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TW201730192A - 作為磷酸二酯酶抑制劑之新穎經取代之螺-[吲哚啉雜環烷]化合物 - Google Patents

作為磷酸二酯酶抑制劑之新穎經取代之螺-[吲哚啉雜環烷]化合物 Download PDF

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TW201730192A
TW201730192A TW105142607A TW105142607A TW201730192A TW 201730192 A TW201730192 A TW 201730192A TW 105142607 A TW105142607 A TW 105142607A TW 105142607 A TW105142607 A TW 105142607A TW 201730192 A TW201730192 A TW 201730192A
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TW
Taiwan
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porphyrin
pyrimidin
spiro
alkyl
oxocyclobutane
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Application number
TW105142607A
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英葛 柯奈茲奇
芙羅利安 雅寇柏
馬庫斯 華格納
安德烈 瑋柏斯
克利斯提安 賀斯林格
Original Assignee
歌林達有限公司
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Publication date
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
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Abstract

本發明係關於新穎之螺-[吲哚啉雜環烷]化合物，其特徵在於該化合物具通式(I)□其中該化學基團、取代基、變量及指數係如說明書中所定義，且其做為藥劑之用途，特別為該用於治療可藉由抑制PDE4酵素治療之症狀及疾病之藥劑。

Description

作為磷酸二酯酶抑制劑之新穎經取代之螺-[吲哚啉雜環烷]化合物
本發明係關於可用作藥劑之新穎經取代螺-吲哚啉雜環烷化合物。此發明也關於該化合物用以製造藥劑之用途及包括將該化合物施用至需要治療之人類之治療方法。此發明也關於該新穎之化合物之製備。此外此發明係關於包括該化合物之藥學組成物及套組。
磷酸二酯酶(簡寫為PDEs)或更精確之3',5'-還核苷酸磷酸二酯酶，係催化第二傳信cAMP(環腺核苷酸單磷酸)及cGMP(環鳥糞核苷單磷酸)水解為5'-AMP(5'-單磷酸鹽腺苷酸)及5'-GMP(5'-單磷酸鳥苷)之酵素。磷酸二酯酶係涵蓋11個基因家族(PDE1-11)之一群酵素，其特別在對於cAMP及cGMP親和力上有不同。磷酸二酯酶之抑制性因此表現調節細胞代謝過程之機制且可以用於減輕或治療疾病之症狀。已知特定PDEs之抑制劑。
發現第二傳信cAMP在許多發炎反應過程中扮演重要角色且PDE4在控制發炎反應過程之細胞中被大量表現(特別見Schudt,C.et al.(1995))。PDE同功異構酵素係以抗哮喘藥物之作為目標。European Respiratory Journal 8,1179-1183)導致具抗發炎效果之PDE4抑制劑之開發。該等具抗發炎效果之PDE4抑制劑之一例如為羅氟斯特(roflumilast)(商品名Daxas®)，其被核准用於治療COPD(慢性阻塞性肺臟疾病)之藥劑。另一PDE4 抑制劑係阿普斯特(apremilast)(Otezla®)，其最近被核准用於治療牛皮癬性關節炎及斑塊狀牛皮癬(plaque psoriasis)。除羅氟斯特及阿普斯特之期望抗發炎效果外，然而，觀察到會限制人類劑量之諸如噁心、腹瀉及頭痛之副作用。
不僅在羅氟斯特及阿普斯特而且在其他PDE4抑制劑觀察到人類之非期望副作用，以使得該等藥劑之治療範圍(治療區間(therapeutic window))相對較窄。因此希望能提供具較不嚴重或較少副作用及較佳治療區間之PDE4抑制劑。
磷酸二酯酶4(PDE4)係cAMP-特異性且涵括4個不同亞型(PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D)。如下所述，正在努力尋找具較不嚴重或沒有副作者之亞型選擇性PDE4抑制劑(尤其為PDE4B-選擇性抑制劑)，因此顯著增加該等化合物之治療範圍。
該PDE4D之抑制性與非期望副作用之發生相關，諸如例如腹瀉、嘔吐及噁心(此方面見Mori,F.et al.(2010)：The human area postrema and other nuclei related to the emetic reflex express cAMP phosphodiesterases 4B and 4D,Journal of Chemical Neuroanatomy 40,36-42；Press,N.J.；Banner K.H(2009)：PDE4 inhibitors-A review of the current field,Progress in Medicinal Chemistry 47,37-74；Robichaud,A.et al.(2002)：Deletion of PDE4D in mice shortens α2-adrenoceptor-mediated anesthesia,a behavioral correlate of emesis,The Journal of Clinical Investigation 110,1045-52；Lee et al.,(2007)：Dynamic regulation of CFTR by competitive interactions of molecular adaptors,Journal of Biological Chemistry 282,10414-10422；Giembycz,M.A.(2002)：4D or not 4D-the emetogenic basis of PDE4 inhibitors uncovered？,Trebds in Pharmacological Sciences 23,548)。
數種表現出PDE4B選擇性之化合物已被揭露(Naganuma et al.US2006/0293343；Naganuma et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)3174-3176；Goto et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.24(2014)893-899；Hagen et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.24(2014)4031-4034；Chappie et al.US 2014/0235612)。
基於以上，需要較佳之PDE4B-選擇性(意指能以特定量活性成分抑制PDE4B但不會抑制或僅微弱抑制PDE4D亞型)之化合物(活性成分)。該PDE4B選擇性之優點在於各種副作用不會發生或僅發生程度很小，因此可以獲得更大藥物活性成分之治療範圍。該藥物活性成分之治療範圍描述其治療劑量及導致有毒或非期望效果之劑量間之差距。該治療範圍愈大，某些有毒或非期望副作用之發生愈少見或愈不可能，因此藥物活性成分或藥劑就更安全及更易被接受。該治療範圍通常被稱為治療區間或治療指數(therapeutic index)。在本申請書中此等名稱係以同義使用。
發明人目前發現新穎之經取代螺-吲哚啉雜環烷化合物，其具有期望之抑制及PDE4B-選擇性性質。此等螺-吲哚啉雜環烷化合物在於因此特別適合用於治療有利於PDE4酵素(特別為PDE4B)之抑制之疾病及症狀。
本發明之第一面向因此係關於一種化合物，其特徵為該化合物具有通式(I) 其中A、B及C獨立地代表CH或N；m為0、1、2或3且n為0、1、2或3，前提是(m+n)之和為2、3或4；L係選自於由C(=O)NR2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)2NR2、P(=O)(R2)、O或鍵結所組成之群組；R1係選自於C1-6-烷基，其未經取代或經單或多取代；或C3-6-環烷基或3至7員雜環烷基，於每一種情況下其未經取代或經單或多取代；及R2係選自於H或C1-C6-烷基，其未經取代或經單或多取代；或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成3至12員雜環烷基，其中該3至12員雜環烷基可含有選自於由O、S及N所組成之群組之一或二個另外之雜原子且可為單或雙環且其中該3至12員雜環烷基係未經取代或經單或多取代；及G代表苯基或5或6員雜芳基，其中該苯基或該5或6員雜芳基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基Z取代；其中 Z每一次出現係獨立地選自於由以下所組成之群組：鹵素，OH，CN，SH，NO2，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-氰烷基，C1-C6-烷氧基，(C1-C6)-硫烷基，(C1-C6)-鹵烷基，(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-亞烷基)，(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基，(C1-C6)-thio鹵烷基，(C1-C6)-鹵烷氧基，(C1-C6-硫烷基)-(C1-C6-亞烷基)，C3-C6-環烷基，(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-亞烷基)，3至7員雜環烷基，(3至7員雜環烷基)-(C1-C3-亞烷基)(該C3-6-環烷基及該3至7員雜環烷基於每一種情況下係未經取代或經單或多取代)，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，NHCO(C1-C6-烷基)，NHCO2(C1-C6-烷基)，NHC(O)NH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，(C1-C6-伸烷基)NH2，(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)，(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2，(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)，(C1-C6-伸烷基)NHCO2(C1-C6-烷基)，(C1-C6-伸烷基)NHC(O)NH2，(C1-C6-伸烷基)NHCONH(C1-C6-烷基)，(C1-C6-伸烷基)NHCON(C1-C6-烷基)2，NH((C1-C6-伸烷基)-CO2(C1-C6-烷基)，NH(C1-C6-伸烷基)-CONH2，NH(C1-C6-伸烷基)-CONH(C1-C6-烷基)，NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2，NHS(O)2OH，NHS(O)2(C1-C6-烷基)，NHS(O)2O(C1-C6-烷基)，NHS(O)2NH2，NHS(O)2NH(C1-C6-烷基)，NHS(O)2N(C1-C6-烷基)2，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2OH，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2(C1-C6-烷基)，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2O(C1-C6-烷基)，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH2，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH(C1-C6-烷基)，CO2H，CO(C1-C6-烷基)，CO2(C1-C6-烷基)，O-CO(C1-C6-烷基)，O-CO2(C1-C6-烷基)，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，OCONH(C1-C6-烷基)，OCON(C1-C6-烷基)2，OS(O)2(C1-C6-烷基)，OS(O)2OH，OS(O)2O(C1-C6-烷基)，OS(O)2NH2，OS(O)2NH(C1-C6-烷基)，OS(O)2N(C1-C6-烷基)2， S(O)(C1-C6-烷基)，S(O)2(C1-C6-烷基)，S(O)2OH，S(O)2O(C1-C6-烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-C6-烷基)及S(O)2N(C1-C6-烷基)2；其可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
該術語「單一立體異構物」於本發明意義中較佳地意指一單獨之鏡像異構物或非鏡像異構物。該術語「立體異構物之混合物」意指於此發明意義中之該消旋物及以任何比例混合之鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物。
該術語「生理上可接受之鹽類」於此發明意義中較佳地包括本發明至少一化合物之鹽類及至少一生理上可接受之酸類及鹼類。
本發明至少一化合物之生理上可接受之鹽類及至少一生理上可接受之酸類或一生理上可接受之鹼類較佳地係指於此發明意義中本發明至少一化合物之鹽類與至少一無機或有機酸類或與至少一無機或有機之鹼類，其各自為生理上可接受者，特別為用於人類及/或其他哺乳動物中。
該術語「生理上可接受之溶劑合物」於此發明意義中較佳地包括本發明一化合物之加合物及/或本發明至少一化合物之生理上可接受之鹽類與不同分子當量之一溶劑或多溶劑。
本發明之也包含本發明一化合物之同位素異構物及該化合物之同位素異構物之任何混合物，其中該化合物之至少一原子係被各該原子之同位素(其與天然優勢存在之同位素不同)取代。較佳之同位素係2H(氘)、3H(氚)、13C及14C。本發明一化合物之同位素異構物通常可藉由該領域技術人士已知之傳統製程製備。
在本發明範疇中，該術語「鹵素」代表F、Cl、Br及I之原子 團，較佳為F及Cl之原子團，特佳為F。
除非另有特定，該術語「C1-C6-烷基」係被理解為意指有分枝或無分枝之烷基基團，其含有1至6個碳原子。C1-C6-烷基原子團之例示為CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、n-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、n-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。較佳為C1-C4-烷基原子團，特別為CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3或CH(CH3)2。
除非另有特定，該術語「C1-C6-烷氧基」係被理解為意指有分枝或無分枝之烷氧基基團，其含有1至6個碳原子。C1-C6-烷氧基原子團之例示為OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、O(CH2)3CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(CH2)4CH3、O(CH2)2CH(CH3)2、OCH2CH(CH3)CH2CH3、OCH(CH3)(CH2)2CH3、OC(CH3)2CH2CH3、OCH2C(CH3)3、O(CH2)5CH3、O(CH2)3CH(CH3)2、O(CH2)2CH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3、OCH2C(CH3)2CH2CH3、OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3、OCH(CH3)(CH2)3CH3、OC(CH3)2(CH2)2CH3、O(CH2)2C(CH3)3。較佳為C1-C4-烷氧基原子團，特別為OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3或OCH(CH3)2。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-鹵烷基」係被理解為C1-C6-烷基，其中至少一氫係與一鹵素原子交換，較佳地為F或Cl，特佳為F。該鹵烷基可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-鹵烷基原子團為(C1-C3)-鹵烷基原子團，特別為CHF2、CH2F、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2及CH2CF3。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-鹵烷氧基」係被理解為一 C1-C6-烷氧基，其中至少一氫係與一鹵素原子交換，較佳為F或Cl，特佳為F。該鹵烷氧基原子團可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-鹵烷氧基原子團係(C1-C3)-鹵烷氧基原子團，特別為OCHF2、OCH2F、OCF3、OCF2CH3、OCH2CH2F、OCH2CHF2及OCH2CF3。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-羥烷基」係被理解為一C1-C6-烷基，其中至少一氫係與一羥基基團交換。該羥烷基原子團可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-羥烷基原子團係(C1-C3)-羥烷基原子團，特別為CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH及CH2CH(OH)CH2OH。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-氰烷基」係被理解為一C1-C6-烷基，其中至少一氫係與一氰基基團交換。該羥烷基原子團可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-氰烷基原子團係(C1-C3)-氰烷基原子團，特別為CH2CN、CH2CH2CN及CH2CH2CH2CN。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-硫烷基」係被理解為意指有分枝或無分枝之硫烷基基團，其含有1至6個碳原子。(C1-C6)-硫烷基原子團之例示為SCH3、SCH2CH3、S(CH2)2CH3、SCH(CH3)2、S(CH2)3CH3、SCH(CH3)CH2CH3、SCH2CH(CH3)2、SC(CH3)3、S(CH2)4CH3、S(CH2)2CH(CH3)2、SCH2CH(CH3)CH2CH3、SCH(CH3)(CH2)2CH3、SC(CH3)2CH2CH3、SCH2C(CH3)3、S(CH2)5CH3、S(CH2)3CH(CH3)2、S(CH2)2CH(CH3)CH2CH3、SCH2CH(CH3)(CH2)2CH3、SCH2C(CH3)2CH2CH3、SCH2CH(CH3)(CH2)2CH3、SCH(CH3)(CH2)3CH3、SC(CH3)2(CH2)2CH3、S(CH2)2C(CH3)3。較佳為(C1-C4)-硫烷基原子團，特別為SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3或SCH(CH3)2。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-硫鹵烷基」係被理解為一(C1-C6)-硫烷基，其中至少一氫係與一鹵素原子交換，較佳為F或Cl，特佳為 F。該硫鹵烷基原子團可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-硫鹵烷基原子團為(C1-C3)-硫鹵烷基原子團，特別為SCHF2、SCH2F、SCF3、SCF2CH3、SCH2CH2F、SCH2CHF2及SCH2CF3。
在本發明範疇中，該術語「C1-C3-伸烷基」及「C1-C6-伸烷基」係被理解為具有1、2或3碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和烴原子團，其可為有分枝或無分枝且為未經取代或經以相同或不同取代基取代一次或數次(例如2、3、4或5次)且其將一對應之部分(moiety)連接至主要結構。伸烷基基團較佳地可由CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH2CH2CH2、CH(CH3)CH2、C(CH3)2、CH(CH2CH3)所組成之群組選擇。該伸烷基基團特佳可由CH2、CH2CH2及CH2CH2CH2所組成之群組選擇。
除非另有特定，該術語「C2-C6-烯基」係被理解為意指有分枝或無分枝之未飽和烷基基團，其含有2至6個碳原子且具有至少一雙鍵。C2-C6-烯基之例示為乙烯基(ethenyl)(也稱為乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(也稱為丙烯基(allyl))、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基及己-1-烯基。該名稱C2-C6-烯基包含所有可能之異構物，即結構異構物(constitutional isomers)及立體異構物((Z)及(E)異構物)。除非另有特定，該術語「C2-C6-炔基」係被理解為意指有分枝或無分枝之未飽和烷基基團，其含有2至6個碳原子且具有至少一三鍵。C2-C6-炔基之例示為乙炔基(ethinyl)。
除非另有特定，該術語「C3-6-環烷基」表示各具有3、4、5或6個碳原子之環狀飽和烴，其可為未經取代或經取代一次或數次，例如在一或多個環成員上以2、3、4或5個相同或不同原子團。C3-6-環烷基較佳可由環丙基、環丁基、環戊基及環己基所組成之群組中選擇。
除非另有特定，該術語「3至7員雜環烷基」及「3至12員雜環烷基」係被理解為意指具3至7個(即3、4、5、6或7個)或具有3至12個(即3、 4、5、6、7、8、9、10、11或12個)環成員之雜環脂族之飽和或未飽和(但非芳族)殘基，其中於每一種情況下至少一(如適當也可二或三)碳原子被一雜原子或一雜原子基團取代，各彼此獨立地選自於由O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH及N(C1-6-烷基)(諸如N(CH3))組成之群組，其中該環成員可為未經取代或經單或多取代。該雜環烷基殘基可為單或雙環狀。
除非另有特定，該術語「5或6員雜芳基」係被理解為代表含有至少1個(如適當也可為2、3、4或5個)雜原子之5或6員環狀芳族殘基，其中該雜原子各自較佳彼此獨立地選自於由S、N及O所組成之群組且該雜芳基殘基可為未經取代或經單或多取代，其包含N-氧化物之形成；例如，經以2、3、4或5個取代基取代，其中該取代基可為相同或不同且在該雜芳基之任何所欲及可能之位置。與該上級一般結構(superordinate general structure)之連接若無其他指示可經由該雜芳基殘基之任何所欲及可能之環成員進行。該雜芳基可與一4-、5-、6-或7-員環稠合，其為碳環族或雜環族，其中該雜環之雜原子較佳各自彼此獨立地選自於由S、N及O所組成之群組，且其中該稠合環可為飽和、部分未飽和或芳族且可為未經取代或經單或多取代；例如，經以2、3、4或5個取代基取代，其中該取代基可為相同或不同且在任何所欲及可能位置。該雜芳基部分(moieties)之例示為苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、苯并噻吩基(benzo-thienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并噁二唑基(benzooxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl)(呋喃基(furanyl))、咪唑基(imidazolyl)、咪唑并噻唑基(imidazo-thiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、 吲哚啉基(indolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、異噁唑基(isoxazoyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吲哚啉基(indolyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、噁唑基(oxazolyl)、氧雜二唑基(oxadiazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基(pyrrolyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、瞟呤基(purinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻吩基(硫苯基)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)及三嗪基(triazinyl)。
除非另有特定，該術語「經取代」與非芳族部分「烷基」、「烯基」、「炔基」及「伸烷基」之關係於此發明之範疇係被理解為意指使以一取代基取代一氫原子團，其係選自於由以下所組成之群組：=O、OH、CN、鹵素、SH、NO2、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-羥烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、3至7員雜環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、=NH、=N(C1-C6-烷基)、=N(OH)、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、NHCOO(C1-C6-烷基)、NH-C(O)NH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-COO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-伸烷基)-CONH2、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2OH、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、NHS(O)2O(C1-C6-烷基)、NHS(O)2NH2、NHS(O)2NH(C1-C6-烷基)、NHS(O)2N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2OH、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2O(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH2、NH(C1-C6-伸烷 基)-S(O)2NH(C1-C6-烷基)、CO2H、CO(C1-C6-烷基)、COO(C1-C6-烷基)、OCO(C1-C6-烷基)、OCOO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、OCONH(C1-C6-烷基)、OCON(C1-C6-烷基)2、OS(O)2(C1-C6-烷基)、OS(O)2OH、OS(O)2-(C1-C6-烷氧基)、OS(O)2NH2、OS(O)2NH(C1-C6-烷基)、O-S(O)2-N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C6-烷基)、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6-烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)及S(O)2N(C1-C6-烷基)2。若一部分(moiety)係經以多於1個取代基取代(經多取代)(例如以2、3、4或5個取代基)，此等取代基可在同或相同之原子上(例如在CF3或CH2CF3之情況)或在不同處(在CH(Cl)-CH=CH-CHCl2之情況)存在。以多於1個取代基之取代可包含相同或不同取代基，諸如例如CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況。
較佳地，該取代基可選自於由以下所組成之群組：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-羥烷氧基、C3-C6-環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)-CO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、NHCO(C1-C6-烷基)、NH-CONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)及S(O)2(C1-C6-烷基)。
除非另有特定，該術語「經取代」與該部分「環烷基」及「雜環烷基」之關係於此發明之範疇係被理解為意指以一取代基替換一氫原子團，其係選自於由以下所組成之群組：=O、OH、CN、鹵素、SH、NO2、C1-C6-烷基，C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-亞烷基)、 (C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-thio鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、(C1-C6-硫烷基)-(C1-C6-亞烷基)、C3-C6-環烷基、(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-亞烷基)、3至7員雜環烷基、(3至7員雜環烷基)-(C1-C3-亞烷基)、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NHCOO(C1-C6-烷基)、NH-C(O)NH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCO2(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHC(O)NH2、(C1-C6-伸烷基)NHCONH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCON(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-COO(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH2、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2OH、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、NHS(O)2O(C1-C6-烷基)、NHS(O)2NH2、NHS(O)2NH(C1-C6-烷基)、NHS(O)2N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2OH、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2O(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH(C1-C6-烷基)、CO2H、CO(C1-C6-烷基)、COO(C1-C6-烷基)、OCO(C1-C6-烷基)、OCOO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、OCONH(C1-C6-烷基)、OCON(C1-C6-烷基)2、OS(O)2(C1-C6-烷基)、OS(O)2OH、OS(O)2-(C1-C6-烷氧基)、OS(O)2NH2、OS(O)2NH(C1-C6-烷基)、O-S(O)2-N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C6-烷基)、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6-烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)及S(O)2N(C1-C6-烷基)2。若一部分為經以多於1個取代基取代(經多取代)(例如以2、3、4或5取代基)，此等取代基可在不同或相同原子或於不同處存在，且可包含相同或不同取代基。
較佳地，該取代基可選自於由以下所組成之群組：F、Cl、 Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-經烷基、(C1-C6)-烷氧基、C3-C6-環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NH-CONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)及S(O)2(C1-C6-烷基)。
除非另有特定，對於含有二或更多相同類型殘基之上級殘基，諸如N(C1-C6-烷基)2中之C1-C6-烷基，可理解該二或更多殘基係彼此為相同或不同。若該殘基係經取代，然後可理解各殘基係獨立地經取代。作為一例示，N(C1-C6-烷基)2，其中C1-C6-烷基係未經取代或經以OH取代，涵括例如特別為N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、N(CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH2OH)及N(CH2CH2OH)2。
在本發明之範圍內，在該式中使用之該符號 或-*表示對應殘基與該個別上級一般結構之連接。
在本發明第一態樣之一具體實施例，式(I)化合物之特徵在於每一A、B及C代表CH。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於m為1及n為1(因此形成一3,3-氧環丁伸烷基)或m為1及n為2(因此形成一3,3-四氫亞呋喃基(furanylene))或m為2及n為2(因此形成一4,4-四氫亞吡喃基(pyranylen))或m為1及n為3(因此形成一3,3-四氫亞吡喃基(pyranylen)，較佳地m為1及n為1或m為1及n為2或m為2及n為2，較佳地m為1及n為1。
更佳地，式(I)之化合物之特徵在於m為1及n為1。
在本發明第一態樣另一具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於G為以下G1至G44群組之一 ，其中該以星號(*)標示處指出該連接處，其係與該嘧啶環連接；R12係選自於由H、CH3或CH2CH3所組成之群組；k於每次出現為0、1、2、3或4；及Z每次出現係獨立地選自於由以下所組成之群組：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OH、CN、C1-C6-烷基，C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、3至7員雜環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)、S(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)及S(O)2(C1-C6-烷基)，其中該C1-C6-烷基、該C3-C6-環烷基及該3至7員雜環烷基係未經取代或經單或多取代。
在一較佳具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於G為G1至G44群組之一，其中R12係選自於由H、CH3或CH2CH3所組成之群組；k於每次出現為0、1、2、3或4；且Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、 C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、吡咯啶基、哌啶基、氮環丙烷基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基所組成之群組，其中該吡咯啶基、哌啶基、氮環丙烷基、氧環丁烷基、嗎啉基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，其係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組。
在一較佳具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於G為G1至G44群組之一，其中R12係選自於由H、CH3或CH2CH3所組成之群組；k於每次出現為0、1、2、3或4；且Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
較佳地Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3,SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組，其中該環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，其係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組。
在一較佳具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於G為G1至G44群組之一，其中R12係選自於由H、CH3或CH2CH3所組成之群組；k於每次出現為0、1、2、3或4；且Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
在本發明第一態樣之較佳具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於G係選自於G1或G2，其中k於每次出現為0、1、2或3；且Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、C1-C6-烷基，(C1-C6)-羥烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、3至7員雜環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、NH-S(O)2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CO-N(C1-C6-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)、S(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)及S(O)2(C1-C6-烷基)所組成之群組，較佳地，Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
在本發明第一態樣之較佳具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於G係選自於G1或G2，其中k於每次出現為0、1、2或3；且Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、C1-C6-烷基，(C1-C6)-羥烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、3至7員雜環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、 N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、NH-S(O)2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CO-N(C1-C6-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)、S(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)及S(O)2(C1-C6-烷基)所組成之群組，較佳地，Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
在更佳具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於G係以下G45或G2群組之一 ，其中該以星號(*)標示之位置指出該連接處，其係與該嘧啶環連接；k於每次出現為0、1或2；且ZA係H或F；Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、 C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH5、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH5CN、SOCH3,SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組，其中該環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，其係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組。
在更佳具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於G為以下G45或G2群組之一 ，其中該以星號(*)標示之位置指出該連接處，其係與該嘧啶環連接；k於每次出現為0、1或2；且ZA係H或F；Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH5、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH5NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於L係選自於C(=O)NR2、S(=O)、S(=O)2、P(=O)(R2)、S(=O)2NR2或鍵結。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於L係選自於C(=O)NR2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)2NR2或鍵結；且R1係選自於C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或3至7員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、=NH、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3至7員雜環烷基所組成之群組；且其中該3至7員雜環烷基可含有一或二個雜原子，其係選自於由O、S及N所組成之群組且其中該C3-C6-環烷基及該3至7員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基，(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組；及R2係選自於H或C1-C6-烷基其中該C1-C6-烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、OH、C1-C6-烷氧基及C3-C6-環烷基所組成之群組；或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一3至12員雜環烷基，其中該3至12員雜環烷基可含有一或二個另外之雜原子，其係選自於 由O、S及N所組成之群組且其中該3至12員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組。
較佳地，L係選自於C(=O)NR2、S(=O)或S(=O)2。
在本發明第一態樣之一較佳具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於L為C(=O)NR2；R1係選自於C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或3至7員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基或3至7員雜環烷基所組成之群組；且其中該3至7員雜環烷基可含有一或二個雜原子，其係選自於由O、S及N所組成之群組且其中該C3-C6-環烷基及該3至7員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組；及R2係選自於H或C1-C6-烷基其中該C1-C6-烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、OH、C1-C6-烷氧基及C3-C6-環烷基所組成之群組；或 R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一3至12員雜環烷基，其中該3至12員雜環烷基可含有一或二個另外之雜原子，其係選自於由O、S及N所組成之群組且其中該3至12員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組。
較佳地，L為C(=O)NR2；R1表示C1-6-烷基，其中該C1-C6-烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3至7員雜環烷基所組成之群組；或表示以下U1至U8群組之一
其中於每次出現n為0、1、2、3、4或5，且其中於每次出現X2係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、CO2H、COO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)及CON(C1-C6-烷基)2所組成之群組，且其中該U1至U8群組係經由C1-3-伸烷基與L相接，其係未經取代或經以1、2或3個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3及OH所組成之群組，或表示以下V1至V33群組之一：
其中R6為H、(C1-C6-烷基)、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、C3-C6-環烷基、CO(C1-C6-烷基)或SO2(C1-C6-烷基)；m於每次出現為0、1、2、3、4或5，且 X3於每次出現係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基、NH2、N(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、CO2H、COO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)及CON(C1-C6-烷基)2所組成之群組，且其中該V1至V13群組係經由C1-3-伸烷基與L相接，其係未經取代或經以至少一取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3及OH所組成之群組，且R2係選自於H、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基或(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷基，較佳地R2係選自於H或CH3。
更佳地，L為C(=O)NR2；R1係選自於以下M1至M76次結構之一：
及 R2係選自於H、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基或(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷基，較佳地R2係選自於H或CH3。
還較佳地，L為C(=O)NR2；且R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一3至12員雜環烷基，其中該3至12員雜環烷基可含有一或二個另外之雜原子，其係選自於由O、S及N所組成之群組且其中該3至12員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組。
還較佳地，L係C(=O)NR2；且R1及R2與其所連接之氮原子一起形成a3至12員雜環烷基，其中該3至12員雜環烷基表示以下Q1至Q34群組之一：
，其中該以星號(*)標示之位置指出該連接處，其係被連接至L之羰基基團；R5係選自於由H、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、C3-C6-環烷基、CO(C1-C6-烷基)及SO2-(C1-C6)-烷基所組成之群組；p於每次出現係0、1、2、3、4或5個；且X6於每次出現係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、CO2H、CO(C1-C6-烷基)、COO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)及CON(C1-C6-烷基)2所組成之群組。
更佳地，L係C(=O)NR2；且R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一3至12員雜環烷基，其中該3至12員雜環烷基表示以下Q’1至Q’65群組之一：
較佳地，該3至12員雜環烷基係選自於由Q’8、Q’23、Q’32、Q’40及Q’44所組成之組群。
在本發明第一態樣另一較佳具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於L係S(=O)或S(=O)2及R1係選自於OH、CN、C1-C6-烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C3-C6-環烷基或3至7員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基可為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)；CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3至7員雜環烷基所組成之群組；且 其中該3至7員雜環烷基可含有選自於由O、S及N所組成之群組之一或二個另外之雜原子且其中該C3-C6-環烷基及該3至7員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組。
較佳地，式(I)之化合物之特徵在於L係S(=O)或S(=O)2且R1係選自於OH、CN、C1-C6-烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C3-C6-環烷基或3至7員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基可為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、NH2、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3至7員雜環烷基所組成之群組；且其中該3至7員雜環烷基可含有選自於由O、S及N所組成之群組之一或二個另外之雜原子且其中該3至7員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組。
又較佳地，式(I)之化合物之特徵在於L係S(=O)或S(=O)2且R1係選自於C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或3至7員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基可為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷 基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)；CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3至7員雜環烷基所組成之群組；且其中該3至7員雜環烷基可含有選自於由O、S及N所組成之群組之一或二個另外之雜原子且其中該C3-C6-環烷基及該3至7員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，其係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組。
較佳地，L係S(=O)或S(=O)2且R1係選自於以上M1至M76次結構之一。
更佳地，L係S(=O)且R1係選自於由CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2CONH2、CH2CON(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、C(CH3)2CH2OH、CH(CH3)CH2CH2OH、環丙基、環丁基及3-氧環丁烷基所組成之群組。
還更佳地，L係S(=O)2且R1係選自於由CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2CONH2、CH2CON(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、C(CH3)2CH2OH、CH(CH3)CH2CH2OH、環丙基、環丁基及3-氧環丁烷基所 組成之群組。
在在本發明第一態樣又另一具體實施例中，式(I)之化合物之特徵在於該通式(I)化合物係選自於通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之一， 、或，其中R1、R2及G係如前文定義。
較佳地，式(I)之化合物係如式(Ia)之化合物，其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成以下Q19、Q23、Q25或Q26雜環之一， ，其中該以星號(*)標示之位置指出該連接處，其係與L之羰基基團連接；R5係H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)-環丙基、CH2CH2CN、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3；於每次出現p係0、1、2或3：且 每一X6獨立地代表H、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CH2OH、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3，或其中R1係CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(CH3)OH、CH(CH3)CH2OH、CH2C(O)N(CH3)2、CH2C(O)NH(CH3)或CH2C(O)NH2及R2係H或CH3，較佳地R2係CH3；且G係選自於由如上定義之G1至G44所組成之群組，R12於每次出現係獨立地選自於由H、CH3及CH2CH3所組成之群組；k於每次出現0、1、2、3、4或5個；且Z每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH5N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組，其中該環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，其係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組， 較佳地Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
較佳地，式(I)之化合物係如式(Ib)之化合物，其中R1係選自於由CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2CONH2、CH2CON(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、C(CH3)2CH2OH、CH(CH3)CH2CH2OH、環丙基、環丁基及3-氧環丁烷基所組成之群組；且G係選自於由如上定義之G1至G44所組成之群組，R12於每次出現係獨立地選自於由H、CH3及CH2CH3所組成之群組；k於每次出現0、1、2、3、4或5個；且Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基、 環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組，其中該環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，其係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組，較佳地Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
較佳地，式(I)之化合物係如式(Ic)之化合物，其中R1係選自於由CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2CONH2、CH2CON(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、C(CH3)2CH2OH、CH(CH3)CH2CH2OH、環丙基、環丁基及3-氧環丁烷基所組成之群組；且G係選自於由如上定義之G1至G44所組成之群組，R12於每次出現係獨立地選自於由H、CH3及CH2CH3所組成之群組；k於每次出現0、1、2、3、4或5個；且Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3,SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組，其中該環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，其係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組，較佳地Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
