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CN114601830A - 作为lpa拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸 - Google Patents

作为lpa拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸 Download PDF

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CN114601830A
CN114601830A CN202210167783.7A CN202210167783A CN114601830A CN 114601830 A CN114601830 A CN 114601830A CN 202210167783 A CN202210167783 A CN 202210167783A CN 114601830 A CN114601830 A CN 114601830A
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张�浩
S·达努苏
K·塞尔瓦库马尔
R·B·雷德迪翁塔
S·J·沃克
L·J·肯尼迪
J·R·柯特
方天安
S·朱苏夫
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Abstract

本发明涉及作为LPA拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸。本发明提供一种式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中所有变量系如本申请所定义。所述化合物为选择性LPA受体抑制剂。

Description

作为LPA拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸
本申请是申请日为2017年6月20日、中国申请号为201780050555.9、发明名称为“作为LPA拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸”的发明申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月21日提交的美国临时申请序列号62/352,792的优先权，将其全部内容通过引用并入本申请。
技术领域
本发明涉及新颖经取代的三唑化合物、包含所述化合物的组合物及使用所述化合物的方法，例如，用于治疗或预防与一或多种溶血磷脂酸(LPA)受体相关联的病症。
现有技术
溶血磷脂系膜衍生生物活性脂质介体，其中医学上最重要的溶血磷脂中的一者为溶血磷脂酸(LPA)。LPA是非单一分子实体而系具有不同长度及饱和度的脂肪酸的内源性结构变体的集合(Fujiwara等人，J Biol.Chem.，2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链是衍生自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。
LPA系通过结合至相同种类的7-跨膜域G蛋白偶合受体(GPCR)来调节多种细胞信号传导路径的生物活性脂质(信号传导脂质)(Chun,J.、Hla,T.、Spiegel,S.、Moolenaar,W.编，Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry，2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4及Zhao,Y.等人，Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.Cell Biol.Of Lipids，2013,1831,86-92)。目前已知的LPA的受体是指定为LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6(Choi,J.W.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2010,50,157-186)。
一直以来已知LPA作为在真核及原核细胞中的磷脂生物合成的前驱体，但仅在最近才出现LPA作为由活化细胞(尤其血小板)快速产生并释放以通过作用于特定细胞表面受体上来影响靶细胞的信号传导分子(参见，例如，Moolenaar等人，BioEssays，2004,26,870-881，及van Leewen等人，Biochem.Soc.Trans.，2003,31,1209-1212)。除了在内质网中经合成并加工成更复杂的磷脂外，LPA亦可在细胞活化后通过预存在磷脂的水解来产生；例如，sn-2位置通常由于脱酰作用而缺失脂肪酸残基，仅剩酯化成脂肪酸的sn-1羟基。此外，LPA的产生中的关键酶，自分泌运动因子(autotaxin)(lysoPLD/NPP2)，可为致癌基因的产物，因为许多肿瘤类型上调自分泌运动因子(Brindley,D.，J.Cell Biochem.2004,92,900-12)。已报告LPA在人类血浆及血清以及人类支气管肺泡灌洗流体(BALF)的浓度，包括使用敏感性及特异性LC/MS及LC/MS/MS程序所进行的测定(Baker等人，Anal.Biochem.，2001,292,287-295；Onorato等人，J.Lipid Res.，2014,55,1784-1796)。
LPA影响宽范围的生物反应，包括诱发细胞增殖、刺激细胞迁移及轴突回缩、间隙接合闭合、及甚至黏液霉菌趋化性(Goetzl等人，Scientific World J.，2002,2,324-338；Chun,J.、Hla,T.、Spiegel,S.、Moolenaar,W.编，Lysophospholipid Receptors:Signalingand Biochemistry，2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4)。随着越来越多的细胞系统针对LPA反应性进行测试，关于LPA的生物学知识的主体在持续增长。例如，现已知，除了刺激细胞生长及增殖外，LPA还促进为创伤修复及再生中的重要事件的细胞张力及细胞表面纤网蛋白结合(Moolenaar等人，BioEssays，2004,26,870-881)。最近，亦将抗-细胞凋亡活性归于LPA，且最近已报告PPARγ为LPA的受体/靶(Simon等人，J.Biol.Chem.，2005,280,14656-14662)。
纤维化系不可控组织愈合过程的结果，其导致细胞外基质(ECM)的过度累积及不足吸收，其最终导致末梢器官衰竭(Rockey,D.C.等人，New Engl.J.Med.，2015,372,1138-1149)。最近，据报告，LPA1受体系在特发性肺纤维化(IPF)患者中过度表现。LPA1受体基因剔除小鼠亦受保护免于博莱霉素(bleomycin)诱发的肺纤维化(Tager等人，Nature Med.，2008,14,45-54)。
因此，拮抗LPA1受体可系适用于治疗诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化及全身性硬化症的纤维化，及因此由纤维化所造成的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化-非酒精性脂肪肝炎[NASH]、肾纤维化-糖尿病性肾病、全身性硬化症-硬皮病等)。
发明内容
本发明提供新颖经取代的三唑化合物，包括其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其系适用作对抗一或多种溶血磷脂酸(LPA)受体(尤其LPA1受体)的拮抗剂。
本发明亦提供用于制备本发明化合物的方法及中间体。
本发明亦提供药物组合物，其包含可药用的载剂及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药。
本发明化合物可用于治疗及/或预防LPA在其中起作用的病状。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制造用于治疗及/或预防抑制LPA的生理活性在其中有用的病状(诸如LPA受体参与其中的疾病，LPA受体涉及该疾病的病原学及病理学或系以其它方式与该疾病的至少一种症状相关联)的药物。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗以下疾病的方法：器官(肝、肾、肺、心脏及其类似器官以及皮肤)纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压症、再生衰竭、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血流量失调及其类似疾病)、细胞增生性疾病[癌症(实体肿瘤、实体肿瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)及其类似疾病)及癌细胞的浸润性转移及其类似疾病]、炎症疾病(牛皮癣、肾病、肺炎及其类似疾病)、胃肠道疾病(大肠激躁症(IBS)、发炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常及其类似疾病)、肾病、尿道相关联的疾病(良性前列腺增生或与神经病性膀胱疾病相关联的症状、脊髓瘤、椎间盘疝、脊柱管狭窄、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道梗阻及其类似疾病)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频及其类似疾病)、胰脏疾病、异常血管生成相关联的疾病(动脉梗阻及其类似疾病)、硬皮病、大脑相关联的疾病(脑梗塞、大脑出血及其类似疾病)、神经病性疼痛、周边神经病变及其类似疾病、眼病(年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼过滤手术疤痕及其类似疾病)。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗疾病、病症或病状的方法，其中通过LPA的至少一种LPA受体的活化造成该疾病、病症或病状的症状学或进展。所述疾病、病症或病状可起因于以下的一种或多种：遗传性、医源性、免疫性、传染性、代谢性、肿瘤性、毒性、外科手术性及/或外伤性病原学。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、动脉纤维化及全身性硬化症的方法，其包括将如上所述的本发明化合物给药至有此治疗需要的患者。
在一方面中，本发明提供本申请所述的方法、化合物、药物组合物及药物，其包含LPA受体拮抗剂，尤其LPA1拮抗剂。
本发明化合物可单独使用、与本发明的其它化合物组合使用或与一或多种，优选一至两种其它药物组合使用。
随着披露内容继续，本发明的这些及其它特征将以扩展形式阐述。
实施方式
I.本发明化合物
在一方面中，本发明尤其提供一种式(I)化合物：
Figure BDA0003517192590000041
或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R2独立地选自H和经1至5个R9取代的C1-4烷基；
R13独立地选自H、D和经1至3个R9取代的C1-4烷基；
R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-8环烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基、经1至3个R9取代的C2-7烯基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂环、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂芳基环，或R3及R4与它们所连接的N结合以形成经1至3个R8取代的4至9元杂环；
X1、X2、X3及X4独立地选自CR5及N；限制条件为X1、X2、X3或X4中不多于两者为N；
R5独立地选自H、F、Cl、OR7、CN、N(R7)2、经1至5个R9取代的C1-4烷基、经1至5个R9取代的C1-4烷氧基、及经1至5个R9取代的C1-4杂烷基；
R6为经R10取代的C3-8环烷基及(-CH2)0-1R11；
R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；
R8独立地选自H、D、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、COOH和C1-4烷氧基；
R9独立地选自H、D、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C1-5杂烷基C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；
R10独立地选自H、D、C1-4烷基、F、Cl、Br、OR7、NHC(＝O)OR7及NHC(＝O)OR7；
R11独立地选自H、CN、-C(＝O)R12、四唑基、
Figure BDA0003517192590000051
及
Figure BDA0003517192590000052
R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2、NHCH2CH2SO3H和NHSO2C1-4烷基；
r独立地选自0、1、2、3及4，
且n选自1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中：
R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-8环烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基、经1至3个R9取代的C2-7烯基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂环、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂芳基环，及R3及R4与它们所连接的N结合形成以下基团：
Figure BDA0003517192590000053
Figure BDA0003517192590000061
Figure BDA0003517192590000062
其各可经1至3个R8取代，且
n等于1或2。
在另一实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-8环烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基、经1至3个R9取代的C2-7烯基、
Figure BDA0003517192590000063
其各可经1至3个R8取代，且R3及R4与它们所连接的N结合以形成经1至3个R8取代的4至9元杂环；且
n等于1或2。
在另一实施方案中，本发明包括式(II)化合物：
Figure BDA0003517192590000071
或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R2独立地选自H和经1至5个R9取代的C1-4烷基；
R13独立地选自H、D和经1至3个R9取代的C1-4烷基；
R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-6环烷基及经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基；
X1、X2、X3及X4独立地选自CR5及N；限制条件为X1、X2、X3或X4中不多于两者为N；
R5独立地选自H、F、Cl、OR7、CN、N(R7)2、经1至5个R9取代的C1-4烷基、经1至5个R9取代的C1-4烷氧基、及经1至5个R9取代的C1-4杂烷基；
R6为
Figure BDA0003517192590000072
R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；
R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O及CO2H；
R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C1-5杂烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；
R10独立地选自H、D、C1-4烷基、F、Cl、Br、OR7、NHC(＝O)OR7及NHC(＝O)R7；
R11独立地选自CN、-C(＝O)R12、四唑基、
Figure BDA0003517192590000073
及
Figure BDA0003517192590000074
R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2、NHCH2CH2SO3H和NHSO2C1-4烷基；且
r独立地选自0、1、2、3及4。
在另一方面中，本发明提供一种式(III)化合物：
Figure BDA0003517192590000081
或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R2独立地选自CH3及CD3；
R13独立地选自H和C1-4烷基；
R3独立地选自H和C1-4烷基；
R4独立地选自经1至3个R9取代的C1-6烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-6环烷基及经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基；
R5独立地选自H、F、Cl、CN及C1-4烷基；限制条件为R5中的一者为H；
R6为
Figure BDA0003517192590000082
R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；
R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O及COOH；
R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；
R10独立地选自H、D、C1-4烷基及F；
R11独立地选自CN、-C(＝O)R12及四唑基；
R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2及NHSO2C1-4烷基；且
r独立地选自0、1、2、3及4。
在另一方面中，本发明提供一种式(IV)化合物：
Figure BDA0003517192590000091
或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R2独立地选自CH3及CD3；
R13独立地选自H和C1-4烷基；
R3独立地选自H和C1-4烷基；
R4独立地选自C1-6烷基、
Figure BDA0003517192590000092
Figure BDA0003517192590000093
及
Figure BDA0003517192590000094
R5独立地选自H、F、Cl及C1-4烷基；限制条件为R5中的一者为H；
R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；
R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O及COOH；
R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；
R10独立地选自H、D、C1-4烷基及F；
R11独立地选自CN、-C(＝O)R12及
Figure BDA0003517192590000095
且
R12独立地选自OH、NH2及NHSO2C1-4烷基。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R4独立地选自
Figure BDA0003517192590000101
及
Figure BDA0003517192590000102
且
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN及C1-4烷基；且
其它变量如式(IV)中所定义。
在另一方面中，本发明提供一种式(V)化合物：
Figure BDA0003517192590000103
或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R2独立地选自CH3及CD3；
R13独立地选自H和CH3；
R3独立地选自H和CH3；
R4独立地选自
Figure BDA0003517192590000111
及
Figure BDA0003517192590000112
且
R5独立地选自H、F及C1-4烷基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN及C1-4烷基；
R10独立地选自H、D和F；且
R11独立地选自-C(＝O)OH和-C(＝O)NHSO2Me。
在另一方面中，本发明提供一种式(VI)化合物：
Figure BDA0003517192590000113
或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R2独立地选自CH3及CD3；
R13独立地选自H和CH3；
R3独立地选自H和CH3；
R4独立地选自
Figure BDA0003517192590000121
Figure BDA0003517192590000122
及
Figure BDA0003517192590000123
R5独立地选自H和CH3；且
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN及C1-4烷基。
在另一方面中，本发明提供一种式(VII)化合物：
Figure BDA0003517192590000124
或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R2独立地选自CH3及CD3；
R13独立地选自H和C1-4烷基；
R3独立地选自H和C1-4烷基；
R4独立地选自经1至3个R9取代的C1-6烷基、经1至3个R8取代的(CR7R7)r-C3-6环烷基及经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基；
R5独立地选自H、F、Cl、CN及C1-4烷基；
R6为
Figure BDA0003517192590000125
R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；
R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O及COOH；
R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；
R10独立地选自H、C1-4烷基及F；
R11独立地选自CN、-C(＝O)R12、四唑基、
Figure BDA0003517192590000131
及
Figure BDA0003517192590000132
R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2、NHCH2CH2SO3H和NHSO2C1-4烷基；且
r独立地选自0、1、2、3及4。
在另一方面中，本发明提供式(VI)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R1独立地选自CH3及CD3；
R2独立地选自H和CH3；
R3独立地选自H和CH3；
R4独立地选自C1-6烷基、
Figure BDA0003517192590000133
Figure BDA0003517192590000134
及
Figure BDA0003517192590000135
R5独立地选自H、F、Cl及C1-4烷基；
R6为
Figure BDA0003517192590000136
R7独立地选自H、C1-4烷基及C1-6环烷基；且
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN及C1-4烷基。
在另一方面中，本发明提供一种式(VIII)化合物：
Figure BDA0003517192590000141
或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R2独立地选自CH3及CD3；
R13独立地选自H和CH3；
R3独立地选自H和CH3；
R4独立地选自
Figure BDA0003517192590000142
及
Figure BDA0003517192590000143
R5独立地选自H、F及CH3；且
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN及C1-4烷基。
在另一方面中，本发明提供一种式(IX)化合物：
Figure BDA0003517192590000151
或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中
R2独立地选自CH3及CD3；
R13独立地选自H和C1-4烷基；
R3独立地选自H和C1-4烷基；
R4独立地选自经1至3个R9取代的C1-6烷基、经1至3个R8取代的(CR7R7)r-C3-6环烷基及经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基；
R5独立地选自H、F、Cl、CN及C1-4烷基；
R6独立地选自
Figure BDA0003517192590000152
R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；
R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O及COOH；
R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；
R10独立地选自H和F，
R11独立地选自CN、-C(＝O)R12、四唑基、
Figure BDA0003517192590000153
及
Figure BDA0003517192590000154
R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2、NHCH2CH2SO3H和NHSO2C1-4烷基；且
r独立地选自0、1、2、3及4。
在又一实施方案中，本发明包括选自以下组中的式(I)或(II)化合物：
Figure BDA0003517192590000161
Figure BDA0003517192590000171
及
Figure BDA0003517192590000172
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括选自以下组中的式(I)或(II)化合物：
Figure BDA0003517192590000173
Figure BDA0003517192590000174
及
Figure BDA0003517192590000175
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000181
其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000182
其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000183
其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000184
其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000191
其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000192
其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000193
其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000194
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000201
其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中该化合物具有化学式：
Figure BDA0003517192590000202
其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或可药用的盐。
