JP7773989B2 - 放射性ジルコニウム錯体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、放射性ジルコニウム錯体の製造方法に関する。
標的分子の検出のための試薬及び診断薬、あるいは、疾患の治療のための医薬品への利用を目的として、放射性金属に配位子化合物が配位した放射性金属錯体の収率に関する検討が進められている。
特許文献１には、配位子化合物の一種であるＤＴＰＡを用い、これと放射性金属である放射性ジルコニウムとを酸性の生理食塩水中で反応させて、Ｚｒ錯体の形成を行ったことが開示されている。
特許文献２には、放射性ジルコニウムと、配位子化合物の一種であるＤＯＴＡとを中性のＨＥＰＥＳ緩衝液中で加熱して反応させて、Ｚｒ錯体を形成したことが開示されている。
また非特許文献１には、放射性金属である89Ｚｒと、配位子化合物であるＤＯＴＡとを緩衝液中で反応させて、放射性金属錯体を形成する方法が記載されている。
Pandya et al, Chem Sci. 2017;8(3):2309-14.
しかし、特許文献１及び２や非特許文献１に開示された条件では、ＤＯＴＡと放射性ジルコニウムイオンとの間の錯形成がうまく進行せず、十分な標識率を達成できないことがあることが本発明者らの知見により明らかとなった。このような知見から、高い標識率を安定的に達成できる反応条件が望まれていた。
したがって、本発明は、放射性ジルコニウムイオンと配位子化合物との反応において、高い標識率を安定的に達成できる放射性ジルコニウム錯体の製造方法を提供することにある。
本発明は、放射性ジルコニウムイオンと、配位子化合物とを水を含む反応液中で反応させて、放射性ジルコニウムイオンを該配位子化合物に配位させる工程を備え、
前記反応液は、有機溶媒が非含有であり、且つ、前記配位子化合物と、スルホ基を１つ若しくは２つ有する水溶性有機化合物、又は、カルボキシ基を１つ若しくは２つ有する水溶性有機化合物と、を含み、
前記反応液のｐＨが酸性領域にある、放射性ジルコニウム錯体の製造方法を提供するものである。
前記反応液は、有機溶媒が非含有であり、且つ、前記配位子化合物と、スルホ基を１つ若しくは２つ有する水溶性有機化合物、又は、カルボキシ基を１つ若しくは２つ有する水溶性有機化合物と、を含み、
前記反応液のｐＨが酸性領域にある、放射性ジルコニウム錯体の製造方法を提供するものである。
以下、本発明の放射性ジルコニウム錯体の製造方法を、その好ましい実施形態に基づき説明する。本発明の製造方法は、放射性金属イオンとしての放射性ジルコニウムイオンと、配位子化合物とを水を含む反応液中で反応させて、放射性ジルコニウムイオンを該配位子化合物に配位させる工程（以下、特に断りのない限り、単に「工程」ともいう。）を備える。本工程は、反応液のｐＨが酸性領域にある状態で行う。本工程を経て、放射性ジルコニウム錯体を得ることができる。
この放射性ジルコニウム錯体は、放射性ジルコニウム原子が、配位結合に加えて、共有結合、イオン結合などの組み合わせにより配位子化合物と結合した化合物であり、後述する反応原子団あるいはターゲティング剤が更に結合されている化合物も包含される。
この放射性ジルコニウム錯体は、放射性ジルコニウム原子が、配位結合に加えて、共有結合、イオン結合などの組み合わせにより配位子化合物と結合した化合物であり、後述する反応原子団あるいはターゲティング剤が更に結合されている化合物も包含される。
本明細書において、放射性ジルコニウムイオンと配位子化合物とを配位させて錯体形成させることと、放射性ジルコニウムイオンで配位子化合物を標識することは同義であり、錯体形成効率と標識率とは同義である。
また以下の説明では、特に断りのない限り、「放射性ジルコニウム」を単に「放射性Ｚｒ」と表記する。
また以下の説明では、特に断りのない限り、「放射性ジルコニウム」を単に「放射性Ｚｒ」と表記する。
本工程に用いられる放射性Ｚｒは、標識率を高める観点から、水中で電離可能な化合物の態様で用いることが好ましく、Ｚｒイオンの態様で用いることがより好ましい（以下、これらの態様を総称して「放射性Ｚｒ源」ともいう。）。放射性Ｚｒ源としては、例えば、水を主体とする溶媒に放射性Ｚｒイオンが溶解又は分散した放射性Ｚｒイオン含有液を用いることができる。
放射性Ｚｒの核種としては、好ましくは89Ｚｒである。89Ｚｒは、β＋線壊変核種であるとともに、電子捕獲壊変核種である。89Ｚｒは、例えばサイクロトロンを用いて89Ｙ（ｐ、ｎ）89Ｚｒの核反応により製造することができる。詳細には、プロトン照射後の89Ｙターゲットを酸で溶解した溶解液を、89Ｚｒを吸着可能な捕集剤を担持したカラムカートリッジ等に通液する。その後、該カラムカートリッジを水などの溶媒で洗浄したのちに、シュウ酸水溶液を通液することで、89Ｚｒイオンを溶出させて溶液として回収することができる。
放射性Ｚｒの核種としては、好ましくは89Ｚｒである。89Ｚｒは、β＋線壊変核種であるとともに、電子捕獲壊変核種である。89Ｚｒは、例えばサイクロトロンを用いて89Ｙ（ｐ、ｎ）89Ｚｒの核反応により製造することができる。詳細には、プロトン照射後の89Ｙターゲットを酸で溶解した溶解液を、89Ｚｒを吸着可能な捕集剤を担持したカラムカートリッジ等に通液する。その後、該カラムカートリッジを水などの溶媒で洗浄したのちに、シュウ酸水溶液を通液することで、89Ｚｒイオンを溶出させて溶液として回収することができる。
本工程に用いられる配位子化合物は、放射性Ｚｒと配位可能な化合物であれば特に限定されないが、例えば、以下の有機化合物及び該化合物に由来する構造を含む化合物が挙げられる。
ＣＢ－ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－Ｔｅｔｒａａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［６．６．２］ｈｅｘａｄｅｃａｎｅ－４，１１－ｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＣＤＴＡ（Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－ｔｒａｎｓ－１，２－ｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａ－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＣＤＴＰＡ（４－ｃｙａｎｏ－４－［［（ｄｏｄｅｃｙｌｔｈｉｏ）ｔｈｉｏｘｏｍｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏ］－Ｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）
ＣＤＴＡ（Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－ｔｒａｎｓ－１，２－ｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａ－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＣＤＴＰＡ（４－ｃｙａｎｏ－４－［［（ｄｏｄｅｃｙｌｔｈｉｏ）ｔｈｉｏｘｏｍｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏ］－Ｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＭＡ（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ）
ＤＯＴＡ－ＧＡ（α－（２－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＰ（（（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｙｌ）ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ））ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃａｃｉｄ）
ＤＯＴＭＰ（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ））
ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ａｃｅｔａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯ２Ｐ（Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ ｄｉｍｅｔｈａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＭＡ（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ）
ＤＯＴＡ－ＧＡ（α－（２－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＰ（（（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｙｌ）ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ））ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃａｃｉｄ）
ＤＯＴＭＰ（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ））
ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ａｃｅｔａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯ２Ｐ（Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ ｄｉｍｅｔｈａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
Ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ （ＤＦＯ）
ＤＴＰＡ（ Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ［２－［ｂｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｅｔｈｙｌ］－ｇｌｙｃｉｎｅ）
ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（５，８－Ｂｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－１１－［２－（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｏｘｏｅｔｈｙｌ］－３－ｏｘｏ－２，５，８，１１－ｔｅｔｒａａｚａｔｒｉｄｅｃａｎ－１３－ｏｉｃ ａｃｉｄ）