更佳地，該通式(I)之化合物係選自於通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之一，其中G係選自於G1或G2，其中k於每次出現係0、1、2或3； Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3,SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組，其中該環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，其係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組，較佳地Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
更佳地，該通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之化合物之特徵在於G係選自於G1或G2，其中 k於每次出現為0、1、2或3；Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基及環丁基所組成之群組。
甚至更佳地，通式(I)之化合物具有通式(Ia)、(Id)或(Ie)其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一雜環，其中該雜環係選自於Q’1至Q’65之雜環或R1係CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(CH3)OH、CH(CH3)CH2OH、CH2C(O)N(CH3)2或CH2C(O)NH2及R2係CH3；且G係選自於G1或G2，其中k於每次出現係0、1、2或3；Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、 C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3,SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組，其中該環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基係未經取代或經以一或多個取代基進行單或多取代，該取代基係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組，較佳地Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
甚至更佳地，該通式(I)之化合物係選自於通式(Ib)或(Ic)之一，其中其中R1係選自於由CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2CONH2、CH2CON(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、C(CH3)2CH2OH、CH(CH3)CH2CH2OH、環丙基、環丁基及3-氧環丁烷基所組成之群組； 且G係選自於G1或G2，其中k於每次出現係0、1、2或3；Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3,SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組，其中該環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮環丙烷基、3-氮環丙烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，其係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組，較佳地Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基所組成之群組。
在又另一較佳具體實施例中，本發明係關於選自於由以下所 組成之群組之化合物
1 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
2 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
3 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
4 嗎啉基(1-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
5 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
6 N-(2-胺-2-側氧乙基)-N-甲基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
7 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
8 嗎啉基(1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
9 (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
10 (1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
11 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
12 -(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
13 N-(2-胺-2-側氧乙基)-N-甲基-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'- 氧環丁烷]-6-甲醯胺
14 嗎啉基(1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
15 (1-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-(嗎啉基)甲酮
16 1-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
17 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
18 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
19 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮
20 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
21 (1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
22 (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮
23 (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
24 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
25 (1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基) 螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
26 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(3-環丙基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
27 N-(2-胺-2-側氧乙基)-N-甲基-1-(5-(m-甲苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
28 (S)-N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-(1-羥乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
29 (R)-N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-(1-羥乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
30 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
31 嗎啉基(1-(5-(m-甲苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
32 (1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
33 (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
34 (1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
35 (1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
36 (1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
37 (1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
38 (1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
39 (1-(5-(2,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
40 (1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
41 (1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
42 1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
43 1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
44 1-(5-(2,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
45 1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
46 1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
47 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
48 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
49 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
50 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
51 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
52 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
53 6-(乙磺醯基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
54 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
55 6-(乙磺醯基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
56 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
57 6-(乙磺醯基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
58 1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
59 1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
60 1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
61 1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
62 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
63 1-(5-(4-乙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
64 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁 烷]-6-甲醯胺
65 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
66 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
67 (1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
68 (1-(5-(4-乙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
69 吡咯啶-1-基(1-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
70 (1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
71 (S)-或(R)-1-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)乙醇
72 (R)-或(S)-1-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)乙醇
73 2-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)丙-2-醇
74 2-(3-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)丙-2-醇
75 2-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
76 2-(2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶 -4-基)丙-2-醇
77 (S)-或(R)-1-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇
78 (R)-或(S)-1-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇
79 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
80 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(m-甲苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
81 1-(5-(3-環丙基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
82 N-(2-羥乙基)-1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
83 1-(5-(3-乙氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
84 1-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
85 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
86 1-(5-(3-胺苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
87 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(3-(吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
88 N-(2-羥乙基)-1-(5-(3-(1-羥乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'- 氧環丁烷]-6-甲醯胺
89 1-(5-(3,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
90 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
91 1-(5-(5-環丙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
92 1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
93 1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
94 1-(5-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
95 1-(5-(5-胺-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
96 1-(5-(5-(乙基胺)-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
97 1-(5-(3-(乙基胺)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
98 吡咯啶-1-基(1-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
99 2-(2-(2-(6-(甲亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
100 2-(2-(2-(6-(甲磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4- 基)丙-2-醇
101 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
102 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
103 N,N-二甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
104 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
105 N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(氧環丁烷-3-基甲基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
106 N-(環丙基甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
107 N-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺-[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
108 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
109 6-(乙磺醯基)-1-(5-(噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
110 2-(3-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇
111 2-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇
112 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(5-甲基噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
113 6-(乙磺醯基)-1-(5-(5-甲基噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
114 2-(6-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)噠嗪-4-基)丙-2-醇
115 2-(6-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)噠嗪-4-基)丙-2-醇
116 2-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)乙醇
117 2-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)乙醇
118 2-(2-(2-(6-((2-羥乙基)亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
119 2-(2-(2-(6-((2-羥乙基)磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
120 3-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)丙-1-醇
121 3-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)丙-1-醇
122 3-((1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)丙-1-醇
124 3-((1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)丙-1-醇
125 (1-(5-(6-羥基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
126 (1-(5-(3-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
127 (1-(5-(2-氟-3-羥苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)-甲酮
128 (1-(5-(3-胺-2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)-甲酮
129 (1-(6-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2'-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
130 (1-(5-(2-氟-6-羥苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)-甲酮
131 (1-(5-(2-胺-6-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)-甲酮
132 (1-(5-(6-胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
133 (1-(5-(2-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
134 (1-(5-(2-氟-6-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
135 (1-(4-甲基-[2,5'-聯嘧啶]-2'-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
136 (1-(4,6-二甲基-[2,5'-聯嘧啶]-2'-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
137 1-([2,5'-聯嘧啶]-2'-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
138 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
139 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
140 N-(2-羥乙基)-1-(5-(6-羥基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
141 N-(2-羥乙基)-1-(5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
142 (1-(5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
143 (1-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
144 N-((3-羥基氧環丁烷-3-基)甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
145 N-((1-羥基環丙基)甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
146 1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'氧環丁烷]-6-甲醯胺
147 1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
148 N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
149 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
150 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
151 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
152 (1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
153 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
154 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
155 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
156 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
157 N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
158 1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
159 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
161 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
163 6-(乙磺醯基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
164 2-(6-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
166 2-(6-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
167 2-((1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)乙醇
169 2-((1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)乙醇
170 2-(2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺
171 2-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺
172 2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼醯胺
173 2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼醯胺
174 2-(2-(6-(嗎啉-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼醯胺
175 1-(5-(4-胺甲醯基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
176 2-(2-(6-(嗎啉-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈
177 1-(5-(4-氰基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
178 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-6-甲醯胺
179 2-(4-氟-3-(2-(6-(1-(甲基胺)環丙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇
180 1-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-N-甲基環丙 胺
181 1-(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-N-甲基環丙胺
182 1-(1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-N-甲基環丙胺
183 2-(2-(2-(6-(1-(甲基胺)環丙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
184 N-甲基-1-(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)環丙胺
185 N-乙基-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
186 1-(5-(4-(2-胺基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
187 1-(5-(4-(2-胺基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
188 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-螺-[呋喃-3,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺
189 2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈
191 2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈
192 (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)二甲基膦氧化物
193 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)二甲基膦氧化物 可擇地為單一立體異構物或立體異構物之混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
由於其優異的藥理活性，本發明第一態樣之化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之通常結構)適於治療多種疾病或症狀，其中PDE4酵素之抑制性為其優點。
該等症狀及疾病特別為- 關節之發炎性疾病；- 皮膚之發炎性疾病；- 胃腸道疾病及病訴；- 內臟之發炎性疾病；- 增生性疾病；- 與黏液產生增多、發炎及/或呼吸道阻塞有關之呼吸道或肺部疾病；- 纖維化譜(fibrotic spectrum)之疾病；- 癌症；- 代謝疾病；- 心理疾患；及- 周圍或中樞神經系統疾病。
本發明第一態樣化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之通常結構)之優點之一為其係選擇性PDE4B抑制劑。較佳地，PDE4D未被抑制或僅部分被抑制，因此使用這種選擇性PDE4B抑制劑不會產生副作用或顯著減輕之副作用，諸如嘔吐(emesis)及噁心(nausea)，特別為不適(indisposition)、嘔吐(vomiting)及生病(sickness)。本發明化合物之治療範圍因此為優勢。
本發明第二態樣係一藥學組成物(藥劑)，其含有本發明第一 態樣之至少一化合物，其特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之通常結構。
本發明第三態樣化合物係本發明第一態樣之化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之通常結構)作為藥劑之用途，特別為用於治療可藉由抑制PDE4酵素(特別為PDE4B酵素)治療之症狀或疾病。
本發明第四態樣化合物係本發明第一態樣之化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之通常結構)作為治療以下之藥劑之用途：關節之發炎性疾病；及/或皮膚之發炎性疾病；及/或眼睛之發炎性疾病；胃腸道疾病及病訴；內臟之發炎性疾病；及/或增生性疾病；與黏液產生增多、發炎及/或呼吸道阻塞有關之呼吸道或肺部疾病；纖維化譜(fibrotic spectrum)之疾病；癌症；代謝疾病；心理疾患；及/或周圍或中樞神經系統疾病。
本發明第四態樣之較佳具體實施例中，本發明因此也提供本發明第一態樣之化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之通常結構)作為治療以下發炎性疾病之藥劑之用途：關節、皮膚、與黏液產生增多、發炎及/或呼吸道阻塞有關之呼吸道或肺部疾病、代謝疾病及/或心血管疾病。
本發明第五態樣係本發明第一態樣之化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之通常結構)用於製備治療本發明第四態樣之疾病及症狀之藥劑之用途。
本發明第六態樣係用於治療本發明第四態樣之人類疾病及症狀之方法，其特徵在於施予一治療有效量之本發明第一態樣至少一化合物，特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之通常結構。
欲對個人或病患施予該活性成分之量各異並取決於病患之體重、年齡及就醫歷史且與施予類型、適應症及病重程度。本發明第一態樣之至少一化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之通常結構)在傳統上會施予體重之0.1至5000mg/kg，特別為0.5至500mg/kg，較佳為1至250 mg/kg。
本發明第一態樣之所有具體實施例(特別為較佳之具體實施例)適用於本發明之所有其他態樣。
本發明之藥劑、藥品及藥學組成物可為液體、半固體或固體劑型形式及例如注射溶液、滴劑、果汁(juices)、糖漿劑、噴霧劑、懸浮液、顆粒、片劑、錠劑、丸劑、透皮治療系統、膠囊、硬膏劑、栓劑、軟膏劑、霜劑(creams)、塗劑(lotions)、膠劑(gels)、乳劑(emulsions)或氣溶膠之形式並以該形式施予，且含有除了本發明第一態樣之至少一化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之通常結構)外根據藥學形式並取決於施予路徑之藥學輔助物質，諸如例如載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、表面活性物質、染料、防腐劑、崩解劑(disintegrants)、助滑添加劑、潤滑劑、香味劑(flavourings)及/或黏合劑。
輔助物質之選用及其數量取決於該藥劑是否藉由經口、皮下、非經腸胃、靜脈、陰道、肺、腹膜、透皮、肌內、鼻、頰或直腸方式或局部性(例如在皮膚、黏膜及眼睛上)施予，及該藥劑是否被設計為藉由立即(immediate)、持續(sustained)、延遲(delayed)或緩釋(extended release)方式遞送活性成分。製備本發明之藥劑及藥學組成物係使用先前技術(諸如「Remington's Pharmaceutical Sciences」,Ed.A.R.Gennaro,17th edition,Mack Publishing Company,Easton PD(1985)，特別在第8部分、第76至93章)已知之試劑、裝置、方法及製程進行。
除非另有指示本發明之化合物可根據有機化學領域之一般知識及本文所述(cf.以下之反應架構)或類似方式合成。本文所述合成路徑之反應條件係為技術人士熟知且於對於某些情況在本文合成實施例中舉例說明。必要之原料可商購取得或者也可根據有機化學領域之一般知識獲得。
若無另外說明，以下反應架構中所示化合物中之所有化學部分(moieties)、變量(variables)及指數(indices)係如式(I)化合物及其各種具體實施例之上下文中所定義。
實施例：
本發明之化合物係被具體化於下表中，但其並不限制本發明。
以下縮寫係用於實驗之描述中：(AtaPhos)2PdCl2=雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺苯基)膦二氯鈀(II)；APCI=大氣壓力化學游離法；calc.=計算出；d=日；dba=二亞苄基-丙酮；DCM=二氯甲烷；DIPEA=二異丙基乙胺；DME=二甲氧基乙烷；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；dppp=1,3-雙(二苯基膦基)丙烷；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；EDCxHCl=1-[3-(二甲基胺)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；ES-MS=電灑質譜法(ES-MS)；eq.=當量；h=小時(s)；HOAt=1-羥-7-氮雜-1H-苯并三唑；KOt-Bu=叔丁醇鉀；LiHMDS=雙(三甲矽)胺化鋰；mCPBA=間氯過氧苯甲酸；min=分鐘(s)；MeOH=甲醇；MMPP=單過氧鄰苯二甲酸鎂；MTBE=甲基-叔丁基醚；PdCl2(dppf)=[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)DCM錯合物；Pd2(dba)3(0)=三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；PE=石油醚；rt=室溫；Rt=停留時間；SFC=超臨界流體層析法；TBDPS=叔丁基二苯基矽基；TBTU=2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸鈾；TCCA=三氯異氰酸；tert=第三級；TEA=三乙胺；TFA=2,2,2-三氟乙酸；THF=四氫呋喃；TLC=薄層層析法；TOFMS=飛行時間質譜儀；Xantphos=4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃。
使用以下之分析HPLC法：
方法1：
管柱：XBridge C18(150mm x 4.6mm,5.0μm)；管柱溫度：35℃；流速：1.2mL/min；
注入體積：2μl；檢測：215nm
移動相A：10mM乙酸銨水溶液；B：乙腈；移動相
梯度：
方法2：
管柱：Resteck(30mm x 2.1mm,1.8μm)；管柱溫度：50℃；儀器：Waters ACQUITY UPLC；流速：1.5mL/min；注入體積：2μl；檢測：210至400nm(DAD)
移動相A：0.05%甲酸的水溶液；B：乙腈；移動相
梯度：
質譜條件：
儀器：Waters之ACQUITY SQD質譜儀(單段四極柱質譜儀)游離技術：ESI；
質量範圍：100至800Da；極性：+Ve
方法3：
管柱：Zorbax Extend C18(4.6 x 50mm,5μm)；管柱溫度：25℃；儀器：Shimadzu Prominence；流速：1.2mL/min；注入體積：2μL；檢測：220及260nm
移動相A：10mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈
梯度：
方法4：
管柱：Zorbax Extend C18(4.6 x 50mm,5μm)；管柱溫度：25℃；儀器：Shimadzu Prominence；流速：1.2mL/min；注入體積：2μL；檢測：220及260nm
移動相A：10mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈
梯度：
方法5：
管柱：Zorbax Extend C18(4.6 x 50mm,5μm)；儀器：Shimadzu Prominence；
管柱溫度：25℃；注入體積：2μl；流速：1.0mL/min；檢測：220及260nm
移動相A：10mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈
梯度：
質譜條件(用於方法3至5)：
儀器：Applied Biosystem之API 2000 LC/MS/MS；游離技術：使用API源之ESI；去簇電壓：10-70V，取決於化合物游離；質量範圍：100-800amu；
掃描類型：Q1；極性：+Ve；離子源：Turbo spray；離子噴灑電壓離子噴
灑電壓：+Ve模式之+5500；質量源溫度：200℃
方法6：
管柱：Resteck(30mm x 2.1mm,1.8μm)；管柱溫度：50℃；儀器：Waters ACQUITY UPLC；流速：1mL/min；注入體積：2μl；檢測：210至400nm(DAD)
移動相A：0.05%甲酸水溶液；B：乙腈；移動相
梯度：
質譜條件：
儀器：ACQUITY SQD質譜儀from Waters(單段四極柱質譜儀)游離技術：
ESI；質量範圍：100至800Da；極性：+Ve
方法7：
管柱：Zorbax Extend C18(4.6 x 50mm,5μm)；管柱溫度：25℃；儀器：Shimadzu Prominence；流速：1.2mL/min；注入體積：2μL；檢測：220及260nm
移動相A：10mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈
梯度：
質譜條件：
儀器：Applied Biosystem之API 2000 LC/MS/MS；游離技術：使用API源之ESI；去簇電壓：10-70V，取決於化合物游離；質量範圍：100-800amu；
掃描類型：Q1；極性：+Ve；離子源：Turbo spray；離子噴灑電壓：+Ve
模式之+5500；質量源溫度：200℃
實施例化合物之合成
式(I)化合物可依據一般反應架構01至07製備。
反應架構03
實施例1：1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
1a)叔丁基6-溴-2-側氧吲哚啉-1-羧酸酯
NaHCO3(23g,283mmol,2.0eq)及二-叔丁基重碳酸鹽(46mL,212mmol,1.5eq)於rt被加入至THF(300mL)之6-溴吲哚啉-2-酮(30g,141.5mmol,1.0eq)攪拌溶液中。該混合物係經回流3h，然後冷卻至rt，以水(100mL)稀釋及以EtOAc(2x 100mL)萃取。該合併之有機層以鹽水(50mL)清洗、乾燥及在減壓下蒸發。該原產物以管柱層析法[矽膠100-200目，PE/EtOAc=9：1]純化。白色固體。產量：35g,(79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：8.03(d,J=1.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.58(s,2H),1.64(s,9H).
1b)叔丁基6-溴-3,3-雙(羥甲基)-2-側氧吲哚啉-1-羧酸酯
於rt攪拌1hTHF(200mL)中之化合物1a)(35g,112.5mmol,1.0eq)、K2CO3(46g,337mmol,3.0eq)及多聚甲醛(paraformaldehyde)(81g,2700mmol,24eq)。該反應混合物係以水(100mL)稀釋及以EtOAc(2x 200mL)萃取。該合 併之有機層以鹽水(100mL)清洗、乾燥及在減壓下蒸發。該剩留物係以管柱層析法[矽膠100-200目，PE/EtOAc=1：1]純化。白色固體。產量：40g(95%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：7.89(s,1H),7.39(d,J=7.2Hz,2H),4.96(t,J=5.2Hz,2H),3.73-3.64(m,4H),1.56(s,9H).
1c)6-溴-3,3-雙(羥甲基)吲哚啉-2-酮
於0℃逐滴加入TFA(50mL)至DCM(200mL)中之化合物1b)(40g,107mmol,1.0eq)攪拌溶液。溫熱該反應混合物至rt及攪拌1h。然後以冷水(2x 25mL)清洗該混合物、經Na2SO4乾燥及在減壓下蒸發提供白色固體之目標化合物，其未經純化用於次一步驟。產量：23g(79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：10.1(s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.91(d,J=1.6Hz,1H),4.73(t,J=5.2Hz,2H),3.69(d,J=10.4Hz,2H),3.56(d,J=10.4Hz,2H).
1d)(6-溴吲哚啉-3,3-二基)二MeOH
將THF(50mL)中之化合物1c)(10g,36.90mmol,1.0eq)於0℃加入至保持在N2下之THF(50mL)中之LiAlH4(2.8g,73.80mmol,2.0eq)攪拌溶液。使該混合物於60℃攪拌3h，然後於rt以飽和Na2SO4溶液(20mL)稀釋及過濾。該濾液係經以EtOAc(2x 50mL)萃取及以鹽水(2x 20mL)清洗該合併有機層、乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以戊烷清洗而純化在乾燥後提供半流質液體之最終產物。產量：5.0g(53%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：6.89(d,J=7.6Hz,1H),6.57(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.52(d,J=1.6Hz,1H),5.69(s,1H),4.67(t,J=5.2Hz,2H),3.48-3.46(m,4H),3.28(s,2H).
1e)(6-溴-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)吲哚啉-3,3-二基)二MeOH
於rt將硫酸(0.5mL)加入至正丁醇(20mL)中之化合物1d)(5.0g,19.45mmol,1.0eq)及2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(4.8g,23.34mmol,1.2eq)攪拌溶液。該混合物係經回流8h、冷卻至rt、以水(20mL)稀釋及以EtOAc(2x 20mL)萃取。該合併之有機層以鹽水(2x 20mL)清洗、乾燥及在減壓下濃縮。該剩留物以管柱層析法[矽膠100-200目，PE/EtOAc=3：7]純化。半流質液體。產量：3.4g(41%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.86(d,J=1.2Hz,2H),8.54(d,J=1.6Hz,1H),7.67-6.64(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.39-7.34(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),6.52(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),4.92(t,J=5.2Hz,2H),4.13(s,2H),3.64-3.56(m,4H).
1f)6-溴-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
於rt將KOt-Bu(460mg,4.102mmol,1.1eq)經30min分批加入至吡啶(30mL)中之化合物1e)(1.6g,3.729mmol,1.0eq)攪拌溶液之後加入4-甲苯磺醯氯(853mg,4.474mmol,1.2eq)及另外之KOt-Bu(502mg,4.474mmol,1.2eq)。於100℃攪拌該混合物16h，然後降溫至rt，以水(10mL)稀釋及以EtOAc(2x 10mL)萃取。該合併之有機層以1N HCl(20mL)及鹽水(20mL)清洗、乾燥及在減壓下蒸發。該原產物以管柱層析法[矽膠100-200目，PE/EtOAc=4：1]純化。白色固體。產量：600mg(62%)。再回收1.0g之起始物質化合物1e)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.86(dd,J=6.8,1.2Hz,2H),8.52(dd,J=21.6,2.0Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.23(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),4.76(dd,J=2.8,6.0Hz,2H),4.59(s,1H),4.27(s,2H),4.02(d,J=4.4Hz,1H).
1g)1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸甲酯
將TEA(0.4mL,3.20mmol,2.2eq)及PdCl2(dppf)(238mg,0.291mmol,0.1eq)加入DMF/MeOH(1：1,10mL)中之1f)(600mg,1.459mmol,1.0eq)溶液，其被保持在鈍氣氣氛下之高壓釜中。以600psi一氧化碳氣體加壓該混合物及於110℃攪拌48h。然後使該反應混合物降溫至rt，以水(10mL)稀釋及以EtOAc(2 x 10mL)萃取。該合併之有機層係以鹽水(20mL)清洗、乾燥及在減壓下濃縮。該剩留物以管柱層析法[矽膠100-200目，PE/EtOAc=7：3]純化。白色固體。產量：350mg(61%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.91(d,J=1.6Hz,1H),8.88(d,J=1.2Hz,2H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.75(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.39-7.33(m,2H),4.76(d,J=6.4Hz,2H),4.78(d,J=6.4Hz,2H),4.63(s,2H),3.88(s,3H).
1h)1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸
MeOH/水(1：1；10mL)中之化合物1g)(400mg,1.023mmol,1.0eq)及LiOH(171mg,4.092mmol,4.0eq)係於rt攪拌16h。於真空中移除該溶劑及以水(10mL)稀釋該剩餘物並以1N HCl溶液(pH~4)酸化。該沉澱固體係被過濾掉出乾燥。白色固體。產量：230mg(60%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：12.9(s,1H),8.91(d,J=1.2Hz,1H),8.88(d,J=1.2Hz,2H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.32(m,2H),4.89(d,J=6.4Hz,2H),4.78(d,J=6.0Hz,2H),4.62(s,2H).
1i)1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
於rt使TEA(0.096mL,0.688mmol,2.0eq)、HOAt(23mg,0.172mmol,0.5eq) 及EDCxHCl(72mg,0.378mmol,1.1eq)加入至在N2下攪拌之DMF(10mL)中之化合物1h)(130mg,0.344mmol,1.0eq)溶液。在15min後加入二甲胺(0.25mL,0.517mmol,1.5eq)並持續攪拌16h。該反應混合物係經以鹽水(10mL)稀釋及以EtOAc(2x 10mL)萃取。該有機層係經以鹽水(2x 10mL)清洗、乾燥及在減壓下蒸發。該剩留物係經以製備型TLC純化，其係使用3% MeOH之DCM作為洗滌液。白色固體。產量：80mg(58%).Melting range：174-177℃.HPLC(method 1)：Rt=6.48min.m/z：[M+H]+=405.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.62(d,J=1.6Hz,2H),8.34(d,J=1.2Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.10(d,J=1.2Hz,1H),4.88(d,J=6.4Hz,2H),4.78(d,J=6.0Hz,2H),4.6(s,2H),2.98(d,J=26.0Hz,6H).
實施例2：(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
依據合成規程(protocol)1i)由化合物1h)(100mg,0.265mmol,1.0eq)製備。白色固體。產量：70mg(59%).Melting range：240-243℃.HPLC(方法1)：Rt=6.33min.m/z：[M+H]+=447.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.86(s,2H),8.38(s,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.47-7.32(m,3H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),4.88(d,J=6.3Hz,2H),4.78(d,J=5.7Hz,2H), 4.61(s,2H),3.61-3.38(m,8H).
中間物1：甲基1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸酯(Int-1)
Int-1a)6'-溴-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-2'-酮
無水DMF(1L)中之6-溴-3,3-雙(羥甲基)吲哚啉-2-酮(化合物1c,78g,287mmol)、2,2-二甲氧基-丙烷(106.6mL,860.3mmol)及4-甲苯磺醯氯單水合物(4.4g)溶液係於80℃經攪拌6h。該反應混合物係被降溫至rt、倒在冰水上及以MTBE(3 x 1L)萃取。該合併之有機層係經以飽和NaHCO3溶液清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。白色固體。產量：70g(78%).HPLC(方法3)：Rt=3.17min.,m/z：[M+H]+=314(MW calc.312.16).
Int-1b)6'-溴-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]
將Red-Al(66mL,224.3mmol)於rt逐滴加入無水甲苯(2.4L)中之Int-1a(35g,112.17mmol)溶液。然後使該反應混合物於80℃攪拌1.5h及以2N NaOH溶液於0℃淬滅。該水層係被分離及經以EtOAc(3 x 500mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及蒸發。淺褐色固體。產量：30g(94%).HPLC(方法3)：Rt=3.43min.,m/z：[M+H]+=300.1(MW calc.298.18).
Int-1c)2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-6'-羧酸甲酯
於rt將PdCl2(dppf)加入至MeOH/DMF(5：1,480mL)中之Int-1b(32g,107.38mmol)及TEA(33mL,236.2mmol)溶液，其係被保持在Ar之Parr高壓釜中。然後使該反應混合物在CO氣氛下220psi壓力於110℃攪拌16h。使該高壓釜降溫至rt且使該混合物經矽藻土栓過濾。該過濾器係經以MeOH清洗及濃縮該濾液。該剩餘物係經以EtOAc稀釋、以水及鹽水清洗並乾燥。在減壓下移除該溶劑且使該剩留物以快速管柱層析法[矽石；己烷與6-15%丙酮]純化。白色固體。產量：21.5g(72%).HPLC(方法3)：Rt=3.12min.,m/z：[M+H]+=278.1(MW calc.277.32).
Int-1d)3,3-雙(羥甲基)吲哚啉-6-羧酸甲酯
於rt將2N HCl溶液(349mL,698.5mmol)加入至THF(215mL)中之Int-1c(21.5g,77.61mmol)及於此溫度攪拌該混合物3h。該反應混合物係經濃縮、以飽和NaHCO3溶液中和及以EtOAc(10 x 250mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及蒸發。淺黃色固體。產量：13.5g(73%)。HPLC(方法3)：Rt=1.68min.,m/z：[M+H]+=238.1(MW calc.237.25).
Int-1e)1-(5-溴嘧啶-2-基)-3,3-雙(羥甲基)吲哚啉-6-羧酸甲酯
正丁醇(82mL)中之Int-1d(3.5g,14.76mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(4.28g,22.15mmol)及DIPEA(6.1mL,36.9mmol)係於130℃在密封管中攪拌36h。該反應混合物係被降溫至rt及該沉澱固體係被過濾出且以二乙醚及己烷之摻合物(blend)清洗。白色固體。產量：3.6g(61%).HPLC(方法3)：Rt=2.94min.,m/z：[M+H]+=396(MW calc.394.22).