对于任何及所有实施方案而言，取代基选自所列替代方案的子集。例如，在一些实施方案中，R12为-OH、-OC1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。在一些实施方案中，R12为-OH或-OC1-4烷基。在一些实施方案中，R12为-OH。在一些实施方案中，R12为-OC1-4烷基。在一些实施方案中，R12为-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，R12为-NHSO2C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3为C1-4烷基；R5为H或C1-4烷基。在一些实施方案中，R12为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或-NHSO2CH2CH3；R3为-CH3、CD3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R12为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或-NHSO2CH2CH3；R3为-CH3、CD3或-CH2CH3；R5为H或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003517192590000203
其中
Figure BDA0003517192590000204
为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-氘甲基苯基、3-氘甲基苯基、4-氘甲基苯基、2-单氟甲基苯基、3-单氟甲基苯基、4-单氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、4-二氟甲基苯基、2-环丙基苯基、3-环丙基苯基、4-环丙基苯基、2-环丁基苯基、3-环丁基苯基、4-环丁基苯基、2-环戊基苯基、3-环戊基苯基、4-环戊基苯基、2-环己基苯基、3-环己基苯基或4-环己基苯基。
在一些实施方案中，R4为-(CHR7)r-C3-6环烷基且r为0、1或2，且R7为H或甲基。在一些实施方案中，r为0，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基且R7为H或甲基。在一些实施方案中，r为1，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，R7为H或甲基。
在一些实施方案中，R3为C1-4烷基，R4为-(CHR7)r-C3-6环烷基，且r为0、1或2，且R7为H或甲基。在一些实施方案中，R3为-CH3、CD3或-CH2CH3，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，r为0或1，且R7为H或甲基。在一些实施方案中，R3为-CH3，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，r为1，R7为H或甲基。
在一些实施方案中，R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，且R7为H或甲基。在一些实施方案中，R3为-CH3、CD3或-CH2CH3，R4为-CH3、CD3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)3，且R7为H或甲基。在一些实施方案中，R3为-CH3，R4为-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)3，R7为H或甲基。
在一些实施方案中，R1为H或C1-2烷基，R2为H或C1-2烷基，R3为C1-2烷基，R4为-(CHR7)r-C3-6环烷基且r为1，R5为H或C1-2烷基，R6为环戊基或环己基，R7为H或C1-2烷基，R8为H，R9为H，R10为H，且R11为-C(＝O)OH。
在一些实施方案中，R1为H或甲基，R2为H或甲基，R3为甲基，R4为-CHR7-环丙基、-CHR7-环丁基、-CHR7-环戊基或-CHR7-环己基，R5为H或甲基，R6为环己基，R7为H或甲基，R8为H，R9为H，R10为H，且R11为-C(＝O)OH。
在一些实施方案中，式(I)至(IX)化合物的可药用的盐为钠盐。
本申请涵盖上文针对多个变数所述的基团的任何组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由熟习此项技术者所选择以提供稳定部分及化合物。
在另一方面中，本发明提供一种选自在本申请案中所例示的化合物的任意子组列表的化合物。
在另一实施方案中，本发明包括式(X)化合物：
Figure BDA0003517192590000221
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中
R20独立地选自C1-6烷基或H；
R21独立地选自C1-6烷基或H；
X5及X6独立地选自CH或N；且
X7选自Cl、Br或F。
在另一实施方案中，本发明包括式(XI)化合物：
Figure BDA0003517192590000222
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体。
在另一方面中，本发明提供选自下文列表的化合物：
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(1)
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(2)
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(3)
反式-3-(4-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(4)
(1S,3S)-3-(4-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸(5)
(1R,3R)-3-(4-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸(6)
环戊基(甲基)氨基甲酸(1-甲基-4-(4-(((1S,3S)-3-((甲基磺酰基)氨甲酰基)环己基)氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(7)
无(8)及(9)名称
(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸(10)
3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟环己烷-1-甲酸(11)
(1S,3S)-3-(4-(5-(1-(((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(12)
3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟环己烷-1-甲酸(13)
(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸(4-(5-(((1S,3S)-3-氨甲酰基环己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(14)
(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸(4-(5-(((1S,3S)-3-氰基环己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(15)
(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸(4-(5-(((1S,3S)-3-(1H-四唑-5-基)环己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(16)
(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸(1-甲基-4-(6-甲基-5-(((1S,3S)-3-((甲基磺酰基)氨甲酰基)环己基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(17)
3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(18)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((R)-1-苯乙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(19)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-环丁基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(20)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基((R)-1-苯乙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(21)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(22)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(23)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(24)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(25)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-甲酸(26)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-甲酸(27)、
(1S,3S)-3-(2-氟-4-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(28)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(29)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(30)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(31)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(32)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(33)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(34)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-氯苄基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(35)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)环己烷-1-甲酸(36)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)环己烷-1-甲酸(37)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)环己烷-1-甲酸(38)、
(1S,3S)-3-(2-甲基-4-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(39)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)环己烷-1-甲酸(40)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)环己烷-1-甲酸(41)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(42)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(43)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-甲酸(44)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-甲酸(45)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-甲酸(46)、
(1S,3S)-3-(2-氟-4-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(47)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-环丁基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(异构体1)(48)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((2-环丁基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(异构体2)(49)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(50)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(51)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((((S)-1-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(52)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((异丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(53)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-环丁基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(54)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(55)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)环己烷-1-甲酸(56)、
(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(57)、
(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(戊基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(58)、
(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(59)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(60)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(61)、
(1R,3R)-3-(4-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(62)、
(1R,3R)-3-(4-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)环己烷-1-甲酸(63)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(64)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(65)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(66)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-环丁基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(67)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((第二丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(68)、
(3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸-1-d(69)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-甲酸(70)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(71)、
环戊基(甲基)氨基甲酸(1-甲基-4-(4-(((1R,3R)-3-((甲基磺酰基)氨甲酰基)环己基)氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(72)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(73)、
(1S,3S)-3-(4-(5-((((二环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸(74)、
(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基环丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(75)、
(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(戊-3-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(76)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(戊-3-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(77)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(78)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(1-甲基环丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(79)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((二环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(80)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基环丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(81，82)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(戊-3-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(83)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(84)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-甲基环丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(85)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((二环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(86)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基环丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(87)、
(外消旋)-反式-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟环己烷-1-甲酸(88)、
反式-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-1-氟环己烷-1-甲酸(89)、
反式-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-1-氟环己烷-1-甲酸(90)、
反式-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(91)、
顺式-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(92)、
顺式-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环戊烷-1-甲酸(93)、
(1S,3S)-3-(4-(5-(1-((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(94)、
(顺式)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(对映异构体A，95)、
(顺式)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(对映异构体B，96)、
(1R,3R)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(97)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-氟苄基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(98)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-环丁基丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(99)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-苯基环丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(100)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(3,3,3-三氟丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(101)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((二环[1.1.1]戊-1-基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(102)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(苯乙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(103)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(104)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((二环[1.1.1]戊-1-基氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(105)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((1,3-二甲基环丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(对映异构体A，106)
(1S,3S)-3-((6-(5-((((1,3-二甲基环丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(对映异构体B，107)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(108)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(109)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(110)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(111)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(112)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(113)、(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基-d3)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(114)、
(3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸-1-d(115)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((异丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(116)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(117)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(118)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((乙基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(119)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(吡啶-3-基甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(120)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(嘧啶-2-基甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(121)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(吡啶-4-基甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(122)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(吡嗪-2-基甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(123)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(124)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(吗啉-3-基甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(125)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(126)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(乙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(127)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((乙基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(128)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-异丙基环丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(129)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-异丁基环丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(130)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-乙基环丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(131)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基环丁基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(132)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-乙基环丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(133)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(134)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(135)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(136)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二甲基哌啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(137)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((异丙基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(138)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(139)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二甲基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(140)、