ＥＤＴＡ（２，２’，２’’，２’’’－（ｅｔｈａｎｅ－１，２－ｄｉｙｌｂｉｓ（ａｚａｎｅｔｒｉｙｌ））ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＮＯＴＡ（１，４，７－Ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｎｅ－１，４，７－ｔｒｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＯＴＰ（１，４，７－Ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｎｅ－１，４，７－ｔｒｉｙｌｔｒｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＴＰＡ（ Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ［２－［ｂｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｅｔｈｙｌ］－ｇｌｙｃｉｎｅ）
ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（５，８－Ｂｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－１１－［２－（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｏｘｏｅｔｈｙｌ］－３－ｏｘｏ－２，５，８，１１－ｔｅｔｒａａｚａｔｒｉｄｅｃａｎ－１３－ｏｉｃ ａｃｉｄ）
ＥＤＴＡ（２，２’，２’’，２’’’－（ｅｔｈａｎｅ－１，２－ｄｉｙｌｂｉｓ（ａｚａｎｅｔｒｉｙｌ））ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＮＯＴＡ（１，４，７－Ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｎｅ－１，４，７－ｔｒｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＯＴＰ（１，４，７－Ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｎｅ－１，４，７－ｔｒｉｙｌｔｒｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
ＴＥＴＰＡ（１，４，８，１１－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅ－１，４，８，１１－ｔｅｔｒａｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅ－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＴＴＨＡ（３，６，９，１２－Ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－３，６，９，１２－ｔｅｔｒａａｚａｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）
ＨＥＨＡ（１，２，７，１０，１３－ｈｅｘａａｚａｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０，１３，１６－ｈｅｘａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
１，２－ＨＯＰＯ（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－ｔｅｔｒａ（１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－１－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｏｘｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－６－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－１，５，１０，１４－ｔｅｔｒａａｚａｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅ）
ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３－ｐｅｎｔａａｚａｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｅｃａｎｅ－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－ｐｅｎｔａ－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅ－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＴＴＨＡ（３，６，９，１２－Ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－３，６，９，１２－ｔｅｔｒａａｚａｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）
ＨＥＨＡ（１，２，７，１０，１３－ｈｅｘａａｚａｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０，１３，１６－ｈｅｘａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
１，２－ＨＯＰＯ（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－ｔｅｔｒａ（１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－１－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｏｘｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－６－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－１，５，１０，１４－ｔｅｔｒａａｚａｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅ）
ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３－ｐｅｎｔａａｚａｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｅｃａｎｅ－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－ｐｅｎｔａ－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
Ｈ４ｏｃｔａｐａ（Ｎ，Ｎ’－ｂｉｓ（６－ｃａｒｂｏｘｙ－２－ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）－ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ－Ｎ，Ｎ’－ｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
Ｈ２ｂｉｓｐａ２（６，６’－（｛９－ｈｙｄｒｏｘｙ－１，５－ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－２，４－ｄｉ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ－２－ｙｌ）－３，７－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎａｎｅ－３，７－ｄｉｙｌ｝ｂｉｓ（－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ））ｄｉｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）
Ｈ２ｄｅｄｐａ（１，２－［｛６－（ｃａｒｂｏｘｙ）－ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ｝－ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ｅｔｈａｎｅ）
Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ（６－（１，４，１０，１３－ｔｅｔｒａｏｘａ－７，１６－ｄｉａｚａｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｅｃａｎ－Ｎ，Ｎ’－ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）
Ｈ５ｄｅｃａｐａ（Ｎ，Ｎ’’－ｂｉｓ（６－ｃａｒｂｏｘｙ－２－ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）－ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅ－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－ｔｒｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
Ｈ６ｐｈｏｓｐａ（Ｎ，Ｎ’－（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）－Ｎ，Ｎ’－［６－（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ］－ｍｅｔｈｙｌ－１，２－ｄｉａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅ）
ＨＰ－Ｄ０３Ａ（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅｔｒｉａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）
Ｈ２ｂｉｓｐａ２（６，６’－（｛９－ｈｙｄｒｏｘｙ－１，５－ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－２，４－ｄｉ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ－２－ｙｌ）－３，７－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎａｎｅ－３，７－ｄｉｙｌ｝ｂｉｓ（－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ））ｄｉｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）
