究，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿关节炎、特应性皮炎、银屑病、阿尔兹海默病、精神分裂症，抑郁症等。
目前，已经上市的PDE4抑制剂仅有罗氟司特、阿普司特和Crisaborole三个，并且在实际的临床应用中，上述三个PDE4抑制剂均存在不同程度的不良反应。可见，目前可供选择的PDE4抑制剂种类非常少，仍有必要继续研究开发新型的PDE4抑制剂。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明的首要目的在于提供吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物对环核苷酸磷酸二酯酶4呈现出良好的抑制活性。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物。
本发明的第三个目的是提供吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂中的应用。
本发明的第四个目的是提供吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备治疗环核苷酸磷酸二酯酶引发的疾病的药物中的应用。
本发明的上述目通过以下技术方案实现：
吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物的结构式如下式(I)或(II)所示：
其中，R1选自含有1～6个碳原子的烷基；
R2选自卤素、氰基；
R3选自氢；
R4选自含有5～8个碳原子的杂环基、羟基丙基、羧基乙基、羧基丙基、N羟基-烷酰胺基；所述杂环基含有选自氧、硫和氮的1、2、3或4个杂原子；
R5选自氢、含有1～6个碳原子的取代烷基或含有5～8个碳原子的杂环基；其中，所述取代烷基经一个或多个卤素替代，所述杂环基含有选自氧、硫和氮的1、2、3或4个杂原子。
在一些实施方案中，当所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物的结构式为式(I)时，R1选自乙基；
R2选自氯、氰基；
R3选自氢；
R4选自吡喃、羧基乙基、羧基丙基、N羟基-乙酰胺基、N羟基-丙酰胺基；R5选自氢、三氟甲基或吡啶；
当所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物的结构式为式(II)时，
R1选自乙基；
R2选自氯；
R3选自氢；
R4选自吡喃、羟基丙基、羧基乙基、N羟基-乙酰胺基、N羟基-丙酰胺基；R5选自氢。
在一些实施方案中，所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物选自如下任一结构：
在一些实施方案中，所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物选自如下任一结构：
进一步地，本发明还请求保护一种药物组合物，包含上述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
进一步地，本发明还请求保护上述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂中的应用。
进一步地，本发明还请求保护上述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗环核苷酸磷酸二酯酶引发的疾病的药物中的应用。
在一些实施方案中，所述环核苷酸磷酸二酯酶为环核苷酸磷酸二酯酶4。
在一些实施方案中，所述疾病为过敏性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病或由心力衰竭、休克与脑血管疾病引发的局部缺血性回流的疾病中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述过敏性疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎或肾炎中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病为抑郁症、健忘症或痴呆症中的一种或多种。
进一步地，本发明还请求保护一种治疗方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的上述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物对PDE4呈现出良好的抑制活性，抑制活性最高可达16.6nM。基于吡唑[4,3-c]吡啶类化合物对PDE4呈现出良好的抑制活性，本发明对过敏性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病或由心力衰竭、休克与脑血管疾病引发的局部缺血性回流的疾病的治疗具有良好的应用前景。
附图说明
图1为化合物19对PDE4D7的抑制活性。
图2为化合物22对PDE4D7的抑制活性。
具体实施方式
发明人通过长期深入的研究，基于现有的PDE4抑制剂种类少，PDE4抑制剂存在不同程度的不良反应等问题，设计、合成、筛选了一种新的吡唑[4,3-c]吡啶类化合物，该化合物对PDE4呈现出良好的抑制活性，且对神经细胞没有明显毒性。下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。
本发明中，除非上下文中另有说明，下面所要用到的单词、短语和符号，要表达的含义有如下规定。以下缩写和术语的含义贯穿整文：
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。在基团名称前的术语“卤”指该基团的部分或完全被卤代，即，以任何组合被F、Cl、Br或I取代。