(1R,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二氟-环丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸；来自最终酯水解的差向异构的顺式异构体(141)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(142)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二氟-吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(143)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(144)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((((3,3-二氟-环丁基)甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(145)、
(1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[2.3]己-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(来自最终酯水解的差向异构的顺式异构体)(146)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-甲基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(147)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(148)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((八氢环戊烷并[b]吡咯-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(149)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-(环丙基甲基)吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(150)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-异丁基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(151)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-乙基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(152)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-异丁基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(153)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(154)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(155)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(156)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(157)、
(1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(158)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(159)、
(1R,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二甲基环丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(来自最终酯水解步骤的差向异构的顺式异构体)(160)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-甲基哌啶-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(161)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(162)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-异丙基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(163)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-环丙基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(164)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-乙基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(165)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-丙基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(166)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(167)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二甲基-环丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(168)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-苯基吡咯烷-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(169)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((叔丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(170)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(171)、
(1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(3-甲基丁-2-烯-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(来自最终水解步骤的差向异构的顺式异构体)(172)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(173)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(174)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(175)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(176)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(3-甲基丁-2-烯-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(177)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-氟-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(178)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[2.3]己-5-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(179)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(180)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二甲基环丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(181)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟环丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(182)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[2.3]己-5-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(183)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2-二甲基环丙基)甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(184)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2-二甲基环丙基)甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(185)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2-二氟环丙基)甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体的混合物)(186)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟-3-甲基丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(187)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟-3-甲基丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(188)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((((1-氟环丁基)甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(189)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(190)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-氟丁基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(191)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-氟丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(192)、
(1R,3R)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(193)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(194)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(195)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(196)、
(1S,3S)-3-((2-乙基-6-(5-(((异丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(197)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(198)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(199)、
(1S,3S)-3-((2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(200)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(201)、
(1S,3S)-3-((2-乙基-6-(5-(((乙基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(202)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(203)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(204)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((二环[1.1.1]戊-1-基氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(205)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((二环[1.1.1]戊-1-基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(206)、
(1S,3S)-3-((2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基环丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(207)、
(1S,3S)-3-((2-乙基-6-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(208)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(209)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(210)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(211)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(212)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(213)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(214)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(215)、
(1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(216)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(219)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((环丙基-甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基-吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(220)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(221)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(222)、
(1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(戊基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(223)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((异丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(224)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(225)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(226)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(227)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(228)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(229)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((3-氟丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(230)、
(1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(新戊基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(231)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((2-氟-2-甲基丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(232)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((((1-氟-环丁基)甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(233)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((((1-氟环戊基)甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(234)、
(1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(((1R,2R)-2-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(235)、
(1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(((1S,2S)-2-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(236)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(237)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(238)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(239)、
(1S,3S)-3-((5-(5-(((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(240)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(2-(((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(241)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)-乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸)，TFA盐(242)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(2-((环戊基-(甲基)氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(243)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(2-((苄基(甲基)-氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(244)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(2-((异丁基-(甲基)氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(245)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-((吡咯烷-1-羰基)氧基)-乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸)，TFA盐(246)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(2-((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环-己烷-1-甲酸，TFA盐(247)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(2-(((环丁基-甲基)氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，TFA盐(248)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(3-((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(249)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(2-丙氧基乙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(250)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(((1R,2R)-2-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(251)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(((1S,2S)-2-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(252)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-氟-2-甲基丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(253)、
(1S,3S)-3-((5-(5-((((2-氟丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸；非对映异构体的混合物(254)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-氟丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸；非对映异构体的混合物(255)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-氟戊基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(256)、
(1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(((1R,2R)-2-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(257)、
(1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(((1S,2S)-2-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(258)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2,2-二氟丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(259)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(260)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-氟丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(261)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((2-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸；非对映异构体的混合物(262)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((1-甲基环-丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(263)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(新戊基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(264)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(265)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(266)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(267)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(268)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(269)、
(1S,3S)-3-((2-氰基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(270)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(271)、
(1S,3S)-3-((2-甲氧基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(272)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(273)、
