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CN116507631A - 放射性锆络合物的制造方法 - Google Patents

放射性锆络合物的制造方法 Download PDF

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CN116507631A
CN116507631A CN202180072001.5A CN202180072001A CN116507631A CN 116507631 A CN116507631 A CN 116507631A CN 202180072001 A CN202180072001 A CN 202180072001A CN 116507631 A CN116507631 A CN 116507631A
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CN
China
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group
formula
reaction
radioactive
cooh
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Application number
CN202180072001.5A
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English (en)
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今井智之
市川浩章
岸本聪
井泽彰宏
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Nihon Medi Physics Co Ltd
Original Assignee
Nihon Medi Physics Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明的放射性锆络合物的制造方法具备下述工序：使放射性锆离子、包含DOTA或DOTA衍生物的配体化合物、与羟基苯甲酸或其衍生物等添加剂在反应液中反应，从而形成放射性锆络合物。作为反应液，使用放射性锆离子的放射性活度在反应开始时为60MB q以上、并且按每1nmol配体化合物计、放射性锆离子的放射性活度在反应开始时为5MBq以上的反应液。

Description

放射性锆络合物的制造方法
技术领域
本发明涉及放射性锆络合物的制造方法。
背景技术
以向用于检测靶标分子的试剂及诊断剂、或者用于治疗疾病的医药品中的应用为目的，进行了与在放射性金属上配位配体化合物而得到的放射性金属络合物的收率相关的研究。
专利文献1及2中公开了下述内容：使用放射性锆、和键合有去铁胺(DFO)(其为配体化合物中的一种)的抗体，在包含龙胆酸的液体中进行Zr络合物的形成。
另外，非专利文献1中记载了下述方法：在包含龙胆酸且pH被调节至7左右的缓冲液中，使作为放射性金属的89Zr、与键合有DF O的抗体反应，形成放射性金属络合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开第2007/092940号说明书
专利文献2：美国专利申请公开第2020/181196号说明书
非专利文献
非专利文献1：Wei等,J Labelled Comp Radiopharm.57(1):25-35,2014.
发明内容
但是，在专利文献1及2、非专利文献1中，没有任何关于DO TA与放射性锆离子的络合物形成的条件的研究。另外，根据本申请的发明人的见解可知，在这些文献中公开的条件下，有时任意DOT A与放射性锆离子之间的络合物形成未顺利进行，无法达成充分的标记率。尤其是在增加了装料放射性活度的情况下，期望能够达成高标记率的反应条件。
因此，本发明涉及能够在与包含DOTA或DOTA衍生物的配体化合物的反应中达成高标记率的放射性锆络合物的制造方法。
本发明提供放射性锆络合物的制造方法，其具备下述工序：使放射性锆离子与下述式(1)表示的配体化合物在反应液中反应，从而形成放射性锆络合物，
作为前述反应液，使用前述放射性锆离子的放射性活度在反应开始时为60MBq以上、并且按每1nmol前述配体化合物计、前述放射性锆离子的放射性活度在反应开始时为5MBq以上的反应液，
在下述式(2)表示的添加剂或其盐的存在下进行前述工序。
[化学式1]
(式(1)中，R11、R12及R13各自独立地为由-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团，R14或R15中的一者为由氢原子、-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、-(CH2)pCONH2、或-(CHCOOH)(CH2)pCO OH构成的基团，另一者为由-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团，或者为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团，p各自独立地为0以上3以下的整数。)
[化学式2]
(式(2)中，R21为-COOH、-CH2COOH、-CH2OH、-COOR28、-CONH2或-CONHR28，R22～R26中的1个以上3个以下的基团为羟基并且除此以外的基团为氢原子，R28为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基。)
具体实施方式
以下，对于本发明的放射性锆络合物的制造方法，基于其优选的实施方式来进行说明。本发明的制造方法具备下述工序：在包含作为放射性金属离子的放射性锆离子、后述的式(1)表示的配体化合物、和后述的式(2)表示的添加剂或其盐的反应液中进行反应，使放射性锆离子配位于该配体化合物，从而形成放射性锆络合物(以下，也简称为“工序”。)。
经由本工序得到的放射性锆络合物是放射性锆原子通过配位键、以及共价键、离子键等的组合与配体化合物键合而成的化合物。放射性锆络合物中也包括进一步键合有后述的反应原子团或靶向剂的化合物。
