CN115956070A - 磺酰胺化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有式(I)的化合物及其盐、溶剂化物、互变异构体、N‑氧化物、立体异构体、多晶型物和/或前药。还披露了具有式(I)的化合物用于治疗坏死性凋亡和/或抑制MLKL的用途。
Description
本申请要求澳大利亚临时申请号2020902035(2020年6月19日提交)的优先权，将该申请的全部内容通过援引并入本申请。
技术领域
本披露涉及治疗坏死性凋亡和/或抑制MLKL的磺酰胺化合物，以及它们的使用方法。
背景技术
在许多疾病中，细胞死亡是通过凋亡和/或坏死途径介导的。虽然对关于控制凋亡的作用机制有很多了解，但对坏死的控制却没有那么充分的理解。理解关于细胞中坏死和凋亡的机制对于能够治疗病症如神经退行性疾病、中风、冠心病、肾病、肝病、AIDS和与AIDS相关的病症至关重要。
在传统上基于形态学特征将细胞死亡分为凋亡或坏死(Wyllie等人.，Int.Rev.Cytol.[细胞学国际评论]68：251，1980)。这两种细胞死亡模式最初也被认为分别通过调节(依赖胱天蛋白酶)和非调节过程发生。然而，最近的研究表明，导致这两种表型的潜在细胞死亡机制要复杂得多并且在某些情况下相互关联。此外，导致坏死的病症可以通过受调节的不依赖胱天蛋白酶的过程或非调节的过程发生。
已经描述了一种具有类似于坏死的形态学特征的调节的不依赖胱天蛋白酶的细胞死亡途径，称为坏死性凋亡(Degterev等人.，Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]1：112，2005)。这种细胞死亡方式可以用各种刺激物(例如，TNF-[α]和Fas配体)和在一系列的细胞类型(例如，单核细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、上皮细胞和神经元)中启动。在高度依赖能量的凋亡过程没有发挥作用的情况下，在涉及过度细胞应激、快速能量损失和大量氧化物质生成的病理状态下，坏死性凋亡可能代表细胞死亡的重要因素并且在一些情况下是主要模式。
在WO 2015/172203中，我们报告了已经发现US 2005/0085637中所述的特定化合物适用于抑制坏死性凋亡。我们还在WO 2016/127213中讨论了用于抑制坏死性凋亡的特别合适的化合物。
本文中可能引用的所有出版物、专利和专利申请均以其全文通过援引并入本申请。
在本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、物品等的任何讨论不应因为它在本申请的每项权利要求的优先权日期之前存在而被视为承认任何或所有这些事项构成现有技术基础的一部分或是与本披露有关的领域的通用一般知识。
发明内容
如以上讨论的，已经发现WO 2016/127213、US 2005/0085637和WO 2015/172203中所述的某些化合物适用于治疗坏死性凋亡。出人意料地，本发明的诸位发明人现在已经发现，其他类型的化合物也适用于治疗坏死性凋亡。进一步，并且同样出人意料地，本发明中所述的化合物针对坏死途径的关键效应子，即混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)。诸位发明人还已经发现，本发明中所述的化合物针对人MLKL。
在一个方面，提供了根据式(I)的化合物
其中
Q1和Q2选自N和NR1，其中当Q1是N时，Q2是NR1并且当Q2是N时，Q1是NR1；
R1和R3独立地选自H和任选取代的C1-6-烷基；
R2是任选取代的C1-C6-烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
X选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的卤代C1-6烷基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代环烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的C1-6烷基环烷基和任选取代的氨基；
Y和Z独立地选自H、R4、-OR4和-NR4R5，
其中Y和Z中的至少一个是H；
R4独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的C1-6烷基芳基、任选取代的杂环基、C1-6烷基杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-6烷基C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烷基芳基、任选取代的C3-10环烷基杂环基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基-芳基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基C3-10环烷基和任选取代的3-6元非芳香族杂环基-3-10元杂环基；并且
R5是H或任选取代的C1-6烷基。
在本文所述的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的形式提供。
诸位发明人已经发现，具有式(I)的化合物是MLKL的选择性抑制剂。
在一些实施例中，本发明的化合物选自本文所述的化合物1-320中的任一种，优选选自化合物9、14、21-22、24-25、34、39、41-43、53、62-63、66、68、71、84、88、90、92-93、101-102、108、113、115、123-124、127-128、139-140、143-144、146、150、152-158、160-166、169-171、175-176、181、188、190-191、194、196、198-199、202、208、222-223、229、233-235、238、242、245-246、248-249、251-253、256、259-260、262、264-266、271、273-279、281-286、288-299、301-312、314和316-320中的任一种。
在另一个方面，提供了包含本发明的化合物的药物。
在另一个方面，提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个方面，提供了治疗坏死性凋亡的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物。
在另一个方面，提供了抑制MLKL的方法，其包括使细胞与本发明的化合物接触。
除非另外具体说明，否则本文中的任何实施例应视为经必要修改后适用于任何其他实施例。
本披露的范围不受本文所述的特定实施例的限制，这些实施例仅旨在用于举例说明的目的。功能上等效的产品、组合物和方法显然在如本文所述的本发明的范围内。
贯穿本说明书，除非另外具体说明或上下文另有要求，否则提及单个步骤、物质成分、步骤组或物质成分组时，应视为涵盖这些步骤、物质成分、步骤组或物质成分组中的一项和多项(即一个或多个)。
定义
除非本文另外定义，否则以下术语将被理解为具有以下通用意义。
术语“C1-6烷基”是指具有从1至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、丁基(Bu)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、戊基、新戊基、己基等。除非上下文另有要求，否则术语“C1-6烷基”还涵盖含有少一个氢原子使得该基团通过两个位置连接(即二价)的烷基。包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的“C1-4烷基”和“C1-3烷基”是优选的，其中甲基是特别优选的。
术语“C2-6烯基”是指具有至少一个E或Z立体化学(在适用时)的双键和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基以及2-甲基-2-丙烯基。除非上下文另有要求，否则术语“C2-6烯基”还涵盖含有少一个氢原子使得该基团通过两个位置连接(即二价)的烯基。包括乙烯基、丙烯基和丁烯基的“C2-4烯基”和“C2-3烯基”是优选的，其中乙烯基是特别优选的。
术语“C2-6炔基”是指具有至少一个三键和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基等。除非上下文另有说明，否则术语“C2-6炔基”还涵盖含有少一个氢原子使得该基团通过两个位置连接(即二价)的炔基。C2-3炔基是优选的。
术语“C3-10环烷基”是指具有从3至10个碳原子的非芳香族环状基团，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。将理解，环烷基可以是饱和的如环己基或不饱和的如环己烯基。C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基是优选的。环烷基还包括多环的碳环并包括稠合的、桥接的和螺环的体系。
术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
术语“氧代”是指基团＝O。
术语“C1-6烷氧基”是指含有1至6个碳原子的通过O键共价结合的如以上定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基的“C1-4烷氧基”和“C1-3烷氧基”是优选的，其中甲氧基是特别优选的。
术语“卤代C1-6烷基”和“C1-6烷基卤基”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。卤代C1-3烷基是优选的，例如像-CH2CF3和-CF3。
术语“卤代C1-6烷氧基”和“C1-6烷氧基卤基”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基。C1-3烷氧基卤基是优选的，例如像-OCF3。
术语“羧酸酯”或“羧基”是指基团-COO-或-COOH。
术语“酯”是指氢被例如C1-6烷基(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等替代的羧基。CO2C1-3烷基是优选的，例如像甲酯(CO2Me)、乙酯(CO2Et)和丙酯(CO2Pr)，并且包括其反向酯(例如-OC(O)Me、-OC(O)Et和-OC(O)Pr)。
术语“氰基”和“腈”是指基团-CN。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指至少一个氢被例如C1-6烷基(“C1-6烷基氨基”)、芳基或芳烷基(“芳基氨基”、“芳烷基氨基”)等替代的氨基。取代的氨基包括“单取代的氨基”(或“仲氨基”)，其是指单个氢被例如C1-6烷基、芳基或芳烷基等替代的氨基。优选的仲氨基包括C1-3烷基氨基，例如像甲基氨基(NHMe)、乙基氨基(NHEt)和丙基氨基(NHPr)。取代的氨基还包括“二取代的氨基”(或“叔氨基”)，其是指两个氢都被例如C1-6烷基(可以相同或不同)(“二烷基氨基”)、芳基和烷基(“芳基(烷基)氨基”)等替代的氨基。优选的叔氨基包括二(C1-3烷基)氨基，例如像二甲基氨基(NMe2)、二乙基氨基(NEt2)、二丙基氨基(NPr2)及其变体(例如N(Me)(Et)等)。
术语“醛”是指基团-C(＝O)H。
术语“酰基”和“乙酰基”是指基团-C(O)CH3。
术语“酮”是指羰基，其可由-C(O)-表示。
术语“取代的酮”是指与至少一个另外的基团，例如C1-6烷基(“C1-6烷基酰基”或“烷基酮”或“酮烷基”)、芳基(“芳基酮”)、芳烷基(“芳烷基酮”)等共价连接的酮基团。C1-3烷基酰基是优选的。
术语“酰胺基”或“酰胺”是指基团-C(O)NH2。
术语“取代的酰胺基”或“取代的酰胺”是指氢被例如C1-6烷基(“C1-6烷基酰胺基”或“C1-6烷基酰胺”)、芳基(“芳基酰胺基”)、芳烷基(“芳烷基酰胺基”)等替代的酰胺基。C1-3烷基酰胺基团是优选的，例如像甲酰胺(-C(O)NHMe)、乙酰胺(-C(O)NHEt)和丙酰胺(-C(O)NHPr)，并且包括其反向酰胺(例如-NHMeC(O)-、-NHEtC(O)-和-NHPrC(O)-)。
术语“二取代的酰胺基”或“二取代的酰胺”是指两个氢被例如C1-6烷基(“二(C1-6烷基)酰胺基”或“二(C1-6烷基)酰胺”)、芳烷基和烷基(“烷基(芳烷基)酰胺基”)等替代的酰胺基。二(C1-3烷基)酰胺基团是优选的，例如像二甲基酰胺(-C(O)NMe2)、二乙基酰胺(-C(O)NEt2)和二丙基酰胺(-C(O)NPr2)及其变体(例如-C(O)N(Me)Et等)，并且包括其反向酰胺(例如-N(Me)C(O)Me、-N(Et)C(O)Et、-N(Pr)C(O)Pr和-N(Me)C(O)Et)。
术语“硫醇”是指基团-SH。
术语“C1-6烷硫基”是指氢被C1-6烷基替代的硫醇基团。C1-3烷硫基是优选的，例如像硫醇甲基、硫醇乙基和硫醇丙基。
术语“硫基”是指基团＝S。
术语“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)H。
术语“取代的亚磺酰基”或“亚砜”是指氢被例如C1-6烷基(“C1-6烷基亚磺酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等替代的亚磺酰基。C1-3烷基亚磺酰基是优选的，例如像-SO甲基、-SO乙基和-SO丙基。
术语“磺酰基”是指基团-SO2H。
术语“取代的磺酰基”是指氢被例如C1-6烷基(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等替代的磺酰基。磺酰基C1-3烷基是优选的，例如像-SO2Me、-SO2Et和-SO2Pr。
术语“磺酰基酰胺基(sulfonylamido)”、“磺酰胺基(sulfonamido)”、“磺酰胺(sulfonamide)”、“磺酰基酰胺基(sulphonylamido)”、“磺酰胺基(sulphonamido)”、“磺酰基酰胺(sulphonylamide)”或“磺酰胺(sulphonamide)”是指基团-SO2NH2。
术语“取代的磺酰胺基(substituted sulfonamido)”、“取代的磺酰胺(substituted sulfonamide)”、“取代的磺酰胺基(substituted sulphonamido)”或“取代的磺酰胺(substituted sulphonamide)”是指氢被例如C1-6烷基(例如“磺酰基酰胺基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰胺”)、芳烷基(“芳烷基磺酰胺”)等替代的磺酰基酰胺基。磺酰基酰胺基C1-3烷基是优选的，例如像-SO2NHMe、-SO2NHEt和-SO2NHPr，并且包括其反向磺酰胺(例如-NHSO2Me、-NHSO2Et和-NHSO2Pr)。在一些实施例中，烷基磺酰胺可以任选地例如被卤基取代。
术语“二取代的磺酰胺基(disubstituted sulfonamido)”、“二取代的磺酰胺(disubstituted sulfonamide)”、“二取代的磺酰胺基(disubstituted sulphonamido)”或“二取代的磺酰胺(disubstituted sulphonamide)”是指两个氢被例如C1-6烷基(可以相同或不同)(“磺酰基酰胺基二(C1-6烷基)”)、芳烷基和烷基(“磺酰胺基(芳烷基)烷基”)等替代的磺酰基酰胺基。磺酰基酰胺基二(C1-3烷基)是优选的，例如像-SO2NMe2、-SO2NEt2和-SO2NPr2及其变体(例如-SO2N(Me)Et等)，并且包括其反向磺酰胺(例如-N(Me)SO2Me等)。
术语“硫酸酯”是指基团OS(O)2OH并且包括氢被例如C1-6烷基(“烷基硫酸酯”)、芳基(“芳基硫酸酯”)、芳烷基(“芳烷基硫酸酯”)等替代的基团。C1-3硫酸酯是优选的，例如像OS(O)2OMe、OS(O)2OEt和OS(O)2OPr。
术语“磺酸酯”是指基团SO3H并且包括氢被例如C1-6烷基(“烷基磺酸酯”)、芳基(“芳基磺酸酯”)、芳烷基(“芳烷基磺酸酯”)等替代的基团。C1-3磺酸酯是优选的，例如像SO3Me、SO3Et和SO3Pr。
术语“芳基”是指碳环(非杂环)芳香族环或单环、双环或三环的环体系。多环的环体系可称为“芳基”，前提是体系中至少1个环是芳香族的。芳香族环或环体系通常由6至10个碳原子构成。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基和四氢萘基。6元芳基如苯基是优选的。术语“烷基芳基”是指C1-6烷基芳基如苄基。
术语“烷氧基芳基”是指C1-6烷氧基芳基如苄氧基。
术语“杂环基”是指通过从杂环化合物的环原子中去除氢原子而获得的部分，该部分具有从3至10个环原子(除非另外说明)，其中1、2、3或4个是环杂原子，每个杂原子独立地选自O、S和N。杂环基包括单环和多环(如双环)的环体系，如稠合的、桥接的和螺环的体系，前提是环体系的至少一个环含有至少一个杂原子。
在此上下文中，前缀3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-和10-元表示环原子(无论是碳原子还是杂原子)的数目或环原子的范围。例如，如本文所用的术语“3-10元杂环基”涉及具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的杂环基。杂环基的实例包括5-6元单环杂环基和9-10元稠合双环杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于含有一个氮原子的那些，如氮杂环丙烷(3元环)、氮杂环丁烷(4元环)、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异唑)或吡咯烷酮(5元环)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶(6元环)和吖庚因(7元环)；含有两个氮原子的那些，如咪唑啉、吡唑烷(重氮烷(diazolidine))、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)(5元环)、哌嗪(6元环)；含有一个氧原子的那些，如氧杂环丙烷(3元环)、氧杂环丁烷(4元环)、氧戊烷(四氢呋喃)、氧杂茂(二氢呋喃)(5元环)、噁烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(6元环)、噁庚因(7元环)；含有两个氧原子的那些，如二氧戊环(5元环)、二氧六环(6元环)和二氧杂环庚烷(7元环)；含有三个氧原子的那些，如三氧杂环己烷(6元环)；含有一个硫原子的那些，如硫杂环丙烷(3元环)、硫杂环丁烷(4元环)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(5元环)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(6元环)、硫杂环庚烷(7元环)；含有一个氮原子和一个氧原子的那些，如四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑(5元环)、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪、噁嗪(6元环)；含有一个氮原子和一个硫原子的那些，如噻唑啉、噻唑烷(5元环)、硫代吗啉(6元环)；含有两个氮原子和一个氧原子的那些，如噁二嗪(6元环)；含有一个氧和一个硫的那些，如：噁噻唑(oxathiole)(5元环)和氧硫杂环己烷(噻嗯烷)(6元环)；以及含有一个氮原子、一个氧原子和一个硫原子的那些，如噁噻嗪(6元环)。
杂环基涵盖芳香族杂环基和非芳香族杂环基。此类基团可以是取代的或未取代的。
术语“芳香族杂环基”可与术语“杂芳香族”或术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”互换使用。芳香族杂环基中的杂原子可以独立地选自N、S和O。芳香族杂环基可以包含1、2、3、4或更多个环杂原子。在稠合的芳香族杂环基的情况下，只有一个环必须含有杂原子，而不是所有环都必须是芳香族的。
“杂芳基”在本文中用于表示具有芳香族特征的杂环基团并且包括含有一个或多个芳香族环的芳香族单环的环体系和多环(例如双环)的环体系。术语芳香族杂环基还涵盖伪芳香族杂环基。术语“伪芳香族”是指不是严格芳香族的，但通过电子的离域稳定的并且以与芳香族环类似的方式表现的环体系。因此，术语芳香族杂环基覆盖其中所有的稠环均是芳香族的多环的环体系以及其中一个或多个环是非芳香族的环体系，前提是至少一个环是芳香族的。在含有稠合在一起的芳香族环和非芳香族环的多环体系中，基团可以通过芳香族环或通过非芳香族环连接到另一部分。
杂芳基的实例是含有从五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如五元或六元单环或由稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环或两个稠合的五元环形成的双环结构。每个环可含有最高达约四个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳基环将含有最高达4个杂原子、更典型地最高达3个杂原子、更通常最高达2个、例如单个杂原子。在一个实施例中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，杂芳基中存在的碱性氮原子(包括环的任何氨基取代基)的数目将少于五个。
芳香族杂环基可以是5元或6元单环芳香族环体系。
5元单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基和呋咱基即1，2，5-噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1，2，3、1，2，4和1，3，4三唑基)、噁三唑基、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)等。
6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、噻二嗪基等。含有氮的6元芳香族杂环基的实例包括吡啶基(1个氮)、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基(2个氮)。
芳香族杂环基也可以是双环或多环杂芳香族环体系如稠环体系(包括嘌呤、蝶啶基、萘啶基、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基等)或连接的环体系(如低聚噻吩、聚吡咯等)。稠环体系还可以包括与碳环芳香族环如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等稠合的芳香族5元或6元杂环基，如与苯环稠合的含有氮的5元芳香族杂环基、与苯环稠合的含有1或2个氮的5员芳香族杂环基。
双环杂芳基可以是例如选自以下的基团：a)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；b)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；c)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；d)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡咯环；e)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；f)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；g)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噁唑环；h)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；i)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；j)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噻唑环；k)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；I)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；m)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环己基环；以及n)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环戊基环。
含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪唑)。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、吲哚啉、异吲哚啉、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶)、苯并二噁茂和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1，5-a]吡啶)基团。与五元环稠合的六元环的另一个实例是吡咯并吡啶基团如吡咯并[2，3-b]吡啶基团。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫代色满、色烯、异色烯、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。
含有芳香族环和非芳香族环的杂芳基的实例包括四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、吲哚啉、异吲哚啉和茚满基团。
因此，与碳环芳香族环稠合的芳香族杂环基的实例可包括但不限于苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、酞嗪基、咔啉基等。
术语“非芳香族杂环基”涵盖任选取代的饱和和不饱和的环，其含有至少一个选自由N、S和O组成的组的杂原子。环可含有1、2或3个杂原子。环可以是单环的环或多环的环体系的一部分。多环的环体系包括稠环和螺环。在非芳香族杂环多环的环体系中，不是每个环都必须含有杂原子，前提是至少一个环含有一个或多个杂原子。
非芳香族杂环基可以是3-7元单环的环。
5元非芳香族杂环基环的实例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧杂环戊烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、2-咪唑啉基等。
6元非芳香族杂环基的实例包括哌啶基、哌啶酮基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、硫代环戊烷基(thianyl)、氧化硫代环戊烷基(thianyl oxide)、二氧化硫代环戊烷基(thianyl dioxide)、哌嗪基、二噁烷基(diozanyl)、1，4-二噁英基、1，4-二噻烷基、1，3，5-三噁烷基、1，3，5-三噻烷基、1，4-吗啉基、硫代吗啉基、1，4-氧杂噻烷基、三嗪基、1，4-噻嗪基等。
7元非芳香族杂环基的实例包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基等。
非芳香族杂环基环也可以是双环杂环基环如连接的环体系(例如尿苷基等)或稠环体系。稠环体系包括与碳环芳香族环如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基。与碳环芳香族环稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基的实例包括吲哚啉基、苯并二氮杂卓基、苯并氮杂卓基、二氢苯并呋喃基等。
术语“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
除非另外定义，否则如本文所用的术语“任选取代的”或“任选的取代基”是指可以或可以不进一步被1、2、3、4或更多个基团，优选1、2或3个，更优选1或2个选自由以下组成的组的基团取代的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧基芳基、卤基、C1-6烷基卤基(如CF3)、C1-6烷氧基卤基(如OCF3)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、二取代的氨基、酰基、酮、取代的酮、酰胺、氨基酰基、取代的酰胺、二取代的酰胺、硫醇、烷硫基、硫基、硫酸酯、磺酸酯、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基酰胺、取代的磺酰胺、二取代的磺酰胺、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基以及含有它们的基团可以进一步任选地被取代。在含有N的杂环的情况下，任选的取代基还可以包括但不限于C1-6烷基，即N-C1-3烷基，更优选甲基特别是N-甲基。
对于任选取代的“C1-6烷基”、“C2-6烯基”和“C2-6炔基”，任选的一个或多个取代基优选选自卤基、芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、氧代、芳氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羧基。这些任选的取代基中的每一个也可以任选地被以上提及的任何任选的取代基取代，其中硝基、氨基、取代的氨基、氰基、杂环基(包括非芳香族杂环基和杂芳基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤基、羟基和羧基是优选的。
将理解，含有氮的芳香族杂环基的合适衍生物包括其N-氧化物。
在描述二者都可以形成将基团连接到化合物的其余部分的键的两个部分的取代基基团的混合命名的情况下，如烷基氨基和烷基芳基，预期在基团的顺序上没有方向，因此连接点可以是混合基团中包括的任何部分。例如，术语“烷基芳基”和“芳基烷基”旨在是指相同基团并且连接点可以是通过烷基或芳基部分(或在二基团物质的情况下两者)。此种混合基团的连接方向可以通过包含键来表示，例如，“-烷基芳基”或“芳基烷基-”表示基团与化合物的其余部分的连接点是通过烷基部分，并且“烷基芳基-”或“-芳基烷基”表示连接点是通过芳基部分。
如本文所用，除非上下文另有要求，否则术语“包含(comprise)”和该术语的变型如“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”并不旨在排除另外的添加剂、组分、整体或步骤。
必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“盐”的提及可以包括多种盐并且对“至少一个杂原子”的提及可以包括一个或多个杂原子，等等。
术语“和/或”可以意指“和”或者“或”。
名词前面的术语“一种或多种”考虑了单数或复数形式，或同时考虑了两种形式。
参考特定值或值的范围来描述本发明的各种特征。这些值旨在与各种适当测量技术的结果相关，并因此应解释为包括任何特定测量技术固有的误差范围。本文所提及的一些值由术语“约”表示以至少部分地将这种可变性考虑在内。当用于描述值时，术语“约”可以意指该值的±25％、±10％、±5％、±1％或±0.1％内的量。
前述段落中所述的本发明的进一步方面和这些方面的进一步实施例将从以举例方式给出并参考附图的以下描述中变得清楚。
具体实施方式
本发明提供了具有式(I)的化合物
其中
Q1和Q2选自N和NR1，其中当Q1是N时，Q2是NR1并且当Q2是N时，Q1是NR1；
R1和R3独立地选自H和任选取代的C1-6-烷基；
R2是任选取代的C1-C6-烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
X选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的卤代C1-6烷基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代环烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的C1-6烷基环烷基和任选取代的氨基；
Y和Z独立地选自H、R4、-OR4、-NR4R5，
其中Y和Z中的至少一个是H；
R4独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的C1-6烷基芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C1-6烷基杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-6烷基C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烷基芳基、任选取代的C3-10环烷基杂环基、任选取代的C3-10环烷基C3-10环烷基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基-芳基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基C3-10环烷基和任选取代的3-6元非芳香族杂环基-3-10元杂环基；并且
R5是H或任选取代的C1-6烷基。
在一些实施例中，X选自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n环烷基和-N(C1-4烷基)2；
其中
n是1或2，并且
每个烷基和炔基任选地被一个或多个选自卤基、腈、-OR6、-N(R7)R8的基团取代；
R6、R7和R8独立地选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，并且
其中每个芳基和环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤基、腈、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基的基团取代。
将理解，
表示单键或双键。例如，式(I)中以
描绘的5元杂环基是可以采用两种异构形式之一的吡唑。
在一些实施例中，Q2是N并且Q1是NR1。在这些实施例中，具有式(I)的化合物可以是具有式(1A)的化合物：
在一些实施例中，Q2是NR1并且Q1是N。在这些实施例中，具有式(I)的化合物可以是具有式(1B)的化合物：
在具有式(1A)和/或(1B)的化合物中，R1、R2、R3、X、Y和Z如式(I)中或如本文所述的其任何实施例中所定义。
在一些实施例中，X选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4炔基、任选取代的C1-4烷基腈、任选取代的卤代C1-4烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1烷基C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的卤代芳基、任选取代的C1烷基芳基、任选取代的卤代C1烷基芳基、任选取代的卤代C1烷氧基芳基、任选取代的苄基、任选取代的卤代苄基、任选取代的C1烷基苄基、任选取代的C1烷氧基苄基和任选取代的卤代C1烷氧基苄基。
在一些实施例中，X选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代C1-4烷基和C3-6环烷基。
在一些实施例中，X选自任选取代的C1-2烷基、任选取代的卤代C1-2烷基和C3环烷基。
在一些实施例中，X是任选取代的卤代C1-4烷基，选自-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2和-CH2CH2CF3。
在一些实施例中，X是任选取代的氨基优选二取代的氨基，如-N(C1-4烷基)2。在一些实施例中，X是-N(CH3)2。
在一些实施例中，X选自以下基团中的任一个：
甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、环己基、环丙基、-N(CH3)2
在一些实施例中，X选自以下基团中的任一个：乙基、二氟甲基、三氟乙基和环丙基。
在一些实施例中，X选自C1-4烷基和C1-4氟烷基，优选-CHF2、-CH2CF3和-CH2CH3。
在一些实施例中，X是二氟甲基。
在一些实施例中，X是具有从式(I)中描绘的硫原子延伸不超过6、5、4、3或2个原子、优选3-6个原子的最长直链的基团。“最长直链”意指从连接点开始的原子数，不包括任何分支或环。例如，当X是苄基时，最长直链是6个原子，其包括亚甲基碳原子、四个环原子和在苄基的4位连接到碳上的氢原子，并且当X是-CH2CF3时，最长直链是3。这些示例性X-取代基中的每一个中的最长直链在以下所示的部分式中编号：
在一些实施例中，Y和Z独立地选自H、R4、-OR4和-NR4R5，其中Y和Z中的至少一个是H；并且R4选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的C1-6烷基芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C1-6烷基杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-6烷基C3-10环烷基。
在一些实施例中，Y和Z独立地选自H、R4、-OR4和-NR4R5，其中Y和Z中的至少一个是H；并且
R4选自C1-6烷基、芳基、环烷基、杂环基、C1-6烷基环烷基、C1-6烷基芳基和C1-6烷基杂环基，
其中每个烷基(包括当作为任选的取代基存在时)任选地被一个或多个独立地选自卤基、C1-4烷氧基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、芳基、环烷基和杂环基的基团取代；
其中每个芳基(包括当作为任选的取代基存在时)任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基和(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、芳基、环烷基和杂环基的基团取代；
其中每个环烷基(包括当作为任选的取代基存在时)任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基和(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、芳基、环烷基和杂环基的基团取代；并且
其中每个杂环基(包括当作为任选的取代基存在时)任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基和(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、环烷基、杂环基和芳基的基团取代。
在一些实施例中，R4选自C1-6烷基、芳基、环烷基、杂环基、C1-6烷基环烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂环基、C3-10环烷基芳基、C3-10环烷基杂环基、C3-10环烷基C3-10环烷基、3-6元非芳香族杂环基-芳基、3-6元非芳香族杂环基-C3-10环烷基和3-6元非芳香族杂环基-3-10元杂环基并且其中每个环烷基、芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基和(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基的基团取代。
在一些实施例中，Y和Z独立地选自H、R4、-OR4和-NR4R5，其中Y和Z中的至少一个是H；并且
R4选自C1-6烷基、芳基、环烷基、杂环基和-(CH2)mR9，
R9选自C3-10环烷基、芳基、杂环基，并且
m是选自1至6的整数；
其中每个环烷基、芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基的基团取代。
在一些实施例中，Y和Z独立地选自H、R4、-OR4和-NR4R5，其中Y和Z中的至少一个是H；并且
R4选自C1-4烷基、环烷基、杂芳基、-C1-2烷基芳基、-C1-2烷基芳基卤基、-C1-2烷基C3-6环烷基、-C1-2烷基杂环基、-C1-2烷基芳基C1烷基卤基、-C1-2烷基芳基卤代C1烷基、-C1-2烷基芳基卤代烷氧基、环烷基芳基、环烷基杂环基、环烷基环烷基、3-6元非芳香族杂环基-芳基、3-6元非芳香族杂环基环烷基、3-6元非芳香族杂环基-3-10元杂环基、3-6元杂芳基-芳基、3-6元杂芳基环烷基、3-6元杂芳基-3-10元杂芳基、C1-2烷基-3-6元非芳香族杂环基和C1-2烷基-3-6元杂芳基；
其中每个烷基、环烷基、芳基、芳烷基、非芳香族杂环基、杂芳基和烷氧基任选地被选自卤基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基和(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和酰基的基团取代。
在一些实施例中，Y和Z独立地选自H和-OR4。
在一些实施例中，Z是H。
在一些实施例中，Y选自H、R4、-OR4、-NR4R5。
在一些实施例中，Z是H并且Y选自R4、-OR4、-NR4R5。
在一些实施例中，Z是H并且Y是-OR4。
在一些实施例中，R4是任选取代的C1烷基C6芳基或任选取代的C1烷基杂芳基。在一些实施例中，C1烷基部分被取代。在一些实施例中，芳基或杂芳基部分被取代。
在一些实施例中，R4是由以下部分式表示的任选取代的C1烷基C6芳基部分：
其中
Ra和Rb独立地选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C1-4烷基羟基、任选取代的C1-4烷基腈、任选取代的氨基、任选取代的C1-4烷基氨基和任选取代的(C1-4烷基)2氨基，或
Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基或3-6元非芳香族杂环基；
Rc选自卤基和任选取代的C1-4烷基；并且
m是0、1或2。
在一些实施例中，Ra和Rb独立地选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C1-4烷氧基C1-2烷基、任选取代的C1-4烷基羟基、任选取代的C1-4烷基腈、任选取代的C1-4烷基氨基和任选取代的(C1-4烷基)2氨基。当Ra和/或Rb是任选取代的C1-4烷基氨基时，C1-4烷基或氨基部分可以被任选地取代。
在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基或3-6元非芳香族杂环基，选自任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的氧杂环丁烷和任选取代的氮杂环丁烷。
在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-6元非芳香族杂环基，其包含1或2个，优选1个杂原子，优选选自O和N。
在一些实施例中，m是0或1。
在一些实施例中，m是1或2。
在一些实施例中，至少一个Rc相对于苄基碳原子处于对位。
在一些实施例中，Rc选自甲基、氟和氯。
在一些实施例中，Ra选自H和甲基，并且Rb是H。
在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起是环丙基。
在一些实施例中，R4是-CRaRb杂芳基，其中杂芳基部分任选地被1或2个Rc基团取代。Ra、Rb和Rc可以如本文所述的任何实施例所定义。在一些实施例中，-CRaRb杂芳基的杂芳基部分是包含1或2个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基部分选自任选取代的噁唑基和任选取代的噻唑基。
在一些实施例中，Y选自-OR4、-NR4R5。
在一些实施例中，其中Y选自-OR4、-NR4R5，R4具有部分结构(A)：
其中
Rd选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基羟基、任选取代的C1-4烷基腈、任选取代的C1-4烷基氨基和任选取代的(C1-4烷基)2氨基、任选取代的环烷基和任选取代的C1-4烷基环烷基；并且
Re选自任选取代的芳基、任选取代的C1-5烷基芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C1-5烷基杂环基、任选取代的环烷基和任选取代的C1-5烷基C3-10环烷基。
在一些实施例中，Rd是甲基。
在一些实施例中，Re选自任选取代的芳基、任选取代的C1-5烷基芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C1-4烷基杂环基、任选取代的环烷基和任选取代的C1-4烷基C3-10环烷基。
在一些实施例中，Re选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基。
在一些实施例中，Re选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施例中，Rd选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、任选取代的环烷基和任选取代的C1-4烷基环烷基。在这些实施例中，当Rd和Re不是同一基团时，部分结构(A)可以在Rd和Re所连接的碳上含有手性中心。因此，Rd和Re所连接的碳原子可能是对映异构体富集的。在一些实施例中，Rd和Re所连接的碳原子被富集为(S)立体异构体，例如当Re在用于立体化学分配的卡恩-英格尔-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)规则中具有比Rd更高的排序时。在一些实施例中，Rd和Re所连接的碳原子被富集为(R)立体异构体，例如当Re在用于立体化学分配的卡恩-英格尔-普雷洛格规则中具有比Rd更低的排序时。在一些实施例中，Rd选自任选取代的C1-4烷基，并且Rd和Re所连接的碳原子富含在(S)立体异构体中。诸位发明人已经出人意料地发现，在此位置具有(S)构型的化合物比在相同位置具有(R)构型的那些化合物具有更大的MLKL活性。在一些情况下，S-立体异构体的活性是相应的R-立体异构体的2倍，并且在一些实施例中，对于MLKL抑制，S-立体异构体的活性可以是相应的R-立体异构体至少约5倍或约10倍。
在一些实施例中，部分结构(A)可以具有部分结构(A1)所示的立体化学构型：
其中Re在用于立体化学分配的卡恩-英格尔-普雷洛格规则中具有比Rd更高的排序。
在一些实施例中，化合物作为具有式(S)的化合物提供：
其中X、Q1、Q2、R2和R3如对于式(I)所定义，Re和Rd如对于部分式(A)所定义并且Y1选自O和NR5。
在一些实施例中，R4选自以下基团中的任一个：
在一些实施例中，R4是
在一些实施例中，R5选自H和甲基。
在一些实施例中，R5是H。
在一些实施例中，Y是H。
在一些实施例中，Z是H。
在一些实施例中，Y和Z都是H。
在一些实施例中，R1和R3是H。
在一些实施例中，R2选自任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基、任选取代的6元杂芳基、任选取代的8元杂芳基、任选取代的9元杂芳基和任选取代的10元杂芳基。
在一些实施例中，R2选自任选取代的苯基、任选取代的5元单环杂芳基、任选取代的6元单环杂芳基和任选取代的10元双环杂芳基。
在一些实施例中，R2由部分式Ar1-Ar3中的任一个表示：
其中
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8独立地选自CR11和N；
A9、A10、A11和A12独立地选自C(R11)q、O、S、N和NR12；
其中A1、A2、A3、A4和A5中不超过2个是N
其中A6、A7和A8中不超过2个是N
其中A9、A10、A11和A12中至少1个选自C(R11)q、O、S和NR12；
每个R11独立地选自H和R10；
每个R10独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、-OC1-6烷基C1-4烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、腈、酰胺基、C1-6烷基酰胺基、(C1-6烷基)2酰胺基、卤代C1-6烷基酰胺基、(卤代C1-6烷基)2酰胺基、酰基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、芳基酰基、杂环基酰基、C3-10环烷基酰基、杂环基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-6烷基C3-10环烷基、C1-6烷氧基C3-10环烷基、卤代C1-6烷基C3-10环烷基、卤代C1-6烷氧基C3-10环烷基、C1-6烷基杂环基、C1-6烷氧基杂环基、卤代C1-6烷基杂环基、卤代C1-6烷氧基杂环基、C1-6烷基C1-6烷氧基和-COOH；
每个R12独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-4烷基、C1-6烷基酰基和卤代C1-6烷基酰基；
或当选自A1、A2、A3、A4、A5、A7、A8A9、A10、A11和A12的两个相邻基团(例如A1和A2、A2和A3、A3和A4、A4和A5、A8和A7、A9和A10、A10和A11、A11和A12)选自CR11和NR12时，两个R11、两个R12或一个R11和一个R12可以一起形成选自环烷基、芳基和杂环基的任选取代的5-10元环；
p是从0至4的整数；并且
q是1或2。
在一些实施例中，A1、A2、A3、A4和A5中0、1或2个是N。
在一些实施例中，A6、A7和A8中0、1或2个是N。
在一些实施例中，R10选自氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟乙氧基、腈、酰胺基、三氟甲氧基、-OCH2CH2OCH3、环丙基和吗啉基。
在一些实施例中，如果R10，则化合物包含不超过1、2、3或4个例子。
在一些实施例中，R2由部分式Ar1表示。
在一些实施例中，R2由部分式Ar3表示。
在一些实施例中，A10是NR12并且A12是CR11。
在一些实施例中，A9和A11可以独立地选自CR11、N、O和S。在一些实施例中，当A9是CR11时，A11是N、O或S并且当A9是N、O或S时，A11是CR11。
在一些实施例中，A9和A11各自是CR11。
在一些实施例中，A10和A12各自是CR11。
在一些实施例中，A9、A10、A11和A12中至少一个选自O、S、N和NR12。
在一些实施例中，A9、A10、A11和A12中一个选自O、S和NR12。
在一些实施例中，部分式Ar3由部分式Ar3-I、Ar3-II、Ar3-III和Ar3-IV中的任一个提供
其中
在Ar3-I中，A9选自C(R11)2、O、S和NR12，优选O、S和NR12；
在Ar3-II中，A10选自C(R11)2、O、S和NR12，优选O、S和NR12；
在Ar3-III中，A11选自C(R11)2、O、S和NR12，优选O、S和NR12；并且
在Ar3-IV中，A12选自C(R11)2、O、S和NR12，优选O、S和NR12。
在一些实施例中，A10和A11独立地选自CR11和NR12使得两个R11、两个R12或R11和R12一起形成5-10元环烷基、芳基或杂环基环。
在一些实施例中，A10是CR11并且A11是NR12，并且R11和R12一起形成5-10元环烷基、芳基或杂环基环。在这些实施例中，A12可以是N和/或A9可以是CR11。在一些实施例中，当A10是CR11并且A11是NR12时，并且R11和R12一起形成5-10元杂环基环，优选非芳香族杂环基环。在一些实施例中，当A10是CR11并且A11是NR12时，R11和R12一起形成5-8元环烷基、芳基或杂环基环，优选6或7元环，更优选6或7元杂环基环。
当相邻环原子上的两个R11、两个R12或一个R11和R12形成稠环时，稠环可以任选地被1-3个R10基团取代。本文所述的任何R10基团都可以是合适的。
在一些实施例中，R12是甲基。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(II)的化合物：
其中Q1、Q2、X、Y、Z和R3如式(I)中所定义并且A1-A5如对于部分式Ar1所定义。
在一些实施例中，A1是N。
在一些实施例中，A4是N。
在一些实施例中，A1和A4是N。
在一些实施例中，A2是N。
在一些实施例中，A1和A3是N。
在一些实施例中，A2是CR10。
在一些实施例中，A6是N。
在一些实施例中，A7是N。
在一些实施例中，A6和A7是N。
在一些实施例中，R2是5-、6-或10-元杂芳基，其包含0、1或2个选自氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、-OCH2CH2OCH3、环丙基、腈、酰胺基和吗啉基的取代基。优选地，取代基选自甲基、三氟甲基和甲氧基。优选地，当R2是10元杂芳基时，其是稠合双环的环体系。
在一些实施例中，R2是包含1或2个氮原子的5-、6-或10-元杂芳基，其被0、1或2个取代基取代。
在一些实施例中，R2是包含1或2个氮原子的6元杂芳基，其被0或1个选自甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。典型地，如果存在，则取代基相对于R2所连接的氮原子位于间位或对位(例如对应于部分式Ar1中A2或A3所示的位置)。
在一些实施例中，R2选自以下基团中的任一个：
甲基、
在一些实施例中，R2选自以下基团中的任一个：
在具有式(I)的化合物的一些实施例中
X选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代C1-4烷基和任选取代的C3-6环烷基；
Y和Z独立地选自H和-OC1烷基芳基，
R1和R3是H；并且
R2是包含1或2个氮原子的6元杂芳基，其被0或1个选自甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。
在具有式(I)的化合物的一些实施例中
X选自任选取代的卤代C1-4烷基、优选任选取代的卤代C1-2烷基、更优选二氟甲基；
Y是-OR4、优选任选取代的-OC1-4烷基芳基、更优选(S)-1-(4-氟苯基)-1-甲基-甲氧基；
Z是H
R1和R3是H；并且
R2是包含1或2个选自N和O的杂原子的5元或6元杂芳基，其被0或1个选自甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代，优选被0或1个甲基取代基取代。
在一些实施例中，化合物选自本文所述的化合物1-320，优选9、14、21-22、24-25、34、39、41-43、53、62-63、66、68、71、84、88、90、92-93、101-102、108、113、115、123-124、127-128、139-140、143-144、146、150、152-158、160-166、169-171、175-176、181、188、190-191、194、196、198-199、202、208、222-223、229、233-235、238、242、245-246、248-249、251-253、256、259-260、262、264-266、271、273-279、281-286、288-299、301-312、314和316-320。
典型地，本发明的化合物可通过本领域已知的技术制备。
在另一方面，还提供了用于制备具有式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的方法。在一些实施例中，该方法包括以下4个步骤中的任一个：
·使具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
其中X和R2如对于式(I)所定义
Q3和Q4选自N和N-PG1，其中当Q3是N时，Q4是N-PG1并且当Q4是N时，Q3是N-PG1；
Y’选自卤基和Y，其中Y如对于式(I)所定义；
Z’选自卤基和Z，其中Z如对于式(I)所定义；
PG1是R1或氨基保护基团，如叔丁基、苄基、BOC等，其中R1如对于式(I)所定义；并且
LG是离去基团，如卤基。离去基团可以是能够作为亲电体活化具有式(IV)的化合物的磺酰基部分的任何基团，该亲电体能够在适当条件下与具有式(III)的化合物的游离苯胺氮反应；并且E6选自-CN和-C(O)NH2。
·使具有式(V)的化合物与具有式(VI)的化合物反应
其中Q3、Q4、E6、Y’和Z’如对于式(III)所定义并且R2如对于式(I)所定义
E3选自-NO2、-NHR3、-NR3PG2和-NHSO2X，其中X和R3如式(I)中所定义并且PG2是氨基保护基团
E1选自NH2或卤基
E2选自NH2或卤基，前提是E1和E2中的一个是NH2并且另一个是卤基；
·使具有式(VII)的化合物与具有式(VIII)的化合物反应
其中E3如对于式(V)所定义并且Q3、Q4、E6、Y’和Z’如对于式(III)所定义，
E4选自卤基、硼酸和硼酸酯，
E5选自卤基、硼酸和硼酸酯，前提是E4和E5中的一个是卤基并且另一个是硼酸或硼酸酯，
E7选自卤基、-NH2和-NHR2，其中R2如对于式(I)所定义；
·将具有式(I)的化合物转化为其盐之一。
在一些实施例中，Q3是N并且Q4是N-PG1。
在一些实施例中，Q3是N-PG1并且Q4是N。
在以上方法的一些实施例中，其中PG1是氨基保护基团，该方法进一步包括脱保护步骤。
在一些实施例中，其中Y’是卤基，该方法包括使具有式(III)、(V)或(VII)的化合物与Y-LG2反应，其中LG2是离去基团并且Y如式(I)中所定义。典型地，此反应是钯介导的交叉偶联反应。在一些实施例中，此反应发生在具有式(III)和(IV)、(V)和(VI)或(VII)和(VIII)的化合物的反应产物上。
在一些实施例中，其中Z’是卤基，该方法包括使具有式(III)、(V)或(VII)的化合物与Z-LG3反应，其中LG3是离去基团并且Z如式(I)中所定义。典型地，此反应是钯介导的交叉偶联反应。在一些实施例中，此反应发生在具有式(III)和(IV)、(V)和(VI)或(VII)和(VIII)的化合物的反应产物上。
在一些实施例中，其中E6是-CN，该方法进一步包括将-CN转化为-C(O)NH2。
参考其中R2由部分式Ar1表示的化合物，这些步骤的实施例在下面的方案1-7中示出。
用于进行这些步骤中的每一个的特定试剂和条件将取决于为每个反应配对物选择的特定取代基。技术人员将容易理解如何确定和/或优化这些试剂和条件。类似地，当起始材料不是可商购的时，技术人员将能够基于先前所述的技术和反应来设计和实施其制备。这些步骤的实施例参考本文所述的特定化合物在实例中提供。
方法
在另一方面，提供了用于抑制有需要的受试者中的坏死性凋亡的方法，该方法包括施用治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药。
不希望受理论束缚，据信本发明的化合物通过与混合谱系激酶结构域样(MLKL)蛋白的假激酶结构域的ATP结合位点结合来治疗坏死性凋亡。
如本文所用，术语“有效量”意指将引起例如由研究人员或临床医生所探寻的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”意指与未接受此种量的相应受试者相比，导致疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、防止或缓解，或疾病或障碍的进展率降低的任何量。该术语还包括在其范围内有效增强正常生理机能的量。
在本披露的一个实施例中，根据式(I)的化合物的施用抑制MLKL的构象变化。在另一个实施例中，MLKL的构象变化涉及MLKL的四螺旋束(4HB)结构域的释放。在另一个实施例中，化合物的施用抑制MLKL的低聚。在又另一个实施例中，化合物的施用抑制MLKL向细胞膜的易位。在另一个实施例中，化合物的施用抑制MLKL的构象变化，抑制MLKL的低聚并抑制MLKL向细胞膜的易位。
设想本披露的一些化合物可以与多种物种的MLKL结合并抑制坏死性凋亡。
如本文所用，如本领域技术人员理解的术语“假激酶结构域”意指含有催化失活或催化缺陷的激酶结构域的蛋白质。“假激酶结构域”通常被称为“蛋白激酶样结构域”，因为这些结构域缺乏已知催化磷酰基转移的保守残基。本领域技术人员将理解，尽管预测假激酶结构域主要作为催化独立的蛋白质相互作用模块起作用，但已经将若干个假激酶结构域归因于意想不到的催化功能。因此，在本披露中，术语“假激酶结构域”包括缺乏激酶活性的“假激酶结构域”和具有弱激酶活性的“假激酶结构域”。
如本文所用，如本领域技术人员理解的术语“ATP结合位点”意指促进ATP附着于靶蛋白的蛋白质亚基的特异序列。ATP结合位点是蛋白质微环境，其中ATP被捕获并水解为ADP，从而释放能量，该能量被蛋白质利用以通过改变蛋白质形状和/或使酶具有催化活性起作用。在假激酶结构域中，“ATP结合位点”通常被称为“假活性位点”。术语“ATP结合位点”也可被称为“核苷酸结合位点”，因为在此位点处的结合包括除ATP以外的核苷酸的结合。本领域技术人员将理解，术语“核苷酸”包括任何核苷酸。示例性核苷酸包括但不限于AMP、ADP、ATP、AMPPNP、GTP、CTP和UTP。
如本文所述，坏死性凋亡的治疗和/或抑制包括坏死性凋亡的完全和部分抑制。在一个实施例中，坏死性凋亡的抑制是完全抑制。在另一个实施例中，坏死性凋亡的抑制是部分抑制。