Int-1f)1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)-3-((甲苯磺醯氧基)甲基)吲哚啉-6-羧 酸甲酯
於-50℃經30min期間將LiHMDS(12.69mL,12.69mmol)逐滴加入至無水THF(500mL)中之Int-1e(5.0g,12.69mmol)溶液。於此溫度使該反應混合物攪拌30min之後緩慢加入THF(100mL)中之4-甲苯磺醯氯(2.41g,12.69mmol)。於rt使該反應混合物係經進一步攪拌1.5h然後以飽和NH4Cl溶液淬滅及以EtOAc(3 x 250mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥且使該原產物以快速管柱層析法[矽石；己烷與10-20% EtOAc]純化。白色固體。產量：4g(57%).HPLC(方法3)：Rt=3.63min.,m/z：[M+H]+ 548.1(MW calc.548.41).
Int-1g)1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸甲酯
MeOH(288mL)中之Int-1e(8.0g,14.59mmol)及K2CO3(4.0g,29.19mmol)係於80℃經攪拌16h。該溶劑係經蒸發且使該剩餘物經以水(50mL)稀釋及以DCM(3x 300mL)萃取。該合併之有機層係經乾燥，在減壓下移除該溶劑且該原產物係經以乙醚研磨以提供白色固體之目標化合物。該反應混合物之水相係經以NaHSO4酸化並使出現之沉澱物被過濾出及乾燥藉此產出1.1g之1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸。產量：3.7g甲酯(67%)。HPLC(方法3)：Rt=3.56min.,m/z：[M+H]+ 378.0(MW calc.376.20).
實施例3：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
3a)1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸甲酯
K2CO3(0.33g,2.4mmol)及(AtaPhos)2PdCl2(56mg,0.08mmol)係保持在Ar中被加入至戊醇(8.0mL)及水(0.8mL)中之Int-1(0.30g,0.80mmol)及2-氟-5-甲基苯基硼酸(0.25g,1.60mmol)溶液中。該得到之混合物係於90℃攪拌5h然後降溫並經矽藻土栓過濾。該濾液係被濃縮且該剩餘物係經以快速管柱層析法[矽膠；DCM與3% MeOH]純化。淺黃色固體。產量：0.15g(46%)HPLC(方法3)：Rt=3.89min.,m/z：[M+H]+=406.1(MW calc.405.42)
3b)1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸
於0℃將LiOH．H2O(62mg,1.48mmol)加入至THF、MeOH及水(1：1：1,6mL)摻合物中之化合物3a)(0.15g,0.37mmol)溶液中。該反應混合物係先於rt攪拌16h然後於60℃攪拌2h。該溶劑係被蒸發且該固體剩餘物係經以飽和KHSO4溶液酸化並經燒結漏斗(sintered funnel)過濾。剩餘之溶劑係藉由以甲苯重覆共蒸餾移除。白色固體。產量：0.14g(96%).HPLC(方法2)：Rt=2.77min,m/z：[M+H]+=392.36(MW calc.391.40)
3c)N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
TBTU(0.14g,0.423mmol)、N-甲基嗎啉(0.08mL,0.72mmol)及2-甲基胺- 乙醯胺鹽酸鹽(69mg,0.54mmol)係於0°C被加入至無水DMF(4mL)中之化合物3b)(0.14g,0.36mmol)溶液中且使該反應混合物係於rt攪拌16h。該混合物係經以冰水淬滅及使該沉澱固體濾出並以水清洗。該固以物質係被溶解在DCM中及以快速管柱層析法[矽膠；DCM與3% MeOH]純化之後在DCM/己烷(1：2)中研磨。白色固體。產量：75mg(45%).HPLC(方法2)：Rt=1.61min.,m/z：[M+H]+=462.1(MW calc.461.49).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.80(s,2H),8.40(s,1H),7.78(d,1H,J=7.5Hz),7.44(d,1H,J=7.3Hz),7.23-7.14(m,3H),6.91(s,2H),4.89(d,2H,J=5.9Hz),4.82(d,2H,J=6.0Hz),4.61(s,2H),3.97(s,2H),2.99(s,3H),2.37(s,3H).
實施例4至7類似於合成實施例3由Int-1經三個步驟製備。
實施例4：嗎啉基(1-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
白色固體。產量：55mg.HPLC(方法2)：Rt=1.68min.,m/z：[M+H]+=429.1(MW calc.428.48).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.0(s,2H),8.39(s,1H),7.81-7.75(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.14(d,1H,J=7.7Hz),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.80(d,2H,J=6.0Hz),4.61(s,2H),3.63-3.39(m,8H).
實施例5：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：90mg.HPLC(方法2)：Rt=1.56min.,m/z：[M+H]+=478.1(MW calc.477.49).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.83(s,2H),8.40(s,1H),7.79(d,1H,J=7.6Hz),7.26-7.21(m,1H),7.18-7.15(m,2H),7.0-6.92(m,3H),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.82(d,2H,J=6.0Hz),4.62(s,2H),3.97(s,2H),3.84(s,3H),2.99(s,3H).
實施例6：N-(2-胺-2-側氧乙基)-N-甲基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：70mg.HPLC(方法2)：Rt=1.53min.,m/z：[M+H]+=430.1(MW calc.429.47).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.93(s,2H),8.41(s,1H),7.78-7.71(m,3H),7.51-7.48(m,2H),7.41(d,1H,J=7.6Hz), 7.15(d,1H,J=7.1Hz),6.93(bs,2H),4.89(d,2H,J=5.8Hz),4.82(d,2H,J=5.9Hz),4.61(s,2H),3.98(s,2H),3.0(s,3H).
實施例7：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：90mg.HPLC(方法3)：Rt=3.11min.,m/z：[M+H]+=476.2(MW calc.475.51).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.82(s,2H),8.41(s,1H),7.78(d,1H,J=7.5Hz),7.46(d,1H,J=7.5Hz),7.26-7.15(m,3H),6.89(s,2H),4.89(d,2H,J=5.7Hz),4.82(d,2H,J=5.7Hz),4.62(s,2H),3.98(s,2H),2.99(s,3H),2.72-2.67(m,2H),1.28-1.24(m,3H).
實施例8：嗎啉基(1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
8a)1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸
LiOH．H2O(98mg,2.34mmol)係於0℃被加入至THF/水(1：1,10mL)混合物中之Int-1(0.22g,0.58mmol)溶液中及使該反應混合物於rt攪拌16h。該反應混合物係被濃縮且使該固體剩餘物以飽和KHSO4溶液酸化並經燒結漏斗過濾。剩餘溶劑係經以甲苯共蒸餾移除。白色固體。產量：0.20g(95%).HPLC(方法3)：Rt=2.18min.,m/z：[M+H]+=362.2/364.2(MW calc.362.18)
8b)(1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
TBTU(0.21g,0.66mmol)、N-甲基嗎啉(0.12mL,1.10mmol)及嗎啉(0.063mL,0.72mmol)係於0℃被加入至無水DMF(3.5mL)中之化合物8a)(0.20g,0.55mmol)溶液中。該反應混合物係於rt攪拌16h然後以冰水淬滅。使沉澱物濾出且以水清洗。剩餘溶劑係經以甲苯共沸蒸餾移除。白色固體。產量：0.17g(72%).HPLC(方法3)：Rt=2.97min.,m/z：[M+H]+=431.2/433.2(MW calc.431.28)
8c)嗎啉基(1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
PdCl2(dppf)(24mg,0.029mmol)係被加入至無水二噁烷(10mL)中之化合物8b)(0.25g,0.58mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.24g,0.93mmol)及乙酸鉀(0.17g,1.74mmol)溶液，其係於rt在Ar中攪拌。在110℃下攪拌1.5h後，2-溴-吡啶(0.085mL,0.87mmol)、K2CO3水溶液(2M,0.9mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(33.5mg,0.029mmol)係被依次加入。使該反應混合物於100℃進一步攪拌4h，降溫至rt並經燒結漏斗過濾。該濾液係被濃縮且使該剩餘物經以快速管柱層析法[矽石；DCM與2% MeOH]純化之後以DCM/己烷(1：2)研磨。白色固體。產量：80mg(32%).HPLC(方法3)：Rt=2.88min.,m/z：[M+H]+ =430.3(MW calc.429.47).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.31(s,2H),8.68(d,1H,J=3.3Hz),8.42(s,1H),8.04(d,1H,J=8.0Hz),7.93-7.89(m,1H),7.82(d,1H,J=7.5Hz),7.38-7.36(m,1H),7.16(d,1H,J=7.5Hz),4.89(d,2H,J=5.9Hz),4.79(d,2H,J=5.9Hz),4.63(s,2H),3.63-3.42(m,8H).
實施例9及10係以類似於合成實施例8之方式製備。 實施例9：(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：60mg.HPLC(方法3)：Rt=2.92min.,m/z：[M+H]+=444.1(MW calc.443.50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.29(s,2H),8.53(d,1H,J=4.9Hz),8.41(s,1H)，7.88(s,1H),7.82(d,1H,J=7.5Hz),7.21(d,1H,J=4.4Hz),7.16(d,1H,J=7.7Hz),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.79(d,2H,J=6.1Hz),4.62(s,2H),3.64(s,8H),2.39(s,3H).
實施例10：(1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：80mg.HPLC(方法2)：Rt=1.42min.,m/z：[M+H]+=460.1(MW calc.459.50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.31(s,2H),8.49(d,1H,J=5.6Hz),8.42(s,1H),7.82(d,1H,J=7.6Hz),7.59(s,1H),7.16(d,1H,J=7.7Hz),6.97(d,1H,J=3.5Hz),4.89(d,2H,J=6.1Hz),4.79(d,2H,J=6.0Hz),4.63(s,2H),3.92(s,3H),3.63-3.40(m,8H).
中間物2：1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸(Int-2)
Int-2a)(6-溴吲哚啉-3,3-二基)二甲醇
硼烷二甲硫醚複合物(Borane dimethyl sulfide complex)溶液(10.1M in THF,17.4mL,183.7mmol)係經20min期間於0℃加入至無水THF(110mL)中之6-溴-3,3-雙(羥甲基)吲哚啉-2-酮(化合物1c,10g,36.75mmol)懸浮液。該反應混合物係於rt攪拌隔夜，然後慢慢地加入碎冰淬滅之後加入濃縮之HCl(10.3mL)。該溶液係被溫熱至rt，攪拌15min然後在減壓下被濃縮。MeOH係被重覆地(4x)加入至該剩餘物中並在真空中移除。白色固體。產量：9g (95%).HPLC(方法2)：Rt=0.75min.,m/z：[M+H]+=260.0(MW calc.258.11)
Int-2b)(6-溴-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)吲哚啉-3,3-二基)二MeOH
硫酸(0.65mL)及2-氯-5-(2-氟-苯基)-嘧啶(5.5g,26.5mmol)係於rt加入至正丁醇(52mL)中之Int-2a(6.5g,22.13mmol)懸浮液。該反應混合物係於120℃攪拌18h然後降溫至rt，以水稀釋並以EtOAc(3x 200mL)萃取。使該合併之有機層經Na2SO4乾燥及濃縮。使該剩留物經以快速管柱層析法[矽石，EtOAc/己烷=1：1]純化。白色固體。產量：2.3g(24%).HPLC(方法3)：Rt=3.55min.,m/z：[M+H]+=432.0(MW calc.430.27)
Int-2c)6-溴-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
KOt-Bu(0.574g,5.11mmol)係於rt被分批加入至吡啶(38mL)中之Int-2b(2g,4.64mmol,1.0eq)攪拌溶液，之後加入4-甲苯磺醯氯(1.06g,5.56mmol)及額外之KOt-Bu(0.63g,5.56mmol)。使該反應混合物於100℃攪拌16h，降溫至rt，以水(20mL)稀釋及以EtOAc(2x 50mL)萃取。使該合併之有機層以1N HCl溶液(20x 3mL)及鹽水(20mL)清洗、經Na2SO4乾燥並濃縮。該剩餘物以快速管柱層析法[矽石，EtOAc with 10-20%己烷]純化。白色固體。產量：0.96g(50%).HPLC(方法3)：Rt=2.46min.,m/z：[M+H]+=414.2(MW calc.412.26)
Int-2d)1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸甲酯
TEA(0.7mL,5.06mmol)及PdCl2(dppf)(0.17g,0.228mmol)係被加入DMF(15mL)及MeOH(25mL)中之Int-2c(0.94g,2.28mmol)攪拌溶液，其在高壓釜中被保持在Ar中。該混合物係於110℃在CO氣體250psi下經攪拌48h。 該反應混合物被降溫至rt，以水(25mL)稀釋及以EtOAc(2x 30mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(20mL)清洗、乾燥及在減壓下濃縮。該原產物係經以快速管柱層析法[矽石；己烷與15-25% EtOAc]純化。白色固體。產量：0.46g(52%)。HPLC(方法3)：Rt=3.71min.,m/z：[M+H]+=392.2(MW calc.391.40)
Int-2e)1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸
在THF、MeOH及水(1：1：1,30mL)摻合物中之LiOH．H2O(0.2g,4.7mmol)及Int-2d(0.46g,1.17mmol)混合物先係於rt攪拌16h然後於60℃攪拌2h。使該反應混合物降溫至rt並濃縮。該固體剩餘物係經以飽和KHSO4溶液酸化並經燒結漏斗過濾。剩餘之溶劑係經以甲苯重複共沸蒸餾移除。白色固體。產量：0.4g(91%).HPLC(方法3)：Rt=2.64min.,m/z：[M+H]+=378.2(MW calc.377.37)
實施例11：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
HOAt(48mg,0.349mmol)、EDCxHCl(67mg,0.349mmol)、TEA(0.122mL,0.873mmol)及2-甲基胺-乙醯胺鹽酸鹽(55mg,0.437mmol)係於0℃被加入至無水DMF(3mL)中之Int-2(0.11g,0.29mmol)溶液。該反應混合物係於 rt攪拌16h然後以碎冰淬滅。沉澱固體係被濾出並以水清洗。該固體係溶於DCM中並經以快速管柱層析法[矽石；DCM與3-4% MeOH]純化之後以DCM/己烷(1：5)研磨。白色固體。產量：60mg(46%).HPLC(方法3)：Rt=2.81min.,m/z：[M+H]+=448.3(MW calc.447.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.82(s,2H),8.40(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.44(s,1H),7.34-7.29(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.91(bs,2H),4.87(bs,2H),4.81(bs,2H),4.62(s,2H),3.97(bs,2H),2.99(s,3H).
實施例12：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
以類似於合成實施例3由化合物Int-1合成。白色固體。產量：80mg.HPLC(方法2)：Rt=1.61min.,m/z：[M+H]+=492.1(MW calc.491.51).1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.84-8.86(m,2H),8.38(s,1H),7.81-7.76(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.17-7.10(m,3H),6.97(bs,1H),4.87(bs,2H),4.79(bs,2H),4.60(bs,2H),4.09-4.03(m,3H),3.84(s,1H),2.95(s,3H),1.35-1.32(m,3H).
實施例13：N-(2-胺-2-側氧乙基)-N-甲基-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
以合成實施例3之類似方法由化合物Int-1製備。白色固體。產量：0.1g.HPLC(方法2)：Rt=1.40min.,m/z：[M+H]+=431.0(MW calc.430.46).1H NMR(300MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.25(s,2H),8.67(d,1H,J=4.5Hz,1H),8.43(s,1H),7.96(d,1H,J=8.0Hz),7.90-7.86(m,1H),7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.36-7.33(m,1H),7.17(d,1H,J=7.5Hz),6.92(bs,2H),4.89(d,2H,J=5.7Hz),4.81(d,2H,J=6.0Hz),4.63(s,2H),3.98(s,2H),3.00(s,3H).
合成實施例14及15係由以下獲得：鈴木偶聯反應(Suzuki coupling)(1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮(化合物8b)及各別之苯基硼酸，其係使用規程3a中所述之反應條件。
實施例14：嗎啉基(1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
白色固體。產量：0.1g.HPLC(方法2)：Rt=1.74min.,m/z：[M+H]+=497.1(MW calc.496.48).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.09(s,2H),8.40(s,1.0H),8.12-8.07(m,2H),7.82(d,1H,J=7.6Hz),7.74-7.7(m,2H),7.15-7.13(m,1H),4.89(d,2H,J=6.1Hz),4.8(d,2H,J=6Hz),4.61(s,2H),3.63-3.4(m,8H).
實施例15：(1-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：0.25g.HPLC(方法2)：Rt=1.74min.,m/z：[M+H]+=515.1(MW calc.514.47).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.93(s,2H),8.39(s,1H),8.07(d,1H,J=5.1Hz),7.82-7.8(m,2H),7.64-7.6(m,1H),7.16(d,1H,J=7.4Hz),4.87(d,2H,J=6.1Hz),4.78(d,2H,J=6Hz),4.61(s,2H),3.62-3.4(m,8H).
合成實施例16及17係由1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸(化合物8a)於二化學步驟製備，其包括使一醯胺與2-(甲基胺)乙醇偶聯、作為試劑之TBTU及鈴木偶聯反應(規程3a)。
實施例16：1-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺-[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：53mg.HPLC(方法2)：Rt=1.66min.,m/z：[M+H]+=503.1(MW calc.502.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.81(s,2H),8.37(s,1H),8.01(d,1H,J=6.7Hz),7.79-7.77(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.15(d,1H,J=7.6Hz),4.88(d,2H,J=6.0Hz),4.81(d,2H,J=5.9Hz),4.63(s,2H),4.4(bs,1H),3.63-3.61(m,2H),3.45(bs,2H),3.02(s,3H).
實施例17：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：0.11g.HPLC(方法2)：Rt=1.67min.,m/z：[M+H]+=485.1(MW calc.484.47).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.01(s,2H),8.39(s,1H),8.03(bs,2H),7.86-7.71(m,3H),7.12(d,1H,J=7.3Hz),4.88(bs,2H),4.82(bs,2H),4.63(s,2H),4.41(bs,1H),3.62(bs,2H),3.45(bs,2H),3.02(s,3H).
實施例18至21係由Int-2及各別之胺經由使胺與TBTU偶聯反應獲得(製程3c)。
實施例18：(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
白色固體。產量：60mg.HPLC(方法3)：Rt=3.38min.,m/z：[M+H]+=431.1(MW calc.430.47).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.83(s,2H),8.46(s,1H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.45-7.44(m,1H), 7.34-7.29(m,2H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),4.89(d,J=5.5Hz,2H),4.81(d,J=5.6Hz,2H),4.62(s,2H),3.48(bs,4H),1.88(bs,4H).
實施例19：(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮
白色固體。產量：50mg.HPLC(方法3)：Rt=2.71min.,m/z：[M+H]+=446.0(MW calc.445.49).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.82(s,2H),8.36(s,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.45-7.44(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),4.89(d,J=5.7Hz,2H),4.81(d,J=6.0Hz,2H),4.62(s,2H),3.48(bs,4H),2.79(bs,4H).
實施例20：1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：60mg.HPLC(方法3)：Rt=3.02min.,m/z：[M+H]+=435.2 (MW calc.434.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.85(s,2H),8.35(s,1H),7.78(s,1H),7.66(t,J=8.3Hz,1H),7.46-7.45(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.13(d,J=7.0Hz,1H),4.88(d,J=5.6Hz,2H),4.81-4.79(m,3H),4.61(s,2H),3.64(bs,1H),3.52(bs,2H),3.32(1H,masked with DMSO/水peak),3.00-2.98(m,3H).
實施例21：(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
白色固體。產量：55mg.HPLC(方法2)：Rt=1.40min.,m/z：[M+H]+=458.1(MW calc.457.50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.82(s,2H),8.49(s,1H),7.80(d,J=7.2Hz,1H),7.63(bs,1H),7.45(bs,1H),7.33(bs,2H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),4.89(d,J=5.3Hz,2H),4.81(s,2H),4.62(s,2H),4.44(bs,1H),3.75(bs,1H),3.56-3.53(m,1H),3.46-3.45(m,1H),3.10-2.97(m,3H),1.78(bs,1H),1.66(bs,1H).
實施例22：(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮
22a)1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸甲酯
雙(頻哪醇)二硼(1.45g,5.74mmol)及乙酸鉀(1.05g,10.77mmol)係於rt被加入至在Ar下經攪拌之無水二噁烷(80mL)中之Int-1(1.35g,3.59mmol)溶液。PdCl2(dppf)(0.146g,0.179mmol)係被加入且使該混合物於100℃攪拌20min。其次，2-溴-4-甲基-吡啶(0.926g,5.38mmol)、2M之K2CO3水溶液(6.7mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.208g,0.179mmol)係被依序加入且使該反應混合物於100℃進一步攪拌5h。然後使該反應混合物降溫至rt並經燒結漏斗過濾。使該濾液被濃縮且使該剩留物經以快速管柱層析法[矽石；DCM與1.2% MeOH)純化。白色固體。產量：0.82g(59%)。HPLC(方法3)：Rt=3.46min.,m/z：[M+H]+=389.2(MW calc.388.42)
22b)1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸
LiOH．H2O(0.355g,8.45mmol)係於0℃被加至在THF、水及MeOH(1：1：1,45mL)之摻合物中之化合物22a)(0.82g,2.11mmol)溶液。該反應混合物係於80℃經攪拌3h然後被濃縮。該固體餘留物係經以KHSO4溶液酸化並經燒結漏斗過濾。剩餘溶劑係經甲苯之重複共沸蒸餾移除。淺黃色固體。產量：0.72g(91%)。HPLC(方法4)：Rt=2.64min.,m/z：[M+H]+=373.0(MW calc.374.39)
22c)(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮
TBTU(0.371g,1.15mmol)、N-甲基嗎啉(0.2mL,1.92mmol)及哌嗪(0.166g,1.92mmol)係於0℃被加入至無水DMF(10mL)中之化合物22b)(0.36g,0.962mmol)溶液。該反應混合物係於rt經攪拌16h然後以碎冰淬滅並以EtOAc(3 x 30mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。該剩餘物係經以快速管柱層析法[經氨平衡之矽石；DCM與5-8% MeOH]純化。白色固體。產量：60mg(14%)。HPLC(方法3)：Rt=2.63min.,m/z：[M+H]+=443.2(MW calc.442.51).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.24(s,2H),8.52(d,J=4.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.18(d,J=4.1Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),4.89(d,J=5.7Hz,2H),4.81(d,J=5.8Hz,2H),4.62(s,2H),3.49(bs,4H),2.80(bs,4H),2.41(s,3H).
實施例23及24係由1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸製備(類似製程3c之TBTU偶聯反應)。
實施例23：(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
淺黃色固體。產量：65mg。HPLC(方法2)：Rt=1.65min.,m/z：[M+H]+=428.1(MW calc.427.50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.23(s,2H),8.51(d,J=4.9Hz,2H),7.79-7.77(m,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=4.6Hz,1H),4.89(d,J=5.9Hz,2H),4.81(d,J=5.9Hz,2H),4.63(s,2H),3.49(bs,4H),2.32(s,3H),1.88(bs,4H).
實施例24：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：100mg。HPLC(方法2)：Rt=1.43min.,m/z：[M+H]+=432.0(MW calc.431.49).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.23(s,2H),8.51(d,J=4.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.79-7.76(m,2H),7.18-7.12(m,2H),4.89(d,J=5.9Hz,2H),4.81(d,J=6.0Hz,2H),4.63(s,2H),4.41(bs,1H),3.64(bs,2H),3.46(bs,2H),3.03(s,3H),2.32(s,3H).
實施例25：(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
由1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸及(1S,4S)-叔丁基2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯以合成實施例8所述之類似方法製備。該保護基團係在最終步驟中以DCM中之TFA移除。淺黃色固體。產量：0.1g。HPLC(方法3)：Rt=2.56min.,m/z：[M+H]+=455.0(MW calc.454.52).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.23(s,2H),8.52(s,2H),7.80(s,2H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),7.17(s,1H),4.89(d,J=5.0Hz,2H),4.81(bs,2H),4.63(s,2H),4.45(bs,1H),3.69(s,1H),3.55-3.53(m,1H),3.29-3.27(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.41(s,3H),1.77-1.75(m,1H),1.64-1.62(m,1H).
實施例26：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(3-環丙基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由Int-1及(3-環丙基苯基)硼酸以類似於合成實施例3之方式製備。白色固體。產量：70mg。HPLC(方法2)：Rt=1.63min.,m/z：[M+H]+=470.1(MW calc.469.54).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.92(s,2H),8.41(s,1H),7.78(d,1H,J=7.3Hz),7.48-7.34(m,3H),7.15-7.11(m,2H),6.92(s,2H),4.89(d,2H,J=5.7Hz),4.82(d,2H,J=5.8Hz),4.61(s,2H),3.98(s,2H),3.00(s,3H),2.02(s,1H),0.99(d,2H,J=6.2Hz),0.79(d,2H,J=3.0Hz).
實施例27：N-(2-胺-2-側氧乙基)-N-甲基-1-(5-(m-甲苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由Int-1及m-甲苯基硼酸以類似合成實施例3之方式製備。白色固體。產量：0.14g。HPLC(方法2)：Rt=1.59min.,m/z：[M+H]+=444.1(MW calc.443.50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.91(s,2H),8.41(s,1H),7.78(d,1H,J=7.6Hz),7.53-7.49(m,2H),7.39-7.35(m,1H),7.22(d,1H,J=8.0Hz),7.15-7.13(m,1H),6.91(s,2H),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.82(d,2H,J=6.0Hz),4.61(s,2H),3.98(s,2H),3.0(s,3H),2.40(s,3H).
實施例28：(S)-N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-(1-羥乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由Int-1及(S)-1-(3-溴-4-氟苯基)乙醇以類似於合成實施例22之方式製備。白色固體。產量：55mg。HPLC(方法2)：Rt=1.47min.,m/z：[M+H]+=492.2(MW calc.491.51).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.81(s,2H),8.40(s,1H),7.78(d,1H,J=7.6Hz),7.57(d,1H,J=7.6Hz),7.42(s,1H),7.27-723(m,1H),7.16(d,1H,J=7.4Hz),6.92(s,2H),4.89-4.81(m,6 H),4.62(s,2H),3.97(s,2 H),2.97(s,3 H),1.35(d,3H,J=6.4Hz).
實施例29：(R)-N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-(1-羥乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由Int-1及(R)-1-(3-溴-4-氟苯基)乙醇以類似於合成實施例22之方式製備。白色固體。產量：0.10g。HPLC(方法2)：Rt=1.47min.,m/z：[M+H]+=492.1(MW calc.491.51).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.85-8.83(m,2H),8.38(s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.57(d,1H,J=7.2Hz),7.467.40(m,2H), 7.32-7.28(m,1H),7.13-7.09(m,2H),5.25(s,1H),4.88(d,2H,J=6.5Hz),4.80(d,3H,J=5.5Hz),4.60(s,2H),4.04(s,1H),3.84(s,1H),2.95(s,3H),1.37(d,3H,J=6.4Hz).
實施例30：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由Int-1及2-(3-溴-4-氟苯基)丙-2-醇以類似於合成實施例22之方式製備。白色固體。產量：0.10g。HPLC(方法3)：Rt=2.74min.,m/z：[M+H]+=506.2(MW calc.505.54).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.82(s,2H),8.40(s,1H),7.78(d,1H,J=7.6Hz),7.68-7.66(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.25-7.14(m,2H),6.91(s,2H),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.82(d,2H,J=6.0Hz),4.76(s,1H),4.62(s,2H),3.97(s,2H),2.99(s,3H),1.51(s,6H).
合成實施例31及32係由鈴木偶聯反應(1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮(化合物8b)及各別之苯基硼酸獲得，其係使用規程3a所述之反應條件。
實施例31：嗎啉基(1-(5-(m-甲苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6- 基)甲酮
白色固體。產量：65mg。HPLC(方法3)：Rt=3.42min.,m/z：[M+H]+=443.3(MW calc.442.51).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.98(s,2H),8.38(s,1H),7.80-7.79(d,1H),7.57-7.52(m,2H),7.37-7.35(t,1H),7.21-7.20(d,1H),7.13-7.11(d,1H),4.88-4.86(d,1H),4.79-4.78(d,1H),4.60(d,2H),3.63(bs,8H),2.38(s,3H).
實施例32：(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：75mg。HPLC(方法3)：Rt=3.20min.,m/z：[M+H]+=477(MW calc.476.50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.87(s,2H),8.38(s,1H),7.81-7.79(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20-7.19(d,1H),7.14-7.13(d,1H),6.99(m,1H),4.88-4.87(d,1H),4.80-4.78(d,1H),4.60(d,2H),3.81(s, 3H),3.63(bs,8H).
實施例33：(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
由Int-1以類似合成實施例3方式經三步驟製備。白色固體。產量：57mg。HPLC(方法3)：Rt=3.38min.,m/z：=461(MW calc.460.50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.84(s,2H),8.38(s,1H),7.81-7.79(d,1H),7.47-7.45(d,1H),7.25-7.23(d,2H),7.14-7.13(d,1H),4.88-4.87(d,1H),4.79-4.78(d,1H),4.60(d,2H),3.62(bs,8H),2.38(s,3H).
實施例34至36係由1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸(化合物8a)以類似合成實施例8方式製備。獲得之中間產物頻哪醇硼酸酯(pinacol boronates)係在鈴木偶聯反應中與2-溴吡啶(實施例34)、2-氯-4-環丙基吡啶(實施例35)及2-溴-4-甲氧基吡啶(實施例36)偶聯。
實施例34：(1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
白色固體。產量：65mg。m/z：=414.0(MW calc.413.47).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.30(s,2H),8.67-8.66(d,1H),8.51(s,1H),8.03-8.01(d,1H),7.92-7.90(m,1H),7.80-7.78(d,1H),7.38-7.35(m,1H),7.27-7.25(d,1H),4.89-4.88(d,1H),4.79-4.78(d,1H),4.63(d,2H),3.51-3.40(m,4H),1.91-1.80(m,4H).
實施例35：(1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
白色固體。產量：90mg。m/z：=453.8(MW calc.453.54).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.29(s,2H),8.51(s,1H),8.46-8.45(d,1H),7.80-7.78(d,1H),7.69(s,1H),7.26-7.24(d,1H),7.07(m,1H),4.89-4.88(d,1H),4.79-4.78(d,1H),4.62(s,2H),3.49-3.42(m,4H),1.99(m,1H),1.89-1.82(m,4H),1.10-1.08(d,2H),0.93(d,2H).
實施例36：(1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
白色固體。產量：110mg。m/z：=444.3(MW calc.443.50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.30(s,2H),8.50(s,1H),8.48-8.46(d,1H),7.80-7.78(d,1H),7.58(s,1H),7.26-7.24(d,1H),6.95-6.94(d,1H),4.89-4.88(d,1H),4.79-4.77(d,1H),4.62(s,2H),3.91(s,3H),3.50-3.40(m,4H),1.99(m,1H),1.91-1.82(m,4H).