Ｈ２ｄｅｄｐａ（１，２－［｛６－（ｃａｒｂｏｘｙ）－ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ｝－ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ｅｔｈａｎｅ）
Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ（６－（１，４，１０，１３－ｔｅｔｒａｏｘａ－７，１６－ｄｉａｚａｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｅｃａｎ－Ｎ，Ｎ’－ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）
Ｈ５ｄｅｃａｐａ（Ｎ，Ｎ’’－ｂｉｓ（６－ｃａｒｂｏｘｙ－２－ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）－ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅ－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－ｔｒｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
Ｈ６ｐｈｏｓｐａ（Ｎ，Ｎ’－（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）－Ｎ，Ｎ’－［６－（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ］－ｍｅｔｈｙｌ－１，２－ｄｉａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅ）
ＨＰ－Ｄ０３Ａ（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅｔｒｉａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）
これらのうち、本工程で用いられる配位子化合物は、以下の式（１）で表される構造を有する有機化合物であることが好ましい。
式（１）中、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ ４ Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、又は－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２からなる基である。
上記ｐは、それぞれ独立して、０以上３以下の整数である。
上記ｐは、それぞれ独立して、０以上３以下の整数である。
式（１）中、Ｒ14又はＲ15の一方が、水素原子、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ ４ Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、又は、－（ＣＨＣＯＯＨ）（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨからなる基である。
式（１）中、Ｒ14又はＲ15の他方が、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ ４ Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、若しくは、－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２からなる基であるか、又は、ターゲティング剤と連結するための反応原子団若しくはターゲティング剤と連結している基である。
上記ｐは、それぞれ独立して、０以上３以下の整数である。
ターゲティング剤、及びターゲティング剤と連結するための反応原子団若しくはターゲティング剤と連結している基の詳細については後述する。
式（１）中、Ｒ14又はＲ15の他方が、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ ４ Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、若しくは、－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２からなる基であるか、又は、ターゲティング剤と連結するための反応原子団若しくはターゲティング剤と連結している基である。
上記ｐは、それぞれ独立して、０以上３以下の整数である。
ターゲティング剤、及びターゲティング剤と連結するための反応原子団若しくはターゲティング剤と連結している基の詳細については後述する。
本工程に用いられる配位子化合物は、より好ましくは１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、又はその誘導体に由来する構造を含む化合物であり、具体的には、以下に示される１つの化合物又は該化合物に由来する構造を含むことが更に好ましい。本工程に用いられる配位子化合物は、好ましくは水溶性である。
ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＭＡ（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ）
ＤＯＴＡ－ＧＡ（α－（２－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＰ（（（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｙｌ）ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ））ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃａｃｉｄ）
ＤＯＴＭＰ（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ））
ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ａｃｅｔａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯ２Ｐ（Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ ｄｉｍｅｔｈａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＭＡ（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ）
ＤＯＴＡ－ＧＡ（α－（２－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯＴＰ（（（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｙｌ）ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ））ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃａｃｉｄ）
ＤＯＴＭＰ（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ））
ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ａｃｅｔａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
ＤＯ２Ｐ（Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ ｄｉｍｅｔｈａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
本工程における反応液は、水と、所定の構造を有する水溶性の有機化合物を含む水系の反応液である。反応液は、有機溶媒が非含有である。
上述の水溶性有機化合物は、水に溶解する有機化合物であって、上述した配位子化合物及び後述する有機溶媒とは別の化合物である。したがって、本明細書における水溶性有機化合物は、配位子化合物及び有機溶媒に包含されない。本工程において用いられる水溶性有機化合物は、スルホ基を１つ若しくは２つ有するか、又は、カルボキシ基を１つ若しくは２つ有するものであれば特に限定されない。
以下の説明では、所定の構造を有し、配位子化合物及び有機溶媒に包含されない水溶性有機化合物を「第２有機化合物」ともいう。
上述の水溶性有機化合物は、水に溶解する有機化合物であって、上述した配位子化合物及び後述する有機溶媒とは別の化合物である。したがって、本明細書における水溶性有機化合物は、配位子化合物及び有機溶媒に包含されない。本工程において用いられる水溶性有機化合物は、スルホ基を１つ若しくは２つ有するか、又は、カルボキシ基を１つ若しくは２つ有するものであれば特に限定されない。
以下の説明では、所定の構造を有し、配位子化合物及び有機溶媒に包含されない水溶性有機化合物を「第２有機化合物」ともいう。
水としては、本技術分野で通常用いられるものを採用することができ、例えば、蒸留水やイオン交換水を用いることができる。
本工程に用いられる反応液は、有機溶媒を非含有とする。非含有とする有機溶媒としては、例えば、メタノール及びエタノール等のプロトン性溶媒や、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルミアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及びアセトン等の非プロトン性溶媒等の極性溶媒等の水溶性有機溶媒；ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の非水溶性有機溶媒が挙げられる。このような有機溶媒を非含有とすることによって、例えば固相抽出法などといった有機溶媒を分離する工程を行う必要がないので、濃縮による放射線分解を回避しつつ、高い標識率を安定的に達成することができる。
「有機溶媒が非含有である」とは、反応液中に意図的に有機溶媒を含有させないが、反応液中に不可避的に有機溶媒が混入することは許容することを意味する。
「有機溶媒が非含有である」とは、反応液中に意図的に有機溶媒を含有させないが、反応液中に不可避的に有機溶媒が混入することは許容することを意味する。
反応液中に含まれる第２有機化合物は、該化合物を水に溶解したときに、所定のｐＨ範囲でｐＨ緩衝作用を発揮するものであるが、本工程の反応液中で緩衝作用を発揮することをしていなくてもよい化合物である。つまり、本工程に用いられる第２有機化合物を含む反応液自体は、反応液全体のｐＨに応じて、ｐＨ緩衝作用を発揮していなくてもよく、ｐＨ緩衝作用を発揮していてもよい。