本发明中所用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸制备，并且可用于在本领域形成用途的盐。当具有式(I)或(II)的化合物含有游离碱时，此类盐以常规方式通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有式式(I)或(II)的游离碱的溶液或悬浮液来制备。合适的有机酸和无机酸的代表性实例描述于下文。
在本发明上下文中的药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。术语药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。
术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。包含本发明的化合物的药物组合物可以被具体配制用于通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经皮和非经肠(例如皮下、肌内和静脉内)途径。
术语“赋形剂”或“药物上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗粘合剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。例如，微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水等。
本发明中，化合物的剂量可以考虑每日剂量处于每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于给予频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1化合物1和化合物2的合成
化合物1(6-氯-4-乙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶)和化合物2(6-氯-4-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑[4,3-c]吡啶)的合成，其反应式如下所示：
制备的具体步骤包括：
(1)中间体1-1和1-2的合成：
在25mL圆底烧瓶中加入4,6-二氯-1H-吡唑[4,3-c]吡啶(1mmol，1.0equiv.)、四氢-2H-吡喃-4-醇(1.5mmol，1.5equiv.)、三苯基磷(1.5mmol，1.5equiv.)和10mL四氢呋喃。在氩气和0℃下滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5mmol,1.5equiv.)的四氢呋喃溶液(0.5M，3mL)。将混合物在升至室温后继续搅拌24小时，用乙酸乙酯稀释后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得N1取代的中间体1-1(白色固体，收率为45％)；继续用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)的洗脱液洗脱得到N2取代的中间体1-2(白色固体，收率为35％)；
(2)化合物1和化合物2的合成：
将中间体1-1溶解于乙醇，加入乙醇钠(1mmol)，加热至60℃反应30分钟。TLC监测反应结束，浓缩后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得标题化合物1(白色固体，收率为95％)；类似地，由中间体1-2得到化合物2(白色固体，收率为93％)。
实施例2化合物3的合成
化合物3(6-氯-4-异丙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)的合成，制备的具体步骤包括：
将实施例1步骤1的中间体1-1(1mmol，1.0equiv.)溶解于1.5mL四氢呋喃，加入叔丁醇钾(1mmol,1.0equiv.)和异丙醇(0.5mL)，加热至80℃反应2小时。TLC监测反应结束，浓缩后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得化合物3(白色固体，收率为85％)。
实施例3化合物4的合成
化合物4(6-氯-4-丙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶)的合成：按照实施例2的制备方法，将实施例2中的异丙醇替换成正丙醇，制备得到化合物4。
实施例4化合物5的合成
化合物5(6-氯-4-乙氧基-1-((3-氧杂环丁基)-3-甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)的合成：按照实施例1的制备方法，将实施例1步骤(1)中的原料四氢-2H-吡喃-4-醇替换成(3-甲基氧杂环丁基)甲醇，依次得到相应的中间体4-1，再经步骤(2)，制备得到化合物5。
实施例5化合物6和化合物7的合成
化合物6(6-氯-4-乙氧基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)和化合物7(6-氯-4-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶)的合成，其反应式如下所示：
制备的具体步骤包括：
(1)中间体5-1(4,6-二氯-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)和中间体5-2(4,6-二氯-1-(3-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶)的合成：
在25mL圆底烧瓶中加入4,6-二氯-1H-吡唑[4,3-c]吡啶(1mmol，1.0equiv.)、3-甲氧基苯硼酸(1.5mmol，1.5equiv.)，醋酸铜(0.25mmol，0.25equiv.)、二异丙基乙胺(1.5mmol，1.5equiv.)和10mL二氯甲烷。在室温下搅拌24小时后，用硅藻土除去不溶物后用二氯甲烷洗涤滤饼，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得N1取代的中间体5-1(白色固体，收率为45％)；继续用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)的洗脱液洗脱得到N2取代的中间体5-2(白色固体，收率为25％)；