實施例37：(1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
肆(三苯基膦)鈀(0)(80mg,0.07mmol)係於rt被加入至在Ar中經攪拌之DME/EtOH(1：1,12ml)中之化合物8b(150mg,0.35mmol)、3-氟苯基硼酸(98mg,0.7mmol)及2M Na2CO3溶液(0.34ml)溶液。該反應混合物於100℃攪拌6h，降溫至rt並經矽藻土墊(pad)過濾。該濾液係被蒸發且使該剩餘物 經以快速管柱層析法[DCM與5% MeOH]純化之後以DCM/己烷(1：2)研磨。淺黃色固體。產量：50mg(32%)。HPLC(方法3)：Rt=3.26min.,m/z：[M+H]+=447.1(MW calc.446.47).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.04(s,2H),8.39(s,1H),7.80(d,J=7.2Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.54-7.52(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),4.87(d,J=6Hz,2H),4,78(d,J=6Hz,2H),4.60(s,2H),3.62(bs,8H).
實施例38至41係由化合物8b依據合成實施例37之製程獲得。
實施例38：(1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：50mg。HPLC(方法3)：Rt=3.15min.,m/z：[M+H]+=447.0(MW calc.446.47).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.98(s,2H),8.38(s,1H),7.80-7.79(m,3H),7.36-7.31(m,2H),7.13-7.11(m,1H),4.87(d,J=6Hz,2H),4.79(d,J=5.6Hz,2H),4.60(s,2H),3.63(bs,8H).
實施例39：(1-(5-(2,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：42mg。HPLC(方法3)：Rt=3.21min.,m/z：[M+H]+=464.8(MW calc.464.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.89(s,2H),8.38(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.61(m,1H),7.42(m,1H),7.29(m,1H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),4.87(d,J=5.6Hz,2H),4.79(d,J=5.6Hz,2H),4.61(s,2H),3.63(bs,8H).
實施例40：(1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
產量：75mg。淺黃色固體。HPLC(方法3)：Rt=3.26min.,m/z：[M+H]+=465.3(MW calc.464.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.89(s,2H),8.38(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.35(m,1H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),4.88(d,J=6Hz,2H),4.79(d,J=6Hz,2H),4.61(s,2H),3.62(bs,8H).
實施例41：(1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：65mg。HPLC(方法2)：Rt=1.72min.,m/z：[M+H]+=465.1(MW calc.464.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.08(s,2H),8.39(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,2H),7.27-7.24(m,1H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),4.88(d,J=6Hz,2H),4.78(d,J=6Hz,2H),4.61(s,2H),3.63(bs,8H).
實施例42至46係由1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸(化合物8a)製備，其係經二步驟，其包括胺與2-(甲基胺)乙醇之偶聯反應之後類似於實施例37之鈴木偶聯反應。
實施例42：1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：60mg。HPLC(方法3)：Rt=2.89min.,m/z：[M+H]+=434.8(MW calc.434.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.03(s,2H),8.36(s,1H),7.78-7.77(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.53-7.52(m,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),4.88(d,J=6Hz,2H),4.79-4.78(m,3H),4.61(s,2H),3.64(m,1H),3.52(bs,2H),3.0(m,3H).
實施例43：1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
褐色固體。產量：55mg。HPLC(方法3)：Rt=3.35min.,m/z：[M+H]+=435.4(MW calc.434.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.97(s,2H),8.35(s,1H),7.79-7.78(m,3H),7.33(t,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),4.87(d,J=5.6Hz,2H),4.80-4.78(m,3H),4.60(s,2H),3.64(m,3H),3.0(m,3H).
實施例44：1-(5-(2,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：110mg。HPLC(方法2)：Rt=1.61min.,m/z：[M+H]+=453.0(MW calc.452.45).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.88(s,2H),8.35(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),4.87(d,J=6Hz,2H),4.80-4.78(m,3H),4.61(s,2H),3.63-3.51(m,3H),3.0(m,3H).
實施例45：1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：90mg。HPLC(方法3)：Rt=2.91min.,m/z：[M+H]+=452.8(MW calc.452.45).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.88(s,2H),8.35(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),4.88(d,J=6.4Hz,2H),4.80-4.79(m,3H),4.61(s,2H),3.64(m,1H),3.52(bs,2H),3.0(m,3H).
實施例46：1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：77mg。HPLC(方法3)：Rt=2.96min.,m/z：[M+H]+=452.8(MW calc.452.45).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.07(s,2H),8.36(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.59(d,J=7.6Hz,2H),7.24(t,J=9.6Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),4.88(d,J=6Hz,2H),4.80-4.78(m,3H),4.61(s,2H),3.64(m,1H),3.52(bs,2H),3.0(m,3H).
實施例47至51係由Int-1製備，其係經三步驟，其包括胺鈴木偶聯反應(類似於合成實施例37)、酯水解(規程3b)及與2-(甲基胺)乙醯胺之醯胺偶聯(規程3c)。
實施例47：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：55mg。HPLC(方法3)：Rt=2.75min.,m/z：[M+H]+=448.0(MW calc.447.49).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.05-9.02(m,2H),8.39(s,1H),7.89-7.76(m,1H),7.68-7.61(m,2H),7.54-7.42(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.10-7.08(m,1H),4.86(d,J=6.4Hz,2H),4.79(m,2H),4.61(s,2H),4.04(s,1H),3.84(s,1H),2.96(s,3H).
實施例48：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：125mg。HPLC(方法3)：Rt=3.23min.,m/z：[M+H]+=448.4(MW calc.447.49).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.98-8.96(m,2H),8.39(s,1H),7.80(m,3H),7.46-7.41(m,1H),7.33(m,2H),7.16-7.09(m,2H),4.87(m,2H),4.79(m,2H),4.59(s,2H),4.04(s,1H),3.84(s,1H),2.96(s,3H).
實施例49：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：60mg。HPLC(方法3)：Rt=2.77min.,m/z：[M+H]+=465.8(MW calc.465.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.91-8.87(m,2H),8.38(s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.61(m,1H),7.45-7.41(m,2H),7.29(m,1H),7.19-7.09(m,2H),4.87(m,2H),4.79(m,2H),4.60(s,2H),4.04(s,1H),3.84(s,1H),2.95(s,3H).
實施例50：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：95mg。HPLC(方法3)：Rt=2.77min.,m/z：[M+H]+=466.3(MW calc.465.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.89-8.87(m,2H),8.38(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.61(m,1H),7.49-7.35(m,4H),7.19-7.09(m,2H),4.87-4.80(m,4H),4.60(s,2H),4.04(s,1H),3.84(s,1H),2.95(s,3H).
實施例51：N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺 [吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：120mg。HPLC(方法2)：Rt=1.58min.,m/z：[M+H]+=466.0(MW calc.465.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.09-9.05(m,2H),8.40(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.61-7.59(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.24-7.09(m,3H),4.87(m,2H),4.79(m,2H),4.60(s,2H),4.04(s,1H),3.84(s,1H),2.95(s,3H).
實施例52：6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
52a)6-(乙硫基)吲哚啉-2-酮
Pd2(dba)3(5.3g,5.8mmol,0.05eq)、Xanthphos(6.8g,11.7mmol,0.1eq)及乙硫醇(9.1ml,117mmol)係被加入至在N2中攪拌之1,4-二噁烷(750ml)中之6-溴吲哚啉-2-酮(25g,117mmol)及DIPEA(43.4ml,235mmol,2eq)之溶液。然後使該反應混合物回流16h，降溫至rt及經矽藻土墊過濾。該過濾器係 經以EtOAc淋洗且該濾液經以水(80ml)及鹽水(80ml)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。使該剩餘物經以管柱層析法[100-200目矽膠；EtOAc/己烷=2：3]純化。褐色固體。產量：20g(88%)。
52b)叔丁基6-(乙硫基)-2-側氧吲哚啉-1-羧酸酯
於rt對THF(200ml)中之化合物52a(18g,93.26mmol,1eq)攪拌溶液加入NaHCO3(23.5g,280mmol,3eq)之後加入二-叔丁基重碳酸鹽(51ml,233mmol,2.5eq)。使該混合物經回流16h、過濾並在減壓下濃縮。該剩留物係經以管柱層析法[100-200目矽膠；EtOAc/己烷=1：9]純化。褐色膠質。產量：21g(77%).m/z：[M+H]+=294.1
52c)叔丁基6-(乙硫基)-3,3-雙(羥甲基)-2-側氧吲哚啉-1-羧酸酯
K2CO3(24g,174.06mmol,3.0eq)及多聚甲醛(42.19g,1392mmol,24eq)係於rt被加入至THF(200mL)中之化合物52b(17g,58.02mmol,1.0eq)攪拌溶液且使該混合物經攪拌1h。然後使該反應混合物經過濾且使該濾液經蒸發。該剩餘物以管柱層析法[矽膠100-200目，EtOAc/己烷=3：2]純化。白色固體。產量：17g(83%)。
52d)6-(乙硫基)-3,3-雙(羥甲基)吲哚啉-2-酮
TFA(4ml,49.47mmol,3.5eq)係於0℃被逐滴加入至DCM(50mL)中之化合物52c(5g,14.16mmol,1.0eq)攪拌溶液DCM(50mL)。使該混合物於rt經攪拌1h然後以冰淬滅。使該水層分離及以EtOAc(4 x 40ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(20ml)清洗、經Na2SO4乾燥並濃縮。此物質未經任何進一步純化而被用於次一步驟。白色固體。產量：3g(84%).m/z：[M+H]+ =254.0.
52e)(6-(乙硫基)吲哚啉-3,3-二基)二甲醇
硼烷二甲基硫化物複合物(Borane dimethyl sulfide complex)溶液(8.7ml,98.8mmol,5eq)係於0℃慢慢加入至THF(50ml)中之化合物52d(5g,19.76mmol,1eq)攪拌溶液。該反應混合物係於rt經攪拌16h、降溫至0℃、以濃縮之氯化氫(7ml)淬滅及攪拌15min。該溶劑係在減壓下被蒸發且剩餘之水係經與MeOH共沸蒸餾移除。該產生之白色固體未經任何進一步純化而用於次一步驟。產量：3.5g.m/z：[M+H]+=240.2.
52f)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-(乙硫基)吲哚啉-3,3-二基)二甲醇
正丁醇(20ml)中之化合物52e(2.6g,9.45mmol,1eq)、5-溴-2-氯-嘧啶(2g,10.39mmol,1.1eq)、DIPEA(12ml,66.15mmol,7eq)係在密封管中於140℃經攪拌16h。該溶劑係在真空中被移除且該剩餘物係被溶於EtOAc。該有機相係經以水(40ml)及鹽水(40ml)清洗、經Na2SO4乾燥並濃縮。該原產物係經以管柱層析法[100-200目矽膠，EtOAc/己烷=1：1]純化白色固體。產量：2g(48%).m/z：[M+H]+=396.1.
52g)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-(乙硫基)-3-(羥甲基)吲哚啉-3-基)甲基-4-甲基-苯磺酸酯
LiHMDS(1M溶液in THF,3.28ml,3.28mmol,1eq)係於-78℃被緩慢加入至THF(150ml)中之化合物52f(1.3g,3.28mmol,1eq)攪拌溶液。該溶液係經攪拌20min.，經溶於THF中之甲苯磺醯基氯(0.62g,3.28mmol,1eq)加入並於-78℃持續攪拌2h。該反應混合物係經以飽和NH4Cl溶液淬滅及以 EtOAc(2x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(30ml)清洗、經Na2SO4乾燥並濃縮。該剩留物係經以純化管柱層析法[矽膠100-200目，EtOAc/己烷=2：3]純化。白色固體。產量：1.0g(55%).
52h)1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-(乙硫基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
叔丁醇(80ml)中之化合物52g(0.7g,1.27mmol,1eq)及KOH(0.213g,3.81mmol,3eq)係於50℃經攪拌30min。該溶劑係在減壓下經蒸發且該剩餘物係於EtOAc懸浮、以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。該產生之白色固體未經任何進一步純化而用於次一步驟。產量：0.45g(94%).m/z：[M+H]+=380.2.
52i)6-(乙硫基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
(AtaPhos)2PdCl2(0.05g,0.06mmol,0.1eq)係被加入至於rt在N2中攪拌之戊醇(10ml)中之化合物52h(0.26g,0.68mmol,1eq)、(2-氟苯基)硼酸(0.125g,0.89mmol,1.3eq)及10% K2CO3水溶液(0.8ml)溶液。然後該反應混合物係於80℃經攪拌16h並經矽藻土塞過濾。該過濾器係經以EtOAc淋洗且該濾液係經以水(10ml)及鹽水(10ml)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以管柱層析法[EtOAc/己烷=3：7]純化。白色固體。產量：0.23g(85%).m/z：[M+H]+=394.3.
52j)6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
mCPBA(68mg,0.3mmol,0.8eq)係於0℃.被緩慢加入至THF(10ml)中之化合物52i(150mg,0.38mmol,1eq)攪拌溶液。該混合物係於rt經攪拌2h然後以飽和NaHCO3溶液淬滅及以EtOAc(2x 15ml)萃取。該合併之有機 層係經以鹽水(10ml)清洗、經Na2SO4過濾及濃縮。該剩留物係經以管柱層析法[100-200目矽膠，己烷/EtOAc=1：4]純化。白色固體。產量：60mg(38%).m/z：[M+H]+=410.2.1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：8.75(s,2H),8.64(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.44(m,3H),7.27(m,1H),7.19(m,1H),4.94(s,4H),4.63(s,2H),2.98(m,1H),2.86(m,1H),1.27(t,J=14.2Hz,3H).
實施例53：6-(乙磺醯基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
mCPBA(114mg,0.5mmol,2eq)係於0℃被緩慢加入至THF(10ml)中之化合物52i(100mg,0.25mmol,1eq)攪拌溶液及該得到之混合物係於rt經攪拌2h。如規程52j所述方式操作。白色固體。產量：35mg(32%)。m/z：[M+H]+=426.4。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：8.95(s,1H),8.76(s,2H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.72Hz,1H),7.44(m,2H),7.28(m,1H),7.2(m,1H),4.97(d,J=6.1Hz,2H),4.92(d,J=6.1Hz,2H),4.64(s,2H),3.21(m,2H),1.34(t,J=14.7Hz,3H).
實施例54：6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
白色固體。產量：70mg(34%).m/z：[M+H]+=424.1.1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：8.73(s,2H),8.63(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.41(dd,J=9.08Hz,1H),7.20(m,1H),7.14(m,1H),7.07(m,1H),4.94(m,4H),4.62(s,2H),2.98(m,1H),2.86(m,1H),2.38(s,3H),1.27(t,J=14.8Hz,3H).
實施例55：6-(乙磺醯基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
白色固體。產量：110mg(51%).m/z：[M+H]+=440.0.1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：8.94(s,1H),8.75(s,2H),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.21(m,1H),7.15(m,1H),7.07(m,1H),4.97(m,4H),4.64(s,2H),3.21(m,2H),2.38(s,3H),1.34(t,J=14.6Hz,3H).
實施例56：6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
PdCl2(dppf)(0.065g,0.08mmol,0.05eq)係被加入至在Ar中於rt攪拌之二噁烷中之化合物52h(0.6g,1.58mmol,1eq)、乙酸鉀(0.31g,3.17mmol,2eq)及雙(頻哪醇)二硼(0.8g,3.17mmol,2eq)溶液。該反應混合物係經回流16h、降溫至rt及經矽藻土塞過濾。該過濾器係經以EtOAc淋洗且該濾液係經以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。由此獲得之頻哪醇硼酸酯(0.7g)係被溶在二噁烷(25ml)中。2-溴-4-甲氧基吡啶(0.265g,1.41mmol)、10% K2CO3水溶液(3.5ml)及最後之肆(三苯基膦)鈀(0)(0.07g,0.06mmol)係被加入。該混合物係經回流16h、降溫至rt並經矽藻土塞過濾。該過濾器係經以EtOAc淋洗且該濾液係經以水(20ml)、鹽水(20ml)清洗)、經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以管柱層析法[EtOAc/己烷=1：1]純化。
白色固體。產量：0.27g.m/z：[M+H]+=406.8.
該鈴木偶聯反應之產物(200mg,0.49mmol)係經以mCPBA氧化成對應之亞碸，類似於52j製程。產量：60mg(30%).m/z：[M+H]+=423.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.61(s,1H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.36(d,J=3.4Hz,1H),6.95(d,J=3.4Hz,1H),4.9(d,J=6.0Hz,2H),4.79(d,J=5.7Hz,1H),4.65(s,2H),3.03(m,1H),2.79(m,1H),1.1(t,J=13.5Hz,3H).
實施例57：6-(乙磺醯基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'- 氧環丁烷]
MMPP(973mg,1.97mmol,4eq)係於0℃被緩慢加入至根據實施例56在THF(20ml)中之6-(乙硫基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷](200mg,0.49mmol,1eq)攪拌溶液。該反應混合物係於rt經攪拌2h，然後以飽和NaHCO3溶液淬滅及以EtOAc(2 x 15ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(10ml)清洗、經Na2SO4乾燥及蒸發。該剩餘物係經以管柱層析法[100-200目矽膠，EtOAc/己烷=1：1]純化。白色固體。產量：100mg(47%)。m/z：[M+H]+=439.1. 1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：9.36(s,2H),8.83(s,1H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.66(m,2H),6.96(m,1H),4.91(d,J=5.9Hz,2H),4.79(d,J=6.1Hz,2H),4.67(s,2H),3.92(s,3H),3.32(m,2H),1.16(t,J=14.5Hz,3H).
實施例58：1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
由化合物52h類似於實施例56方式製備。白色固體。產量：130mg。m/z：[M+H]+=433.1. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.61(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.35(d,J=7.1Hz,1H),7.09(d,J=4.4Hz,1H),4.9(d,J=6.1Hz,2H),4.79(d,J=5.9Hz,1H),4.65(s,2H),3.03(m,1H),2.79(m,1H),1.08(m,5H),0.95(m,2H).
實施例59：1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
以類似實施例57方式製備。白色固體。產量：120mg。m/z：[M+H]+=449.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),8.83(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.1(d,J=4.9Hz,1H),4.91(d,J=6.1Hz,2H),4.79(d,J=6.1Hz,2H),4.67(s,2H),3.28(s,2H),1.98(m,1H),1.16(m,5H),0.96(m,2H).
以類似合成實施例22方式製備實施例60至66。
實施例60：1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：48mg。HPLC(方法2)：Rt=1.44min.,m/z：[M+H]+=446.05(MW calc.445.51).1H NMR400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.25(s,2H),8.53(d,1H,J=4.8Hz),8.4(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.2(s,1H),7.12(d,1H,J=7.4Hz),4.89-4.8(m,4H),4.63(s,2H),4.41(bs,1H),3.64(bs,2H),3.46(bs,2H),3.03(s,3H),2.75-2.66(m,2H),1.3-1.26(m,3H).
實施例61：1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：105mg。HPLC(方法2)：Rt=1.41min.,m/z：[M+H]+=458.1(MW calc.457.52).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.25(s,2H),8.45(d,1H,J=5.1Hz),8.4(s,1H),7.76(d,1H,J=7.6Hz),7.64(s,1H),7.12(d,1H,J=7.5Hz),7.04(d,1H,J=5.0Hz),4.88(d,2H,J=6Hz),4.8(d,2H,J=6Hz),4.63(s,2H),4.42(bs,1H),3.62(d,2H,J=5.4Hz),3.46(bs,2H),3.21(s,3H),2.05-1.99(m,1H),1.12-1.07(m,2H),0.94-0.9(m,2H).
實施例62：N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：79mg。HPLC(方法2)：Rt=1.32min.,m/z：[M+H]+=448.1(MW calc.447.49).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.25(s,2H),8.46(d,1H,J=5.6Hz),8.4(s,1H),7.76(d,1H,J=7.6Hz),7.51(s,1H),7.12(d,1H,J=7.4Hz),6.93-6.91(m,1H),4.88(d,2H,J=5.9Hz),4.81(d,2H,J=5.9Hz),4.63(s,2H),3.93(s,3H),3.63(bs,2H),3.46(bs,2H),3.02(merged with DMSO-水peak,4H).
實施例63：1-(5-(4-乙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：125mg。HPLC(方法2)：Rt=1.36min.,m/z：[M+H]+=462.1(MW calc.461.51).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.29(s,2H),8.45(d,1H,J=5.5Hz),8.33(s,1H),7.78(bs,1H),7.56(s,1H),7.12(d,1H,J=7.3Hz),6.92(bs,1H),4.88-4.78(m,5H),4.61(s,2H),4.24-4.2(m,2H),3.64(bs,1H),3.52(bs,2H),3-2.98(m,3H),1.39-1.35(m,3H).
實施例64：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：80mg。HPLC(方法2)：Rt=1.40min.,m/z：[M+H]+=418.1(MW calc.417.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.25(s,2H),8.66(d,1H,J=4.4Hz),8.4(s,1H),7.96(d,1H,J=7.8Hz),7.89-7.85(m,1H),7.76(d,1H,J=7.6Hz),7.35-7.32(m,1H),7.12(d,1H,J=7.6Hz),4.88(d,2H,J=8.0Hz),4.8(d,2H,J=8.0Hz),4.63(s,2H),4.42(bs,1H),3.64-3.63(m,2H),3.46(bs,2H),3.03(s,3H).
實施例65：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺-[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：150mg。HPLC(方法2)：Rt=1.57min.,m/z：[M+H]+=486.1(MW calc.485.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.35(s,2H),8.92(bs,1H),8.42(s,1H),8.29(s,1H),7.78(d,1H,J=7.6Hz),7.65(d,1H,J=4.8Hz),7.14(d,1H,J=7.6Hz),4.9(d,2H,J=6.1Hz),4.8(d,2H,J=6Hz),4.65(s,2H),4.42(bs,1H),3.64-3.63(m,2H),3.46(bs,2H),3.03(s,3H).
實施例66：N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：75mg。HPLC(方法2)：Rt=1.37min。m/z：[M+H]+=476.1 (MW calc.475.54).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.25(s,2H),8.57(d,1H,J=4.9Hz),8.4(s,1H),7.97(s,1H),7.76(d,1H,J=7.4Hz),7.42(d,1H,J=4.8Hz),7.14-7.12(m,1H),4.94-4.8(m,5H),4.42(s,2H),4.42(bs,1H),3.6(bs,2H),3.46(bs,2H),3.03(s,3H),1.52(s,6H).
以類似合成實施例8製備實施例67至73。
實施例67：(1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
白色固體。產量：80mg。HPLC(方法2)：Rt=1.48min。m/z：[M+H]+=472.13(MW calc.471.55).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.26(s,2H),8.57(d,1H,J=5.2Hz),8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,1H,J=7.6Hz),7.43(d,1H,J=4.8Hz),7.23(d,1H,J=7.6Hz),4.95(s,1H),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.8(d,2H,J=6Hz),4.64(s,2H),3.49(bs,4H),1.89(bs,4H),1.52(s,6H).
實施例68：(1-(5-(4-乙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
白色固體。產量：0.09g。HPLC(方法2)：Rt=1.48min。m/z：[M+H]+=458.15(MW calc.457.52). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.25(s,2H),8.5-8.44(m,2H),7.7(d,1H,J=7.5Hz),7.48(s,1H),7.22(d,1H,J=7.7Hz),6.89(d,1H,J=3.3Hz),4.89(d,2H,J=5.8Hz),4.8(d,2H,J=5.9Hz),4.63(s,2H),4.28-4.23(m,2H),3.48(bs,4H),1.88(bs,4H),1.41-1.38(m,3H).
實施例69：吡咯啶-1-基(1-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮
白色固體。產量：0.085g。HPLC(方法2)：Rt=1.72min。m/z：[M+H]+=482.09(MW calc.481.47). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.4(s,2H),8.93(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),7.79(d,1H,J=7.5Hz),7.72(d,1H,J=3.3Hz),7.27(d,1H,J=7.5Hz),4.8(d,2H,J=6.2Hz),4.78(d,2H,J=5.8Hz),4.6(bs,2H),3.49-3.43(m,4H),1.89-1.82(m,4H).
實施例70：(1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
白色固體。產量：0.070g。HPLC(方法2)：Rt=1.61min。m/z：[M+H]+=442.1(MW calc.441.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.25(s,2H),8.54-8.5(m,2H),7.81-7.77(m,2H),7.24-7.19(m,2H),4.88(d,2H,J=5.5Hz),4.81(d,2H,J=5.8Hz),4.62(s,2H),3.49(bs,4H),2.74-2.69(m,2H),1.88(bs,4H),1.3-1.26(m,3H).
實施例71及72：1-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)乙醇(較快及較慢之洗析鏡像異構物)
以類似合成實施例57方式經二步驟由化合物52h及1-(3-溴-4-氟苯基)乙醇製備消旋物(產量：330mg，白色固體)。該二鏡像異構物係由該消旋混合物 經掌性HPLC獲得，其使用掌性pack-IA管柱及己烷/EtOAc/EtOH/二乙胺(50/25/25/0.1)作為移動相。
較快洗析之鏡像異構物(實施例71)：產量=77mg。白色固體。m/z：[M+H]+=470.3。特定旋光度：[α]589 25=-15.65°(c.0.4090,CHCl3). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.89(s,2H),8.79(s,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.63(m,2H),7.44(m,1H),7.33(m,1H),5.25(d,J=4.4Hz,1H),4.91(d,J=6.2Hz,2H),4.80(t,J=11.2Hz,3H),4.66(s,2H),3.29(m,2H),1.38(d,J=6.4Hz,3H),1.16(t,J=14.6Hz,3H).
較慢洗析之鏡像異構物(實施例72)：產量=65mg。白色固體。m/z：[M+H]+=470.3。特定旋光度：[α]589 25=+13.06°(c.0.4058,CHCl3). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.89(s,2H),8.79(s,1H),8.02(d,J=7.9Hz,1H),7.63(m,2H),7.44(m,1H),7.33(m,1H),5.25(d,J=4.3Hz,1H),4.91(d,J=6.2Hz,2H),4.80(t,J=11.2Hz,3H),4.66(s,2H),3.29(m,2H),1.38(d,J=6.4Hz,3H),1.16(t,J=14.6Hz,3H).
實施例73：2-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟-苯基)丙-2-醇
由化合物52h及2-(3-溴-4-氟苯基)丙-2-醇以類似合成實施例57經二步驟製 備。白色固體。產量：0.075g。m/z：[M+H]+=484.2. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.9(s,2H),8.8(s,1H),8.0(d,J=7.8Hz,1H),8.06(m,2H),7.70(dd,J=9.7Hz,1H),7.63(dd,J=9.2Hz,1H),5.13(s,1H),4.91(d,J=6.2Hz,2H),4.80(d,J=6.2Hz,2H),4.66(s,2H),3.32(m,2H),1.47(s,6H),1.16(t,J=14.6Hz,3H).
實施例74：2-(3-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟-苯基)丙-2-醇
由化合物52h及2-(3-溴-4-氟苯基)丙-2-醇以類似合成實施例56方式經二步驟製備。白色固體。產量：0.075g。m/z：[M+H]+=468.0. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.87(s,2H),8.58(s,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.69(dd,J=10.0Hz,1H),7.55(m,1H),7.35(dd,J=9.1Hz,1H),7.30(m,1H),5.12(s,1H),4.89(d,J=6.2Hz,2H),4.8(d,J=5.8Hz,2H),4.64(s,2H),3.03(m,1H),2.79(m,1H),1.47(s,6H),1.1(t,J=14.7Hz,3H).
實施例75：2-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
由化合物52h及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇以類似合成實施例57方式經二步驟製備。白色固體。產量：100mg。m/z：[M+H]+=467.1. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.36(s,2H),8.84(s,1H),8.6(d,J=5.0Hz,1H),8.06(m,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=4.0Hz,1H),5.29(s,1H),4.92(d,J=6.2Hz,2H),4.79(d,J=6.2Hz,2H),4.67(s,2H),3.28(m,2H),1.49(s,6H),1.17(t,J=14.5Hz,3H).
實施例76：2-(2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
由化合物52h及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇以類似合成實施例56方式經二步驟製備。白色固體。產量：100mg。m/z：[M+H]+=451.2. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.62(m,2H),8.04(s,1H),7.94(d,J=7.7Hz1H),7.47(d,J=3.7Hz,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),5.29(s,1H),4.9(d,J= 6.0Hz,2H),4.79(d,J=4.8Hz,2H),4.65(s,2H),3.04(m,1H),2.80(m.1H),1.48(s,6H),1.1(t,J=14.5Hz,3H).
實施例77及78：1-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇(較快及較慢之洗析鏡像異構物)
由化合物52h及1-(2-溴吡啶-4-基)乙醇以類似合成實施例57方式經二步驟製備該消旋碸(350mg)。該二鏡像異構物係由此消旋物經掌性HPLC衍生，其使用掌性pack-IE管柱及己烷/EtOAc/EtOH/二乙胺(50/25/25/0.1)作為移動相。
較快洗析之鏡像異構物(實施例77)：產量=68mg。白色固體。m/z：[M+H]+=453.0。特定旋光度：[α]589 25=-14.84°(c.0.4042,CHCl3). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.31(s,2H),8.8(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.0(m,2H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=4.8Hz,1H),5.42(d,J=4.4Hz,1H),4.89(d,J=6.2Hz,2H),4.77(d,J=6.2Hz,3H),4.64(s,2H),3.25(m,2H),1.37(d,J=6.5Hz,3H),1.14(t,J=14.6Hz,3H).
較慢洗析之鏡像異構物(實施例78)：產量=75mg。白色固體。質譜儀：m/z：[M+H]+=453.1。特定旋光度：[α]589 25=+15.23°(c.0.4072,CHCl3). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),8.83(s,1H),8.61(d,J=4.5 Hz,1H),8.02(m,2H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.37(d,J=3.4Hz,1H),5.46(d,J=4Hz,1H),4.92(d,J=5.7Hz,2H),4.79(d,J=5.8Hz,3H),4.67(s,2H),3.25(m,2H),1.40(d,J=6.2Hz,3H),1.17(t,J=14.2Hz,3H).
合成實施例79及96係由1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸(化合物8a)經二化學步驟獲得，其包括使一醯胺與2-(甲基胺)乙醇偶聯、TBTU作為試劑及鈴木偶聯反應(規程3a)。
實施例79：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：80mg。m/z：[M+H]+=416.8(MW calc.416.47). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.99(s,2H),8.36(s,1H),7.76-7.74(m,3H),7.51-7.47(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.12-7.10(m,1H),4.88-4.87(d,2H),4.80-4.75(m,3H),4.60(s,2H),3.64-3.52(m,4H),3.00-2.98(d,3H).
實施例80：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(m-甲苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：90mg。m/z：[M+H]+=431.1(MW calc.430.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.96(s,2H),8.36(s,1H),7.78(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.39-7.35(t,1H),7.21-7.19(d,1H),7.12-7.10(m,1H),4.88-4.87(d,2H),4.80-4.78(m,3H),4.60(s,2H),3.64-3.37(m,4H),3.00-2.98(d,3H),2.38(s,3H).