本说明书中，使放射性锆离子与配体化合物形成络合物、与利用放射性锆离子对配体化合物进行标记的含义相同，络合物形成效率与标记率的含义相同。
另外，以下的说明中，只要没有特别说明，则将“放射性锆”简单表述为“放射性Zr”。
从提高标记率的观点考虑，本工序中使用的放射性Zr优选以能在水中电离的化合物的形态使用，更优选以Zr离子的形态使用(以下，也将这些形态统称为“放射性Zr源”。)。作为放射性Zr源，例如可以使用在以水为主体的溶剂中溶解或分散放射性Zr离子而得到的含放射性Zr离子的液体。
作为放射性Zr的核素，优选为89Zr。89Zr为β+射线衰变核素，并且为电子俘获衰变核素。89Zr例如可以使用回旋加速器，通过89Y(p，n)89Zr的核反应来制造。详细而言，将用酸溶解照射质子后的89Y靶而得到的溶解液通入担载有能吸附89Zr的捕收剂的匣式管柱(columncartridge)等中。然后，将该匣式管柱用水等溶剂清洗后，通入草酸水溶液，由此能够使89Zr离子溶出并以溶液的形式回收。
本工序中使用的配体化合物具有以下的式(1)表示的结构。
[化学式3]
式(1)中，R11、R12及R13各自独立地为由-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团。
上述p各自独立地为0以上3以下的整数。
式(1)中，R14或R15中的一者为由氢原子、-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、-(CH2)pCONH2、或-(CHCO OH)(CH2)pCOOH构成的基团。
式(1)中，R14或R15中的另一者为由-(CH2)pCOOH、-(CH 2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团，或者为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团。
上述p各自独立地为0以上3以下的整数。
关于靶向剂及用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的详情，在后文中记述。
更具体而言，本工序中使用的配体化合物进一步优选包含以下所示的1种化合物或来自该化合物的结构。本工序中使用的配体化合物优选为水溶性。
DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
DOTMA((1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α”’-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)
DOTA-GA(α-(2-羧基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
DOTP(((1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四(亚甲基))四膦酸，((1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrayl)tetra kis(methylene))tetraphosphonicacid)
DOTMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))
DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基亚甲基膦酸)
DO2P(四氮杂环十二烷二甲烷膦酸)
本工序中使用的添加剂是具有以下的式(2)表示的结构的添加剂或其盐。添加剂可以单独使用，也可以组合使用多种。通过使反应液中含有这样的添加剂，从而即使在以商业生产等为目的而增加了反应开始时的放射性活度(装料放射性活度)的情况下，也能够提高标记率。其结果是，能够提高作为目标的放射性Zr络合物的产量。
[化学式4]
式(2)中，R21为-COOH、-CH2COOH、-CH2OH、-COOR28、-CONH2或-CONHR28。
式(2)中，R22～R26中的1个以上3个以下的基团为羟基(-OH)并且除此以外的基团为氢原子。
式(2)中，在R21中包含R28的情况下，R28为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基。R28可以为直链或支链，也可以饱和或不饱和。
对于R28而言，其总碳原子数优选为1以上10以下，进一步优选为1以上8以下。
将式(2)表示的添加剂以盐的形式使用的情况下，作为抗衡离子，例如，可举出钠、钾等碱金属离子、铵、四甲基铵盐等伯至季铵等阳离子、氯等卤素等的阴离子。
作为式(2)表示的添加剂的结构，例如可举出以下的式(2a)～(2g)中任一者表示的结构，但不限于此。
[化学式5]
作为式(2)表示的添加剂的一个实施方式，可举出R21为羧基(-COOH)的方式。即，本方式中的添加剂为羟基苯甲酸。
作为式(2)表示的羟基苯甲酸，可举出单羟基苯甲酸、二羟基苯甲酸、及三羟基苯甲酸。
作为单羟基苯甲酸，例如可举出以下的方式。
·2-羟基苯甲酸(水杨酸)：式(2)中，R21为-COOH，R22为-OH，R23～R26均为氢原子。本方式相当于式(2a)。
·3-羟基苯甲酸：式(2)中，R21为-COOH，R23为-OH，R22、R24～R26均为氢原子。
·4-羟基苯甲酸：式(2)中，R21为-COOH，R24为-OH，R22、R23、R25及R26均为氢原子。
作为二羟基苯甲酸，可举出以下的方式。
·2,3-二羟基苯甲酸(2-儿茶酚甲酸)：式(2)中，R21为-CO OH，R22及R23均为-OH，R24～R26均为氢原子。
·2,4-二羟基苯甲酸(β-间苯二酚酸)：式(2)中，R21为-CO OH，R22及R24均为-OH，R23、R25及R26均为氢原子。
·2,5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)：式(2)中，R21为-COOH，R22及R25均为-OH，R23、R24及R26均为氢原子。本方式相当于式(2b)。
·2,6-二羟基苯甲酸(γ-间苯二酚酸)：式(2)中，R21为-CO OH，R22及R26均为-OH，R23、R24及R25均为氢原子。
·3,4-二羟基苯甲酸(原儿茶酸)：式(2)中，R21为-COOH，R23及R24均为-OH，R22、R25及R26均为氢原子。本方式相当于式(2c)。