反応液中に含まれる第２有機化合物は、その構造中に特定の官能基を有することを特徴の一つとしている。詳細には、第２有機化合物の一実施形態として、構造中にスルホ基を１つ又は２つ有する。スルホ基は、「－ＳＯ３Ｈ」又は「－ＳＯ３
－」で表される１価の官能基である。すなわち、本形態における第２有機化合物は、モノスルホン酸又はジスルホン酸であり得る。
構造中にスルホ基を有する場合、第２有機化合物の総炭素数が、好ましくは４以上１０以下であり、更に好ましくは６以上８以下である。
また構造中にスルホ基を有する場合、第２有機化合物は、構造中にヘテロ原子を有することが好ましく、構造中に窒素原子を少なくとも有することが好ましく、構造中にシクロヘキサン環又は複素環を有することが更に好ましく、窒素原子を２つ有するか、又は窒素原子及び酸素原子を有する飽和複素環を構造中に含むことが一層好ましく、モルホリン環又はピペラジン環を構造中に含むことがより一層好ましい。
また構造中にスルホ基を有する場合、構造中にアルカンスルホン酸基を有することも好ましく、当該アルカンスルホン酸基がヘテロ原子と結合していることも好ましく、構造中にアミノアルカンスルホン酸を有することがより好ましい。
上述したいずれの場合であっても、構造中にスルホ基を有する第２有機化合物は、両性イオン化合物であることが好ましく、アミノアルカンスルホン酸誘導体であることが更に好ましい。
構造中にスルホ基を有する場合、第２有機化合物の総炭素数が、好ましくは４以上１０以下であり、更に好ましくは６以上８以下である。
また構造中にスルホ基を有する場合、第２有機化合物は、構造中にヘテロ原子を有することが好ましく、構造中に窒素原子を少なくとも有することが好ましく、構造中にシクロヘキサン環又は複素環を有することが更に好ましく、窒素原子を２つ有するか、又は窒素原子及び酸素原子を有する飽和複素環を構造中に含むことが一層好ましく、モルホリン環又はピペラジン環を構造中に含むことがより一層好ましい。
また構造中にスルホ基を有する場合、構造中にアルカンスルホン酸基を有することも好ましく、当該アルカンスルホン酸基がヘテロ原子と結合していることも好ましく、構造中にアミノアルカンスルホン酸を有することがより好ましい。
上述したいずれの場合であっても、構造中にスルホ基を有する第２有機化合物は、両性イオン化合物であることが好ましく、アミノアルカンスルホン酸誘導体であることが更に好ましい。
構造中にスルホ基を１つ有する第２有機化合物としては、例えば、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－２－アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）等の鎖状アミンモノスルホン酸；２－モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）、３－モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）等のモルホリン環を有するモノスルホン酸；及び／又はこれらの塩などが挙げられる。
構造中にスルホ基を２つ有する第２有機化合物としては、例えば、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ピペラジン－１，４－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）などのピペラジン環を構造中に有するジスルホン酸；及び／又はこれらの塩などが挙げられる。
構造中にスルホ基を有する第２有機化合物の対イオンとしては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等の第１級ないし第４級アンモニウムなどの陽イオン、塩素等のハロゲン等の陰イオンが挙げられる。
構造中にスルホ基を２つ有する第２有機化合物としては、例えば、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ピペラジン－１，４－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）などのピペラジン環を構造中に有するジスルホン酸；及び／又はこれらの塩などが挙げられる。
構造中にスルホ基を有する第２有機化合物の対イオンとしては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等の第１級ないし第４級アンモニウムなどの陽イオン、塩素等のハロゲン等の陰イオンが挙げられる。
反応液中に含まれる第２有機化合物の別の実施形態として、構造中にカルボキシ基を１つ又は２つ有する。カルボキシ基は、「－ＣＯＯＨ」又は「－ＣＯＯ－」で表される１価の官能基である。すなわち、本形態における第２有機化合物は、モノカルボン酸又はジカルボン酸であり得る。
構造中にカルボキシ基を有する場合、第２有機化合物の総炭素数が、好ましくは２以上１０以下であり、更に好ましくは２以上８以下である。
また構造中にカルボキシ基を有する場合、第２有機化合物は、飽和若しくは不飽和の脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸であることが好ましく、飽和脂肪族カルボン酸であることがより好ましい。
構造中にカルボキシ基を有する場合、第２有機化合物の総炭素数が、好ましくは２以上１０以下であり、更に好ましくは２以上８以下である。
また構造中にカルボキシ基を有する場合、第２有機化合物は、飽和若しくは不飽和の脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸であることが好ましく、飽和脂肪族カルボン酸であることがより好ましい。
構造中にカルボキシ基を１つ有する第２有機化合物としては、例えば、酢酸、乳酸等の直鎖脂肪族モノカルボン酸；安息香酸やサリチル酸等の芳香族モノカルボン酸；及び／又はこれらの塩等が挙げられる。
構造中にカルボキシ基を２つ有する第２有機化合物としては、例えば、マロン酸、酒石酸等の直鎖脂肪族ジカルボン酸、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸；及び／又はこれらの塩等が挙げられる。
構造中にカルボキシ基を有する第２有機化合物の対イオンとしては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等の第１級ないし第４級アンモニウムなどの陽イオン、塩素等のハロゲン等の陰イオンが挙げられる。
構造中にカルボキシ基を２つ有する第２有機化合物としては、例えば、マロン酸、酒石酸等の直鎖脂肪族ジカルボン酸、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸；及び／又はこれらの塩等が挙げられる。
構造中にカルボキシ基を有する第２有機化合物の対イオンとしては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等の第１級ないし第４級アンモニウムなどの陽イオン、塩素等のハロゲン等の陰イオンが挙げられる。
これらのうち、構造中にスルホ基又はカルボキシ基を有する第２有機化合物として、酢酸、フタル酸若しくはマロン酸、又は２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］－エタンスルホン酸、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－２－アミノエタンスルホン酸若しくは２－モルホリノエタンスルホン酸のいずれかを用いることが更に好ましく、酢酸又は２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］－エタンスルホン酸であることが一層好ましい。
このような有機化合物は比較的入手が容易であるので、製造コストを低減しながらも、標識率を更に高めることができる。好適な第２有機化合物を含む反応液は、これらの有機化合物を含む水性の溶液として予め調製した状態で、本工程に用いることができる。これらは本工程において、ｐＨ緩衝作用を発揮する緩衝液となっていてもよく、ｐＨ緩衝作用を発揮しない液体であってもよい。
このような有機化合物は比較的入手が容易であるので、製造コストを低減しながらも、標識率を更に高めることができる。好適な第２有機化合物を含む反応液は、これらの有機化合物を含む水性の溶液として予め調製した状態で、本工程に用いることができる。これらは本工程において、ｐＨ緩衝作用を発揮する緩衝液となっていてもよく、ｐＨ緩衝作用を発揮しない液体であってもよい。
標識効率を一層高める観点から、反応液中の第２有機化合物の濃度は、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上２．０ｍｏｌ／Ｌ以下であることが好ましく、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上１．０ｍｏｌ／Ｌであることが更に好ましい。
本工程は、放射性Ｚｒイオンの配位子化合物への標識反応が進行可能であれば、詳細には放射性Ｚｒイオンと配位子化合物との錯体形成が可能であれば、放射性Ｚｒ源と配位子化合物との添加順序は問わない。例えば、反応液を構成する水及び第２有機化合物を添加し、有機溶媒を非含有とした混合溶媒を予め収容した反応容器に、放射性Ｚｒ源及び配位子化合物のうち一方を添加し、次いで他方を添加して反応させてもよい。あるいは、放射性Ｚｒ源及び配位子化合物のうち一方を混合溶媒に溶解した溶液に他方を添加して反応させてもよい。あるいは、混合溶媒を予め収容した反応容器に、放射性Ｚｒ源及び配位子化合物を同時に添加して反応させてもよい。
本工程は、反応液のｐＨが酸性領域にある状態で、該反応液を反応させる。本工程では、反応開始から終了までの間において、ｐＨの酸性状態が維持された状態で反応させる。反応液のｐＨが酸性領域であるとは、当該工程を行っているときの反応液のｐＨが７未満であることを意味する。
放射性標識を行うに当たり悪影響を及ぼし得る放射性Ｚｒイオンとの相互作用を低減して、標識効率を更に高める観点から、反応液のｐＨは、好ましくは２．０以上６．０以下にある状態で本工程を行う。
上述のとおり、本工程に用いられる第２有機化合物を含む反応液は、反応開始から終了までの間に、ｐＨ緩衝作用を発揮する緩衝液であってもよく、ｐＨ緩衝作用を発揮していない液体であってもよい。
放射性標識を行うに当たり悪影響を及ぼし得る放射性Ｚｒイオンとの相互作用を低減して、標識効率を更に高める観点から、反応液のｐＨは、好ましくは２．０以上６．０以下にある状態で本工程を行う。
上述のとおり、本工程に用いられる第２有機化合物を含む反応液は、反応開始から終了までの間に、ｐＨ緩衝作用を発揮する緩衝液であってもよく、ｐＨ緩衝作用を発揮していない液体であってもよい。
反応液のｐＨは、反応開始前に、すなわち本工程の実施前に、酸性領域となるように予め調整しておくことによって、本工程中でも反応液のｐＨを酸性領域に維持することができる。