實施例81：1-(5-(3-環丙基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：80mg。m/z：[M+H]+=457.10(MW calc.456.54). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.97(s,2H),8.36(s,1H),7.78(m,1H),7.49-7.48(d,1H),7.41(s,1H),7.37-7.33(t,1H),7.11-7.08(m,2H),4.88-4.87(d,2H),4.80-4.75(m,3H),4.60(s,2H),3.65-3.52(m,4H),3.00-2.96(m,3H),1.99-1.95(m,1H),0.98-0.97(m,2H),0.79-0.78(m,2H).
實施例82：N-(2-羥乙基)-1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：125mg。m/z：[M+H]+=447.3(MW calc.446.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.93(s,2H),8.37(s,1H),7.77-7.75(d,1H),7.42-7.38(t,1H),7.29-7.27(m,2H),7.12-7.10(d,1H),6.97-6.95(d,1H),4.89-4.87(d,2H),4.82-4.81(d,2H),4.61(s,2H),4.41-4.40(m,1H),3.86(s,3H),3.63-3.61(m,2H),3.45(m,2H),3.02(s,3H).
實施例83：1-(5-(3-乙氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：115mg。m/z：[M+H]+=461.3(MW calc.460.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.92(s,2H),8.37(s,1H),7.77-7.75(d, 1H),7.40-7.36(t,1H),7.27-7.25(m,2H),7.12-7.10(d,1H),6.95-6.93(d,1H),4.89-4.87(d,2H),4.82-4.80(d,2H),4.61(s,2H),4.41(m,1H),4.18-4.14(m,2H),3.62(m,2H),3.45(m,2H),3.02(s,3H),1.39-1.35(t,3H).
實施例84：1-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：62mg。m/z：[M+H]+=451.4(MW calc.450.92). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.02(s,2H),8.36(s,1H),7.86(m,1H),7.77(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.13-7.11(d,1H),4.88-4.87(d,2H),4.80-4.79(m,3H),4.61(s,2H),3.64-3.52(m,4H),3.00-2.98(d,3H).
實施例85：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：85mg。m/z：[M+H]+=501(MW calc.500.48). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.05(s,2H),8.37(s,1H),7.82-7.79(m,3H),7.64-7.60(t,1H),7.39-7.37(d,1H),7.13-7.11(d,1H),4.89-4.87(d,2H),4.80-4.79(m,3H),4.61(s,2H),3.64-3.51(m,4H),3.00(d,3H).
實施例86：1-(5-(3-胺苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：80mg。m/z：[M+H]+=432.1(MW calc.431.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.83(s,2H),8.34(s,1H),7.77(m,1H),7.14-7.09(m,2H),6.84(m,2H),6.60-6.58(d,1H),5.22(s,2H),4.87-4.86(d,2H),4.79-4.78(m,3H),4.59(s,2H),3.64-3.52(m,4H),3.00(m,3H).
實施例87：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(3-(吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)螺 [吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：50mg。m/z：[M+H]+=485.8(MW calc.485.59). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.95(s,2H),8.34(s,1H),7.77(m,1H),7.27-7.23(m,2H),7.10-7.09(d,1H),6.92-6.90(d,1H),6.80(s,1H),6.56-6.54(d,1H),4.88-4.86(d,2H),4.80-4.79(m,3H),4.60(s,2H),3.64-3.51(m,4H),3.31(m,4H),3.00-2.97(m,3H),1.97(m,4H).
實施例88：N-(2-羥乙基)-1-(5-(3-(1-羥乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：82mg。m/z：[M+H]+=460.8(MW calc.460.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.97(s,2H),8.36(s,1H),7.78(m,1H),7.67(s,1H),7.59-7.57(d,1H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.37(m,1H),7.12-7.10(d,1H), 5.21-5.20(d,1H),4.89-4.87(d,2H),4.80-4.79(m,4H),4.60(s,2H),3.64-3.52(m,4H),3.00(d,3H),1.38-1.37(d,3H).
實施例89：1-(5-(3,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：82mg。m/z：[M+H]+=453(MW calc.452.46). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.98(s,2H),8.32(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.75(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.10-7.08(d,1H),4.85-4.84(d,2H),4.77-4.72(m,3H),4.57(s,2H),3.61-3.49(m,3H),3.27(m,1H),2.97-2.93(m,3H).
實施例90：1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：85mg。m/z：[M+H]+=449.1(MW calc.448.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.83(s,2H),8.34(s,1H),7.78(m,1H),7.46-7.45(d,1H),7.24-7.22(d,2H),7.13-7.11(m,1H),4.88-4.87(d,2H),4.80-4.78(m,3H),4.60(s,2H),3.64-3.51(m,4H),3.00(s,3H),2.35(s,3H).
實施例91：1-(5-(5-環丙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：45mg。m/z：[M+H]+=474.8(MW calc.474.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.84(s,2H),8.35(s,1H),7.78(m,1H),7.31-7.30(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.13(m,1H),4.88-4.87(m,2H),4.80-4.79(m,3H),4.60(s,2H),3.64-3.51(m,4H),3.00(d,3H),1.97(m,1H),0.96-0.95(m,2H),0.75(m,2H).
實施例92：1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：82mg。m/z：[M+H]+=464.8(MW calc.464.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.86(s,2H),8.35(s,1H),7.78(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.19(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.99-6.97(m,1H),4.88-4.87(d,2H),4.80-4.79(m,3H),4.60(s,2H),3.81(s,3H),3.63-3.52(m,4H),3.00(d,3H).
實施例93：1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：85mg。m/z：[M+H]+=479(MW calc.478.52). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.85(s,2H),8.35(s,1H),7.78(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.17(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.97(m,1H),4.88-4.87(d,2H),4.80-4.79(m,3H),4.60(s,2H),4.09-4.07(m,2H),3.64-3.51(m,4H),3.00(d,3H),1.35-1.32(m,3H).
實施例94：1-(5-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：80mg。m/z：[M+H]+=518.8(MW calc.518.46). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.89(s,2H),8.35(s,1H),7.77(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.13-7.11(d,1H),4.89-4.87(d,2H),4.80-4.79(m,3H),4.61(s,2H),3.64-3.51(m,4H),3.00(d,3H).
實施例95：1-(5-(5-胺-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：80mg。m/z：[M+H]+=450.4(MW calc.449.48). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.74(s,2H),8.33(s,1H),7.78(m,1H),7.12-7.10(m,1H),7.02-6.97(d,1H),6.70-6.68(m,1H),6.60-6.57(m,1H), 5.08(s,2H),4.88-4.86(d,2H),4.79-4.78(m,3H),4.59(s,2H),3.64-3.52(m,4H),3.00-2.97(d,3H).
實施例96：1-(5-(5-(乙基胺)-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由Int-1及3-溴-N-乙基-4-茀苯胺經3步驟以類似合成實施例22方式製備。白色固體。產量：65mg。m/z：[M+H]+=478.2(MW calc.477.22). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.78(s,2H),8.34(s,1H),7.78(m,1H),7.12-7.10(m,1H),7.06(m,1H),6.66-6.65(m,2H),6.59-6.57(m,1H),5.56(m,1H),4.88-4.86(d,2H),4.80-4.79(m,3H),4.60(s,2H),3.63-3.51(m,4H),3.07-3.04(m,2H),3.00(m,3H),1.18-1.15(m,3H).
實施例97：1-(5-(3-(乙基胺)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由Int-1及3-溴-N-乙苯胺經3步驟以類似合成實施例22方式製備。白色固體。產量：75mg。m/z：[M+H]+=460.6(MW calc.459.55). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.88(s,2H),8.35(s,1H),7.77-7.76(m,1H),7.18-7.16(t,1H),7.10-7.09(d,1H),6.85-6.81(m,2H),6.59-6.57(d,1H),5.64(m,1H),4.88-4.86(d,2H),4.80-4.78(m,3H),4.59(s,2H),3.63-3.52(m,4H),3.12-3.09(m,2H),3.00(m,3H),1.20-1.16(m,3H).
實施例98：1-(5-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
98a)1-(5-(5-胺-2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸甲酯
由Int-1(400mg,1.063mmol)及3-溴-4-茀苯胺(403.98mg,2.126mmol)以類似於合成規程22a方式製備。淺褐色固體。產量：230mg(53%)。m/z：[M+H]+ =407.2(MW calc.406.41). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.90(s,1H),8.77(s,2H),7.89-7.87(d,1H),7.75-7.73(d,1H),7.03-6.98(m,1H),6.74-6.71(m,1H),6.61-6.57(m,1H),5.08(s,2H),4.89-4.88(d,2H),4.78-4.77(d,2H),4.61(s,2H),3.88(s,3H).
98b)1-(5-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸甲酯
化合物98a(230mg,0.566mmol)、1,4-二溴丁烷(0.068ml,0.0566mmol)及DIPEA(0.327ml,1.981mmol)係在甲苯中於110℃經攪拌16h。該溶劑係在減壓中被移除且該剩餘物係經以快速管柱層析法[EtOAc/己烷=3：2]純化。黃色固體。產量：140mg(54%)。m/z：[M+H]+=461.1(MW calc.460.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.91(s,1H),8.87(s,2H),7.89-7.87(d,1H),7.75-7.73(d,1H),7.18-7.13(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.56-6.53(m,1H),4.90-4.88(d,2H),4.79-4.77(d,2H),4.62(s,2H),3.88(s,3H),3.26(m,4H),1.98-1.96(m,4H).
98c)1-(5-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由化合物98b經二步驟(以LiOH水解酯，然後TBTU-介導與2-(甲基胺)乙醇之偶聯反應)獲得。白色固體。產量：110mg。m/z：[M+H]+=503.8(MW calc.503.57). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.84(s,2H),8.35(s,1H),7.78(m,1H),7.17-7.10(m,2H),6.64(m,1H),6.55(m,1H),4.88-4.87(d,2H),4.80-4.79(m,3H),4.60(s,2H),3.63-3.51(m,4H),3.25(m,4H),3.00(m,3H),1.96(m,4H).
實施例99：2-(2-(2-(6-(甲亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
99a)6'-溴-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-2'-酮
無水THF(100mL)中之Int-1a(6.0g,19.22mmol)係於-30℃被逐滴加入至無水THF(120mL)中之KH(礦物油中30%,2.56g,19.22mmol)懸浮液。該反應混合物係於此溫度中經攪拌30min、叔BuLi(2M於戊烷，22.1mL,44.2mmol)係被加入且於-78℃經持續攪拌30min。無水THF(30mL)中之二甲基二硫化物(10.2mL,115.32mmol)溶液係於此溫度逐滴加入且該反應混合物係被緩慢回到RT並攪拌16h。該混合物係經以飽和NH4Cl溶液淬滅及以EtOAc(3x 100mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗、經乾燥及濃縮。該剩餘物係經以快速管柱層析法[矽石；EtOAc/己烷=1：3]純化。白色固體。產量：1.3g(24%)。HPLC(方法3)：Rt=3.19min.,m/z：[M+H]+=280.4(MW calc.279.36).
99b)2,2-二甲基-6'-(甲硫基)螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-2'-酮
Red-Al(3.15mL,10.73mmol)係於rt逐滴加入至無水甲苯(40mL)中之化合物99a(1.5g,5.36mmol)溶液且該反應混合物係於80℃經加熱4h。該混 合物係被降溫至0℃及以2N NaOH溶液淬滅。該水相係被分離及以EtOAc(3x 50mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。白色固體。產量：0.7g(50%)。HPLC(方法3)：Rt=3.23min.,m/z：[M+H]+=266.0(MW calc.265.37).
99c)2,2-二甲基-6'-(甲硫基)螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]
2N氯化氫溶液(35.6mL)係被加入至THF(21.2mL)中之99b(2.1g,7.91mmol)及該反應混合物係於rt經攪拌3h。該混合物係經濃縮、經以飽和NaHCO3溶液鹼化及以EtOAc(10x 25mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。白色固體。產量：1.9g。HPLC(方法3)：Rt=1.94min.,m/z：[M+H]+=226.1(MW calc.225.31).
99d)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-(甲硫基)吲哚啉-3,3-二基)二甲醇
n-BuOH(10mL)中之99c(1.9g,8.43mmol)、DIPEA(6.9mL,42.15mmol)及5-溴-2-氯-嘧啶(3.2g,16.86mmol係在密封管中於130℃經攪拌16h。該反應混合物係被降溫至RT及該沉澱物係經以燒結漏斗濾出並以乙醚/己烷清洗。褐色固體。產量：1.5g(47%)。HPLC(方法3)：Rt=3.14min.,m/z：[M+H]+=382.0(MW calc.382.28).
99e)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)-6-(甲硫基)吲哚啉-3-基)甲基4-甲基-苯磺酸酯
LiHMDS(3mL,3.92mmol)係於-78℃經30min期間逐滴加入至無水THF(110mL)中之化合物99d(1.5g,3.92mmol)溶液。該反應混合物係於此溫度經攪拌30min，THF(40mL)中之甲苯磺醯基氯(0.75g,3.92mmol)係被緩慢 加入且於-78℃持續攪拌2h。該反應混合物係經以飽和NH4Cl溶液淬滅及以EtOAc(3x 250mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以快速管柱層析法[矽石；EtOAc/己烷=3：7]純化。白色固體。產量：1.5g(71%)。HPLC(方法3)：Rt=3.78min,m/z：[M+H]+=538.2(MW calc.536.46).
99f)1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-(甲硫基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
化合物99e(1.5g,2.79mmol)及在t-BuOH(40mL)中研磨(pestled)之KOH(0.7g)係於70℃經攪拌30min。該反應混合物係被降溫至RT且該溶劑係被蒸發。該剩餘物係經以水(50mL)稀釋及以EtOAc(3x 30mL)萃取。該合併之有機層係被乾燥及濃縮。研磨該剩餘物得到該白色固體之目標化合物。產量：0.75g(75%)。HPLC(方法3)：Rt=3.85min.,m/z：[M+H]+=364.2(MW calc.364.26).
99g)2-(2-(2-(6-(甲亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
由99f及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇類似於實施例56方式製備。白色固體。產量：0.15g。HPLC(方法2)：Rt=1.45min,m/z：[M+H]+=437.1(MW calc.436.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.67(s,1H),8.59(d,1H,J=4.9Hz),8.04(s,1H),7.94(d,1H,J=7.7Hz),7.47(d,1H,J=3.9Hz),7.40(d,1H,J=6.6Hz),5.29(bs,1H),4.90(d,2H,J=6Hz),4.79(d,2H,J=4Hz),4.65(s,2H),2.76(s,3H),1.48(s,6H).
實施例100：2-(2-(2-(6-(甲磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基) 吡啶-4-基)丙-2-醇
由99f及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇類似於實施例57方式製備。白色固體。產量：0.16g。HPLC(方法2)：Rt=1.47min,m/z：[M+H]+=453.1(MW calc.452.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.87(s,1H),8.60(d,1H,J=4.9Hz),8.06(s,1H),8.02(d,1H,J=7.7Hz),7.69(d,1H,J=7.7Hz),7.48(d,1H,J=4.9Hz),5.29(bs,1H),4.92(d,2H,J=6Hz),4.79(d,2H,J=5.9Hz),4.67(s,2H),3.17(s,3H),1.49(s,6H).
實施例101至104係由Int-5類似於合成實施例154合成。
實施例101：1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：0.09g。HPLC(方法3)：Rt=3.79min,m/z：[M+H]+=455.1 (MW calc.454.52). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.88(s,2H),8.69(s,1H),8.00(d,1H,J=7.8Hz),7.51-7.47(m,2H),7.25(d,2H,J=8.3),4.90(d,2H,J=6.2Hz),4.80(d,2H,J=6.2Hz),4.65(s,2H),2.66(s,6H),2.35(s,3H).
實施例102：1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：0.12g。HPLC(方法2)：Rt=1.69min,m/z：[M+H]+=485.1(MW calc.484.54). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.88(s,2H),8.71(s,1H),7.98(d,1H,J=7.8Hz),7.51(d,2H,J=7.5Hz),7.25(d,2H,J=8.2Hz),4.90(d,2H,J=5.9Hz),4.80-4.78(m,3H),4.65(s,2H),3.54-3.53(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.77(s,3H),2.35(s,3H).
實施例103：N,N-二甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：65mg。HPLC(方法2)：Rt=1.63min,m/z：[M+H]+=438.08(MW calc.437.52). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.28(s,2H),8.76(s,1H),8.52(s,1H),7.97(d,1H,J=7.8Hz),7.85(s,1H),7.51(d,1H,J=7.4Hz),7.19(s,1H),4.92(d,2H,J=6.1Hz),4.82(d,2H,J=6.0Hz),4.68(s,2H),2.74(s,6H),2.41(s,3H).
實施例104：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：75mg。HPLC(方法2)：Rt=1.51min,m/z：[M+H]+=468.08(MW calc.467.54). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.75(s,1H),8.52(s,1H),7.98-7.94(m,2H),7.51(d,1H,J=7.6),7.21(d,1H,J=4.8Hz),4.90(d,2H,J=6.2Hz),4.82-4.77(m,3H),4.66(s,2H),3.54(bs,2H),3.06-3.03(m,2H),2.78(s,3H),2.39(s,3H).
實施例105：N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(氧環丁烷-3-基甲基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
TBTU偶聯化合物22b與N-甲基-1-(氧環丁烷-3-基)甲胺(也參見製程22c)。白色固體。產量：0.1g。HPLC(方法3)：Rt=2.82min,m/z：[M+H]+=457.9(MW calc.457.52). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.24(s,2H),8.52(d,1H,J=4.8Hz),8.37(s,1H),7.83-7.8(m,2H),7.18(d,1H,J=4.7Hz),7.11(d,1H,J=7.6Hz),4.90(d,2H,J=6Hz),4.82(d,2H,J=6Hz),4.70-4.66(m,2H),4.63(s,2H),4.36(t,2H,J=6.0Hz),3.75(d,2H,J=7Hz),3.39-3.34(m,1H),2.95(s,3H),2.41(s,3H).
實施例106：N-(環丙基甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由化合物22b及1-環丙基-N-甲基甲胺以類似於製程22c方式製備。白色固體。產量：95mg。HPLC(方法3)：Rt=3.34min,m/z：[M+H]+=442.2(MW calc.441.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.23(s,2H),8.51(d,1H,J=4.8Hz),8.38(s,1H),7.79-7.77(m,2H),7.18(d,1H,J=4.6Hz),7.11(d,1H,J=7.5Hz),4.90(d,2H,J=6Hz),4.82(d,2H,J=5.9Hz),4.63(s,2H),3.29(d,2H,J=6.4Hz),3.05(s,3H),2.40(s,3H),1.05(bs,1H),0.54-0.50(m,2H),0.22(d,2H,J=4.1Hz).
實施例107：N-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
醯胺偶聯化合物22b與1-(3,3-二氟環丁基)-N-甲基甲胺，類似於製程22c。淺黃色固體。產量：70mg。HPLC(方法2)：Rt=1.67min,m/z：[M+H]+=492.2(MW calc.491.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.23(s,2H),8.52(d,1H,J=4.9Hz),8.37(s,1H),7.79-7.78(m,2H),7.18(d,1H,J=4.8Hz),7.11(d,1H,J=7.6Hz),4.90(d,2H,J=5.7Hz),4.81(d,2H,J=5.9Hz),4.63(s,2H),3.60(d,2H,J=6.9Hz),2.97(s,3H),2.76(bs,2H),2.40(bs,5H).
實施例108：6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
由中間物52h及3-溴噠嗪以類似合成實施例56方式製備。白色固體。產量：0.15g。HPLC(方法2)：Rt=1.50min,m/z：[M+H]+=394.04(MW calc.393.46). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.40(s,2H),9.22(d,1H,J=3.6Hz),8.63(s,1H),8.34-8.31(m,1H),7.95(d,1H,J=7.8Hz),7.83-7.79(m,1H),7.38(d,1H,J=7.6Hz),4.91(d,2H,J=6.0Hz),4.80(d,2H,J=5.7Hz),4.67(s,2H),3.04-2.99(m,1H),2.80-2.75(m,1H),1.10-1.06(t,3H,J=7.2Hz).
實施例109：6-(乙磺醯基)-1-(5-(噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
由中間物52h及3-溴噠嗪以類似合成實施例56方式製備。白色固體。產量：90mg。HPLC(方法3)：Rt=2.60min,m/z：[M+H]+=410.0(MW calc.409.46). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.42(s,2H),9.23-9.21(m,1H),8.84(s,1H),8.35-8.33(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.66-7.64(m,1H),4.92(d,2H,J=6.2),4.80(d,2H,J=6.2),4.69(s,2H),3.29-3.27(m,2H), 1.15(t,3H,J=7.3Hz).
實施例110：2-(3-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)-丙-2-醇
由中間物52h及2-(3-溴苯基)丙-2-醇以類似合成實施例56方式製備。白色固體。產量：70mg。HPLC(方法3)：Rt=2.89min,m/z：[M+H]+=449.6(MW calc.449.57). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.00(s,2H),8.59(s,1H),7.93(d,1H,J=7.7Hz),7.80(s,1H),7.58(d,1H,J=7.4Hz),7.51(d,1H,J=7.7Hz),7.43-7.40(m,1H),7.34-7.32(m,1H),5.07(s,1H),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.80(d,2H,J=5.8Hz),4.63(s,2H),3.03-2.98(m,1H),2.79-2.74(m,1H),1.48(s,6H),1.08(t,3H,J=7.2Hz).
實施例111：2-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)-丙-2-醇
由中間物52h及2-(3-溴苯基)丙-2-醇以類似合成實施例56方式製備。白色固體。產量：70mg。HPLC(方法3)：Rt=3.05min,m/z：[M+H]+=465.8(MW calc.465.57). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.03(s,2H),8.80(s,1H),8.02(d,1H,J=7.8Hz),7.81(s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.52(d,1H,J=7.7Hz),7.44-7.40(m,1H),5.07(s,1H),4.91(d,2H,J=6.4Hz),4.80(d,2H,J=6.1Hz),4.65(s,2H),3.29-3.25(m,2H),1.48(s,6H),1.15(t,3H,J=7.2Hz).
實施例112：6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(5-甲基噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
由中間物52h及5-甲基噠嗪-3-基三氟甲磺酸酯以類似合成實施例56方式製備。白色固體。產量：70mg。HPLC(方法3)：Rt=2.56min,m/z：[M+H]+=408.0(MW calc.407.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.37(s,2H),9.09(s,1H),8.62(s,1H),8.18(s,1H),7.95(d,1H,J=7.7Hz),7.38(d,1H,J= 7.6Hz),4.91(d,2H,J=6.0Hz),4.80(d,2H,J=5.9Hz),4.63(s,2H),3.06-2.97(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.39(s,3H),1.08(t,3H,J=7.1Hz).
實施例113：6-(乙磺醯基)-1-(5-(5-甲基噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
由中間物52h及5-甲基噠嗪-3-基三氟甲磺酸酯以類似合成實施例56方式製備。白色固體。產量：60mg。HPLC(方法3)：Rt=2.71min,m/z：[M+H]+=424.0(MW calc.423.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.40(s,2H),9.10(s,1H),8.84(s,1H),8.21(s,1H),8.04(d,1H,J=7.8Hz),7.66-7.64(m,1H),4.92(d,2H,J=6.3Hz),4.80(d,2H,J=6.2Hz),4.69(s,2H),3.28-3.27(m,2H),2.39(s,3H),1.17-1.13(t,3H,J=7.3Hz).
實施例114：2-(6-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)噠嗪-4-基)丙-2-醇
114a)2-(6-(2-(6-(乙硫基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)噠嗪-4-基)丙-2-醇
甲基溴化鎂(Methyl magnesium bromide)(3M in ether,2.02mL,6.06mmol係於-78℃逐滴加入至THF(150mL)中之1-(6-(2-(6-(乙硫基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)噠嗪-4-基)乙酮(0.85g,2.03mmol，由中間物52h及1-(6-氯噠嗪-4-基)乙酮以類似合成實施例56方式製備)溶液。該得到之混合物係於-78℃經攪拌1h，以NH4Cl溶液淬滅及以EtOAc(100mL)萃取。該有機相係經Na2SO4乾燥及蒸發且該剩餘物係經以快速管柱層析法[矽石；DCM與2-3.5% MeOH]純化。產量：0.4g(45%)。HPLC(方法3)：Rt=3.21min.,m/z：[M+H]+=436.1(MW calc.435.54).
114b)2-(6-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)噠嗪-4-基)丙-2-醇
THF(2mL)中之mCPBA(80mg,0.454mmol)溶液係被逐滴加入至THF(40mL)中之114a(0.2g,0.459mmol)。該得到之混合物係於rt經攪拌1h然後以EtOAc(30mL)稀釋。該有機相係依次經以飽和NaHCO3溶液(2x 15mL)及鹽水(15mL)清洗、經Na2SO4乾燥及蒸發。該剩留物係經以快速管柱層析法(矽石；DCM與5% MeOH)純化。白色固體。產量：75mg(36%)。HPLC(方 法3)：Rt=2.51min,m/z：[M+H]+=452.0(MW calc.451.54). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.41(s,2H),9.34(s,1H),8.64(s,1H),8.25(s,1H),7.95(d,1H,J=7.7Hz),7.38(d,1H,J=7.7),5.54(s,1H),4.91(d,2H,J=6.0Hz),4.80(d,2H,J=5.6Hz),4.67(s,2H),3.04-2.97(m,1H),2.80-2.75(m,1H),1.52(s,6H),1.08(t,3H,J=7.3Hz).
實施例115：2-(6-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)噠嗪-4-基)丙-2-醇
以mCPBA氧化114a。白色固體。產量：70mg. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.45(s,2H),9.35(s,1H),8.86(s,1H),8.27(s,1H),8.04(d,1H,J=7.8Hz),7.66(d,1H,J=7.7Hz),5.54(s,1H),4.93(d,2H,J=6.1Hz),4.80(d,2H,J=6.1Hz),4.70(s,2H),3.29-3.27(m,2H),1.52(s,6H),1.08(t,3H,J=7.3Hz).
中間物3：1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-((2-((叔丁基二苯基矽)氧基)乙基)硫)螺-[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷](Int-3)
Int-3a)2-((2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-6'-基)硫)乙醇
以Ar吹洗無水二氧雜環(dioaxane)(450mL)中之6'-溴-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉](15g,50.3mmol)、2-巰-乙醇(3.5ml,50.3mmol)及DIPEA(17.5mL,100.6mmol)溶液。Xantphos(2.9g,5.03mmol)及Pd2(dba)3(2.3g,2.51mmol)係被加入且該得到之混合物係於120℃經加熱16h。該反應混合物係被降溫及經矽藻土墊過濾。該濾液係經蒸發且該剩餘物係經以快速管柱層析法[矽膠；DCM與1.5% MeOH]純化。褐色液體。產量：14.8g(100%)。HPLC(方法3)：Rt=2.73min,m/z：[M+H]+=296.0(MW calc.295.40).
Int-3b)6'-((2-((叔丁基二苯基矽)氧基)乙基)硫)-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]
對無水DMF(10mL)中之Int-3a(14.8g,50.17mmol)溶液於0℃加入咪唑(9.56g,140.47mmol)及TBDPS(19.7ml,75.25mmol)。該反應混合物係於rt經攪拌2h。冰水係被加入且該反應混合物係經以MTBE(100mL)萃取。該水相係被分離及以MTBE(2x 60mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(60mL)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法[矽石；EtOAc/己烷=1：9]純化。褐色液體。產量：22g(82%)。HPLC(方法3)：Rt=3.13min,m/z：[M+H]+=534.2(MW calc.533.80).
Int-3c)(6-((2-((叔丁基二苯基矽)氧基)乙基)硫)吲哚啉-3,3-二基)二甲醇
THF(220mL)中之Int-3b(22g,41.27mmol)係於rt在有0.5N HCl(742mL)存在下經攪拌2h。該反應混合物係被濃縮、以sat.NaHCO3溶液鹼化及以EtOAc(10x 100mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。淺褐色液體。產量：19g。HPLC(方法3)：Rt=2.10min,m/z：[M+H]+=494.3(MW calc.493.73).
Int-3d)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-((2-((叔丁基二苯基矽)氧基)乙基)硫)吲哚啉-3,3-二基)二甲醇
n-BuOH(180mL)中之Int-3c(9.5g,19.27mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(7.4g,38.54mmol)及DIPEA(17.2mL,96.35mmol)係在密封管中於140℃經加熱16h。該反應混合物係被濃縮且該剩留物係經以快速管柱層析法[矽石；DCM與2% MeOH]純化。淺褐色固體。該反應分為每批9.5g之兩批進行，合併產量為15g(60%)。HPLC(方法3)：Rt=3.08min,m/z：[M+H]+=652.0(MW calc.650.70).
Int-3e)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-((2-((叔丁基二苯基矽)氧基)乙基)硫)-3-(羥甲基)吲哚啉-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
LiHMDS(11.5mL,11.53mmol)係經30min逐滴加入至-78℃無水THF(750mL)中之Int-3d(7.5g,11.53mmol)溶液。該反應混合物於相同溫度經攪拌30min，無水THF(50mL)中之甲苯磺醯基氯(2.2g,11.53mmol)係被加入於-78℃持續攪拌2h。該反應混合物係經以sat.NH4Cl溶液淬滅及以EtOAc(3x 250mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以快速管柱層析法[矽石；EtOAc/己烷=3：7]純化。黃色半固體。該反應分為每批7.5g之兩批進行，合併產量為7g。HPLC(方法3)：Rt=3.65 min,m/z：[M+H]+=806.0(MW calc.804.89).
Int-3f)1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-((2-((叔丁基二苯基矽)氧基)乙基)硫)螺-[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷](Int-3)
KOH(0.95g,16.96mmol)係於RT加入t-BuOH(140mL)中之Int-3e(3.5g,4.35mmol)溶液。該反應混合物係經攪拌4h然後以水(50mL)稀釋及以EtOAc(3x100mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。該原產物係經以乙醚研磨；白色固體。該反應分為每批3.5g之兩批進行，合併產量為6g。HPLC(方法3)：Rt=3.70min,m/z：[M+H]+=633.8(MW calc.632.69).
中間物4：1-(5-溴嘧啶-2-基)-6-((3-((叔丁基二苯基矽)氧基)丙基)硫)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷](Int-4)
類似於Int-3方式製備。白色固體。HPLC(方法7)：Rt=5.62min.,m/z：[M+H]+=648.0(MW calc.646.71).