·3,5-二羟基苯甲酸(α-间苯二酚酸)：式(2)中，R21为-CO OH，R23及R25均为-OH，R22、R24及R26均为氢原子。
作为三羟基苯甲酸，例如可举出以下的方式，但不限于该方式。
·3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)：式(2)中，R21为-COOH，R23～R25均为-OH，R22及R26均为氢原子。本方式相当于式(2d)。
·2,4,6-三羟基苯甲酸：式(2)中，R21为-COOH，R22、R24及R26均为-OH，R23及R25均为氢原子。
作为式(2)表示的添加剂的其他实施方式，可举出R21为-CH2OH、-COOR28、或-CONHR28的方式。作为属于本方式的化合物，例如可举出以下的方式，但不限于该方式。
·龙胆醇：式(2)中，R21为-CH2OH，R22及R25均为-OH，R23、R24及R26均为氢原子。本方式相当于式(2e)。
·龙胆酸烷基酯：式(2)中，R21为-COOR28，R22及R25均为-OH，R23、R24及R26均为氢原子，R28为碳原子数1以上8以下的饱和直链烷基。本方式是式(2f)中所包含的一个方式。
·龙胆酸乙醇酰胺：式(2)中，R21为-CONHR28，R22及R25均为-OH，R23、R24及R26均为氢原子，R28为-CH2-CH2OH。本方式是式(2g)中所包含的一个方式。
它们之中，从减少配体化合物、产物因放射性而导致的分解、使标记率更高的观点考虑，作为添加剂，优选使用具有式(2a)～(2g)表示的结构的化合物或其盐，更优选使用具有式(2a)～(2d)中任一者表示的结构的化合物或其盐，进一步优选使用具有式(2b)表示的结构的化合物或其盐。即，添加剂更优选为水杨酸、龙胆酸、原儿茶酸或没食子酸或其盐，进一步优选为龙胆酸或其盐。
本工序中的反应液是除上述的放射性Zr源、配体化合物及添加剂之外还包含水的水系反应液。
作为水，可以采用本技术领域中通常所用的水，例如，可以使用蒸馏水、离子交换水。
本工序为将反应液加热而使其反应的工序时，其特征之一在于，使本工序的开始时的反应液中的放射性活度、及放射性活度与配体化合物量的比例为规定的值以上。
详细而言，作为反应开始时的反应液中的放射性活度，使放射性Zr离子的放射性活度为60MBq以上、优选为100MBq以上、进一步优选为150MBq以上。
除此之外，作为反应开始时的反应液中的配体化合物与放射性活度的比例，使按每1nmol配体化合物计的放射性Zr离子的放射性活度为5MBq以上、优选为10MBq以上、进一步优选为20MBq以上。上限并不特别存在，但例如设定为10000MBq以下。
另外，对于反应开始时的反应液中的放射性活度的上限而言，只要是能以商业生产规模实现的放射性活度即可，没有特别限定，例如，可以设定为1000GBq以下。
为了在反应液中达成这样的放射性活度，例如将如上所述地得到的包含放射性Zr的草酸溶液通入担载阴离子交换树脂的匣式管柱中，用水等清洗后通入酸性溶液，使其从该柱中溶出。接着在非活性气体气流下进行加热干固。可以将如上所述地得到的含有放射性Zr的干固物用所期望的液量的酸溶解，适宜地调节放射性浓度从而实施。
通过达成上述的反应液中的放射性活度、及放射性活度与配体化合物量的比例，从而即使在例如商业生产以放射性Zr络合物为有效成分的放射性医药组合物时增大了制造规模的情况下，也能够达成高标记率，与此相伴，产量增大。其结果是，能够提高放射性Zr络合物的生产效率。
对于本工序而言，只要能以满足上述的反应液中的放射性活度、及放射性活度与配体化合物量的比例的关系为条件进行放射性Zr离子对配体化合物的标记反应即可，详细而言，只要能形成放射性Zr离子与配体化合物的络合物即可，放射性Zr源、配体化合物及添加剂的添加顺序无妨。例如，可以向预先收纳有将构成反应液的水等溶剂及添加剂混合而得到的混合液的反应容器中添加放射性Zr源及配体化合物中的一者，接着添加另一者并使其反应。或者，也可以向将放射性Zr源及配体化合物中的一者预先溶解于混合液而得到的溶液中添加另一者，使其反应。或者，也可以向预先收纳有水等溶剂的反应容器中同时添加放射性Zr源、配体化合物及添加剂，使其反应。
本工序中使用的反应液可以不含有机溶剂，也可以根据配体化合物及添加剂的物性而添加有机溶剂。作为这样的有机溶剂，例如，可举出甲醇及乙醇等质子性溶剂、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜及丙酮等非质子性溶剂等极性溶剂等水溶性有机溶剂等。通过包含这样的有机溶剂，从而即使在作为配体化合物及添加剂而使用了水难溶性的物质的情况下，也能够充分地溶解或分散于溶剂中，能够稳定地达成高标记率。
所谓“不含有机溶剂”，是指：不刻意地使反应液中含有有机溶剂，而容许在反应液中不可避免地混入有机溶剂。
作为本工序中的反应条件，例如可以设定为以下的条件。
作为本工序中使用的反应液，使用包含水、配体化合物、添加剂及放射性Zr源、根据需要添加了有机溶剂的水溶液。此时，关于反应液中的放射性Zr离子的放射性活度、及该放射性活度与配体化合物量的比例，以满足上述的规定关系的方式制备反应液。
反应压力可以设定为大气压。
本工序中，从在较短的制造时间内达成标记效率的进一步提高的观点考虑，优选将反应液加热而使其反应。需要说明的是，所谓加热，是指以25℃为基准、以反应液的温度变得高于25℃的方式从反应体系外部赋予热。作为从反应体系外部赋予热的方法，可以适宜地使用已知的方法，例如，可举出水浴、油浴、模块式加热器、加热套(heating mantle)等。
在将反应液加热而使其反应的情况下，作为反应温度，从同时实现配体化合物的分解抑制和标记效率的进一步提高的观点考虑，将反应液加热至优选30℃以上100℃以下、进一步优选50℃以上80℃以下而使其反应。
关于反应时间，将条件设为上述的反应温度时，优选为15分钟以上150分钟以下，进一步优选为30分钟以上120分钟以下。
本工序中的反应液量可根据制造规模而适宜地变更。从制造工序中的实用性的观点考虑，在本工序开始时，为0.01mL以上是现实的。关于反应液量，没有特别限制，为100mL以下左右是现实的。