反応液のｐＨは、例えば予めｐＨを調整した第２有機化合物の水溶液を反応液中に混合して調整することができる。また、放射性Ｚｒイオン含有液、配位子化合物の水溶液及び第２有機化合物の水溶液をそれぞれ予め調製して、これらの水溶液の混合比を調整して混合して、反応液のｐＨを調整することができる。あるいは、放射性Ｚｒイオン、配位子化合物及び第２有機化合物を混合した液体に対して、塩酸などの無機酸や、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物を添加して、反応液のｐＨを調整することもできる。
反応液のｐＨは、例えば予めｐＨを調整した第２有機化合物の水溶液を反応液中に混合して調整することができる。また、放射性Ｚｒイオン含有液、配位子化合物の水溶液及び第２有機化合物の水溶液をそれぞれ予め調製して、これらの水溶液の混合比を調整して混合して、反応液のｐＨを調整することができる。あるいは、放射性Ｚｒイオン、配位子化合物及び第２有機化合物を混合した液体に対して、塩酸などの無機酸や、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物を添加して、反応液のｐＨを調整することもできる。
本工程における反応条件としては、例えば以下の条件とすることができる。
本工程で用いられる反応液として、水及び第２有機化合物を含み、有機溶媒を含まない水性液を用いる。
本工程で用いられる反応液は、そのｐＨを酸性領域に調整しておく。
反応圧力は、大気圧とすることができる。
本工程で用いられる反応液として、水及び第２有機化合物を含み、有機溶媒を含まない水性液を用いる。
本工程で用いられる反応液は、そのｐＨを酸性領域に調整しておく。
反応圧力は、大気圧とすることができる。
本工程においては、短い製造時間で標識効率のさらなる向上を達成する観点から、反応液を加熱して反応させることが好ましい。なお加熱とは、２５℃を基準として、反応液の温度が２５℃よりも高くなるように反応系外部から熱を付与することを指す。反応系外部から熱を付与する方法としては公知の方法を適宜用いることができ、例えば、水浴、油浴、ブロックヒーター、マントルヒーター等が挙げられる。
反応液を加熱して反応させる場合、反応温度としては、配位子化合物の分解抑制と標識効率のさらなる向上とを両立する観点から、好ましくは３０℃以上１００℃以下、更に好ましくは５０℃以上８０℃以下に反応液を加熱して反応させる。
反応時間は、上述の反応温度であることを条件として、好ましくは１５分以上１５０分以下、更に好ましくは３０分以上１２０分以下である。
反応時間は、上述の反応温度であることを条件として、好ましくは１５分以上１５０分以下、更に好ましくは３０分以上１２０分以下である。
本工程における反応液量は、製造スケールに応じて適宜変更してもよいが、製造工程における実用性の観点から、本工程の開始時において、０．０１ｍＬ以上１００ｍＬ以下が現実的である。
目的とする放射性Ｚｒ標識化合物の収率を高める観点から、放射性Ｚｒイオン及び配位子化合物の反応液中の濃度は、それぞれ独立して、本工程の開始時において、好ましくは１μｍｏｌ／Ｌ以上１０００μｍｏｌ／Ｌ以下、より好ましくは１０μｍｏｌ／Ｌ以上９００μｍｏｌ／Ｌ以下、更に好ましくは３０μｍｏｌ／Ｌ以上６００μｍｏｌ／Ｌ以下、一層好ましくは５０μｍｏｌ／Ｌ以上５００μｍｏｌ／Ｌ以下である。
上述した工程を有する本発明の製造方法は、放射性Ｚｒと配位子化合物とが反応液中に容易に溶解するので、液相で均一に標識反応を進行させることができる。これに加えて、本工程は、反応系に所定の構造を有する水溶性有機化合物を存在させた状態で、且つ酸性領域を維持した状態で反応させることによって、従来技術と比較して、標識率を更に高めて、目的とする放射性Ｚｒ錯体を安定的に生成することができる。また得られた放射性Ｚｒ錯体の収率が高いので、未反応の放射性Ｚｒを分離精製することなく、該錯体を以後の工程に供することができる点でも有利である。
反応系に所定の構造を有する第２有機化合物を存在させた状態で、且つ酸性条件を維持した状態で反応させることによって、標識率を安定的に向上させることができる理由を、本発明者は以下のように推測している。
酸性領域に維持された反応液中では、配位子化合物は、放射性Ｚｒイオンと反応可能な化学構造が維持されており、また放射性Ｚｒイオンも配位子化合物と反応可能な酸化状態が維持されている。一方で、所定の構造を有する第２有機化合物は、その反応液中の化学構造が、酸性領域下において放射性Ｚｒイオンと意図せず配位してしまうなどの悪影響が生じないか、又は当該悪影響が生じる反応速度が配位子化合物との反応速度と比較して十分に遅く、主反応である標識反応が有利に進行する構造となっている。これによって、放射性Ｚｒイオンと配位子化合物との反応が進行し、標識率を安定的に高めることができると推察される。
後述する実施例に示すとおり、所定の構造を有する第２有機化合物は、ｐＨ緩衝作用を発揮するｐＨ範囲から大きく外れたｐＨ条件であっても標識反応が良好に進行することから、本発明における標識反応の安定的な進行は、水溶性有機化合物が潜在的に有するｐＨ緩衝作用が液中で発揮されることに起因するものではないと推察される。この点に関して、本発明者は、後述する実施例に示すとおり、特許文献１にて開示されている条件である、第２有機化合物を非含有とし且つ酸性の生理食塩水を反応液として用いた場合には、標識率が本発明の製造方法よりも劣ってしまうことを確認している。したがって、反応液中の第２有機化合物は、反応液のｐＨを酸性領域に維持することで、放射性Ｚｒイオンと配位子化合物との標識反応を良好に進行させる役割を担っていることも推測される。
酸性領域に維持された反応液中では、配位子化合物は、放射性Ｚｒイオンと反応可能な化学構造が維持されており、また放射性Ｚｒイオンも配位子化合物と反応可能な酸化状態が維持されている。一方で、所定の構造を有する第２有機化合物は、その反応液中の化学構造が、酸性領域下において放射性Ｚｒイオンと意図せず配位してしまうなどの悪影響が生じないか、又は当該悪影響が生じる反応速度が配位子化合物との反応速度と比較して十分に遅く、主反応である標識反応が有利に進行する構造となっている。これによって、放射性Ｚｒイオンと配位子化合物との反応が進行し、標識率を安定的に高めることができると推察される。
後述する実施例に示すとおり、所定の構造を有する第２有機化合物は、ｐＨ緩衝作用を発揮するｐＨ範囲から大きく外れたｐＨ条件であっても標識反応が良好に進行することから、本発明における標識反応の安定的な進行は、水溶性有機化合物が潜在的に有するｐＨ緩衝作用が液中で発揮されることに起因するものではないと推察される。この点に関して、本発明者は、後述する実施例に示すとおり、特許文献１にて開示されている条件である、第２有機化合物を非含有とし且つ酸性の生理食塩水を反応液として用いた場合には、標識率が本発明の製造方法よりも劣ってしまうことを確認している。したがって、反応液中の第２有機化合物は、反応液のｐＨを酸性領域に維持することで、放射性Ｚｒイオンと配位子化合物との標識反応を良好に進行させる役割を担っていることも推測される。
用いる配位子化合物の取扱い性向上と、得られる放射性Ｚｒ錯体の安定性、特に錯体の形成安定性の向上とを兼ね備える観点から、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、いずれも－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨからなる基で表され、ｐが１以上３以下の整数であるカルボキシアルキル基であることが好ましい。
この場合、Ｒ14及びＲ15のうち一方が、水素原子であるか、又は－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨからなる基で表され、ｐが１以上３以下の整数であるカルボキシアルキル基であることも好ましい。またこの場合、Ｒ14及びＲ15の他方が、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨからなる基で表され、ｐが１以上３以下の整数であるカルボキシアルキル基であるか、又はターゲティング剤と連結するための反応原子団若しくは連結している基であることも好ましい。
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が上述した好適な基を有する場合、Ｒ14及びＲ15のうち一方が水素原子である場合には、Ｒ14及びＲ15の他方はターゲティング剤と連結するための反応原子団又はターゲティング剤と連結している基であることが好ましい。
つまり、Ｒ14がターゲティング剤と連結するための反応原子団若しくはターゲティング剤と連結している基である場合はＲ15が水素原子であり、Ｒ15がターゲティング剤と連結するための反応原子団又はターゲティング剤と連結している基である場合はＲ14が水素原子であることが好ましい。
この場合、Ｒ14及びＲ15のうち一方が、水素原子であるか、又は－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨからなる基で表され、ｐが１以上３以下の整数であるカルボキシアルキル基であることも好ましい。またこの場合、Ｒ14及びＲ15の他方が、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨからなる基で表され、ｐが１以上３以下の整数であるカルボキシアルキル基であるか、又はターゲティング剤と連結するための反応原子団若しくは連結している基であることも好ましい。
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が上述した好適な基を有する場合、Ｒ14及びＲ15のうち一方が水素原子である場合には、Ｒ14及びＲ15の他方はターゲティング剤と連結するための反応原子団又はターゲティング剤と連結している基であることが好ましい。
つまり、Ｒ14がターゲティング剤と連結するための反応原子団若しくはターゲティング剤と連結している基である場合はＲ15が水素原子であり、Ｒ15がターゲティング剤と連結するための反応原子団又はターゲティング剤と連結している基である場合はＲ14が水素原子であることが好ましい。
式（１）において、ターゲティング剤と連結している基を含む配位子化合物を用いる場合、ターゲティング剤としては、鎖状ペプチド、環状ペプチド、若しくはこれらの組み合わせ、タンパク質、抗体若しくはそのフラグメント、ペプチドアプタマー、成長因子、アフィボディ、ユニボディ、ナノボディ、単糖類、多糖類、ビタミン、アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、核酸アプタマー、デコイ核酸、ｃＰＧオリゴ核酸、ペプチド核酸、リポソーム、ミセル、カーボンナノチューブ、又はナノ粒子から選ばれるものを含む原子団のうち一種又は二種以上であることが好ましい。
本明細書における「ターゲティング剤」は、生体内の標的臓器若しくは組織に対する指向性、又は標的分子に対する特異性を発現させるための化学構造を指す。本明細書では、標的臓器若しくは組織又は標的分子を総称して「標的部位」ともいう。