實施例116：2-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)乙醇
116a)6-((2-((叔丁基二苯基矽)氧基)乙基)亞磺醯基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
DCM(5mL)中之m-CPBA(0.15g,0.62mmol)係被緩慢加入冰冷之DCM(50mL)中之6-((2-((叔丁基二苯基矽)氧基)乙基)硫)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷](0.5g,0.77mmol，由Int-3及2-溴-4-甲基吡啶類似於製程8c製得)溶液。該得到之混合物係於rt經攪拌1h然後以DCM(50mL)稀釋並依次以飽和NaHCO3溶液(2x 50mL)及鹽水(50mL)清洗。該有機層係經Na2SO4乾燥及蒸發。該剩留物係經以快速管柱層析法[矽石；DCM與3% MeOH]純化。白色固體。產量：0.43g(84%)。HPLC(方法3)：Rt=2.85min,m/z：[M+H]+=661.1(MW calc.660.90).
116b)2-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)乙醇
四丁基氟化銨溶液(1M in THF,2.3mL,2.28mmol)係於0℃被逐滴加入THF(20mL)中之116a(0.43g,0.65mmol)。該反應混合物係於rt經攪拌1h，然後經以sat.NH4Cl溶液淬滅及以EtOAc(3x 20mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(30mL)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以快速管柱層析法[矽石；DCM與5% MeOH]純化之後以DCM/戊烷(1：2)研磨。白色固體。產量：0.18g(66%)。HPLC(方法2)：Rt=1.41min,m/z：[M+H]+= 423.0(MW calc.422.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.3(s,2H),8.63(s,1H),8.52(d,1H,J=4.9Hz),7.94-7.9(m,2H),7.36(dd,1H,J=1.3,7.6Hz),7.19(d,1H,J=4.8Hz),5.11-5.08(m,1H),4.88(d,2H,J=6.2Hz),4.77(d,2H,J=5.9Hz),4.64(s,2H),3.88-3.8(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.38(s,3H).
合成實施例117至119係由Int-3類似於實施例116獲得。
實施例117：2-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)乙醇
白色固體。產量：0.16g。HPLC(方法3)：Rt=2.86min,m/z：[M+H]+=439.2(MW calc.438.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.82(s,1H),8.51(d,1H,J=4.9Hz),8.01(d,1H,J=7.8Hz),7.93(s,1H),7.65(dd,1H,J=1.3 & 7.8Hz),7.2(d,1H,J=4.8Hz),4.91-4.89(m,3H),4.77(d,2H,J=6.2Hz),4.66(s,2H),3.74-3.69(m,2H),3.47-3.43(m,2H),2.38(s,3H).
實施例118：2-(2-(2-(6-((2-羥乙基)亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
白色固體。產量：90mg。HPLC(方法2)：Rt=1.39min,m/z：[M+H]+=467.1(MW calc.466.55). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.65(s,1H),8.59(d,1H,J=5.1Hz),8.04(s,1H),7.94(d,1H,J=7.7Hz),7.47(d,1H,J=4.1Hz),7.37(dd,1H,J=0.9,7.8Hz),5.3(s,1H),5.11(t,1H,J=4.96Hz),4.9(d,2H,J=6.2Hz),4.79(d,2H,J=6.1Hz),4.65(s,2H),3.86-3.81(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.91-2.87(m,1H),1.48(s,6H).
實施例119：2-(2-(2-(6-((2-羥乙基)磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
白色固體。產量：0.2g。HPLC(方法3)：Rt=2.71min,m/z：[M+H]+=483.2(MW calc.482.55). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.84(s,1H),8.59(d,1H,J=4.9Hz),8.06(s,1H),7.99(d,1H,J=7.7Hz),7.63(d,1H,J=7.2Hz),7.47(d,1H,J=4.4Hz),5.29(s,1H),4.92-4.88(m,3H), 4.79-4.78(m,2H),4.67(s,2H),3.74-3.69(m,2H),3.46-3.31(m,2H),1.49(s,6H).
合成實施例120至124係由Int-4類似於實施例116獲得。
實施例120：3-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)丙-1-醇
白色固體。產量：0.15g。HPLC(方法2)：Rt=1.43min,m/z：[M+H]+=437.1(MW calc.436.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.3(s,2H),8.61(s,1H),8.52(d,1H,J=4.9Hz),7.94-7.91(m,2H),7.35(d,1H,J=7.3Hz),7.19(d,1H,J=4.7Hz),4.9(d,2H,J=6.1Hz),4.79-4.78(m,2H),4.65(s,2H),4.62-4.59(m,1H),3.49-3.44(m,2H),3.01-2.94(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.38(s,3H),1.82-1.75(m,1H),1.64-1.6(m,1H).
實施例121：3-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)丙-1-醇
白色固體。產量：0.10g。HPLC(方法2)：Rt=1.46min,m/z：[M+H]+=453.1(MW calc.452.53). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.82(s,1H),8.52(d,1H,J=4.9Hz),8.03(d,1H,J=7.8Hz),7.94(s,1H),7.62(d,1H,J=6.9Hz),7.2(d,1H,J=4.5Hz),4.91-4.9(m,2H),4.79-4.78(m,2H),4.67-4.62(m,3H),3.43(bs,2H),3.31(2H,merged with DMSO-水peak),2.39(s,3H),1.71(bs,2H).
實施例122及123：3-((1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)丙-1-醇(較快及較慢之洗析鏡像異構物)
該消旋亞碸(200mg)係被分離成單一鏡像異構物，其係經由掌性製備型HPLC。(管柱：Chiralpak 21 x 250mm，粒徑5μm；移動相：己烷/EtOAc/乙醇/二乙胺=50/25/25/0.1；流速：21.0ml/min；檢測：UV(326nM)；運行時間：25min).
較快洗析之鏡像異構物(實施例122)：產量：80mg。鏡像異構物過量：100%(掌性HPLC). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.64(s,1H),8.59(d,1H,J=5.0Hz),8.04(s,1H),7.94(d,1H,J=7.7Hz),7.46(d,1H,J=4.5Hz),7.37(d,1H,J=7.9Hz),5.29(s,1H),4.91-4.89(m,2H),4.8-4.78(m,2H),4.66-4.6(m,3H),3.49-3.44(m,2H),3.02-2.94(m,1H),2.85-2.78(m,1H),1.79-1.77(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.49(s,6H)。特定旋光度：[α]D 25=-184.64°(c.0.358%,CHCl3)
較慢洗析之鏡像異構物(實施例123)：產量：90mg。鏡像異構物過量：100%(掌性HPLC). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.64(s,1H),8.59(d,1H,J=5.0Hz),8.04(s,1H),7.94(d,1H,J=7.7Hz),7.46(d,1H,J=4.5Hz),7.37(d,1H,J=7.9Hz),5.29(s,1H),4.91-4.89(m,2H),4.8-4.78(m,2H),4.66-4.6(m,3H),3.49-3.44(m,2H),3.02-2.94(m,1H),2.85-2.78(m,1H),1.79-1.77(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.49(s,6H)。特定旋光度：[α]D 25=+169.29°(c.0.56%,CHCl3)
實施例124：3-((1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)丙-1-醇
白色固體。產量：0.17g。HPLC(方法2)：Rt=1.43min,m/z：[M+H]+=496.1 (MW calc.496.58). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.84(s,1H),8.59(d,1H,J=5.0Hz),8.06(s,1H),8.03(d,1H,J=7.8Hz),7.64-7.62(m,1H),7.47(d,1H,J=5.0Hz),5.28(s,1H),4.92-4.9(m,2H),4.79-4.78(m,2H),4.67(s,2H),4.62(t,1H,J=5.2Hz),3.45-3.4(m,2H),3.28(2H,merged with DMSO-水signals),1.75-1.68(m,2H),1.49(s,6H).
實施例125至132係以類似於實施例8方式製備。
實施例125：(1-(5-(6-羥基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
黃色固體。產量：0.11g。HPLC(方法3)：Rt=2.41min,m/z：[M+H]+=445.9(MW calc.444.47). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：11.03(bs,1H),9.04(s,2H),8.39(s,1H),7.81(d,1H,J=7.6Hz),7.56(t,1H,J=7.7Hz),7.17(d,1H,J=7.5Hz),6.88(d,1H,J=5.7Hz),6.45(d,1H,J=8.7Hz),4.89(d,2H,J=6Hz),4.81(d,2H,J=6Hz),4.62(s,2H),3.65(t,4H,J=4.2Hz),3.55(d,4H,J=4.5Hz).
實施例126：(1-(5-(3-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：75mg。HPLC(方法3)：Rt=2.80min,m/z：[M+H]+=443.8(MW calc.443.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.89(s,2H),8.53(d,1H,J=3.9Hz),8.40(d,1H,J=0.7Hz),7.81(d,1H,J=7.6Hz),7.77(d,1H,J=7.6Hz),7.34-7.31(m,1H),7.14-7.12(m,1H),4.89(d,2H,J=6.1Hz),4.80(d,2H,J=6.1Hz),4.62(s,2H),3.63-3.37(m,8H),2.43(s,3H).
實施例127：(1-(5-(2-氟-3-羥苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：0.07g。HPLC(方法3)：Rt=2.89min,m/z：[M+H]+=463.1(MW calc.462.47). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：10.04(bs,1H),8.82(s,2H),8.37(s,1H),7.81(d,1H,J=7.6Hz),7.14-7.07(m,2H),7.01-6.97(m,2H),4.88(d,2H,J=6Hz),4.79(d,2H,J=6Hz),4.60(s,2H),3.63-3.40(m,8H).
實施例128：(1-(5-(3-胺-2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基) (嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：61mg。HPLC(方法2)：Rt=1.56min,m/z：[M+H]+=462.2(MW calc.461.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.80(s,2H),8.37(s,1H),7.81(d,1H,J=7.5Hz),7.14(d,1H,J=7.4Hz),6.97(t,1H,J=7.8Hz),6.80(t,1H,J=7.8Hz),6.70(t,1H,J=6.6Hz),5.29(s,2H),4.88(d,2H,J=5.8Hz),4.79(d,2H,J=5.8Hz),4.60(s,2H),3.62-3.40(m,8H).
實施例129：(1-(6-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2'-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：0.05g。HPLC(方法3)：Rt=2.64min,m/z：[M+H]+=445.3(MW calc.444.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.38(s,2H),9.07(s,1H),8.42(s,1H),8.04(s,1H),7.84(d,1H,J=7.5Hz),7.19(d,1H,J=7.5Hz),4.89(d,2H,J=6.1Hz),4.79(d,2H,J=6.1Hz),4.64(s,2H),3.63(bs,8H),2.52(s,3H).
實施例130：(1-(5-(2-氟-6-羥苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：0.07g。HPLC(方法3)：Rt=2.93min,m/z：[M+H]+=463.0(MW calc.462.47). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：10.23(bs,1H),8.67(s,2H),8.36(s,1H),7.80(d,1H,J=7.5Hz),7.22(t,1H,J=7.4Hz),7.13(d,1H,J=6.7Hz),6.84-6.76(m,2H),4.88(d,2H,J=5.9Hz),4.80(d,2H,J=5.8Hz),4.59(s,2H),3.62-3.38(m,8H).
實施例131：(1-(5-(2-胺-6-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：45mg。HPLC(方法2)：Rt=1.57min,m/z：[M+H]+=462.2(MW calc.461.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.56(s,2H),8.37(s,1H),7.81(d,1H,J=7.6Hz),7.13-7.04(m,2H),6.58(d,1H,J=8.1Hz), 6.42(t,1H,J=8.8Hz),5.26(s,2H),4.88(d,2H,J=6.1Hz),4.80(d,2H,J=6Hz),4.59(s,2H),3.62-3.35(m,8H).
實施例132：(1-(5-(6-氨吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：0.1g。HPLC(方法2)：Rt=1.33min,m/z：[M+H]+=445.2(MW calc.444.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.17(s,2H),8.39(s,1H),7.81(d,1H,J=7.6Hz),7.46(t,1H,J=7.8Hz),7.14-7.09(m,2H),6.43(d,1H,J=8.2Hz),6.06(s,2H),4.88(d,2H,J=6.1Hz),4.78(d,2H,J=6Hz),4.60(s,2H),3.62-3.41(m,8H).
實施例133及134係由(1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮8b製備，實施如3a所述之鈴木偶聯反應條件。
實施例133：(1-(5-(2-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：59mg。HPLC(方法2)：Rt=1.73min,m/z：[M+H]+=461.2(MW calc.460.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.84(s,2H),8.38(s,1H),7.81(d,1H,J=7.6Hz),7.45(t,1H,J=6.8Hz),7.33(t,1H,J=7.2Hz),7.24-7.20(m,1H),7.14(d,1H,J=7.6Hz),4.88(d,2H,J=6.1Hz),4.79(d,2H,J=6Hz),4.60(s,2H),3.63-3.39(m,8H),2.31(s,3H).
實施例134：(1-(5-(2-氟-6-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：0.11g。HPLC(方法3)：Rt=3.20min,m/z：[M+H]+=461.4(MW calc.460.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.65(s,2H),8.37(s,1H),7.81(d,1H,J=7.6Hz),7.36(t,1H,J=6.2Hz),7.22-7.12(m,3H),4.88(d,2H,J=6Hz),4.80(d,2H,J=5.8Hz),4.61(s,2H),3.62-3.39(m,8H),2.23(s,3H).
實施例135及141係由Int-1以類似合成實施例22方式製備。
實施例135：(1-(4-甲基(Mthyl)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：0.09g。HPLC(方法3)：Rt=2.80min,m/z：[M+H]+=445.1(MW calc.444.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.43(s,2H),8.74(d,1H,J=5.1Hz),8.42(s,1H),7.83(d,1H,J=7.6Hz),7.34(d,1H,J=5Hz),7.16(t,1H,J=7.6Hz),4.89(d,2H,J=6.2Hz),4.78(d,2H,J=6.1Hz),4.63(s,2H),3.64(bs,8H),2.54(s,3H).
實施例136：(1-(4,6-二甲基-[2,5'-聯嘧啶]-2'-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：76mg。HPLC(方法2)：Rt=1.71min,m/z：[M+H]+=459.3(MW calc.458.51). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.52-9.48(m,2H), 8.56(s,1H),7.78(d,1H,J=7.4Hz),7.20(d,1H,J=7.4Hz),6.92(s,1H),4.95-4.90(m,4H),4.63(s,2H),3.81-3.69(m,6H),3.53(s,2H),2.51(s,6H).
實施例137：1-([2,5'-聯嘧啶]-2'-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：0.11g。HPLC(方法3)：Rt=2.52min,m/z：[M+H]+=419.4(MW calc.418.45). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.43(s,2H),8.87(d,2H,J=4.5Hz),8.41(s,1H),7.80(d,1H,J=7.5Hz),7.40(d,1H,J=4.8Hz),7.17(d,1H,J=7.5Hz),4.90(d,2H,J=5.8Hz),4.81(d,3H,J=5.9Hz),4.65(s,2H),3.64-3.62(m,2H),3.46(bs,2H),2.97(bs,3H).
實施例138：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：0.07g。HPLC(方法2)：Rt=1.43min,m/z：[M+H]+=419.2 (MW calc.418.45). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.62(d,1H,J=2.3Hz),8.39(s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.16(d,1H,J=7.6Hz),4.89(d,2H,J=6.1Hz),4.80(d,2H,J=6Hz),4.63(s,2H),3.64-6.53(m,3H),3.32(s,1H),3.01-2.98(m,3H).
實施例139：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：0.07g。HPLC(方法3)：Rt=3.95min,m/z：[M+H]+=432.4(MW calc.431.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.23(s,2H),8.39(s,1H),7.78-7.72(m,3H),7.21(d,1H,J=6.2Hz),7.14(d,1H,J=7.6Hz),4.89(d,2H,J=6Hz),4.82(d,2H,J=6Hz),4.63(s,2H),4.42(s,1H),3.62(t,2H,J=5.3Hz),3.46(bs,2H),3.03(s,3H),2.56(s,3H).
實施例140：N-(2-羥乙基)-1-(5-(6-羥基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
淺黃色固體. 產量：60mg。HPLC(方法2)：Rt=1.37min,m/z：[M+H]+=434.3(MW calc.433.46). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：11.01(bs,1H),9.03(s,2H),8.37(s,1H),7.79(d,1H,J=7.6Hz),7.56(t,1H,J=7.3Hz),7.15(d,1H,J=7.6Hz),6.86(s,1H),6.45(d,1H,J=8.6Hz),4.89(d,2H,J=5.9Hz),4.81(d,2H,J=6Hz),4.62(s,2H),4.41(s,1H),3.63-3.62(m,2H),3.46(bs,2H),3.02(s,3H).
實施例141：N-(2-羥乙基)-1-(5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：0.15g。HPLC(方法2)：Rt=1.50min,m/z：[M+H]+=476.3(MW calc.475.54). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.28(s,2H),8.40(s,1H),7.85(t,1H,J=8.2Hz),7.78(t,2H,J=4.9Hz),7.61(d,1H,J=7.7Hz),7.13(d,1H,J=7.5Hz),4.89(t,3H,J=4.7Hz),4.82(d,2H,J=5.9Hz),4.63(s,2H),4.41(t,1H,J=4.4Hz),3.63(d,2H,J=5.4Hz),3.46(s,2H), 3.03(s,3H),1.55(s,6H).
實施例142至143係類似於實施例8方式製備。
實施例142：(1-(5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：0.14g。HPLC(方法2)：Rt=1.58min,m/z：[M+H]+=488.2(MW calc.487.55). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.41(s,1H),7.87-7.80(m,3H),7.61(d,1H,J=6Hz),7.15(d,1H,J=7.4Hz),5.26(s,1H),4.89(d,2H,J=5.8Hz),4.79(d,2H,J=6Hz),4.62(s,2H),3.92(bs,8H),1.51(s,6H).
實施例143：(1-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
白色固體。產量：187mg。HPLC(方法2)：Rt=1.51min.,m/z：[M+H]+=444.2(MW calc.443.50). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.27(s,2H),8.41(s,1H),7.80(bs,3H),7.23(d,1H,J=6.4Hz),7.15(d,1H,J=6.9Hz),4.89(d,2H,J=5.6Hz),4.79(d,2H,J=5.5Hz),4.61(s,2H),3.64(bs,8H),2.54(s,3H).
實施例144：N-((3-羥氧環丁烷-3-基)甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由化合物22b製備。白色固體。產量：60mg。HPLC(方法2)：Rt=1.43min,m/z：[M+H]+=474.2(MW calc.473.52). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.23(s,2H),8.52(d,1H,J=4.7Hz),8.41(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.18-7.12(m,2H),5.69-5.66(m,1H),4.90(d,2H,J=5.9Hz),4.81(d,2H,J=6Hz),4.63(s,2H),4.53(d,2H,J=6.1Hz),4.47(d,2H,J=6.4Hz),3.83(s,2H),3.03(s,3H),2.41(s,3H).
實施例145：N-((1-羥環丙基)甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由化合物22b及1-((甲基胺)甲基)環丙醇類似於製程22c)。白色固體。產量：50mg。HPLC(方法3)：Rt=2.84min,m/z：[M+H]+=458.3(MW calc.457.52). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.23(s,2H),8.52(d,1H,J=5Hz),8.40(s,1H),7.78(t,2H,J=6Hz),7.16(t,2H,J=6.1Hz),5.05(s,1H),4.90(d,2H,J=6Hz),4.82(d,2H,J=6Hz),4.63(s,2H),3.53(s,2H),3.10(s,3H),2.96(s,1H),2.40(s,3H),0.66(s,2H),0.52(s,2H).
實施例146及147係由1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸8a以類似於合成實施例8方式獲得。
實施例146：1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：62mg。HPLC(方法3)：Rt=2.67min,m/z：[M+H]+=446.1 (MW calc.445.51). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.30(s,2H),8.58(s,1H),8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.80(d,1H,J=6.2Hz),7.45(s,1H),7.13(d,1H,J=6.6Hz),5.31(s,1H),4.88(s,2H),4.79(s,2H),4.61(s,2H),2.95(s,6H),1.48(s,6H).
實施例147：1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：75mg。HPLC(方法3)：Rt=2.57min,m/z：[M+H]+=432.2(MW calc.431.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.31(s,2H),8.80(s,1H),8.59(d,1H,J=4.7Hz),8.41(s,1H),7.03(s,1H),7.82(d,1H,J=7.8Hz),7.57(d,1H,J=7.5Hz),7.46(d,1H,J=3.7Hz),5.32(s,1H),4.90(d,2H,J=5.8Hz),4.79(d,2H,J=5.7Hz),4.62(s,2H),2.80(d,3H,J=3.2Hz),1.48(s,6H).
以下二個實施例係由化合物22b獲得，其係經由分別與甲胺(2M in THF)及2-氨基乙醇進行TBTU偶聯反應。
實施例148：N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁 烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：80mg。HPLC(方法2)：Rt=1.48min,m/z：[M+H]+=388.1(MW calc.387.43). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.29(s,2H),8.79(s,1H),8.53(d,1H,J=4.8Hz),8.39(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,1H,J=7.7Hz),7.56(d,1H,J=7.6Hz),7.20(d,1H,J=4.4Hz),4.89(d,2H,J=5.8Hz),4.79(d,2H,J=5.9Hz),4.62(s,2H),2.80(d,3H,J=4.0Hz),2.32(s,3H).
實施例149：N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：70mg。HPLC(方法2)：Rt=1.40min,m/z：[M+H]+=418.1(MW calc.417.46). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.29(s,2H),8.79(s,1H),8.53(d,1H,J=4.6Hz),8.38(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,1H,J=7.7Hz),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.21(d,1H,J=4.2Hz),4.90(d,2H,J=5.9Hz),4.79(d,2H,J=5.8Hz),4.74-4.72(m,1H),4.62(s,2H),3.54-3.51(m,2H), 3.35-3.34(m,2H),2.32(s,3H).
實施例150：N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由INT-1以類似於合成實施例22製程製備。白色固體。產量：0.1g。HPLC(方法3)：Rt=2.45min,m/z：[M+H]+=462.3(MW calc.461.51). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.27(s,2H),8.80(s,1H),8.59(d,1H,J=5.1Hz),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.80(d,1H,J=7.6Hz),7.59(d,1H,J=7.7Hz),7.44(d,1H,J=4.9Hz),4.94-4.89(m,3H),4.81(d,2H,J=6Hz),4.64(s,2H),4.36(s,1H),3.60(d,2H,J=5.1Hz),3.43-3.40(m,2H),1.52(s,6H).
實施例151：1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
TBTU偶聯反應中間物3b與2-氨基乙醇。白色固體。產量：80mg。HPLC(方法2)：Rt=1.64min,m/z：[M+H]+=435.08(MW calc.434.46). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.84(s,2H),8.76(s,1H),8.40-8.39(m,1H),7.81(d,1H,J=8Hz),7.59(d,1H,J=7.6Hz),7.48(d,1H,J=7.6Hz),7.25(d,2H,J=8.4Hz),4.89(d,2H,J=6.4Hz),4.79-4.72(m,3H),4.60(s,2H),3.54-3.50(m,2H),3.36-3.34(m,2H),2.35(s,3H).
實施例152：(1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮
由(1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮8b以類似於實施例8方式製備。白色固體。產量：80mg。HPLC(方法3)：Rt=2.80min,m/z：[M+H]+=488.0(MW calc.487.55). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.30(s,2H),8.59-8.58(m,1H),8.42(s,1H),8.01(s,1H),7.82(d,1H,J=7.6Hz),7.46-7.45(m,1H),7.15-7.13(m,1H),5.31(s,1H),4.89(d,2H,J=6.1Hz),4.79(d,2H,J=6.0Hz),4.62(s,2H),3.67-3.42(m,8H),1.48(s,6H).
實施例153：1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
TBTU偶聯反應Int-2及2-氨基乙醇。白色固體。產量：75mg。HPLC(方法3)：Rt=2.85min,m/z：[M+H]+=420.9(MW calc.420.44). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.86(s,2H),8.76(s,1H),8.38(t,1H,J=5.1Hz),7.81(d,1H,J=7.7Hz),7.67(t,1H,J=8Hz),7.59(d,1H,J=7.8Hz),7.48-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,2H),4.89(d,2H,J=6Hz),4.79(d,2H,J=6Hz)4.72(t,1H,J=5.5Hz),4.60(s,2H),3.55-3.50(m,2H),3.35(t,2H,J=5.8Hz).
中間物5：1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯氯(Int-5)
Int-5a)6'-(苄硫基)-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]
Xantphos(3.46g,6.04mmol)及Pd2(dba)3(2.75g,3.02mmol)係被加入保持在Ar中之無水二噁烷(800mL)中之6'-溴-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉](Int-1b,18g,60.4mmol)、苯基-甲硫醇(7.0mL,60.4mmol)及DIPEA(21mL,120.8mmol)攪拌溶液。該得到之混合物係於120℃經加熱16h，然後降溫並經矽藻土栓過濾。該濾液係經蒸發且該剩留物係經以快速管柱層 析法[矽膠；己烷與10-15% EtOAc]純化。白色固體。產量：18g(87%)。HPLC(方法3)：Rt=3.73min,m/z：[M+H]+=341.9(MW calc.341.47).
Int-5b)(6-(苄硫基)吲哚啉-3,3-二基)二甲醇
2N氯化氫溶液(304mL)係於rt加入THF(200mL)中之Int-5a(18.0g,52.7mmol)。該反應混合物係於此溫度經攪拌3h、濃縮、以sat.NaHCO3溶液鹼化及以EtOAc(10x 250mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及蒸發。白色固體。產量：16g。HPLC(方法3)：Rt=2.97min,m/z：[M+H]+=302.0(MW calc.301.40).
Int-5c)(6-(苄硫基)-1-(5-溴嘧啶-2-基)吲哚啉-3,3-二基)二甲醇
正丁醇(80mL)中之Int-5b(5.2g,17.27mmol)、DIPEA(7.6mL,43.18mmol)及5-溴-2-氯-嘧啶(4.99g,25.9mmol)係在密封管中於130℃經加熱16h。該溶劑係在真空中被移除且該原產物係經以快速管柱層析法[矽石；DCM與1.5% MeOH]純化。白色固體。5.2g Int-5b之三批合併產量：18g(74%)。HPLC(方法3)：Rt=3.50min,m/z：[M+H]+=460.0(MW calc.458.37).
Int-5d)(6-(苄硫基)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)吲哚啉-3-基)甲基4-甲基-苯磺酸酯
LiHMDS(39.3mL,39.30mmol)係經30min逐滴加入至於-78℃攪拌之無水THF(2L)中之Int-5c(18g,39.30mmol)溶液。該混合物係於此溫度經攪拌30min之後於-78℃緩慢加入無水THF(100mL)中之甲苯磺醯基氯(7.7g,39.30mmol)。該反應混合物係於此溫度經進一步攪拌2h，然後以sat.NH4Cl溶液淬滅及以EtOAc(3x 250mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥 及濃縮。該剩餘物係經以快速管柱層析法[矽石；己烷與20-25% EtOAc]純化。白色固體。產量：15g(62%)。HPLC(方法3)：Rt=2.29min,m/z：[M+H]+=614.2(MW calc.612.56).
Int-5e)6-(苄硫基)-1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
t-BuOH(620mL)中之Int-5d(15g,24.5mmol)及KOH(5.2g,95.5mmol)係於50℃經加熱30min。該反應混合物係被降溫至RT且該溶劑係經蒸發。該剩餘物係經以水(100mL)稀釋及以EtOAc(3x 300mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。白色固體。產量：8g(75%)。HPLC(方法3)：Rt=4.25min,m/z：[M+H]+=442.2(MW calc.440.36).
Int-5g)1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯氯(Int-5)
1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.94g,20.45mmol)係於-5℃分批加入乙腈(120mL)、乙酸(5.5mL)及水(3.6mL)中之Int-5e(6g,13.63mmol)溶液。該反應混合物係於此溫度經攪拌20min，然後在減壓於低於<25℃濃縮，以DCM(250mL)稀釋及以水(200mL)清洗。該有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮(溫度<25℃)以產出淺褐色固體之目標化合物，其未經進一步純化而被使用。產量：5g(92%).
實施例154：N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
154a)1-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
TEA(0.5mL,3.6mmol)及2-甲基胺-乙醇(136mg,1.8mmol)係於0℃加入至DCM(10mL)中之磺醯氯Int-5(0.5g,1.2mmol)溶液且該得到之混合物係於rt經攪拌2h。該反應混合物係經以DCM(20mL)稀釋且以sat.NH4Cl溶液(15mL)及鹽水(15mL)清洗。該有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以快速管柱層析法[矽石；DCM與0-0.5% MeOH]純化。白色固體。產量：0.3g(54%)。HPLC(方法3)：Rt=3.10min,m/z：[M+H]+=456.5(MW calc.455.33).
154b)N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
PdCl2(dppf)(26mg,0.032mmol)係於rt加入至於rt在Ar中攪拌之無水二噁烷(15mL)中之154a)(0.30g,0.65mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.334g,1.3mmol)及KOAc(0.223g,2.27mmol)溶液。該反應混合物係於90℃經加熱30min。2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇(0.210g,0.97mmol)、2M K2CO3溶液(1.5mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(38mg,0.032mmol)係被依次加入且該反應混合物係於90℃經加熱另外16h。在被降至RT後，該混合物係經燒結漏斗過濾，該 濾液係被濃縮且該剩餘物係經以快速管柱層析法[矽石；DCM與1.5% MeOH]純化。白色固體。產量：90mg(27%)。HPLC(方法3)：Rt=2.72min,m/z：[M+H]+=512.1(MW calc.511.59). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.76(s,1H),8.59(d,1H,J=4.7Hz),8.06(s,1H),7.98(d,1H,J=7.7Hz),7.51-7.46(m,2H),5.30(s,1H),4.91(d,2H,J=6Hz),4.79(d,3H,J=5.8Hz),4.67(s,2H),3.55(d,2H,J=5.2Hz),3.05(s,2H),2.78(s,3H),1.49(s,6H).
實施例155至158係經以類似合成實施例154製備。
實施例155：N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：70mg。HPLC(方法3)：Rt=2.56min,m/z：[M+H]+=498.2(MW calc.497.57). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.82(s,1H),8.60(d,1H,J=4.9Hz),8.05(s,1H),7.96(d,1H,J=7.8Hz),7.65(d,1H,J=5.9Hz),7.56(d,1H,J=6.6Hz),7.47(s,1H,J=4.3Hz),5.30(s,1H),4.91(d,2H,J=5.9Hz),4.79(d,2H,J=6Hz),4.68(d,3H,J=7.6Hz),3.40-3.37(m,2H),2.84-2.81(m,2H),1.49(s,6H).