(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(274)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(275)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(276)、
(1S,3S)-3-((2-(二氟甲基)-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(277)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(278)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(279)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(280)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(281)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(282)、
(1S,3S)-3-((2-(甲氧基甲基)-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(283)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(284)、
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(285)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(286)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(287)、
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((((甲基-d3)(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(288)、
(1S,3S)-3-((2-氰基-6-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(289)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氰基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(290)、
(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氰基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(291)、
(1S,3S)-3-((2-氰基-6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(292)、
(1S,3S)-3-((2-氰基-6-(5-(((环丁基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(293)、
(1S,3S)-3-((2-氰基-6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(294)。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤10μM的LPA1 IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤1μM的LPA1 IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.1μM的LPA1 IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.05μM的LPA1 IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.01μM的LPA1 IC50值。
II.本发明的其它实施方案
在一些实施方案中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐为至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐为LPA1的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐为LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐为LPA3的拮抗剂。
在一些实施方案中，本申请提供选自式(I)至(IX)化合物的活性代谢产物、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用的载剂及治疗有效剂量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种制备本发明化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供一种制备本发明化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供一种另外包含其它治疗剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗及/或预防与LPA受体所介导的纤维化相关联的病状的方法，其包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂合物给药至对此治疗及/或预防有需要的患者。如本申请所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本申请所用，术语“治疗”涵盖哺乳动物(具体为人类)的疾病病况治疗，且包括：(a)抑制疾病病况，即，抑制其发展；及/或(b)缓解疾病病况，即，引起疾病病况的退化。
如本申请所用，“预防”是指通过将治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐或溶剂合物给药至患者以减少及/或最小化风险及/或减少疾病病况复发的风险的疾病病况的预防性治疗。可基于已知与一般群体比较增加罹患临床疾病病况的风险的因素选择患者的预防性治疗。对于预防性治疗而言，临床疾病病况的病状可存在或尚未存在。“预防”治疗可分为(a)原发性预防及(b)继发性预防。原发性预防系定义为减少或最小化尚未呈现临床疾病病况的患者的疾病病况的风险的治疗，而继发性预防系定义为最小化或减少相同或相似临床疾病病况的复发或二次发生的风险。
本发明可在不脱离其精神或基本属性下以其它特定形式实施。本发明涵盖本申请所提及的本发明优选方面的所有组合。应了解，可采取本发明的任何及所有实施方案与任何其它实施方案结合来描述其它实施方案。亦应了解，实施方案的各个别要素为其自身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与来自任何实施方案的任何及所有其它要素组合描述其它实施方案。
III.化学
在整篇说明书及附随申请专利范围中，所给定的化学式或化学名称应涵盖其所有立体及光学异构体及外消旋体，在所述异构体存在的情况下。除非另有指示，否则所有手性(对映异构体及非对映异构体)形式及外消旋形式系在本发明的范围内。化合物中亦可存在C＝C双键、C＝N双键、环系及其类似物的许多几何异构体，且所有所述稳定异构体系涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式及反式(或E-及Z-)几何异构体系经描述且其可经单离呈异构体的混合物或呈单独异构体形式。本发明化合物可经单离呈光学活性或外消旋形式。光学活性形式可通过解析外消旋形式或通过自光学活性起始物质合成进行制备。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制得的中间体视为本发明的一部分。当制得对映异构或非对映异构产物时，其可通过习知方法(例如，通过色谱法或分段结晶)进行分离。根据制程条件，获得呈游离(中性)或盐形式的本发明最后产物。所述最后产物的游离形式及盐皆在本发明的范围内。若需要，化合物的一种形式可转化成另一种形式。游离碱或游离酸可以转化成盐；盐可以转化成游离化合物或另一种盐；本发明异构化合物的混合物可经分离呈个别异构体。本发明化合物(其游离形式及盐)可呈多种互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其它部分且分子的原子的间的化学键因此而重排。应了解，所有互变异构形式(只要其存在)系包含于本发明内。
术语“立体异构体”是指在其原子的空间排列上存在差异的具有相同结构的异构体。对映异构体及非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指一对互为镜像且不重合的分子种类中的一者。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体种类所组成的组合物，其中该组合物系没有光学活性。
符号“R”及“S”表示手性碳原子周围的取代基的构型。如本申请所述，异构体描述符号“R”及“S”系用于指示相对于核心分子的原子构型且系旨在如文献(IUPACRecommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))中所定义般进行使用。
术语“手性”是指使分子不能与其镜像重合的结构特征。术语“同掌性(homochiral)”是指对映异构纯度的状态。术语“旋亮度”是指同掌性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光的平面的程度。
如本申请所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数量的碳原子的支链及直链饱和脂族烃基团。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代，其中至少一个氢由另一个化学基团置换。实例烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型的烃链，其具有指定数量的碳原子及一或多个(优选一至两个)可出现在该链的任何稳定点位的碳-碳双键。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型的烃链，其具有一或多个(优选一至三个)可出现在该链的任何稳定点位的碳-碳三键。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。实例烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及异丙氧基)及第三丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示如上所定义的烷基，其中指定数量的碳原子经由硫桥连接；例如甲基-S-及乙基-S-。
“卤基”或“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。“卤烷基”旨在包括具有指定数量的碳原子的支链及直链饱和脂族烃基团，其经1或多个卤素取代。卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤烷基的实例亦包括“氟烷基”，其旨在包括经1或多个氟原子取代的具有指定数量的碳原子的支链及直链饱和脂族烃基团。
“卤烷氧基”或“卤烷基氧基”表示如上所定义的卤烷基，其中指定数量的碳原子经由氧桥连接。例如，“C1至C6卤烷氧基”或“C1-6卤烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤烷氧基。卤烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地，“卤烷硫基”或“硫代卤烷氧基”表示如上所定义的卤烷基，其中指定数量的碳原子经由硫桥连接；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环、二环或多环环系。“C3至C8环烷基”或“C3-6环烷基”旨在包括C3、C4、C5、C6、C7及C8环烷基，其包括单环、二环及多环。实例环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰基。诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基的支链环烷基及螺及桥联环烷基系包含于“环烷基”的定义中。
如本申请所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元二环或三环烃环，其中任一环可系饱和、部分不饱和、不饱和或芳香族。所述碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、茀基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，碳环的定义亦包括桥联环(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另外说明，否则优选碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及二氢茚基。当使用术语“碳环基”时，其旨在包括“芳基”。当一或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，出现桥联环。优选桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是使单环转化成三环。当环经桥联时，针对该环所列举的取代基亦可存在于该桥上。
如本申请所用，术语“二环碳环基(bicyclic carbocyclyl/bicycliccarbocyclic group)”意指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定9或10元碳环环系。两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为5或6元碳环，其系饱和、部分不饱和或不饱和。二环碳环基可连接至其侧基的导致稳定结构的任何碳原子上。本申请所述的二环碳环基可在任何碳上发生取代，只要所得化合物系稳定的。二环碳环基的实例为(但不限于)萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基及二氢茚基。
“芳基”基团是指单环或多环芳族烃，其包括(例如)苯基、萘基及菲基。芳基部分已为吾人所熟知且系描述于(例如)Lewis,R.J.编，Hawley'sCondensed ChemicalDictionary，第13版，John Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基及萘基。除非另外说明，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可系未经取代或经1至5个，优选1至3个以下基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本申请所用，术语“苄基”是指其上的一个氢原子由苯基所置换的甲基，其中该苯基可视情况经1至5个，优选1至3个以下基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本申请所用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”或“杂环基”意指稳定3-、4-、5-、6-或7-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环，其系饱和、部分不饱和或完全不饱和，且其包含碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子；且包括任何多环基团，其中上文所定义的杂环中任一者稠合至苯环。氮及硫杂原子可视情况经氧化(即，N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可系经取代或未经取代(即，N或NR，其中R为H或在杂环基取代的定义内的另一取代基)。杂环可连接至其侧基的导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上。本申请所述的杂环可在碳或氮原子上发生取代，只要所得化合物系稳定的。杂环中的氮可视情况经四级胺化。当杂环中的S及O原子的总数超过1时，所述杂原子优选不彼此相邻。杂环中的S及O原子的总数优选不超过1。当使用术语“杂环基”时，其旨在包括杂芳基。
桥联环亦可包含于杂环的定义中。当一或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，出现桥联环。桥联环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意，桥总是使单环转化成三环。当环经桥联时，针对该环所列举的取代基亦可存在于该桥上。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、吖丁啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、
Figure BDA0003517192590000472
基、
Figure BDA0003517192590000473
烯基、
Figure BDA0003517192590000471
啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红基、异苯并呋喃基、异
Figure BDA0003517192590000474
基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、蝶啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、邻二氮杂菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁嗪基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹恶啉基、喹宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及
Figure BDA0003517192590000475
基。亦包括含有(例如)上文杂环的稠合环及螺化合物。
5至10元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有(例如)上文杂环的稠合环及螺化合物。
如本申请所用，术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意指含有两个稠合环且由碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子组成的稳定9或10元杂环环系。两个稠合环中，一个环为5或6元单环芳族环，其包括各稠合至第二环的5元杂芳环、6元杂芳环或苯并环。第二环为5或6元单环，其系饱和、部分不饱和或不饱和，且包括5元杂环、6元杂环或碳环(限制条件为当第二环为碳环时第一环不为苯并环)。
二环杂环基团可连接至其侧基的导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上。本申请所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上发生取代，只要所得化合物系稳定的。当杂环中的S及O原子的总数超过1时，所述杂原子优选不彼此相邻。杂环中的S及O原子的总数优选不超过1。
二环杂环基团的实例为(但不限于)喹啉基、异喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、
Figure BDA0003517192590000481
基、1,2,3,4-四氢-喹恶啉基及1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本申请所用，术语“芳族杂环基”、“杂芳基”或“杂芳基环”是指在至少一个环上具有至少一个杂原子(O、S或N)的经取代或未经取代的芳族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团及11元至14元三环基团，该含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的各环可含有一或两个氧或硫原子及/或一至四个氮原子，限制条件为各环中的杂原子的总数为四个或更少且各环具有至少一个碳原子。杂芳基可系经取代或未经取代。氮原子可系经取代或未经取代(即，N或NR，其中R为H或另一在杂环基取代的定义内的取代基)。氮及硫杂原子可视情况经氧化(即，N→O及S(O)p)且氮杂原子可视情况经四级胺化。
为二环或三环的杂芳基必须包含至少一个全芳族环，但其它稠环可为芳族或非芳族。杂芳基可连接至任何环的任何可用氮原子或碳原子上。杂芳基环系可含有零、一、二或三个取代基。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基及苯并二噁烷。
使用术语“抗衡离子”表示诸如氯离子、溴离子、氢氧根、醋酸根及硫酸根的带负电物质。
当在环结构中使用虚线环时，其指示该环结构可系饱和、部分饱和或不饱和。
如本申请所指，术语“经取代”意指至少一个氢原子由非氢基团置换，限制条件为维持正常价态且取代导致稳定化合物。当取代基为酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被置换。芳族部分系不存在酮基取代基。当描述环系(例如碳环或杂环)系经羰基或双键取代时，其意指该羰基或双键为该环的一部分(即，在环内)。如本申请所用，环双键系在两个相邻环原子的间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
若本发明化合物中存在氮原子(例如，胺)，则所述氮原子可通过使用氧化剂(例如，mCPBA及/或过氧化氢)处理转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，将所示及所声明的氮原子视为涵盖所示氮原子及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。
当任何变量出现在化合物的任何组分或化学式中超过一次时，其定义在每次出现时系独立于其每个其它次出现的定义。因此，例如，若显示基团经0至3个R基团取代，则该基团可视情况经至多三个R基团取代，且每次出现时，R独立地选自R的定义。此外，只有取代基及/或变量的组合导致稳定化合物，才允许所述组合。
当显示取代基的键跨过环中连接两个原子的键时，则此取代基可键连至该环上的任何原子。当所列举的取代基无指示该取代基键连至给定式化合物的剩余部分的原子时，则该取代基可经由该取代基上的任何原子进行键连。只有取代基及/或变量的组合导致稳定化合物，才允许所述组合。
本申请所用的词组“医药上可接受”是指在合理范围的医疗判断下适于与人体及动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应及/或其它问题或并发症，符合合理效益/风险比的那些化合物、物质、组合物及/或剂型。
如本申请所用，“可药用的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中母化合物系通过制备其酸或碱盐进行改质。可药用的盐的实例包括(但不限于)碱基(诸如胺)的矿物酸盐或有机酸盐；及酸基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐。可药用的盐包括自(例如)非毒性无机或有机酸形成的母化合物的非毒性盐或四级铵盐。例如，已知的非毒性盐包括那些衍生自以下无机酸的盐：诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸及硝酸；及制备自以下有机酸的盐：诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、麸胺酸、苯甲酸、水杨酸、对胺苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙基磺酸。
可通过习知化学方法自含有碱性或酸性部分的母化合物合成本发明的可药用的盐。一般而言，所述盐可通过使游离酸或碱形式的那些化合物与化学计量量的合适碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应进行制备；一般而言，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈系优选的。合适盐的列表可见于Remington's PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，其披露内容系以引用的方式并入本申请中。
此外，式(I)至(IX)化合物可具有前药形式。将在活体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任何化合物系属于本发明的范围及精神内的前药。前药的多种形式系此项技术中所熟知。对于所述前药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard,H.编，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人编，Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，A Textbookof Drug Design and Development，第113至191页，Krosgaard-Larsen,P.等人编，HarwoodAcademic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；及
e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其可通过在体内水解获得式(I)至(IX)化合物本身而充作前药。所述前药优选经口给药，因为在许多情况下水解主要在消化酶的作用下发生。当酯本身为活性时，或在那些水解在血液中发生的情况中，可使用非经肠给药。式(I)至(IX)化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氢茚基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧甲基、特戊酰氧甲基或丙酰氧甲基)、C1-6烷氧羰氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺酰氧基甲基、苯基甘胺酰氧基甲基、(5-甲基-2-侧氧基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)及在(例如)青霉素及头孢菌素技术中所用的其它熟知生理上可水解的酯。所述酯可通过此项技术中已知的习知技术进行制备。
前药制备系此项技术中所熟知且描述于(例如)King,F.D.编，MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA及Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.等人，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press,San Diego,CA(1999)中。
本发明旨在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。举例而言但非限制地，氢的同位素包括氘及氚。氘在其原子核中具有一个质子及一个中子且其具有两倍于普通氢的质量。氘可通过诸如“2H”或“D”的符号表示。在本申请中，术语“经氘代”其本身或用于改质化合物或基团时是指一或多个连接至碳上的氢原子经氘原子置换。碳的同位素包括13C及14C。
通常，可通过熟习此项技术者已知的习知技术或通过与那些本申请所述者类似的方法，使用适当同位素标记试剂代替否则使用的非标记试剂来制备本发明的同位素标记化合物。此类化合物具有多种潜在用途，例如，作为测定潜在医药化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准物及试剂，或用于成像在活体内或活体外结合至生物受体的本发明化合物。
“稳定化合物”及“稳定结构”意指足够稳固能经受自反应混合物单离达到适用纯度并调配成有效治疗剂的化合物。本发明化合物优选不含有N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一或多种溶剂分子(无论有机或无机)物理性缔合。此物理缔合包括氢键结。在某些情况中，例如当将一或多种溶剂分子并入至结晶固体的晶格中时，该溶剂合物能够单离。溶剂合物中的溶剂分子可呈规则排列及/或无序排列存在。溶剂合物可包括化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相及可单离溶剂合物。例示性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物及异丙醇合物。溶剂化的方法系此项技术中所通常已知。
IV.生物学