就具有上述工序的本发明的制造方法而言，放射性Zr和配体化合物容易溶解于反应液中，因此能够在液相中均匀地进行标记反应。除此之外，本工序在使反应体系中存在具有上述的特定结构的添加剂的状态下加热而使其反应，由此，即使在使本工序的反应开始时所使用的放射性活度为远高于现有技术的值的情况下，也能够进一步提高标记率，大量地生成作为目标的放射性Zr络合物。这从下述方面来看也是有利的：即使在商业规模的生产中增大了制造规模的情况下，也能够增多作为目标的放射性Zr络合物的产量，因此能够提高生产效率。
认为具有上述结构的添加剂是减少放射性分解(即，放射线破坏配体化合物、放射性Zr络合物的化学结构，或者发生不希望的化学反应)的化合物。因此，本申请的发明人推测：通过使反应液中含有这样的添加物，从而即使在提高了用于反应的反应开始时的放射性活度(装料放射性活度)的情况下，配体化合物也不会发生放射性分解，本工序的反应良好地进行，另外，作为产物的放射性Zr络合物也变得不易分解。这也由下述结果支持：如后述的实施例所示，通过增多反应液中的添加剂的含量，从而标记率提高。
本工序优选在反应液的pH处于酸性区域的状态下将该反应液加热从而使其反应。即，本工序中，优选的是，在从反应开始至结束的期间，在维持了pH的酸性状态的状态下进行反应。所谓反应液的pH为酸性区域，是指反应液的pH小于7。通过在使反应液的pH为酸性区域的状态下进行反应，能够将与放射性Zr相互作用的配体化合物的官能团、及/或放射性Zr适当地维持离子状态，从而在反应液中维持容易彼此配位的状态。其结果是，能够进一步提高放射性Zr络合物的生产率。
更具体而言，在反应液的pH处于优选2.0以上6.0以下、进一步优选3.0以上5.0以下的状态下进行本工序。
对于反应液的pH而言，通过在反应开始前、即实施本工序前预先以成为酸性区域的方式调节，从而在本工序中也能够将反应液的pH维持在酸性区域。
反应液的pH例如可以通过将添加剂的水溶液混合至反应液中而进行调节。另外，可以预先分别制备含放射性Zr离子的液体、配体化合物的水溶液及添加物的水溶液，调节这些水溶液的混合比来进行混合，从而调节反应液的pH。或者，也可以向将放射性Zr离子、配体化合物及添加剂混合而得到的液体中添加盐酸等无机酸、氢氧化钠等金属氢氧化物，从而调节反应液的pH。
从进一步提高标记效率的观点考虑，在本工序开始时，反应液中的添加剂的浓度优选为0.1mmol/L以上500mmol/L以下，更优选为1mmol/L以上400mmol/L，进一步优选为1mmol/L以上300mmol/L以下。另外，从能够防止放射性分解、进一步提高标记效率的观点考虑，优选反应液中的添加剂的浓度高于反应液中的放射性Zr离子浓度及配体化合物浓度。
从进一步提高作为目标的放射性Zr络合物的收率的观点考虑，在本工序开始时，配体化合物在反应液中的浓度各自独立地优选为1μmol/L以上100μmol/L以下，更优选为10μmol/L以上9000μmol/L以下，进一步优选为30μmol/L以上600μmol/L以下，更加优选为50μmol/L以上500μmol/L以下。
在添加剂与反应液的pH的关系方面，使用前述式(2)中R21为-COOH、R22～R26中的1个以上3个以下的基团为羟基并且除此以外的基团为氢原子的化合物或其盐、即羟基苯甲酸或其盐作为添加剂，除此之外，优选在反应液的pH处于优选2.0以上6.0以下、进一步优选3.0以上5.0以下的状态下进行本工序，也优选利用前述添加剂调节了反应液的pH。
在本方式的情况下，作为添加剂，更优选使用具有式(2a)～(2d)中任一者表示的结构的添加剂或其盐，进一步优选使用具有式(2b)表示的结构的添加剂或其盐。
在反应液中的添加剂量与放射性活度的关系方面，使用前述式(2)中R21为-COOH、R22～R26中的1个以上3个以下的基团为羟基并且除此以外的基团为氢原子的化合物或其盐、即羟基苯甲酸或其盐作为添加剂，除此之外，对于反应液中的按放射性Zr离子的单位放射性活度(1MBq)计的前述添加剂的含量、即添加剂的含量相对于放射性锆离子的放射性活度(MBq)之比，在本工序开始时，作为下限，设定为优选5nmol/MBq以上、更优选20nmol/MBq以上。前述比的上限可以考虑将反应液的pH维持于规定的酸性条件这一点、和羟基苯甲酸或其盐在反应液中的溶解性这一点而适宜地设定。
通过使相对于放射性活度而言的添加剂含量之比为上述的规定范围，从而即使在反应液中的放射性活度增加的情况下，也能够进一步提高标记效率。
在本方式的情况下，作为添加剂，更优选使用具有式(2a)～(2d)中任一者表示的结构的添加剂或其盐，进一步优选使用具有式(2b)表示的结构的添加剂或其盐。
尤其是在使用前述式(2)中R21为-COOH、R22及R25均为羟基并且R23、R24及R26均为氢原子的添加剂或其盐、即龙胆酸或其盐作为添加剂的情况下，对于反应液中的按放射性Zr离子的单位放射性活度(1MBq)计的添加剂的含量、即添加剂的含量相对于放射性锆离子的放射性活度(MBq)之比，在本工序开始时，作为下限，设定为优选5nmol以上、更优选7nmol以上。另外，从将反应液的pH维持于规定的酸性条件、并且同时实现龙胆酸在反应液中的充分溶解性的观点考虑，前述比的上限设定为优选125nmol以下、更优选100nmol以下、进一步优选30nmol以下。
通过基于放射性Zr离子的放射性活度来适当地控制龙胆酸的含量，从而能够将反应液的pH维持在所期望的范围内，并且进一步提高标记效率。
在反应液中的配体化合物量与添加剂量的关系方面，使用前述式(2)中R21为-COOH、R22～R26中的1个以上3个以下的基团为羟基并且除此以外的基团为氢原子的化合物或其盐、即羟基苯甲酸或其盐作为添加剂，除此之外，设定反应液中的添加剂的摩尔量(nmol)相对于反应液中的配体化合物的摩尔量(nmol)之比在本工序开始时优选为60以上1400以下，更优选为70以上700以下，进一步优选为250以上500以下。
通过使相对于配体化合物而言的添加剂的摩尔比为上述的范围，能够将反应液的pH维持在所期望的范围内，并且进一步提高标记效率。
在本方式的情况下，作为添加剂，更优选使用具有式(2a)～(2d)中任一者表示的结构的添加剂或其盐，进一步优选使用具有式(2b)表示的结构的添加剂或其盐。
尤其是在使用前述式(2)中R21为-COOH、R22及R25均为羟基并且R23、R24及R26均为氢原子的添加剂或其盐、即龙胆酸或其盐作为添加剂的情况下，设定反应液中的添加剂的摩尔量(nmol)相对于反应液中的配体化合物的摩尔量(nmol)之比在本工序开始时优选为60以上1500以下，更优选为100以上700以下，进一步优选为300以上500以下。