(2)化合物6的合成：参照实施例1步骤(2)的制备方法，由中间体5-1合成化合物6。类似地，由中间体5-2得到化合物7。
实施例6化合物8的合成
化合物8(4-乙氧基-6-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)的合成，其反应式如下所示：
化合物8的制备方法为：在10mL螺口小瓶子中加入化合物1(0.1mmol，1.0equiv.)、苯硼酸(0.15mmol，1.5equiv.)，四三苯基磷钯(0.005mmol，0.05equiv.)、碳酸钾(0.15mmol，1.5equiv.)和1,4-二氧六环和水(体积比5:1，2mL)。在80℃氩气保护下搅拌10小时后，用硅藻土除去不溶物后用乙酸乙酯淋洗，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:3(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得化合物8(白色固体，收率为45％)。
实施例7化合物9的合成
化合物9(4-乙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(噻吩-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶)的合成：按照上述实施例6的制备方法，将实施例6中的原料苯硼酸啶替换成2-噻吩硼酸，制备得到化合物9。
实施例8化合物10的合成
化合物10(4-乙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-甲腈)的合成，其反应式如下所示：
化合物10的制备方法为：在10mL螺口小瓶子中加入化合物1(0.1mmol，1.0equiv.)、氰基锌(0.15mmol，1.5equiv.)，四三苯基磷钯(0.005mmol，0.05equiv.)和2mLN-甲基吡咯烷酮。在150℃氩气保护下搅拌5小时后，用硅藻土除去不溶物后用乙酸乙酯淋洗，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得化合物10(白色固体，收率为85％)。
实施例9化合物11的合成
化合物11(1-(4-乙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-基)乙烷-1-酮)的合成，其反应式如下所示：
化合物11的制备方法为：在10mL螺口小瓶子中加入化合物10(0.1mmol，1.0equiv.)和2mL无水四氢呋喃。在0℃氩气保护下滴加甲基溴化镁(0.15mmol，1.0M四氢呋喃溶液，0.15mL，1.5equiv.)。在室温下搅拌12小时后，加入饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯稀释混合液后，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝3:1(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得化合物11(白色固体，收率为75％)。
实施例10化合物12和化合物13的合成
化合物12(2-(6-氯-4-乙氧基-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)乙烷-1-醇)和化合物13(2-(6-氯-4-乙氧基-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)乙烷-1-醇)的合成，其反应式如下所示：
制备的具体步骤包括：
(1)中间体10-1和中间体10-2的合成：在25mL圆底烧瓶中加入4,6-二氯-1H-吡唑[4,3-c]吡啶(2mmol，1.0equiv.)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3mmol，1.5equiv.)，碳酸钾(3mmol，1.5equiv.)和10mL二甲基亚砜。在室温下搅拌24小时后，加入水稀释后乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得N1取代的中间体10-1(无色液体，收率为55％)；继续用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)的洗脱液洗脱得到N2取代的中间体10-2(无色液体，收率为35％)；
(2)化合物12的合成：在25mL圆底烧瓶中加入中间体10-1(1mmol，1.0equiv.)乙醇钠(2mmol，2equiv.)和5mL乙醇。在80℃下搅拌1小时后，减压蒸去溶剂，加入水稀释后乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后溶解在5mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(2mmol，2.0equiv.)。在55℃下搅拌4小时后，减压蒸去溶剂,乙酸乙酯稀释后，有机层经稀盐酸(3.0M)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂即得粗产品，用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得化合物12(白色固体，收率为85％)；类似地，由中间体10-2得到化合物13(白色固体，收率为73％)。
实施例11化合物14的合成
化合物14(2-(6-氯-4-乙氧基-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)乙酸)的合成，其反应式如下所示：