溶血磷脂系膜衍生生物活性脂质介体。溶血磷脂包括(但不限于)溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸盐；LPA)、神经鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)及神经鞘氨基磷酸胆碱(SPC)。溶血磷脂影响基本的细胞功能，包括细胞增生、分化、生存、迁移、黏附、侵入及形态发生。所述功能影响许多生物过程，包括神经生成、血管生成、创伤愈合、免疫及致癌。
LPA通过特定G蛋白偶合受体(GPCR)以自分泌及副分泌的方式起作用。结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)的LPA活化细胞内信号传导路径以产生多种生物反应。
数量上而言，溶血磷脂(诸如LPA)与其的主要磷脂对应物(例如，磷酯酰胆碱、磷脂酰乙醇胺及神经鞘磷脂)相比系微量脂质种类。LPA具有作为生物效应分子的作用，且具有一系列不同生理作用，诸如(但不限于)对血压、血小板活化及平滑肌收缩的作用；及多种细胞效应，包括细胞生长、细胞变圆、轴突回缩、及肌动蛋白应力纤维形成及细胞迁移。LPA的作用系主要由受体所介导。
LPA受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)经LPA的活化介导一系列下游信号传导级联。所述包括(但不限于)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C(PLC)活化/Ca2+流动、花生油酸释放、Akt/PKB活化、及小型GTP酶、Rho、ROCK、Rac及Ras的活化。受到LPA受体活化所影响的其它路径包括(但不限于)环单磷酸腺苷(cAMP)、细胞分裂周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原致癌基因丝胺酸/苏胺酸-蛋白激酶Raf(c-RAF)、原致癌基因酪胺酸蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、黏着斑激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、肝醣合成酶激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬胺酸盐(NMDA)受体活化、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白质激酶A(PKA)、蛋白质激酶C(PKC)、ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)。实际路径及实现端点系取决于一系列变量，包括受体使用、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表现程度及LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织及器官均共同表现若干LPA受体亚型，其指示LPA受体以协作方式发信号。LPA1、LPA2及LPA3具有高度氨基酸序列相似性。
LPA系产生自活化血小板、活化脂肪细胞、神经元细胞及其它细胞类型。血清LPA系由多个涉及单酰基甘油激酶、磷脂酶A1、分泌性磷脂酶A2及溶血磷脂酶D(lysoPLD)的酶路径所产生，包括自分泌运动因子。若干酶涉及LPA降解：溶血磷脂酶、脂质磷酸酯磷酸酯酶及诸如内吞蛋白(endophilin)的LPA酰基转移酶。人类血清中的LPA浓度据估计为1至5μM。血清LPA系结合至白蛋白、低密度脂蛋白或其它蛋白质，其可能保护LPA免于快速降解。具有不同酰基链长及饱和度的LPA分子种类系天然存在的，包括1-棕榈酰基(16:0)、1-棕榈油酰基(16:1)、1-硬脂酰基(18:0)、1-油酰基(18:1)、1-亚油酰基(18:2)及1-二十碳四烯酰基(arachidonyl)(20:4)LPA。数量上微量的烷基LPA具有与酰基LPA相似的生物活性，且不同LPA种类以不同功效活化LPA受体亚型。
LPA受体
LPA1(先前称为VZG-1/EDG-2/mrec1.3)与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq及G12/13)偶合。通过活化所述G蛋白，LPA诱发一系列通过LPA1的细胞反应，包括但不限于：细胞增生、血清-响应组件(SRE)活化、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)活化、Ca2+流动、Akt活化及Rho活化。
在成年小鼠中观察到LPA1的广泛表现，其明确地存在于睾丸、脑、心脏、肺、小肠、胃、脾、胸腺及骨骼肌中。同样地，人类组织亦表现LPA1；其系存在于脑、心脏、肺、胎盘、结肠、小肠、前列腺、睾丸、卵巢、胰、脾、肾、骨骼肌及胸腺。
LPA2(EDG-4)亦与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq及G12/13)偶合以介导LPA所诱发的细胞信号传导。在成年小鼠的睾丸、肾、肺、胸腺、脾及胃中及人类的睾丸、胰、前列腺、胸腺、脾及末梢血液白血球中观察到LPA2的表现。LPA2的表现系在多种癌细胞系中上调，且已观察到具有在3'-非转译区中的突变的若干人类LPA2转录变体。小鼠中的LPA2的靶向缺失尚未显示明显表现型异常，但在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)的原代培养中已证实正常LPA信号传导(例如，PLC活化、Ca2+流动及应力纤维形成)的显著损失。lpa1(-/-)lpa2(-/-)双-空小鼠的产生显示，许多LPA-诱发的反应(其包括细胞增生、AC抑制、PLC活化、Ca2+流动、JNK及Akt活化、及应力纤维形成)系不存在于双-空MEF中或严重减少。除AC抑制(AC抑制系在LPA1(-/-)MEF中几乎消失)之外，所有所述反应均系仅在LPA1(-/-)或LPA2(-/-)MEF中受部分影响。LPA2在至少一些细胞类型中造成正常LPA-介导信号传导反应(Choi等人，Biochemica etBiophysica Acta 2008,1781，第531至539页)。
LPA3(EDG-7)系以其能够与Gi/o及Gq偶合但不与G12/13偶合的能力而不同于LPA1及LPA2且其对具有饱和酰基链的LPA种类的反应系小得多。LPA3可介导多效性LPA-诱发的信号传导，包括PLC活化、Ca2+流动、AC抑制/活化及MAPK活化。当受到LPA刺激时，LPA3在神经母细胞瘤细胞中的过度表现导致轴突伸长，而LPA1或LPA2的过度表现造成轴突收缩及细胞变圆。在成年小鼠的睾丸、肾、肺、小肠、心脏、胸腺及脑中观察到LPA3的表现。在人类中，其系发现于心脏、胰、前列腺、睾丸、肺、卵巢及脑(额叶皮层、海马体及杏仁核)中。
LPA4(p2y9/GPR23)与LPA1、LPA2及LPA3相比系发散序列，其具有更紧密的与血小板活化因子(PAF)受体的相似性。LPA4介导LPA所诱发的Ca2+流动及cAMP累积，且功能性偶合至G蛋白Gs用于AC活化，以及偶合至其它G蛋白。LPA4基因系在卵巢、胰、胸腺、肾及骨骼肌中表现。
LPA5(GPR92)系GPCR的嘌呤簇(purinocluster)成员且系结构上与LPA4最紧密相关。LPA5系在人类心脏、胎盘、脾、脑、肺及肠中表现。LPA5亦显示在胃肠道的CD8+淋巴细胞隔室中的极高表现。
LPA6(p2y5)系GPCR的嘌呤簇成员且系结构上与LPA4最紧密相关。LPA6系偶合至G12/13-Rho信号传导路径的LPA受体且系在人类毛囊之内毛根鞘中表现。
说明性生物活性
创伤愈合
正常创伤愈合通过高度协调顺序的事件而发生，其中细胞、可溶因子及基质组分协调作用以修复损伤。可将愈合反应描述为发生在四个宽重迭阶段——止血、发炎、增生及重塑。许多生长因子及细胞激素系经释放至创伤部位中以启动及维持创伤愈合过程。
当受伤时，受损血管活化血小板。活化血小板通过释放生物活性介体来诱发细胞增生、细胞迁移、血液凝固及血管生成在后续修复过程中起重要作用。LPA系一种此类释放自活化血小板的介体；此诱发血小板凝聚以及周围细胞(诸如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞及角质细胞)上的有丝分裂/迁移作用。
将LPA局部施覆至小鼠的皮肤创伤通过增加细胞增生/迁移而不影响继发性发炎来促进修复过程(创伤愈合及增加神经上皮厚度)。
真皮成纤维细胞经生长因子及细胞激素的活化导致其的自创伤边缘至由纤维蛋白凝块所形成的临时基质的后续迁移，藉此成纤维细胞增生并开始通过分泌及组织特征真皮细胞外基质(ECM)来恢复真皮。创伤内的成纤维细胞数量增加及ECM的连续析出通过施加小的牵引力至新形成的肉芽组织来增强基质刚性。机械应力的增加结合转变生长因子β(TGFβ)诱发α-平滑肌蛋白(α-SMA)表现及成纤维细胞至成肌纤维细胞的后续转变。成肌纤维细胞经由成肌纤维细胞收缩及通过ECM组分的产生来促进肉芽组织重塑。
LPA调节许多成纤维细胞在创伤愈合中的重要功能，包括增生、迁移、分化及收缩。成纤维细胞增生系创伤愈合中所需要，以填充哆开创伤。相反地，纤维化的特征为主动合成ECM及促发炎细胞激素的成肌纤维细胞的强烈增生及累积。LPA可增加或抑制在创伤愈合中重要的细胞类型的增生，诸如上皮及内皮细胞(EC)、巨噬细胞、角质细胞及成纤维细胞。LPA1在LPA所诱发的增生中的一个作用系通过以下观察所提供：LPA所刺激的分离自LPA1受体失效小鼠的成纤维细胞的增生减弱(Mills等人，Nat Rev.Cancer2003；3:582-591)。LPA诱发对成纤维细胞黏附、迁移、分化及收缩而言不可或缺的细胞骨架改变。
纤维化
组织损伤启动一系列复杂的宿主创伤愈合反应；若成功，则所述反应使组织结构及功能恢复正常。若不成功，则所述反应可导致组织纤维化及功能损失。
对于大多数器官及组织而言，纤维化的发展涉及大量事件及因素。涉及纤维化的发展的分子包括蛋白质或肽(促纤维化细胞激素、趋化激素、金属蛋白酶等)及磷脂。涉及纤维化的发展的磷脂包括血小板活化因子(PAF)、磷酸酰胆碱、神经鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)及溶血磷脂酸(LPA)。
数个肌肉萎缩的特征在于进行性肌肉组织的虚弱及消耗，及广泛纤维化。已显示经培养的成肌细胞的LPA治疗诱发结缔组织生长因子(CTGF)的显著表现。随后CTGF诱发胶原蛋白、纤网蛋白及整合素表现且诱发所述成肌细胞的反分化。使用LPA处理多种细胞类型诱发CTGF的可再生及高程度诱发(J.P.Pradere等人，LPA1 receptor activationpromotes renal interstitial fibrosis，J.Am.Soc.Nephrol.18(2007)3110-3118；N.Wiedmaier等人，Int JMed Microbiol；298(3-4):231-43,2008)。CTGF为促纤维化细胞激素，发信号给下游且与TGFβ平行。
发现涉及齿龈纤维瘤病的发展的齿龈上皮细胞的CTGF表现通过LPA治疗而恶化(A.Kantarci等人，J.Pathol.210(2006)59-66)。
LPA系与肝纤维化的进展相关联。在活体外，LPA诱发星状细胞及肝细胞增生。所述活化细胞系造成肝中的ECM的累积的主要细胞类型。此外，LPA血浆含量在啮齿动物的CCl4诱发肝纤维化或在人类的C型肝炎病毒诱发肝纤维化期间上升(N.Watanabe等人，Plasmalysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased inliver injury in rats in relation to its severity，Life Sci.81(2007)1009-1015；N.Watanabe等人，J.Clin.Gastroenterol.41(2007)616-623)。
已报告磷脂浓度在经博莱霉素注射的兔及啮齿动物的支气管肺泡灌洗流体中增加(K.Kuroda等人，Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarkerfor pulmonary fibrosis，Inhal.Toxicol.18(2006)389-393；K.Yasuda等人，Lung 172(1994)91-102)。
LPA系与心脏疾病及心肌重塑相关联。患者的血清LPA含量系心肌梗塞之后增加且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞增生及胶原蛋白产生(Chen等人，FEBS Lett.2006年8月21日；580(19):4737-45)。
肺纤维化
在肺中，对损伤的异常创伤愈合反应促成纤维变性肺病的发病机制。诸如特发性肺纤维化(IPF)的纤维变性肺病系与高致病率及死亡率相关联。
LPA系成纤维细胞在肺纤维化中募集的重要介体。LPA及LPA1在肺纤维化中起关键致病作用。成纤维细胞化学引诱剂活性在患有肺纤维化的患者的肺中起重要作用。LPA1-受体刺激的促纤维化作用系通过LPA1-受体-介导的血管渗漏及增加的成纤维细胞募集(两个促纤维化事件)来阐释。LPA-LPA1路径在IPF中具有介导成纤维细胞迁移及血管渗漏的作用。最终结果为作为表征此纤维变性病状的异常愈合过程。
LPA1受体系在自患有IPF的患者所获得的成纤维细胞中最高度表现的LPA受体。此外，自IPF患者所获得的BAL诱发由双重LPA1-LPA3受体拮抗剂Ki16425所阻断的人类胎肺成纤维细胞的趋化性。在实验性博莱霉素所诱发的肺损伤小鼠模型中，显示LPA含量在支气管肺泡灌洗试样中与未曝露对照相比系高的。LPA1基因剔除小鼠在博莱霉素攻毒之后免受纤维化，其中减少成纤维细胞累积及血管渗漏。在患有IPF的人类个体中，观察到与健康对照相比的在支气管肺泡灌洗试样中的高LPA含量。在所述试样中增加的成纤维细胞趋化性活性系受Ki16425抑制，其指示成纤维细胞迁移系由LPA-LPA受体路径所介导(Tager等人，Nature Medicine，2008,14,45-54)。
LPA-LPA1路径在肺纤维化的成纤维细胞募集及血管渗漏中系至关重要的。
通过αvβ6整合素活化潜伏TGF-β在肺损伤及纤维化的发展中起重要作用(Munger等人,Cell，第96卷，319-328,1999)。LPA在人类肺上皮细胞中诱发αvβ6-介导的TGF-β活化(Xu等人，Am.J.Pathology，2009,174,1264-1279)。LPA-诱发的αvβ6-介导的TGF-β活化系由LPA2受体所介导。与正常人类肺组织相比，LPA2受体的表现在IPF患者的肺纤维化区域中的上皮细胞及间叶细胞中增加。LPA-LPA2路径促成肺纤维化中的TGF-β路径的活化。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物在治疗肺纤维化中显示疗效。在一些实施方案中，抑制LPA1及LPA2两者的化合物与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比在治疗肺纤维化中显示改良疗效。
肾纤维化
LPA及LPA1系涉及肾纤维化的病原学。LPA对肾小球系膜细胞的增生及收缩皆有影响且因此系涉及增生性肾小球性肾炎(C.N.Inoue等人,Clin.Sci.(Colch.)1999,96,431-436)。在肾纤维化[单侧输尿管阻塞(UUO)]的动物模型中，发现肾LPA受体系在基础状态下表现，其中表现顺序为LPA2>LPA3＝LPA1>>LPA4。此模型以加速的方式仿真包括肾发炎、成纤维细胞活化及细胞外基质在肾小管间质中累积的肾纤维化的发展。UUO在相当大的程度上诱发LPA1-受体表现。此系在来自肾外植体的条件培养基中与肾LPA生产平行(3.3倍增加)。对侧肾在LPA释放及LPA-受体表现中显示无明显变化。此显示，LPA在纤维化中起作用的先决条件为满足：配体(LPA)的产生及其受体中的一者(LPA1受体)的诱发(J.P.Pradere等人，Biochimica et Biophysica Acta，2008,1781,582-587)。
在LPA1受体系经基因剔除的小鼠(LPA1(-/-))中，肾纤维化的发展系显著减弱的。经LPA受体拮抗剂Ki16425处理的UUO小鼠极类似LPA1(-/-)小鼠的型态。
LPA可参与单核细胞/巨噬细胞的腹膜内累积且LPA可诱发促纤维化细胞激素CTGF在人类成纤维细胞的原代培养中的表现(J.S.Koh等人，J.Clin.Invest.，1998,102,716-727)。
小鼠上皮肾细胞系(MCT)的LPA治疗诱发促纤维化细胞激素CTGF的表现的快速增加。CTGF在UUO-诱发的肾小管间质纤维化(TIF)中起重要作用，且系涉及TGFβ的促纤维化活性。通过使用LPA-受体拮抗剂Ki16425共同处理几乎完全抑制此诱发。在一方面中，LPA在肾中的促纤维化活性源自LPA对涉及诱发CTGF的肾细胞的直接作用。
肝纤维化
LPA系涉及肝脏的疾病及纤维化。血浆LPA含量及血清自分泌运动因子(负责LPA产生的酶)系在肝炎患者及与纤维化增加相关的肝受损的动物模型中上升。LPA亦调节肝细胞功能。LPA1及LPA2受体系由小鼠肝星状细胞所表现且LPA刺激肝成肌纤维细胞的迁移。
眼纤维化
LPA涉及眼的创伤愈合。LPA1及LPA3受体系在正常兔角膜上皮细胞、基质细胞及内皮细胞中可检测到，且LPA1及LPA3表现系在损伤后的角膜上皮细胞中增加。
LPA及其同系物系存在于兔眼的眼房液及泪腺液中且所述含量系在兔角膜受损模型中增加。
LPA在兔角膜内皮及上皮细胞中诱发肌动蛋白应力纤维形成并促进收缩角膜成纤维细胞。LPA亦刺激人类视网膜色素上皮细胞的增生。
心脏纤维化
LPA系涉及心肌梗塞及心脏纤维化。血清LPA含量系在心肌梗塞(MI)后的患者中增加且LPA通过大鼠心脏成纤维细胞刺激增生及胶原蛋白产生(纤维化)。LPA1及LPA3受体两者在人类心脏组织中高度表现。
纤维化的治疗
在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗或预防哺乳动物的纤维化。在一方面中，式(I至(IX))化合物或其可药用的盐系用于治疗或预防哺乳动物的器官或组织的纤维化。在一方面中系一种预防哺乳动物的纤维化病状的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I至(IX))化合物或其医药可接受的盐给药存在发展一或多种纤维化病状风险的哺乳动物。在一方面中，哺乳动物系曝露至一或多种已知增加器官或组织纤维化风险的环境条件。在一方面中，哺乳动物系曝露至一或多种已知增加肺、肝或肾纤维化风险的环境条件。在一方面中，哺乳动物具有发展器官或组织纤维化的遗传倾向。在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系在损伤后给药至哺乳动物以预防或最小化疤痕。在一方面中，损伤包括手术。
如本申请所用，术语“纤维化”或“纤维变性病症”是指与细胞及/或纤网蛋白及/或胶原蛋白的异常累积及/或成纤维细胞募集增加相关联的病状，且包括但不限于单一器官或组织(诸如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼及消化道)的纤维化。
涉及纤维化的例示性疾病、病症或病状包括(但不限于)：与纤维化相关联的肺病，例如，特发性肺纤维化、继发于全身性发炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮)的肺纤维化、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱发的纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱发的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤及急性呼吸窘迫(包括细菌肺炎诱发的、创伤诱发的、病毒肺炎诱发的、呼吸机诱发的、非肺败血症诱发的及抽吸诱发的急性呼吸窘迫)；与损伤/纤维化(肾纤维化)相关联的慢性肾病，例如，继发于全身性发炎性疾病(诸如狼疮及硬皮病)的肾小球肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植排斥及Alport症候群；肠纤维化，例如，硬皮病、及辐射诱发的肠纤维化；肝纤维化，例如，肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱发的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)、及自体免疫性肝炎；头及颈纤维化，例如，辐射诱发的头及颈纤维化；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(雷射角膜原位磨削术)、角膜移植、及小梁切除术的角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤，例如，烧伤诱发或手术性肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤；及其它纤维变性疾病，例如，结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、混合结缔组织疾病及佩罗尼氏病(Peyronie'sdisease)。
在一方面中，患有以下非限制性例示性疾病、病症或病状中的一者的哺乳动物将受益于利用式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐的疗法：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、脉管炎、瘢痕组织的形成、再狭窄症、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺动脉高血压、肺纤维化、肺炎症、肠黏连、膀胱纤维化及膀胱炎、鼻道纤维化、鼻窦炎、由中性白细胞介导的炎症、及由成纤维细胞所介导的纤维化。
在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系与一或多种用于治疗纤维化的其它药物一起给药至患有器官或组织纤维化或具有发展器官或组织纤维化的倾向的哺乳动物。在一方面中，该一或多种药物包括皮质类固醇。在一方面中，该一或多种药物包括免疫抑制剂。在一方面中，该一或多种药物包括B细胞拮抗剂。在一方面中，该一或多种药物包括子宫珠蛋白(uteroglobin)。
在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗哺乳动物的皮肤学病症。如本申请所用，术语“皮肤学病症”是指皮肤病症。所述皮肤病学病症包括(但不限于)皮肤的增生性或发炎性病症，诸如特应性皮肤炎、大疱性病症、成胶质病、牛皮癣、硬皮病、牛皮癣性病灶、皮肤炎、接触性皮肤炎、湿疹、荨麻疹、酒糟鼻、创伤愈合、瘢痕形成、肥大性瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎氏病(Kawasaki Disease)、酒糟鼻、薛格连-拉松(Sjogren-Larsso)症候群、荨麻疹。在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗全身性硬化症。
疼痛
因为LPA系在组织损伤后释放，所以LPA1在引发神经病性疼痛中起重要作用。与LPA2或LPA3不同地，LPA1系在背根神经节(DRG)及背根神经元两者中表现。针对LPA1及LPA1-失效小鼠使用反义寡核苷酸(AS-ODN)，发现LPA-诱发的机械性异常疼痛及痛觉过敏系以LPA1-依赖性方式进行介导。LPA1及下游Rho-ROCK活化在神经病性疼痛信号传导的引发中起作用。使用肉毒杆菌C3外酵素(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)进行预处理使神经受损小鼠的异常疼痛及痛觉过敏完全消失。LPA亦诱发由BoTXC3所防止的背根脱髓鞘作用。通过损伤的背根脱髓鞘作用在LPA1-失效小鼠或经AS-ODN注射的野生型小鼠中未观察到。LPA信号传导似乎以LPA1及Rho依赖性方式诱发诸如蛋白激酶Cγ(PKCγ)及电压闸控钙离子通道α2δ1亚单位(Caα2δ1)的重要神经病性疼痛标记物(M.Inoue等人，Initiationof neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling，Nat.Med.10(2004)712-718)。
在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗哺乳动物的疼痛。在一方面中，该疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在另一方面中，该疼痛为神经病性疼痛。
在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗肌纤维痛。在一方面中，纤维肌痛源于收缩性肌肉(随意肌)中的纤维性愈伤组织的形成。纤维化使组织结合且抑制血液流动，导致疼痛。
癌症
溶血磷脂受体信号传导在癌症的病原学中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶合受体(GPCR)LPA1、LPA2及/或LPA3在若干类型的癌症的发展中起作用。癌症的引发、进展及转移涉及若干并发及顺次过程，包括细胞增生及生长、生存及抗-细胞凋亡、细胞迁移、外来细胞穿入至限定细胞层及/或器官、及血管生成的促进。生理及病理条件下的LPA信号传导对各所述过程的控制凸显出调节LPA信号传导路径对治疗癌症的潜在治疗用途，尤其是在LPA受体或ATX/lysoPLD的水平下。自分泌运动因子(ATX)系最初自人类黑色素瘤细胞的条件培养基单离的促转移酶，其刺激无数生物活性，包括通过生产LPA的血管生成及促进细胞生长、迁移、生存及分化(Mol Cancer Ther 2008；7(10):3352-62)。
LPA通过其自身的GPCR发信号，导致多个下游效应子路径的活化。所述下游效应子路径在癌症中起作用。LPA及其GPCR系通过主要致癌信号传导路径与癌症相联系。
LPA通过增加细胞的机动性及侵袭性来促成肿瘤发生。LPA系已涉及卵巢癌的引发及进展。LPA系以显著的浓度(2至80μM)存在于卵巢癌患者的腹水中。卵巢癌细胞相比为卵巢上皮癌的前躯体的正常卵巢表面上皮细胞组成性地产生增加量的LPA。在来自患有早期卵巢癌的患者的血浆中亦侦测到与对照相比LPA含量升高。LPA受体(LPA2及LPA3)亦系与正常卵巢表面上皮细胞相比在卵巢癌细胞中过度表现。在卵巢癌细胞中LPA通过Cox-2mRNA的转录活化及转录后增强刺激Cox-2表现。通过Cox-2所产生的前列腺素系涉及数种人类癌症且Cox-2活性的药理学抑制减少结肠癌的发展并降低患有家族性腺瘤性息肉病的患者的腺瘤的大小及数量。LPA亦涉及前列腺癌、乳癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌及其它癌症的引发及进展(Gardell等人，Trends in Molecular Medicine，第12卷，第2号，第65至75页，2006；Ishii等人，Annu.Rev.Biochem，73,321-354,2004；Mills等人，Nat.Rev.Cancer，3,582-591,2003；Murph等人，Biochimica et Biophysica Acta，1781,547-557,2008)。
细胞对LPA的反应系通过溶血磷脂酸受体进行介导。例如，LPA受体介导胰脏癌细胞系的迁移及侵入：LPA1及LPA3的拮抗剂(Ki16425)及LPA1-特异性siRNA回应于胰脏癌患者的LPA及腹膜液(腹水)有效地阻断活体外迁移；此外，Ki16425阻断高腹膜转移胰脏癌细胞系的LPA诱发及腹水诱发的侵入活性(Yamada等人，J.Biol.Chem.，279,6595-6605,2004)。
结肠直肠癌细胞系显示LPA1 mRNA的显著表现且细胞迁移及产生血管生成因子来回应于LPA。LPA受体的过度表现在甲状腺癌的发病机制中起作用。LPA3最初系自前列腺癌细胞选殖，与LPA诱发前列腺癌细胞的自分泌增生的能力一致。
在许多癌症类型中，LPA在癌症进展中具有刺激作用。LPA系自前列腺癌细胞系产生且诱发其增生。LPA通过LPA1信号传导诱发人类结肠癌DLD1细胞增生、迁移、黏附、及血管生成因子的分泌。在其它人类结肠癌细胞系(HT29及WiDR)中，LPA增强细胞增生及血管生成因子的分泌。在其它结肠癌细胞系中，LPA2及LPA3受体活化造成细胞增生。LPA代谢的基因或药理学操纵、受体信号传导的特异性阻断、及/或下游信号转导路径的抑制，表示癌症治疗的方法。
据报导，LPA及其它磷脂在卵巢癌细胞系中刺激介白素-8(IL-8)的表现。在一些实施方案中，卵巢癌中的高浓度IL-8分别与对化学治疗的不良初始反应及不良预后相关联。在动物模型中，IL-8及诸如血管内皮生长因子(VEGF)的其它生长因子的表现系与肿瘤发生增加、腹水形成、血管生成、及卵巢癌细胞的侵袭性相关联。在一些方面中，IL-8系卵巢癌中的癌症进展、耐药性及预后的重要调节子。在一些实施方案中，式(I)至(IX)化合物在卵巢癌细胞系中抑制或减少IL-8表现。