化合物与MLKL的假激酶结构域的ATP结合位点的结合可抑制效应子激酶对MLKL的磷酸化，或化合物与MLKL的假激酶结构域的ATP结合位点的结合可不抑制效应子激酶对MLKL的磷酸化。如本文所述，本披露证明与MLKL蛋白质的假激酶结构域的ATP结合位点结合的化合物可抑制坏死性凋亡，而不抑制效应子激酶对MLKL的磷酸化。在一个实施例中，化合物与MLKL的假激酶结构域的ATP结合位点的结合不抑制效应子激酶对MLKL的磷酸化。在另一个实施例中，化合物与MLKL的假激酶结构域的ATP结合位点的结合抑制效应子激酶对MLKL的磷酸化。
RIP1、RIP3和MLKL是坏死途径中涉及的三种蛋白质。在坏死刺激(例如在合适的细胞系上使用TNF、SMAC模拟物和QVD-OPh的组合)时，RIP1自动磷酸化，从而导致与RIP3结合，其进而自身自动磷酸化。活化的RIP3使MLKL磷酸化，从而导致引起其坏死活性的公认构象变化(Murphy，Immunity[免疫]，39，第443-453页，2013)。MLKL作用于RIP1和RIP3的下游，并且因此被理解为坏死性凋亡的关键效应子。本发明的化合物可与MLKL结合并阻断这种构象变化或其活化中的任何其他关键事件。
本发明的化合物可以对MLKL具有选择性。在一些实施例中，本发明的化合物相对于RIP1对MLKL具有选择性。在一些实施例中，本发明的化合物相对于RIP3对MLKL具有选择性。在一些实施例中，本发明的化合物相对于RIP1和RIP3对MLKL具有选择性。与RIP1和/或RIP3相比，选择性化合物对MLKL可具有5倍、10倍、50倍、100倍、500倍、1000倍或更高的选择性。典型地，相对选择性可以通过比较与相关蛋白质(即MLKL和RIP1和RIP3中的任一个或两个)结合的每种相应化合物的KD值来评估。合适的测定条件在下面的实例中描述。对MLKL具有选择性的化合物可以避免与RIP1和/或RIP3功能丧失相关的不期望的副作用。
在另一方面，提供了用作药物的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、N-氧化物和/或前药。
在另一方面，提供了具有式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药在制备用于抑制受试者中的坏死性凋亡的药物中的用途。
在另一方面，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的组合物用于抑制受试者中的坏死性凋亡的用途。
在另一方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药用于抑制坏死性凋亡的用途。
在另一方面，提供了包含具有式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的组合物用于抑制坏死性凋亡的用途。
在又另一方面，提供了根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，用于抑制坏死性凋亡。
在又另一方面，提供了包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的组合物，用于抑制坏死性凋亡。在一些实施例中，组合物是药物组合物。
在又另一方面，当用于抑制坏死性凋亡时，提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药。
在又另一方面，当用于抑制坏死性凋亡时，提供了包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的组合物。
在另一方面，提供了抑制MLKL的方法，其包括使细胞与有效量的具有式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药接触。
具有式(I)的化合物的盐优选是药学上可接受的，但将理解，非药学上可接受的盐也落在本披露的范围内，例如，因为这些可用作制备药学上可接受的盐或不需要施用给受试者的方法中的中间体。
术语“药学上可接受的”可用于描述其任何盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，或任何其他化合物，它们在施用给受试者后能够(直接或间接)提供具有式(I)的化合物或其活性代谢物或残基并且典型地对受试者无害。
合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨磺酸和氢溴酸的盐；或药学上可接受的有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、软脂酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和缬草酸的盐。
碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵(如由三乙胺形成的盐)、烷氧基铵(如与乙醇胺形成的那些)形成的那些，以及由乙二胺、胆碱或氨基酸如精氨酸、赖氨酸或组氨酸形成的盐。关于药学上可接受的盐的类型及其形成的一般信息是本领域技术人员已知的，并且如一般文本如“Handbook of Pharmaceuticalsalts[药用盐手册]”P.H.Stahl、C.G.Wermuth，第1版，2002，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)中所述。
在化合物是固体的情况下，本领域技术人员将理解，本发明的化合物、药剂和盐可以以不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些形式都在本发明和指定的式的范围内。
本发明包括具有式(I)的化合物的所有晶体形式，包括无水晶体形式、水合物、溶剂化物和混合溶剂化物。如果这些晶体形式中的任一种表现出多态性，则所有多晶型物都在本发明的范围内。
在适用情况下，式(I)旨在涵盖化合物的溶剂化形式和非溶剂化形式。因此，式(I)包括具有所示结构的化合物，包括水合形式或溶剂化形式以及非水合形式和非溶剂化形式。
具有式(I)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、多晶型物或前药可以以溶剂化物的形式提供。溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且可以在结晶过程期间与药学上可接受的溶剂如水、醇如甲醇、乙醇或异丙醇、DMSO、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸等形成，其中溶剂化物通过非共价结合或通过占据晶格中的孔形成晶格的一部分。当溶剂为水时形成水合物，当溶剂为醇时形成醇化物。本发明的化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程期间方便地制备或形成。通常，出于本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
碱性含氮基团可用如以下试剂季铵化：C1-6烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯像硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；等等。
含氮基团也可被氧化以形成N-氧化物。
形成结晶固体的具有式(I)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和/或前药可表现出多态性。化合物、盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和/或前药的所有多晶型形式都在本发明的范围内。
具有式(I)的化合物可表现出互变异构。互变异构体是典型地存在于平衡中的分子的两种可互换的形式。具有式(I)的化合物的任何互变异构体应理解为在本发明的范围内。例如，当R1是H时，具有式(1A)和(1B)的化合物可以作为互变异构体存在，例如彼此处于平衡。其中R1是H的具有式(1A)和(1B)的化合物在下面描绘为具有式(1A’)和(1B’)的化合物。处于平衡的具有式(1A’)至(1B’)的化合物的比例可取决于特定化合物和条件，如溶剂、温度、浓度等。此平衡可如下描述：
对于本文所述的任何含吡唑的化合物，包括具有式(II)、(III)、(V)、(VIII)和(SI)的化合物以及化合物1-320，可发生类似的互变异构。这些化合物的所有互变异构体都在本发明的范围内设想和考虑。此外，本文所述的化合物可能存在另外的互变异构形式，例如取决于所选的各种取代基。
具有式(I)的化合物可含有一个或多个立体中心。具有式(I)的化合物的所有立体异构体都在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体(E和Z烯烃形式以及顺式和反式取代型式)和阻转异构体。在一些实施例中，化合物是具有式(I)的化合物在任何立体中心的立体异构富集形式。化合物可在一种立体异构体中比在另一种立体异构体中富集至少约60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％。
具有式(I)的化合物或其盐、互变异构体、溶剂化物、N-氧化物和/或立体异构体可以关于化合物中存在的原子的一种或多种同位素而同位素富集。例如，化合物可以关于以下少量同位素中的一种或多种富集：2H、3H、13C、14C、15N和/或17O。当同位素的丰度大于其自然丰度时，可认为其是富集的。
“前药”是可能不完全满足本文提供的化合物的结构要求，但在向受试者或患者施用后在体内被修饰，以产生本文提供的具有式(I)的化合物的化合物。例如，前药可以是如本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、羧基、胺基或巯基与以下任何基团结合的化合物，当向哺乳动物受试者施用时，该基团裂解以分别形成游离的羟基、羧基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于本文提供的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)、磷酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。本文提供的化合物的前药可以以这样的方式来制备：对化合物中存在的官能团进行修饰，使得修饰物在体内裂解以产生母体化合物。
前药包括其中氨基酸残基、或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链与具有式(I)的化合物的游离氨基和酰胺基共价连接的化合物。氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvlin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链与式(I)的以上取代基共价结合的化合物。
药物组合物可由根据式(I)的化合物配制用于任何适当的施用途径，包括例如口服、直肠、鼻腔、阴道、局部(包括经皮、口腔、眼部和舌下)、肠胃外(包括皮下、腹膜内、皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊柱、颅内、鞘内、眼内、眼周、眶内、滑膜内和腹膜内注射、脑池内注射以及任何其他类似的注射或输注技术)、吸入、吹入、输注或植入技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬剂)。
在某些实施例中，适合用于口服使用或肠胃外使用的形式的组合物是优选的。合适的口服形式包括例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性的混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂，或者糖浆剂或酏剂。对于静脉内、肌内、皮下或腹膜内施用，一种或多种化合物可以与无菌水性溶液组合，该无菌水性溶液优选地与接受者的血液等渗。此类制剂可以通过以下方式制备：将固体活性成分溶解在含有生理相容性物质如氯化钠或甘氨酸钠并具有与生理条件相容的缓冲pH的水中以产生水性溶液，并且使得所述溶液无菌。制剂可以存在于单位剂量容器或多剂量容器(如密封的安瓿或小瓶)中。组分的实例描述于Martindale-The Extra Pharmacopoeia[马丁代尔大药典](伦敦英国医药出版社(Pharmaceutical Press，London)1993)如Remington：The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，第21版，2005，Lippincott Williams和Wilkins。所有方法都包括使活性成分，例如由式(I)定义的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、N-氧化物和/或前药与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，药物组合物是通过以下方式制备：使活性成分，例如由式(I)定义的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、N-氧化物和/或前药与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且充分地结合，并且然后，如果必要的话，将产物成形为所期望的制剂。在药物组合物中，活性对象化合物以足以产生所期望效果的量包括在内。在一些实施例中，本发明的方法包括施用包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、N-氧化物和/或前药以及药学上可的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物。
在本说明书的上下文中，术语“施用(administering)”和该术语的变型包括“施用(administer)”和“施用(administration)”包括通过任何适当的方式使本发明的化合物或组合物接触生物体或表面，或将本发明的化合物或组合物施用、递送或提供给生物体或表面。
为了抑制坏死性凋亡，根据本发明的生物活性化合物的剂量可以在宽范围内变化并且可以根据个体需要进行调整。根据本发明的活性化合物通常以治疗有效量施用。每日剂量可以作为单剂量或多剂量施用。可与载体材料组合以产生单剂型的活性成分的量将取决于所治疗的受试者和特定的施用模式而变化。
然而，将理解，针对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、以及排泄率、药物组合(即用于治疗受试者的其他药物)，以及经受疗法的特定障碍的严重性。此类治疗可以根据需要经常施用，并且被施用由治疗医师判断为必要的时间段。本领域技术人员将理解，对于每个个体，可能需要优化待施用的具有式(I)的化合物的剂量方案或治疗有效量。
还将理解，治疗不同的障碍可能需要不同的剂量。药剂的有效量是引起坏死性凋亡的统计学上显著减少的量。
对于体外分析，坏死性凋亡抑制可通过用于测量TSQ诱导的坏死性凋亡的测定来确定，如本文定义的生物学试验中所述。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和“疗法(therapy)”在本文中用于是指治疗性疗法、预防性疗法和防止性疗法。因此，在本披露的上下文中，术语“治疗(treating)”包括治愈、缓解或减轻坏死性凋亡和/或相关疾病或其症状的严重性。
“防止(Preventing)”或“防止(prevention)”意指防止坏死性凋亡的发生或如果在施用本发明的化合物或药物组合物之后发展坏死性凋亡，则减轻坏死性凋亡的严重性。
“受试者”包括任何人或非人动物。因此，本发明的化合物除了可用于人类治疗之外，还可以用于哺乳动物的兽医治疗，哺乳动物包括伴侣动物和农场动物，如但不限于狗、猫、马、牛、羊和猪。
术语“抑制”用于描述导致防止、减少或以其他方式缓解坏死性凋亡和/或MLKL功能的任何形式的抑制，包括完全和部分抑制。
本发明的化合物可以与如上所述的药物载体、稀释剂和/或赋形剂一起施用。
本披露的方法可用于防止或治疗受试者的以下一种或多种疾病、一种或多种病症和/或一种或多种障碍：
·骨骼、关节、结缔组织和软骨疾病，如骨质疏松症、骨髓炎(包括慢性复发性多病灶性骨髓炎)、关节炎(包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病关节炎)、缺血性坏死、进行性骨化性纤维发育不良、佝偻病、库欣综合征；
·肌肉疾病如肌营养不良，例如像杜氏肌营养不良、强直性肌营养不良、肌病和肌肉衰弱；
·皮肤疾病，如皮炎、湿疹、牛皮癣、衰老或甚至瘢痕改变；
·心血管疾病如心脏和/或血管缺血、心肌梗死、缺血性心脏病、慢性或急性充血性心力衰竭、心律失常、心房颤动、心室颤动、阵发性心动过速、充血性心脏衰竭、肥厚性心脏病、缺氧、低氧、由于用抗癌剂的疗法引起的副作用；
·循环系统疾病如动脉粥样硬化、动脉硬化和外周血管疾病、中风包括脑血管中风、动脉瘤；
·血液病和血管疾病如：贫血、再生障碍性贫血、血管淀粉样变性、出血、镰状细胞病、红细胞分裂综合征、中性粒细胞减少、白细胞减少、髓质发育不全、全血细胞减少症(pantocytopenia)、血小板减少、血友病；
·肺部疾病包括肺炎、哮喘；肺部阻塞性慢性疾病，例如像慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎和肺气肿；
·胃肠道疾病，如溃疡；炎性肠病(IBD)，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎；
·肝脏疾病例如像肝炎特别是病毒来源或具有其他感染原作为病原体的肝炎，自身免疫性肝炎，暴发性肝炎，炎性肝炎，某些遗传性代谢障碍，威尔逊氏病，肝硬化，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括非酒精性肝性脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，由于毒素和药物引起的肝脏疾病如药物诱导的肝损伤、乙醇(或酒精)诱导的肝病；
·胰腺疾病例如像急性或慢性胰腺炎；
·代谢疾病如糖尿病，包括糖尿病、糖尿病前期和尿崩症；甲状腺炎；
·肾脏疾病如急性肾脏障碍(如急性肾损伤(AKI)，包括缺血再灌注损伤(IRI))或肾小球肾炎；
·病毒和细菌感染如败血症；
·由化学品、毒素或药物引起的严重中毒；
·与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的退行性疾病；
·与衰老相关的障碍如加速衰老综合征；
·炎性疾病如末端回肠炎包括克罗恩病、类风湿性多发性关节炎、TNF诱导的全身炎症综合征；
·自身免疫疾病如红斑狼疮(包括系统性红斑狼疮)、抗裂RIPKl诱导的自身炎症(CRIA)综合征；
·牙科疾病如导致组织退化的疾病例如像牙周炎；
·眼科疾病或障碍包括糖尿病视网膜病变、青光眼、黄斑变性、视网膜变性、视网膜色素变性、视网膜裂孔或撕裂、视网膜脱离、视网膜缺血、与创伤相关的急性视网膜病、炎性变性、术后并发症、药物性视网膜病变、白内障、视锥细胞变性；
·听音道障碍，如由抗生素引起的耳硬化和耳聋；
·缺血再灌注损伤，包括视网膜缺血再灌注损伤；
·神经元丢失，包括阿尔茨海默病和神经退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化(ALS；也称为运动神经元疾病(MND)和夏科氏(Charcot)疾病)；
·与线粒体相关的疾病(线粒体病理学)，如弗里德里希共济失调、先天性肌营养不良伴结构性线粒体异常、某些肌病(MELAS综合征、MERFF综合征、皮尔逊综合征)、MIDD(线粒体糖尿病和耳聋)综合征、沃尔弗拉姆综合征、肌张力障碍；
·癌症和转移，包括但不限于肺和支气管癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC)；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌和子宫颈癌；卵巢癌，包括进行性上皮或原发性腹膜癌；多发性骨髓瘤；食管癌，包括食管鳞状细胞癌和腺癌；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速CML和CML急变期(CML-BP)；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变；瓦尔登斯特罗姆巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环状铁幼粒细胞增多(RARS)、(难治性贫血伴母细胞增多(RAEB)和转化中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生综合征；脑癌，包括胶质瘤/胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌；口腔癌、咽癌和小肠癌；骨癌；软组织肉瘤；以及绒毛结肠腺瘤；以及
·中枢神经系统(CNS)疾病，如多发性硬化(MS)。
在一些实施例中，本披露的方法可用于治疗和/或防止本文披露的任何一种或多种疾病、病症和/或障碍。例如，在一些实施例中，提供了用于治疗和/或防止以下任何一种或多种的方法：视网膜缺血再灌注损伤、慢性复发性多病灶性骨髓炎、再生障碍性贫血、CRIA、乙醇诱导的肝病、NASH、炎性肝炎、急性肾损伤、IRI、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、中风、系统性红斑狼疮、心肌梗死、糖尿病、克罗恩病、炎性肠病和COPD，包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药。
这些方法还可用于保护细胞、组织和/或移植器官，无论是在移植之前、期间(移除、运输和/或再植入)或之后。
在一些实施例中，本发明的化合物可以与另一种活性药物成分(API)组合施用。API可以是适合用于治疗与坏死性凋亡相关的任何疾病、病症和/或障碍的任何成分，如本文所述的那些。本发明的化合物可以与本文所述的任何药物组合物中的另外API共同配制，或者本发明的化合物可以以同时、顺序或单独的方式施用。同时施用包括与其他API同时施用本发明的化合物，无论是共同配制的还是通过相同或不同途径施用的单独剂型。顺序施用包括根据决定的剂量方案，通过相同或不同途径施用本发明的化合物和其他API，如在其他的约0.5、1、2、3、4、5或6小时内。当顺序施用时，本发明的化合物可在施用其他API之前或之后施用。单独施用包括根据彼此独立的方案(可以相同或不同)并通过适合于任一活性的任何途径施用本发明的化合物和其他API。
这些方法可包括施用以任何药学上可接受的形式的具有式(I)的化合物。在一些实施例中，具有式(I)的化合物以药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、互变异构体或前药的形式，或这些形式以任何比率的组合提供。
这些方法还可包括将包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、互变异构体或前药的药物组合物施用给有需要的受试者。药物组合物可包含本文所述的任何药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药可通过任何合适的方式施用，例如，口服、直肠、鼻腔、阴道、局部(包括口腔和舌下)、肠胃外如通过皮下、腹膜内、静脉内、肌内或脑池内注射、吸入、吹入、输注或植入技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬剂)。
本发明的化合物可以作为药物组合物提供，包括用于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、肠胃外施用(包括肌内、腹膜内、皮下和静脉内)的那些，或以适合于通过吸入或吹入施用的形式。因此，具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药与常规的辅助剂、载体或稀释剂一起可以制成药物组合物及其单位剂量的形式，并且以这种形式可以作为固体，如片剂或填充胶囊，或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充有其的胶囊使用，全部用于口服使用，或以用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌可注射溶液的形式。
还提供了套装盒，其以分开的部分包含：
·具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、互变异构体或前药；以及
·其在本发明的任何方法中的使用说明书。
本文所述的化合物、组合物、套装盒和方法通过以下说明性和非限制性实例描述。
实例
化学
合成
本发明的化合物，包括其盐，可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据多种可能的合成路线中的任一种合成。
用于制备本发明的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，这些溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如，范围可以是从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度)下，与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，技术人员可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
本发明的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择可由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学性质可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]，第3版，威利父子公司(Wiley&Sons，Inc.)，纽约(1999)，将其以其全文通过援引并入本文。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，可以通过光谱手段，如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)或质谱法，或通过色谱法如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法来监测产物形成。
如本文所用的表述“环境温度”、“室温”、“RT”和“r.t.”在本领域中是理解的，并且通常是指以下温度，例如反应温度，其大约是进行反应的房间的温度，例如，从约20℃至约30℃的温度。
本发明的化合物可以根据文献中已知的许多制备路线制备。用于制备本发明的化合物的实例合成方法在下面的方案中提供。
化学概述
方案1示出了本发明的氨基吡唑并甲酰胺化合物的一般合成。氨基吡唑并甲腈(F1)，其可以通过本领域技术人员已知的路线制备，可通过在钯如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II)和配体如Xantphos与碱如碳酸铯存在下，在溶剂如1，4-二噁烷或二甘醇二甲醚中，在高温如65℃下或在微波反应如150℃下用卤杂芳烃处理而转化为N-杂芳基氨基吡唑并甲腈F2(步骤1)。腈基可以在试剂如加法尔-帕金斯催化剂存在下在溶剂如1，4-二噁烷和水中在高温如100℃下，或用在水中的30％过氧化氢与氢氧化钠水溶液在极性溶剂如二甲基亚砜和质子溶剂如乙醇中在高温如100℃下转化为伯酰胺(步骤2)。硝基取代基可以在氯化铵水溶液存在下在质子溶剂如甲醇中在锌粉存在下在室温下还原为苯胺(步骤3)。苯胺随后可以在胺碱如吡啶或三乙胺存在下在氯化溶剂如二氯甲烷或氯仿或纯的溶剂中在室温下用适当的磺酰氯转化为磺酰胺(步骤4)。本发明的化合物可通过在室温下用酸如三氟乙酸在溶剂如二氯甲烷中进行酸性脱保护而获得。
方案1
可替代地，化合物F2可通过在配体如Xantphos与碱如碳酸铯存在下在溶剂如1，4-二噁烷中在高温如65℃下用钯物质如乙酸钯处理由碘杂芳烃(其中A1和A5是CH的实例)制备。
方案2
可替代地，化合物F2可通过在铜物质如溴化铜(II)存在下在极性溶剂如乙腈中在室温下用试剂如亚硝酸异戊酯处理由F1制备(步骤1)。溴吡唑可通过在配体如Xantphos与碱如碳酸铯存在下在溶剂如1，4-二噁烷中在高温如65℃下用钯物质如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)处理而用芳基胺转化为F2。
方案3
方案4示出了本发明的氨基吡唑并甲酰胺化合物的替代一般合成。二溴吡唑(F3)，其可通过本领域技术人员已知的路线制备，可在钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、膦配体如Xantphos、碱如碳酸铯存在下，在非极性溶剂如1，4-二噁烷中在高温如65℃下转化为N-杂芳基溴吡唑并甲腈F4(步骤1)。腈基转化为伯酰胺可在试剂如加法尔-帕金斯催化剂存在下在溶剂如1，4-二噁烷和水中在高温如100℃下，或用在水中的30％过氧化氢与氢氧化钠水溶液在极性溶剂如二甲基亚砜和质子溶剂如乙醇中在高温如100℃下进行(步骤2)。随后的偶联反应可在钯催化剂如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或乙酸钯(II)与配体如SPhos和碱如碳酸钠或碳酸钾存在下在溶剂如混合物1，4-二噁烷和水或乙腈和水中在高温如100℃下或在微波辐射下在高温如100℃下进行以提供F5(步骤3)。在酸性条件如三氟乙酸下在溶剂如二氯甲烷中或在室温下使用氯化氢水溶液，可以去除SEM保护基团以提供本发明的化合物。
方案4
可替代地(方案5)，方案4中的步骤2和步骤3可以按照与方案4所描绘相同的描述相互转换以由F4提供F5。
方案5
可替代地，铃木(Suzuki)交叉偶联反应可以在先前所述的反应之后用硼酸酯F8、F9或F11进行(方案6)。
方案6
方案7总结了溴芳基F6和硼酸酯F7、F8、F9和F11的制备，它们可以由F6或F10获得。
F7可在双(频哪醇合)二硼和钯物质如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)和碱如乙酸钾存在下在溶剂如1，4-二噁烷中在高温如100℃下在以上先前所述的硝基还原和磺酰化反应以及硼基化反应后获得。F8可通过先前所述的硼基化反应由F6获得并且F9可通过先前所述的硝基还原由F8制备。
F11可通过先前所述的硼基化反应由F10获得并且F10可通过在室温或高温如70℃下在溶剂如THF或甲苯中与PPh3、DIAD或DEAD的光延(Mitsunobu)反应由苯酚和所期望的醇获得。
F6可通过在碱如碳酸钾存在下在溶剂如乙腈中用相应的卤代烷基或卤代甲基(杂)芳基对取代的苯酚F8进行烷基化，或通过在强碱如氢化钠存在下在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用相应的醇/(杂)芳醇对氟硝基芳烃F9进行亲核取代来获得。
方案7
方案8总结了F10和F11的合成。F10可通过在碱如碳酸钾存在下在溶剂如乙腈中用相应的卤代烷基或卤代甲基(杂)芳基对取代的苯酚F12进行烷基化来获得，并且F11可通过已描述的F10的硼基化反应来获得。
方案8
方案9示出了三取代的苯基衍生物合成的替代路线。化合物F13，其可通过本领域技术人员已知的路线制备，可如上所述转化为N-(杂)芳基吡唑并甲腈F14(步骤1)。在醇/(杂)芳醇与强碱如氢化钠存在下在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中置换氟芳基F14可提供F15，其然后可按照下面所述的路线(步骤3-6)被取代为本发明的化合物。
方案9
一般化学方法
定义：
AcCl (乙酰氯)；
Ac2O (乙酸酐)；
AcOH (乙酸)；
atm (大气层)；
B2pin2 (双(频哪醇合)二硼)；
BINAP (2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基)；
BnBr (苄基溴)；
Boc2O (二碳酸二叔丁酯)；
c-Hex (环己烷)；
C6H19O3P3Pt (次亚膦酸二甲酯；二甲基次亚膦酸；铂(2+)-加法尔-帕金斯(Gaffar-Parkins)催化剂)；
CDCl3 (氘代氯仿)；
CD3OD (氘代甲醇)；
CHCl3 (氯仿)；
Cs2CO3 (碳酸铯)；
CsF (氟化铯)；
conc. (浓)；
d (天)；
DAST (二乙基氨基三氟化硫)；
dba (二亚苄基丙酮)；
DCM (二氯甲烷)；
DEAD (偶氮二甲酸二乙酯)；
DIAD (偶氮二甲酸二异丙酯)；
DIPEA (N，N-二异丙基乙胺)；
DMAP (4-二甲基氨基吡啶)；
DME (1，2-二甲氧基乙烷)；
DMF (N，N-二甲基甲酰胺)；
DMSO (二甲基亚砜)；
DMSO-d6 (氘代二甲基亚砜)；
EDCI (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；
eq (当量)；
ES-API (电喷雾大气压电离)；
Et3N (三乙胺)；
Et2O (二乙醚)；
EtOAc (乙酸乙酯)；
EtOH (乙醇)；
EtSO2Cl (乙烷磺酰氯)；
g (克)；
h (小时)；
H2 (氢)；
H2O2 (过氧化氢)；
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；
HCl (盐酸/氯化氢)；
HOBt (羟基苯并三唑)；
1H NMR (质子核磁共振)；
Hz (赫兹)；
i-PrOH (异丙醇)；
KI (碘化钾)；
L (升)；
LCMS (液相色谱法-质谱法)；
LiHMDS (双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；
M (摩尔)；
MeCN (乙腈)；
Me2NH (二甲胺)；
MeOH (甲醇)；
MeOD-d4 (氘代甲醇)；
mg (毫克)；
MHz (兆赫)；
min (分钟)；
mL (毫升)；
mmol (毫摩尔)；
MsCl (甲烷磺酰氯)；
n-BuLi (正丁基锂)；
NaH (氢化钠)；
NaHCO3 (碳酸氢钠)；
NaOEt (乙醇钠)；
NaOH (氢氧化钠)；
NaOMe (甲醇钠)；
Na2SO4 (硫酸钠)；
NBS (N-溴代琥珀酰亚胺)；
NH4Cl (氯化铵)；
NMP (N-甲基-2-吡咯烷酮)；
Pd/C (活性炭上的钯)；
Pd2(dba)3 (三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；
Pd(dppf)Cl2 ([1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与DCM络合)；
Pd(OH)2 (碳上的氢氧化钯(II)-皮尔曼催化剂)；
PE (石油醚)；
prep-HPLC (制备型高效液相色谱法)；
prep-TLC (制备型薄层色谱法)；
ppm (百万分率)；
psi (磅/平方英寸)；
p-TSA (对甲苯磺酸)；
quant. (定量产率)
RT (室温)；
SEMCl (2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯)；
SPhos (2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯)；
TBAF (四正丁基氟化铵)；
t-BuNHNH2.HCl (叔丁基肼盐酸盐)；
TFA (三氟乙酸)；
THF (四氢呋喃)；
TLC (薄层色谱法)；
v/v (体积/体积)；
Xantphos (9，9-二甲基-4，5-双(二-叔丁基膦基)氧杂蒽)；
LCMS方法
使用以下方法进行电喷雾质谱法(MS)；
方法A(5分钟)：LC型号：Agilent 1200(泵类型：二元泵，检测器类型：DAD)MS型号：Agilent G6110A四极杆。柱：Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm。柱温：30℃。波长采集：214nm，254nm。流动相：A：0.07％HCOOH水溶液，B：MeOH。运行时间：5min。MS：离子源：ES+(或ES-)。MS范围：50-900m/z。碎裂电压(Fragmentor)：60。干燥气体流量：10L/min。雾化器压力：35psi。干燥气体温度：350℃。V毛细管：3.5kV。
方法B(3.5分钟)：LC型号：Agilent 1200(泵类型：二元泵，检测器类型：DAD)MS型号：Agilent G6110A四极杆。柱：Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm。柱温：30℃。波长采集：214nm，254nm。流动相：A：0.07％HCOOH水溶液，B：MeOH。运行时间：5min。MS：离子源：ES+(或ES-)。MS范围：50-900m/z。碎裂电压：60。干燥气体流量：10L/min。雾化器压力：35psi。干燥气体温度：350℃。V毛细管：3.5kV。
方法C(4分钟)：Agilent LCMS系统由Agilent G6120B质量检测器、1260InfinityG1312B二元泵、1260Infinity G1367E HiPALS自动进样器和1260Infinity G4212B二极管阵列检测器构成。LCMS的条件如下：柱，Poroshell 120EC-C18，2.1×50mm，2.7μm，在30℃下；注射体积，2μL；梯度，在3min内5％-100％B(溶剂A：水/0.1％甲酸；溶剂B：AcCN/0.1％甲酸)；流速，1.0mL/min；检测，214和254nm；采集时间，4.1min；离子源：单四极杆；离子模式：API-ES；干燥气体温度：350℃；毛细管电压：4.0kV；扫描范围100-1000；步长：0.1。
方法D：(8分钟)LC型号：Waters 2695allifance，泵：四元泵，检测器：2996光电二极管阵列检测器，MS型号：Micromass ZQ，LC：柱：Xbridge-C18，3.5μm，2.1×50mm，柱温：20℃。波长采集：214nm，254nm。流动相：A：0.05％HCOOH水溶液，B：CAN运行时间：8min MS：离子源：ES+(或ES-)MS范围：100-1000m/z毛细管：3kv锥孔：40V提取器：3V干燥气体流量：800L/h锥孔：50L/h去溶剂化温度：500℃源温度：120℃
制备型HPLC
仪器类型：VARIAN 940LC。泵类型：二元泵。检测器类型：PDA。LC条件：柱：WatersSunFire prep C18OBD，5μm，19×100mm。采集波长：214nm，254nm。流动相：A：0.07％TFA水溶液，B：MeOH。
NMR
按照说明，在Bruker Avance DRX 300仪器上在300.13MHz或Bruker 400MHz下记录1H核的核磁共振波谱。按照说明在氘代溶剂中记录样品，并在25℃下采集数据。化学位移在δ标度上以ppm报告并参考适当的溶剂峰。在报告波谱数据时，使用了以下缩写：s，单峰；br s，宽单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。
常见中间体的合成
中间体A1：3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1：5-氨基-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将4-硝基苯甲醛(100g，0.66mol)和t-BuNHNH2.HCl(90.7g，0.73mol)在DMF(500mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并缓慢添加NBS(129.6g，0.73mol)。将所得混合物在0℃下搅拌5h并且然后在0℃下在30min的时间段内缓慢添加丙二腈(52.5g，0.79mol)和NaOEt(112.7g，1.66mol)在EtOH(300mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌16h，然后在H2O(3L)与EtOAc(3L)之间分配。将水层用EtOAc(2×3L)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(58g，31％)。LCMS(方法A)：1.93min；m/z：286.1[M+H]+。
步骤2：1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈
向5-氨基-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(13g，45.6mmol)在二甘醇二甲醚(200mL)中的溶液中添加2-溴吡啶(7.6g，47.8mmol)、Pd(OAc)2(614mg，2.73mmol)、Xantphos(1.6g，2.73mmol)和Cs2CO3(37.1g，114mmol)并将混合物在150℃下在N2下搅拌8h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(7.0g，42％)。LCMS(方法A)：2.91min；m/z：363.2[M+H]+。
步骤3：1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(11g，30.3mmol)在DMSO(35mL)和EtOH(130mL)中的溶液中添加30％H2O2水溶液(35mL)和5％NaOH水溶液(0.3mL)，并将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用水稀释以形成黄色悬浮液。将固体通过过滤收集并在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(10.5g，90％)。LCMS(方法A)：2.65min；m/z：381.1[M+H]+。
步骤4：3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(10g，26.3mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)和Zn粉(8.6g，131.5mmol)并将混合物在40℃下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩并用H2O稀释，然后用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH 10。将混合物用DCM(3×100mL)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(8.0g，75％)。LCMS(方法A)：0.53min；m/z：351.1[M+H]+。
以下中间体(表1)根据合成3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体A1)所述的，由5-氨基-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈类似地制备
中间体B1：3-溴-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3，5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈
在RT下向1H-吡唑-4-甲腈(15.0g，161mmol)和NaOAc(89.3g，1.09mol)在40％EtOH水溶液(550mL)中的搅拌溶液中缓慢添加Br2(24mL，644mmol)。将混合物在30℃下搅拌3.5h，然后用H2O(600mL)稀释并用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(25g，62％)。LCMS(方法B)：0.87min；m/z：249.7[M+H]+。
步骤2：3，5-二溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
在RT下向3，5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈(25g，99.6mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加NaH(60％在油中，2.85g，119mmol)并将混合物搅拌0.5h。添加SEM-Cl(24.8g，149mmol)并将混合物在RT下搅拌4h，然后用H2O(200mL)稀释并用Et2O(3×150mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，20∶1)纯化以提供呈透明油状物的标题产物(16.0g，42％)。LCMS(方法B)：0.43min；m/z：380.0、382.0[M+H]+。
步骤3：3-溴-5-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈
将3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(13.8g，36.2mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(4.9g，39.8mmol)、Pd(OAc)2(812mg，3.62mmol)、Xantphos(4.18g，7.24mmol)和Cs2CO3(17.6g，54.3mmol)在脱气的1，4-二噁烷(200mL)中的混合物在N2下加热至110℃持续12h。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，12∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(7.5g，49％)。LCMS(方法B)：2.56min；m/z：424.1、426.1[M+H]+。
中间体B2：3-溴-5-(吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1：3-溴-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈
将3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(10g，26.2mmol)、吡啶-2-胺(2.46g，26.2mmol)、Pd2(dba)3(2.39g，2.62mmol)、Xantphos(3.03g，5.24mmol)和Cs2CO3(25.6g，78.6mmol)在脱气的1，4-二噁烷(150mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将反应混合物过滤，在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(5.0g，49％)。LCMS(方法A)：3.79min；m/z：394.0、396.0[M+H]+。
步骤2：3-溴-5-(吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B2)
将3-溴-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(4.3g，10.9mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(50.0mg，0.1170mmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(200mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(2×200mL)萃取，并将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(2.5g，56％)。LCMS(方法A)：3.77min；m/z：412.1、414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.84(s，1H)，8.24(s，1H)，9.01(d，J＝4.0Hz，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.44(t，J＝8.4Hz，2H)，0.74(t，J＝8.0Hz，2H)，0.11(s，9H)。
中间体B3(3-溴-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈)和中间体B4(3-溴-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)
步骤1：3-溴-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(中间体B3)
将3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(4g，10.4mmol)、吡嗪-2-胺(989mg，10.4mmol)、Pd2(dba)3(952mg，1.04mmol)、Xantphos(1.20g，2.08mmol)和Cs2CO3(10.1g，31.2mmol)在脱气的1，4-二噁烷(50mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将反应混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(3×20mL)冲洗。将合并的滤液在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1至8∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(2.5g，61％)。LCMS(方法A)：4.14min；m/z：395.0、397.0[M+H]+。
步骤2：3-溴-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B4)
将3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(6g，15.1mmol)、加法尔-帕金斯催化剂(100mg，0.2340mmol)和50％1，4-二噁烷水溶液(120mL)的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将混合物浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，200∶1至10∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(2.1g，34％)。LCMS(方法A)：3.59min；m/z：415.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.34(s，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，8.05-8.03(m，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.31(s，1H)，7.04(s，1H)。5.31(s，2H)，8.46(t，J＝8.4Hz，2H)，0.75(t，J＝7.6Hz，2H)，-0.11(s，9H)。
中间体B5 3-溴-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈和中间体B63-溴-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1：3-溴-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(中间体B5)
向3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(2g，5.24mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加5-甲基吡嗪-2-胺(571mg，5.24mmol)、Xantphos(302mg，0.524mmol)、Cs2CO3(3.38g，10.4mmol)和Pd2(dba)3(239mg，0.262mmol)。将混合物抽真空并用N2回填三次并且然后在100℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过prep-TLC(PE∶EtOAc，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.03g，48％)。LCMS(方法A)：4.10min；m/z：409.1、411.1[M+H]+。
步骤2：3-溴-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B6)
将3-溴-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(1.05g，2.56mmol)、加法尔-帕金斯催化剂(150mg，0.35mmol)和75％1，4-二噁烷水溶液(55mL)的混合物在N2下在100℃下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，60∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(490mg，45％)。LCMS(方法A)：3.58min；m/z：427.1、429.1[M+H]+。
以下中间体B(参见下表2)根据合成中间体B5所述的方法由适当的氨基芳基/烷基(步骤1)类似地制备。
表2
中间体C1：N-(2-((4-氟苄基)氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺
步骤1：4-溴-2-((4-氟苄基)氧基)-1-硝基苯
将5-溴-2-硝基苯酚(10g，45.8mmol)、K2CO3(12.6g，91.6mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(8.65g，45.8mmol)在MeCN(100mL)中的混合物在N2下在70℃下搅拌16h。将混合物用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩以提供呈白色固体的标题产物(15.0g，100％)。
步骤2：4-溴-2-((4-氟苄基)氧基)苯胺
向4-溴-2-((4-氟苄基)氧基)-1-硝基苯(15g，45.9mmol)在MeOH(300mL)和饱和NH4Cl水溶液(100mL)中的溶液中添加Zn粉(14.9g，229mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌4h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物在H2O(250mL)与EtOAc(300mL)之间分配，并将有机层分离，干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩以提供呈黑色油状物的标题产物(13.0g，96％)。LCMS(方法A)：4.24min；m/z：296.0[M+H]+。
步骤3：N-(4-溴-2-((4-氟苄基)氧基)苯基)乙烷磺酰胺
将4-溴-2-((4-氟苄基)氧基)苯胺(13g，43.8mmol)、EtSO2Cl(8.43g，65.6mmol)和吡啶(50mL)在CHCl3(50mL)中的混合物在RT下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(12.5g，73％)。LCMS(方法A)：4.24min；m/z：410.0[M+H]+。
步骤4：N-(2-((4-氟苄基)氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺
将N-(4-溴-2-((4-氟苄基)氧基)苯基)乙烷磺酰胺(12.5g，32.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.46g，1.60mmol)、KOAc(6.29g，64.2mmol)和B2pin2(8.96g，35.2mmol)在脱气的1，4-二噁烷(200mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，2∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(14.8g，＞100％)。LCMS(方法A)：4.51min；m/z：453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.99(s，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28-7.21(m，3H)，5.15(s，2H)，3.03(q，J＝14.8，7.2Hz，2H)，1.29(s，12H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。
以下中间体C(表3)根据合成N-(2-((4-氟苄基)氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺(中间体C1)所述的方法由适当的溴代芳基/烷基(步骤1)类似地制备。
中间体C11
步骤1：(S)-4-溴-2-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-1-硝基苯
向(1S)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇(40g，285mmol)在THF(600mL)中的溶液中添加NaH(57.1g，1425mmol)。将混合物在0℃下在N2下搅拌30min。然后将4-溴-2-氟-1-硝基苯(62.6g，285mmol)添加到混合物中并在RT下搅拌过夜。将反应混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的粗产物(70g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(q，J＝4.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，1.54(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤2：4-溴-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯胺
向4-溴-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-1-硝基苯(70g，205mmol)在MeOH(500mL)中的溶液中添加Zn粉(67.0g，1025mmol)，然后添加饱和NH4Cl水溶液(170mL)。将混合物在60℃下搅拌6h，然后用水(500mL)稀释并用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，100∶1)纯化以提供呈棕色油状物的标题产物(40g，63％)。LCMS(方法A)：4.13min；m/z：311.0、311.9[M+H]+。
步骤3：N-{4-溴-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-1，1-二氟甲烷磺酰胺
向4-溴-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯胺(40g，128mmol)在DCM(200mL)和吡啶(40.5g，512mmol)中的溶液中添加二氟甲烷磺酰氯(24.9g，166mmol)。在RT下搅拌过夜后，将残余物用水(500mL)稀释并用DCM(3×500mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，100∶1)纯化以得到呈棕色油状物的标题产物(39g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.43(s，1H)，7.57(q，J＝4.8Hz，2H)，7.21-7.15(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，6.98(t，J＝52.4Hz，1H)，5.65(q，J＝6.4Hz，1H)，1.54(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤4：(S)-1，1-二氟-N-(2-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺酰胺
