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CN114786676A - 人的非酒精性脂肪性肝炎的预防药或治疗药 - Google Patents

人的非酒精性脂肪性肝炎的预防药或治疗药 Download PDF

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CN114786676A
CN114786676A CN202080081965.1A CN202080081965A CN114786676A CN 114786676 A CN114786676 A CN 114786676A CN 202080081965 A CN202080081965 A CN 202080081965A CN 114786676 A CN114786676 A CN 114786676A
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CN
China
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amount
pharmacologically acceptable
nonalcoholic steatohepatitis
acceptable salt
prophylactic
Prior art date
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Pending
Application number
CN202080081965.1A
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English (en)
Inventor
吉川公平
冈幸蔵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
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Abstract

本发明的课题在于提供(i)使体重减少、(ii)使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP‑1的量、及血浆中的sVCAM‑1的量变动、或(iii)使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药，通过包含作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4‑苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐、和药理上可允许的载体的、(i)使体重减少、(ii)使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP‑1的量、及血浆中的sVCAM‑1的量变动、或(iii)使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药，从而解决了上述课题。
Figure DDA0003661361910000011

Description

人的非酒精性脂肪性肝炎的预防药或治疗药
技术领域
本发明涉及人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药。
背景技术
在肝脏中蓄积大量脂肪的状态即脂肪肝是已知的。脂肪肝大致分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，包含非酒精性脂肪肝至进展成脂肪性肝炎、肝硬化的状态在内的一系列肝脏疾病作为非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)是已知的。大部分NAFLD为非酒精性单纯性脂肪肝，但在伴随炎症、纤维化的情况下，会向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纤维化、肝硬化发展，存在最终发生肝细胞癌(HCC)的风险(专利文献1、非专利文献1、2)。
记载了血清中的HA(透明质酸，Hyaluronic acid)浓度通过与血清中自分泌运动因子(autotaxin)浓度的组合，能够作为预测肝纤维化的程度的标志物使用(专利文献2)。
另一方面，含有下述式(I)表示的化合物的盐皮质激素受体调节剂是已知的(专利文献3)。该文献中记载，该化合物对盐皮质激素受体具有亲和性，对于与该受体相关的各种疾病等的预防或治疗有用。需要说明的是，已知不含该化合物的以往盐皮质激素受体调节剂使施予对象的体重增加。
[化学式1]
Figure BDA0003661361890000011
另外，已知上述式(I)表示的化合物对于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防或治疗有用(专利文献1)。该文献使用非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型大鼠作为受试动物，根据天狼猩红阳性面积及纤维化评分的结果，显示上述式(I)表示的化合物的有效性。
此外，就上述式(I)表示的化合物而言，已知其存在多晶型，已知其对由盐皮质激素受体活性的亢进及/或醛固酮水平上升引起的疾病的预防或治疗有效(专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2019-529477号公报
专利文献2：国际公开2011/081214号
专利文献3：国际公开2007/089034号
专利文献4：国际公开2014/024950号
非专利文献
非专利文献1：D.A.Sass等人,Digestive Diseases and Sciences2005；50(1):171-180
非专利文献2：J.K.Dyson等人,Frontline Gastroenterology,2014；5(3):211-218
发明内容
发明所要解决的课题