化合物14的制备方法为：在10mL螺口小瓶中加入化合物12(0.1mmol，1.0equiv.)、九水硝酸铁(0.01mmol，0.1equiv.)、氯化钾(0.01mmol，0.1equiv.)、四甲基哌啶氧化物(0.01mmol，0.1equiv.)和3mL 1,2-二氯乙烷。在氧气氛围下室温搅拌24小时后，加入稀盐酸(4.0M)稀释后二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚/醋酸＝1:1：0.05(V/V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得化合物14(白色固体，收率为85％)。
实施例12化合物15的合成
化合物15(2-(6-氯-4-乙氧基-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)乙酸)的合成：化合物15的合成采用化合物13为原料，参照实施例11化合物14的制备方法合成化合物15。
实施例13化合物16和化合物17的合成
化合物16(3-(6-氯-4-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丙醇)和化合物17(3-(6-氯-4-乙氧基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)丙醇)的合成，其制备方法为：参照实施例10中步骤(1)的方法，将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷替换为(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，分别得到N1和N2取代的中间体13-1和13-2。中间体13-1和13-2分别经历实施例10步骤(2)得到化合物16和17。
实施例14化合物18的合成
化合物18(2-(6-氯-4-乙氧基-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)丙酸)的合成，其制备方法为：化合物18的合成采用化合物16为原料，参照实施例11化合物14的制备方法合成化合物18。
实施例15化合物19的合成
化合物19(2-(6-氯-4-乙氧基-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)丙酸)的合成，其制备方法为：化合物19的合成采用化合物17为原料，参照实施例11化合物14的制备方法合成化合物19。
实施例16化合物20和化合物21的合成
化合物20(3-(6-氯-4-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丁醇)和化合物21(3-(6-氯-4-乙氧基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)丁醇)的合成，其制备方法为：参照实施例10中步骤(1)的方法，将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷替换为(3-溴丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，分别得到N1和N2取代的中间体16-1和16-2。中间体16-1和16-2分别经历实施例10步骤(2)得到化合物20和21。
实施例17化合物22的合成
化合物22(2-(6-氯-4-乙氧基-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)丁酸)的合成，其制备方法为：化合物22的合成采用化合物20为原料，参照实施例11化合物14的制备方法合成化合物22。
实施例18化合物23的合成
化合物23(2-(6-氯-4-乙氧基-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)丁酸)的合成，其制备方法为：化合物23的合成采用化合物21为原料，参照实施例11化合物14的制备方法合成化合物23。
实施例19化合物24的合成
化合物24(4-(6-氯-4-乙氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丁酸乙酯)的合成，其反应式如下所示：
化合物28的制备方法为：
步骤1：中间体19-1(4,6-二氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)的合成：在25mL圆底烧瓶中加入4,6-二氯-1H-吡唑[4,3-c]吡啶(2mmol，1.0equiv.)、氢氧化钾(3mmol，1.5equiv.)、碘单质(6mmol，3.0equiv.)和10mL无水1,4-二氧六环。在80℃下搅拌4小时后降至室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液继续搅拌15分钟，加入水稀释后，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后短硅胶过滤后用乙酸乙酯淋洗，浓缩后加入少量正己烷搅拌后析出大量白色固体，过滤后，获得中间体19-1(白色固体，收率为95％)。
步骤2：中间体19-2的合成：参照实施例10中间体10-1的合成。
步骤3：中间体19-3的合成：参照实施例10中间体10-2的合成。
步骤4：中间体19-4的合成：在10mL螺口小瓶中加入中间体19-3(1mmol，1.0equiv.)、九水硝酸铁(0.1mmol，0.1equiv.)、氯化钾(0.1mmol，0.1equiv.)、四甲基哌啶氧化物(0.1mmol，0.1equiv.)和3mL 1,2-二氯乙烷。在氧气氛围下室温搅拌24小时后，加入稀盐酸(4.0M)稀释后二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚/醋酸＝1:1：0.05(V/V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得中间体19-4(白色固体，收率为95％)。