向N-{4-溴-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-1，1-二氟甲烷磺酰胺(39g，91.9mmol)在二噁烷(300mL)中的溶液中添加KOAc(26.9g，275mmol)、B2pin2(34.7g，137mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.01g，2.75mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物用水(500mL)稀释并用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，50∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(41g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.41(s，1H)，7.58(q，J＝4.8Hz，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.16(m，3H)，7.12(s，1H)，6.98(t，J＝52.4Hz，1H)，5.63(q，J＝6.4Hz，1H)，1.54(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(d，J＝4.8Hz，12H)。
以下中间体C12-C15(表4)根据合成(S)-1，1-二氟-N-(2-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺酰胺(中间体C11)所述的方法类似地制备。
中间体C16：N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺
步骤1：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
将(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐(4.0g，23.0mmol)、NaHCO3(3.86g，46.0mmol)、MgSO4(8.30g，69.0mmol)和频哪醇(2.98g，25.3mmol)在THF(23mL)中的混合物在RT下搅拌22h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土过滤并且然后在减压下浓缩。将残余物研磨(Et2O)以提供呈灰白色固体的标题化合物(1.33g，26％)。LCMS(方法C)：1.40min；m/z：220.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.65-7.61(m，2H)，6.70-6.66(m，2H)，1.32(s，12H)。
步骤2：N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.6g，7.30mmol)、EtSO2Cl(1.37mL，14.6mmol)、吡啶(2.94mL，36.5mmol)和DCM(15mL)的混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，用甲苯共沸，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶0至1∶1)纯化以提供呈米色固体的标题化合物(1.37g，60％)。LCMS(方法A)：1.92min；m/z：312.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.80-7.76(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，6.63(br s，1H)，3.15(q，J＝7.4Hz，2H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)，1.33(s，9H)。
中间体D1：5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
步骤1：5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
将6-氯吡啶-2-甲醛(5g，35.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液在-20℃下搅拌1h。然后添加DAST(9.65ml，60.0mmol)，并将混合物在RT下搅拌16h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7-8并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黑色液体的标题产物(1.65g，29％)。LCMS(方法A)：0.92min；m/z：164.0[M+H]+。
中间体E1：5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-胺
步骤1：3-氧代-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙腈
向NaH(60％在油中，2.18g，54.8mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(5g，27.4mmol)，随后在45min内逐滴添加乙腈(1.68g，41.0mmol)。将悬浮液在70℃下加热过夜。一旦冷却，将反应混合物倒入水(150mL)中并将有机物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色油状物的标题化合物(4.60g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.95(s，2H)，1.60(dtd，J＝5.4，3.8，1.5Hz，2H)，1.49(t，J＝3.6Hz，2H)。
步骤2：5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-胺
将3-氧代-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙腈(460mg，2.59mmol)、NH2OH.HCl(0.215mg，3.10mmol)和NaHCO3(435mg，5.2mmol)在MeOH(1mL)和水(9mL)中的混合物在140℃下在微波辐射下加热5min。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(10mL)中并用EtOAc(5mL×2)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题产物(330mg，66％)。LCMS(方法A)：3.00min；m/z：193.1[M+H]+。
中间体E2：5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺
步骤1：3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸甲酯
将3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯(5g，37.8mmol)、KOH(8.47g，151mmol)和MeI(21.4g，151mmol)在DMSO(150mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(500mL)中并用EtOAc(300mL×5)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题产物(3g，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.59(s，3H)，3.32(s，2H)，3.22(s，3H)，1.10(s，6H)。
步骤2：5-甲氧基-4，4-二甲基-3-氧代戊腈
将乙腈(1.68g，41.0mmol)逐滴添加到LDA(4.39g，41.0mmol)在THF(60mL)中的溶液中并将溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下逐滴添加3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸甲酯(3g，20.5mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(100mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题产物(2.3g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.18(s，2H)，3.36(s，3H)，3.34(s，2H)，1.06(s，6H)。
步骤3：5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺
将5-甲氧基-4，4-二甲基-3-氧代戊腈(2.3g，14.8mmol)、NH2OH.HCl(1.12g，16.2mmol)和NaOH(647mg，16.2mmol)在水(20mL)和EtOH(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(100mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题产物(960mg，38％)。LCMS(方法A)：0.9min；m/z：171.1[M+H]+。
中间体E3：5-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-胺
步骤1：4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
向噁烷-4-甲酸甲酯(5g，34.6mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中添加LDA(2M在THF中，34.6mL，69.2mmol)并将混合物在-78℃下搅拌30min。然后逐滴添加MeI(5.89g，41.5mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用HCl水溶液(0.5M)调节至pH＝3并将有机物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝100/1，V/V)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(5.40g，34.1mmol，98.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.78(dt，J＝11.8，4.1Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.50-3.42(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.53-1.43(m，2H)，1.21(s，3H)。
步骤2：3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氧代丙腈
将乙腈(4.31g，105mmol)缓慢添加到二异丙基氨基锂(2M/THF，10.9g，102mmol)在干燥THF(50mL)中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌1h，然后在10min内添加在干燥THF(40mL)中的4-甲基噁烷-4-甲酸甲酯(5.4g，34.1mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h并在RT下过夜。将混合物用水(100mL)稀释并将pH用HCl(2M)调节至pH＝3。将有机物用EtOAc(3×50mL)萃取并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题产物(4.20g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.74(ddd，J＝12.0，6.4，3.7Hz，2H)，3.55(ddd，J＝11.7，8.1，3.3Hz，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.90(d，J＝0.7Hz，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.24(s，3H)。
步骤3：5-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-胺
将3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氧代丙腈(7g，41.8mmol)、NH2OH.HCl(3.30g，50.1mmol)和NaHCO3(8.73g，104mmol)在水(63mL)和MeOH(7mL)中的混合物在N2下在65℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(40mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，9∶1至1∶9)纯化以得到呈红色油状物的标题产物(1.20g，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.96(s，1H)，4.52(br s，2H)，3.82-3.71(m，2H)，3.64-3.57(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.63(ddd，J＝13.6，9.5，4.0Hz，2H)，1.26(s，3H)。
中间体E4：5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-胺
步骤1：4-氟-4-甲基-3-氧代戊腈
向NaH(60％在油中，2.49g，104mmol)在THF(30mL)中的悬浮液中添加2-氟-2-甲基丙酸乙酯(3.5g，26.0mmol)，随后逐滴添加乙腈(1.66g，40.5mmol)。将所得混合物在70℃下加热3h。将混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色油状物的标题产物(3.10g，92％)。
步骤2：5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-胺
将4-氟-4-甲基-3-氧代戊腈(2.3g，17.8mmol)、NaHCO3(3.73g，44.5mmol)和NH2OH.HCl(703mg，21.3mmol)在H2O(27mL)和MeOH(3mL)中的混合物在65℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA，5∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题产物(450mg，18％)。LCMS(方法A)：2.496min；m/z：145.1[M+H]+。
中间体E5：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-胺
步骤1：3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸苄酯
将3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(4g，34.4mmol)、K2CO3(14.2g，103mmol)和苄基溴(5.88g，34.4mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在70℃下在N2下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(100mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以得到呈无色油状物的标题产物(6.9g，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.41-7.31(m，5H)，5.18(s，2H)，4.77(d，J＝5.9Hz，2H)，4.34(d，J＝5.9Hz，2H)，1.53(s，3H)。
步骤2：3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代丙腈
将乙腈(2.04g，49.7mmol)添加到LDA(2M，在THF中，25mL，49.7mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液中并将溶液在-78℃下在N2下搅拌1小时。然后在-78℃下添加3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸苄酯(7.9g，38.3mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(100mL)中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题产物(3g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.74(d，J＝6.2Hz，2H)，4.28(t，J＝3.1Hz，4H)，1.49(s，3H)。
步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-胺
将3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代丙腈(3g，21.5mmol)、NH2OH.HCl(1.63g，23.6mmol)和NaOH(943mg，23.6mmol)在水(40mL)和EtOH(40mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物倒入水(100mL)中。将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题产物(1.9g，57％)。LCMS(方法A)：3.22min；m/z：155.1[M+H]+。
中间体E6：5-(金刚烷-1-基)异噁唑-3-胺
步骤1：3-(金刚烷-1-基)-3-氧代丙腈
在-78℃下，将LDA(2M在THF中，23.1mL，46.2mmol)的溶液缓慢添加到预先冷却的乙腈(1.26g，30.8mmol)在干燥THF(25mL)中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃下逐滴添加金刚烷-1-甲酸甲酯(3g，15.4mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液并将混合物在RT下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)并将有机物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色液体的标题产物(3.5g，99％)。
步骤2：5-(金刚烷-1-基)异噁唑-3-胺
将3-(金刚烷-1-基)-3-氧代丙腈(3.5g，17.2mmol)、NH2OH.HCl(1.36g，20.6mmol)和NaHCO3(3.60g，42.9mmol)在水(54mL)和MeOH(6mL)中的混合物在N2下在65℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA，5∶1)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(0.8g，21％)。LCMS(方法A)：4.74min，m/z：292.2[M+H]+。
中间体E7：5-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-胺
步骤1：3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙腈
将乙腈(4.14mL)添加到LDA(2M在THF中，12.5mL，24.9mmol)在干燥THF(50mL)中的溶液中并将混合物在N2下在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下添加四氢呋喃-3-甲酸甲酯(2.5g，19.2mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(100mL)中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题产物(2g，75％)。
步骤2：5-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-胺
向3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙腈(2g，14.3mmol)在H2O(10mL)和EtOH(10mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(1.09g，15.7mmol)和NaOH(627mg，15.7mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并将有机物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题产物(1.9g，86％)。LCMS(方法A)：1.08min；m/z：155.1[M+H]+。
中间体E8：5-(二氟甲基)异噁唑-3-胺
步骤1：4，4-二氟-3-氧代丁腈
向在N2下冷却至-78℃的二异丙胺(5.28g，52.2mmol)在干燥THF(100ml)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(1.6M在己烷中，52.2mmol)的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1h。然后逐滴添加MeCN(2.14g，52.2mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液并将所得混合物在-78℃下搅拌30min。然后添加2，2-二氟乙酸乙酯(5g，40.2mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液并将反应混合物在RT下搅拌过夜。然后添加水(100mL)，并将混合物在减压下浓缩。将含水残余物用EtOAc(200mL×3)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈棕色油状物的标题产物(5g，＞100％)。
步骤2：5-(二氟甲基)异噁唑-3-胺
向4，4-二氟-3-氧代丁腈(5g，41.9mmol)和NaOH(1.83g，46.0mmol)在EtOH(100mL)和H2O(100mL)中的混合物中添加NH2OH.HCl(3.19g，46.0mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。添加水(30mL)并将有机物用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA，10∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(876mg，16％)。
中间体E9：5-环丙基-1，2-噁唑-3-胺
步骤1：5-环丙基-1，2-噁唑-3-胺
将3-环丙基-3-氧代丙腈(1g，9.16mmol)、NH2OH.HCl(359mg，10.9mmol)和NaHCO3(1.92g，22.9mmol)在MeOH(2mL)和H2O(18mL)中的混合物在N2下在65℃下搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA，5∶1)纯化以提供呈棕色油状物的标题产物(320mg，28％)。LCMS(方法A)：0.78min；m/z：145.1[M+H]+。
中间体F1：5-(叔丁基)吡嗪-2-胺
步骤1：2-溴-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)乙酰胺
在0℃下，向2-溴乙酰溴(17.5g，86.8mmol)在DCM(120mL)中的溶液中添加饱和Na2CO3水溶液(60mL)，然后添加1-氨基-3，3-二甲基丁-2-酮(10g，86.8mmol)。将溶液在RT下搅拌4h。然后添加水(100mL)并将有机物用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题产物(6.76g，33％)。LCMS(方法A)：2.80min；m/z：236.1[M+H]+。
步骤2：5-(叔丁基)吡嗪-2-醇
向2-溴-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)乙酰胺(6.76g，28.6mmol)在EtOH.NH3(20mL)中的溶液中添加KI(949mg，5.72mmol)，并将反应在60℃下搅拌过夜。将混合物倒入水(200mL)中并将有机物用DCM(120mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，30∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(2.6g，50％)。LCMS(方法B)：1.90min；m/z：152.9[M+H]+。
步骤3：5-(叔丁基)吡嗪-2-基三氟甲磺酸酯
向在0℃下的5-叔丁基吡嗪-2-醇(2.6g，17.0mmol)和Et3N(3.44g，34.0mmol)在DCM(70mL)中的混合物中添加Tf2O(7.19g，25.5mmol)，并将反应在RT下搅拌过夜。将混合物倒入水(60mL)中并将有机物用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，20∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(2.72g，56％)。LCMS(方法B)：5.30min；m/z：284.9[M+H]+。
步骤4：N-(5-(叔丁基)吡嗪-2-基)-1，1-二苯基甲胺
将5-叔丁基吡嗪-2-基三氟甲磺酸酯(2.72g，9.56mmol)、Xantphos(1.10g，1.91mmol)、Pd2(dba)3(875mg，956μmol)、Cs2CO3(6.22g，19.1mmol)和二苯基甲胺(2.06g，11.4mmol)在脱气的1，4-二噁烷(80mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以得到呈白色固体的标题产物(2g，66％)。LCMS(方法B)：5.42min；m/z：316.1[M+H]+。
步骤5：5-(叔丁基)吡嗪-2-胺
将N-(5-叔丁基吡嗪-2-基)-1，1-二苯基甲胺(150mg，475μmol)在HCl水溶液(2M，6mL)和MeOH(6mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过prep-TLC(PE∶EtOAc，2∶1)纯化以得到呈白色固体的标题产物(47mg，65％)。LCMS(方法B)：4.33min；m/z 152.1[M+H]+。
中间体F2：5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺
步骤1：5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺
向5-溴吡嗪-2-胺(828mg，4.76mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1g，4.76mmol)和Na2CO3(1.50g，14.2mmol)在脱气的1，4-二噁烷(30mL)和H2O(7.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(217mg，238μmol)，并将反应混合物在100℃下在N2下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1至0∶1)纯化以得到呈棕色固体的标题产物(700mg，83％)。
步骤2：5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺
将5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(700mg，3.95mmol)和10％Pd/C(70mg，0.658mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在50℃下在H2下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，4∶1至1∶4)纯化以得到呈棕色油状物的标题产物(520mg，74％)。LCMS(方法A)：0.85min，m/z：180.0[M+H]+。
中间体F3：5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
步骤1：5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
将5-溴吡啶-2-胺(2g，11.5mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.41g，11.5mmol)、Na2CO3(4.87g，46.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(516mg，2.30mmol)在脱气的1，4-二噁烷(100mL)和H2O(20mL)中的混合物在N2下在100℃下加热12h。将混合物冷却到RT并将有机物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(800mg，4.53mmol)。LCMS(方法A)：3.02min；m/z：177.1[M+H]+。
步骤2：5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
将5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(3g，17mmol)和10％Pd/C(361mg，3.40mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在H2下在RT下搅拌6h。将溶剂在减压下除去并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1至1∶5)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(2.0g，11.2mmol)。LCMS(方法A)：0.72min，m/z：179.2[M+H]+。
中间体F4：5-环丙基吡嗪-2-胺
步骤1：2-溴-5-环丙基吡嗪
向2，5-二溴吡嗪(4.0g，16.8mmol)在脱气的1，4-二噁烷(80mL)中的溶液中添加K2CO3(5.80g，42.0mmol)在水(20mL)中的溶液，然后添加环丙基硼酸(1.72g，20.1mmol)、Pd(OAc)2(188mg，840μmol)和Pd(dppf)Cl2(685mg，840μmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16h，然后通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc(200mL)稀释并将有机物分离，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA，100∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.6g，43％)。LCMS(方法A)：3.83min，m/z：200.9[M+H]+。
步骤2：N-(5-环丙基吡嗪-2-基)-1，1-二苯基甲胺
将2-溴-5-环丙基吡嗪(700mg，3.51mmol)、Pd2(dba)3(160mg，175μmol)、Xantphos(203mg，351μmol)、Cs2CO3(2.28g，7.02mmol)和二苯基甲胺(699mg，3.86mmol)在脱气的1，4-二噁烷(5mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌过夜。将混合物倒入水(10mL)中并将有机物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(1.3g，62％)。LCMS(方法A)：4.27min，m/z 300.2[M+H]+。
步骤3：5-环丙基吡嗪-2-胺
向N-(5-环丙基吡嗪-2-基)-1，1-二苯基甲胺(1.3g，4.34mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加HCl水溶液(2M，10mL)，并将混合物在30℃下搅拌过夜。在减压下除去大部分MeOH并将剩余的混合物用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝8。将含水混合物用EtOAc(50mL×2)萃取并将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc；1∶1)纯化以得到呈棕色固体的标题产物(100mg，17％)。LCMS(方法A)：4.45min，m/z：136.0[M+H]+。
中间体G1：5-甲基-2-硝基-4H，5H，6H，7H，8H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓
步骤1：1-(3-溴丙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.0g，5.84mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中添加K2CO3(4.02g，29.1mmol)和1，3-二溴丙烷(2.10mL，17.5mmol)，并且然后将反应在回流下加热2h。然后将混合物冷却到0℃，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(EtOAc：n-Hep 0-50％)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(1.22g，72％)。LCMS(方法D)：1.90min，m/z291.8/293.8[M+H]+。
步骤2：[1-(3-溴丙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基]甲醇
向1-(3-溴丙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.22g，4.17mmol)在THF(40mL)中的0℃溶液中分部分添加LiBH4(2.08mL，4.17mmol)。将反应在0℃下搅拌4h，然后用饱和NH4Cl(20mL)淬灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(882mg，80％)。LCMS(方法D)：1.17min，m/z 263.8/265.8[M+H]+。
步骤3：5-(溴甲基)-1-(3-溴丙基)-3-硝基-1H-吡唑
向[1-(3-溴丙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基]甲醇(880mg，3.33mmol)在CHCl3(30mL)中的悬浮液中添加PBr3(468μL，4.99mmol)并将反应在回流下加热2h。一旦冷却，将混合物用饱和NaHCO3碱化至pH 9。将混合物用CHCl3(3×25mL)萃取，并将合并的有机物用水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(1.09g，Quant.)。LCMS(方法D)：1.98min，m/z 327.8[M+H]+。
步骤4：5-甲基-2-硝基-4H，5H，6H，7H，8H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓
向5-(溴甲基)-1-(3-溴丙基)-3-硝基-1H-吡唑(1.09g，3.33mmol)在THF(33.3mL)中的溶液中添加MeNH2(2.0M在THF中，9.95mL，19.9mmol)并将反应在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物用饱和NaHCO3(15mL)稀释。将含水混合物用DCM(2×20mL)萃取，并将合并的有机物用水(15mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-20％MeOH：DCM)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(468mg，72％)。LCMS(方法D)：0.14min，m/z 197.0[M+H]+。
步骤5：5-甲基-4H，5H，6H，7H，8H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓-2-胺
将5-甲基-2-硝基-4H，5H，6H，7H，8H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓(465mg，2.36mmol)和10％Pd/C(251mg，236μmol)在MeOH(11.7mL)中的混合物在H2下搅拌过夜。将反应物经硅藻土过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(387mg，99％)。LCMS(方法D)：rt 0.10min，m/z 167.0[M+H]+。
化合物131
步骤1：1-(叔丁基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体A，200mg，0.57mmol)、EtSO2Cl(88mg，0.69mmol)和吡啶(90mg，1.14mmol)在CHCl3(5mL)中的混合物在RT下搅拌16h。将混合物用H2O(5mL)稀释并且然后用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM：MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(100mg，40％)。LCMS(方法A)：2.12min；m/z：443.2[M+H]+。
步骤2：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物131)
将1-(叔丁基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.11mmol)在TFA(4mL)中的溶液在60℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，用NH4OH(1mL)碱化并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH∶NH4OH，10∶1∶0.1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(40mg，94％)。LCMS(方法A)：0.29min；m/z：387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.83(s，1H)，10.26(br s，1H)，9.48(s，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.60(m，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13-7.12(m，3H)，6.85-6.84(m，1H)，6.05(brs，1H)，3.17(q，J＝7.2Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
以下化合物(表5)根据合成3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法由适当的磺酰氯和中间体A1类似地制备。
化合物81
步骤1：1-(叔丁基)-3-(4-((环丁基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体A3，300mg，853μmol)、环丁基甲烷磺酰氯(286mg，1.7mmol)和吡啶(202mg，2.56mmol)在CHCl3(10mL)中的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，12∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(120mg，29％)。LCMS(方法A)：3.53min；m/z：484.2[M+H]+。
步骤2：3-(4-((环丁基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物81)
将1-(叔丁基)-3-(4-((环丁基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(60mg，124μmol)在DCM(4mL)和TFA(4mL)中的混合物在30℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩并将残余物用NH4OH中和至pH 7-8，然后用DCM(3×40mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，12∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(20mg，37％)。LCMS(方法A)：3.20min；m/z：428.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：12.94(s，1H)，10.10(s，1H)，9.64(s，1H)，9.26(s，1H)，8.22(t，J＝4.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，3.30(s，2H)，2.08(s，1H)，1.83-1.73(m，4H)。
以下化合物(表6)根据合成3-(4-((环丁基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法由适当的磺酰氯和中间体A3类似地制备。
化合物60
步骤1：1-叔丁基-3-{4-[(4-氯苯基)甲烷磺酰胺基]苯基}-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
向在0℃下的3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体A2，124mg，296μmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加(4-氯苯基)甲烷磺酰氯(115mg，510μmol)并将所得混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(70mg，39％)。LCMS(方法A)：4.32min；m/z：607.1[M+H]+。
步骤2：3-(4-(((4-氯苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物60)
将1-叔丁基-3-{4-[(4-氯苯基)甲烷磺酰胺基]苯基}-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(70mg，115μmol)在DCM(4mL)和TFA(4mL)中的溶液在35℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并且然后用饱和Na2CO3水溶液中和至pH 7-8。将混合物用H2O(10mL)稀释，并将沉淀物通过过滤收集并通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(18mg，28％)。
以下化合物(表7)根据合成3-(4-(((4-氯苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法由适当的磺酰氯起始材料(SM)和中间体A2类似地制备。
化合物119
步骤1：1-(叔丁基)-5-(甲基氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(300mg，1.05mmol)、多聚甲醛(315mg，10.5mmol)、NaOMe(228mg，4.2mmol)和MeOH(20mL)的混合物在RT下搅拌16h。添加NaBH4(160mg，4.2mmol)并将混合物在RT下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩以提供呈黄色固体的粗产物(300mg，76％)。LCMS(方法B)：2.45min；m/z：300.0[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-5-(甲基氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-叔丁基-5-(甲基氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(270mg，0.9mmol)在DMSO(20mL)和EtOH(20mL)中的溶液中添加30％H2O2水溶液(20mL)和5％NaOH水溶液(1mL)。将混合物在RT下搅拌20min，并且然后加热至80℃持续16h。将混合物在减压下浓缩并且然后用H2O(20mL)稀释。将沉淀物通过过滤收集，用H2O洗涤并在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(250mg，87％)。LCMS(方法B)：1.92min；m/z：318.0[M+H]+。
步骤3：3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-5-(甲基氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(185mg，0.58mmol)、饱和NH4Cl水溶液(5mL)、Zn粉(190mg，2.91mmol)和MeOH(10mL)的混合物加热至60℃持续16h。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，并且然后用H2O稀释。将沉淀物通过过滤收集并在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(150mg，90％)。LCMS(方法B)：0.35min；m/z：288.1[M+H]+。
步骤4：1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，0.35mmol)和吡啶(55.0mg，0.7mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中添加EtSO2Cl(53.6mg，0.42mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(35mg，27％)。LCMS(方法B)：0.87min；m/z：380.0[M+H]+。
步骤5：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物119)
将1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(35mg，0.09mmol)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH∶NH4OH，10∶1∶0.1)纯化以提供呈灰色固体的标题产物(12mg，40％)。LCMS(方法B)：3.50min；m/z：324.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，3.19-3.14(q，J＝7.2Hz，2H)，2.94(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物64
步骤1：3-溴-5-[(哒嗪-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈
将3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(2g，5.24mmol)、哒嗪-3-胺(498mg，5.24mmol)、Pd2(dba)3(479mg，524μmol)、Xantphos(599mg，1.04mmol)和Cs2CO3(5.11g，15.7mmol)在脱气的1-4-二噁烷(150mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(380mg，18％)。LCMS(方法A)：3.15min；m/z：395.0、397.1[M+H]+。
步骤2：N-(4-{4-氰基-5-[(哒嗪-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基}苯基)乙烷-1-磺酰胺
将3-溴-5-[(哒嗪-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(300mg，758μmol)、N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺(235mg，758μmol)、Pd(dppf)Cl2(69.4mg，75.8μmol)，mmol)和Na2CO3(3.79mmol)在脱气的1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下搅拌20min。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶0至0∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(230mg，87％)。LCMS(方法A)：3.31min；m/z：500.0[M+H]+。
步骤3：3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(哒嗪-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
向N-(4-{4-氰基-5-[(哒嗪-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基}苯基)乙烷-1-磺酰胺(200mg，400μmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(20mL)中的溶液中添加加法尔-帕金斯催化剂(10mg，23.4μmol)并将混合物在N2下加热至100℃持续16h。然后将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(80mg，38％)。LCMS(方法A)：3.53min；m/z：518.2[M+H]+。
步骤4：3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(哒嗪-3-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物64)
将3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(哒嗪-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(80mg，154μmol)、12.0M HCl(0.5mL)和THF(5mL)的混合物在30℃下在N2下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH∶NH4OH，10∶1∶0.1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(10mg，25％)。LCMS(方法A)：2.44min；m/z：388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.37(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，3.35(s，1H)，3.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H)。
按照化合物64的全合成，从3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈开始，用如步骤1中所述使用的提到的中间体，制备以下化合物(表8)：
化合物89
步骤1：1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-5-[(喹啉-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(2g，7.00mmol)、2-氯喹啉(1.03g，6.30mmol)、Pd2(dba)3(641mg，0.7mmol)、Xantphos(810mg，1.40mmol)和Cs2CO3(6.84g，21.0mmol)在脱气的1，4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，2∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题产物(520mg，18％产率)。LCMS(方法A)：3.54min；m/z：413.0[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-5-[(喹啉-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-5-[(喹啉-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(520mg，1.26mmol)在EtOH(20mL)和DMSO(10mL)中的混合物中添加30％H2O2水溶液(10mL)和5％NaOH水溶液(1.5mL)，并将反应在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，然后将残余物用H2O(150mL)稀释并用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈棕色固体的标题产物(1g，＞100％)。LCMS(方法A)：3.80min；m/z：431.1[M+H]+。
步骤3：3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(喹啉-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-5-[(喹啉-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg，1.16mmol)和10％Pd/C(50mg)在MeOH(10mL)中的混合物在H2下在RT下搅拌过夜。将悬浮液经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(460mg，99％)。LCMS(方法A)：2.60min；m/z：401.2[M+H]+。
步骤4：1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(喹啉-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(喹啉-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(460mg，1.14mmol)、EtSO2Cl(174mg，1.36mmol)和吡啶(270mg，3.42mmol)在CHCl3(5mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，12∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(120mg，21％)。LCMS(方法A)：2.12min；m/z：493.1[M+H]+。
步骤5：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(喹啉-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物89)
将1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(喹啉-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(120mg，0.2436mmol)在TFA(5mL)和DCM(5mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物用1.0M NH4Cl碱化至pH 9-10。将沉淀物用PE(3×5mL)研磨，通过过滤收集并且然后在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(80mg，75％)。LCMS(方法A)：2.80min；m/z：437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.52(br s，1H)，12.93(br s，1H)，10.31(br s，1H)，10.04(s，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.66(m，8H)，6.17(br s，1H)，3.18(t，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物84
步骤1：1-叔丁基-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(2g，7.00mmol)、2-氯-6-甲基吡嗪(899mg，7.00mmol)、Pd2(dba)3(641mg，700μmol)、Xantphos(810mg，1.40mmol)和Cs2CO3(6.84g，21.0mmol)在脱气的1，4-二噁烷(60mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，2∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(2.22g，84％)。LCMS(方法A)：3.20min；m/z：378.2[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-叔丁基-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(1g，2.64mmol)在DMSO(15mL)和EtOH(30mL)中的溶液中添加30％H2O2水溶液(15mL)和5％NaOH水溶液(0.8mL)。将混合物加热至80℃过夜，然后在减压下浓缩并用H2O(50mL)稀释。将沉淀物通过过滤收集并在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(750mg，72％)。LCMS(方法A)：2.65min；m/z：396.2[M+H]+。
步骤3：3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg，505μmol)和10％Pd/C(20mg)在MeOH(10mL)中的混合物在H2下在RT下搅拌过夜。将反应混合物过滤，在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(210mg，＞100％)。LCMS(方法A)：1.02min；m/z：366.2[M+H]+。
步骤4：1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg，547μmol)、EtSO2Cl(84.3mg，656μmol)和吡啶(86.2mg，1.09mmol)在CHCl3(7mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(140mg，56％)。LCMS(方法A)：1.49min；m/z：458.2[M+H]+。
步骤5：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物84)