本工序中使用的反应液优选还包含水和水溶性有机化合物。本说明书中的水溶性有机化合物是在规定的pH范围内发挥缓冲作用、而在形成络合物的反应液中可以不实际发挥缓冲作用的化合物，是与上述的配体化合物及有机溶剂不同的化合物。另外，本说明书中，本工序中使用的包含水溶性有机化合物的反应液自身根据反应液整体的pH，可以不发挥pH缓冲作用，也可以发挥pH缓冲作用。
作为这样的水溶性有机化合物，例如可举出乙酸及其盐、磷酸及其盐、2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(Tris)、2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸(HEPES)、以及碱性氨基酸中的一种。作为水溶性有机化合物的抗衡离子，例如，可举出上述的各种阳离子或阴离子。除此之外，也可以进一步添加氯化钠等中性盐。这些水溶性有机化合物也优选根据配体化合物、添加剂的种类及组合来选择。
它们之中，作为水溶性有机化合物，更优选使用乙酸及其盐、或HEPES，进一步优选使用乙酸及其盐。即，作为使水溶性有机化合物溶解于水而得到的水溶液，优选将乙酸-乙酸钠缓冲液、或HEP ES缓冲液用于反应液，优选将乙酸-乙酸钠缓冲液用于反应液。
从抑制反应时的不希望的pH变化、进一步提高标记效率的观点考虑，反应液中的水溶性有机化合物的浓度优选为0.01mol/L以上5.0mol/L以下，进一步优选为0.05mol/L以上2.0mol/L以下。例如，包含乙酸及其盐作为水溶性有机化合物的情况下，反应液中的浓度优选为0.05mol/L以上2.0mol/L以下，进一步优选为0.1mol/L以上1mol/L以下。
从兼顾使用的配体化合物的操作性提高、和得到的放射性Zr络合物的稳定性提高的观点考虑，R11、R12及R13均优选为以由-(CH2)pCOOH构成的基团表示、并且p为1以上3以下的整数的羧基烷基。
在该情况下，也优选R14及R15中的一者为氢原子，或者为以由-(CH2)pCOOH构成的基团表示、并且p为1以上3以下的整数的羧基烷基。另外，在该情况下，也优选R14及R15中的另一者为以由-(CH2)pCOOH构成的基团表示、并且p为1以上3以下的整数的羧基烷基，或者为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团。
R11、R12、R13、R14及R15具有上述的优选基团时，R14及R15中的一者为氢原子的情况下，R14及R15中的另一者优选为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团。
即，优选的是，在R14为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的情况下，R15为氢原子，在R15为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的情况下，R14为氢原子。
使用式(1)中包含已与靶向剂连接的基团的配体化合物的情况下，作为靶向剂，优选为包含选自链状肽、环状肽或它们的组合、蛋白质、抗体或其片段、肽适配体、生长因子、亲和体(Affibody)、UniBody、纳米抗体(Nanobody)、单糖类、多糖类、维生素、反义核酸、siRNA、miRNA、核酸适配体、诱饵核酸、cPG寡核酸、肽核酸、脂质体、微胞(micelle)、碳纳米管、或纳米粒子中的物质的原子团中的一种或两种以上。
本说明书中的“靶向剂”是指用于呈现针对生物体内的靶标器官或组织的指向性、或针对靶标分子的特异性的化学结构。本说明书中，也将靶标器官或组织或靶标分子统称为“靶标部位”。
这些靶向剂可以与配体化合物直接键合，也可以介由PEG等其他已知的连接体结构而间接键合。
另外，这些靶向剂也可以使用对能与其他结构键合的反应原子团进行修饰而得到的物质，以能与配体化合物连接的方式构成。为了与配体化合物连接，例如可以采用点击反应等已知的反应。
在连接中使用点击反应的情况下，例如，可以使靶向剂所具有的反应原子团、及配体化合物所具有的用于与靶向剂连接的反应原子团均为包含能进行点击反应的原子团的基团。
通过使用具有这样的化学结构的配体化合物，能够容易地使其与针对靶标部位具有特异性或指向性的靶向剂键合，另外，能够在充分维持了靶向剂针对靶标部位的特异性或指向性的状态下以高收率得到针对靶标部位具有特异性或指向性的放射性Zr络合物。
靶向剂包含肽的情况下，该原子团优选包含能与特定分子特异性地键合的链状肽、环状肽或它们的组合、蛋白质、抗体或其片段。
作为这样的原子团的例子，只要是构成的氨基酸残基为3个以上残基的肽即可，例如可举出具有IgG、IgA、IgM、IgD及IgE的类型的抗体(免疫球蛋白)、Fab片段、F(ab’)2片段等抗体片段、肽适配体。另外，构成这样的靶向剂的氨基酸可以为天然的氨基酸，也可以为合成的氨基酸。
另外，包含肽的上述原子团的分子量没有特别限定。
靶向剂中可使用的各种肽可以利用以往已知的方法、例如液相合成法、固相合成法、自动肽合成法、基因重组法、噬菌体展示法、及遗传密码重编程、RaPID(Random non-standard Peptide Integrate d Discovery，随机非标准肽整合发现)法等方法来合成。在各种肽的合成时，根据需要，也可以进行所使用的氨基酸的官能团的保护。
靶向部分为包含核酸的原子团的情况下，该原子团优选为包含能与特定分子特异性地键合的反义核酸、siRNA、miRNA、核酸适配体、诱饵核酸、cPG寡核酸、肽核酸的原子团。另外，构成这样的靶向剂的核酸碱基可以为脱氧核糖核酸、核糖核酸等天然的核酸碱基，也可以为合成的核酸碱基。
本发明中可使用的包含上述核酸的原子团可以利用以往已知的方法来制造。例如在核酸适配体的情况下，可以采用SELEX法(Sy stematic Evolution of Ligands byExponential Enrichment，指数富集的配体系统进化)来制造能与蛋白质等特定的靶标物质特异性地键合的核酸适配体。
作为本发明中使用的包含用于与靶向剂连接的反应原子团的配体化合物，使用包含能进行点击反应的原子团的配体化合物的情况下，能进行点击反应的原子团可以适宜地使用来自可用于点击反应的已知试剂的原子团。
本说明书中的“反应原子团”是指直接发生使一个化合物与另一个化合物键合时的反应的化学结构。作为这样的反应原子团，例如可举出能进行点击反应的原子团，但不限于此。