并不知晓上述式(I)表示的化合物在人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防或治疗中(i)使体重减少，(ii)使血清中的HA的量、PIIINP(III型前胶原N端肽，N-TerminalProcollageNIII Propeptide)的量、TIMP-1的量(金属蛋白酶组织抑制因子-1，Tissueinhibitor for metalloproteinase-1)、及血浆中的sVCAM-1(可溶性血管细胞黏附分子，Soluble Vascular cell adhesion molecule)的量变动，或(iii)使肝硬度降低。
本发明的课题在于提供(i)使体重减少、(ii)使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动、或(iii)使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药。
用于解决课题的手段
本申请的发明人在上述状况下反复进行深入研究，结果发现，包含下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐、及药理上可允许的载体的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药能够解决上述课题，从而完成了本发明。
[化学式2]
Figure BDA0003661361890000031
即，本发明如下所述。
〔1〕使体重减少的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药，其包含：
作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐；和
药理上可允许的载体，
[化学式3]
Figure BDA0003661361890000032
。
〔2〕使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药，其包含：
作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐；和
药理上可允许的载体，
[化学式4]
Figure BDA0003661361890000041
。
〔3〕使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药，其包含：
作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐；和
药理上可允许的载体，
[化学式5]
Figure BDA0003661361890000042
。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的预防药，其抑制从非酒精性单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展。
〔5〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的预防药或治疗药，其抑制从非酒精性脂肪性肝炎(NASH)向非酒精性肝纤维化的进展。
〔6〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的预防药或治疗药，其抑制从非酒精性脂肪性肝炎(NASH)向肝癌的进展。
〔7〕使体重减少的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防或治疗的方法，其包括将对于预防或治疗而言有效量的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐施予至需要预防或治疗的患者的步骤，
[化学式6]
Figure BDA0003661361890000043
。
〔8〕使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防或治疗的方法，其包括将对于预防或治疗而言有效量的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐施予至需要预防或治疗的患者的步骤，
[化学式7]
Figure BDA0003661361890000051
。
〔9〕使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防或治疗的方法，其包括将对于预防或治疗而言有效量的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐施予至需要预防或治疗的患者的步骤，
[化学式8]
Figure BDA0003661361890000052
。
〔10〕由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐在制造使体重减少的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药中的用途，
[化学式9]
Figure BDA0003661361890000053
。
〔11〕由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐在制造使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药中的用途，
[化学式10]
Figure BDA0003661361890000061
。
〔12〕由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐在制造使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药中的用途，
[化学式11]
Figure BDA0003661361890000062
。
发明的效果
根据本发明，能够提供(i)使体重减少、(ii)使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动、或(iii)使肝硬度降低的、对人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防或治疗有效且能够安全地施予的药物。
附图说明
[图1]为示出实施例中的从分配时起的体重变化量的平均值的坐标图。
[图2]为示出实施例中的从分配时起的血清透明质酸变化量的平均值的坐标图。