實施例156：N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：50mg。HPLC(方法3)：Rt=2.81min,m/z：[M+H]+=454.1(MW calc.453.52). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.31(s,2H),8.80(s,1H),8.53(s,1H,J=4.6Hz),7.95(d,2H,J=10.4Hz),7.66-7.63(m,1H),7.56(d,1H,J=7.5Hz),7.21(d,1H,J=4.3Hz),4.90(d,2H,J=6Hz),4.79(d,2H,J=6Hz),4.69-4.64(m,3H),3.42-3.38(m,2H,),2.86-2.83(m,2H),2.39(s,3H).
實施例157：N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：0.1g。HPLC(方法3)：Rt=3.15min,m/z：[M+H]+=423.8(MW calc.423.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.27(s, 2H),8.81(s,1H),8.53(d,1H,J=4.9Hz),7.93(d,1H,J=7.6Hz),7.84(s,1H),7.56(d,1H,J=7.8Hz),7.19(d,1H,J=4.7Hz),7.13(s,1H),4.91(d,2H,J=6Hz),4.81(d,2H,J=6Hz),4.67(s,2H),2.54(s,3H),2.41(s,3H).
實施例158：1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：80mg。HPLC(方法2)：Rt=1.60min,m/z：[M+H]+=468.2(MW calc.467.54). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.33(s,2H),8.81(s,1H),8.60(d,1H,J=4.5Hz),8.05(s,1H),7.97(d,1H,J=7.6Hz),7.54-7.47(m,3H),5.30(s,1H),4.91(d,2H,J=5.7Hz),4.79(d,2H,J=5.6Hz),4.66(s,2H),2.46(d,3H,J=4.4Hz),1.49(s,6H).
實施例159及160：6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷](較快及較慢之洗析之鏡像異構物)
該消旋之亞碸係由中間物52h以類似於合成實施例56方式製備。該二鏡像異構物係由此消旋物經製備型掌性HPLC獲得。
較快洗析之鏡像異構物(實施例159)：產量=110mg。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=470.3。特定旋光度：[α]589 25=-157.34°(c.0.2860,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.30(s,2H),8.60(s,1H),8.52(d,1H,J=4.8Hz),7.93(d,2H,J=7.5Hz),7.35(d,1H,J=7.6Hz),7.21(d,1H,J=4.4Hz),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.78(d,2H,J=5.8Hz),4.65(s,2H),3.04-2.98(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.39(s,3H),1.08(t,3H,J=7.2Hz)。掌性HPLC：Rt=5.68min(掌性pak IA管柱(250mm x 4.6mm,5μm)及己烷/DCM/EtOH/二乙胺(50/25/25/0.1)作為移動相；流速=1.0ml/min).
較慢洗析之鏡像異構物(實施例160)：產量=122mg。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=470.2。特定旋光度：[α]589 25=+140.81°(c.0.2784,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.30(s,2H),8.60(s,1H),8.52(d,1H,J=4.8Hz),7.93(d,2H,J=6.8Hz),7.35(d,1H,J=7.5Hz),7.21(d,1H,J=4.6Hz),4.89(d,2H,J=6.1Hz),4.78(d,2H,J=5.5Hz),4.65(s,2H),3.04-2.98(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.39(s,3H),1.08(t,3H,J=7.2Hz)。掌性HPLC：Rt=8.11min(與峰值1相同條件)。
實施例161及162：6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉 -3,3'-氧環丁烷](較快及較慢之洗析之鏡像異構物)
該消旋之亞碸係由中間物52h以類似於合成實施例56方式製備。該二鏡像異構物係由此消旋物經製備型掌性HPLC獲得。
較快洗析之鏡像異構物(實施例161)：產量=80mg。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=393.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.06(d,1H,J=7.6Hz),7.94-7.88(m,2H),7.36-7.36(m,2H),4.90(d,2H,J=5.8Hz),4.79(d,2H,J=4.8Hz),4.65(s,2H),3.04-2.98(q,1H),2.80-2.75(q,1H),1.08(t,3H,J=7.2Hz)。掌性HPLC：Rt=5.85min(管柱：Chiralpak IA(250mm x 4.6mm,5μm)；移動相：己烷/DCM/EtOH/二乙胺=50/25/25/0.1；流速=1.0ml/min)。
較慢洗析之鏡像異構物(實施例162)：產量=80mg。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=392.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.68(d,1H,J=4Hz),8.60(s,1H),8.06(d,1H,J=8Hz),7.94-7.88(m,2H),7.36(t,2H,J=7.7Hz),4.90(d,2H,J=6Hz),4.79(d,2H,J=5.4Hz),4.65(s,2H),3.00(t,1H,J=6.6Hz),2.78(t,1H,J=7.2Hz),1.08(t,3H,J=7.1Hz)。掌性HPLC：Rt=8.95min(與其他鏡像異構物相同分析方法)。
實施例163：6-(乙磺醯基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]
該消旋之亞碸係由中間物52h以類似於合成實施例56方式製備然後以MMPP氧化(參見實施例57)。白色固體。產量：0.08g。HPLC(方法3)：Rt=3.07min.,m/z：[M+H]+=409.1(MW calc.408.47)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.82(s,1H),8.68(d,1H,J=4.3Hz),8.09(d,1H,J=7.8Hz),8.03(d,1H,J=7.7Hz),7.91(t,1H,J=7.5Hz),7.64(d,1H,J=7.2Hz),7.38(t,1H,J=5.3Hz),4.91(d,2H,J=6.2Hz),4.79(d,2H,J=6.1Hz),4.67(s,2H),3.32-3.26(m,2H),1.15(t,3H,J=7.2Hz)。
實施例164及165：2-(6-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(較快及較慢之洗析鏡像異構物)
該消旋之亞碸係由中間物52h以類似於合成實施例56方式製備。該二鏡像異構物係由此消旋物經製備型掌性HPLC獲得。
較快洗析之鏡像異構物(實施例164)：產量=115mg。白色固體。HPLC(方法3)：Rt=1.62min,m/z：[M+H]+=451.02(MW calc.450.55). 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.36(s,2H),8.62(s,1H),7.93(d,1H,J=7.2Hz),7.88(s,2H),7.61(bs,1H),7.35(d,1H,J=8.1Hz),5.27(s,1H),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.80(bs,2H),4.65(s,2H),3.02-3.00(m,1H),2.78(bs,1H),1.51(s,6H),1.08(t,3H,J=7.2Hz).Chiral HPLC：Rt=6.34min(管柱：Chiralpak IA 250mm x 4.6mm,5μm；移動相：己烷/DCM/EtOH/二乙胺=50/25/25/0.1；流速=1.0ml/min)。特定旋光度：[α]589 25=-130.6°(c.0.2588,CHCl3).
較慢洗析之鏡像異構物(實施例165)：產量=110mg。白色固體。HPLC(方法3)：Rt=1.62min,m/z：[M+H]+=451.02(MW calc.450.55). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.36(s,2H),8.62(s,1H),7.93(d,1H,J=7.2Hz),7.88(s,2H),7.61(bs,1H),7.35(d,1H,J=8.1Hz),7.43-7.40(m,1H),5.28(s,1H),4.89(d,2H,J=6.0Hz),4.80(d,2H,J=4.8Hz),4.65(s,2H),3.02-2.99(m,1H),2.80-2.75(m,1H),1.51(s,6H),1.08(t,3H,J=7.2Hz).Chiral HPLC：Rt=8.63min(管柱：Chiralpak IA 250mm x 4.6mm,5μm；移動相：己烷/DCM/EtOH/二乙胺=50/25/25/0.1；流速=1.0ml/min)。特定旋光度：[α]589 25=+129.9°(c.0.2832,CHCl3).
實施例166：2-(6-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
類似於實施例56製備。白色固體。產量：400mg。HPLC(方法3)：Rt=3.15min,m/z：[M+H]+=467.1(MW calc.466.55). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.39(s,2H),8.83(s,1H),8.02(d,1H,J=7.7Hz),7.89-7.85(m,2H),7.62(t,2H,J=6.3Hz),5.28(s,1H),4.91(d,2H,J=5.9Hz),4.80(d,2H,J=6.0Hz),4.67(s,2H),3.32-3.28(m,2H),1.51(s,6H),1.15(t,3H,J=7.0Hz).
實施例167及168：2-((1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)乙醇(較快及較慢之洗析鏡像異構物)
該消旋之亞碸係由Int-3類似於實施例116製備。隨後製備型掌性HPLC提供該單一鏡像異構物。
較快洗析鏡像異構物(實施例167)：產量=80mg。白色固體。質譜儀：m/z：[M+H]+=409.4. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2 H),8.68(d,1H,J=4.5Hz),8.63(d,1H,J=0.7Hz),8.06(d,1H,J=8Hz),7.95-7.88(m,2H),7.39-7.35(m,2H),5.09(t,1H,J=4.8Hz),4.90(d,2H,J=6.2Hz),4.79(d,2H,J=5.9Hz),4.65(s,2H),3.85-3.81(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.91-2.87(m,1H).掌性HPLC：Rt=7.24min(管柱：Chiralpak IA(250mm x 4.6mm,5μm)；移動相：己烷/DCM/EtOH/二乙胺=50/25/25/0.1；流速=1.0ml/min)。
較慢洗析鏡像異構物(實施例168)：產量=81mg。白色固體。質譜儀： m/z：[M+H]+=409.2. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2 H),8.68(d,1H,J=4.3Hz),8.63(s,1H),8.06(d,1H,J=7.9Hz),7.95-7.88(m,2H),7.39-7.35(m,2H),5.09(t,1H,J=4.8Hz),4.90(d,2H,J=6.2Hz),4.79(d,2H,J=6.2Hz),4.65(s,2H),3.86-3.81(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.90-2.86(m,1H)。掌性HPLC：Rt=19.18min(與其他鏡像異構物相同分析方法)。
實施例169：2-((1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)乙醇
由6-((2-((叔丁基二苯基矽)氧基)乙基)硫)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]經二步驟獲得，其包括以MMPP氧化(實施例57)及去掉一保護基(製程116b)。產量：0.09g。HPLC(方法3)：Rt=2.63min,m/z：[M+H]+=425.1(MW calc.424.47)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2 H),8.83(d,1H,J=1.3Hz),8.68(d,1H,J=4.4Hz),8.09(d,1H,J=8Hz),8.01(d,1H,J=7.8Hz),7.91(t,1H,J=7.7Hz),7.66-7.63(m,1H),7.39-7.36(m,1H),4.90(t,3H,J=5.5Hz),4.79(d,2H,J=6.2Hz),4.67(s,2H),3.74-3.69(m,2H),3.45(t,2H,J=6.4Hz)。
實施例170：2-(2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5- 基)吡啶-4-基)丙-2-胺
經二步驟由化合物52h及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-胺以類似合成實施例56方式製備。褐色固體。產量：40mg。HPLC(方法2)：Rt=1.33min,m/z：[M+H]+=450.1(MW calc.449.57)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.31(s,2H),8.64(s,1H),8.57(d,1H,J=3.9Hz),8.10(s,1H),7.93(d,1H,J=7.4Hz),7.47(s,1H),7.37(d,1H,J=8Hz),4.91-4.80(m,4H),4.67(s,2H),2.82-2.77(m,1H),2.82(m,1H，與DMSO-水訊號合併),1.47(s,6H),1.16(t,3H,J=7.3Hz)。
實施例171：2-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺
MMPP氧化對應之硫醚(實施例170)。白色固體。產量：60mg。HPLC(方法3)：Rt=2.55min,m/z：[M+H]+=466.1(MW calc.465.57)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.38(s,2H),8.84(d,1H,J=1.4Hz),8.57(d,1H,J=5.2Hz),8.18(s,1H),8.03(d,1H,J=7.8Hz),7.64-7.61(m,1H),7.50-7.48(m,1H),4.92(d,2H,J=6.2Hz),4.80(d,2H,J=6.2Hz),4.67(s,2H),3.31-3.26(m,2H),2.27(bs,2H),1.41(s,6H),1.17(t,3H,J=7.3Hz)。
實施例172：2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼醯胺
由化合物52h及2-溴異菸鹼醯胺以類似合成實施例56方式製備。白色固體。產量：0.10g。HPLC(方法2)：Rt=1.46min,m/z：[M+H]+=436.2(MW calc.435.50)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.80(d,1H,J=5Hz),8.63(s,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.94(d,1H,J=7.7Hz),7.81(s,1H),7.73(d,1H,J=4.9Hz),7.37(t,1H,J=7.7Hz),4.90(d,2H,J=6.1Hz),4.80(d,2H,J=6Hz),4.66(s,2H),3.06-2.97(m,1H),2.82-2.73(m,1H),1.10(t,3H,J=7.2Hz)。
實施例173：2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異 菸鹼醯胺
mCPBA氧化對應之硫醚。白色固體。產量：0.15g。HPLC(方法2)：Rt=1.47min,m/z：[M+H]+=452.2(MW calc.451.50)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.38(s,2H),8.84-8.79(m,2H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),8.03(d,1H,J=7.8Hz),7.81(s,1H),7.73(t,1H,J=0.7Hz),7.65-7.62(m,1H),4.92(d,2H,J=6.2Hz),4.80(d,2H,J=6.2Hz),4.68(s,2H),3.31-3.26(m,2H),1.17(t,3H,J=7.2Hz)。
實施例174及175係由1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-羧酸甲酯以類似於合成實施例22方式製備。
實施例174：2-(2-(6-(嗎啉-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼醯胺
白色固體。產量：40mg。HPLC(方法3)：Rt=2.38min,m/z：[M+H]+=473.2(MW calc.472.50)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.33(s,2H),8.80(d,1H,J=5Hz),8.42(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.83(t,2H,J=3.5Hz),7.73(t,1H,J=0.8Hz),7.17(t,1H,J=7.6Hz),4.90(d,2H,J=6.1Hz),4.79(d,2H,J=6.1Hz),4.63(s,2H),3.63-3.41(m,8H)。
實施例175：1-(5-(4-胺甲醯基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
白色固體。產量：30mg。HPLC(方法2)：Rt=1.40min,m/z：[M+H]+=461.1(MW calc.460.49)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.80(d,1H,J=4.9Hz),8.40-8.36(m,2H),8.27(s,1H),7.80(bs,2H),7.72(d,1H,J=4.6Hz),7.15(d,1H,J=7.6Hz),4.90(d,2HJ=6Hz),4.80(d,3H,J=6Hz),4.64(s,2H),3.64-3.31(m,4H),3.01(s,3H)。
實施例176：2-(2-(6-(嗎啉-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈
由中間物8b以類似於製程8c方式合成。白色固體。產量：40mg。HPLC(方法2)：Rt=1.62min,m/z：[M+H]+=455.3(MW calc.454.48)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.91(d,1H,J=4.7Hz),8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.18(d,1H,J=7.3Hz),4.89(d,2H,J=5.7Hz),4.79(d,2H,J=5.8Hz),4.63(s,2H),3.63-3.38(m,8H)。
實施例177：1-(5-(4-氰基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺
由1-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺以類似於製程8c製備。白色固體。產量：45mg。HPLC(方法3)：Rt=2.66min,m/z：[M+H]+=443.2(MW calc.442.47)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.90(d,1H,J=4.8Hz),8.51(s,1H),8.38(s,1H),7.81-7.80(m,2H),7.16(d,1H,J=7.5Hz),4.89(d,2H,J=6Hz),4.79(d,2H, J=6Hz),4.63(s,2H),3.65-3.53(m,4H，一部分與DMSO-水訊號合併),3.01(s,3H)。
實施例178：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-6-甲醯胺
178a)6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮
n-BuLi(2M己烷溶液，22.6mL,45.27mmol)係於-40℃逐滴加入至THF(60mL)中之6-溴吲哚啉-2-酮(3g,14.14mmol)及二異丙基胺(6.3mL,45.27mmol)溶液。該混合物係於-40℃經攪拌45min，1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷係於此溫度被逐滴加入且於rt持續攪拌16h。該反應混合物係經以4N氯化氫溶液(40mL)淬滅且該水相係被分離及以EtOAc(3x 60mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(50mL)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。該原產物係經以己烷(20mL)研磨及過濾。該過濾器係經以己烷/EtOAc=4：1(100mL)清洗以提供淺褐色固體之目標化合物。產量：1.2g(31%)。HPLC(方法1)：Rt=2.94min,m/z[M+H]+=282.1(MW calc.282.13)。
178b)6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]
LiAlH4(0.54g,14.18mmol)係於0℃分批加入至THF(500mL)中之178a (1.6g,5.67mmol)溶液。該反應混合物係於80℃經加熱4h、降溫然後隨後依序以水(0.54mL)、20% NaOH溶液(0.54mL)及水(1.08mL)淬滅及於RT攪拌1h。該混合物係經矽藻土栓過濾且該過濾器係經以DCM/MeOH=4：1(3x 50mL)淋洗。該濾液係經蒸發且該剩餘物係經以快速管柱層析法[矽膠；己烷/EtOAc 4：1]純化。淺黃色固體. 產量：1.1g(73%)。HPLC(方法1)：Rt=3.27min,m/z[M+H]+=270.2(MW calc.268.15)。
178c)2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-6-羧酸甲酯
MeOH(25mL)及DMF(15mL)中之化合物178b(0.82g,3.06mmol)及TEA(0.93mL,6.73mmol)係在鈍氣氣氛下被置於高壓釜中。PdCl2(dppf)(0.22g,0.305mmol)係被加入且該高壓釜係以一氧化碳氣體被加壓至250psi。該混合物係於100℃經攪拌16h、降溫且經矽藻土栓過濾。該過濾器係經以MeOH淋洗且該濾液係被濃縮然後以EtOAc稀釋。該有機相係經以水及鹽水清洗、乾燥及蒸發。快速管柱層析法(矽石；己烷/EtOAc=7：3]該剩餘物提供淺黃色固體之產物。產量：0.5g(66%)。HPLC(方法5)：Rt=1.44min,m/z[M+H]+=248.08(MW calc.247.29)。
178d)1-(5-溴嘧啶-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-6-羧酸甲酯
正丁醇(10mL)中之化合物178c(0.4g,1.62mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(0.62g,3.24mmol)及DIPEA(1.4mL,8.09mmol)係於140℃經攪拌20h。該反應混合物係被降溫且以冰稀釋。該沉澱物係被濾出、以二乙基醚(50mL)清洗然後以快速管柱層析法[矽膠；己烷/EtOAc=4：1]純化。淺黃色固體。產量：0.44g(67%)。HPLC(方法1)：Rt=3.74min,m/z[M+H]+=404.0(MW calc.404.26)。
中間物178d係與2-溴-4-甲基吡啶反應然後進一步被轉換成合成實施例178，其係以類似於實施例2之規程。淺黃色固體。產量：85mg。HPLC(方法1)：Rt=2.81min,m/z：[M+H]+=460.2(MW calc.459.54)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.23(s,2H),8.52(d,1H,J=4.8Hz),8.43(s,1H),7.78(s,1H),7.36(d,1H,J=7.4Hz),7.17(d,1H,J=4.5Hz),7.04(d,1H,J=7.6Hz),4.41(bs,1H),4.31(s,2H),3.94-3.92(m,2H),3.65-3.59(m,4H),3.46(bs,2H),3.02(s,3H),2.40(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.67-1.63(m,2H)。
實施例179：2-(4-氟-3-(2-(6-(1-(甲基胺)環丙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇
179a)1'-叔丁基6'-甲基2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-1',6'-二羧酸酯
無水THF(10ml)中之Int-1c(500mg,1.81mmol)、二-叔丁基重碳酸鹽(669mg,3.07mmol)及TEA(0.8ml,5.42mmol)溶液係於rt經攪拌16h。該反應混合物係被濃縮且該剩餘物係經以快速管柱層析法[矽石，EtOAc/己烷=1：9]純化之後以己烷研磨。白色固體。產量：500mg(73%)。HPLC(方法1)：Rt=3.42min,m/z：[M+H]+=378.4(MW calc.377.43)。
179b)叔丁基6'-(1-羥環丙基)-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
乙基溴化鎂(Ethyl magnesium bromide)(1.06ml,3.183mmol)係於-78℃被緩慢加至二乙基醚(10ml)中之Ti(Oi-Pr)4(0.5ml,1.59mmol)攪拌溶液且於此溫度持續攪拌1h。溶於二乙基醚(5ml)之179a(300mg,0.795mmol)係被緩慢加入且該反應混合物係被溫熱至RT及攪拌1h。該混合物係被降溫至0℃、以飽和NH4Cl溶液淬滅、攪拌10min及以EtOAc(3x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(40ml)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以管柱層析法[230-400目矽膠，EtOAc/己烷=1：4]純化。白色固體。產量：173mg(58%)。
179c)叔丁基6'-(1-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)環丙基)-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
THF中之化合物179b(22g,58.67mmol)、三苯基膦(16.9g,64.53mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(9.48g,64.53mmol)及二乙基偶氮二羧酸酯(11.3g64.53mmol)係於80℃在鈍氣氣氛下經攪拌16h。該反應混合物係經以EtOAc(1000ml)稀釋、以水(500ml)及鹽水(500ml)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法[240-400目矽膠，EtOAc/己烷=15：85]純化。白色固體。產量：17.1g(58%)。HPLC(方法1)：Rt=3.92min,m/z：[M+H]+=378.4(MW calc.377.43)。
179d)叔丁基6'-(1-氨基環丙基)-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
乙醇(20ml)中之化合物179c(1g,1.984mmol)及水合肼(1ml)係於60℃ 經攪拌2h。該反應混合物係被濃縮且該剩留物係經以管柱層析法[240-400目矽膠，DCM與2% MeOH]純化。產量：500mg(67%)。HPLC(方法1)：Rt=3.20min,m/z：[M+H]+=375.0(MW calc.374.47)。
179e)叔丁基6'-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)環丙基)-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
THF(110ml)中之化合物179d(10g,33.3mmol)係被降溫至0℃，DIPEA(18ml,99.9mmol)及氯甲酸苯酯(7.1ml,49.99mmol)係被加入且該混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係經以EtOAc(500ml)稀釋，以飽和NaHCO3溶液(200ml)、水(200ml)及鹽水(200ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該原產物係經以管柱層析法[100-200目矽膠，EtOAc/己烷=1：3]純化。白色固體。產量：5.3g(31%)。HPLC(方法1)：Rt=3.72min,m/z：[M+H]+=509.4(MW calc.508.61)。
179f)叔丁基6'-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)環丙基)-2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
NaHe(50%,751mg,15.64mmol)係於0℃被分批加入DMF(50ml)中之化合物179e(5.3g,10.43mmol)攪拌溶液。持續攪拌20min，甲基碘(2.0ml,31.28mmol)係被加入且該混合物係經進一步攪拌2h。該反應混合物係經以冰淬滅及以EtOAc(3x 200ml)萃取。該合併之有機層係經以水(3x 200ml)及鹽水(250ml)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。該原產物係經以管柱層析法[100-200目矽膠，EtOAc/己烷=1：4]純化。白色固體。產量：5.31g(97%)。HPLC(方法1)：Rt=4.55min.,m/z：[M+H]+=523.6(MW calc.522.63)。
179g)叔丁基6-(1-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)環丙基)-3,3-雙(羥甲基)吲哚啉-1-羧酸酯
THF(50ml)中之化合物179f(5.9g,11.302mmol)係於rt在有2N氯化氫溶液(12ml)存在下經攪拌2h。該反應混合物係被濃縮、經以飽和NaHCO3溶液鹼化及以EtOAc(10x 50ml)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及蒸發。淺褐色固體。產量：5.1g(94%)。HPLC(方法1)：Rt=3.26min,m/z：[M+H]+=483.2(MW calc.482.57)。
179h)叔丁基6-(1-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)環丙基)-3-(羥甲基)-3-((甲苯磺醯氧基)甲基)吲哚啉-1-羧酸酯
LiHMDS(10.3mL,10.37mmol)係於-78℃經30min期間逐滴加入無水THF(100ml)中之化合物179i(5.0g,10.37mmol)溶液。該反應混合物係於此溫度經攪拌30min之後加入無水THF(50ml)中之甲苯磺醯基氯(1.98g,10.37mmol)。於-78℃攪拌另外2h後，該反應混合物係經以飽和NH4Cl溶液(100ml)淬滅及以EtOAc(3x 100ml)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以快速管柱層析法[230-400目矽石，己烷與15-40% EtOAc]純化。白色固體。產量：3.6g(55%)。HPLC(方法1)：Rt=2.17min,m/z：[M+18]+=654.3(MW calc.636.76)。
179i)叔丁基6-(1-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)環丙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-羧酸酯
叔丁醇(150ml)中之化合物179h(3.6g,5.65mmol)及KOH(950mg,16.96mmol)係於80℃經攪拌30min。該反應混合物係被降溫至RT且該溶劑係在減壓中被蒸餾除去。該剩餘物係經以水(50ml)稀釋及以EtOAc(3x 50ml) 萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。由此獲得之該原產物係經以乙醚研磨以提供白色固體之目標化合物。產量：2.2g(83%)。HPLC(方法2)：Rt=1.79min,m/z：[M+18]+=465.21(MW calc.464.55)。
179j)芐基甲基(1-(螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)環丙基)胺基甲酸酯
TFA(5ml)係於0℃被加入至DCM(25ml)中之化合物179i(2.2g,4.739mmol)且該得到之混合物係於rt經攪拌3h。該揮發物係在減壓下被去除且該剩餘物係經以二乙基醚清洗。白色固體。產量：1.6g(93%)。HPLC(方法1)：Rt=3.24min,m/z：[M+H]+=365.1(MW calc.364.44)。
179k)芐基(1-(1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)環丙基)(甲基)胺基甲酸酯
正丁醇(20ml)中之化合物179j(1.6g,4.39mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(1.25g,6.59mmol)及DIPEA(5.4ml,30.73mmol)係在密封管中於140℃經攪拌20h。該反應混合物係被降溫至RT且該沉澱物係經濾出及以己烷(2x 100ml)及水(100ml)清洗。淺黃色固體。產量：1.2g(52%)。HPLC(方法1)：Rt=3.91min,m/z：[M+H]+=521(MW calc.521.41)。
179l)芐基甲基(1-(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)環丙基)胺基甲酸酯
乙酸鉀(56.4mg,0.575mmol)及雙(頻哪醇)二硼(97.2mg,0.384mmol)係被加入至二噁烷(10ml)中之化合物179k(100mg,0.192mmol)。PdCl2(dppf)(7.8mg,0.010mmol)係在Ar中被加入且該反應混合物係經回流16h。該揮發性部分係在減壓下被移除且該剩餘物係未經進一步純化而用於次一步驟。 產量：109mg。HPLC(方法1)：Rt=4.75min,m/z：[M+H]+=569.4(MW calc.568.47)。
179m)芐基(1-(1-(5-(2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)環丙基)(甲基)胺基甲酸酯
肆(三苯基膦)鈀(0)(11.1mg,0.010mmol)係被加入至1,4-二噁烷(20ml)中之化合物179l(109mg,0.192mmol)、2-(3-溴-4-氟苯基)丙-2-醇(66.7mg,0.288mmol)及20% K2CO3溶液(2ml)懸浮液，其被保持在鈍氣氣氛中。該反應混合物係100℃經攪拌16h，然後降溫至RT且經矽藻土栓過濾。該濾液係在減壓下被濃縮且該剩餘物係被溶於EtOAc(50ml)中及以水(2x 20ml)及鹽水(20ml)清洗。該有機相無水Na2SO4乾燥及蒸發。該原產物係經以管柱層析法[230-400目矽膠；DCM與5% MeOH]純化。白色固體。產量：109mg(95%)。HPLC(方法1)：Rt=3.71min.,m/z：[M+H]+=595.2(MW calc.594.68)。
179n)2-(4-氟-3-(2-(6-(1-(甲基胺)環丙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇
乙醇中之化合物179m(200mg,0.337mmol)溶液係於rt且在有Pearlman’s催化劑(100mg)存在下在H2氣氛下經攪拌1h。該催化劑係經以過濾去除且該過濾器係經以EtOH淋洗。該濾液係被濃縮且該原產物係經以管柱層析法[230-400目矽石，DCM與2% MeOH]純化。白色固體。產量：22mg。HPLC(方法1)：Rt=2.95min,m/z：[M+H]+=461(MW calc.460.54).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.83(s,2H),8.33(s,2H),7.66(t,J=8.1Hz,1H),7.51(bs,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),7.12(d,J=7.7Hz,1H), 4.30(s,2H),5.13(s,1H),4.85(d,J=5.2Hz,1H),4.77(d,J=5.2Hz,1H),4.56(s,1H),2.17(s,3H),1.47(s,5H),0.90-0.85(m,4H)。
實施例180及181係類似於合成實施例179方式製備，不同之處在於規程3a係被用於鈴木反應(Suzuki reaction)。
實施例180：1-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-N-甲基環丙胺
白色固體。產量：12mg。HPLC(方法1)：Rt=3.33min,m/z：[M+H]+=403.4(MW calc.402.46). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.84(s,2H),8.34(s,2H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.50(bs,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),4.85(d,J=6.0Hz,1H),4.77(d,J=5.7Hz,1H),4.57(s,2H),2.20(s,3H),0.95-0.88(m,4H).
實施例181：1-(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-N-甲基環丙胺
白色固體。產量：22mg。HPLC(方法1)：Rt=3.59min.,m/z：[M+H]+=417.6(MW calc.416.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.35(s,2H),7.68(bs,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.16(bs,1H),4.85(d,J=5.2Hz,2H),4.77(d,J=5.2Hz,2H),4.57(s,2H),0.98-0.91(m,4H).
實施例182至184係類似於合成實施例179合成。
實施例182：1-(1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-N-甲基環丙胺
白色固體。產量：30mg。HPLC(方法1)：Rt=3.01min,m/z：[M+H]+=416.2(MW calc.415.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.50(s,1H),8.47(d,J=5.7Hz,2H),7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),6.96-6.94(m,1H),4.87(d,J=6.2Hz,2H),4.77 (d,J=6.1Hz,2H),4.61(s,2H),3.92(s,3H),2.40(s,3H),1.39(bs,2H),1.11-1.08(m,2H)
實施例183：2-(2-(2-(6-(1-(甲基胺)環丙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
白色固體。產量：25mg。HPLC(方法1)：Rt=2.56min,m/z：[M+H]+=444.2(MW calc.443.54). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.30(s,2H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.70(m,1H),7.45(d,J=3.6Hz,1H),7.20(m,1H),5.29(s,2H),4.86(d,J=6Hz,2H),4.76(d,J=6.0Hz,2H),4.59(s,2H),1.48(s,6H),2.40(s,3H),1.23(s,3H),0.91-0.83(m,4H).