将1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(130mg，284μmol)在DCM(4mL)和TFA(4mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且然后用NH4OH中和至pH＝7-8。将沉淀物通过过滤收集，用PE(2×5mL)研磨并在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(80mg，70％)。LCMS(方法A)：2.97min；m/z：402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.91(s，1H)，10.13(s，1H)，9.55(s，1H)，9.09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.09(s，1H)，3.19(q，J＝7.2Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
按照化合物84的全合成，从5-氨基-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈开始，用如步骤1中所述使用的提到的起始材料，制备以下化合物(表9)：
化合物98
步骤1：1-叔丁基-5-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(3g，10.5mmol)、2，4-二氯嘧啶(1.6g，11mmol)、Pd2(dba)3(960mg，1.05mmol)、Cs2CO3(10.27g，31.5mmol)和Xantphos(1.2g，2.1mmol)在脱气的1，4-二噁烷(100mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.2g，28％)。LCMS(方法A)：2.46min；m/z：398.0[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-5-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将1-叔丁基-5-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(700mg，1.75mmol)和NaOEt(595mg，8.75mmol)在THF(30mL)中的混合物在N2下在65℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(735mg，96％)。LCMS(方法A)：3.38min；m/z：409.1[M+H]+。
步骤3：1-叔丁基-5-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-叔丁基-5-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(635mg，1.55mmol)在DMSO(44.5mL)和EtOH(200mL)中的混合物中添加30％H2O2水溶液(44.5mL)和NaOH水溶液(2M，5滴)，并将所得混合物在N2下在100℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物用H2O和EtOAc稀释。将有机相分离，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(675mg，88％)。LCMS(方法A)：2.61min；m/z：426.0[M+H]+。
步骤4：3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-5-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(625mg，1.46mmol)、饱和NH4Cl(12mL)和Zn粉(476mg，7.29mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在N2下在60℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，在减压下浓缩并将残余物用H2O和EtOAc稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈白色固体的标题产物(475mg，82％)。LCMS(方法A)：3.14min；m/z：396.2[M+H]+。
步骤5：1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(271mg，0.685mmol)、EtSO2Cl(131mg，1.02mmol)和吡啶(107mg，1.36mmol)在CHCl3(25mL)中的混合物在RT下搅拌过夜，然后用H2O和EtOAc稀释。将有机层分离，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，50∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(110mg，19％)。LCMS(方法A)：3.12min；m/z：488.2[M+H]+。
步骤6：5-((2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物98)
将1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(110mg，225μmol)在TFA(2mL)中的溶液在N2下在60℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用饱和NH4Cl(2mL)碱化。将沉淀物过滤，并将滤饼用Et2O(2×2mL)然后用正己烷(2mL)洗涤以提供呈白色固体的标题产物(71mg，73％)。LCMS(方法A)：0.96min；m/z：433.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.04(s，1H)，10.11(s，1H)，9.75(s，1H)，8.26(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(q，J＝6.8Hz，2H)，3.19(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝14.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物66
步骤1：5-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-胺
将5-溴吡嗪-2-胺(5g，28.7mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.78g，34.4mmol)、K2CO3(7.93g，57.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.34g，2.87mmol)在脱气的80％1，4-二噁烷水溶液(300mL)中的混合物在N2下加热至100℃过夜。将混合物用H2O(300mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，4∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(2.9g，75％)。LCMS(方法A)：1.38min；m/z：136.1[M+H]+。
步骤2：5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-胺
将5-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-胺(1g，7.39mmol)、Pd(OH)2(24mg，167μmol)和MeOH(8mL)的混合物在RT下在H2下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以提供呈棕色固体的标题产物(850mg，84％)。LCMS(方法A)：0.94min；m/z：138.0[M+H]+。
步骤3：3-溴-5-{[5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈
将3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(2.08g，5.46mmol)、5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-胺(750mg，5.46mmol)、Pd2(dba)3(499mg，546μmol)、Xantphos(630mg，1.09mmol)和Cs2CO3(5.31g，16.3mmol)在脱气的1，4-二噁烷(70mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌过夜。将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，8∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.48g，62％)。LCMS(方法A)：4.64min；m/z：438.1[M+H]+。
步骤4：N-[4-(4-氰基-5-{[5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺将3-溴-5-{[5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(1.38g，3.15mmol)、N[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺(980mg，3.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(257mg，315μmol)和K2CO3(870mg，6.30mmol)在脱气的80％1，4-二噁烷水溶液(50mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌过夜。将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，4∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.2g，71％)。LCMS(方法A)：4.39min；m/z：542.2[M+H]+。
步骤5：3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-{[5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-基]氨基}1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-[4-(4-氰基-5-{[5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺(540mg，996μmol)、30％H2O2水溶液(60mL)和5％NaOH水溶液(60滴)在EtOH(120mL)和DMSO(60mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌过夜。将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(90mg，16％)。LCMS(方法A)：3-99min；m/z：560.2[M+H]+。
步骤6：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-异丙基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物66)
将3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-{[5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(90mg，0.16mmol)和2.0M HCl(0.5mL)在THF(5mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用NH4OH中和至pH 7-8并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(12mg，17％)。LCMS(方法A)：3.34min；m/z：430.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.90(s，1H)，10.07(s，1H)，9.52(s，1H)，9.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，6.10(br s，1H)，3.19(q，J＝6.8Hz，2H)，3.08-2.99(m，1H)，1.24(t，J＝8.0Hz，9H)。
化合物121
步骤1：4-碘-2-甲氧基吡啶
将2-氟-4-碘-吡啶(1.00g，4.48mmol)、Cs2CO3(4.41g，13.5mmol)、DMF(20mL)和MeOH(0.5mL)的混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且然后在减压下浓缩以提供呈黄色油状物的标题化合物(868mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.83(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.4，0.5Hz，1H)，3.90(s，3H)。
步骤2：1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(1.05g，3.68mmol)、4-碘-2-甲氧基-吡啶(804mg，3.42mmol)、Pd(OAc)2(83.4mg，0.368mmol)、Xantphos(426mg，0.736mmol)和Cs2CO3(1.81g，5.52mmol)在1，4-二噁烷(22mL)中的混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶0至0∶1)纯化以提供呈橙色泡沫的标题化合物(1.04g，77％)。LCMS(方法C)：2.31min；m/z：393.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.33-8.28(m，2H)，8.19-8.16(m，2H)，7.96(d，J＝6.1Hz，1H)，6.46(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，6.19(br s，1H)，3.92(s，3H)，1.70(s，9H)。
步骤3：1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg，1.20mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(25.7mg，59.9μmol)在90％EtOH水溶液(50mL)中的混合物在120℃下搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(530mg，quant.)。LCMS(方法C)：1.98min；m/z：411.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.51(s，1H)，8.30-8.27(m，2H)，8.03-8.00(m，2H)，7.79(d，J＝5.7Hz，1H)，7.41(br s，1H)，7.39(br s，1H)，6.32(br s，1H)，5.82(br s，1H)，3.74(s，3H)，1.59(s，9H)。
步骤4：3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(280mg，0.68mmol)和5％Pd/C(14mg)在MeOH(30mL)中的混合物在RT下在H2下搅拌3d。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(257mg，99％)。LCMS(方法C)：1.36min；m/z：381.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)：7.76(d，J＝5.9Hz，1H)，7.46-7.43(m，2H)，6.78-6.73(m，2H)，6.29(d，J＝4.9Hz，1H)，5.93(s，1H)，3.80(s，3H)，1.63(m，9H)。
步骤5：1-(叔丁基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(50.0mg，0.13mmol)和吡啶(106μL，1.31mmol)在DCM(1mL)中的混合物冷却至0℃并逐滴添加EtSO2Cl(25μL，0.26mmol)。在1h后，将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM∶MeOH(9∶1，5×2mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，1∶0至9∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(28.0mg，45％)。LCMS(方法C)：1.81min；m/z：473.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)：7.77(d，J＝5.9Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，6.31(d，J＝4.8Hz，1H)，5.94(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.11(q，J＝7.3Hz，2H)，1.65(s，9H)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤6：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物121)
将1-(叔丁基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(28.0mg，0.059mmol)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在RT下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过SCX筒(MeOH，然后是2.0M NH3在MeOH中)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(24.2mg，98％)。LCMS(方法C)：1.58min；m/z：417.0[M+H]+。1HNMR(300MHz，MeOD-d4)：7.84(d，J＝6.1Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.18(s，1H)，6.93-6.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.19(q，J＝7.4Hz，2H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
按照化合物121的全合成，用步骤1中的相应的醇，制备以下化合物(表10)：
化合物118
步骤1：4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶
将2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(1.06g，4.47mmol)、Cs2CO3(4.36g，13.4mmol)、MeOH(542μL，13.4mmol)和DMF(10mL)的混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用Et2O(5×50mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶0至9∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(746mg，67％)。LCMS(方法C)：2.44min；m/z：250.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.91(s，1H)，7.26(s，1H)，3.87(s，3H)，2.30(s，3H)。
步骤2：1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(696mg，2.43mmol)、4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶(724mg，2.91mmol)、Pd(OAc)2(54.5mg，0.24mmol)、Xantphos(281mg，0.486mmol)和Cs2CO3(1.18g，3.64mmol)在1，4-二噁烷(35mL)中的混合物在110℃下搅拌21h。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶0至2∶3)纯化以提供呈橙色油状物的标题化合物(992mg，83％)。LCMS(方法C)：2.31min；m/z：407.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.43-8.38(m，2H)，8.18-8.13(m，3H)，7.80(s，1H)，5.62(s，2H)，3.71(s，3H)，2.18(s，3H)，1.62(s，9H)。
步骤3：1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(443mg，1.08mmol)、加法尔-帕金斯催化剂(23.1mg，54.0μmol)和90％EtOH水溶液(50mL)的混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过重结晶(EtOH)纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(346mg，72％)。LCMS(方法C)：1.95min；m/z：425.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.30-8.25(m，2H)，8.06-8.01(m，2H)，7.73(s，1H)，7.56(s，1H)，7.34(br s，1H)，7.27(br s，1H)，5.43(s，1H)，3.67(s，3H)，2.17(s，3H)，1.59(s，9H)。
步骤4：3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(246mg，0.553mmol)和10％Pd/C(25mg)在MeOH(30mL)中的混合物在RT下在H2下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物(215mg，96％)。LCMS(方法C)：1.44min；m/z：395.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.69(s，1H)，7.46(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.07(br s，1H)，7.00(br s，1H)，6.58-6.51(m，2H)，5.41(s，1H)，5.16(br s，2H)，3.66(s，3H)，2.14(s，3H)，1.54(s，9H)。
步骤5：1-(叔丁基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(115mg，0.291mmol)、EtSO2Cl(55μL，0.583mmol)、吡啶(235μL，2.91mmol)和DCM(5mL)的混合物在RT下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，1∶0至4∶1)纯化以得到黄色残余物(75.7mg)。通过SCX筒(MeOH，然后是2MNH3在MeOH中)进一步纯化提供呈白色固体的标题化合物(32.7mg，22％)。LCMS(方法C)：1.82min；m/z：487.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.84(br s，1H)，7.72-7.68(m，3H)，7.48(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.18(br s，1H)，7.10(br s，1H)，5.41(s，1H)，3.68(s，3H)，3.11(q，J＝7.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.56(s，9H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤6：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物118)
将1-(叔丁基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(29.6mg，0.0569mmol)在TFA(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并通过SCX筒(MeOH，然后是2M NH3在MeOH中)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(22.0mg，90％)。LCMS(方法C)：1.66min；m/z：431.0[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.88(br，s，1H)，9.59(s，1H)，7.77(s，1H)，7.55-7.53(m，3H)，7.38-7.34(m 2H)，3.77(s，3H)，3.22-3.14(m，2H)，2.14(s，3H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)。
按照化合物118的全合成，从5-氨基-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈开始，用如步骤2中所述的提到的中间体，制备以下化合物(表11)：
化合物102
步骤1：1-(叔丁基)-5-((4-氰基苯基)氨基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-氨基-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(455mg，1.50mmol)、CsF(683mg，4.50mmol)和4-氟苯甲腈(236mg，1.95mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在微波辐射下在150℃下搅拌3h。将混合物用H2O(20mL)稀释并且然后用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(304mg，23％)。LCMS(方法B)：2.40min；m/z：405.0[M+H]+。
步骤2：3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-5-((4-氰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-5-[(4-氰基苯基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(304mg，0.751mmol)、饱和NH4Cl水溶液(6mL)和Zn粉(245mg，3.75mmol)在MeOH(18mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物过滤，在减压下浓缩并将残余物在水(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题产物(255mg，90％)。LCMS(方法B)：0.82min；m/z：375.1[M+H]+。
步骤3：1-(叔丁基)-5-((4-氰基苯基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(4-氰基苯基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，400mmol)和吡啶(126mg，1.60mmol)在CHCl3(10mL)中的搅拌溶液中添加EtSO2Cl(102mg，800mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，然后用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(27mg，14％)。LCMS(方法A)：2.57min；m/z：467.3[M+H]+。
步骤4：5-((4-氰基苯基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物102)
将1-叔丁基-5-[(4-氰基苯基)氨基]-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(27mg，0.0578mmol)在TFA(1mL)中的溶液在6o℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用Et2O(3×3mL)研磨，然后在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(作为TFA盐)(10mg，40％)。LCMS(方法A)：1.28min；m/z：411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62-7.57(m，4H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，3.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物237
步骤1：5-[(6-溴吡啶-2-基)氨基]-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(3.0g，10.5mmol)、2，6-二溴吡啶(2.48g，10.5mmol)、Pd2(dba)3(961mg，1.05mmol)、Xantphos(1.21g，2.10mmol)和Cs2CO3(6.84g，21.0mmol)在1，4-二噁烷(60mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，30∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(3.6g，77％)。LCMS(方法A)：4.37min；m/z：441.1、443.1[M+H]+。
步骤2：5-((6-溴吡啶-2-基)氨基)-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-[(6-溴吡啶-2-基)氨基]-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.0g，4.53mmol)、加法尔-帕金斯催化剂(194mg，0.45mmol)和90％1，4-二噁烷水溶液(110mL)的混合物在N2下在100℃下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，40∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(630mg，30％)。LCMS(方法A)：3.92min；m/z：459.0、461.0[M+H]+。
步骤3：1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和6-((1-(叔丁基)-4-氨基甲酰基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶酰胺
将5-[(6-溴吡啶-2-基)氨基]-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(10g，21.7mmol)、CuI(4.13g，21.7mmol)和CuCN(3.88g，43.4mmol)在NMP(100mL)中的混合物在N2下在150℃下搅拌过夜。将反应物倒入EtOAc(100mL)中并用水(100mL×3)洗涤。将有机层收集并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE，1∶4)纯化以得到呈黄色固体的1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.2g，25％)，LCMS(方法A)：3.65min，m/z：406.1[M+H]+，和呈棕色固体的6-((1-(叔丁基)-4-氨基甲酰基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶酰胺(390mg)。LCMS(方法A)：3.25min，m/z：424.1[M+H]+。
步骤4：3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(90mg，0.22mmol)、Zn粉(71.9mg，1.10mmol)、饱和NH4Cl(2mL)和MeOH(10mL)的混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(50mg，60％)。LCMS(方法A)：2.80min；m/z：376.2[M+H]+。
步骤5：1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.13mmol)、2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(31.5mg，0.17mmol)、吡啶(31.5mg，0.39mmol)和DCM(4mL)的混合物在RT下搅拌16。将反应混合物浓缩并将残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(20mg，29％)。LCMS(方法A)：3.53min；m/z：522.2[M+H]+。
步骤6：5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物237)
将1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(20mg，0.03mmol)在DCM(3mL)和TFA(2mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并空气干燥以提供呈白色固体的标题化合物(10mg，56％)。LCMS(方法A)：3.32min；m/z：466.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.99(br s，1H)，10.75(br s，1H)，9.88(br s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，2H)，4.60(q，J＝10.0Hz，2H)。
化合物258
步骤1：1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg，0.53mmol)、F2CHSO2Cl(120mg，0.79mmol)、吡啶(210mg，2.66mmol)和DCM(10mL)的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(100mg，38％)。LCMS(方法A)：3.48min；m/z：490.2[M+H]+。
步骤2：5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物258)
将1-叔丁基-5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.1021mmol)和1∶1DCM∶TFA(8mL)的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(20mg，45％)。LCMS(方法A)：3.18min；m/z：434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.00(br s，1H)，9.76(br s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，9.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(t，J＝12.4Hz，1H)。
化合物257
步骤1：6-((3-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-4-氨基甲酰基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶酰胺
将6-{[1-叔丁基-4-氨基甲酰基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(来自化合物237，390mg，0.9210mmol)和Zn粉(300mg，4.60mmol)在MeOH(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(2mL)中的混合物在45℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH∶DCM，1∶35)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(320mg，88％)。LCMS(方法A)：2.33min，m/z：394.2[M+H]+。
步骤2：6-({1-叔丁基-4-氨基甲酰基-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺
将6-{{3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-4-氨基甲酰基-1H-吡唑-5-基]氨基}吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.38mmol)、F2CHSO2Cl(86.0mg，0.57mmol)、吡啶(150mg，1.90mmol)和DCM(10mL)的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(75mg，39％)。LCMS(方法A)：3.12min；m/z：508.2[M+H]+。
步骤3：6-({4-氨基甲酰基-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺(化合物257)
将6-({1-叔丁基-4-氨基甲酰基-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺(50mg，0.09mmol)在1∶1DCM∶TFA(4mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后干燥以提供呈黄色固体的标题产物(30mg，68％)。LCMS(方法A)：2.71min；m/z：452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.62(br s，1H)，9.69(br s，1H)，8.16(br s，1H)，7.95(brs，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.28s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.24(t，J＝54.8Hz，1H)，5.82(br s，1H)。
化合物115
步骤1：3-溴-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
将3，5-二溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(400mg，1.04mmol)、5-氨基-2-甲氧基吡啶(153mg，1.24mmol)、Pd(OAc)2(23.3mg，0.104mmol)、Xantphos(120mg，0.208mmol)和Cs2CO3(508mg，1.56mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，通过硅藻土过滤并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶0至3∶2)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(257mg，58％)。LCMS(方法A)：2.80min；m/z：426.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.23(br s，1H)，8.04(dd，J＝2.8，0.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.84(s，3H)，3.64-3.58(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤2：N-(4-(4-氰基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙烷磺酰胺
将3-溴-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(200mg，0.471mmol)、N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺(中间体C16，219mg，0.706mmol)、Pd(OAc)2(5.28mg，23.5μmol)、SPhos(19.3mg，47.1μmol)和K2CO3(194mg，1.41mmol)在60％MeCN水溶液(10mL)中的混合物在100℃下搅拌1.5h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶0至1∶1)纯化以提供呈无色玻璃状物的标题化合物(191mg，76％)。LCMS(方法A)：2.72min；m/z：529.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：10.04(br s，1H)，8.97(br s，1H)，8.02(dd，J＝2.8，0.6Hz，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.54(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.83(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.83(s，3H)，3.66-3.61(m，2H)，3.14(q，J＝7.3Hz，2H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90-0.84(m，2H)，-0.061(s，9H)。
步骤3：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-(4-(4-氰基-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙烷磺酰胺(180mg，0.340mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(7.30mg，17.0μmol)在80％EtOH水溶液(10mL)中的混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩以提供呈无色玻璃状物的标题化合物(181mg，97％)。LCMS(方法A)：2.47min；m/z：547.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.93(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.63(dd，J＝2.9，0.5Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.18(br s，1H)，7.14(br s，1H)，7.12(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.8，0.5Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.74(s，3H)，3.52-3.46(m，2H)，3.12(q，J＝7.4Hz，2H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H)，0.79-0.74(m，2H)，-0.10(s，9H)。
步骤4：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物115)
将3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，54.8μmol)在TFA(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液在RT下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-HPLC纯化以提供呈白色固体的标题化合物(6.7mg，29％)。LCMS(方法A)：1.83min；m/z：417.0[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.59(s，1H)，10.10(br s，1H)，8.74(s，1H)，8.37(s，1H)，7.94(d，J＝6.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.79(s，3H)，3.21-3.14(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物127
步骤1：1-(叔丁基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将3-氨基-1-(叔丁基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(中间体A，103mg，0.360mmol)、4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(0.1g，0.43mmol)、Pd(OAc)2(8.11mg，0.0400mmol)、Xantphos(36mg，0.070mmol)和Cs2CO3(0.18g，0.54mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌0.5h。将反应混合物加热至100℃再持续1.5h，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶0至1∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(105mg，67％)。LCMS(方法A)：2.37min；m/z：437.2[M+H]+。
步骤2：1-(叔丁基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(叔丁基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(105mg，0.240mmol)、K2CO3(0.10g，0.72mmol)和30％H2O2水溶液(2mL)在DMSO(5mL)中的混合物在60℃下搅拌1h。添加额外进料的H2O2并将混合物再搅拌2h。将混合物用H2O(150mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶0至1∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题产物(25mg，23％)。LCMS(方法A)：2.00min；m/z：455.2[M+H]+。
步骤3：5-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(叔丁基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(25mg，0.05mmol)、10％Pd/C(5mg)和MeOH(5mL)的混合物在H2下在RT下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤并在减压下浓缩以提供在静置后凝固的呈黄色油状物的标题产物(21mg，90％)。LCMS(方法A)：1.52min；m/z：425.2[M+H]+。
步骤4：1-(叔丁基)-5-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(21mg，0.050mmol)、EtSO2Cl(0.01mL，0.10mmol)和吡啶(0.04mL，0.49mmol)在DCM(2mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，1∶0至9∶1)纯化以提供呈灰白色固体的标题产物(12mg，47％)。LCMS(方法A)：1.82min；m/z：517.2[M+H]+。
步骤5：5-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物127)
将1-(叔丁基)-5-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(12mg，0.020mmol)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在RT下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过SCX筒(MeOH，然后是2.0M NH3在MeOH中)纯化以提供呈乳膏固体的标题产物(10mg，93％)。LCMS(方法A)：1.64min；m/z：461.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.85(d，J＝5.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(br s，1H)，6.92(dd，J＝5.9，1.9Hz，1H)，4.35(m，2H)，3.76(m，2H)，3.43(s，3H)，3.21(q，J＝7.3Hz，2H)，1.35(t，J＝7.5Hz，2H)。
按照化合物127的全合成，从5-(4-氨基苯基)-1-(叔丁基)-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺开始，用如步骤4中所述的相应的磺酰氯，制备以下化合物(表12)：
化合物116
步骤1：1-(叔丁基)-3-(4-((2-氯乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(400mg，0.9422mmol)、2-氯乙烷-1-磺酰氯(306mg，1.88mmol)和吡啶(297mg，3.76mmol)在DMF(10mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(30mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物和消去产物1-(叔丁基)-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-3-(4-(乙烯基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的混合物(100mg，19％)。LCMS(方法B)：0.43min；m/z：551.0[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺基]苯基}-5-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-叔丁基-3-[4-(2-氯乙烷磺酰胺基)苯基]-5-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，0.18mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加Me2NH(905μL，1.81mmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。添加额外的Me2NH(136μL，0.27mmol)并将溶液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS(方法B)：0.34min；m/z：560.1[M+H]+。
步骤3：3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺基]苯基}-5-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(80mg，0.036mmol)在TFA(1.5mL)和DCM(1.5mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并且然后用Et2O(2×5mL)研磨以提供呈白色固体的标题产物(作为单TFA盐)(28mg，38％)。LCMS(方法B)：0.33min；m/z：505.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.93(d，J＝5.6Hz，1H)，7.63-7.61(d，3H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(br s，1H)，4.49(t，J＝3.6Hz，2H)，3.82(t，J＝4.0Hz，2H)，3.76(t，J＝7.6Hz，2H)，3.63(t，J＝7.6Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.95(s，6H)。未观察到五个活性质子。
化合物117
步骤1：1-(叔丁基)-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-3-(4-(甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，0.1177mmol)、NaOMe(25.4mg，0.4708mmol)和多聚甲醛(35.1mg，1.17mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在N2下加热至60℃持续3h。然后添加NaBH4(44.2mg，1.17mmol)并将所得混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，12∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(45mg，44％)。LCMS(方法B)：0.48min；m/z：439.2[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-5-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]氨基}-3-[4-(N-甲基乙烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-叔丁基-5-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]氨基}-3-[4-(甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(40mg，0.09121mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中添加EtSO2Cl(23.4mg，0.1824mmol)和吡啶(28.8mg，0.3648mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，然后用H2O(10mL)和DCM(20mL)稀释。将有机层干燥(Na2SO4)并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，12∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(13mg，27％)。LCMS(方法B)：1.13min；m/z：531.2[M+H]+。
步骤3：5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物117)
将1-叔丁基-5-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]氨基}-3-[4-(N-甲基乙烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(13mg，0.024mmol)在TFA(1.5mL)和DCM(1.5mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。然后将混合物在减压下浓缩以提供呈棕色固体的标题产物(作为单TFA盐(10mg，86％)。LCMS(方法B)：2.37min；m/z：475.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.94(d，J＝5.6Hz，1H)，7.67-7.62(m，5H)，7.36(s，1H)，4.50(t，J＝4.0Hz，2H)，3.83(t，J＝4.0Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.39(s，3H)，3.22(q，J＝7.6Hz，2H)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H)。
化合物86
步骤1：5-溴-1-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(500mg，1.75mmol)、CuBr2(448mg，2.01mmol)和亚硝酸异丁酯(215mg，2.09mmol)在MeCN(60mL)中的混合物在RT在N2下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用EtOAc(100mL)和饱和NH4Cl水溶液(100mL)稀释。将有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(310mg，50％)。LCMS(方法B)：2.13min；m/z：349.0、351.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(d，J＝9.2Hz，2H)，1.77(s，1H)。
步骤2：1-叔丁基-5-[(萘-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-溴-1-叔丁基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(2g，5.72mmol)、萘-2-胺(819mg，5.72mmol)、Pd2(dba)3(523mg，0.5720mmol)、Xantphos(659mg，1.14mmol)和Cs2CO3(5.57g，17.1mmol)在脱气的1，4-二噁烷(50mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(150mL)稀释，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(970mg，41％)。LCMS(方法A)：3.92min；m/z：412.1[M+H]+。
步骤3：1-叔丁基-5-[(萘-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-5-[(萘-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(970mg，2.35mmol)、30％H2O2水溶液(15mL)、5％NaOH水溶液(1.5mL)和DMSO(15mL)在EtOH(30mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并用H2O稀释。将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(1.0g，100％)。LCMS(方法A)：2.12min；m/z：430.2[M+H]+。