[图3-1]为示出实施例中的从分配时起的血清PIIINP变化量的平均值的坐标图。
[图3-2]为示出实施例中的从分配时起的血清PIIINP变化量的平均值的坐标图。
[图3-3]为示出实施例中的从分配时起的血清PIIINP变化量的平均值的坐标图。
[图3-4]为示出实施例中的从分配时起的血清PIIINP变化量的平均值的坐标图。
[图4]为示出实施例中的从分配时起的血清TIMP-1变化量的平均值的坐标图。
[图5-1]为示出实施例中的从分配时起的血浆sVCAM-1变化量的平均值的坐标图。
[图5-2]为示出实施例中的从分配时起的血浆sVCAM-1变化量的平均值的坐标图。
[图5-3]为示出实施例中的从分配时起的血浆sVCAM-1变化量的平均值的坐标图。
[图6]为示出实施例中的、基于使用了Shear Wave Elastography的测定的、从分配时起的肝硬度变化量的平均值的坐标图。
[图7]为示出实施例中的、基于使用了Fibro scan的测定的、从分配时起的肝硬度变化量的平均值的坐标图。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本说明书中，生物体中产生的“纤维(日文：繊維)”均表述为“纤维(日文：線維)”。
另外，本说明书中使用的术语“非酒精性单纯性脂肪肝”是指仅确认到向肝细胞的脂肪沉积的疾病。
本说明书中使用的术语“非酒精性脂肪性肝炎(NASH)”是指下述疾病：除了脂肪沉积以外，还伴随有与酒精性肝炎同样的所见(例如，炎症、肝细胞坏死、气球样变性及/或纤维化)的疾病。
本说明书中使用的术语“非酒精性肝纤维化”是指与肝组织内进展的纤维化一同确认到胶原及/或其他细胞外基质的构成成分的过度产生及/或累积的疾病。
本说明书中使用的术语“非酒精性肝硬化”是指肝小叶结构因进展的纤维化而重构的疾病。
本发明的一个方式涉及使体重减少的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药，其包含作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐、和药理上可允许的载体，
[化学式12]
Figure BDA0003661361890000081
。
本发明的预防药或治疗药作为有效成分包含的、由上述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物(本说明书中，有时称为“化合物(I)”。)是专利文献3中记载的已知化合物。化合物(I)可以以游离的形式、或其药理上可允许的盐的形式用于药物用途。
作为上述药理上可允许的盐，例如，可举出与酸形成的盐，例如无机酸盐(例如，盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、及氢溴酸盐)、及有机酸盐(例如，乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、及马来酸盐)等。另外，可举出与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如，钠盐、及钾盐)、及碱土金属盐(例如，钙盐)等。
化合物(I)或其药理上可允许的盐包括其分子内盐或加成物、以及它们的溶剂合物或水合物等中的任意物质。
另外，已知化合物(I)存在多晶型(专利文献4)。本发明的预防药或治疗药中使用的化合物(I)可以为所述多晶型中的任意。
本发明的预防药或治疗药可经口地或非经口地对人施予。作为非经口施予，例如，可举出向静脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻腔内、皮内、滴眼、脑内、直肠内、阴道内、腹腔内、及病灶等施予。
本发明的预防药或治疗药的剂型没有特别限定。作为剂型，例如，可举出片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、注射剂、吸入剂、液剂、乳剂、及栓剂。
作为上述药理上可允许的载体，例如，在固态制剂中，可以使用赋型剂、润滑剂、粘结剂及崩解剂。在液态制剂中，可以使用溶剂、溶解辅助剂、混悬剂、等渗剂及缓冲剂。也可以根据需要配合其他添加剂(例如，防腐剂等)。
作为上述载体的具体例，可举出：明胶、玉米淀粉、黄芪胶、阿拉伯胶等粘结剂；淀粉、结晶性纤维素等赋型剂；海藻酸等膨化剂；水、乙醇、甘油等注射剂用溶剂；橡胶系粘合剂、有机硅系粘合剂等粘合剂等。
本发明的预防药或治疗药可期待毒性低、并且副作用也少，作为医药品优异。因此，本发明的预防药或治疗药能够安全地对人施予。该人优选为需要预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的人。
另外，关于该人的Body Mass Index(身体质量指数。有时也称为“BMI”。)的值，没有特别限定，优选为30以上。众所周知，利用已知的方法测定身高和体重即可计算BMI。
另外，该人优选为并发了与其他疾病等(本说明书中，包括疾病、障碍、症状、综合征。)的并发症的人。作为该其他疾病等，例如，可举出糖尿病、高血糖症、高血压症、肥胖症、葡萄糖不耐症、胰岛素抵抗、代谢综合征、及脂质异常症(高脂血症)等。优选为糖尿病、高血压症。
本发明的预防药或治疗药的有效成分即化合物(I)或其药理上可允许的盐对于人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防或治疗有效，具有使该人的体重减少的作用。
该“使体重减少”是指：对人施予化合物(I)或其药理上可允许的盐时，与不施予其的情况相比，该人的体重更小。人的体重例如可利用体重计等测定。
本说明书中，“治疗”包括治愈疾病(包括全体病症、或者1个或多个病症。)等、改善该疾病等、及抑制该疾病等的严重程度发展。“治疗有效量”是指足以实现该目的的、本发明的治疗药的用量。
本说明书中，“预防”包括防止疾病等的发病、及延缓该疾病等的发病。“预防有效量”是指足以实现该目的的、本发明的预防药的用量。
本发明的预防药或治疗药的全部量中的、化合物(I)或其药理上可允许的盐的总量可根据剂型、施予方法、载体等而适当确定，通常为0.01％(w/w)以上，优选为0.05％(w/w)以上，更优选为0.1％(w/w)以上，另一方面，通常为99％(w/w)以下，优选为90％(w/w)以下，更优选为85％(w/w)以下。