在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗癌症。在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗恶性及良性增生性疾病。在一方面中，式(I)化合物或其可药用的盐系用于预防或减少肿瘤细胞的增生；癌症的侵入及转移、胸膜间皮瘤(Yamada,Cancer Sci.,2008,99(8),1603-1610)或腹膜间皮瘤；癌症疼痛；骨转移(Boucharaba等人，J.Clin.Invest.，2004,114(12),1714-1725；Boucharaba等人，Proc.Natl.acad.Sci.，2006,103(25)9643-9648)。在一方面中系一种治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包含将式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐及第二治疗剂给药该哺乳动物，其中该第二治疗剂系抗癌剂。
如本申请所用，术语“癌症”是指往往以不受控方式增殖且在一些情形下转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症类型包括(但不限于)实体肿瘤(诸如以下的那些肿瘤：膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌))或血液学肿瘤(诸如白血病)，处于该疾病的任一阶段，具有或不具有转移。
癌症的其它非限制性实例包括急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、直肠癌、阑尾癌、星细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑肿瘤、脑及脊髓肿瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤(ewing sarcoma)家族的肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric/stomach)癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞肿瘤、胚细胞瘤、胶质瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、郎格罕细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、多毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦
Figure BDA0003517192590000631
巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜在肿瘤、胰脏癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质瘤、松果体母细胞瘤及天幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、血浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、尤因氏肉瘤家族的肿瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞扎里症候群(Sézary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、天幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、维尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)。
卵巢癌患者腹水及乳癌积水中的LPA及囊泡浓度的增加指示其可为早期诊断标识物、预后指示剂或对治疗的反应的指示剂(Mills等人，Nat.Rev.Cancer.，3,582-591,2003；Sutphen等人，Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.13,1185-1191,2004)。在覆水试样中的LPA浓度系一致地比匹配血浆试样中更高。
呼吸性及过敏性病症
在一方面中，LPA系呼吸疾病的发病机制的促成因素。在一方面中，呼吸疾病为哮喘。LPA的促炎效应包括肥大细胞的脱粒、平滑肌细胞收缩及树突细胞释放细胞激素。气道平滑肌细胞、上皮细胞及肺成纤维细胞全部显示对LPA有反应。LPA诱发人类支气管上皮细胞分泌IL-8。在患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺结节病及急性呼吸窘迫症候群的患者的BAL流体中发现IL-8的浓度增加且已显示IL-8加重哮喘患者的气道炎症及气道重塑。已显示LPA1、LPA2及LPA3受体均促成LPA诱发的IL-8产生。选殖经LPA活化的多种GPCR的研究允许证实LPA1、LPA2及LPA3的mRNA存在于肺中(J.J.A.Contos等人，Mol.Pharmacol.58,1188-1196,2000)。
LPA自在损伤部位活化的血小板的释放及其促进成纤维细胞增生及收缩的能力系LPA作为创伤修复的介体的特征。就气道疾病而言，哮喘系不当气道“修复”过程导致气道结构“重塑”的发炎性疾病。在哮喘中，气道的细胞经历由于多种发作(包括过敏原、污染物、其它吸入环境因子、细菌及病毒)的持续损伤，从而导致特征为哮喘的慢性发炎。
在一方面中，在哮喘个体中，加剧正常修复介体(包括LPA)的释放或不当地延长修复介体的作用，从而导致不当气道重塑。哮喘中观察到的重塑气道的主要结构特征包括网状板(恰好在气道上皮细胞下的基膜样结构)增厚、成肌纤维细胞的数量及活化增加、平滑肌层变厚、黏液腺数量及黏液分泌增加、及整个气道壁的结缔组织及毛细血管床变化。在一方面中，LPA促成气道中的所述结构变化。在一方面中，LPA涉及哮喘中的急性气道高反应性。经重塑哮喘气道的管腔由于气道壁变厚而变窄，由此减少气流。在一方面中，LPA促成哮喘气道的长期结构重塑及急性高反应性。在一方面中，LPA促成为哮喘的急性恶化的原发性特征的高反应性。
除了由LPA所介导的细胞反应外，导致所述反应的若干LPA信号传导路径组分系与哮喘有关。EGF受体上调系由LPA所诱发且亦系于哮喘气道中发现(M.Amishima等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.157,1907-1912,1998)。慢性发炎系哮喘的促成因素，且已知由LPA所活化的若干转录因子涉及发炎(Ediger等人，Eur Respir J 21:759-769,2003)。
在一方面中，由LPA所刺激的成纤维细胞增生及收缩及细胞外基质分泌促成其它气道疾病的纤维增生特征，诸如慢性支气管炎、肺气肿及间质性肺病中存在的细支气管周纤维化。肺气肿亦与肺泡壁的轻度纤维化相关联，一种据信代表尝试修复肺泡损伤的特征。在另一方面中，LPA在纤维变性间质性肺病及闭塞性细支气管炎中起作用，其中胶原及成肌纤维细胞二者均增加。在另一方面中，LPA涉及构成慢性阻塞性肺病的各种症候群中的若干。
活体内给药LPA诱发气道高反应性、发痒-抓挠反应、嗜酸性白血球及嗜中性白血球的渗透及活化、血管重塑、及伤害性屈肌反应。LPA亦诱发组胺自小鼠及大鼠的肥大细胞释放。在急性过敏反应中，组胺诱发各种反应，例如平滑肌收缩、血浆渗出及黏液产生。血浆渗出在气道中系重要的，因为渗漏及随后气道壁水肿促成气道高反应性的发展。血浆渗出进展至眼部过敏病症中的结膜肿胀及过敏性鼻炎中的鼻阻塞(Hashimoto等人，JPharmacolSci 100,82-87,2006)。在一方面中，由LPA所诱发的血浆渗出系由经由一或多种LPA受体自肥大细胞释放的组胺所介导。在一方面中，LPA受体包括LPA1及/或LPA3。在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗哺乳动物的各种过敏性病症。在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗哺乳动物的呼吸疾病、病症或病状。在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗哺乳动物的哮喘。在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗哺乳动物的慢性哮喘。
如本申请所用，术语“呼吸疾病”是指影响参与呼吸的器官(诸如鼻、咽喉、喉头、咽鼓管、呼吸管、支气管、肺、有关肌肉(例如，膈及肋间物)及神经)的疾病。呼吸疾病包括(但不限于)哮喘、成人呼吸窘迫症候群及过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发的哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、等二氧化碳过度换气(isocapnic hyperventilation)、儿童期发作性哮喘、成人期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、耐类固醇哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化及/或气道炎症及囊性纤维化)及缺氧。
如本申请所用，术语“哮喘”是指任何特征在于与任何病因(内源性、外源性或二者；过敏性或非过敏性)的气道狭窄相关联的肺气流变化的肺病症。术语哮喘可与一或多个形容词一起使用以指示病因。
在一方面中，本申请提出式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐在治疗或预防哺乳动物的慢性阻塞性肺病中的用途，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。另外，慢性阻塞性肺病包括(但不限于)慢性支气管炎或肺气肿、肺性高血压、间质性肺纤维化及/或气道发炎、及囊性纤维化。
神经系统
神经系统系LPA1表现的主要部位；其系在整个脑发育过程中在空间及时间上进行调节。在哺乳动物中，为中枢神经系统(CNS)的髓鞘形成细胞的寡树突胶质细胞表现LPA1。另外，为末梢神经系统的髓鞘形成细胞的许旺(Schwann)细胞亦表现LPA1，其系涉及调节许旺细胞的生存及形态。所述观察识别神经生成、细胞生存及髓鞘形成中的受体-介导的LPA信号传导的重要功能。
末梢神经系统细胞系曝露至LPA产生其进程的快速收缩，从而导致部分由肌动蛋白细胞骨架的聚合所介导的细胞变圆。在一方面中，当血脑障壁受到伤害且血清组分渗漏至脑中时，LPA引起神经元在病理条件下退化(Moolenaar,Curr.Opin.Cell Biol.7:203-10,1995)。来自大脑皮层的永久化CNS神经母细胞细胞系亦显示通过Rho活化及肌动肌凝蛋白相互作用对LPA曝露的收缩反应。在一方面中，LPA系与缺血后神经损伤相关联(J.Neurochem.61,340,1993；J.Neurochem.,70:66,1998)。
在一方面中，提供式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐用于治疗或预防哺乳动物的神经系统病症。如本申请所用，术语“神经系统病症”是指改变脑、脊髓或末梢神经系统的结构或功能的病状，包括但不限于阿兹海默氏病(Alzheimer's Disease)、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化、神经病、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、那些在钝性或手术性创伤的后所发现者(包括手术后认知功能障碍及脊髓或脑干损伤)、以及诸如退化性椎间盘疾病及坐骨神经痛的神经方面的病症。
在一方面中，提供式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐，其用于治疗或预防哺乳动物的CNS病症。CNS病症包括(但不限于)多发性硬化、帕金森氏病、阿兹海默氏病、中风、脑缺血、视网膜缺血、手术后认知功能障碍、偏头痛、周边神经病变/神经病性疼痛、脊髓损伤、脑水肿及头部损伤。
心血管病症
在溶血磷脂受体靶向缺失后观察到的心血管表现型披露溶血磷脂信号传导在血管的发育及成熟、动脉粥样硬化斑的形成及心率的维持中的重要作用(Ishii,I.等人，Annu.Rev.Biochem.73,321-354,2004)。自预先存在的脉管系统形成新毛细血管网络的血管生成通常系调用于缺血损伤后的创伤愈合、组织生长及心肌血管生成。胜肽生长因子(例如，血管内皮生长因子(VEGF))及溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)及末梢血管平滑肌细胞(VSMC)的协调增生、迁移、黏附、分化及装配。在一方面中，介导血管生成的过程的失调导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎及糖尿病性视网膜病(Osborne,N.及Stainier,D.Y.Annu.Rev.Physiol.65,23-43,2003)。
由溶血磷脂受体所诱发的下游信号传导路径包括Rac-依赖性片状伪足形成(例如，LPA1)及Rho-依赖性应力纤维形成(例如，LPA1)，其系在细胞迁移及黏附中重要的。血管内皮的功能障碍可使自血管舒张至血管收缩的平衡偏移且导致高血压及血管重塑，其系动脉粥样硬化的风险因素(Maguire,J.J.等人，Trends Pharmacol.Sci.26,448-454,2005)。
除动脉粥样硬化的整体进展外，LPA还促成动脉粥样硬化的早期阶段(内皮层的障壁功能障碍及单核细胞黏附)及晚期阶段(血小板活化及动脉内血栓形成)。在早期阶段，来自许多来源的LPA在病灶中累积并活化在血小板中表现的其同源GPCR(LPA1及LPA3)(Siess,W.Biochim.Biophys.Acta1582,204-215,2002；Rother,E.等人，Circulation 108,741-747,2003)。此触发血小板变形及聚集，从而导致动脉内血栓形成及(可能的)心肌梗塞及中风。对支持其致动脉粥样硬化活性而言，LPA亦可为VSMC的促分裂原及运动因子及内皮细胞及巨噬细胞的活化剂。在一方面中，患有心血管疾病的哺乳动物受益于预防血栓及内膜斑形成的LPA受体拮抗剂。
在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗或预防哺乳动物的心血管疾病。
如本申请所用，术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或二者的疾病，其包括但不限于：心律不整(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛症；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性、手术性或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心脏衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头疼相关联的血管收缩)；限于单一器官或组织的血管异常、发炎、功能不全。
在一方面中，本申请提供预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症、心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎及中风的方法，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐、或包含式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐的药物组合物或药物给药该哺乳动物。
在一方面中，本申请提供减少心肌缺血及/或内毒素休克后的心脏再灌注损伤的方法，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
在一方面中，本申请提供减少哺乳动物的血管收缩的方法，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
在一方面中，本申请提供降低或预防哺乳动物的血压升高的方法，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
发炎
已显示LPA经由调节诸如T-/B-淋巴细胞及巨噬细胞的免疫细胞的活性/功能来调节免疫反应。在活化T细胞中，LPA通过LPA1活化IL-2产生/细胞增生(Gardell等人，TRENDSin Molecular Medicine，第12卷，第2号，2006年2月)。LPA-诱发的发炎反应基因的表现系由LPA1及LPA3所介导(Biochem Biophys Res Commun.363(4):1001-8,2007)。另外，LPA调节发炎细胞的趋化性(Biochem Biophys Res Commun.,1993,15；193(2),497)。已知免疫细胞回应于LPA的增生及细胞激素分泌活性(J.Imuunol.1999,162,2049)，回应于LPA的血小板凝聚活性，单核细胞的迁移活性的加速，成纤维细胞的NF-κB的活化、结合至细胞表面的纤网蛋白的增强及其类似。因此，LPA系与多种发炎性/免疫疾病相关联。
在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于治疗或预防哺乳动物的炎症。在一方面中，发现LPA1及/或LPA3的拮抗剂可用于治疗或预防哺乳动物的发炎性/免疫病症。在一方面中，LPA1的拮抗剂为式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐。
发炎性/免疫病症的实例包括牛皮癣、类风湿性关节炎、脉管炎、发炎性肠疾病、皮肤炎、骨关节炎、哮喘、发炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞、及其它细胞及组织)移植物排斥、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、发炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、薛格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲状腺炎(例如，桥本氏(Hashimoto's)及自体免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、多发性硬化症、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎及特应性皮肤炎。
其它疾病、病症或病状
根据一方面系治疗、预防、逆转、阻止或减缓LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状(当其变得临床上明显时)的进展、或治疗与LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状相关联或有关的症状的方法，其系通过给药该哺乳动物式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐来达成。在某些实施方案中，个体在给药时已患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状，或处于发展LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的风险中。
在某些方面中，哺乳动物中的LPA1的活性系直接或间接地通过(至少一次)给药治疗有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐来调节。此类调节包括(但不限于)减少及/或抑制LPA1的活性。在其它方面中，哺乳动物中的LPA的活性系直接或间接地通过(至少一次)给药治疗有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐来调节(包括减少及/或抑制)。此类调节包括(但不限于)减少及/或抑制LPA的受体的数量及/或活性。在一方面中，LPA受体为LPA1。
在一方面中，LPA对单离自膀胱的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用，且促进前列腺-衍生的上皮细胞的生长(J.Urology,1999,162,1779-1784；J.Urology,2000,163,1027-1032)。在另一方面中，LPA在活体外收缩尿道及前列腺且在活体内增加尿道内压力(WO 02/062389)。
在某些方面中系预防或治疗嗜酸性粒细胞及/或嗜碱性粒细胞及/或树突细胞及/或嗜中性粒细胞及/或单核细胞及/或T细胞募集的方法，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
在某些方面中系治疗膀胱炎(包括，例如，间质性膀胱炎)的方法，其包括至少一次地将治疗有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
根据一方面，本申请所述方法包括通过将治疗有效量的式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药个体并确定该患者是否对治疗有反应来诊断或确定该患者是否患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状。
在一方面中，本申请提供式(I)至(IX)化合物、其可药用的盐、可药用的前药及可药用的溶剂合物，其系LPA1的拮抗剂且系用于治疗患有一或多种LPA依赖性或LPA介导的病状或疾病(包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺性高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏症、牛皮癣、发炎性肠疾病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增生性病症及发炎性病状)的患者。在一些实施方案中，LPA依赖性病状或疾病包括那些其中存在及/或观察到LPA绝对或相对过量者。
在上述方面的任一者中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状包括(但不限于)器官纤维化、哮喘、过敏性病症、慢性阻塞性肺病、肺性高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、过敏症、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、动脉瘤、中风、及癌症。
在一方面中，式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐系用于改良由角膜手术(诸如雷射辅助原位角膜重塑术(LASIK)或白内障手术)所造成的角膜敏感性下降、由角膜变性所造成的角膜敏感性下降、及由此所造成的干眼症状。
在一方面中，本申请提出式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐在治疗或预防哺乳动物的眼部炎症及过敏性结膜炎、春季角结膜炎、及乳头状结膜炎中的用途，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
在一方面中，本申请提出式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐在治疗或预防哺乳动物的伴有干眼病的薛格连氏病(Sjogren disease)或发炎性疾病中的用途，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
在一方面中，LPA及LPA受体(例如，LPA1)涉及骨关节炎的发病机制(Kotani等人，Hum.Mol.Genet.，2008,17,1790-1797)。在一方面中，本申请提出式(I)化合物或其可药用的盐在治疗或预防哺乳动物的骨关节炎中的用途，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
在一方面中，LPA受体(例如，LPA1、LPA3)促成类风湿性关节炎的发病机制(Zhao等人，Mol.Pharmacol.，2008,73(2),587-600)。在一方面中，本申请提出式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐在治疗或预防哺乳动物的类风湿性关节炎中的用途，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
在一方面中，LPA受体(例如，LPA1)促成脂肪生成。(Simon等人，J.Biol.Chem.，2005，第280卷，第15期，第14656页)。在一方面中，本申请提出式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐在促进哺乳动物的脂肪组织形成中的用途，其包括至少一次地将有效量的至少一种式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药该哺乳动物。
a.活体外检定
本发明化合物作为LPA1抑制剂的有效性可在如下的LPA1功能性拮抗剂检定中测定：
将过度表现人类LPA1的中国仓鼠卵巢细胞(15,000个细胞/孔)涂铺于经聚-D-离胺酸涂覆的384孔微量滴定板(Greiner bio-one，目录号781946)中的DMEM/F12培养基(Gibco，目录号11039)中过夜。过夜培养后，在37℃下使用钙指示剂染料(AAT BioquestInc，目录号34601)装载细胞30分钟。随后在检定之前使细胞平衡至室温持续30分钟。使用Labcyte Echo音分配仪将溶于DMSO中的测试化合物转移至384孔非结合表面板(Corning，目录号3575)中并使用检定缓冲液[1X HBSS含钙/镁(Gibco目录号14025-092)、20mM HEPES(Gibco目录号15630-080)及0.1％无脂肪酸BSA(Sigma目录号A9205)]稀释至0.5％DMSO的最终浓度。通过FDSS6000(Hamamatsu)将经稀释的化合物以在0.08nM至5μM范围内的最终浓度添加至细胞并随后在室温培养20分钟，在此期间以10nM的最终浓度添加LPA(AvantiPolar Lipids目录号857130C)以刺激细胞。化合物的IC50值系定义为抑制50％的仅由LPA所诱发的钙离子通量的测试化合物的浓度。通过拟合数据至4参数逻辑曲线方程式(GraphPadPrism，San Diego CA)测定IC50值。
b.活体内检定
使用血浆组胺评估LPA攻毒。
在LPA攻毒之前，将化合物经口p.o.2小时给药CD-1雌性小鼠。随后经由尾部静脉(IV)给药小鼠0.15mL的含于0.1％BSA/PBS中的LPA(2μg/μL)。LPA攻毒恰好2分钟后，通过断头术使小鼠安乐死并收集躯干血液。所述试样系经收集离心且个别75μL试样系在-20℃下冷冻直至进行组胺检定。
通过标准EIA(酶免疫检定)方法运行血浆组胺分析。解冻血浆试样并以1:30稀释于含于PBS的0.1％BSA中。遵循由生产商所概述的组胺分析的EIA协定(Histamine EIA，Oxford Biomedical Research，EA#31)。
用于检定中的LPA系经调配如下：在0.11％BSA/PBS中制备总浓度为2μg/μL的LPA(1-油酰基-2-羟基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)，857130P，Avanti Polar Lipids)。称取13mg LPA并添加6.5mL 0.1％BSA，漩涡及声振约1小时直至获得澄清溶液。
V.药物组合物、调配物及组合
在一些实施方案中，提供一种包含治疗有效量的式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐的药物组合物。在一些实例中，该药物组合物亦含有至少一种可药用的非活性成分。
在一些实施方案中，提供一种包含治疗有效量的式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐及至少一种可药用的非活性成分的药物组合物。在一方面中，该药物组合物系经调配用于静脉内注射、皮下注射、经口给药、吸入、鼻腔给药、局部给药、眼部给药或耳内给药。在一些实施方案中，该药物组合物为锭剂、丸剂、胶囊、液体剂、吸入剂、鼻喷雾溶剂、栓剂、悬浮剂、凝胶、胶体、分散剂、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含一或多种选自以下的其它治疗活性剂：皮质类固醇(例如，地塞米松(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone))、免疫抑制剂(例如，他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))、镇痛药、抗癌剂、消炎药、趋化激素受体拮抗剂、支气管扩张剂、白细胞三烯受体拮抗剂(例如，孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast))、白细胞三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解除充血剂、抗组胺剂(例如，克敏能(loratidine))、黏液溶解剂、抗胆碱能剂、止咳剂、祛痰药、抗感染药(例如，梭链孢酸(fusidic acid)，具体用于治疗特应性皮肤炎)、抗真菌药(例如，克霉唑(clotrimazole)，具体用于特应性皮肤炎)、抗-IgE抗体治疗剂(例如，奥马佐单抗(omalizumab))、β-2肾上腺素促效剂(例如，沙丁胺醇(albuterol)或沙美特罗(salmeterol))、作用于其它受体的其它PGD2拮抗剂(诸如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如，西洛司特(cilomilast))、调节细胞激素产生的药物(例如，TACE抑制剂)、调节Th2细胞激素IL-4及IL-5的活性的药物(例如，阻断单株抗体及可溶性受体)、PPARγ促效剂(例如，罗格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、5-脂肪氧合酶抑制剂(例如，齐留通(zileuton))。