これらのターゲティング剤は、配位子化合物と直接結合していてもよく、ＰＥＧなどの他の公知のリンカー構造を介して間接的に結合していてもよい。
本明細書における「ターゲティング剤」は、生体内の標的臓器若しくは組織に対する指向性、又は標的分子に対する特異性を発現させるための化学構造を指す。本明細書では、標的臓器若しくは組織又は標的分子を総称して「標的部位」ともいう。
これらのターゲティング剤は、配位子化合物と直接結合していてもよく、ＰＥＧなどの他の公知のリンカー構造を介して間接的に結合していてもよい。
また、これらのターゲティング剤は、他の構造と結合可能な反応原子団を修飾させたものを用いて、配位子化合物と連結可能に構成されていてもよい。配位子化合物と連結するためには、例えばクリック反応等の公知の反応を採用することができる。
連結にクリック反応を用いる場合は、例えば、ターゲティング剤が有する反応原子団、及び配位子化合物が有するターゲティング剤と連結するための反応原子団は、いずれもクリック反応可能な原子団を含む基とすることができる。
このような化学構造を有する配位子化合物を用いることによって、標的部位に対する特異性又は指向性を有するターゲティング剤と容易に結合させやすくでき、またターゲティング剤の標的部位に対する特異性又は指向性を十分維持した状態で、標的部位に対する特異性又は指向性を有する放射性Ｚｒ錯体を収率高く得ることができる。
連結にクリック反応を用いる場合は、例えば、ターゲティング剤が有する反応原子団、及び配位子化合物が有するターゲティング剤と連結するための反応原子団は、いずれもクリック反応可能な原子団を含む基とすることができる。
このような化学構造を有する配位子化合物を用いることによって、標的部位に対する特異性又は指向性を有するターゲティング剤と容易に結合させやすくでき、またターゲティング剤の標的部位に対する特異性又は指向性を十分維持した状態で、標的部位に対する特異性又は指向性を有する放射性Ｚｒ錯体を収率高く得ることができる。
ターゲティング剤がペプチドを含む場合、当該原子団は特定の分子と特異的に結合する鎖状ペプチド、環状ペプチド、若しくはこれらの組み合わせ、タンパク質、抗体若しくはそのフラグメントを含むことが好ましい。
このような原子団の例としては、構成するアミノ酸残基が３残基以上であるペプチドであればよく、例えばＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＥのクラスを有する抗体（免疫グロブリン）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント等の抗体断片、ペプチドアプタマーが挙げられる。また、このようなターゲティング剤を構成するアミノ酸は天然のものであってもよく、合成されたものであってもよい。
またペプチドを含む上記原子団の分子量は特に限定されない。
このような原子団の例としては、構成するアミノ酸残基が３残基以上であるペプチドであればよく、例えばＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＥのクラスを有する抗体（免疫グロブリン）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント等の抗体断片、ペプチドアプタマーが挙げられる。また、このようなターゲティング剤を構成するアミノ酸は天然のものであってもよく、合成されたものであってもよい。
またペプチドを含む上記原子団の分子量は特に限定されない。
ターゲティング剤に用いられ得る各種ペプチドは、従来公知の方法、例えば、液相合成法、固相合成法、自動ペプチド合成法、遺伝子組み換え法、ファージディスプレイ法、及び遺伝暗号リプログラミング、ＲａＰＩＤ（Ｒａｎｄｏｍ ｎｏｎ－ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）法等の手法により合成することができる。各種ペプチドの合成にあたっては、必要に応じて、用いられるアミノ酸の官能基の保護を行ってもよい。
ターゲティング剤が核酸を含む原子団である場合、当該原子団は特定の分子と特異的に結合するアンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、核酸アプタマー、デコイ核酸、ｃＰＧオリゴ核酸、ペプチド核酸を含む原子団であることが好ましい。また、このようなターゲティング剤を構成する核酸塩基は、デオキシリボ核酸やリボ核酸などの天然のものであってもよく、合成されたものであってもよい。
本発明に用いられ得る上述の核酸を含む原子団は、従来公知の方法で製造することができる。例えば核酸アプタマーの場合は、タンパク質などの特定の標的物質に特異的に結合する核酸アプタマーをＳＥＬＥＸ法（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ ｂｙ Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）を用いて製造することができる。
本発明に用いられるターゲティング剤と連結するための反応原子団を含む配位子化合物として、クリック反応可能な原子団を含む配位子化合物を用いる場合、クリック反応可能な原子団は、クリック反応に使用できる公知の試薬に由来するものを適宜用いることができる。
本明細書における「反応原子団」とは、一方の化合物と他方の化合物とを結合させる際の反応が直接生じる化学構造を指す。このような反応原子団としては、例えばクリック反応可能な原子団が挙げられるが、これに限られない。
本明細書における「反応原子団」とは、一方の化合物と他方の化合物とを結合させる際の反応が直接生じる化学構造を指す。このような反応原子団としては、例えばクリック反応可能な原子団が挙げられるが、これに限られない。
反応工程の簡便性を図る観点から、反応原子団としてのクリック反応可能な原子団は、金属触媒フリーのクリック反応に用いることができる原子団であることが好ましい。このような構造としては、例えば、アルキニル基若しくはアジド基、又は１，２，４，５－テトラジンもしくはアルケニル基等のジエン若しくはジエノフィルが挙げられる。
クリック反応は、アルキンとアジドとの組み合わせ、又は１，２，４，５－テトラジンとアルケン等のジエンとジエノフィルとの組み合わせによって生じる反応である。このような原子団の組み合わせによるクリック反応の具体例として、ヒュスゲン環化付加反応、あるいは逆電子要請型ディールスアルダー反応等が挙げられる。
典型的には、アルキンとアジドとの組み合わせでのクリック反応により生成する化学構造はトリアゾール骨格を含むものであり、ジエンとジエノフィルとの組み合わせとして１，２，４，５－テトラジンとアルケンとの組み合わせでのクリック反応により生成する化学構造はピリダジン骨格を含む。したがって、ターゲティング剤と連結するための反応原子団に含まれ得るクリック反応可能な原子団として、アルキン又はアジドを含む原子団であれば、クリック反応によりトリアゾール骨格を形成可能である。また、ターゲティング剤と連結するための反応原子団に含まれ得るクリック反応可能な原子団として、ジエン又はジエノフィルである１，２，４，５－テトラジン又はアルケンを含む原子団が含まれれば、クリック反応によりピリダジン骨格を形成可能である。
クリック反応可能な原子団の具体例としては、以下の式に示すように、アルキンとしてジベンジルシクロオクチン（ＤＢＣＯ）を含む原子団（式（５ａ））、アジドとしてアジド基を含む原子団（式（５ｂ））、１，２，４，５－テトラジンを含む原子団（式（５ｃ））、又はアルケンとしてｔｒａｎｓ－シクロオクテン（ＴＣＯ）を含む原子団（式（５ｄ））が挙げられる。
式（５ａ）中、Ｒ１は、配位子化合物又はターゲティング剤を含む原子団との結合部位を示す。
式（５ｂ）中、Ｒ２は、配位子化合物又はターゲティング剤を含む原子団との結合部位を示す。
式（５ｃ）中、Ｒ３及びＲ４のうち一方が配位子化合物又はターゲティング剤を含む原子団との結合部位を示し、他方が水素原子、メチル基、フェニル基又はピリジル基を示す。
式（５ｄ）中、Ｒ５は、配位子化合物又はターゲティング剤を含む原子団との結合部位を示す。
式（５ｂ）中、Ｒ２は、配位子化合物又はターゲティング剤を含む原子団との結合部位を示す。
式（５ｃ）中、Ｒ３及びＲ４のうち一方が配位子化合物又はターゲティング剤を含む原子団との結合部位を示し、他方が水素原子、メチル基、フェニル基又はピリジル基を示す。
式（５ｄ）中、Ｒ５は、配位子化合物又はターゲティング剤を含む原子団との結合部位を示す。
クリック反応可能な原子団を配位子化合物に導入する場合には、市販されている種々の試薬を用いて導入することができる。具体的には、クリック反応可能な原子団として、ジベンジルシクロオクチン（ＤＢＣＯ）を含む原子団を導入する場合は、例えば、DBCO-C6-Acid、DBCO-Amine、DBCOMaleimide、DBCO-PEG acid、DBCO-PEG-NHS ester、DBCO-PEG-Alcohol、DBCO-PEG-amine、DBCO-PEG-NH-Boc、Carboxyrhodamine-PEG-DBCO、Sulforhodamine-PEG-DBCO、TAMRA-PEG-DBCO、DBCO-PEG-Biotin、DBCO-PEG-DBCO、DBCO-PEG-Maleimide、TCO-PEG-DBCO、DBCO-mPEGなどのＤＢＣＯ試薬を用いることができる。
配位子化合物として式（１）の構造を用いる場合、本発明に用いられる好適な配位子化合物として、例えば以下の式（１－ａ）～（１－ｅ）に示す構造を有するものを用いることができるが、これらに限られない。いずれの構造を有する配位子化合物であっても、標識率の安定的な向上という効果は十分に奏される。以下の各式中、Ｐは反応原子団を含む原子団、またはターゲティング剤を含む原子団を表す。標識率の安定的な向上を図る観点から、上記式（１－ｂ）、（１－ｄ）又は（１－ｅ）で示される構造を有する配位子化合物がより好ましく用いられる。
また配位子化合物として、式（１）の構造を有し且つ反応原子団を含む配位子化合物を用いる場合、反応原子団は、クリック反応可能な原子団が好ましく、配位子化合物とクリック反応可能な原子団とは、以下の式（Ｐ）に示すリンカー構造によって間接的に結合していることも好ましい。当該構造はエチレングリコール由来の構造であり、式（Ｐ）中、ｎは、好ましくは２以上１０以下の整数、更に好ましくは２以上８以下の整数である。
クリック反応可能な原子団を含む配位子化合物は、本発明の効果が奏される限りにおいて、その構造は特に限定されないが、以下に示す構造を有することが更に好ましい。すなわち、配位子化合物は、以下に示すＤＯ３Ａ－ＤＢＣＯ、ＤＯＴＡ－ＤＢＣＯ、ＤＯ３Ａ－ＰＥＧ４－ＤＢＣＯ及びＤＯ４Ａ－ＰＥＧ７－Ｔｚ、ＤＯＴＡＧＡ－ＤＢＣＯのうち少なくとも一種を有することが更に好ましい。