步骤4：3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(萘-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-5-[(萘-2-基)氨基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg，1.16mmol)和10％Pd/C(100mg)在i-PrOH(15mL)中的混合物在H2下在RT下搅拌过夜。将反应混合物过滤，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(160mg，34％)。LCMS(方法A)：2.97min；m/z：399.9[M+H]+。
步骤5：1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(萘-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基苯基)-1-叔丁基-5-[(萘-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(160mg，0.401mmol)、EtSO2Cl(61.7mg，0.48mmol)和吡啶(76.0mg，0.9612mmol)在CHCl3(7mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，12∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(80mg，41％)。LCMS(方法A)：4.02min；m/z：492.2[M+H]+。
步骤6：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(萘-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物86)
将1-叔丁基-3-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-5-[(萘-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(75mg，0.1525mmol)在TFA(3mL)和DCM(3mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用NH4OH碱化至pH 9-10。将沉淀的固体通过过滤收集，洗涤(H2O)并在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(20mg，30％)。LCMS(方法A)：3.70min；m/z：436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.73(s，1H)，10.11(br s，1H)，9.23(s，1H)，8.23(s，1H)，7.78(m，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47-7.35(m，4H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，6.07(br s，1H)，3.18(q，J＝6.8Hz，2H)，1.23(t，J＝3.2Hz，3H)。
化合物100
步骤1：3-溴-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈
将3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(500mg，1.31mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(127mg，1.31mmol)、Pd2(dba)3(119mg，0.131mmol)、Xantphos(151mg，0.262mmol)和Cs2CO3(1.28g，3.93mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈棕色油状物的标题产物(220mg，42％)。LCMS(方法A)：3.05min；m/z：396.9、398.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38(s，1H)，5.33(s，2H)，3.80(s，3H)，3.60(t，J＝8.4Hz，2H)，0.85(t，J＝8.4Hz，2H)，0.00(s，9H)。
步骤2：N-(4-{4-氰基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基}苯基)乙烷-1-磺酰胺
将3-溴-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(210mg，0.5284mmol)和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺(164mg，0.5284mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.6mg，0.05mmol)和Na2CO3(111mg，1.05mmol)在80％1，4-二噁烷水溶液(5mL)中的混合物在微波辐射下在120℃下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(170mg，64％)。LCMS(方法A)：2.91min；m/z：502.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.00(s，1H)，8.55(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，5.41(s，2H)，3.81(s，3H)，3.64(t，J＝7.6Hz，2H)，3.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，2H)，0.87(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤3：3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物100)
将N-(4-{4-氰基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基}苯基)乙烷-1-磺酰胺(20mg，0.039mmol)在浓H2SO4(1mL)和H2O(1mL)中的混合物在60℃下搅拌2d。将反应混合物用NH4OH碱化至pH 9-10并且然后用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH∶NH4OH，8∶1∶0.1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(4mg，25％)。LCMS(方法A)：2.57min；m/z：390.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.39(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.76(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(br s，1H)，6.64(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.22(m，3H)。
按照化合物100的合成，从3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈开始，用如步骤1中所述的提到的中间体，制备以下化合物(表13)：
化合物22
步骤1：N-(4-(4-氰基-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-((4-氟苄基)氧基)苯基)乙烷磺酰胺
将3-溴-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(中间体B5，200mg，488μmol)、N-{2-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}乙烷-1-磺酰胺(中间体C1，212mg，488μmol)、Pd(dppf)Cl2(39.8mg，48.8μmol)和Na2CO3(103mg，976μmol)在脱气的80％1，4-二噁烷水溶液(12.5mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(200mg，64％)。LCMS(方法A)：4.49min；m/z：638.2[M+Na]+。
步骤2：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-(4-(4-氰基-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-((4-氟苄基)氧基)苯基)乙烷磺酰胺(200mg，313μmol)和加法尔-帕金斯催化剂在50％EtOH水溶液(20mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(100mg，48％)。LCMS(方法A)：4.14min；m/z：656.2[M+H]+。
步骤3：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，152μmol)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在RT下搅拌1h。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液中和至pH 7-8并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(40.0mg，50％)。LCMS(方法A)：3.50min；m/z：526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.05(s，1H)，9.51(s，1H)，9.17(s，1H)，8.11(s，1H)，7.62(dd，J＝4.8Hz，2H)，7.44(d，J＝9.6Hz，2H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，7.19(dd，J＝1.2Hz，8Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.19(s，2H)，3.05(q，/＝7.2Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。
以下化合物(表14)根据合成3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法由适当的芳基胺起始材料类似地制备：
化合物37
步骤1：3-[4-乙烷磺酰胺基-3-(2-甲基丙氧基)苯基]-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-溴-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B2，90mg，0.2182mmol)、N-[2-(2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺(中间体C9，83.6mg，0.218mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.0mg，0.022mmol)和Na2CO3(69.3mg，0.65mmol)在80％1，4-二噁烷水溶液(2.5mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，18∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(110mg，86％)。LCMS(方法A)：4.18min；m/z：589.2[M+H]+。
步骤2：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物37)
将3-[4-乙烷磺酰胺基-3-(2-甲基丙氧基)苯基]-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，0.1698mmol)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在RT下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并将残余物用饱和Na2CO3水溶液中和至pH 7-8。将混合物用H2O(30mL)稀释并将沉淀的固体通过过滤收集。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(20mg，25％)。LCMS(方法A)：3.06min；m/z：459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：12.84(s，1H)，9.57(s，1H)，9.01(s，1H)，8.20(s，1H)，7.72(t，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.14(s，1H)，3.83(d，J＝6.4Hz，2H)，3.11(q，J＝7.2Hz，2H)，2.18-2.08(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，6H)。
以下化合物(表15)根据合成3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法由中间体B1和适当的中间体C类似地制备：
化合物223
步骤1：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1，1-二氟-N-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}甲烷磺酰胺(中间体C11，23.5g，50mmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B4，18.2g，44mmol)、Na2CO3(10.6g，100mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.5g，3mmol)在脱气的80％1，4-二噁烷水溶液(250mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(23g，77％)。LCMS(方法A)：3.99min；m/z：678.2[M+H]+。
步骤2：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物223)
将3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(23g，33.9mmol)、DCM(400mL)和TFA(20mL)的混合物在RT下搅拌16h。将混合物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8并将有机相用水(3×50mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，1∶0至20∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(5.8g，31％)。LCMS(方法A)：3.45min；m/z：548.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：12.40(s，1H)，10.28(s，1H)，8.35(s，1H)，8.20-8.15(m，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(q，J＝4.8Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，6.35(t，J＝53.6Hz，1H)，5.40(q，J＝6.4Hz，1H)，5.21(s，2H)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H)。
以下化合物(表16)根据合成3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法由适当的中间体C和中间体B类似地制备：
化合物279和280
使外消旋体化合物293(500mg)在UniChiral CND-5H柱(柱尺寸50mm内径×250mm长度。流动相60％正己烷/40％乙醇/0.1％TFA(v/v/v)，流速90mL/min，温度25℃)上经受通过手性HPLC进行的纯化。将对应于适当峰的级分合并并在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)中，并将混合物用饱和Na2CO3水溶液中和至pH 7-8。将有机相用水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，1∶0至20∶1)纯化以提供标题产物。对映异构体过量在UniChiral CND-5H(4.6×250mm，50％正己烷/50％乙醇。流速1mL/min，注射5μL，温度30℃)上计算。
峰1：(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(143mg，保留时间7.49min，ee＞99％)。LCMS(方法A)：3.00min；m/z：521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：12.41(s，1H)，10.32(s，1H)，8.39(s，1H)，8.21(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H)，8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.5，3.7Hz，2H)，7.35(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.12(d，J＝0.8Hz，1H)，6.33(t，J＝53.6Hz，1H)，5.50(q，J＝6.7Hz，1H)，5.44(s，2H)，1.84(d，J＝6.7Hz，3H)。
峰2：(R)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(147mg，保留时间9.06min，ee＞99％)。LCMS(方法A)：3.00min；m/z：521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：12.41(s，1H)，10.32(s，1H)，8.39(s，1H)，8.21(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H)，8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.5，3.7Hz，2H)，7.35(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.12(d，J＝0.8Hz，1H)，6.33(t，J＝53.6Hz，1H)，5.50(q，J＝6.7Hz，1H)，5.44(s，2H)，1.84(d，J＝6.7Hz，3H)。
化合物252
步骤1：4-溴-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1-硝基苯
向在0℃下的(1S)-1-(4-氯苯基)乙-1-醇(1.00g，6.38mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％在油中，763mg，19.1mmol)。在1h后，添加4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.40g，6.38mmol)，并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.78g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(s，4H)，7.29(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.91(q，J＝6.4Hz，1H)，1.54(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2：4-溴-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]苯胺
将4-溴-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1-硝基苯(1.78g，4.99mmol)、Zn粉(1.62g，24.9mmol)、饱和NH4Cl(3mL)和MeOH(12mL)的混合物在60℃下搅拌30min。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.40g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.48-7.39(m，4H)，6.81(d，J＝2Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，5.52(q，J＝6.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤3：2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
将4-溴-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]苯胺(1.4g，4.28mmol)、B2pin2(1.19g，4.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(174mg，214μmol)、KOAc(840mg，8.56mmol)和1，4-二噁烷(20mL)的混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物用H2O(200mL)稀释并用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题产物(1.08g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.49-7.38(m，4H)，7.00(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.47(q，J＝6.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(s，12H)。
步骤4：3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(945mg，2.52mmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B4，987mg，2.39mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(102mg，126μmol)、Na2CO3(534mg，5.04mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(2.5mL)的混合物在微波反应器中在100℃下辐射。在1h后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，30∶1)纯化以提供呈灰色固体的标题产物(561mg，38％)。LCMS(方法A)：4.07min；m/z：580.2[M+H]+。
步骤5：3-{3-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(70mg，120μmol)和F2CHSO2Cl(27.0mg，180μmol)在1∶1DCM∶吡啶(4mL)中的混合物在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(30mg，36％)。LCMS(方法D)：5.06min；m/z；715.9[M+Na]+。
步骤6：3-{3-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物252)
将3-{3-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(40mg，57.6μmol)在10∶1DCM∶TFA(5mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和Na2CO3中和并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(10.6mg，33％)。LCMS(方法A)：1.80min；m/z：564.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.54(s，1H)，9.64(s，1H)，9.04(s，1H)，8.21-8.20(m，1H)，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.04(t，J＝52.8Hz，1H)，6.20(br s，1H)，5.63(q，J＝6.0Hz，1H)，1.59(d，J＝6.4Hz，3H)。
化合物12
步骤1：5-氨基-1-(叔丁基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将3-氟-4-硝基苯甲醛(10g，59.1mmol)和t-BuNHNH2.HCl(8.09g，65.0mmol)在DMF(50mL)中的混合物在RT下搅拌过夜以得到腙中间体的溶液。LCMS(方法A)：4.38min；m/z：240.2[M+H]+。向此混合物中在0℃下在5h内缓慢添加NBS(11.4g，64.3mmol)，并将混合物在RT下再搅拌5h。然后将反应混合物冷却至0℃，并添加丙二腈(8.39g，127mmol)和NaOEt(14.4g，212mmol)在EtOH(20mL)中的预混合溶液。在2h后在0℃下，将反应混合物在减压下浓缩并用H2O(20mL)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集，用H2O(2×10mL)洗涤并在减压下干燥以提供呈黄色固体的标题产物(15g，60％)。LCMS(方法A)：4.18min；m/z：304.1[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(5g，16.4mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(3.55g，19.6mmol)、Pd2(dba)3(1.50g，1.64mmol)、Xantphos(1.89g，3.28mmol)和Cs2CO3(15.9g，49.1mmol)在脱气的1，4-二噁烷(30mL)中的混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，30∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(2.5g，34％)。LCMS(方法A)：4.60min；m/z：449.1[M+H]+。
步骤3：1-叔丁基-3-[3-(2-甲基丙氧基)-4-硝基苯基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈
将2-甲基丙-1-醇(131mg，1.78mmol)、1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈(800mg，1.78mmol)和NaH(876mg，7.12mmol)在THF(12mL)中的混合物在0℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(740mg，82％)。LCMS(方法A)：3.55min；m/z：503.2[M+H]+。
步骤4：1-叔丁基-3-[3-(2-甲基丙氧基)-4-硝基苯基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-[3-(2-甲基丙氧基)-4-硝基苯基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈(680mg，1.35mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(106mg，270μmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(22mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(610mg，87％)。LCMS(方法A)：2.67min；m/z：521.2[M+H]+。
步骤5：3-[4-氨基-3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-[3-(2-甲基丙氧基)-4-硝基苯基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(460mg，883μmol)、饱和NH4Cl(3mL)和Zn粉(288mg，4.41mmol)在MeOH(12mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3(10mL)稀释并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(270mg，61％)。LCMS(方法A)：4.08min；m/z：491.2[M+H]+。
步骤6：1-叔丁基-3-[4-乙烷磺酰胺基-3-(2-甲基丙氧基)苯基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-[4-氨基-3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(136mg，277μmol)、EtSO2Cl(42.6mg，332μmol)和吡啶：CHCl3(1∶1，6mL)的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3(10mL)稀释并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(79mg，49％)。LCMS(方法A)：4.27min；m/z：583.2[M+H]+。
步骤7：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物12)
将1-叔丁基-3-[4-乙烷磺酰胺基-3-(2-甲基丙氧基)苯基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，171μmol)在DCM(4mL)和TFA(4mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用NH4OH中和至pH 7-8，用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(30mg33％)。LCMS(方法A)：4.21min；m/z：527.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.97(s，1H)12.97(s，1H)，9.77(s，1H)，9.02(s，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，2H)，7.16(q，J＝1.2Hz，1H)，3.85(d，J＝6.8Hz，2H)，3.14(q，J＝7.5Hz，2H)，2.17-2.10(m，1H)，1.26(q，J＝7.2Hz，3H)，1.03(d，J＝6.4Hz，6H)。
以下化合物(表17)根据合成3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法使用步骤3中的适当的芳基/烷基甲醇类似地制备：
化合物5
步骤1：1-(叔丁基)-3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-硝基苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈
向在0℃下的(4-氟苯基)甲醇(209mg，1.66mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(133mg，3.33mmol)。在10min后，添加1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈(500mg，1.11mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，50∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(500mg，81％)。LCMS(方法A)：4.87min；m/z：555.2[M+H]+。
步骤2：1-(叔丁基)-3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-硝基苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(叔丁基)-3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-硝基苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(500mg，0.90mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(100mg)在70％1，4-二噁烷水溶液(7mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(400mg，78％)。LCMS(方法A)：2.66min；m/z：573.1[M+H]+。
步骤3：3-(4-氨基-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-1-(叔丁基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物5)
将1-(叔丁基)-3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-硝基苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg，0.87mmol)、饱和NH4Cl水溶液(2mL)和Zn粉(285mg，4.36mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在60℃下搅拌5h。将反应混合物过滤，在减压下浓缩并用H2O稀释。将沉淀的固体通过过滤收集并且然后通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，50∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(230mg，49％)。LCMS(方法A)：4.17min；m/z：543.2[M+H]+。
表18中所示的化合物是通过对于化合物46(步骤6和7)所述的类似合成路线制备的。
化合物46
步骤1：3-(苄氧基)-4-硝基苯甲醛
将3-羟基-4-硝基苯甲醛(10g，59.8mmol)、苄基溴(10.2g，59.8mmol)和K2CO3(16.4g，119mmol)在MeCN(200mL)中的混合物在70℃下在N2下搅拌过夜。将混合物用H2O(100mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(3g，20％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：10.70(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.48-7.34(m，5H)，5.42(s，2H)。
步骤2：5-氨基-3-[3-(苄氧基)-4-硝基苯基]-1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲腈
将3-(苄氧基)-4-硝基苯甲醛(3g，11.6mmol)和t-BuNHNH2.HCl(1.44g，11.6mmol)在DMF(60mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将混合物用饱和Na2CO3水溶液中和至pH 7-8并用H2O(100mL)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥以提供腙中间体(3.5g，92％)。LCMS(方法A)：4.61min；m/z：328.1[M+H]+。将粗材料溶于DMF(60mL)中并在RT下添加NBS(2.06g，11.6mmol)。在2h后，添加丙二腈(1.04g，15.7mmol)和NaOEt(1.06g，15.7mmol)在EtOH(40mL)中的预混合溶液并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，用H2O(70mL)稀释并用DCM(3×60mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，4∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.6g，39％)。LCMS(方法A)：4.49min；m/z：392.2[M+H]+。
步骤3：3-[3-(苄氧基)-4-硝基苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-3-[3-(苄氧基)-4-硝基苯基]-1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲腈(1.5g，3.83mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(764mg，4.21mmol)、Pd2(dba)3(350mg，383μmol)、Xantphos(221mg，383μmol)和Cs2CO3(2.49g，7.66mmol)在脱气的1，4-二噁烷(75mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，4∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(2g，98％)。LCMS(方法A)：4.78min；m/z：537.3[M+H]+。
步骤4：3-[3-(苄氧基)-4-硝基苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-[3-(苄氧基)-4-硝基苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈(1.9g，3.54mmol)、30％H2O2水溶液(100mL)、5％NaOH水溶液(10mL)和DMSO(100mL)在EtOH(200mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，用水(60mL)稀释以形成沉淀物。将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥以提供呈白色固体的标题产物(1.8g，92％)。LCMS(方法A)：4.45min；m/z：555.2[M+H]+。
步骤5：3-[4-氨基-3-(苄氧基)苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-[3-(苄氧基)-4-硝基苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg，901μmol)、饱和NH4Cl水溶液(2mL)和Zn粉(294mg，4.50mmol)在MeOH(8mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(300mg，63％)。LCMS(方法A)：3.27min；m/z：525.3[M+H]+。
步骤6：3-[3-(苄氧基)-4-乙烷磺酰胺基苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-[4-氨基-3-(苄氧基)苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg，0.38mmol)和EtSO2Cl(73.4mg，0.57mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在35℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(140mg，60％)。LCMS(方法A)：4.28min；m/z：617.2[M+H]+。
步骤7：3-(3-(苄基氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物46)
将3-[3-(苄氧基)-4-乙烷磺酰胺基苯基]-1-叔丁基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(120mg，194μmol)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在30℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和Na2CO3水溶液中和至pH 7-8并用H2O(10mL)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集并在减压下干燥以提供呈白色固体的标题产物(50mg，46％)。LCMS(方法A)：4.13min；m/z：561.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，9.78(s，1H)，9.19(s，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.15(m，10H)，6.21(br s，1H)，5.21(s，2H)，3.06(q，J＝6.8Hz，2H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)。
化合物229
步骤1：N-[4-(4-氰基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-1，1-二氟甲烷磺酰胺
将1，1-二氟-N-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}甲烷磺酰胺(中间体C11，200mg，424μmol)、3-溴-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(196mg，424μmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(34.6mg，42.4μmol)、Na2CO3(89.8mg，848μmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(15mL)的混合物在N2下在100℃下搅拌。在1h后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，30∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(190mg，61％)。LCMS(方法A)：4.35min；m/z：725.2[M+H]+。
步骤2：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-[4-(4-氰基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-1，1-二氟甲烷磺酰胺(160mg，220μmol)和加法尔-帕金斯催化剂(16mg，37.4μmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(4mL)中的溶液在N2下在100℃下搅拌。在16h后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，30∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(70.0mg，43％)。LCMS(方法D)：6.41min；m/z：745.0[M+H]+。
步骤3：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物229)
将3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(45mg，60.4μmol)在DCM∶TFA(4∶1，2.5mL)中的溶液在RT下搅拌5min。将反应混合物用NH4OH中和至pH 7-8并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，60∶1)连续纯化四次以提供呈白色固体的标题化合物(19.2mg，52％)。LCMS(方法A)：4.03min；m/z：615.1[M+H]+。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，10.55(s，1H)，9.67(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.14(m，5H)，7.02(t，J＝52.8Hz，1H)，6.12(br s 1H)，5.65(m，1H)，1.58(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物45
步骤1：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B4，100mg，0.2419mmol)、N-(2-异丁氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺(中间体C9，120mg，0.3130mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.7mg，24.1μmol)和Na2CO3(76.9mg，0.7257mmol)在脱气的70％1，4-二噁烷水溶液(6.5mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，18∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(90mg，63％)。LCMS(方法A)：4.16min；m/z：590.2[M+H]+。
步骤2：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物45)
将3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(90mg，0.1525mmol)在DCM(3mL)和TFA(3mL)中的溶液在RT下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和Na2CO3水溶液中和至pH 7-8并且然后用H2O(30mL)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(25mg，36％)。LCMS(方法A)：3.45min；m/z：460.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.27(s，1H)，13.00(s，1H)，9.63(s，1H)，9.26(s，1H)，9.05(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.84(d，J＝6.4Hz，2H)，3.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，1H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.03(d，J＝6.4Hz，6H)。
根据合成3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法，以下化合物(表19)使用步骤1中的适当的中间体C类似地制备：
化合物1
步骤1：4-溴-2-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]-1-硝基苯
向在0℃下的(3，4-二氟苯基)甲醇(981mg，6.81mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加NaH(489mg，20.4mmol)。在10min后，添加4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.5g，6.81mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，30∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(1.8g，77％)。
步骤2：4-溴-2-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]苯胺
将4-溴-2-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]-1-硝基苯(1g，2.90mmol)、饱和NH4Cl水溶液(5mL)和Zn粉(941mg，14.4mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物用H2O(200mL)稀释并且然后用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(810mg，89％)。LCMS(方法A)：4.18min；m/z：314.0、316.0[M+H]+。
步骤3：N-{4-溴-2-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]苯基}乙烷-1-磺酰胺
将4-溴-2-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]苯胺(800mg，2.54mmol)、EtSO2Cl(489mg，3.81mmol)和吡啶(8mL)在CHCl3(8mL)中的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(200mL)稀释并且然后用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(720mg，70％)。LCMS(方法A)：4.26min；m/z：427.9、429.9[M+H]+。
步骤4：N-{2-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}乙烷-1-磺酰胺
将N-{4-溴-2-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]苯基}乙烷-1-磺酰胺(600mg，1.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.07g，1.47mmol)、KOAc(432mg，4.41mmol)和B2pin2(558mg，2.20mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(200mL)稀释并且然后用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，2∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(480mg，72％)。LCMS(方法A)：4.46min；m/z：476.4[M+H]+。
步骤5：3-{3-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]-4-乙烷磺酰胺基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-{2-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}乙烷-1-磺酰胺(200mg，441μmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B4，182mg，441μmol)、Pd(dppf)Cl2(32.2mg，44.1μmol)和Na2CO3(139mg，1.32mmol)在70％1，4-二噁烷水溶液(15mL)中的混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(200mL)稀释并且然后用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，30∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题产物(180mg，62％)。LCMS(方法A)：4.15min；m/z：660.2[M+H]+。
步骤6：3-(3-((3，4-二氟苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物1)
将3-{3-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]-4-乙烷磺酰胺基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，227μmol)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的溶液在25℃下搅拌3h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH7-8并且然后用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，30∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(50mg，41％)。LCMS(方法A)：3.59min；m/z：530.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，9.64(s，1H)，9.26(s，2H)，8.23(s，1H)，8.12(s，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.21(s，2H)，3.11-3.05(m，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
根据合成3-(3-((3，4-二氟苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法，以下化合物(表20)使用步骤1中的适当的醇类似地制备：
化合物248
步骤1：1-(4-氟苯基)环丙-1-醇
向在0℃下的4-氟苯甲酸甲酯(9.0g，58.3mmol)和Ti(Oi-Pr)4(29.5g，104mmol)在THF(180mL)中的溶液中添加EtMgBr(23.1g，174mmol)，并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭并且然后用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，20∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题产物(7.5g，85％)。
步骤2：4-溴-2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]-1-硝基苯
向在0℃下的1-(4-氟苯基)环丙-1-醇(4.5g，29.5mmol)在THF(90mL)中的溶液中添加NaH(3.20g，80.4mmol)。在15min后，添加4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.89g，26.8mmol)，并将混合物在RT下搅拌16h。将混合物用H2O(50mL)淬灭并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈棕色油状物的粗产物(10.0g，＞100％)。
步骤3：4-溴-2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]苯胺
将4-溴-2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]-1-硝基苯(13.0g，36.9mmol)、Zn粉(12.0g，184mmol)、饱和NH4Cl(35mL)和MeOH(105mL)的混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈棕色油状物的粗产物(10.0g，42％)。LCMS(方法D)：5.20min；m/z：322.0、324.0[M+H]+。
步骤4：N-{4-溴-2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]苯基}乙烷-1-磺酰胺
将4-溴-2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]苯胺(2.0g，6.20mmol)和EtSO2Cl(956mg，7.44mmol)在CHCl3∶吡啶(4∶1，25mL)中的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，30∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.0g，39％)。LCMS(方法D)：4.05min；m/z：322.0、324.0[M+H]+。
步骤5：N-{2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}乙烷-1-磺酰胺
将N-{4-溴-2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]苯基}乙烷-1-磺酰胺(500mg，1.20mmol)、B2pin2(454mg，1.79mmol)、Pd(dPPf)Cl2(87.7mg，0.12mmol)、KOAc(235mg，2.40mmol)和1，4-二噁烷(10mL)的混合物在100℃下在N2下搅拌16h。将混合物浓缩，并将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(PE∶EtOAc，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(240mg，43％)。LCMS(方法D)：5.48min；462.2[M+H]+。
步骤6：N-(4-{4-氰基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基}-2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]苯基)乙烷-1-磺酰胺
将N-{2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}乙烷-1-磺酰胺(250mg，0.54mmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(中间体B3，214mg，0.54mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(44.2mg，0.05mmol)、Na2CO3(114mg，1.08mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(10mL)的混合物用微波辐射在100℃下加热2h。将反应混合物浓缩，用H2O(100mL)稀释并且然后用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(50mg，14％)。LCMS(方法D)：5.48min；650.2[M+H]+。