在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含一或多种选自以下的其它抗纤维变性剂：吡非尼酮(pirfenidone)、尼特达尼(nintedanib)、沙立度胺(thalidomide)、卡路单抗(carlumab)、FG-3019、福莱索单抗(fresolimumab)、干扰素α、卵磷脂化超氧化物岐化酶、司妥佐单抗(simtuzumab)、坦兹替布(tanzisertib)、塔罗金单抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱(pentoxifylline)/N-乙酰基-半胱胺酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇酯(salbutamol sulfate)、[Sar9,Met(O2)11]-P物质、己酮可可碱、酒石酸氢巯乙胺(mercaptamine bitartrate)、奥贝胆酸(obeticholic acid)、阿兰可(aramchol)、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲双胍(metformin)、美曲普汀(metreleptin)、莫罗莫那-CD3(muromonab-CD3)、奥替普拉(oltipraz)、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。在一些实施方案中，提供一种包括将式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的人类的方法。在一些实施方案中，该人类系业经给药一或多种除式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐外的其它治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括给药一或多种除式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐外的其它治疗活性剂。
在一些实施方案中，该一或多种除式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐外的其它治疗活性剂选自：皮质类固醇(例如，地塞米松或氟替卡松)、免疫抑制剂(例如，他克莫司及吡美莫司)、镇痛药、抗癌剂、消炎药、趋化激素受体拮抗剂、支气管扩张剂、白细胞三烯受体拮抗剂(例如，孟鲁司特或扎鲁司特)、白细胞三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解除充血剂、抗组胺剂(例如，克敏能)、黏液溶解剂、抗胆碱能剂、止咳剂、祛痰药、抗感染药(例如，梭链孢酸，具体用于治疗特应性皮肤炎)、抗真菌药(例如，克霉唑，具体用于特应性皮肤炎)、抗-IgE抗体治疗剂(例如，奥马佐单抗)、β-2肾上腺素促效剂(例如，沙丁胺醇或沙美特罗)、作用于其它受体的其它PGD2拮抗剂(诸如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如，西洛司特)、调节细胞激素产生的药物(例如，TACE抑制剂)、调节Th2细胞激素IL-4及IL-5的活性的药物(例如，阻断单株抗体及可溶性受体)、PPARγ促效剂(例如，罗格列酮及吡格列酮)、5-脂肪氧合酶抑制剂(例如，齐留通)。
在一些实施方案中，该一或多种除式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐外的其它治疗活性剂为选自以下的其它抗纤维化剂：吡非尼酮、尼特达尼、沙立度胺、卡路单抗、FG-3019、福莱索单抗、干扰素α、卵磷脂化超氧化物岐化酶、司妥佐单抗、坦兹替布、塔罗金单抗、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱/N-乙酰基-半胱胺酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇酯、[Sar9,Met(O2)11]-P物质、己酮可可碱、酒石酸氢巯乙胺、奥贝胆酸、阿兰可、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯(eicosapentyl ethyl ester)、二甲双胍、美曲普汀、莫罗莫那-CD3、奥替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。
在一些实施方案中，该一或多种除式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐外的其它治疗活性剂选自ACE抑制剂、雷米普利(ramipril)、AII拮抗剂、厄贝沙坦(irbesartan)、抗心律不齐药、决奈达隆(dronedarone)、PPARα活化剂、PPARγ活化剂、吡格列酮、罗格列酮、类前列腺素、内皮素受体拮抗剂、弹性蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、依普利酮(eplerenone)、肾素抑制剂、rho激酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂、sGC增敏剂、PDE抑制剂、PDE5抑制剂、NO供体、毛地黄药物、ACE/NEP抑制剂、斯他汀(statin)、胆汁酸再摄取抑制剂、PDGF拮抗剂、血管升压素拮抗剂、排水利尿剂(aquaretics)、NHE1抑制剂、Xa因子拮抗剂、XIIIa因子拮抗剂、抗凝血剂、抗血栓剂、血小板抑制剂、促纤维化剂、凝血酶-可活化血纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、PAI-1抑制剂、香豆素、肝素、血栓素拮抗剂、血清素拮抗剂、COX抑制剂、阿司匹林(aspirin)、治疗性抗体、GPIIb/IIIa拮抗剂、ER拮抗剂、SERM、酪胺酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38 MAPK抑制剂、吡非尼酮、多激酶抑制剂、尼特达尼、索拉非尼(sorafenib)。
在一些实施方案中，该一或多种除式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐外的其它治疗活性剂选自Gremlin-1mAb、PA1-1 mAb、Promedior(PRM-151；重组型人类穿透素(pentraxin)-2)；FGF21、TGFβ拮抗剂、αvβ6及αvβ泛拮抗剂；FAK抑制剂、TG2抑制剂、LOXL2抑制剂、NOX4抑制剂、MGAT2抑制剂、GPR120促效剂。
本申请所述的医药调配物系以各种方式通过多个给药途径可给药给个体，该给药途径包括但不限于，经口、非经肠(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔、局部或经皮给药途径。本申请所述的医药调配物包括(但不限于)水性液体分散液、半乳化分散液、固体溶液、脂质体分散液、气溶胶、固体剂型、粉剂、立即释放调配物、受控释放调配物、速溶调配物、锭剂、胶囊、丸剂、延迟释放调配物、延长释放调配物、脉冲式释放调配物、多微粒调配物、及混合立即释放与受控释放调配物。
在一些实施方案中，经口给药式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐。
在一些实施方案中，局部给药式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐。在该等实施方案中，将式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐调配成各种可局部给药的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、膏糊、洗发剂、擦洗液、涂膜液(rub)、涂片、药物棒、药物绷带、香膏、乳膏或软膏。该等医药化合物可含有增溶剂、稳定剂、渗透增强剂、缓冲剂及防腐剂。在一方面中，将式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐局部给药至皮肤上。
在另一方面中，通过吸入给药式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐。在一实施方案中，通过直接靶向肺系统的吸入给药式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐。
在另一方面中，将式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐调配用于鼻内给药。该等调配物包括鼻喷雾剂、鼻喷剂及其类似物。
在另一方面中，将式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐调配为滴眼剂。
在另一方面中为式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐的用途，其用于制造用于治疗其中至少一种LPA受体的活性促成疾病或病状的病理及/或症状的疾病、病症或病状的药物。在此方面的一实施方案中，LPA选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6。在一方面中，LPA受体为LPA1。在一方面中，该疾病或病状为本申请所指定的疾病或病状中的任一者。
在任一上述方面中系其它实施方案，其中：(a)向哺乳动物经全身给药有效量的式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐；及/或(b)向哺乳动物经口给药有效量的该化合物；及/或(c)向哺乳动物经静脉内给药有效量的该化合物；及/或(d)通过吸入给药有效量的该化合物；及/或(e)通过经鼻给药给药有效量的该化合物；或及/或(f)通过注射给药哺乳动物有效量的该化合物；及/或(g)向哺乳动物经局部给药有效量的该化合物；及/或(h)通过眼部给药给药有效量的该化合物；及/或(i)向哺乳动物经直肠给药有效量的该化合物；及/或(j)向哺乳动物非全身或局部给药有效量。
在任一上述方面中系包括单一给药有效量化合物的其它实施方案，包括其中(i)将化合物给药一次；(ii)在一天的跨度内向哺乳动物给药化合物多次；(iii)不间断给药；或(iv)连续给药的其它实施方案。
在任一上述方面中系包括多次给药有效量化合物的其它实施方案，包括其中(i)连续或间歇地给药化合物：呈单一剂量形式；(ii)多次给药之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物给药化合物；(iv)每12小时向哺乳动物给药化合物；(v)每24小时向哺乳动物给药化合物的其它实施方案。在其它或替代实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中断给药化合物或暂时降低所给药化合物的剂量；在休药期结束时重新开始给药化合物。在一实施方案中，休药期的长度自2天至1年不等。
亦提供一种抑制哺乳动物的LPA的生理活性的方法，其包括将治疗有效量的式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药对其有需要的哺乳动物。
在一方面中，提供一种治疗哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的药物，其包含治疗有效量的式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐。
在本申请所披露的一些情况中为式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐的用途，其用于制造用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的药物。
在本申请所披露的一些情况中为式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐的用途，其用于治疗或预防LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状。
在一方面中为用于治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐。
在一方面中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状包括(但不限于)器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病状、发炎性疾病、胃肠道疾病、肾疾病、与泌尿道相关联的疾病、下泌尿道的发炎性疾病、排尿障碍、尿频、胰脏病、动脉堵塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、周边神经病变、及纤维肌痛。
在一方面中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状为呼吸疾病或病状。在一些实施方案中，呼吸疾病或病状为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肺动脉性高血压或急性呼吸窘迫症候群。
在一些实施方案中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状选自特发性肺纤维化；不同病源的其它弥漫性实质性肺病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业及/或环境诱发的纤维化、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管疾病、肺泡蛋白沈积症、朗格汉斯(langerhans)细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫门斯基-布德拉克氏(Hermansky-Pudlak)症候群、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢储存病症、家族间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博莱霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒品/药物诱发的肝纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；及自体免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；迪普雷病(Duputrendisease)、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳氏肉芽肿病；佩罗尼氏病、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫症候群及神经病性疼痛。
在一方面中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状系描述于本申请中。
在一方面中，提供一种治疗或预防哺乳动物的器官纤维化的方法，其包括将治疗有效量的式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐给药对其有需要的哺乳动物。
在一方面中，器官纤维化包括肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
在一方面中，提供一种改良哺乳动物的肺功能的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐给药对其有需要的哺乳动物。在一方面中，哺乳动物已被诊断为患有肺纤维化。
在一方面中，本申请所披露化合物系用于治疗哺乳动物的特发性肺纤维化(寻常性间质性肺炎)。
在一些实施方案中，本申请所披露化合物系用于治疗哺乳动物的弥散性实质性间质性肺病：医源性药物诱发的肺病、职业/环境性肺病(农民肺)、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管疾病(硬皮病及其它)、肺泡蛋白沈积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、赫门斯基-布德拉克氏症候群、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢储存病症、家族间质性肺病。
在一些实施方案中，本申请所披露化合物系用于治疗哺乳动物的与慢性排斥相关联的移植后纤维化：肺移植的闭塞性细支气管炎。
在一些实施方案中，本申请所披露化合物系用于治疗哺乳动物的皮肤纤维化：皮肤硬皮病、迪普雷病、瘢痕瘤。
在一方面中，本申请所披露化合物系用于治疗哺乳动物的伴有或无肝硬化的肝纤维化：毒品/药物诱发的(血色素沉着症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NAFLD、NASH)、代谢性及自体免疫病。
在一方面中，本申请所披露化合物系用于治疗哺乳动物的肾纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。
在任一涉及治疗LPA依赖性疾病或病状的上述方面中系包括除给药具有式(I)至(IX)结构的化合物或其可药用的盐以外给药至少一种其它药物的其它实施方案。在各种实施方案中，以任何顺序(包括同时)给药各药物。
在本申请所披露实施方案的任一者中，哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，将本申请所提供的化合物给药人类。
在一些实施方案中，本申请所提供的化合物系经口给药。
在一些实施方案中，本申请所提供的化合物系用作至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本申请所提供的化合物系用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗可受益于抑制至少一种LPA受体的活性的疾病或病状。在一方面中，LPA受体为LPA1。
在其它实施方案中，本申请所提供的化合物系用于调配用于抑制LPA1活性的药物。
提供一种制品，其包括包装材料；在该包装材料内的式(I)至(IX)化合物或其可药用的盐；及指示化合物或组合物、或其可药用的盐、互变异构体、可药用的N-氧化物、医药活性代谢产物、可药用的前药或可药用的溶剂合物用于抑制至少一种LPA受体的活性、或用于治疗、预防或改善一或多种可受益于抑制至少一种LPA受体的活性的疾病或病状的症状的标签。
VI.包括反应方案的一般合成
本发明化合物可以熟习有机合成技术者已知的许多方式制得。使用下文所述的方法，结合合成有机化学技术中已知的合成方法，或通过如熟习此项技术者所了解的其变化形式，可合成本发明化合物。优选方法包括(但不限于)那些下文所述者。反应系在对所使用的试剂及物质而言适当且适于所达成的转化的溶剂或混合溶剂中进行。熟习有机合成技术者将了解，分子上存在的官能度应与所提出的转化相一致。有时需要判断是否修改合成步骤的顺序或选择特定制程反应方案代替另一者以获得所需的本发明化合物。
亦应了解，规划此领域中的任一合成途径的另一主要考虑因素为审慎选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能基的保护基。为受过训练的医师描述许多备选方案的权威说明为Greene等人，(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
式(I)至(IX)化合物可通过以下反应方案及工作实例中所述的例示性方法以及熟习此项技术者所用的相关出版文献程序制得。用于所述反应的例示性试剂及程序出现在下文及工作实例中。可通过此项技术中所熟知的程序进行下文方法中的保护及脱去保护(参见，例如，Wuts,P.G.M.，Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis，第5版，Wiley(2014))。有机合成及官能团转化的一般方法可参见：Trost,B.M.等人编，Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in ModernOrganic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.等人，March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第7版，Wiley,NewYork,NY(2013)；Katritzky,A.R.等人编，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations II，第2版，Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH,New York,NY(1999)，及其中的参考文献。
反应方案1描述氨甲酰基氧甲基三唑-芳氧基环己基酸14的合成。在索诺格席拉(Sonogashira)条件(例如，Alper,P.等人，WO 2008097428)下使二卤代(优选二溴代)苯基或吖嗪(例如，吡啶)衍生物1与经适当保护(例如，如四氢哌喃基醚)的炔丙醇2偶合，以获得对应的经溴代-芳基或溴代-杂芳基保护的炔丙醇3。炔3与烷基迭氮化物4的热反应(有或无合适催化剂下；Qian,Y.等人，J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939或Boren,B.C.等人，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930)提供对应的经区位异构性保护的羟甲基-三唑，自其可单离所需三唑区位异构体5。溴代芳基-或溴代杂芳基-三唑5与二硼酸频哪醇酯在适当钯触媒的存在下的反应(Ishiyama,T.等人，J.Org.Chem.1995,60,7508-7510)提供对应的硼酸频哪醇酯6，随后用过氧化氢对其进行氧化以获得对应酚或羟基杂芳烃7(Fukumoto,S.等人，WO 2012137982)。酚/羟基杂芳烃7与3-羟基环烷基酯8在光延(Mitsunobu)反应条件(Kumara Swamy,K.C.,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651)下的反应提供对应的三唑环烷基醚酯9。羟基三唑9的脱去保护提供三唑醇10，随后使其与氯甲酸4-硝基苯酯在合适碱的存在下反应以获得对应的三唑碳酸4-硝基苯酯11。随后使三唑碳酸4-硝基苯酯11与胺12在合适碱的存在下反应以获得三唑氨基甲酸酯13，随后使其经历酯脱去保护以获得所需氨甲酰基氧甲基三唑-芳氧基环烷基酸14。
反应方案1.
Figure BDA0003517192590000801
对于类似物14的特定实例(其中R2＝CH3(反应方案1A))而言，三甲基甲硅烷基迭氮化物系可在热或过渡金属催化条件(Boren,B.C.等人，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930)下使用的可行替代试剂(Qian,Y.等人，J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939)，来替代使用烷基迭氮化物用于经保护的羟基烷基炔3的环加成。在所述条件下，获得作为1,3-偶极环加成反应的主要产物的所需三唑区位异构体15，并随后在标准脱去甲硅烷基条件(例如，Bu4NF，如于Qian,Y.等人，J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939中)下移除三甲基甲硅烷基。
反应方案1A.
Figure BDA0003517192590000802
反应方案2描述氨甲酰基氧甲基三唑-芳氧基环己基酸14的替代合成途径。在索诺格席拉条件(Alper,P.等人，WO 2008097428)下使二卤代(优选二溴代)苯基或吖嗪(例如，吡啶)衍生物1与炔丙醇偶合以获得对应溴代-芳基或溴代-杂芳基炔丙醇3。炔3与烷基迭氮化物4的热反应(有或无合适催化剂，Qian,Y.等人，J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939；Boren,B.C.等人，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930)提供对应的区位异构性羟甲基-三唑，自其可单离所需三唑区位异构体18。随后使三唑醇18与氯甲酸4-硝基苯酯在合适碱的存在下反应以获得对应三唑碳酸4-硝基苯酯19，随后使其与胺12在合适碱的存在下反应以获得芳基/杂芳基-三唑氨基甲酸酯20。随后使用反应方案1中所述的2步骤顺序[B(pin)2/Pd-催化，其后接着用H2O2处理]经由对应
Figure BDA0003517192590000812
酸酯使溴代-芳基/杂芳基三唑20转化成羟基芳基或羟基-杂芳基三唑21。随后使羟基芳基/杂芳基三唑22与3-羟基环烷基酯8在光延反应条件(Kumara Swamy,K.C.,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651)下反应以提供对应三唑环烷基醚酯13，随后使其脱去保护以获得所需胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基环己基酸14。
反应方案2.
Figure BDA0003517192590000811
氨甲酰基氧甲基三唑-芳氧基环己基酸14的另一替代合成系描述于反应方案3中。烷氧基苯基或吖嗪(例如，吡啶)衍生物1与三甲基甲硅烷基乙炔在索诺格席拉条件(Alper,P.等人，WO 2008097428)下的反应获得对应烷氧基-芳基或杂芳基甲硅烷基乙炔23，随后使其在标准条件(例如，Bu4NF)下脱去甲硅烷基以获得炔24。炔24与迭氮化钠的热反应获得对应三唑(Roehrig,U.等人，WO 2009127669)，随后使用烷基碘25在碱性条件下对其进行烷基化以获得区位异构性烷基化三唑的混合物，自其可单离所需三唑区位异构体26。三唑26的锂化反应(Hernandez,M.等人，US 20120115844)其后接着与甲酰化试剂(例如，二甲基甲酰胺)的反应，提供三唑醛27。使芳烃/杂芳烃27的烷氧基脱去保护其后接着使用较不稳定的保护基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基醚)重新保护酚/羟基-杂芳烃，以获得经保护的芳基/杂芳基三唑醛28，随后通过标准方法(例如，NaBH4)使其还原成对应三唑醇29。使三唑醇29与氯甲酸4-硝基苯酯反应以获得对应三唑碳酸4-硝基苯酯30。随后使此三唑碳酸酯30与胺12在合适碱的存在下反应以获得对应三唑氨基甲酸酯，随后使其经历酯脱去保护以提供羟基芳基/杂芳基三唑氨基甲酸酯21。随后使羟基芳基/杂芳基三唑氨基甲酸酯21接受与3-羟基环烷基酯8的光延反应以提供对应三唑环烷基醚酯13，其后接着酯脱去保护以获得所需胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基环己基酸14。
反应方案3.
Figure BDA0003517192590000821
反应方案4描述制备三唑氨基甲酸酯酸14的不同合成途径。使经保护的羟基芳基/杂芳基三唑醇29与产生自羧酸31的中间体异氰酸酯在库尔提斯(Curtius)反应条件(Seiders,T.等人，WO 2011041694A2)下反应以获得NH-氨基甲酸单烷酯32。NH-氨基甲酸酯32与合适烷基碘33的碱-介导反应提供对应三唑N-双取代氨基甲酸酯，随后使其脱去保护以提供羟基芳基/杂芳基三唑氨基甲酸酯21。随后使羟基芳基/杂芳基三唑氨基甲酸酯21接受与3-羟基环烷基酯8的光延反应以提供对应三唑环烷基醚酯13，其后接着酯脱去保护以获得所需胺甲酰氧基甲基三唑芳氧基环己基酸14。或者，使三唑NH-氨基甲酸单烷酯32脱去保护以获得羟基芳基/杂芳基三唑氨基甲酸酯，随后使其与3-羟基环烷基酯8在光延反应条件下反应以提供三唑-芳氧基环己基酯NH-氨基甲酸酯34。随后使用烷基碘33在碱性条件下对中间体NH-氨基甲酸酯34进行烷基化；后续酯脱去保护，提供所需胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基环己基酸14。
反应方案4.
Figure BDA0003517192590000831
自经保护的羟基烷基三唑环烷基醚酯9的胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基环己基酸14的替代合成系描述于反应方案5中。使醇9选择性脱去保护其后接着使其与产生自烷基羧酸31的库尔提斯重排的异氰酸酯反应以提供三唑NH氨基甲酸单烷酯34。随后使用烷基碘33在碱性条件下对三唑NH-氨基甲酸酯34进行烷基化，其后接着酯脱去保护以获得所需胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基环己基酸14。
反应方案5.