本发明的预防药或治疗药的施予量根据施予对象、施予途径、对象的年龄、对象的性别、症状、症状的程度、剂型、用法等而适当确定，只要被施予其的对象的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防效果或治疗效果得以发挥即可，没有特别限定。另外，在任意情况下，均可以1天1次或分成多次地施予。作为具体例，对成人患者(体重约40kg以上80kg以下，其中，例如60kg)进行经口施予的情况下，作为按每1天计的化合物(I)或其药理上可允许的盐的总量，通常为0.1mg以上，优选为0.5mg以上，更优选为1mg以上，另一方面，通常为50mg以下，优选为40mg以下，更优选为30mg以下。
本发明的预防药或治疗药的施予期限根据施予对象、施予途径、对象的年龄、对象的性别、症状、症状的程度、剂型、用法等而适当确定，只要被施予其的对象的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防效果或治疗效果得以发挥即可，没有特别限定。作为具体例，对成人患者(体重约40kg以上80kg以下，其中例如60kg)进行经口施予的情况下，作为下限，例如，为6周以上、12周以上、18周以上、24周以上、30周以上、36周以上、42周以上、48周以上、54周以上、60周以上、66周以上、72周以上。另一方面，作为上限，可以在用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的期间(包括预后。)进行施予，没有特别限制，例如，为死亡之前、50年以下、25年以下、10年以下、5年以下、3年以下、1.5年以下、72周以下。
本发明的预防药或治疗药可以由已知的方法制造。本发明的预防药或治疗药可以成型为包含有效成分的缓释性制剂。
本发明的预防药或治疗药可以为抑制从非酒精性单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎的进展的预防药。
本发明的预防药或治疗药还可以为抑制从非酒精性脂肪性肝炎向非酒精性肝纤维化的进展的预防药或治疗药。
本发明的预防药或治疗药还可以为抑制从非酒精性脂肪性肝炎向肝癌的进展的预防药或治疗药。
本发明的另一方式涉及使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药，其包含作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐、和药理上可允许的载体，
[化学式13]
Figure BDA0003661361890000111
。
本发明的预防药或治疗药的有效成分即化合物(I)或其药理上可允许的盐对于人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防或治疗有效，具有使选自由该人的血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量组成的组中的一种或两种以上变动的作用。
本发明的预防药或治疗药优选具有使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动的作用。
上述变动为增加或减少，优选为减少。
该“使血清中的HA的量增加”是指:对人施予化合物(I)或其药理上可允许的盐时，与不施予其的情况相比，该人的血清中的HA的量更大。
该“使血清中的HA的量减少”是指：对人施予化合物(I)或其药理上可允许的盐时，与不施予其的情况相比，该人的血清中的HA的量更小。
例如，如后述实施例所记载，人血清中的HA量可以按照常规方法由采自人的血液制备血清，使用市售的试剂盒进行测定。
上述定义及测定方法也同样地适用于上述“使血清中的PIIINP的量变动”、“使血清中的TIMP-1的量变动”、“使血浆中的sVCAM-1的量变动”。
本方式的详细情况援用已经说明的、包含作为有效成分的上述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐和药理上可允许的载体的、使体重减少的人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药的说明。
本发明的另一方式涉及使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药，其包含作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐、和药理上可允许的载体，
[化学式14]
Figure BDA0003661361890000121
。
本发明的预防药或治疗药的有效成分即化合物(I)或其药理上可允许的盐对于人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防或治疗有效，具有使该人的肝硬度降低的作用。
该“使肝硬度减少”是指：对人施予化合物(I)或其药理上可允许的盐时，与不施予其的情况相比，该人的肝硬度更小。
人的肝硬度例如可以如后述的实施例所记载那样使用Shear WaveElastography、Fibro scan等装置来测定。
本方式的详细情况援用已经说明的、包含作为有效成分的上述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐和药理上可允许的载体的、使体重减少的人的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防药或治疗药的说明。
实施例
以下，按照实施例来进一步详细地说明本发明，但这些实施例不对本发明的范围进行任何限定。需要说明的是，下述实施例中使用的MT-3995为上述化合物(I)。
[试验方案]
·分析对象症例数：47例(Placebo(安慰剂)施予组：23例，MT-3995施予组：24例)
·受试者选择基准如下所述。
NAFLD活动度积分(activity score)≥4
Kleiner纤维化分类：II阶段(Stage2)或III阶段(Stage3)
分配10周前、2周前的ALT≥60
·将患者背景示于表1。
[表1]
表1.患者背景
Placebo MT-3995 合计
受试者数量<sup>※1</sup> 23 24 47
性别(男性)<sup>※1</sup> 13(56.5) 12(50.0) 25(53.2)