步骤7：3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H吡唑-4-甲酰胺
将N-(4-{4-氰基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基}-2-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]苯基)乙烷-1-磺酰胺(50mg，76.9μmol)、加法尔-帕金斯催化剂(20mg，46.8μmol)和65％1，4-二噁烷水溶液(4.5mL)的混合物在100℃下搅拌16h。将混合物浓缩，并将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(30mg，59％)。LCMS(方法D)：4.82min；m/z：668.2[M+H]+。
步骤8：3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物248)
将3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[1-(4-氟苯基)环丙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H吡唑-4-甲酰胺(30mg，44.9μmol)在DCM∶TFA(1∶1，3mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后用MeOH洗涤以提供呈黄色固体的标题化合物(10mg，41％)。LCMS(方法A)：3.87min；m/z：538.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：12.93(s，1H)，9.59(s，1H)，9.22(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝8.8Hz，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，3H)，7.05(s，1H)，6.21(s，1H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，1.47(s，2H)，1.41(s，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
下面的化合物(表21)按照化合物248的合成，使用步骤4中的适当的磺酰氯和步骤6中的适当的中间体B类似地制备：
化合物269
步骤1：3-{4-氨基-3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-溴-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B2，500mg，1.21mmol)、2-[(4-氯苯基)甲氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(435mg，1.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(98.8mg，121μmol)和Na2CO3(256mg，2.42mmol)在80％1，4-二噁烷水溶液(12.5mL)中的混合物在微波反应器中在100℃下辐射。在1h后，将反应混合物浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(680mg，95％)。LCMS(方法A)：4.43min；m/z：595.1[M+H]+。
步骤2：3-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
向3-{4-氨基-3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg，530μmol)在CHCl3∶吡啶(1∶1，6mL)中的溶液中添加2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(145mg，795μmol)。将混合物在RT下搅拌16h并且然后在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并且然后浓缩。将残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(100mg，33％)。LCMS(方法A)：3.56min；m/z：710.5[M+H]+。
步骤3：3-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物269)
将3-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，28.1μmol)在DCM∶TFA(1∶1，6mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(30mg，26％)。LCMS(方法A)：3.41min；m/z：580.6[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.56(s，1H)，9.67(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(s，1H)，7.69(t，J＝6.8Hz，1H)，7.52-7.32(m，8H)，6.96(d，J＝11.2Hz，2H)，6.84(d，J＝6.4Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.67-3.58(m，2H)。
化合物266
步骤1：环丁基(4-氟苯基)甲醇
向在0℃下的4-氟苯甲醛(3.10g，25.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加c-BuMgBr(21.40g，161mmol)并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭并且然后用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，20∶1至5∶1)纯化以提供呈无色油状物的标题产物(4.30g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.38-7.29(m，2H)，7.15-7.05(m，2H)，5.17(d，J＝4.4Hz，2H)，4.48(d，J＝5.6Hz，1H)，2.46-2.38(m，1H)，1.94-1.61(m，5H)。
步骤2：4-溴-2-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-1-硝基苯
向在0℃下的环丁基(4-氟苯基)甲醇(4.30g，23.8mmol)在THF(100mL)中的混合物中添加NaH(2.85g，71.4mmol)。在30min后，添加4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.23g，23.8mmol)，并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈棕色固体的标题产物(6.50g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.42(m，3H)，7.26-7.24(m，1H)，7.22-7.17(m，2H)，5.70(d，J＝7.2Hz，1H)，2.73-2.68(m，1H)，2.05-1.74(m，6H)。
步骤3：4-溴-2-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]苯胺
将4-溴-2-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-1-硝基苯(6.50g，17.0mmol)、Zn粉(5.55g，85.0mmol)、饱和NH4Cl(30mL)和MeOH(100mL)的混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，用H2O(50mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈棕色油状物的标题产物(6.00g，17.1mmol)。
步骤4：2-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
将4-溴-2-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]苯胺(1.0g，2.85mmol)、B2pin2(723mg，2.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(260mg，285μmol)、KOAc(559mg，5.70mmol)和1，4-二噁烷(150mL)的混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈黑色油状物的标题产物(660mg，58％)。LCMS(方法A)：4.67min；m/z：398.2[M+H]+。
步骤5：3-{4-氨基-3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将2-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(600mg，1.51mmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(624mg，1.51mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(123mg，151μmol)、Na2CO3(320mg，3.02mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(100mL)的混合物在100℃下在N2下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩，并将残余物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，60∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(400mg，43％)。LCMS(方法A)：4.18min；m/z：604.3[M+H]+。
步骤6：3-{3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(400mg，662μmol)、2，2，2-三氟乙烷磺酰氯(181mg，993μmol)和DCM∶吡啶(1∶1，30mL)的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，50∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(350mg，70％)。LCMS(方法A)：4.32min；m/z：750.3[M+H]+。
步骤7：3-{3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物266)
将3-{3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg，266μmol)在DCM∶TFA(10∶1，11mL)中的溶液在RT下搅拌5min。将反应混合物浓缩，并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(20.0mg，12％)。LCMS(方法A)：3.85min；m/z：620.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，9.94(s，1H)，9.58(s，1H)，9.21(s，1H)，8.21-8.20(m，1H)，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.15-7.09(m，3H)，5.46-5.44(m，1H)，4.55-4.42(m，2H)，2.85-2.78(m，1H)，2.07-1.99(m，2H)，1.83(s，3H)，l.73-1.68(m，1H)。
化合物236
步骤1：3-{3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(700mg，1.15mmol)和F2CHSO2Cl(258mg，1.72mmol)在DCM∶吡啶(1∶1，10mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物用H2O(80mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，55∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(400mg，48％)。LCMS(方法A)：4.37min；718.3[M+H]+。
步骤2：3-{3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物236)
将3-{3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(180mg，250μmol)在DCM∶TFA(8∶1，9mL)中的溶液在RT下搅拌5min。将反应混合物浓缩，并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-HPLC纯化以提供呈白色固体的标题化合物(20mg，13％)。LCMS(方法A)：3.74min；m/z：588.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.92(s，1H)，10.51(s，1H)，9.56(s，1H)，9.20(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.07(m，5H)，6.05(s，1H)，5.39(d，J＝6.4Hz，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，2.03-1.90(m，2H)，1.84-1.72(m，3H)。
以下化合物(表22)根据合成化合物23所述的方法，按照化合物266合成的步骤2由适当的苯甲醇1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙-1-醇类似地制备。
以下化合物根据合成3-{3-[环丁基(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺所述的方法按照步骤1由适当的苯甲醇类似地制备：
化合物263
3-(3-(1-(4-氟苯基)丙氧基)-4-(2，2，2-三氟乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{3-[1-(4-氟苯基)丙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(90mg，124μmol)在CHCl3∶TFA(1∶1，5mL)中的溶液在RT下搅拌2min。将反应混合物用NH4OH中和至pH 7-8并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-HPLC纯化以提供呈白色固体的标题化合物(22.0mg，29％)。LCMS(方法A)：3.67min；m/z：594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.06(s，1H)，9.77(s，1H)，9.31(br s，1H)，8.36-8.29(m，1H)，8.21(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，7.20(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.17(brs，1H)，5.54-5.44(m，1H)，4.50(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21-2.09(m，1H)，2.08-1.86(m，1H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。
化合物250和251
使外消旋的3-(3-(1-(4-氟苯基)丙氧基)-4-(2，2，2-三氟乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺在使用庚烷：EtOH，60∶40用0.1％Et2NH作为流动相的AD-H柱上经受通过手性HPLC进行的纯化。
峰1：(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)丙氧基)-4-((2，2，2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。产物保留时间＝2.72min。LCMS(方法A)：2.13min；m/z：594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.95(s，1H)，9.93(s，1H)，9.60(s，1H)，9.22(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(q，J＝4.8Hz，3H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18-7.10(m，5H)，5.40(s，1H)，4.48(q，J＝6.4Hz，2H)，2.08-2.02(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
峰2：(R)-3-(3-(1-(4-氟苯基)丙氧基)-4-((2，2，2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。产物保留时间＝7.29min。LCMS(方法A)：2.13min；m/z：594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.93(s，1H)，9.91(s，1H)，9.60(s，1H)，9.22(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(q，J＝4.8Hz，3H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.09(m，5H)，5.38(s，1H)，4.46(q，J＝5.6Hz，2H)，2.07-2.02(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物233
步骤1：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[1-(4-氟苯基)丙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[1-(4-氟苯基)丙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(420mg，726μmol)和F2CHSO2Cl(141mg，943μmol)在CHCl3∶吡啶(2∶1，15mL)中的溶液在RT下搅拌5min。将反应混合物浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1至0∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(190mg，37％)。LCMS(方法A)：4.10min；m/z：692.2[M+H]+。
步骤2：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[1-(4-氟苯基)丙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[1-(4-氟苯基)丙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(190mg，274μmol)在DCM∶TFA(1∶1，6mL)中的溶液在RT下搅拌5min。将反应混合物用NH4OH中和至pH 7-8并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-HPLC纯化以提供呈白色固体的标题化合物(7.9mg，5％)。LCMS(方法A)：3.57min；m/z：562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.96(s，1H)，10.52(br s，1H)，9.53(s，1H)，9.19(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22-7.06(m，4H)，6.10(br s，1H)，5.39(s，1H)，2.10-1.94(m，1H)，1.93-1.76(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物272和273
使外消旋化合物233(232mg)经受通过手性HPLC进行的纯化。在UniChiral CMD-5H柱(柱尺寸21.2mm内径×250mm长度。流动相100％乙醇，流速12mL/min，温度25℃)上进行分离。在UniChiral CMD-5H，4.6＊250mm(100％MeOH，流速1mL/min，注射10μL，温度25℃)上计算对映异构体过量。
峰1：(R)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(2-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(91mg，保留时间5.89min，ee＞99％)。
峰2：(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(2-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(114mg，保留时间11.92min，ee＞99％)。
化合物299和300
使外消旋化合物298经受通过手性SFC分离进行的纯化(CHIRALPAK IG 4.6＊100mm 3μm，CO2∶甲醇55∶45，130巴，流速2.5mL/min)。
峰1：(R)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
峰2：(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
化合物264
步骤1：3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-溴-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体B6，300mg，0.70mmol)、2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(250mg，0.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(57.3mg，0.07mmol)、Na2CO3(222mg，2.10mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(25mL)的混合物在100℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(220mg，54％)。LCMS(方法A)：2.86min；m/z：578.3[M+H]+。
步骤2：3-{3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑4-甲酰胺(210mg，0.36mmol)和2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(99mg，0.54mmol)在DCM∶吡啶(3∶1，20mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(150mg，57％)。LCMS(方法A)：3.37min；m/z：724.2[M+H]+。
步骤3：3-{3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物264)
将3-{3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(190mg，0.26mmol)在DCM∶TFA(10∶1，21mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且然后用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将混合物浓缩，并将残余物用MeOH研磨以提供呈白色固体的标题化合物(40mg，26％)。LCMS(方法A)：1.95min；m/z：594.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：12.91(s，1H)，9.96(s，1H)，9.48(s，1H)，9.14(s，1H)，8.11(s，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.11(m，5H)，5.65(d，J＝6.0Hz，1H)，4.49-4.43(m，2H)，2.40(s，3H)，1.60(t，J＝6.4Hz，3H)。
化合物265
步骤1：3-{3-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg，0.35mmol)和2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(77.6mg，0.42mmol)在DCM∶吡啶(3∶1，4mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，2∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(130mg，51％)。LCMS(方法A)：3.30min；m/z：710.2[M+H]+。
步骤2：3-{3-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物265)
将3-{3-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(130mg，0.18mmol)在DCM∶TFA(10∶1，13mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和Na2CO3中和并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(54mg，47％)。LCMS(方法A)：3.52min；m/z：580.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.98(s，1H)，10.01(s，1H)，9.58(s，1H)，9.21(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.35(m，4H)，7.21-7.07(m，4H)，6.15(s，1H)，5.66(q，J＝6.4Hz，1H)，4.48(q，J＝4.4Hz，2H)，1.60(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物259
步骤1：3-{3-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(240mg，413μmol)和2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(112mg，619μmol)在DCM∶吡啶(3∶1，4mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(210mg，70％)。LCMS(方法D)：5.27min；m/z：747.8[M+Na]+。
步骤2：3-{3-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物259)
将3-{3-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(210mg，289μmol)在DCM∶TFA(10∶1，11mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和Na2CO3中和并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)并且然后通过prep-HPLC纯化以提供呈白色固体的标题化合物(9.0mg，22％)。LCMS(方法A)：2.17min；m/z：596.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.95(s，1H)，9.96(s，1H)，9.60(s，1H)，9.21(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.40(m，3H)，7.20(s，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.16(br s，1H)，5.65-5.64(m，1H)，4.44-4.42(m，2H)，1.59(d，J＝6.4Hz，3H)。
化合物239
步骤1：3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(400mg，729μmol)、2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(145mg，795μmol)和吡啶(209mg，2.65mmol)在CHCl3(3mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(100mg，24％)。LCMS(方法A)：4.13min；m/z：694.6[M+H]+。
步骤2：3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物239)
将3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg，287μmol)在DCM∶TFA(1∶1，6mL)中的溶液在RT下搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(100mg，62％)。LCMS(方法A)：3.27min；m/z：565.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.90(s，1H)，9.95(s，1H)，9.52(s，1H)，8.19(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72-7.58(m，3H)，7.39-7.16(m，6H)，6.85(s，1H)，6.09(s，1H)，5.18(s，2H)，4.24(s，2H)。
化合物256
步骤1：3-{3-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(180mg，310μmol)和2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(84.5mg，465μmol)在DCM∶吡啶(1∶1，6mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(150mg，66％)。LCMS(方法A)：4.19min；m/z：726.2[M+H]+。
步骤2：3-{3-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物256)
将3-{3-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，206μmol)在DCM∶TFA(10∶1，16mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物用NH4OH中和至pH7-8，用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物(60mg，50％)。LCMS(方法A)：1.99min；m/z：596.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.98(s，1H)，10.02(s，1H)，9.60(s，1H)，9.22(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(s，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.21(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.15(br s，3H)，5.65(d，J＝6.0Hz，1H)，4.49-4.45(m，3H)，1.60(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物225
步骤1：3-{3-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(320mg，0.54mmol)、2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(149mg，0.82mmol)、吡啶(131μL，1.64mmol)和CHCl3(10mL)的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，50∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(100mg，25％)。LCMS(方法A)：4.10min；m/z：730.2、732.2[M+H]+。
步骤2：3-{3-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物225)
将3-{3-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，136μmol)在DCM∶TFA(1∶1，8mL)中的溶液在RT下搅拌10min。将反应混合物浓缩，并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后用Et2O研磨以提供标题化合物(33.0mg，40％)。LCMS(方法A)：3.60min；m/z：600.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.81(br s，1H)，9.28(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(s，1H)，7.35(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.51-7.32(m，4H)，7.01-6.98(m，2H)，5.07(s，2H)，3.65(q，J＝10.8Hz，2H)。
化合物249
步骤1：3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(360mg，1.00mmol)、3-溴-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(480mg，1mmol)、Pd(dppf)Cl2(81.6mg，100μmol)、Na2CO3(211mg，2.00mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(5mL)的混合物在微波反应器中在100℃下辐射。在1h后，将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，80∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(330mg，56％)。LCMS(方法A)：3.71min；m/z：631.3[M+H]+。
步骤2：3-{3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(330mg，523μmol)和2，2，2-三氟乙烷磺酰氯(143mg，784μmol)在CHCl3∶吡啶(1∶1，20mL)中的溶液在RT下搅拌。在16h后，将混合物浓缩并将残余物用H2O(80mL)稀释并且然后用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，70∶1)纯化以提供标题产物(400mg，98％)。LCMS(方法A)：3.84min；m/z：777.2[M+H]+。
步骤3：3-{3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物249)
将3-{3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，193μmol)在DCM∶TFA(5∶1，12mL)中的溶液在RT下搅拌5min。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化，提供呈黄色固体的标题化合物(84mg，67％)。LCMS(方法A)：4.08min；m/z：647.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.97(s，1H)，9.96(s，1H)，9.74(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.20-7.13(m，3H)，5.66(q，J＝6.0Hz，1H)，4.52-4.43(m，2H)，1.60(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物311
步骤1：(S)-2-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
将4-溴-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯胺(3g，9.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(789mg，967μmol)、AcOK(2.84g，29.0mmol)和B2pin2(2.94g，11.6mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(1.55g，45％)。LCMS(方法A)：4.25min；m/z：358.2[M+H]+。
步骤2：(S)-3-(4-氨基-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将(S)-2-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.5g，4.19mmol)、Na2CO3(1.32g，12.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(343mg，419μmol)和3-溴-5-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.91g，4.60mmol)在脱气的1，4-二噁烷(80mL)和H2O(20mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物过滤并将有机相在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以得到呈棕色固体的标题产物(900mg，38％)。LCMS(方法A)：3.10min；m/z：567.3[M+H]+。
步骤3：(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2，2，2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将(S)-3-(4-氨基-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(400mg，705μmol)、2，2，2-三氟乙烷磺酰氯(154mg，846μmol)和吡啶(278mg，3.52mmol)在DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，7∶3至2∶8)纯化以得到呈棕色固体的标题产物(340mg，68％)。LCMS(方法B)：5.43min；m/z：713.1[M+H]+。
步骤4：(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2，2，2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物311)
将(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2，2，2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg，420μmol)在HCOOH(2mL)中的混合物在RT下搅拌3h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8并将有机物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，95∶5至5∶95)纯化以得到呈白色固体的标题产物(103.3mg，42％)。LCMS(方法A)：3.68min；m/z：583.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.76(s，1H)，9.96(s，1H)，9.16(s，1H)，7.58(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.40(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21-7.13(m，3H)，7.09(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.63(q，J＝5.5Hz，1H)，4.51-4.34(m，2H)，2.35(s，3H)，1.58(d，J＝6.3Hz，3H)。
以下化合物类似地制备，在步骤1中使用EtSO2Cl代替2，2，2-三氟乙烷磺酰氯：
化合物317
(S)-3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
LCMS(方法A)：3.50min；[M+H]+529.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.71(s，1H)，9.16(d，J＝19.4Hz，2H)，7.70-7.54(m，2H)，7.49-7.33(m，1H)，7.21-7.12(m，3H)，7.07(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.75(s，1H)，5.63(d，J＝6.5Hz，1H)，3.11(q，J＝7.3Hz，2H)，2.35(d，J＝0.9Hz，3H)，1.60(d，J＝6.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物240
步骤1：1-叔丁基-3-(3-氰-4-硝基苯基)-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(5.0g，16.4mmol)、2-溴吡啶(2.59g，16.4mmol)、Pd2(dba)3(1.50g，1.64mmol)、Xantphos(1.89g，3.28mmol)、Cs2CO3(15.9g，49.1mmol)和1，4-二噁烷(40mL)的混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(60mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(760mg，12％)。LCMS(方法D)：3.70min；m/z：381.0[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈
向在0℃下的(5-氟吡啶-2-基)甲醇(183mg，1.44mmol)和THF(20mL)的混合物中添加NaH(172mg，7.19mmol)。在15min后，添加1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(550mg，1.44mmol)并将混合物在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(600mg，85％)。LCMS(方法D)：3.90min；m/z：488.2[M+H]+。
步骤3：1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(600mg，1.23mmol)、加法尔-帕金斯催化剂(52.5mg，123μmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(16mL)的混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(550mg，72％)。LCMS(方法D)：3.90min；m/z：506.3[M+H]+。
步骤4：3-{4-氨基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(280mg，553μmol)、Zn粉(180mg，2.76mmol)、饱和NH4Cl(2mL)和MeOH(10mL)的混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(178mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.53(m，1H)，7.33(d，J＝1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，7.09(br s，1H)，6.82(br s，1H)，6.72-6.69(m，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.96(br s，2H)，1.52(s，9H)。
步骤5：1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg，420μmol)和2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(115mg，630μmol)在DCM∶吡啶(1∶1，8mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(39mg，14％)。LCMS(方法D)：4.77min；m/z：622.1[M+H]+。
步骤6：3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物240)
将1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，160μmol)在DCM∶TFA(1∶14mL)中的溶液在RT下搅拌16h并且然后在减压下浓缩。将残余物用NH4OH中和至pH 7-8，然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并且然后浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物(45mg，49％)。LCMS(方法A)：3.00min；m/z：566.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.84(s，1H)，10.10(s，1H)，9.77(s，1H)，9.52(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(s，1H)，7.97(d，J＝6.4Hz，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(s，1H)，6.10(s，1H)，5.28(s，1H)，4.42(s，1H)。
化合物241
步骤1：1-叔丁基-3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(170mg，357μmol)和EtSO2Cl(68.7mg，535μmol)在DCM∶吡啶(1∶110mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过Drep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(70mg，34％)。LCMS(方法D)：4.05min；m/z：568.1[M+H]+。
步骤2：3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物241)
将1-叔丁基-3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(70mg，123μmol)在DCM∶TFA(1∶1，10mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8并且然后用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(17.9mg，28％)。LCMS(方法A)：2.71min；m/z：512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.83(s，1H)，9.49(s，1H)，9.23(s，1H)，8.57(s，1H)，8.07(m，2H)，7.83(d，J＝6.8Hz，2H)，7.72(t，J＝16.0Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.18(m，2H)，6.83(m，1H)，6.13(s，1H)，5.30(s，2H)，3.08(q，J＝22.0Hz，2H)，1.18(t，J＝14.8Hz，3H)。
化合物262
步骤1：1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-(叔丁基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(10.0g，23.4mmol)、2-溴吡嗪(3.72g，23.4mmol)、Pd2(dba)3(1.07g，1.17mmol)、Xantphos(1.35g，2.34mmol)、Cs2CO3(22.8g，70.2mmol)和1，4-二噁烷(500mL)的混合物在100℃下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(5.10g，43％)。LCMS(方法D)：5.60min；m/z：382.0[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈
向在0℃下的(5-氯吡啶-2-基)甲醇(383mg，2.67mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(313mg，7.86mmol)。在1h后，添加1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(1.0g，2.62mmol)并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，4∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(720mg，54％)。LCMS(方法D)：5.79min；m/z：505.0[M+H]+。
步骤3：1-叔丁基-3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(720mg，1.42mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(72mg，168μmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(10mL)中的溶液在100℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用H2O(20mL)稀释并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈红色固体的标题产物(680mg，91％)。LCMS(方法D)：4.75min；m/z：523.0[M+H]+。
步骤4：3-(4-氨基-3-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-1-(叔丁基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(680mg，1.30mmol)、Zn粉(424mg，6.50mmol)、饱和NH4Cl(3mL)和MeOH(12mL)的混合物在60℃下搅拌30min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩并且然后通过prep-TLC(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(70.0mg，11％)。LCMS(方法D)：3.77min；m/z：493.7[M+H]+。
步骤5：1-叔丁基-3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基-3-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-1-(叔丁基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(70mg，141μmol)、2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(51.4mg，282μmol)和DCM∶吡啶(1∶1，2mL)的混合物在RT下搅拌。在16h后，将混合物浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(53.0mg，59％)。LCMS(方法D)：4.64min；m/z：639.0[M+H]+。
步骤6：3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物262)
将1-叔丁基-3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，78.2μmol)在DCM∶TFA(1∶1，2mL)中的溶液在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(11.2mg，24％)。LCMS(方法A)：3.37min；m/z：583.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.04(s，1H)，10.07(br s，1H)，9.65(s，1H)，9.25(s，1H)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23-8.22(m，1H)，8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.28(br s，1H)，5.30(s，2H)，4.46(q，J＝9.6Hz，2H)。
化合物242
步骤1：1-叔丁基-3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-乙烷磺酰胺基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(4-氨基-3-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-1-(叔丁基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(42.9mg，87μmol)和EtSO2Cl(14.3mg，112μmol)在DCM∶吡啶(2∶1，3mL)中的混合物在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(30.0mg，59％)。LCMS(方法D)：4.18min；m/z：585.0[M+H]+。
步骤2：3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-乙烷磺酰胺基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物242)
将1-叔丁基-3-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-乙烷磺酰胺基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，51.2μmol)在DCM∶TFA(1∶1，2mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(6.90mg，25％)。LCMS(方法A)：3.14min；m/z：529.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，9.64(s，1H)，9.36(s，1H)，9.25(s，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝0.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.27(br.s，1H)，5.30(s，2H)，3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
化合物227
步骤1：1-叔丁基-3-{4-硝基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈
向在0℃下的(吡啶-2-基)甲醇(285mg，2.62mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加NaH(314mg，13.1mmol)。在15min后，添加1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(1.0g，2.62mmol)并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(200mL)稀释并且然后用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈棕色固体的标题产物(1.0g，81％)。LCMS(方法D)：4.53min；m/z：471.1[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-3-{4-硝基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{4-硝基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(1.5g，3.18mmol)、加法尔-帕金斯催化剂(400mg，0.93mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(50mL)的混合物在100℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈棕色固体的标题产物(1.0g，65％)。LCMS(方法A)：3.28min；m/z：489.2[M+H]+。
步骤3：3-{4-氨基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{4-硝基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.3g，2.66mmol)、Zn粉(863mg，13.2mmol)、饱和NH4Cl(5mL)和MeOH(15mL)的混合物在60℃下搅拌。在2h后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并且然后通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(480mg，40％)。LCMS(方法A)：2.49min；m/z：459.2[M+H]+。