从实现反应工序的简便性的观点考虑，作为反应原子团的能进行点击反应的原子团优选为可用于无金属催化剂的点击反应的原子团，例如，可举出炔基或叠氮基、或者1,2,4,5-四嗪或烯基等二烯或亲双烯体(dienophile)。
点击反应是利用炔烃与叠氮化物的组合、或1,2,4,5-四嗪与烯烃等二烯与亲双烯体的组合产生的反应。作为利用这样的原子团的组合进行的点击反应的具体例，可举出Huisgen环化加成反应、或者逆电子需求型Diels-Alder反应等。
典型而言，通过利用炔烃与叠氮化物的组合进行的点击反应生成的化学结构包含三唑骨架，通过利用作为二烯与亲双烯体的组合的1,2,4,5-四嗪与烯烃的组合进行的点击反应生成的化学结构包含哒嗪骨架。因此，作为用于与靶向剂连接的反应原子团中可包含的能进行点击反应的原子团，为包含炔烃或叠氮化物的原子团时，能通过点击反应形成三唑骨架。另外，作为用于与靶向剂连接的反应原子团中可包含的能进行点击反应的原子团，含有包含作为二烯或亲双烯体的1,2,4,5-四嗪或烯烃的原子团时，能通过点击反应形成哒嗪骨架。
作为能进行点击反应的原子团的具体例，如下式所示，可举出包含二苄基环辛炔(DBCO)作为炔烃的原子团(式(5a))、包含叠氮基作为叠氮化物的原子团(式(5b))、包含1,2,4,5-四嗪的原子团(式(5c))、或包含反式-环辛烯(TCO)作为烯烃的原子团(式(5d))。
[化学式6]
[化学式7]
式(5a)中，R1表示与包含配体化合物或靶向剂的原子团的键合部位。
式(5b)中，R2表示与包含配体化合物或靶向剂的原子团的键合部位。
式(5c)中，R3及R4中的一者表示与包含配体化合物或靶向剂的原子团的键合部位，另一者表示氢原子、甲基、苯基或吡啶基。
式(5d)中，R5表示与包含配体化合物或靶向剂的原子团的键合部位。
在将能进行点击反应的原子团导入配体化合物中的情况下，可以使用市售的各种试剂来导入。具体而言，在导入包含二苄基环辛炔(DBCO)的原子团作为能进行点击反应的原子团的情况下，可以使用例如DBCO-C6-Acid、DBCO-Amine、DBCO-Maleimide、DBCO-PEGacid、DBCO-PEG-NHS ester、DBCO-PEG-Alcohol、DBCO-PEG-amine、DBCO-PEG-NH-Boc、Carboxyrhodamine-PEG-DBCO、Sulforhodamine-PEG-DBCO、TAMRA-PEG-DBCO、DBCO-PEG-Bioti n、DBCO-PEG-DBCO、DBCO-PEG-Maleimide、TCO-PEG-DBCO、DBCO-mPEG等DBCO试剂。
作为适合用于本发明的配体化合物，可以使用例如具有以下的式(1-a)～(1-e)所示的结构的化合物，但不限于此。为具有任意结构的配体化合物时，均可充分发挥标记率的稳定提高这样的效果。以下的各式中，P表示包含反应原子团的原子团、或包含靶向剂的原子团。从实现标记率的稳定提高的观点考虑，更优选使用具有上述式(1-b)、(1-d)或(1-e)表示的结构的配体化合物。
[化学式8]
[化学式9]
在使用式(1)中包含能进行点击反应的原子团的配体化合物的情况下，也优选配体化合物与能进行点击反应的原子团通过以下的式(P)所示的连接体结构而间接键合。该结构为来自乙二醇的结构，式(P)中，n优选为2以上10以下的整数，进一步优选为2以上8以下的整数。
[化学式10]
包含能进行点击反应的原子团的配体化合物只要能发挥本发明的效果即可，其结构没有特别限定，但进一步优选具有以下所示的结构。即，配体化合物进一步优选具有以下所示的DO3A-DBCO、DOTA-DBCO、DO3A-PEG4-DBCO及DO4A-PEG7-Tz、DOTAGA-DB CO中的至少一种。
[化学式11]
[化学式12]
在使用包含能进行点击反应的原子团作为反应原子团的配体化合物的情况下，例如，可以利用上述的方法使放射性Zr离子配位于该配体化合物，然后，使配位有放射性Zr离子的配体化合物所具有的能进行点击反应的原子团、与靶向剂中的能进行点击反应的原子团通过点击反应等进行反应，从而制造放射性Zr络合物。
在该情况下，靶向剂可以使用利用能与配体化合物中的反应原子团特异性地键合的、能进行点击反应的原子团进行了修饰的化合物。
作为对靶向剂进行修饰的、能进行点击反应的原子团，可以使用与上述的能进行点击反应的原子团同样的原子团。通过使用这样的化合物，能够制造针对靶标部位具备特异性或指向性的放射性Zr络合物。
经由上述工序生成的放射性Zr络合物以溶解于反应液中的状态存在。即，放射性Zr络合物可以以水性液体的形式得到。对于包含放射性Zr络合物的水性液体而言，可以将其直接使用，或者，也可以使用过滤器、膜滤器、填充有各种填充剂的柱、色谱法等进行纯化。
作为得到放射性Zr络合物之后的工序，例如，可举出用于得到以放射性Zr络合物为有效成分的放射性药剂的制剂化工序。制剂化工序可以通过适宜地添加柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、硼酸缓冲液等pH调节剂、聚山梨醇酯等增溶剂、稳定剂或抗氧化剂等各种添加剂，或者利用水、生理食盐液等等渗液稀释而调节放射性浓度来进行。另外，作为制剂化工序，在进行了各种添加剂的添加或者浓度调节之后，可以包括利用膜滤器等进行灭菌过滤从而制备成注射剂的工序。
上述式(2)中，作为可对R28进行取代的取代基，例如可举出卤素原子、饱和或不饱和的烷基、羟基、醛基、羧基、酰基、氨基、硝基、酯基、异硫氰酸酯基、硫氧基(thioxygroup)、氰基、酰胺基、酰亚胺基、磷酸基、苯基、苄基、吡啶基等。这些取代基可以一种单独取代，也可以将这些取代基中的两种以上组合进行取代。
实施例
以下，利用实施例来更详细地说明本发明。然而，本发明的范围并不限于所述实施例。以下的实施例全部在大气压下实施。表1中，“-”表示的栏表示不含有。
[实施例1及比较例1]
作为放射性Zr元素，使用89Zr。另外，作为配体化合物，使用DOTA(上述式(1)中，R11、R12、R13及R14全部为“-CH2COOH”基，R15为氢原子。)。
使上述配体化合物溶解于注射用水中，制备包含10mmol/L的上述配体化合物的水溶液。