實施例184：N-甲基-1-(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)環丙胺
白色固體。產量：16mg。HPLC(方法1)：Rt=2.94min,m/z：[M+H]+=400.4(MW calc.399.49). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.27(s,2H),8.51(d,J=5Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),4.85(d,J=5.2Hz,2H),4.76(d,J=5.2Hz,2H),4.58(s,2H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),0.91-0.86(m,4H).
實施例185：N-乙基-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：80mg。HPLC(方法2)：Rt=1.53min,m/z：[M+H]+=482.1(MW calc.481.57).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.82(s,1H),8.60(d,1H,J=5.1Hz),8.05(s,1H),7.95-7.93(d,1H,J=7.8Hz),7.59(t,1H,J=5.6Hz),7.55(d,1H,J=7.7Hz),7.46(d,1H,J=4.9Hz),5.29(s,1H),4.91(d,2H,J=6.2Hz),4.79(d,2H,J=6.1Hz),4.66(s,2H),2.86-2.79(m,2H),1.49(s,6H),1.03(t,3H,J=7.2Hz).
實施例185至187係類似於實施例154製備。
實施例186：1-(5-(4-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉 -3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：0.12g。HPLC(方法2)：Rt=1.30min,m/z：[M+H]+=467.1(MW calc.466.56). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.81(s,1H),8.57-8.56(m,1H),8.17(s,1H),7.96(d,1H,J=7.5Hz),7.54-7.48(m,3H),4.91(d,2H,J=5.5Hz),4.79(d,2H,J=5.5Hz),4.66(s,2H),2.46(s,3H),1.41(s,6H).
實施例187：1-(5-(4-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺
白色固體。產量：45mg。HPLC(方法2)：Rt=1.36min,m/z：[M+H]+=481.0(MW calc.480.58). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.37(s,2H),8.75(d,1H,J=1.3Hz),8.55(d,1H,J=5.2Hz),8.18(s,1H),7.99(d,1H,J=7.8Hz),7.50-7.47(m,2H),4.92(d,2H,J=6.2Hz),4.80(d,2H,J=6.2Hz),4.67 (s,2H),2.67(s,6H),2.12(bs,2H),1.41(s,6H).
實施例188：N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺
188a)N-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)四氫呋喃-3-甲醯胺
吡啶(75mL)中之四氫呋喃-3-羧酸(1.58mL,16.5mmol)及5-(苄氧基)-2-溴苯胺(4.59g,16.5mmol)溶液係被降溫至-15℃。POCl3(1.69mL,18.2mmol)係被逐滴加入且於-15℃持續攪拌45min。冰水(~300mL)係被加入且該混合物係被溫熱至RT。該懸浮液係經過濾且該過濾器係經乾燥。產量：4.08g(66%).MS：m/z：=376.1/378.1(MW calc.376.05/378.05)。
188b)N-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-N-(4-甲氧基芐基)四氫呋喃-3-甲醯胺
無水乙腈(100mL)中之188a(4.37g,11.6mmol),4-甲氧基芐基氯(1.73mL,12.8mmol)及Cs2CO3(10.60g,32.5mmol)之混合物係經回流1.5h。該混合物係被將溫至RT及經矽藻土過濾。該過濾塊係經以乙腈及EtOAc淋洗、該濾液係被濃縮且該剩留物係經以快速層析法[矽石，庚烷/EtOAc=4：1至1：1]純化。產量：5.77g(100%)。MS：m/z：=496.1/498.1(MW calc.496.10/498.10)。
188c)6'-(苄氧基)-1'-(4-甲氧基芐基)-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮
無水1,4-二噁烷(115mL)中之188b(5.98g,12.1mmol)、Pd(OAc)2(270mg,1.21mmol)及NaOtBu(1.74g,18.1mmol)溶液係在手套箱中被製備。三環己基膦(338mg,1.21mmol)係被加入且獲得之褐色溶液係由該手套箱移除並於75℃攪拌隔夜。該混合物係被降溫至RT且被倒入飽和NH4Cl水溶液(700mL)中。該水層係經以EtOAc(2x 500mL)萃取且該合併之有機層以鹽水(200mL)清洗、乾燥(Na2SO4)及濃縮。該剩餘物係經以快速層析法[矽石，庚烷/EtOAc=3：1至1：1]純化。產量：2.75g(55%).MS：m/z：=416.2(MW calc.416.18)。
188d)6'-(苄氧基)-1'-(4-甲氧基芐基)-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,3'-吲哚啉]
甲苯(10.7mL,37.5mmol)中之3.5M Red-Al溶液係被逐滴加入至無水甲苯(70mL)中之化合物188c(2.6g,6.26mmol)係於80℃在Ar中攪拌。該得到之混合物係於此溫度經攪拌2h，然後以冰浴降溫且小心地以冰冷之2M NaOH水溶液淬滅。該混合物係經進一步以2M NaOH水溶液(~400mL總數)稀釋及以EtOAc(3x 150mL)萃取。該合併之有機層係經乾燥(Na2SO4)及濃縮。以快速層析法[矽石，庚烷/EtOAc=7：1至1：1]純化。產量：2.32g(92%).MS：m/z：=402.2(MW calc.402.20)。
188e)4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,3'-吲哚啉]-6'-醇
在氯化氫(37%,4.72mL,57.5mmol)、EtOH(40mL)及MeOH(60mL)水溶液中之化合物188d(2.31g,5.75mmol)係被氫化隔夜，其係使用鈀碳(10%,612mg,0.58mmol)作為催化劑。該混合物係經矽藻土墊過濾，該過濾器係 經以MeOH淋洗且該濾液係經濃縮。產量：1.72g(hydrochloride salt).MS：m/z：=192.1(MW calc.192.09)。
188f)1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,3'-吲哚啉]-6'-醇
Pd(OAc)2(129mg,0.57mmol)及Xantphos(666mg,1.15mmol)係被加入至在Ar中攪拌之無水1,4-二噁烷(90mL)及三氟甲苯(10mL)中之化合物188e(1.72g,max.5.75mmol)、2-氯-5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶(1.30g,6.33mmol)及Cs2CO3(5.25g,16.1mmol)之混合物中。該封閉之燒瓶係於110℃經加熱2h。安裝一冷卻器且該混合物係於120℃經攪拌隔夜。該混合物係經以水(400mL)及EtOAc(400mL)稀釋及過濾。該有機層係被分離，以水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)及濃縮。該剩餘物係經以快速層析法[矽石，庚烷/EtOAc=3：2至0：1]純化且該分離物質係在熱MeOH/乙腈(~1：1,100mL)中經進一步研磨。產量：930mg(最後步驟45%)。MS：m/z：=361.2(MW calc.361.16)。
188g)1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,3'-吲哚啉]-6'-基三氟甲磺酸酯
三氟甲磺酸酐(trifluoro methanesulfonic acid anhydride)(419μL,2.48mmol)係於-15℃被逐滴加入至DCM(25mL)及乙腈(10mL)中之188f(447mg,1.24mmol)及TEA(864μL,6.20mmol)懸浮液。在攪拌15min後，該混合物係被溫熱至RT且在30min後逐滴加入另外之三氟甲磺酸酐(210μL,1.24mmol)。該混合物係於rt經攪拌1h，然後以DCM(100mL)稀釋及以飽和NaHCO3水溶液(200mL)清洗。該水層係經以DCM(100mL)萃取且該合 併之有機層係經乾燥(Na2SO4)及濃縮。以快速層析法[矽石，庚烷/EtOAc=3：2至1：4]純化。產量：340mg(56%).MS：m/z：=493.1(MW calc.493.11)。
188h)1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-螺[呋喃-3,3'-吲哚啉]-6'-羧酸甲酯
MeOH(4.35mL,108mmol)及無水DMF(30mL)中之化合物188g(530mg,1.08mmol)及TEA(600μL,4.30mmol)溶液係被置於高壓釜中且以氬氣沖洗15min。Pd(OAc)2(24.2mg,108μmol)及dppp(44.4mg,108μmol)係被加入且該高壓釜係在一氧化碳氣氛(5bar)下於70℃經攪拌1h及於90℃經攪拌隔夜。該反應混合物係被降溫至0℃，以EtOAc(100mL)稀釋及以水(2x 200mL)清洗。該有機相係經乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。以快速層析法[矽石，庚烷/EtOAc=4：1至0：1]純化以提供甲基醚。產量：360mg(83%).MS：m/z：=403.2(MW calc.403.17)。
188i)1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-螺[映喃-3,3'-吲哚啉]-6'-羧酸
對THF(20mL)、MeOH(10mL)及水(10mL)中之甲基醚188h(350mg,0.87mmol)溶液係被加入LiOH．H2O(182mg,4.35mmol)且該混合物係於RT經攪拌。該混合物係經濃縮、以水(50mL)稀釋且以二乙基醚(2 x 50mL)清洗。該水層係經以1M氯化氫溶液(~8mL)酸化。該出現之沉澱物係被濾出，經以水淋洗及以二乙基醚/戊烷(50mL,1：1)研磨。產量：308mg(91%).MS：m/z：=389.2(MW calc.389.15)。
188j)N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-4,5-二氫 -2H-螺[呋喃-3,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺
N-甲基嗎啉(164μL,1.49mmol)、2-(甲基胺)乙醇(180μL,2.23mmol)及TBTU(287mg,893μmol)係被加入至無水DMF(10mL)中之羧酸188i(289mg,744μmol)溶液且該混合物係於rt經攪拌45min。該混合物係被逐滴加入冰水(~100mL)及以EtOAc(100mL及50mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(2x 200mL)清洗、乾燥(Na2SO4)及濃縮至乾。該剩餘物係經以快速層析法[矽石，EtOAc]純化。產量：205mg(62%)。MS：m/z：[M+H]+=446.2(MW calc.446.21). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.28(s,2H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),8.42(s,1H),7.88(s,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=4.9Hz,1H),7.04(d,J=7.4Hz,1H),4.81(br s,1H),4.31(d,J=11.8Hz,1H),4.24(d,J=11.8Hz,1H),4.08(td,J=8.5,4.7Hz,1H),3.97(q,J=7.9Hz,1H),3.89(d,J=8.3Hz,1H),3.74(d,J=8.4Hz,1H),3.59(br m,4H),3.00(d,J=7.5Hz,3H),2.39(s,3H),2.29(ddt,J=16.2,12.7,7.9Hz,2H)。
實施例189及190：2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈(較快及較慢之洗析鏡像異構物)
該消旋之亞碸係由52h類似於實施例56製備然後被分離成單一鏡像異構物，其係經由掌性製備型HPLC(管柱：Chiralpak IA 21 x 250mm，粒徑5μm； 移動相：己烷/乙醇/DCM/二乙胺=50/25/25/0.1；流速：21.0ml/min；檢測：UV,344nm；運行時間：20min)。
較快洗析之鏡像異構物(實施例189)：白色固體。產量：90mg。鏡像異構物過量：100%(掌性HPLC)。HPLC(方法2)：Rt=1.63min,m/z：[M+H]+=418.0(MW calc.417.48). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.90(d,1H,J=5.0Hz),8.60(s,1H),8.55(s,1H),7.94(d,1H,J=7.8Hz),7.81-7.80(m,1H),7.38-7.35(m,1H),4.90(d,2H,J=6.2Hz),4.79(d,2H,J=6.12Hz),4.65(s,2H),3.04-2.97(m,1H),2.82-2.75(m,1H),1.08(t,3H,J=7.3Hz).
較慢洗析之鏡像異構物(實施例190)：白色固體。產量：90mg。鏡像異構物過量：100%(掌性HPLC)。HPLC(方法2)：Rt=1.63min,m/z：[M+H]+=418.1(MW calc.417.48). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.90(d,1H,J=5.0Hz),8.60(s,1H),8.55(s,1H),7.94(d,1H,J=7.8Hz),7.81-7.80(m,1H),7.37-7.35(m,1H),4.90(d,2H,J=6.2Hz),4.79(d,2H,J=6.12Hz),4.65(s,2H),3.06-2.97(m,1H),2.82-2.73(m,1H),1.08(t,3H,J=7.3Hz).
實施例191：2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈
由52h類似於實施例56製備。淡黃色固體。產量：120mg。HPLC(方法2)：Rt=1.63min,m/z：[M+H]+=434.1(MW calc.433.48)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.38(s,2H),8.91(d,1H,J=4.9Hz),8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.03(d,1H,J=7.8Hz),7.82(d,1H,J=4.8Hz),7.66(d,1H,J=7.8Hz),4.92(d,2H,J=6.2Hz),4.79(d,2H,J=6.12Hz),4.67(s,2H),3.28-3.27(m,2H),1.15(t,3H,J=7.3Hz)。
中間物6：(1-(5-溴嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)二甲基膦氧化物(Int-6)
Int-6a)(2,2-二甲基螺[[1,3]二噁烷-5,3'-吲哚啉]-6'-基)二甲基膦氧化物
Xantphos(0.49g,0.838mmol)及Pd2(dba)3(0.77g,0.838mmol)係被加入至在Ar中攪拌之無水二噁烷(100mL)中之Int-1b(5g,16.76mmol)、二甲基膦氧化物(1.9g,25.15mmol)及三乙胺(7.06mL,50.28mmol)溶液。該得到之混合物係於110℃經加熱16h，然後降溫及經矽藻土栓過濾。該濾液係 經蒸發且該剩餘物係經以管柱層析法[矽膠；DCM與0-10% MeOH]純化。該分離出之白色固體係未經進一步純化而用於次一步驟。產量：定量(~5g)。HPLC(方法3)：Rt=2.17min.,m/z：[M+H]+=296.2(MW calc.295.31)。
中間物6係由Int-6a經4化學步驟製備，其係類似於前述製程(1d、1e、1f及1g)。白色固體。產量：0.32g(77% of theory)。HPLC(方法4)：Rt=3.21min,m/z：[M+H]+=394.0(MW calc.394.2)。
實施例192：(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)二甲基膦氧化物
由Int-6及(2-氟-5-甲基苯基)硼酸類似於製程3a製備。白色固體。產量：0.09g。HPLC(方法3)：Rt=3.05min,m/z：[M+H]+=423.9(MW calc.423.42). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.85(s,2H),8.74(d,1H,J=12.4Hz),7.89-7.87(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.25-7.23(m,2H),4.89(d,2H,J=6.1Hz),4.79(d,2H,J=6.0Hz),4.60(s,2H),2.35(s,3H),1.68(s,3H),1.65(s,3H)。
實施例193：(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)二甲基膦氧化物
油Int-6及(2-氟苯基)硼酸類似於製程3a製備。白色固體。產量：0.1g。HPLC(方法2)：Rt=1.72min,m/z：[M+H]+=410.1(MW calc.409.39). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.87(s,2H),8.74(d,1H,J=12.5Hz),7.89-7.87(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.51-7.43(m,2H),7.39-7.32(m,2H),4.89(d,2H,J=6.2Hz),4.79(d,2H,J=6.1Hz),4.60(s,2H),1.68(s,3H),1.65(s,3H)。
生物測試 使用LANCE® Ultra cAMP套組以決定hPDE4B1活性之TR-FRET試驗
該化合物對人類PDE4B1活性之效果係藉由測定由cAMP產生5’AMP來定量，其係使用在Sf9細胞中表線之人類重組酵素及LANCE® Ultra cAMP套組(一種PerkinElmer之TR-FRET偵測方法)。該人類PDE4B1酵素係由SignalChem Lifesciences(Catalog# P92-31BG,Lot# H296-2)購買。
該測試化合物、參考化合物或水(對照組)與酵素(0.96U)在含有50mM Tris-HCl、50mM MgCl2及5mM DTT(pH 8.5)之反應緩充液中混合。之後，該反應係藉由加入500nM cAMP(基質)引發且該混合物係被保持在rt中30min。對於對照之基礎測量，該酵素從該反應混合物中被除去。30min後，該反應係被停止且以添加500μM IBMX之該反應緩充液稀釋100倍。然後該螢光供體(donor)(銪螯合物標記cAMP)及該螢光受體(以ULightTM染料標記之抗-cAMP抗體)及500μM IBMX一起被加入10μl等分試樣 (aliquot)中。在60min後，對應於剩留cAMP量之螢光轉移係於λex=337nm、λem=620nm及λem=665nm經測定，其係使用量盤分析儀(microplate reader)(PHERAstar,BMG)。該酵素活性係藉由將665nm測定信號除以在620nm測定信號(比)乘以10000來決定。結果係以該對照組酵素活性之抑制百分比表示。IC50值(IC50=引起半該對照組特定活性最大抑制性一半之濃度)係衍生自具10種不同濃度之劑量反應測定(n=3；N=1-3)。
本發明之數化合物係經以上述試驗(assay)測試。結果示於下表中(實施例Nos.之PDE4B之IC50抑制性)：

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物 其中A、B及C獨立地代表CH或N；m為0、1、2或3且n為0、1、2或3，前提是(m+n)之和為2、3或4；L係選自於由C(=O)NR2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)2NR2、P(=O)(R2)、O或鍵結所組成之群組；R1係選自於C1-6-烷基，其未經取代或經單或多取代；或C3-6-環烷基或3至7員雜環烷基，於每一種情況下其未經取代或經單或多取代；R2係選自於H或C1-C6-烷基，其未經取代或經單或多取代；或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成3至12員雜環烷基，其中該3至12員雜環烷基可含有選自於由O、S及N所組成之群組之一或二個另外之雜原子且可為單或雙環且其中該3至12員雜環烷基係未經取代或經單或多取代；G代表苯基或5或6員雜芳基，其中該苯基或該5或6員雜芳基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基Z取代； 其中Z每一次出現係獨立地選自於由以下所組成之群組：鹵素，OH，CN，SH，NO2，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-氰烷基，C1-C6-烷氧基，(C1-C6)-硫烷基，(C1-C6)-鹵烷基，(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-亞烷基)，(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基，(C1-C6)-thio鹵烷基，(C1-C6)-鹵烷氧基，(C1-C6-硫烷基)-(C1-C6-亞烷基)，C3-C6-環烷基，(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-亞烷基)，3至7員雜環烷基，(3至7員雜環烷基)-(C1-C3-亞烷基)(該C3-6-環烷基及該3至7員雜環烷基於每一種情況下係未經取代或經單或多取代)，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，NHCO(C1-C6-烷基)，NHCO2(C1-C6-烷基)，NHC(O)NH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，(C1-C6-伸烷基)NH2，(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)，(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2，(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)，(C1-C6-伸烷基)NHCO2(C1-C6-烷基)，(C1-C6-伸烷基)NHC(O)NH2，(C1-C6-伸烷基)NHCONH(C1-C6-烷基)，(C1-C6-伸烷基)NHCON(C1-C6-烷基)2，NH((C1-C6-伸烷基)-CO2(C1-C6-烷基)，NH(C1-C6-伸烷基)-CONH2，NH(C1-C6-伸烷基)-CONH(C1-C6-烷基)，NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2，NHS(O)2OH，NHS(O)2(C1-C6-烷基)，NHS(O)2O(C1-C6-烷基)，NHS(O)2NH2，NHS(O)2NH(C1-C6-烷基)，NHS(O)2N(C1-C6-烷基)2，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2OH，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2(C1-C6-烷基)，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2O(C1-C6-烷基)，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH2，NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH(C1-C6-烷基)，CO2H，CO(C1-C6-烷基)，CO2(C1-C6-烷基)，O-CO(C1-C6-烷基)，O-CO2(C1-C6-烷基)，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，OCONH(C1-C6-烷基)，OCON(C1-C6-烷基)2，OS(O)2(C1-C6-烷基)，OS(O)2OH，OS(O)2O(C1-C6- 烷基)，OS(O)2NH2，OS(O)2NH(C1-C6-烷基)，OS(O)2N(C1-C6-烷基)2，S(O)(C1-C6-烷基)，S(O)2(C1-C6-烷基)，S(O)2OH，S(O)2O(C1-C6-烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-C6-烷基)及S(O)2N(C1-C6-烷基)2；其可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其特徵在於各A、B及C代表CH。
  3. 如請求項1中或2之一或多項之化合物，其特徵在於m為1及n為1或m為1及n為2或m為2及n為2，較佳m為1及n為1。
  4. 如請求項1至3中之一或多項之化合物，其中G為以下G1至G44之群組之一 其中該以星號(*)標記之位置指出該連接處，其係被連接至該嘧啶環；R12係選自於H、CH3或CH2CH3；每次出現之k為0、1、2、3或4；及每次出現之Z係獨立地選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、吡咯啶基、哌啶基、氮丙啶基(aziridinyl)、環丙基、環丁基、環戊基及環己基， 其中該吡咯啶基、哌啶基、氮丙啶基、氧環丁烷基、嗎啉基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基係未經取代或經以一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3。
  5. 如請求項1至4中之一或多項之化合物，其中G為以下G45或G2之群組之一 其中該以星號(*)標記之位置指出該連接處，其係被連接至該嘧啶環；每次出現之k為0、1或2；且ZA為H或F；每次出現之Z係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3,SO2CH3、環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮丙啶基、3-氮丙啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶 基及1-嗎啉基所組成之群組，其中該環丙基、環丁基、3-氧環丁烷基、2-氮丙啶基、3-氮丙啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-嗎啉基係未經取代或經以一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組。
  6. 如請求項1至5中之任一項之化合物，其特徵在於L係選自於C(=O)NR2、S(=O)、S(=O)2、P(=O)(R2)、S(=O)2NR2或鍵結。
  7. 如請求項1至6中之任一項之化合物，其特徵在於L係選自於C(=O)NR2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)2NR2或鍵結；及R1係選自於C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或3至7員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基可為未經取代或經以一、二、三或四取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、OH、=O、=NH、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3至7員雜環烷基所組成之群組；且其中該3至7員雜環烷基可含有一或二個另外之雜原子，其係選自於由O、S及N所組成之群組且其中該C3-C6-環烷基及該3至7員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基，(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組；且R2係選自於H或C1-C6-烷基其中該C1-C6-烷基可為未經取代或經以一、二、三或四取代基取代，該 取代基係選自於由鹵素、OH、C1-C6-烷氧基及C3-C6-環烷基所組成之群組；或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成3至12員雜環烷基，其中該3至12員雜環烷基可含有選自於由O、S及N所組成之群組之一或二個另外之雜原子，且其中該3至12員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組。
  8. 如請求項1至7中之任一項之化合物，其特徵在於L為C(=O)NR2及R1係選自於以下M1至M76次結構之一： 且R2係選自於H或CH3。
  9. 如請求項1至7中之任一項之化合物，其特徵在於L為C(=O)NR2及R1及R2與其所連接之氮原子一起形成3至12員雜環烷基，其中該3至12員雜環烷基表示以下Q1至Q34基團之一： 其中該以星號(*)標記之位置指出該連接處，其係被連接至L之羰基基團；R5係選自於由H、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、C3-C6-環烷基、CO(C1-C6-烷基)及SO2-(C1-C6)-烷基所組成之群組；每次出現之p為0、1、2、3、4或5；且每次出現之X6係獨立地選自於由OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、CO2H、CO(C1-C6-烷基)、COO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)及CON(C1-C6-烷基)2所組成之群組。
  10. 如請求項1至7中之任一項之化合物，其特徵在於L為S(=O)或S(=O)2及R1係選自於OH、CN、C1-C6-烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C3-C6-環烷基或3至7員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基可為未經取代或經以一、二、三或四取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、OH、NH2、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3至7員雜環烷基所組成之群組；且其中該3至7員雜環烷基可含有選自於由O、S及N所組成之群組之一或二個另外之雜原子，且其中該3至7員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四取代基取代， 該取代基係選自於由鹵素、CN、OH、=O、NH2、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-鹵烷基及C1-C6-烷氧基所組成之群組。
  11. 如請求項1至7中之任一項之化合物，其特徵在於L為S(=O)或S(=O)2及R1係選自於如請求項8之M1至M76次結構之一。
  12. 如請求項1之化合物，其中該通式(I)之化合物係選自於通式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之一， or其中R1、R2及G係如先前請求項之任一者所定義。
  13. 如請求項12之化合物，其中該通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之化合物之特徵在於G係選自於G1或G2，其中每次出現之k為0、1、2或3；每次出現之Z係獨立地選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、 (CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環丙基及環丁基所組成之群組；且其中R1及R2係如先前請求項之任一者中所定義。
  14. 如一或多項前述請求項之化合物，其係選自於由以下所組成之群組1 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺2 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮3 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺4 嗎啉基(1-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮5 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺6 N-(2-胺-2-側氧乙基)-N-甲基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺7 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺8 嗎啉基(1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮9 (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮10 (1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮 11 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺12 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺13 N-(2-胺-2-側氧乙基)-N-甲基-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺14 嗎啉基(1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮15 (1-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-(嗎啉基)甲酮16 1-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺17 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺18 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮19 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮20 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺21 (1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮22 (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮 23 (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮24 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺25 (1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮26 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(3-環丙基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺27 N-(2-胺-2-側氧乙基)-N-甲基-1-(5-(m-甲苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺28 (S)-N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-(1-羥乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺29 (R)-N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-(1-羥乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺30 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺31 嗎啉基(1-(5-(m-甲苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮32 (1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮33 (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮34 (1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮35 (1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡 咯啶-1-基)甲酮36 (1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮37 (1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮38 (1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮39 (1-(5-(2,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮40 (1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮41 (1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮42 1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺43 1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺44 1-(5-(2,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺45 1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺46 1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺47 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺48 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'- 氧環丁烷]-6-甲醯胺49 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺50 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺51 N-(2-胺-2-側氧乙基)-1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺52 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]53 6-(乙磺醯基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]54 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]55 6-(乙磺醯基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]56 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]57 6-(乙磺醯基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]58 1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]59 1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]60 1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺61 1-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺 62 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺63 1-(5-(4-乙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺64 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺65 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺66 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺67 (1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮68 (1-(5-(4-乙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮69 吡咯啶-1-基(1-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮70 (1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮71 (S)-或(R)-1-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)乙醇72 (R)-或(S)-1-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)乙醇73 2-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)丙-2-醇 74 2-(3-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)丙-2-醇75 2-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇76 2-(2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇77 (S)-或(R)-1-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇78 (R)-或(S)-1-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇79 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺80 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(m-甲苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺81 1-(5-(3-環丙基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺82 N-(2-羥乙基)-1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺83 1-(5-(3-乙氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺84 1-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺85 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺 86 1-(5-(3-胺苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺87 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(3-(吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺88 N-(2-羥乙基)-1-(5-(3-(1-羥乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺89 1-(5-(3,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺90 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺91 1-(5-(5-環丙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺92 1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺93 1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺94 1-(5-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺95 1-(5-(5-胺-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺96 1-(5-(5-(乙基胺)-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺97 1-(5-(3-(乙基胺)苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺 98 吡咯啶-1-基(1-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)甲酮99 2-(2-(2-(6-(甲亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇100 2-(2-(2-(6-(甲磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇101 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺102 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺103 N,N-二甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺104 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺105 N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(氧環丁烷-3-基甲基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺106 N-(環丙基甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺107 N-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺-[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺108 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]109 6-(乙磺醯基)-1-(5-(噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]110 2-(3-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇 111 2-(3-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇112 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(5-甲基噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]113 6-(乙磺醯基)-1-(5-(5-甲基噠嗪-3-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]114 2-(6-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)噠嗪-4-基)丙-2-醇115 2-(6-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)噠嗪-4-基)丙-2-醇116 2-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)乙醇117 2-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)乙醇118 2-(2-(2-(6-((2-羥乙基)亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇119 2-(2-(2-(6-((2-羥乙基)磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇120 3-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)丙-1-醇121 3-((1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)丙-1-醇122 3-((1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)丙-1-醇124 3-((1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁 烷]-6-基)磺醯基)丙-1-醇125 (1-(5-(6-羥基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮126 (1-(5-(3-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮127 (1-(5-(2-氟-3-羥苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)-甲酮128 (1-(5-(3-胺-2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)-甲酮129 (1-(6-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2'-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮130 (1-(5-(2-氟-6-羥苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)-甲酮131 (1-(5-(2-胺-6-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)-甲酮132 (1-(5-(6-胺基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮133 (1-(5-(2-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮134 (1-(5-(2-氟-6-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮135 (1-(4-甲基-[2,5'-聯嘧啶]-2'-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮136 (1-(4,6-二甲基-[2,5'-聯嘧啶]-2'-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉 基)甲酮137 1-([2,5'-聯嘧啶]-2'-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺138 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺139 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺140 N-(2-羥乙基)-1-(5-(6-羥基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺141 N-(2-羥乙基)-1-(5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺142 (1-(5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮143 (1-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮144 N-((3-羥基氧環丁烷-3-基)甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺145 N-((1-羥基環丙基)甲基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺146 1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺147 1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺148 N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲 醯胺149 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺150 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺151 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺152 (1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)(嗎啉基)甲酮153 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺154 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺155 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺156 N-(2-羥乙基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺157 N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺158 1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺159 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]161 6-(乙亞磺醯基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷] 163 6-(乙磺醯基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]164 2-(6-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇166 2-(6-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇167 2-((1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)亞磺醯基)乙醇169 2-((1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)磺醯基)乙醇170 2-(2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺171 2-(2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺172 2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼醯胺173 2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼醯胺174 2-(2-(6-(嗎啉-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼醯胺175 1-(5-(4-胺甲醯基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺176 2-(2-(6-(嗎啉-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈177 1-(5-(4-氰基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-甲醯胺 178 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-6-甲醯胺179 2-(4-氟-3-(2-(6-(1-(甲基胺)環丙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇180 1-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-N-甲基環丙胺181 1-(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-N-甲基環丙胺182 1-(1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)-N-甲基環丙胺183 2-(2-(2-(6-(1-(甲基胺)環丙基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇184 N-甲基-1-(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)環丙胺185 N-乙基-1-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺186 1-(5-(4-(2-胺基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺187 1-(5-(4-(2-胺基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-磺醯胺188 N-(2-羥乙基)-N-甲基-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-螺-[呋喃-3,3'-吲哚啉]-6'-甲醯胺189 2-(2-(6-(乙亞磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈 191 2-(2-(6-(乙磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-1-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈192 (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)二甲基膦氧化物193 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-氧環丁烷]-6-基)二甲基膦氧化物其可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑。
  15. 一種包括如請求項1至14中之一項定義之至少一化合物之藥學組成物。
  16. 一種如請求項1至14中之一項定義之呈現形式或為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類或溶劑合物之化合物用作治療可藉由抑制PDE4酵素治療之症狀或疾病之藥劑之用途，其中該可藉由抑制PDE4酵素治療之症狀或疾病係選自於以下群組：關節、皮膚及眼睛之發炎性疾病，胃腸道疾病及病訴，內臟之發炎性疾病；增生性疾病，與黏液產生增多、發炎及/或呼吸道阻塞有關之呼吸道或肺部疾病，纖維化譜(fibrotic spectrum)之疾病，癌症，代謝疾病，心理疾患，及周圍或中樞神經系統疾病。
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