步骤5：中间体19-5的合成：在10mL螺口小瓶中加入中间体19-4(1mmol，1.0equiv.)、碘乙烷(1.5mmol，1.5equiv.)、碳酸钾(1.5mmol，1.5equiv.)和3mL二甲基亚砜。室温搅拌24小时后，加水稀释后，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:1(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得中间体19-5(白色固体，收率为75％)。
步骤6：中间体19-6的合成：在10mL螺口小瓶子中加入化合物19-5(0.1mmol，1.0equiv.)、苯硼酸(0.15mmol，1.5equiv.)，四三苯基磷钯(0.005mmol，0.05equiv.)、碳酸钾(0.15mmol，1.5equiv.)和1,4-二氧六环/甲苯/水(体积比5:5：1，2mL)。在80℃氩气保护下搅拌10小时后，用硅藻土除去不溶物后用乙酸乙酯淋洗，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:3(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得中间体19-6(白色固体，收率为85％)。
步骤7：化合物24的合成：在10mL圆底烧瓶中加入中间体21-6(0.05mmol，1.0equiv.)、单水氢氧化锂(0.15mmol，3equiv.)和乙醇/水(体积比5:1，2mL)。在室温下搅拌24小时后，浓缩后加入稀盐酸(4.0M)，乙酸乙酯萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝2:1(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得化合物24(白色固体，收率为90％)。
实施例20化合物25的合成
化合物25(4-(6-氯-4-乙氧基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丁酸)的合成：按照上述实施例19的制备方法，将实施例19中步骤6的苯硼酸替换成4-吡啶硼酸，依次制备可得到相应的中间体20-6和化合物25。
实施例21化合物26的合成
化合物26(4-(6-氯-4-乙氧基-3-(苯氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丁酸)的合成，其反应式如下所示：
化合物26的制备方法为：
步骤1，中间体21-6的合成:在10mL螺口小瓶子中加入中间体19-5(0.1mmol，1.0equiv.)、苯胺(0.15mmol，1.5equiv.)，BrettPhos Pd G3(0.005mmol，0.05equiv.)、碳酸铯(0.15mmol，1.5equiv.)和甲苯。在80℃氩气保护下搅拌1小时后，用硅藻土除去不溶物后用乙酸乙酯淋洗，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得中间体21-6(白色固体，收率为55％)。
步骤2，化合物26的合成：参照实施例19步骤7化合物24的合成。
实施例22化合物27的合成
化合物27(4-(3-(苄基氨基)-6-氯-4-乙氧基-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)丁酸)的合成：按照上述实施例21的制备方法，将实施例21中步骤1的苯胺替换成苄胺，依次制备可得到相应的中间体22-6和化合物27。
实施例23化合物28的合成
化合物28(4-(6-氯-4-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丁酸)的合成，其反应式如下所示：
化合物28的制备方法为：
步骤1，中间体23-4的合成：在10mL螺口小瓶子中加入中间体19-3(1mmol，1.0equiv.)、陈庆云试剂2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.5mmol，1.5equiv.)、碘化亚铜(1mmol，1equiv.)和4mL无水N.N-二甲基甲酰胺。在80℃氩气保护下搅拌2小时后，加水稀释后，乙酸乙酯萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯，获得中间体23-4(白色固体，收率为95％)。
步骤2，化合物28的合成：参照实施例19步骤4化合物19-4的合成方法制备化合物28。
实施例24化合物29的合成
化合物29(4-(6-氯-3-环丙基-4-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)丁酸)的合成，其反应式如下所示：
步骤1，中间体24-1的合成：在25mL schlenk瓶中加入2,4,6-三氯烟醛(10mmol，1.0equiv.)和5mL无水四氢呋喃。在0℃氩气保护下缓慢滴加环丙基基溴化镁的四氢呋喃溶液(12mmol，1.0M，12mL，1.2equiv.)，室温搅拌1小时后，滴加饱和氯化铵溶液，加水稀释后，乙酸乙酯萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得中间体26-1(无色液体，收率为75％)。
步骤2，中间体24-2的合成：在25mL圆底烧瓶中加入中间体24-1(8mmol，1.0equiv.)和15mL无水二氯甲烷。在室温下分批次加入dess-martin试剂(8.8mmol，1.1equiv.)，室温搅拌1小时后，滴加饱和硫代硫酸钠溶液，加水稀释后，二氯甲烷萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得中间体24-2(无色液体，收率为95％)。