将配体化合物水溶液7.5μL、作为放射性Zr源的含89Zr离子的溶液(溶剂：0.1mol/L盐酸水溶液，放射性浓度：3.4GBq/mL，比放射性：11.4MBq/nmol)25μL、和作为含缓冲剂的水溶液的0.13mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH：5.5)12.5μL在反应容器(玻璃小瓶)内分别混合。
在实施例1中，进一步添加将作为添加剂的龙胆酸(上述式(2b))溶解于注射用水而得到的300mmol/L水溶液，使得其成为以下的表1所示的最终浓度。
在比较例1中，不添加龙胆酸。
如上所述地操作，分别制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。这些反应液均不含有机溶剂。
然后，在维持了各反应液的pH的状态下，使加热温度为70℃，使加热时间为1小时而将反应液加热，得到包含作为放射性Zr标记化合物的89Zr络合物的溶液。
针对所得到的89Zr络合物溶液中的2μL，利用薄层色谱法(Agi lent公司制，型号：iTLC-SG，展开溶剂：水/乙腈(1：1))，使展开距离为10cm而进行了展开。
将展开后的薄层色谱图导入TLC分析装置(GITA Star)，分别测定89Zr络合物溶液中的包含未反应的89Zr的总89Zr放射性计数及89Zr络合物的放射性计数。然后，算出89Zr络合物的放射性计数相对于总89Zr放射性计数而言的百分率作为标记率(％)。标记率表示标记反应的进行程度，标记率越高，则越多地生成作为目标的放射性Zr标记化合物，意味着标记反应良好地进行。将结果示于以下的表1。
[实施例2及比较例2]
在本实施例中，作为配体化合物，使用通过常规方法使作为链状肽的泡蛙肽(physalaemin)(分子量：1265Da)键合于p-SCN-Bn-DOTA而得到的配体化合物。该配体化合物为上述式(1-b)中所包含的方式。以下的式(E1)示出该配体化合物的化学结构的详情。
在实施例2中，进一步添加将作为添加剂的龙胆酸(上述式(2b))溶解于注射用水而得到的300mmol/L水溶液，使得其成为以下的表1所示的最终浓度。
在比较例2中，不添加龙胆酸。
如上所述地操作，分别制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。实施例2及比较例2的反应液均包含最终浓度为50体积％的、作为有机溶剂的DMSO。
除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[实施例3～7及比较例3～4]
在本实施例中，作为配体化合物，使用通过常规方法使作为环状肽的达托霉素(daptomycin)(分子量：1619Da)键合于p-SCN-Bn-DOTA而得到的配体化合物。该配体化合物为上述式(1-b)中所包含的方式。以下的式(E2)示出该配体化合物的化学结构的详情。
在实施例3～7中，进一步添加将作为添加剂的龙胆酸(上述式(2b))溶解于注射用水而得到的300mmol/L水溶液，使得其成为以下的表1所示的反应液中最终浓度。
在比较例3～4中，均不添加龙胆酸。
如上所述地操作，分别制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。实施例3～7及比较例3～4的反应液均包含最终浓度为50体积％的、作为有机溶剂的DMSO。
除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[实施例8]
以使反应液中的龙胆酸的浓度成为以下的表1所示的浓度的方式、并且以包含最终浓度为50体积％的DMSO的方式进行调节，除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于表1。
[实施例9]
使用水杨酸(上述式(2a))作为添加剂，以使反应液中的水杨酸的浓度成为以下的表1所示的浓度的方式、并且以包含最终浓度为50体积％的DMSO的方式进行制备，除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于表1。
[实施例10]
使用原儿茶酸(上述式(2c))作为添加剂，以使反应液中的原儿茶酸的浓度成为以下的表1所示的浓度的方式、并且以包含最终浓度为50体积％的DMSO的方式进行制备，除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于表1。
[实施例11]
使用DOTAGA-DBCO(上述式(X))作为配体化合物，使其溶解于0.156mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH：5.5)中，制备包含0.3mmol/L的配体化合物的溶液。
将上述的配体化合物溶液128.9μL、和作为放射性Zr源的含89Zr离子的溶液(溶剂：0.1mol/L盐酸水溶液，放射性浓度：8.0GBq/mL，比放射性：25.4MBq/nmol)85.9μL在反应容器(玻璃小瓶)内分别混合。
在实施例11中，进一步添加将作为添加剂的龙胆酸溶解于0.156mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH：5.5)而得到的150mmol/L溶液，使得其成为以下的表1所示的最终浓度。
除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于表1。
[化学式13]
[表1]
如上所述可知，使包含具有特定结构的添加剂的反应液进行加热反应的实施例的制造方法与比较例的制造方法相比，即使在反应开始时的放射性活度高的状态下，标记反应也良好地进行，能够在Zr离子与包含DOTA或DOTA衍生物的配体化合物的反应中达成高标记率。另外还可知，使反应液的pH在优选的酸性区域的范围内而进行了加热反应的各实施例的制造方法能够达成高标记率。尤其是，增多了反应液中的添加剂的含量的实施例6～10能够进一步提高Zr的标记率。
需要说明的是，虽然表中未示出，但在25℃的0.78mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH5.5)中，龙胆酸溶解至900mmol/L的浓度，pH为3.59。另外，在相同缓冲液中，水杨酸溶解至500mmol/L的浓度，pH为4.36。另外，在相同缓冲液中，原儿茶酸溶解至400mmol/L的浓度，pH为4.77。