年龄(岁)<sup>※2</sup> 53.0(31-75) 52.0(40-67) 53.0(31-75)
50岁以上<sup>※1</sup> 13(56.5) 14(58.3) 27(57.4)
体重(kg)<sup>※2</sup> 76.70(51.8-100.5) 81.10(45.6-108.3) 78.20(45.6-108.3)
BMI(kg/m<sup>2</sup>)<sup>※2</sup> 29.31(21.8-36.3) 30.21(21.7-39.8) 29.73(21.7-39.8)
并发症<sup>※1</sup>
糖尿病 8(34.8) 12(50.0) 20(42.6)
脂质异常症 13(56.5) 15(62.5) 28(59.6)
高血压 12(52.2) 16(66.7) 28(59.6)
SBP(mmHg)<sup>※2</sup> 130.0(115-159) 136.0(110-155) 130.0(110-159)
DBP(mmHg)<sup>※2</sup> 84.0(66-98) 85.5(65-98) 85.0(65-98)
ALT(U/L) 90.0(64-168) 102.5(49-174) 93.0(49-174)
ALT(U/L)＞90<sup>※1</sup> 11(47.8) 14(58.3) 25(53.2)
※1：受试者数量(比例％)
※2：中央值(最小值-最大值)
·前观察期间(周数)：10周
·施予期间(周数)：72周
·后观察期间(周数)：8周
·用法用量：MT-3995施予组＝1天1次10mg，安慰剂组＝1天施予1次
(实施例1.体重变动)
将从分配时起的安慰剂组及MT-3995组的体重变化量的平均值示于表2及图1。体重于来院当天测定。就MT-3995施予组而言，从施药开始起观察到体重下降，就安慰剂组而言，从施予12周后起观察到体重下降，且MT-3995施予组的体重下降率大于安慰剂组。
[表2]
表2.从分配时起的体重变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000141
(实施例2.血清透明质酸量的变动)
将从分配时起的血清透明质酸变化量的平均值示于表3及图2。就血清透明质酸量的测定而言，按照常规方法由来院当天从各患者采集的血液制备血清，供于试验。测定中，利用化学发光透明质酸(SIEMENS HEALTHCARE(株))。
安慰剂组的血清透明质酸值在整个治疗期间显示出比施药开始时更高的值。另一方面，MT-3995组的血清透明质酸值在整个治疗期间显示出比施药开始时更低的值。在施药开始24周、48周、72周后，MT-3995施药组的血清透明质酸值显示出比安慰剂组显著低的值。
[表3]
表3.从分配时起的血清透明质酸变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000151
(实施例3.血清PIIINP量的变动)
将从分配时起的血清III型前胶原N端肽(PIIINP)的变化量的平均值示于表4-1及图3-1。就血清PIIINP量的测定而言，按照常规方法由从各患者采集的血液来调制血清，并供于试验。测定中，利用化学发光PIIIP(SIEMENS HEALTHCARE(株))。
安慰剂组的血清PIIINP值在整个治疗期间，与施药开始时相比，未显示出大的变动，但MT-3995组的血清PIIINP值在整个治疗期间显示出比施药开始时更低的值。在施药开始12周、24周、48周后，MT-3995施药组的血清PIIINP值显示出比安慰剂组显著低的值。
[表4-1]
表4-1.从分配时起的血清PIIINP变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000152
按照有无糖尿病并发的区别，将对象进行分组分析。将其结果示于表4-2及图3-2。DM表示“糖尿病并发患者组”。在糖尿病并发患者组中，显示出更高的效果。
[表4-2]
表4-2.从分配时起的血清PIIINP变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000161
另外，按照有无高血压症并发的区别，将对象进行分组分析。将其结果示于表4-3及图3-3。HP表示“高血压症并发患者组”。在高血压症并发患者组中，显示出更高的效果。
[表4-3]
表4-3.从分配时起的血清PIIINP变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000162
另外，将对象分为BMI为30以上的患者和小于30的患者进行分析。将其结果示于表4-4及图3-4。图中的“＜30”表示BMI小于30的患者组，“≥30”表示BMI为30以上的患者组。在BMI为30以上的患者中，显示出更高的效果。
[表4-4]
表4-4.从分配时起的血清PIIINP变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000163
(实施例4.血清TIMP-1量的变动)
将从分配时起的血清TIMP-1值变化量的平均值示于表5及图4。就血清TIMP-1量的测定而言，按照常规方法由从各患者采集的血液制备血清，供于试验。测定中，利用ADVIACentaur(注册商标)TIMP-1assay(SIEMENS HEALTHCARE(株))。
就安慰剂组的血清TIMP-1值而言，在直至治疗开始24周之前，显示出比施药开始的时间点更高的值，之后显示出低的值，但MT-3995施药组中，从施予开始24周起，显示出比施药开始的时间点更低的值，在整个治疗期间，以比安慰剂低的值推移。
[表5]
表5.从分配时起的血清TIMP-1变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000171
(实施例5.血浆sVCAM-1量的变动)
将从分配时起的血浆可溶性Vascular Cell Adhesion Molecule-1(sVCAM)的变化量的平均值示于表6-1及图5-1。就血浆sVCAM量的测定而言，按照常规方法由从各患者采集的血液制备血浆，供于试验。测定中，利用Human sVCAM-1/CD106 Quantikine ELISA试剂盒(R&D Systems，Inc.)。