反応原子団としてクリック反応可能な原子団を含む配位子化合物を用いた場合、例えば、上述の方法で放射性Ｚｒイオンを該配位子化合物に配位させ、その後、放射性Ｚｒイオンが配位した配位子化合物が有するクリック反応可能な原子団と、ターゲティング剤におけるクリック反応可能な原子団とをクリック反応等で反応させて、放射性Ｚｒ錯体を製造することができる。
この場合、ターゲティング剤は、配位子化合物における反応原子団と特異的に結合するクリック反応可能な原子団で修飾されている化合物を用いることができる。
ターゲティング剤を修飾するクリック反応可能な原子団としては上述のものと同様のものを用いることができる。このような化合物を用いることで、標的部位に対する特異性又は指向性を備えた放射性Ｚｒ錯体を製造できる。
この場合、ターゲティング剤は、配位子化合物における反応原子団と特異的に結合するクリック反応可能な原子団で修飾されている化合物を用いることができる。
ターゲティング剤を修飾するクリック反応可能な原子団としては上述のものと同様のものを用いることができる。このような化合物を用いることで、標的部位に対する特異性又は指向性を備えた放射性Ｚｒ錯体を製造できる。
上述の工程を経て生成した放射性Ｚｒ錯体は、反応液中に溶解した状態で存在する。つまり、放射性Ｚｒ錯体は水性液として得ることができる。放射性Ｚｒ錯体を含む水性液は、これをそのままで用いてもよく、あるいは、ろ過フィルター、メンブレンフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、クロマトグラフィー等を用いて精製してもよい。
放射性Ｚｒ錯体が得られた後の工程としては、例えば、放射性Ｚｒ錯体を有効成分とする放射性薬剤を得るための製剤化工程が挙げられる。製剤化工程は、適宜、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液等のｐＨ調節剤、ポリソルベート等の可溶化剤、安定剤若しくは酸化防止剤などの各種添加剤を添加したり、水や生理食塩液等の等張液で希釈して放射能濃度を調整したりすることにより行うことができる。また、製剤化工程として、各種添加剤の添加あるいは濃度調整を行った後、メンブレンフィルター等で滅菌ろ過を行って注射剤として調製する工程を含んでいてもよい。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。しかしながら本発明の範囲は、かかる実施例に制限されない。以下の実施例はすべて大気圧にて実施した。また以下の説明において、特に断りのない限り、当該工程を行っているときのｐＨを単に「ｐＨ」と表記する、以下の表中、「－」で示す欄は未実施を示す。
［実施例１～４］
放射性Ｚｒ元素として89Ｚｒを用いた。また配位子化合物として、ＤＯＴＡ（上記式（１）中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が全て「‐ＣＨ２ＣＯＯＨ」基であり、Ｒ15が水素原子である。）を用いた。
放射性Ｚｒ元素として89Ｚｒを用いた。また配位子化合物として、ＤＯＴＡ（上記式（１）中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が全て「‐ＣＨ２ＣＯＯＨ」基であり、Ｒ15が水素原子である。）を用いた。
上記配位子化合物を注射用水に溶解させて、上記配位子化合物を２０ｍｍｏｌ／Ｌ含む水溶液（実施例１～３）、又は上記配位子化合物を０．２ｍｍｏｌ／Ｌ含む水溶液（実施例４）を調製した。
実施例１～３については、配位子化合物水溶液を１．５μＬと、放射性Ｚｒ源として89Ｚｒイオン含有溶液（溶媒：０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、放射能濃度１．５７～６．５１ＭＢｑ／ｍＬ）を１００μＬと、第２有機化合物として０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：４．０～６．０）を１９８．５μＬとを反応容器（ガラスバイアル）内でそれぞれ混合して、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液をそれぞれ調製した。これらの反応液はいずれも有機溶媒が非含有のものである。
実施例４については、配位子化合物水溶液を１５０μＬ添加し、第２有機化合物として０．７８ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：６．０）を５０μＬ添加した以外は、実施例１と同様に混合して、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。
実施例１～３については、配位子化合物水溶液を１．５μＬと、放射性Ｚｒ源として89Ｚｒイオン含有溶液（溶媒：０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、放射能濃度１．５７～６．５１ＭＢｑ／ｍＬ）を１００μＬと、第２有機化合物として０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：４．０～６．０）を１９８．５μＬとを反応容器（ガラスバイアル）内でそれぞれ混合して、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液をそれぞれ調製した。これらの反応液はいずれも有機溶媒が非含有のものである。
実施例４については、配位子化合物水溶液を１５０μＬ添加し、第２有機化合物として０．７８ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：６．０）を５０μＬ添加した以外は、実施例１と同様に混合して、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。
そして、各反応液のｐＨを維持した状態で、以下の表１に示す加熱温度及び加熱時間にて反応液を加熱して、放射性Ｚｒ標識化合物としての８９Ｚｒ錯体を含む溶液を得た。
得られた８９Ｚｒ錯体溶液のうち２μＬを薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製、型番：ＲＰ－１８、展開溶媒：１０体積％塩化アンモニウム水溶液／メタノール（１：１））を用いて、展開距離を１０ｃｍとして展開した。
展開後の薄層クロマトグラムをＴＬＣ解析装置（ＧＩＴＡ Ｓｔａｒ）に導入して、８９Ｚｒ錯体溶液中の未反応の８９Ｚｒを含む全８９Ｚｒ放射能カウント及び８９Ｚｒ錯体の放射能カウントをそれぞれ測定した。そして、全８９Ｚｒ放射能カウントに対する８９Ｚｒ錯体の放射能カウントの百分率を標識率（％）として算出した。標識率は、標識反応の進行度合いを示すものであり、標識率が高いほど、目的とする放射性Ｚｒ標識化合物が多く生成しており、標識反応が良好に進行していることを意味する。結果を以下の表１に示す。
展開後の薄層クロマトグラムをＴＬＣ解析装置（ＧＩＴＡ Ｓｔａｒ）に導入して、８９Ｚｒ錯体溶液中の未反応の８９Ｚｒを含む全８９Ｚｒ放射能カウント及び８９Ｚｒ錯体の放射能カウントをそれぞれ測定した。そして、全８９Ｚｒ放射能カウントに対する８９Ｚｒ錯体の放射能カウントの百分率を標識率（％）として算出した。標識率は、標識反応の進行度合いを示すものであり、標識率が高いほど、目的とする放射性Ｚｒ標識化合物が多く生成しており、標識反応が良好に進行していることを意味する。結果を以下の表１に示す。
これとは別に、反応容器中に残存した放射能カウントを測定し、反応液中の全放射能カウント（仕込み放射能）に対する残存放射能カウントの百分率を吸着率（％）として算出した。また、以下の計算式（Ｉ）を用いて、放射化学的収率（％；以下、ＲＣＹとも表記する）を算出した。吸着率が少なく、且つＲＣＹが高いほど、目的とする放射性Ｚｒ標識錯体を以後の工程に多く利用することができるので、生産性が向上することを意味する。結果を以下の表１に示す。
放射化学的収率（％）＝標識率×（１００－吸着率）／１００ ・・・（Ｉ）
放射化学的収率（％）＝標識率×（１００－吸着率）／１００ ・・・（Ｉ）
［実施例５～６及び比較例１～２］
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ：６．０～８．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液をそれぞれ調製した。これらの反応液はいずれも有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ：６．０～８．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液をそれぞれ調製した。これらの反応液はいずれも有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
［実施例７］
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／Ｌフタル酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：４．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液の加熱時間を以下の表１に示すように変更した。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／Ｌフタル酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：４．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液の加熱時間を以下の表１に示すように変更した。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
［実施例８］
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／Ｌマロン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：４．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液の加熱時間を以下の表１に示すように変更した。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／Ｌマロン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：４．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液の加熱時間を以下の表１に示すように変更した。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
［実施例９］