步骤4：1-叔丁基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-3-{3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
向3-{4-氨基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，327μmol)在DCM∶吡啶(3∶1，8mL)中的溶液中添加2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(89.5mg，0.49mmol)。在RT下搅拌16h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(40mg，20％)。LCMS(方法A)：3.26min；m/z：605.2[M+H]+。
步骤5：5-[(吡嗪-2-基)氨基]-3-{3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物227)
将1-叔丁基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-3-{3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(28mg，46.3μmol)在DCM∶TFA(1∶1，2mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8并且然后在减压下浓缩。将残余物在MeOH(20mL)中浆化，过滤并将滤液浓缩，然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(20mg，78％)。LCMS(方法A)：3.03min；m/z：549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：13.06(s，1H)，9.64(s，1H)，9.24(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，7.87(t，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.21(m，7H)，5.30(s，2H)，4.47(q，J＝9.6Hz，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)。
化合物261
步骤1：1-叔丁基-3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
向3-{4-氨基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，0.21mmol)在DCM∶吡啶(1∶1，2mL)中的溶液中添加EtSO2Cl(33.6mg，0.26mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(30mg，25％)。LCMS(方法A)：2.97min；m/z：551.2[M+H]+。
步骤2：3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物261)
将1-叔丁基-3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，54.4μmol)在DCM∶TFA(1∶1，2mL)中的溶液在RT下搅拌。在16h后，将混合物浓缩并将残余物用Na2CO3水溶液中和至pH 7-8。将混合物用H2O(30mL)稀释，并将所得沉淀物通过过滤收集并通过prep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(10mg，37％)。LCMS(方法A)：2.66min；m/z：495.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：13.06(s，1H)，9.64(s，1H)，9.25(s，1H)，8.59(d，J＝4.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(t，J＝6.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.29(s，2H)，3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物267
步骤1：2-[(1S)-1-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基]吡啶
向在0℃下的(1S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-醇(1.0g，8.18mmol)在THF(20mL)中的混合物中添加NaH(981mg，40.9mmol)。在15min后，添加4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.8g，8.18mmol)并将混合物在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，20∶1)纯化以提供呈黄色液体的标题产物(1.25g，50％)。LCMS(方法D)：5.01min；m/z：322.8[M+H]+。
步骤2：4-溴-2-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]苯胺
将2-[(1S)-1-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基]吡啶(2.20g，6.80mmol)、Zn粉(2.21g，33.9mmol)、饱和NH4Cl(10mL)和MeOH(30mL)的混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(880mg，75％)。LCMS(方法D)：3.90min；m/z：294.9[M+H]+。
步骤3：2-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
将4-溴-2-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]苯胺(1.17g，3.99mmol)、B2pin2(1.21g，4.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(325mg，399μmol)、KOAc(1.16g，11.9mmol)和1，4-二噁烷(16mL)的混合物在100℃下搅拌。在16h后，将混合物浓缩并将残余物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机物洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，2∶1)纯化以提供呈黄色液体的标题产物(600mg，74％)。LCMS(方法A)：3.50min；m/z：341.2[M+H]+。
步骤4：3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将2-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(680mg，1.99mmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(822mg，1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(162mg，199μmol)、Na2CO3(740mg，5.97mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(10mL)的混合物在100℃下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(330mg，30％)。LCMS(方法A)：3.18min；m/z：547.3[M+H]+。
步骤5：5-[(吡嗪-2-基)氨基]-3-{3-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(330mg，603μmol)和2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(165mg，904μmol)在DCM∶吡啶(1∶1，8mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(180mg，43％)。LCMS(方法A)：3.79min；m/z：[M+H]+。
步骤6：5-[(吡嗪-2-基)氨基]-3-{3-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物267)
将5-[(吡嗪-2-基)氨基]-3-{3-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(180mg，259μmol)在DCM∶TFA(4∶1，20mL)中的溶液搅拌5min。将反应混合物用NH4OH中和至pH 7-8并且然后用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物(50mg 34％)。LCMS(方法A)：3.20min；m/z：563.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.98(s，1H)，10.16(br s，1H)，9.60(s，1H)，9.34(s，1H)，9.22(s，1H)，8.53(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，6.12(br s，1H)，5.62(q，J＝6.4Hz，1H)，4.63(q，J＝10.0Hz，2H)，4.63(d，J＝6.4Hz，3H)。
化合物230
步骤1：3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，182μmol)和EtSO2Cl(35.0mg，273μmol)在DCM∶吡啶(1∶1，10mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(65mg，56％)。LCMS(方法A)：3.57min；m/z：639.3[M+H]+。
步骤2：3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物230)
将3-{4-乙烷磺酰胺基-3-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，156μmol)在DCM∶TFA(10∶1，10mL)中的溶液在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，12∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(50mg，63％)。LCMS(方法A)：2.85min；m/z：509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.96(s，1H)，9.59(s，1H)，9.22(s，1H)，8.53(d，J＝4.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.10(s，2H)，7.81(t，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(t，J＝4.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.11(s，1H)，5.56(s，1H)，3.18-3.12(m，2H)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H)。
化合物231
步骤1：(5-氟吡啶-2-基)甲醇
向在0℃下的5-氟吡啶-2-甲酸(5.0g，35.4mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加BH3.DMS(10.7g，141mmol)并将所得溶液在60℃下搅拌。在3h后，将溶液冷却至0℃，用MeOH(10mL)淬灭并且然后加热至回流持续1h。将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(200mL)稀释并且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题产物(2.6g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.46(d，J＝2.9Hz，1H)，7.71(td，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.52(ddd，J＝8.7，4.6，0.5Hz，1H)，4.54(s，2H)。
步骤2：1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈
向在0℃下的(5-氟吡啶-2-基)甲醇(200mg，1.57mmol)在THF(15mL)中的混合物中添加NaH(37.6mg，1.57mmol)。在15min后，添加1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(598mg，1.57mmol)并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(100mL)淬灭并且然后用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc，3∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(300mg，39％)。LCMS(方法D)：4.31min；m/z：489.1[M+H]+。
步骤3：1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(800mg，1.63mmol)、加法尔-帕金斯催化剂(696mg，1.63mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(25mL)的混合物在100℃下搅拌。在16h后，将反应混合物用H2O(100mL)稀释并且然后用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，60∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(630mg，76％)。LCMS(方法D)：4.06min；m/z：507.3[M+H]+。
步骤4：3-{4-氨基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(620mg，1.22mmol)、Zn粉(398mg，6.10mmol)、饱和NH4Cl(1mL)和MeOH(10mL)的混合物在60℃下搅拌16h。将混合物过滤并将滤液用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈红色固体的标题产物(200mg，34％)。LCMS(方法D)：3.01min；m/z：477.2[M+H]+。
步骤5：3-{4-氨基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，209μmol)在DCM∶TFA(1∶1，6mL)中的溶液在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物中和至pH 7-8并且然后用DCM(2×50mL)萃取。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(30mg，34％)。LCMS(方法A)：2.68min；m/z：421.2[M+H]+。
步骤6：3-(3-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2，2，2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物231)
将3-{4-氨基-3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，71.3μmol)、2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(19.3mg，106μmol)和DCM∶吡啶(1∶1，10mL)的混合物在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(10mg，25％)。LCMS(方法A)：3.23min；m/z：567.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.06(s，1H)，10.05(s，1H)，9.64(s，1H)，9.24(s，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.21(t，J＝4.0Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.21(m，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(m，2H)，6.26(s，1H)，5.29(s，2H)，4.45(q，J＝29.6Hz，2H)。
化合物21
步骤1：1-溴-2-((4-氟苄基)氧基)-4-硝基苯
将2-溴-5-硝基苯酚(10g，45.8mmol)、1-(溴甲基)-4-氟苯(8.65g，45.8mmol)和K2CO3(12.6g，91.6mmol)在MeCN(100mL)中的混合物在70℃下在N2下搅拌过夜。将混合物用H2O(100mL)稀释并且然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物(15.0g，100％)。
步骤2：4-溴-3-((4-氟苄基)氧基)苯胺
将1-溴-2-((4-氟苄基)氧基)-4-硝基苯(15g，45.9mmol)、饱和NH4Cl水溶液(100mL)和Zn粉(14.9g，229mmol)在MeOH(300mL)中的混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物过滤，用H2O(250mL)稀释并且然后用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黑色油状物的标题产物(13.0g，96％)。LCMS(方法A)：4.24min；m/z：296.0[M+H]+。
步骤3：N-(4-溴-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)乙烷磺酰胺
将4-溴-3-((4-氟苄基)氧基)苯胺(13g，43.8mmol)、EtSO2Cl(8.43g，65.6mmol)和吡啶(50mL)在CHCl3(50mL)中的混合物在RT下在N2下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(12.5g，73％)。LCMS(方法A)：4.24min；m/z：410.0[M+H]+。
步骤4：N-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺
将N-(4-溴-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)乙烷磺酰胺(12.5g，32.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.46g，1.60mmol)、KOAc(6.29g，64.2mmol)和B2pin2(8.96g，35.2mmol)在脱气的1，4-二噁烷(200mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，2∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(14.8g，＞100％)。LCMS(方法A)：4.51min；m/z：453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.99(s，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28-7.21(m，3H)，5.15(s，2H)，3.03(q，J＝14.8，7.2Hz，2H)，1.29(s，12H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤5：N-(4-(4-氰基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)乙烷磺酰胺
将N-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}乙烷-1-磺酰胺(500mg，1.14mmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(450mg，1.14mmol)、Pd(dPPf)Cl2(104mg，0.114mmol)和Na2CO3(241mg，2.28mmol)在脱气的80％1，4-二噁烷水溶液(15mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(420mg，59％)。LCMS(方法A)：4.09min；m/z：624.2[M+H]+。
步骤6：3-(4-(乙基磺酰胺基)-2-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-(4-{4-氰基-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基}-3-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基)乙烷-1-磺酰胺(420mg，0.673mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(4mg，9.30μmol)在60％1，4-二噁烷水溶液(14mL)中的混合物在N2下在110℃下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，50∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(108mg，25％)。LCMS(方法A)：3.76min；m/z：642.2[M+H]+。
步骤7：3-(4-(乙基磺酰胺基)-2-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物21)
将3-{4-乙烷磺酰胺基-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(108mg，0.1682mmol)在DCM(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在30℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物用NH4OH中和至pH 7-8，用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，1∶0至9∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(60.6mg，68％)。LCMS(方法A)：3.19min；m/z：512.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.84(s，1H)，10.15(br s，1H)，9.74(s，1H)，9.30(s，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45-7.41(m.2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.94(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，5.68(br s，1H)，5.10(s，2H)，3.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物254
步骤1：1-溴-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯
将2-溴-5-硝基苯酚(2.40g，11.0mmol)、(1S)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇(1.54g，11.0mmol)、PPh3(4.32g，16.5mmol)、DIAD(3.33g，16.5mmol)和THF(20mL)的混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且然后用H2O(60mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，50∶1)纯化以提供呈黄色液体的标题产物(2.5g，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，5.89(q，J＝6.3Hz，1H)，1.59(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤2：2-{2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
将1-溴-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯(2.50g，7.34mmol)、B2pin2(2.14g，8.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(599mg，734μmol)、KOAc(2.15g，22.0mmol)和1，4-二噁烷(10mL)的混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且然后用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(2.20g，77％)。
步骤3：3-{2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将2-{2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1g，2.58mmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.06g，2.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(210mg，258μmol)、Na2CO3(820mg，7.74mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(15mL)的混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.20g，66％)。LCMS(方法A)：4.15min；m/z：594.2[M+H]+。
步骤4：3-{4-氨基-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.1g，1.85mmol)、Zn粉(604mg，9.25mmol)、饱和NH4Cl(5mL)和MeOH(15mL)的混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并且然后通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的产物(540mg，48％)。LCMS(方法A)：3.69min；m/z：564.3[M+H]+。
步骤5：3-{2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(250mg，421μmol)、2，2，2-三氟乙烷磺酰氯(115mg，631μmol)和DCM∶吡啶(1∶1，12mL)的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，然后用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(120mg，40％)。LCMS(方法A)：3.96min；m/z：710.3[M+H]+。
步骤6：3-{2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物254)
将3-{2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(120mg，169μmol)和DCM∶TFA(10∶1，12mL)的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用NH4OH中和至pH7-8并且然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物(50mg 51％)。LCMS(方法A)：3.44min；m/z：580.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.85(s，1H)，10.74(s，1H)，9.77(s，1H)，9.34(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(s，1H)，7.36(s，3H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，5.69(s，1H)，5.42(d，J＝6.0Hz，1H)，4.48(t，J＝10.4Hz，2H)，1.45(d，J＝5.6Hz，3H)。
化合物255
步骤1：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(280mg，471μmol)和F2CHSO2Cl(106mg，706μmol)在DCM∶吡啶(1∶1，4mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(180mg，56％)。LCMS(方法A)：3.89min；m/z：678.2[M+H]+。
步骤2：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物255)
将3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(180mg，265μmol)在DCM∶TFA(10∶1，20mL)中的溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用NH4OH中和至pH 7-8，然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物(60mg，41％)。LCMS(方法A)：3.35min；m/z：548.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.86(s，1H)，11.22(s，1H)，9.71(s，1H)，9.32(s，1H)，8.23(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(t，J＝5.6Hz，3H)，7.24-6.98(m，4H)，6.90(t，J＝8.4Hz，2H)，5.66(s，1H)，5.38(d，J＝6.4Hz，2H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物244
步骤1：1-溴-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯
将2-溴-5-硝基苯酚(3.00g，13.7mmol)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇(1.92g，13.7mmol)、DIAD(4.14g，20.5mmol)、PPh3(5.37g，20.5mmol)和THF(12mL)的混合物在70℃下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩，然后用H2O(60mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈黄色液体的标题产物(3.50g，75％)。
步骤2：2-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
将1-溴-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯(3.63g，10.6mmol)、B2pin2(2.94g，11.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(857mg，1.05mmol)、KOAc(3.12g，31.8mmol)和1，4-二噁烷(100mL)的混合物在100℃下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈黄色液体的标题产物(2.60g，59％)。
步骤3：3-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将2-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.25g，3.22mmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.33g，3.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(262mg，0.32mmol)、Na2CO3(1.02g，9.66mmol)和80％1，4-二噁烷水溶液(15mL)的混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且然后用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.20g，66％)。LCMS(方法A)：4.11min；m/z：594.3[M+H]+。
步骤4：3-4-氨基-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺将3-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.25g，2.10mmol)、Zn粉(686mg，10.5mmol)、NH4Cl(5mL)和MeOH(15mL)的混合物在60℃下搅拌。在1h后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.10g，93％)。LCMS(方法A)：3.71min；m/z：564.1[M+H]+。
步骤5：3-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(450mg，0.79mmol)、2，2，2-三氟乙烷磺酰氯(206mg，1.13mmol)和DCM∶吡啶(1∶1，12mL)的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且然后用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(260mg，46％)。LCMS(方法A)：3.96min；m/z：710.3[M+H]+。
步骤6：3-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物244)
将3-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷-磺酰胺基)苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，140μmol)在DCM∶TFA(10∶1，11mL)中的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用NH4OH中和并且然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物(45mg，55％)。LCMS(方法A)：3.44min；m/z：580.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.84(s，1H)，10.72(s，1H)，9.77(s，1H)，9.34(s，1H)，8.24(t，J＝0.8Hz，1H)，8.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(m，4H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝10.4Hz，2H)，5.69(s，1H)，5.41(s，1H)，4.47(s，2H)，1.45(s，3H)。
化合物243
步骤1：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-硝基苯基}-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(530mg，892μmol)、F2CHSO2Cl(200mg，1.33mmol)和DCM∶吡啶(1∶1，8mL)的混合物在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(150mg，25％)。LCMS(方法A)：3.91min；m/z：678.2[M+H]+。
步骤2：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物243)
将3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-5-[(吡啶-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(90mg，132μmol)在DCM∶TFA(9∶1，10mL)中的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用NH4OH中和至pH 7-8，然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并且然后浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(30mg，42％)。LCMS(方法A)：3.39min；m/z：548.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.86(s，1H)，11.21(s，1H)，9.72(s，1H)，9.32(s，1H)，8.23(s，1H)，8.12(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35(t，J＝6.0Hz，3H)，7.14(t，J＝9.2Hz，3H)，6.91(t，J＝8.0Hz，2H)，5.66(br s，1H)，5.38(q，J＝6.0Hz，1H)，1.44(s，3H)。
化合物19
步骤1：4-溴-2-(4-氟苯氧基)-1-硝基苯
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(10g，45.4mmol)、4-氟苯酚(6.09g，54.4mmol)和K2CO3(18.7g，136mmol)在丙酮(100mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物过滤，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈黄色油状物的标题产物(12g，99％)。
步骤2：4-溴-2-(4-氟苯氧基)苯胺
将4-溴-2-(4-氟苯氧基)-1-硝基苯(14g，44.8mmol)、饱和NH4Cl水溶液(50mL)和Zn粉(14.6g，224mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以提供呈黄色油状物的标题产物(13g，＞100％)。LCMS(方法A)：4.13min；m/z：282.0[M+H]+。
步骤3：N-(4-溴-2-(4-氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺
将4-溴-2-(4-氟苯氧基)苯胺(13g，46.0mmol)、EtSO2Cl(8.87g，69.0mmol)和吡啶(10.9g，138mmol)在CHCl3(20mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(8g，46％)。
步骤4：N-(2-(4-氟苯氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺
将N-(4-溴-2-(4-氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺(1g，2.67mmol)、B2pin2(744mg，2.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(217mg，267μmol)和KOAc(524mg，5.34mmol)在脱气的1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(500mg，44％)。LCMS(方法A)：4.50min；m/z：422.1[M+H]+。
步骤5：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，362μmol)、N-(2-(4-氟苯氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺(228mg，543μmol)、Pd(dPPf)Cl2(29.5mg，36.2μmol)和Na2CO3(114mg，1.08mmol)在脱气的80％1，4-二噁烷水溶液(5mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(500mg，44％)。LCMS(方法A)：3.95min；m/z：628.2[M+H]+。
步骤6：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物19)
将3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，47.7μmol)在TFA(3mL)和DCM(3mL)中的溶液在30℃下搅拌2h。将混合物用饱和Na2CO3水溶液中和至pH 7-8并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(8.4mg，35％)。LCMS(方法A)：3.25min；m/z：498.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.64(s，1H)，9.25(s，1H)，8.30(s，1H)，8.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(t，J＝2.4Hz，2H)，7.26(br s，2H)，7.17(d，J＝2.01H)，3.25(br s，2H)，1.31(br s，3H)。
化合物13
步骤1：5-溴-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-硝基苯胺
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(100mg，0.4545mmol)、[(4-氟苯基)甲基](甲基)胺(69.5mg，0.499mmol)和K2CO3(125mg，0.909mmol)在60％EtOAc水溶液(2.5mL)中的混合物在85℃下搅拌16小时。将混合物用1.2M HCl水溶液酸化至pH 5-6并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(100mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.18(m，2H)，7.11(m，1H)，4.41(s，2H)，2.71(s，3H)。
步骤2：5-溴-N1-(4-氟苄基)-N1-甲基苯-1，2-二胺
将5-溴-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-硝基苯胺(4.3g，12.6mmol)、饱和NH4Cl水溶液(2mL)和Zn粉(4.09g，63.0mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用H2O(2×20mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩以提供呈黑色油状物的标题产物(3.67g，94％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.34(m，2H)，7.12(m，2H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.96(s，2H)，2.45(s，3H)。
步骤3：N-(4-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基](甲基)氨基}苯基)乙烷-1-磺酰胺
将5-溴-N1-[(4-氟苯基)甲基]-N1-甲基苯-1，2-二胺(3.67g，11.8mmol)、EtSO2Cl(2.27g，17.7mmol)和吡啶(10mL)在CHCl3(10mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈黑色油状物的标题产物(4g，85％)。LCMS(方法A)：3.35min；m/z：402.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(s，1H)，7.36(m，2H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.12(t，J＝17.6Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.22(m，2H)，2.55(s，3H)，1.22(t，J＝14.8Hz，3H)。
步骤4：N-(2-((4-氟苄基)(甲基)氨基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺
将N-(4-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基](甲基)氨基}苯基)乙烷-1-磺酰胺(800mg，1.99mmol)、B2pin2(756mg，2.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(145mg，199μmol)和KOAc(585mg，5.97mmol)在脱气的1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下加热过夜。将混合物过滤，在减压下浓缩并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1)纯化以提供呈黄色液体的标题产物(800mg，89％)。LCMS(方法A)：4.69min；m/z：449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.50(s，1H)，7.39(m，4H)，7.13(t，J＝18.0Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.24(m，2H)，3.16(s，3H)，1.28(s，12H)，1.19(m，3H)。
步骤5：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)(甲基)氨基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-(2-{[(4-氟苯基)甲基](甲基)氨基}-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺(300mg，0.67mmol)、3-溴-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(276mg，669μmol)、Pd(dppf)Cl2(48.9mg，66.9μmol)和Na2CO3(211mg，2.00mmol)在脱气的80％1，4-二噁烷水溶液(12.5mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈棕色液体的标题产物(450mg，＞100％)。LCMS(方法A)：4.16min；m/z：655.2[M+H]+。
步骤6：3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)(甲基)氨基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物13)
将3-(4-乙烷磺酰胺基-3-{[(4-氟苯基)甲基](甲基)氨基}苯基)-5-[(吡嗪-2-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg，305μmol)在TFA(3mL)和DCM(3mL)中的溶液在RT下搅拌2h。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液中和至pH7-8并且然后用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩并将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(40mg，25％)。LCMS(方法A)：3.62min；m/z：525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.98(s，1H)，9.68(s，1H)，9.20(s，1H)，8.67(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.13(d，J＝4.0Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.33-7.31(m，1H)，7.13(t，J＝17.6Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.3-3.28(m，1H)，2.58(s，3H)，1.26-1.24(m，3H)。
化合物238
步骤1：1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.20g，7.25mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.10g，6.02mmol)、Pd2(dba)3(551mg，602μmol)、Xantphos(692mg，1.20mmol)和Cs2CO3(5.86g，18.0mmol)在1，4-二噁烷(120mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌。在16h后，将溶剂浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(1.70g，63％)。LCMS(方法A)：4.32min；m/z：450.1[M+H]+。
步骤2：1-叔丁基-3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈
向在0℃下的(4-氟苯基)甲醇(238mg，1.89mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加NaH(136mg，5.67mmol)。在10min后，添加1-叔丁基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈(850mg，1.89mmol)并将所得混合物在RT下搅拌16h。将溶剂通过浓缩除去并将残余物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用H2O(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题产物(1.30g，＞100％)。LCMS(方法A)：4.52min；m/z：556.2[M+H]+。
步骤3：1-叔丁基-3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈(1.2g，2.16mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(92.2mg，216μmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(40mL)中的混合物在100℃下搅拌。在16h后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(450mg，36％)。LCMS(方法A)：4.15min；m/z：574.1[M+H]+。
步骤4：3-{4-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(380mg，662μmol)、Zn粉(215mg，3.30mmol)、饱和NH4Cl(6mL)和MeOH(30mL)的混合物在60℃下搅拌。在16h后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用H2O(100mL)稀释并且然后用EtOAc(200mL)萃取。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(200mg，55％)。LCMS(方法A)：3.83min；m/z：544.2[M+H]+。
步骤5：1-叔丁基-3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺向3-{4-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，183μmol)和吡啶(43.4mg，549μmol)在CHCl3(20mL)中的溶液中添加2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(50.0mg，274μmol)。将混合物在RT下搅拌16h并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(40mg，31％)。LCMS(方法A)：4.02min；690.1[M+H]+。
步骤6：3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物238)
将1-叔丁基-3-{3-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(60mg，87.0μmol)在DCM∶TFA(1∶1，4mL)中的混合物在RT下搅拌。在16h后，将混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(10mg，18％)。LCMS(方法A)：3.85min；634.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.24(s，1H)，10.13(s，1H)，9.93(s，1H)，9.18(s，1H)，8.65(s，1H)，7.60(s，2H)，7.49-7.42(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)，5.19(s，2H)，4.33(t，J＝8.8Hz，2H)。
化合物246
步骤1：1-叔丁基-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
向3-{4-氨基-3-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，183μmol)和吡啶(43.4mg，549μmol)在CHCl3(20mL)中的溶液中添加CF2HSO2Cl(41.2mg，274μmol)。将混合物在RT下搅拌16h，并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(30mg，25％)。LCMS(方法A)：3.97min；658.1[M+H]+。
步骤2：3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物246)
将1-叔丁基-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(40mg，60.8μmol)在DCM∶TFA(1∶1，4mL)中的混合物在RT下搅拌。在16h后，将混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(6.0mg，16％)。LCMS(方法A)：3.79min；602.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.45(s，1H)，10.56(s，1H)，10.12(s，1H)，9.06(s，1H)，8.63(s，1H)，7.61(q，J＝4.8Hz，2H)，7.53(s，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.22(m，3H)，6.94(t，J＝52.8Hz，1H)，5.22(s，2H)。
化合物234
步骤1：1-叔丁基-3-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲腈(400mg，21.9mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(150mg，351μmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(100mL)中的混合物在100℃下搅拌。在16h后，将混合物浓缩并将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩以提供标题产物(400mg，100％)。LCMS(方法A)：4.28min；m/z：590.2[M+H]+。
步骤2：3-{4-氨基-3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-叔丁基-3-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]-4-硝基苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg，508μmol)、Zn粉(165mg，2.53mmol)、饱和NH4Cl(5mL)和MeOH(15mL)的混合物在60℃下在N2下搅拌。在16h后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH，30∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(200mg，70％)。LCMS(方法A)：3.99min；m/z：560.1[M+H]+。
步骤3：1-(叔丁基)-3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((2，2，2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，89.2μmol)和2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(16.2mg，89.2μmol)在CHCl3∶吡啶(1∶1，6mL)中的溶液在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(25mg，50％)。LCMS(方法A)：4.14min；m/z：706.1[M+H]+。
步骤4：3-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]-4-(2，2，2-三氟乙烷磺酰胺基)苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物234)