步骤3，中间体24-3的合成：在25mL圆底烧瓶中加入中间体24-2(6mmol，1.0equiv.),80％水合肼(18mmol，3.0equiv.)和15mL 1,4-二氧六环。80℃搅拌1小时后，加水稀释后，乙酸乙酯萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得中间体24-3(白色固体，收率为35％)。
步骤4，中间体24-4和24-5的合成：分别参照实施例10步骤1和步骤2。
步骤5，化合物29的合成：参照实施例11化合物14的制备方法制备化合物33。
实施例25化合物30的合成
化合物302-(6-氯-4-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-N-羟基乙酰胺的合成，其反应式如下所示：
步骤1，中间体25-1的合成：在10mL圆底烧瓶中加入化合物14(1mmol，1.0equiv.)，EDCI(1.5mmol，1.5equiv.)和HOBt(1.5mmol，1.5equiv.)和2mL无水N.N-二甲基甲酰胺。在室温下缓慢滴加O-(四氢吡喃-2-基)羟胺(1.5mmol，1.5equiv.)和N.N-二异丙基乙胺(3.0mmol，3.0equiv.)，室温搅拌24小时后，滴加饱和氯化铵溶液，加水稀释后，乙酸乙酯萃取，经饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品25-1，粗产品可不经过提纯直接进行后续反应。
步骤2，将步骤1所得粗产品25-1溶解于2mL二氯甲烷中，室温下缓慢滴加0.2mL盐酸二氧六环溶液(4.0M)。剧烈搅拌2小时后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用甲醇/二氯甲烷＝1:10(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化，获得化合物30(白色固体，收率为85％)。
实施例28化合物31-33的合成
化合物31-33的合成：按照上述实施例27的制备方法，将实施例27中步骤1的原料化合物14分别替换为化合物15、18、19，依次制备可得到相应的化合物31-33。
下述表1为上述实施例中合成的化合物的核磁共振氢谱数据和产率。
表1
下述表2为上述实施例中合成的化合物1-33的结构式。
表2
测试例1磷酸二酯酶IV(PDE4D7)的酶抑制活性测试
(1)建立PDE4D7酶活性抑制体外筛选方法与模型。采用时间分辨荧光共振能量转移的方法进行PDE4D7激酶的抑制活性检测。以Apremilast为对照药，测定其在此模型上的半数抑制率IC50值，结果与多篇文献报道的IC50值相近，说明筛选模型构建成功。
(2)将上述实施例制备获得的化合物1～33用DMSO溶解，配制10mM母液，继续用DMSO梯度稀释，加到最终的反应体系中，保证DMSO的浓度应当比1％更低。PDE4D7的酶反应体系由PDE4D7酶、BSA(牛血清白蛋白)、PDE4D7特异性荧光底物FAM-cAMP、反应缓冲液等组成，当所有成分混合在一起后，于室温下反应60分钟。反应结束后，加入特异性的磷酸结合抗体，再在室温下孵育60分钟。然后在MD公司的SpectraMaxM5多功能酶标仪检测荧光偏振信号，激发波长为485nm,发射波长为528nm将数值代入如下公式，计算活性百分率：％activity＝{(FP药物–FP本底)/(FP酶–FP本底)}×100％。
对化合物1～33进行IC50值测试，利用Prism GraphPad软件对不同浓度化合物对酶的抑制率采用非线性回归和归一化法拟合量效曲线。下述表3为化合物1～33对PDE4D7的抑制活性(IC50，nM)，其中，化合物19和化合物22的IC50值如图1和图2所示。
表3
化合物 测试编号 PDE4IC50(nM) 化合物 测试编号 PDE4IC50(nM)
1 Z21049 90 18 Z21088 315.2
2 Z21057 167.9 19 Z21089 26.0
3 Z21050 >1000 20 Z21084 >1000
4 Z21051 >1000 21 Z21085 >1000
5 Z21083 >1000 22 Z21090 37.6
6 Z21063 >1000 23 Z21091 >1000
7 Z21064 >1000 24 Z21167 >1000
8 Z21069 >1000 25 Z21166 287.9
9 Z21071 >1000 26 Z21171 >1000
10 Z21072 198.5 27 Z21172 >1000
11 Z20174 >1000 28 Z21161 76.3
12 Z21079 >1000 29 Z21163 >1000
13 Z21080 >1000 30 Z21092 16.6
14 Z21086 >1000 31 Z21093 20.2
15 Z21087 >1000 32 Z21094 208.5
16 Z21081 >1000 33 Z21095 38.7
17 Z21082 60.6 34 Apremilast 10±1
所有数据是三次实验的平均值。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物选自如下任一结构：
2.根据权利要求1所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物选自如下任一结构：
3.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～2任一项所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
4.权利要求1～2任一项所述吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述药物组合物在制备环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述环核苷酸磷酸二酯酶为环核苷酸磷酸二酯酶4。
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