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／ＬのＭＥＳ水溶液（ｐＨ：４．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液の加熱時間を以下の表１に示すように変更した。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／ＬのＭＥＳ水溶液（ｐＨ：４．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液の加熱時間を以下の表１に示すように変更した。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
［実施例１０］
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／ＬのＴＥＳ水溶液（ｐＨ：４．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液の加熱時間を以下の表１に示すように変更した。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／ＬのＴＥＳ水溶液（ｐＨ：４．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液の加熱時間を以下の表１に示すように変更した。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
［実施例１１］
配位子化合物として、ＤＯＴＡに代えて、ＤＯＴＡＧＡ－ＤＢＣＯ（上記式（Ｘ））を用いた。
上記配位子化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：５．０）に溶解させて、上記配位子化合物を３００ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液を調製した。
実施例１１については、配位子化合物水溶液を１５０μＬと、放射性Ｚｒ源として89Ｚｒイオン含有溶液（溶媒：０．１ｍоｌ／Ｌ塩酸溶液、放射能濃度６２ＭＢｑ／ｍＬ）を１００μＬと、第２有機化合物として０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：５．０）を１００μＬとを反応容器（ガラスバイアル）内でそれぞれ混合して、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
配位子化合物として、ＤＯＴＡに代えて、ＤＯＴＡＧＡ－ＤＢＣＯ（上記式（Ｘ））を用いた。
上記配位子化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：５．０）に溶解させて、上記配位子化合物を３００ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液を調製した。
実施例１１については、配位子化合物水溶液を１５０μＬと、放射性Ｚｒ源として89Ｚｒイオン含有溶液（溶媒：０．１ｍоｌ／Ｌ塩酸溶液、放射能濃度６２ＭＢｑ／ｍＬ）を１００μＬと、第２有機化合物として０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：５．０）を１００μＬとを反応容器（ガラスバイアル）内でそれぞれ混合して、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
［比較例３及び４］
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ－ＨＣｌ水溶液（ｐＨ：８．０～９．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ－ＨＣｌ水溶液（ｐＨ：８．０～９．０）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
［比較例５］
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：４．５）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ：４．５）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
［比較例６］
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、生理食塩水（０．１５４ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液を室温（２５℃）で維持した状態で、加熱せずに反応を行った。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、生理食塩水（０．１５４ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液）を用い、以下の表１に示す各種濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。そして、反応液を室温（２５℃）で維持した状態で、加熱せずに反応を行った。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
［比較例７］
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、生理食塩水（０．１５４ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液）を用い、以下の表１に示す濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
第２有機化合物として、酢酸－酢酸ナトリウム水溶液に代えて、生理食塩水（０．１５４ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液）を用い、以下の表１に示す濃度及びｐＨを有する反応液を調製した。この反応液は有機溶媒が非含有のものである。これ以外は実施例１と同様の方法で実施、評価した。結果を以下の表１に示す。
以上のとおり、所定の構造を有する第２有機化合物を用い、反応液のｐＨを酸性領域にした状態で加熱反応させる実施例の製造方法は、比較例の製造方法と比較して、標識反応が良好に進行し、ＺｒイオンとＤＯＴＡ又はＤＯＴＡ誘導体を含む配位子化合物との反応において、高い標識率を達成できることが判る。
また、反応液のｐＨを好適な酸性領域の範囲として加熱反応させた実施例１、２、５及び６は、高い標識率を達成しつつ、反応容器への吸着が少なく、高いＲＣＹを達成できる。その結果、Ｚｒ錯体の生産性をより一層高めることができる。
また、実施例２と実施例４とを比較すると、第２有機化合物の濃度が少ないほうが、標識率及びＲＣＹをともにより一層向上できることも判る。
また、実施例２と実施例４とを比較すると、第２有機化合物の濃度が少ないほうが、標識率及びＲＣＹをともにより一層向上できることも判る。
以上、本発明によれば、放射性ジルコニウムイオンと配位子化合物との反応において、高い標識率を達成できる製造方法が提供される。
Claims (5)
- 放射性ジルコニウムイオンと、配位子化合物とを水を含む反応液中で反応させて、放射性ジルコニウムイオンを該配位子化合物に配位させる工程を備え、
前記反応液は、有機溶媒が非含有であり、且つ、
前記配位子化合物と、
スルホ基を１つ若しくは２つ有する水溶性有機化合物、又は、カルボキシ基を１つ若しくは２つ有する水溶性有機化合物と、を含み、
前記水溶性有機化合物が、酢酸、フタル酸、マロン酸、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］－エタンスルホン酸、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－２－アミノエタンスルホン酸若しくは２－モルホリノエタンスルホン酸、又はそれらの塩であり、
前記反応液のｐＨが２．０以上６．０以下であり、
前記配位子化合物が下記式（１）で表される、放射性ジルコニウム錯体の製造方法。
Ｒ 14 又はＲ 15 の一方が、水素原子であるか、又は－（ＣＨ ２ ） ｐ ＣＯＯＨからなる基であり、
Ｒ 14 又はＲ 15 の他方が、－（ＣＨ ２ ） ｐ ＣＯＯＨからなる基であるか、又は、ターゲティング剤と連結するための反応原子団であり、
Ｒ 14 がターゲティング剤と連結するための反応原子団である場合は、Ｒ 15 は水素原子であり、
Ｒ 15 がターゲティング剤と連結するための反応原子団である場合は、Ｒ 14 は水素原子であり、
ｐはそれぞれ独立して０以上３以下の整数であり、
前記ターゲティング剤が、鎖状ペプチド、環状ペプチド若しくは鎖状ペプチド及び環状ペプチドの組み合わせ、タンパク質、抗体若しくはそのフラグメント、成長因子、アフィボディ、ユニボディ、ナノボディ、単糖類、多糖類、ビタミン、アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、核酸アプタマー、デコイ核酸、ｃＰＧオリゴ核酸、ペプチド核酸、リポソーム、ミセル、カーボンナノチューブ、ナノ粒子から選ばれる一種又は二種以上を含む原子団であり、
前記ターゲティング剤と連結するための反応原子団が、アジド基若しくはアルキニル基、または、ジエン若しくはジエノフィルである。） - 前記反応液に含まれる前記水溶性有機化合物の濃度が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上２．０ｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項１に記載の製造方法。
- ３０℃以上１００℃以下に前記反応液を加熱して、前記放射性ジルコニウムイオンと前記配位子化合物とを反応させる、請求項１又は２に記載の製造方法。
- ターゲティング剤と連結するための反応原子団を有する前記配位子化合物を用いて、前記放射性ジルコニウムイオンを該配位子化合物に配位させ、然る後に、
前記反応原子団と、前記ターゲティング剤とを反応させる、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の製造方法。 - 前記反応液に含まれる前記水溶性有機化合物の濃度が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上０．１３ｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
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| WO2017161356A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Wake Forest University | Compounds, compositions and associated methods using zirconium-89 in immuno-positron emission tomography |
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