将1-(叔丁基)-3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((2，2，2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(124mg，190μmol)在DCM∶TFA(1∶1，10mL)中的溶液在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(10mg，20％)。LCMS(方法A)：3.07min；m/z：650.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.20(s，1H)，10.17(s，1H)，9.18(s，1H)，8.65(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.22(t，J＝9.2Hz，2H)。
化合物235
步骤1：1-(叔丁基)-3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-{4-氨基-3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基}-1-叔丁基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，89.2μmol)和F2CHSO2Cl(20.0mg，133μmol)在CHCl3∶吡啶(1∶1，6mL)中的溶液在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(30mL)稀释并且然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(20mg，33％)。LCMS(方法A)：4.05min；m/z：674.2[M+H]+。
步骤2：3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物235)
将1-叔丁基-3-{3-[(4-氯苯基)甲氧基]-4-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(20.0mg，29.6μmol)在DCM∶TFA(1∶1，10mL)中的溶液在RT下搅拌。在16h后，将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用饱和Na2CO3中和至pH 7-8。将所得沉淀物通过过滤收集并且然后通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(6.0mg，33％)。LCMS(方法A)：3.99min；m/z：618.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.38(s，1H)，10.60(s，1H)，10.11(s，1H)，9.09(s，1H)，8.65(s，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝7.4Hz，3H)，7.40(m，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(s，1H)，5.23(s，2H)。
化合物282
步骤1：3-溴-5-[(5-叔丁基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈
将5-叔丁基-1，2-噁唑-3-胺(500mg，3.56mmol)、3，5-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(1.35g，3.56mmol)、Pd2(dba)3(325mg，356μmol)、Xantphos(411mg，712μmol)和Cs2CO3(3.45g，10.6mmol)在脱气的1，4-二噁烷(30mL)中的混合物在100℃下在N2下加热14h。将反应物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(600mg，39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.99(s，1H)，6.04(d，J＝2.3Hz，1H)，5.42(d，J＝2.4Hz，2H)，3.51(t，J＝7.7Hz，2H)，1.28(d，J＝2.3Hz，9H)，0.81(t，J＝7.6Hz，2H)，-0.09(d，J＝2.3Hz，10H)。
步骤2：3-溴-5-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-溴-5-[(5-叔丁基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(1274mg，2.88mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(121mg，0.288mmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(80mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，4∶1至1∶4)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(700mg，1.52mmol，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.93(s，1H)，7.41(s，1H)，7.07(s，1H)，5.80(d，J＝1.5Hz，1H)，5.32(d，J＝1.5Hz，2H)，3.46(t，J＝8.2Hz，2H)，1.23(d，J＝1.6Hz，9H)，0.78(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.09(d，J＝1.5Hz，9H)。
步骤3：5-[(5-叔丁基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-溴-5-[(5-叔丁基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg，1090μmol)、1，1-二氟-N-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}甲烷磺酰胺(537mg，1140μmol)、Pd(dppf)Cl2(89mg，109μmol)和Na2CO3(231mg，2180μmol)在水(5mL)和脱气的1，4-二噁烷(20mL)中的混合物在100℃下在微波下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，4∶1至1∶4)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(300mg，38％)。LCMS(方法A)：4.47min；m/z：723.4[M+H]+。
步骤4：(S)-5-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物282)
将5-[(5-叔丁基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-3-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg，415μmol)在TFA(0.5mL)和二氯甲烷(20mL)中的混合物在RT下在N2下搅拌1h。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝8。将混合物倒入水(5mL)中并将有机物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化以得到呈白色固体的标题产物(58.8mg，24％)。LCMS(方法A)：4.88min，m/z593.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.72(s，1H)，10.53(s，1H)，9.14(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.13(m，2H)，7.06(d，J＝12.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，5.62(d，J＝6.5Hz，1H)，1.55(d，J＝6.3Hz，3H)，1.29(s，9H)。
下面的实例(表23)是根据先前实例中所述的程序合成的。这些化合物及其互变异构体、对映异构体、立体异构体和盐是本发明的进一步优选实施例。
通过与本文所述的方法类似的方法制备的另外的示例性化合物详述于下面的表24中。
化合物222
步骤1：(2Z)-3-氨基-4，4，4-三氯-2-氰基丁-2-烯酸乙酯
向在0℃下的2-氰基乙酸乙酯(20mL，196mmol)和三氯乙腈(54g，374mmol)在EtOH(70mL)中的溶液中添加Et3N(1.97g，19.6mmol)并将反应混合物在N2下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1)纯化以提供呈白色固体的标题产物(37g，79％)。LCMS(方法A)：2.04min；m/z：257.1、259.2[M+H]+。
步骤2：3，5-二氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将(2Z)-3-氨基-4，4，4-三氯-2-氰基丁-2-烯酸乙酯(1g，3.88mmol)和MeNHNH2(450mg，9.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液在100℃下搅拌3h并且然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1然后DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈棕色固体的标题产物(660mg，92％)。LCMS(方法A)：1.01min；m/z：185.1[M+H]+。
步骤3：5-氨基-3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯
将3，5-二氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.54mmol)、CH2I2(145mg，0.542mmol)和亚硝酸异戊酯(160mg，0.542mmol)在MeCN(3mL)中的溶液在N2下在60℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过prep-TLC(PE∶EtOAc，3∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(30mg，19％)。结构通过HMBC实验确认。LCMS(方法A)：3.04min；m/z：295.9[M+H]+。
步骤4：5-氨基-1-甲基-3-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将5-氨基-3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.4g，4.74mmol)、吡嗪-2-胺(450mg，4.74mmol)、Pd2(dba)3(434mg，0.47mmol)、Xantphos(411mg，0.7110mmol)和Cs2CO3(4.62g，14.2mmol)在脱气的1，4-二噁烷(30mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1至1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(600mg，48％)。LCMS(方法A)：2.78min；m/z：263.0[M+H]+。
步骤5：5-碘-1-甲基-3-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将5-氨基-1-甲基-3-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，3.81mmol)、亚硝酸异戊酯(891mg，7.62mmol)和CH2I2(2.03g，7.62mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1至3∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(700mg，49％)。LCMS(方法A)：1.28min；m/z：373.9[M+H]+。
步骤6：5-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1-甲基-3-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将5-碘-1-甲基-3-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.401mmol)、N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙烷-1-磺酰胺(125mg，0.402mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.8mg，0.04mmol)、K2CO3(165mg，1.20mmol)和7o％1，4-二噁烷水溶液(7mL)的混合物在N2下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1至1∶5)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(95mg，49％)。LCMS(方法A)：3.87min；m/z：431.1[M+H]+。
步骤7：5-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1-甲基-3-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物222)
将5-(4-乙烷磺酰胺基苯基)-1-甲基-3-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(140mg，0.32mmol)在MeOH∶NH4OH(1∶1，28mL)中的溶液平均分配在7个密封管中。将密封管在MW辐射下在115℃下连续加热2h。将反应混合物合并，在减压下浓缩并将残余物通过prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以提供呈灰色固体的标题产物(11.4mg，8％)。LCMS(方法A)：3.37min；m/z：402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.74(s，1H)，9.43(s，1H)，8.20(s，1H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物253
步骤1：5-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-1-甲基-3-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将5-碘-1-甲基-3-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(134mg，360μmol)、1，1-二氟-N-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}甲烷磺酰胺(170mg，360μmol)、Pd(dppf)Cl2(29.3mg，36.0μmol)、K2CO3(295mg，900μmol)和90％1，4-二噁烷水溶液(5mL)的混合物在N2下在100℃下搅拌。在16h后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，5∶1至1∶1)纯化以提供呈黄色固体的标题产物(150mg，70％)。LCMS(方法A)：4.13min；m/z：591.2[M+H]+。
步骤2：5-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-1-甲基-3-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物253)
将5-[4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基]-1-甲基-3-[(吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(40mg，67.7μmol)在NH4OH(2mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩并将残余物用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗残余物通过prep-HPLC纯化以提供呈白色固体的标题化合物(6.0mg，15％)。LCMS(方法D)：4.23min；m/z：561.9[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.89(s，1H)，9.35(s，1H)，8.27(br s，3H)，7.48(q，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，6.77(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝1.6Hz，1H)，6.30(t，J＝54.4Hz，1H)，5.65-5.61(m，1H)，3.36(s，3H)，1.51(d，J＝6.4Hz，3H)。
化合物320
步骤1：3，5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
在0℃下，向3，5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈(1.0g，3.98mmol)在干燥DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(475mg，11.9mmol)，并将溶液在0℃下搅拌30min。缓慢添加MeI(1.68g，11.9mmol)并将反应混合物在RT下搅拌1h。添加水(200mL)并将有机物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc，10∶1至5∶1)纯化以得到呈白色固体的标题产物(750mg，71％)。LCMS(方法A)：3.51min，m/z 263.9/265.9/267.9[M+H]+。
步骤2：3-溴-1-甲基-5-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈
将3，5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(200mg，0.7549mmol)、5-甲基-1，2-噁唑-3-胺(59.1mg，603μmol)、Cs2CO3(736mg，2.26mmol)、Xantphos(86.7mg，150μmol)、Pd2(dba)3(69.0mg，75.4μmol)在脱气的1，4-二噁烷(5mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过Prep-TLC(PE∶EA，2∶1)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(70mg，28％)。LCMS(方法A)：3.17min，m/z 282.0/284.0[M+H]+。
步骤4：3-溴-1-甲基-5-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-溴-1-甲基-5-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲腈(40mg，0.1417mmol)和加法尔-帕金斯催化剂(30mg，0.07022mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过Prep-TLC(PE∶EtOAc，1∶1)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(20mg，47％)。LCMS(方法A)：2.36min；300.0/302.0[M+H]+
步骤5：(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物320)
将3-溴-1-甲基-5-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(15mg，0.050mmol)、1，1-二氟-N-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基}甲烷磺酰胺(35.3mg，0.749mmol)、Na2CO3(10.5mg，99.9μmol)和Pd(PPh3)4(5.76mg，4.99μmol)在脱气的1，4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物在微波下在100℃下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过Prep-TLC(DCM∶MeOH，20∶1)纯化以得到呈白色固体的标题产物(30mg，32％)。LCMS(方法A)：3.56min；565.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.36(s，1H)，8.53(s，1H)，7.58(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.37-7.28(m，2H)，7.25-7.13(m，4H)，7.13-6.84(m，2H)，5.86(d，J＝1.1Hz，1H)，5.50(q，J＝6.3Hz，1H)，3.62(s，3H)，2.28(s，3H)，1.57(d，J＝6.3Hz，3H)。
生物学
体外测定
使用由DiscoverX(美国；http：//www.discoverx.com)开发的KINOMEscanTM技术确定测试化合物对MLKL(全长)、RIP1和RIP3的结合亲和力。根据制造商说明书进行测定。
方案描述
激酶测定。对于大多数测定，使激酶标记的T7噬菌体菌株在源自BL21菌株的大肠杆菌宿主中在24孔深孔板中平行生长。使大肠杆菌生长至对数期并用来自冻存物的T7噬菌体感染(感染复数＝0.4)并在32℃下在振荡下温育直至裂解(90-150分钟)。将裂解物离心(6,000×g)并过滤(0.2μm)以去除细胞碎片。剩余的激酶在HEK293细胞中产生并随后用DNA标记用于qPCR检测。将链霉亲和素包被的磁珠在室温下用生物素化的小分子配体处理30分钟以产生用于激酶测定的亲和树脂。将配位的珠用过量的生物素封闭并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％BSA，0.05％吐温20，1mM DTT)洗涤以去除未结合的配体并减少非特异性噬菌体结合。通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17x PBS，0.05％吐温20，6mMDTT)中合并激酶、配位的亲和珠和测试化合物来组装用于筛选测试化合物的激酶结合活性的结合反应。所有反应均在聚丙烯384孔板中以20μL的最终体积进行。将测定板在室温下在振荡下温育1小时并用洗涤缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20)洗涤亲和珠。然后将珠再悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20，0.5μM非生物素化的亲和配体)中并在室温下在振荡下温育30分钟。通过qPCR测量洗脱物中的激酶浓度。
化合物处理
以100x最终测试浓度在100％DMSO中制备每种测试化合物的11点3倍连续稀释液并随后在测定中稀释至1x(最终DMSO浓度＝1％)。使用化合物最高浓度＝30,000nM测定大多数KD。如果测定的初始KD＜0.5nM(在初始连续稀释液中测试的最低浓度)，则从3,000nM开始以另外的11点3倍连续稀释液重复测量。
结合常数(KD)
使用希尔方程(方程(1))用标准剂量-反应曲线计算每种测试化合物的KD：
希尔斜率设定为-1。
使用非线性最小二乘拟合和莱文贝格-马夸特(Levenberg-Marquardt)算法拟合曲线。
参考文献：
·Fabian，M.A.等人A small molecule-kinase interaction map for clinicalkinase inhibitors[临床激酶抑制剂的小分子激酶相互作用图谱].Nat.Biotechnol.[自然生物技术]23，329-336(2005)。
·Karaman，M.W.等人A quantitative analysis of kinase inhibitorselectivity[激酶抑制剂选择性的定量分析].Nat.Biotechnol.[自然生物技术]26，127-132(2008)。
·Hill.A.V.The possible effects of the aggregation of the moleculesof hemoglobin on its dissociation curves[血红蛋白分子聚集对其解离曲线的可能影响].J.Physiol.[生理学杂志](伦敦).40，iv-vii(1910)。
·Levenberg.K.A method for the solution of certain non-linearproblems in least squares[用最小二乘解决某些非线性问题的方法].Q.Appl.Math.[应用数学季刊]2，164-168(1944)。
表25：本发明的化合物对MLKL、RIPK1和RIPK3的结合测定结果。通过平衡解离常数(KD)测量结合亲和力。KD值越小，配体对其靶标的结合亲和力越大。活性提供如下：
++++＝KD＜10nM
+++＝10nM＜KD＜1000nM
++＝1,000nM＜KD＜30,000nM
+＝KD＞30,000nM
细胞测定：筛选用于抑制TSQ诱导的坏死性凋亡的化合物，384孔板格式。
细胞系ID：U937人组织细胞白血病细胞系。
细胞浓度(细胞/孔)：最终细胞密度是20000个细胞/孔。
细胞生长培养基：HT-RPMI培养基+7.4％胎牛血清(FBS)。在37℃/5％CO2下在带有通气盖的Corning 150cm2组织培养瓶中培养细胞。
温育：在添加化合物和死亡刺激物(TSQ混合物)后，将板在37℃/5％CO2下在加湿温育箱中温育48小时。
化合物浓度：36μM起始浓度，1∶3稀释，10点
DMSO最终浓度(％v/v)：0.3％。
TSQ混合物(T：TNF；S：Smac模拟物；Q：Q-VD-OPh)中的化合物及其最终浓度：
hTNF-Fc(100ng/ml)-通过标准程序产生，如Bossen等人，J Biol Chem[生物化学杂志]，2006，281(20)，13964-13971中所示。
化合物A(500nM)-Smac模拟物，Tetralogic公司和SYNthesis med chem公司
Q-VD-OPh(10μM)-MP生物医疗公司(MP Biomedicals)
测定实验概要
根据以下步骤进行细胞测定：
1.通过顺序添加以下物质制备每个孔：
a.DMSO(对照；第1-2列和第23-24列)或DMSO中的化合物-使用nl体积的储备化合物的声传递进行添加以得到36、12、4、1.3、0.44、0.148、0.049、0.016、0.005和0.002μM的最终测试浓度。用DMSO回填所有孔以使孔中的最终总体积为100nl。
b.在步骤(a)中的化合物/DMSO添加后，添加40μL的细胞悬液(5×105个细胞/mL)以提供20,000个细胞/孔的最终细胞浓度，以及
c.在步骤(b)中的细胞添加后，向每个孔中添加10μL的5x TSQ混合物(阳性对照除外；第1和23列)。
2.在48小时后，从37℃温育箱中取出板并在室温下平衡45分钟。
3.向每个孔中添加15μL的室温CellTitre-Glo2TM(PromegaTM)。
4.将板摇动2分钟(约600rpm)并在室温下温育15分钟以使信号稳定。
5.读取读板仪上的发光读数。
分析：
根据方程(2)计算每种化合物的百分比存活率：
其中
RawData是含有本发明的化合物的任何细胞的读数
TA是由从仅DMSO孔(第2和24列)的发光读数提供的总活性＝100％存活率
NSA是由DMSO+TSQ孔(第1和23列)提供的非特异性活性＝0％存活率
曲线拟合：用4参数对数非线性回归模型拟合10点滴定曲线并且报告的IC50是曲线的拐点。
分析：将数据加载到DotmaticsTM中并使用
SpotfireTM软件进行可视化。用4参数对数非线性回归模型拟合10点滴定曲线并且报告的IC50反映了曲线拟合的曲线的拐点。
结果解释：
涉及TSQ混合物(T：TNF；S：Smac模拟物；Q：Q-VD-OPh)的测定：TSQ处理确保细胞特异性地经历坏死性细胞死亡。TNF激活TNF受体，Smac模拟物将信号导离促炎信号传导并朝向RIP1/RIP3介导的细胞死亡途径，并且Q-VD-OPh确保凋亡反应被阻断，只留下程序性坏死反应。在此TSQ诱导的测定中测试的化合物的活性(在DMSO中的溶液)通过经由测量存在的ATP的量(如通过CelltiterGlo测量)来确定培养物中的活细胞的数量进行评估。
计数筛选：平行地，测试所有化合物影响细胞活力的能力。在没有TSQ混合物的情况下，用化合物在DMSO中处理相同的U937细胞。此计数筛选能够评估脱靶效应。在这种情况下，通过CelltiterGlo测量细胞活力。
以上所述的化合物的筛选结果在下面的表26中示出。
表26：表示出了所进行的基于细胞的测定的结果，作为半最大抑制浓度(IC50)进行分析，是抑制TSQ诱导的坏死性凋亡所需的测试化合物的浓度的50％。IC50越低，化合物的效力越强。活性提供如下：
++++＝IC50＜10nM
+++＝10nM＜IC50＜1000nM
++＝1,000nM＜IC50＜30,000nM
+＝IC50＞30,000nM
本领域技术人员将理解，在不脱离本披露的广泛的一般精神和范围的情况下，可以对以上所述的实施例进行许多变化和/或修改。因此，本发明的实施例在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (26)
1.一种具有式(I)的化合物
其中
Q1和Q2选自N和NR1，其中当Q1是N时，Q2是NR1并且当Q2是N时，Q1是NR1；
R1和R3独立地选自H和任选取代的C1-6-烷基；
R2是任选取代的C1-6-烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
X选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的卤代C1-6烷基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代环烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的C1-6烷基环烷基和任选取代的氨基；
Y和Z独立地选自H、R4、-OR4、-NR4R5，
其中Y和Z中的至少一个是H；
R4选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的C1-6烷基芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C1-6烷基杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-6烷基C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烷基芳基、任选取代的C3-10环烷基杂环基、任选取代的C3-10环烷基C3-10环烷基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基-芳基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基C3-10环烷基和任选取代的3-6元非芳香族杂环基-3-10元杂环基；并且
R5是H或任选取代的C1-6烷基，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，
其中X选自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n环烷基和-N(R7)R8
n是1或2，
其中每个烷基和炔基任选地被一个或多个选自卤基、腈、-OR6、-N(R7)R8的基团取代；
R6、R7和R8独立地选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，并且
其中每个芳基和环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤基、腈、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基的基团取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，
其中R4选自C1-6烷基、芳基、环烷基、杂环基、C1-6烷基C3-10环烷基、C1-6烷基芳基和C1-6烷基杂环基，
其中每个烷基任选地被一个或多个独立地选自卤基、C1-4烷氧基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、芳基、环烷基和杂环基的基团取代；
其中每个芳基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基和(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、芳基、环烷基和杂环基的基团取代；
其中每个环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基和(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、芳基、环烷基和杂环基的基团取代；并且
其中每个杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基、腈、氨基、C1-4烷基氨基和(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、环烷基、杂环基和芳基的基团取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中Z是H。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中Y选自-OR4、-NR4R5。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中R4具有部分结构(A)：
其中
Rd选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基羟基、任选取代的C1-4烷基腈、任选取代的C1-4烷基氨基和任选取代的(C1-4烷基)2氨基、任选取代的环烷基和任选取代的C1-4烷基环烷基；并且
Re选自任选取代的芳基、任选取代的C1-5烷基芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C1-5烷基杂环基、任选取代的环烷基和任选取代的C1-5烷基C3-10环烷基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中Rd是任选取代的C1-4烷基，并且Rd和Re所连接的碳原子富含在(S)立体异构体中。
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中Y和Z是H。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中R2选自任选取代的苯基、任选取代的5元单环杂芳基、任选取代的6元单环杂芳基或任选取代的10元双环杂芳基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中R2由部分式Ar1-Ar3中的任一个表示：
其中
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8独立地选自CR11和N
A9、A10、A11和A12独立地选自C(R11)q、O、S、N和NR12；
其中A1、A2、A3、A4和A5中不超过2个是N；
其中A6、A7和A8中不超过2个是N；
其中A9、A10、A11和A12中至少1个选自C(R11)q、O、S和NR12；
每个R11独立地选自H和R10；
每个R10独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、腈、酰胺基、C1-6烷基酰胺基、(C1-6烷基)2酰胺基、卤代C1-6烷基酰胺基、(卤代C1-6烷基)2酰胺基、酰基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、芳基酰基、杂环基酰基、环烷基酰基、杂环基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-6烷基C3-10环烷基、C1-6烷氧基C3-10环烷基、卤代C1-6烷基C3-10环烷基、卤代C1-6烷氧基C3-10环烷基、C1-6烷基杂环基、C1-6烷氧基杂环基、卤代C1-6烷基杂环基、卤代C1-6烷氧基杂环基、C1-6烷基C1-6烷氧基和-COOH；
每个R12独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-4烷基、C1-6烷基酰基和卤代C1-6烷基酰基；
或当选自A1、A2、A3、A4、A5、A7、A8 A9、A10、A11和A12的两个相邻基团选自CR11和NR12时，两个R11、两个R12或一个R11和一个R12可以一起形成选自环烷基、芳基和杂环基的任选取代的5-10元环；
p是从0至4的整数；并且
q是1或2。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中R2由部分式Ar1表示。
12.如权利要求10或11所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中A1是N。
13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中A4是N。
14.如权利要求10-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中A2是CR10。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中R1和R3是H。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述具有式(I)的化合物是具有式(1A)的化合物：
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述具有式(I)的化合物是具有式(1B)的化合物：
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述化合物选自：
3-(3-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((2-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3-氯苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(环戊基甲氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)(甲基)氨基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(苄基氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-2-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((3,3-二氟丙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(4-氟苯乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(苄基氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((3-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((氰基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-异丙基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(环己基甲氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(环戊基甲氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3-氯苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(环戊基甲氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3-氯苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-异丁氧基苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(苄基氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(环己基甲氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((2,2-二氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(环丙烷磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((1-甲基乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(((4-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(((3,4-二氯苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((对甲苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(((2-氯苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(((3-氯苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(((4-氯苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-甲氧基苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(哒嗪-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((6-氯喹喔啉-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-异丙基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(环丙烷磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((1,1-二甲基乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(((4-氯苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((1-甲基乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(环己烷磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(4-(((4-(三氟甲基)苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(4-(((4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((环丁基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(4-(((3-(三氟甲基)苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(萘-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(异喹啉-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(喹啉-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((6-乙氧基吡啶-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(丙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((2-乙氧基嘧啶-4-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((4-氰基苯基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((氰基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-3-(4-((三氟甲基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-3-(4-(N-甲基乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-3-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(((3-氯苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((2-苯基乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡啶-2-基氨基)-3-(4-((对甲苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(苯基磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((环丁基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡啶-2-基氨基)-3-(4-(((4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((7-氯喹啉-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(2-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(2-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-2-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(1-(4-氟苯基)环丙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(4-氟苯氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(4-氟苯氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(4-氟苯氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(1-苯基环丙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((5-环丙基吡嗪-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(1-苯基环丙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(3-氟苯氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(4-氯苯氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(环丙烷磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟-2-甲基苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((2,2-二氟乙基)磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((2,2-二氟乙基)磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((5-(叔丁基)吡嗪-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(4-氯苯氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(2-((4-氯苄基)氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(环己基甲氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-2-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(3-氟苯氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(4-((三氟甲基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(2-氯苯乙氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-2-((3-氟苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-2-甲氧基苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-苯乙氧基苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(2-氟苯乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(3-氯苯乙氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(3-氟苯乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((6-氯喹啉-2-基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯基)-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(4-(乙基磺酰胺基)苯基)-1-甲基-3-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(3-(吡啶-2-基甲氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((2-(4-氟苯基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)丙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(环丁基(4-氟苯基)甲氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-3-(4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氟苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-4-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-2-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(2-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)环丙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)丙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-3-(3-(1-(4-氟苯基)丙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(4-氯苯基)乙氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1-甲基-3-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-3-(2-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-2-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(3-氯苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
6-((4-氨基甲酰基-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶酰胺
5-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(4-氯苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(1-(4-氟苯基)丙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(3-氟苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-(环丁基(4-氟苯基)甲氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-(吡嗪-2-基氨基)-3-(3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
5-(吡啶-2-基氨基)-3-(4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((4-氯苄基)氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-乙基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-((5-环丁基异噁唑-3-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((4,5-二甲基噻唑-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)环丙氧基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(3-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-((3-(叔丁基)异噁唑-5-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((3-甲基异噁唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-((5-(金刚烷-1-基)异噁唑-3-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-((S)-1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)环丙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-((5-环丙基异噁唑-3-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-((5-(叔丁基)吡嗪-2-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(噁唑-2-基甲氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-((5-(二氟甲基)异噁唑-3-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-6-((4-氨基甲酰基-3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)烟酸
(S)-5-((5-环丙基吡嗪-2-基)氨基)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-(乙基磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-(二氟甲烷磺酰胺基)-3-((1S)-1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-5-((5-甲基-4H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-3-(4-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(1-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-1-甲基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
19.一种药物，其包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药。
20.一种药物组合物，其包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药和药学上可接受的赋形剂。
21.一种治疗坏死性凋亡的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，如权利要求19所述的药物，或如权利要求20所述的药物组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述受试者患有选自由以下组成的组的疾病：骨骼、关节、结缔组织和软骨疾病，肌肉疾病，皮肤疾病，心血管疾病，循环系统疾病，血液和血管疾病，肺部疾病，胃肠道疾病，肝脏疾病，胰腺疾病，代谢疾病，肾脏疾病，病毒和细菌感染，严重中毒，与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的退行性疾病，与衰老有关的障碍，炎症性疾病，自身免疫性疾病，牙科障碍，眼科疾病或障碍，听音道疾病，与线粒体有关的疾病，神经元丢失，缺血再灌注损伤，中枢神经系统疾病，癌症和转移性癌症。
23.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药在制造用于治疗坏死性凋亡的药物中的用途。
24.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，用于治疗坏死性凋亡。
25.一种抑制混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)的方法，所述方法包括使细胞与如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药接触。
26.一种MLKL抑制剂，其包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药。
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