而且，本申请的发明人还确认到，在使用这些缓冲液作为反应液时，利用薄层色谱法测定时的对DOTA的标记率为50％以上。另外，通过将酸用于添加剂，能够以一次工序进行反应液的pH的调节和添加剂的规定量的添加，并且能够提高标记率，从上述方面来看是有利的。
以上，根据本发明，可提供能够在放射性锆离子与包含DOTA或DOTA衍生物的配体化合物的反应中达成高标记率的制造方法。

Claims (15)

1.放射性锆络合物的制造方法，其具备下述工序：使放射性锆离子与下述式(1)表示的配体化合物在反应液中反应，从而形成放射性锆络合物，
作为所述反应液，使用所述放射性锆离子的放射性活度在反应开始时为60MBq以上、并且按每1nmol所述配体化合物计、所述放射性锆离子的放射性活度在反应开始时为5MBq以上的反应液，
在下述式(2)表示的添加剂或其盐的存在下进行所述工序，
[化学式1]
式(1)中，R11、R12及R13各自独立地为由-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团，R14或R15中的一者为由氢原子、-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、-(CH2)pCONH2、或-(CHCOOH)(CH2)pCO OH构成的基团，另一者为由-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团，或者为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团，p各自独立地为0以上3以下的整数；
[化学式2]
式(2)中，R21为-COOH、-CH2COOH、-CH2OH、-COOR28、-CONH2或-CONHR28，R22～R26中的1个以上3个以下的基团为羟基并且除此以外的基团为氢原子，R28为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，在所述反应液的pH为酸性区域的状态下进行所述工序。
3.如权利要求2所述的制造方法，其中，在所述反应液的pH处于2.0以上6.0以下的状态下进行所述工序。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，使用所述式(2)中R21为-COOH、R22～R26中的1个以上3个以下的基团为羟基并且除此以外的基团为氢原子的所述添加剂或其盐，
在所述反应液的pH处于2.0以上6.0以下的状态下进行所述工序。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，使用所述式(2)中R21为-COOH、R22～R26中的1个以上3个以下的基团为羟基并且除此以外的基团为氢原子的所述添加剂或其盐，
在反应开始时，所述添加剂的含量相对于所述放射性锆离子的放射性活度(MBq)之比为5nmol/MBq以上。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，使用所述式(2)中R21为-COOH、R22及R25均为羟基并且R23、R24及R26均为氢原子的所述添加剂或其盐，
在反应开始时，所述添加剂的含量相对于所述放射性锆离子的放射性活度(MBq)之比为5nmol/MBq以上125nmol/MBq以下。
7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，使用所述式(2)中R21为-COOH、R22及R25均为羟基并且R23、R24及R26均为氢原子的所述添加剂或其盐，
所述添加剂的摩尔量(nmol)相对于所述配体化合物的摩尔量(nmol)之比为60以上1500以下。
8.如权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，所述反应液还包含水和水溶性有机化合物，
所述水溶性有机化合物为乙酸及其盐、磷酸及其盐、2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇、2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸、四甲基乙酸铵、以及碱性氨基酸中的至少一种。
9.如权利要求8所述的制造方法，其中，所述反应液中包含的所述水溶性有机化合物的浓度为0.01mol/L以上5.0mol/L以下。
10.如权利要求8或9所述的制造方法，其中，所述反应液包含乙酸及其盐作为所述水溶性有机化合物。
11.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其中，将所述反应液加热至30℃以上100℃以下，从而使所述放射性锆离子与所述配体化合物反应。
12.如权利要求1～11中任一项所述的制造方法，其中，所述式(1)中，R11、R12及R13均为由-(CH2)pCOOH构成的基团，
R14或R15中的一者为氢原子，或者为由-(CH2)pCOOH构成的基团，
R14或R15中的另一者为由-(CH2)pCOOH构成的基团，或者为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团，
在R14为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的情况下，R15为氢原子，
在R15为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的情况下，R14为氢原子。
13.如权利要求1～12中任一项所述的制造方法，其中，所述式(1)中，所述靶向剂为包含选自链状肽、环状肽或它们的组合、蛋白质、抗体或其片段、生长因子、亲和体、UniBody、纳米抗体、单糖类、多糖类、维生素、反义核酸、siRNA、miRNA、核酸适配体、诱饵核酸、cPG寡核酸、肽核酸、脂质体、微胞、碳纳米管、纳米粒子中的一种或两种以上的原子团。
14.如权利要求12所述的制造方法，其中，所述式(1)中，所述用于与靶向剂连接的反应原子团为叠氮基或炔基、或者二烯或亲双烯体。
15.如权利要求1～14中任一项所述的制造方法，其中，使用所述式(1)中具有用于与靶向剂连接的反应原子团的所述配体化合物，使所述放射性锆离子配位于该配体化合物，然后，
使所述反应原子团与所述靶向剂反应。
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