就安慰剂组的血浆sVCAM值而言，直至治疗开始48周之前，显示出与施予开始时的值基本相同的值，但在72周的时间点，显示出比施予开始时的值低的值。
另一方面，就MT-3995组的血浆sVCAM值而言，从施予开始24周起显示出低的值，于72周显示最大值。将两组间进行比较，MT-3995施药组的血浆sVCAM值在24周、48周、72周的时间点显示出比安慰剂组低的值。
[表6-1]
表6-1.从分配时起的血浆sVCAM-1变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000181
按照有无糖尿病并发的区别，将对象进行分组分析。将其结果示于表6-2及图5-2。DM表示“糖尿病并发患者组”。在糖尿病并发患者组中，显示出更高的效果。
[表6-2]
表6-2.从分配时起的血浆sVCAM-1变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000182
另外，按照有无高血压症并发的区别，将对象进行分组分析。将其结果示于表6-3及图5-3。HP表示“高血压症并发患者组”。在高血压症并发患者组中，显示出更高的效果。
[表6-3]
表6-3.从分配时起的血浆sVCAM-1变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000183
(实施例6.肝硬度的变动)
利用Shear Wave Elastography或Fibro scan对从分配时起的肝硬度进行测定。将基于Shear Wave Elastography的肝硬度的变化量的平均值示于表7及图6。另外，将基于Fibro scan的肝硬度的变化量的平均值示于表8及图7。
根据使用了任意测定装置的测定，安慰剂组的肝硬度在整个治疗期间均未变化，但MT-3995组的肝硬度在整个治疗期间均显示出比施药开始时更低的值。
[表7]
表7.从分配时起的肝硬度(Shear Wave Elastography)变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000191
[表8]
表8.从分配时起的肝硬度(Fibro scan)变化量的平均值
Figure BDA0003661361890000192

Claims (12)

1.使体重减少的、人的非酒精性脂肪性肝炎的预防药或治疗药，其包含：
作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐；和
药理上可允许的载体，
[化学式1]
Figure FDA0003661361880000011
。
2.使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动的、人的非酒精性脂肪性肝炎的预防药或治疗药，其包含：
作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐；和
药理上可允许的载体，
[化学式2]
Figure FDA0003661361880000012
。
3.使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎的预防药或治疗药，其包含：
作为有效成分的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐；和
药理上可允许的载体，
[化学式3]
Figure FDA0003661361880000021
。
4.如权利要求1～3中任一项所述的预防药，其抑制从非酒精性单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎的进展。
5.如权利要求1～3中任一项所述的预防药或治疗药，其抑制从非酒精性脂肪性肝炎向非酒精性肝纤维化的进展。
6.如权利要求1～3中任一项所述的预防药或治疗药，其抑制从非酒精性脂肪性肝炎向肝癌的进展。
7.使体重减少的、人的非酒精性脂肪性肝炎的预防或治疗的方法，其包括将对于预防或治疗而言有效量的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐施予至需要预防或治疗的患者的步骤，
[化学式4]
Figure FDA0003661361880000022
。
8.使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动的、人的非酒精性脂肪性肝炎的预防或治疗的方法，其包括将对于预防或治疗而言有效量的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐施予至需要预防或治疗的患者的步骤，
[化学式5]
Figure FDA0003661361880000023
。
9.使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎的预防或治疗的方法，其包括将对于预防或治疗而言有效量的由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐施予至需要预防或治疗的患者的步骤，
[化学式6]
Figure FDA0003661361880000031
。
10.由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐在制造使体重减少的、人的非酒精性脂肪性肝炎的预防药或治疗药中的用途，
[化学式7]
Figure FDA0003661361880000032
。
11.由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐在制造使血清中的HA的量、PIIINP的量、TIMP-1的量、及血浆中的sVCAM-1的量变动的、人的非酒精性脂肪性肝炎的预防药或治疗药中的用途，
[化学式8]
Figure FDA0003661361880000033
。
12.由下述式(I)表示的1,4-苯并噁嗪化合物或其药理上可允许的盐在制造使肝硬度降低的、人的非酒精性脂肪性肝炎的预防药或治疗药中的用途，
[化学式9]
Figure FDA0003661361880000041
。
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