Figure BDA0003517192590000841
反应方案6描述胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基α-F环己基酸42的合成。二烯35与2-氟丙烯酸乙酯36在热条件下的狄-阿(Diels-Alder)反应(例如，Kotikyan等人，Bulletinof the Academy of Sciences of the USSR,Division of Chemical Science(Engl.),1971,20,292的程序)获得α-F环己基酯37。酯37在碱性条件水解提供酸38。烯烃与羧酸38的碘内酯化反应(例如，
Figure BDA0003517192590000843
J.M.J.等人，Eur.J.Org.Chem.,2014,3051-3065)获得碘内酯39。在自由基条件(例如，AIBN/(TMS)3SiH，参考Chatgilialoglu,C.等人，Molecules,2012,17,527-555)下脱去碘获得内酯40。经由酸性条件(例如，AcCl含于iPrOH)使内酯40开环获得α-F环己基酯41。按照反应方案1或2中所述的一般合成程序自α-F环己基酯41合成胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基α-F环己基酸42。
反应方案6.
Figure BDA0003517192590000842
反应方案7描述胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基环己基酸44的合成。烷基有机金属试剂(例如，R13Li或R13MgX)与醛28的加成，获得三唑醇43。随后可按照反应方案3中所述的一般合成程序自三唑醇43合成胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基环己基酸44。
反应方案7.
Figure BDA0003517192590000851
反应方案8描述胺甲酰氧基甲基三唑-芳氧基环己基酰胺45、四唑47及酰基磺酰胺48的合成。使用AcCl其后接着氨处理酸14获得一级酰胺45。使用柏杰士(Burgess)试剂(Talibi,P.等人，e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，2008年9月15日在在线公开，DOI:10.1002/047084289X.rm095m.pub2)使一级酰胺45脱水提供腈46。将迭氮化物环加成至腈46获得四唑47。可以与制备酰胺45类似的方式，通过使用标准偶合剂(例如，EDC/DMAP)使羧酸14与甲基磺酰胺反应来合成酰基磺酰胺48。
反应方案8
Figure BDA0003517192590000852
反应方案9描述氨甲酰基氧乙基三唑-芳氧基环己基酸53的合成。使经保护的醇中间体9脱去保护成对应醇，随后将其氧化成对应醛(例如，戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷或斯文(Swern)氧化反应)，随后使其接受烯化反应(例如，威悌(Witting)或皮特森(Peterson)烯化反应)以提供端烯烃49。对烯烃49的末端碳进行硼氢化作用(例如，使用9-BBN)，其后接着氧化处理，提供对应三唑乙醇50。使三唑乙醇50与氯甲酸4-硝基苯酯在合适碱的存在下反应以获得对应三唑碳酸4-硝基苯酯51。随后使三唑碳酸4-硝基苯酯51与胺12在合适碱的存在下反应以获得三唑氨基甲酸酯52，随后使其经历酯脱去保护以获得所需氨甲酰基氧乙基三唑-芳氧基环烷基酸53。
反应方案9.
Figure BDA0003517192590000861
反应方案10描述氨甲酰基氧丙基三唑-芳氧基环己基酸58的合成。使经保护的醇中间体9脱去保护成对应醇，随后氧化成对应醛，随后使其接受烯化条件(例如，使用具有经适当保护的醇的试剂(诸如所示的2-(苄氧基)亚乙基)进行威悌(Wittig)反应)以提供呈顺式/反式异构体的混合物的烯烃54。使烯烃氢化，其后接着使醇脱去保护(例如，使用H2氢解)，提供对应三唑醇55。使三唑醇55与氯甲酸4-硝基苯酯在合适碱的存在下反应以获得对应三唑碳酸4-硝基苯酯56。随后使三唑碳酸4-硝基苯酯56与胺12在合适碱的存在下反应以获得三唑氨基甲酸酯57，随后使其经历酯脱去保护以获得所需氨甲酰基氧丙基三唑-芳氧基环烷基酸58。
反应方案10.
Figure BDA0003517192590000871
如本申请所用的缩写系定义如下：“1x”为一次，“2x”为两次，“3x”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为公升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量浓度，“M”为摩尔浓度，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为保留时间，“RBF”为圆底烧瓶，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓，“RCM”为死循环复分解，“sat”或“sat'd”为饱和，“SFC”为超临界流体色谱法，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”为质谱法，“ESI”为电喷雾离子化质谱法，“HR”为高分辨率，“HRMS”为高分辨率质谱法，“LCMS”为液相色谱质谱法，“HPLC”为高压液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱法，“NMR”为核磁共振光谱，“nOe”为核奥弗豪泽效应光谱，“1H”为质子，“δ”为德塔，“s”为单重峰，“d”为双重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽态，“Hz”为赫兹，及“α”、“β”、“γ”、“R”、“S”、“E”及“Z”为熟习此项技术者所熟知的立体化学命名。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc或BOC 第三丁氧基羰基
Boc2O 二碳酸二第三丁酯
AcOH或 乙酸
HOAc
AlCl3 三氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-第三丁氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷嗪
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基参(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐
柏杰士试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酯
CBz 苄氧羰基
DCM或 二氯甲烷
CH2Cl2
CH3CN或 乙腈
ACN
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或m- 间-氯过苯甲酸
CPBA
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DEA 二乙胺
戴斯-马丁 1,1,1-参(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊-3-(1H)-酮
DIC或 二异丙基碳化二亚胺
DIPCDI
DIEA、 二异丙基乙胺
DIPEA或许尼希氏碱(Hunig'sbase)
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S,S)- 三氟甲磺酸(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂
EtDuPhosRh(I) 环戊基)苯(1,5-环辛二烯)铑(I)
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs II (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑啶基(imidazolidinylidene))二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲脲鎓
HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
Hex 己烷
HOBt或 1-羟基苯并三唑
HOBT
H2O2 过氧化氢
IBX 2-碘氧基苯甲酸
H2SO4 硫酸
琼斯(Jones)试 CrO3含于H2SO4水溶液，2M溶液剂
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化锂铝
LG 脱离基
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
NH4 +HCO2 - 甲酸铵
NMM N-甲基吗啉
OTf 三氟甲磺酸盐
Pd2(dba)3 参(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 碳载钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)
Ph3PCl2 二氯化三苯基膦
PG 保护基
POCl3 磷酰氯
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
RT或rt 室温
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAF 四-正丁基氟化铵
TBAI 四-正丁基碘化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢哌喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
TMSCH2N3 三甲基甲硅烷基甲基迭氮化物
T3P 丙烷膦酸酐
TRIS 参(羟甲基)氨基甲烷
pTsOH 对甲苯磺酸
VII.实例
提供以下说明性实例作为本发明的部分范围及特定实施方案且不意于限制本发明范围。除非另有指示，否则缩写及化学符号具有其常见及惯用意义。除非另有指示，否则使用反应方案及本申请所披露的其它方法制备、单离及表征本申请所述化合物或其可使用相同方法制得。
适当时，反应系在干燥氮(或氩)气氛下进行。对于无水反应而言，采用购自EM的
Figure BDA0003517192590000921
溶剂。对于其它反应而言，使用试剂级或HPLC级溶剂。除非另有说明，否则所有商业获得的试剂均现用。
用于实例的表征或纯化的HPLC/MS及制备型/分析型HPLC方法
NMR(核磁共振)光谱通常系在Bruker或JEOL400MHz及500MHz仪器上于指示溶剂中获得。所有化学位移系以ppm报告自四甲基硅烷，其中以溶剂共振作为内标物。通常如下报告1H NMR光谱资料：化学位移，多重性(s＝单峰，br s＝宽单峰，d＝双重峰，dd＝双重峰的双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝表观)，偶合常数(Hz)，及积分。
在1H NMR光谱系于d6-DMSO中所收集的实例中，常常使用水抑制顺序。此顺序有效抑制将影响整体质子整合的水信号及在相同区域(通常在3.30至3.65ppm之间)中的任何质子峰。
术语HPLC是指使用以下方法中的一者的岛津(Shimadzu)高效液相色谱仪器：
HPLC-1：Sunfire C18管柱(4.6×150mm)3.5μm，梯度10至100％B:A持续12分钟，随后在100％B保持3分钟。
移动相A：0.05％TFA含于水:CH3CN(95:5)
移动相B：0.05％TFA含于CH3CN:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。
HPLC-2：Xbridge Phenyl(4.6×150mm)3.5μm，梯度10至100％B:A持续12分钟，随后在100％B保持3分钟。
移动相A：0.05％TFA含于水:CH3CN(95:5)
移动相B：0.05％TFA含于CH3CN:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。
HPLC-3：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。
移动相：30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO2
流速＝40mL/min，100巴，35℃；波长：220nm。
HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；
移动相A：5:95CH3CN:含有10mM NH4OAc的水；
移动相B：95:5CH3CN:含有10mM NH4OAc的水；
温度：50℃；梯度：0至100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：220nm UV。
HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；
移动相A：5:95CH3CN:含有0.1％TFA的水；
移动相B：95:5CH3CN:含有0.1％TFA的水；
温度：50℃；梯度：0至100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：220nm UV。
中间体1(±)-顺式-1-氟-3-羟基环己烷甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590000931
中间体1A(±)-1-氟环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590000932
使20％丁-1,3-二烯含于甲苯(13.8mL，41.1mmol)及2-氟丙烯酸乙酯(3.07mL，27.4mmol)的混合物在120℃下于密封管中加热7天。该反应冷却至室温并在真空中浓缩。使用EtOAc/己烷(连续梯度0％至10％EtOAc历时20分钟)色谱(80g SiO2)残余物，以获得呈澄清油的中间体1A(3.80g，22.1mmol，80％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.79(ddd,J＝9.9,4.7,2.2Hz,1H),5.64-5.58(m,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.57(m,1H),2.45-2.23(m,2H),2.20-1.91(m,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-162.69(s,1F)。
中间体1B(±)-1-氟环己-3-烯甲酸
Figure BDA0003517192590000933
在室温搅拌中间体1A(3.80g，22.1mmol)及LiOH水溶液(55.2mL的2.0M溶液，110mmol)含于THF(50mL)的混合物18小时。使用浓HCl(9.19mL，110mmol)使反应酸化至pH＝2，并随后用EtOAc(3x25mL)萃取。用水清洗经合并的有机萃取物并在真空中浓缩以获得呈浅黄色油的中间体1B(3.0g，20.8mmol，94％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.81(ddd,J＝9.8,4.6,2.1Hz,1H),5.66-5.58(m,1H),2.76-2.59(m,1H),2.49-2.37(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.22-1.92(m,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-163.02(s,1F)。
中间体1C(±)-1-氟-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0003517192590000941
将NaHCO3(5.25g，62.4mmol)逐份添加至中间体1B(3.0g，20.8mmol)含于水(20mL)的混合物并搅拌混合物直至其变均匀。添加I2水溶液(通过使I2(5.81g，22.0mmol)及KI(20.7g，125mmol)溶解于20mL水中来制备)并在室温于暗处搅拌反应过夜。随后添加水(100ml)并用DCM(3x25mL)萃取混合物，用10％Na2S2O3水溶液(20mL x2)及水清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用EtOAc/己烷(连续梯度0％至50％EtOAc历时20分钟)色谱(80g SiO2)残余粗制油，以获得呈白色固体的中间体1C(3.53g，13.1mmol，62.8％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.89(dt,J＝6.5,3.5Hz,1H),4.44(q,J＝4.6Hz,1H),3.08(dd,J＝11.6,1.9Hz,1H),2.75(tddd,J＝11.3,6.5,3.3,1.1Hz,1H),2.50-2.38(m,1H),2.34-2.17(m,2H),2.11-1.99(m,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.2,172.0,93.6,91.9,78.4,78.3,39.2,39.0,29.7,29.6,28.4,28.2,20.2；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-167.97(s,1F)。
中间体1D(±)-1-氟-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮
Figure BDA0003517192590000942
在60℃下，历时10分钟将参(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.60mL，1.94mmol)逐份添加至中间体1C(350mg，1.30mmol)及AIBN(21mg，0.130mmol)含于苯(5mL)中的溶液。在70℃下搅拌反应2小时，冷却至室温并随后在真空中浓缩。使残余物溶于EtOAc中，用饱和NH4Cl水溶液清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用EtOAc/己烷(连续梯度0％至30％EtOAc历时10分钟)色谱(12g SiO2)粗制油以获得呈白色固体的中间体1D(124mg，0.860mmol，66.4％产率)。19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-167.01(s,1F)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.98-4.81(m,1H),2.75(dtdd,J＝15.9,6.8,3.3,1.7Hz,1H),2.24-1.89(m,5H),1.82-1.65(m,1H),1.60-1.46(m,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.2,173.0,93.9,92.3,75.6,75.5,42.0,41.9,31.3,31.1,26.7,17.7,17.6。
中间体1
在0℃下，将乙酰氯(0.061mL，0.860mmol)逐份添加至异丙醇(3mL)，并随后在室温搅拌30分钟。添加中间体1D(124mg，0.860mmol)并在室温搅拌反应过夜，随后在真空中浓缩。使用EtOAc/己烷(连续梯度0％至50％EtOAc历时10分钟)色谱(4g SiO2)残余粗制油以获得呈澄清油的中间体1(140mg，0.685mmol，80％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.08(spt,J＝6.3Hz,1H),3.91(tt,J＝10.9,4.4Hz,1H),2.68(br.s.,1H),2.28(dddt,J＝13.5,9.0,4.6,2.1Hz,1H),2.06-1.98(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.82-1.62(m,4H),1.37-1.22(m,7H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-162.93(s,1F)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.9,170.7,95.7,94.2,69.3,66.1,40.7,40.5,33.9,31.6,31.4,21.5,19.1。
中间体2(3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸异丙酯-1-d
Figure BDA0003517192590000951
中间体2A(1S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590000952
历时5分钟将含于DCM(1mL)的叔丁基氯二甲基硅烷(0.486g，3.22mmol)逐滴添加至(1S,3R)-3-羟基环己烷甲酸异丙酯(0.5g，2.68mmol)及咪唑(0.238g，3.49mmol)含于DCM(4mL)中的溶液，在室温搅拌过夜。用Et2O(20mL)稀释反应。用盐水(10mL)清洗混合物；分离白色水相并用水(10mL)清洗有机相，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。使用梯度EtOAc/己烷(0％至20％历时10分钟)色谱(80g SiO2)粗制油以获得呈澄清油的(1S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸异丙酯(0.60g，1.897mmol，70.7％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.08-4.95(m,1H),3.65-3.51(m,1H),2.40-2.21(m,1H),2.09(d,J＝12.7Hz,1H),1.94-1.76(m,3H),1.50-1.35(m,1H),1.34-1.17(m,9H),0.91(s,9H),0.13-0.05(m,6H)。
中间体2B(1S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590000961
在-78℃下，在Ar下，将LDA(1.664ml，3.33mmol)溶液添加至中间体2A(0.5g，1.66mmol)含于THF(6.66mL)的溶液并搅拌所得混合物60分钟。随后添加D2O(0.90mL，49.9mmol)并允许反应加热至室温。添加饱和NH4Cl水溶液(3mL)并允许溶液加热至室温。使用EtOAc(10mL)萃取反应混合物，并用HCl水溶液(10mL的2M溶液)、饱和NaHCO3水溶液及接着盐水清洗经合并的有机萃取物。经MgSO4干燥有机层，过滤，随后在真空中浓缩以获得呈粗产物的油(用于下一步骤中而无需进一步纯化)(1S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸异丙酯(0.50g，1.66mmol)。LCMS，[M+H]+]+＝302.1。
中间体2
在室温，将Bu4NF(3.52mL的1M溶液，3.52mmol)添加至中间体2B(0.53g，1.758mmol)含于THF(3mL)的溶液并搅拌过夜。随后使用1.5M磷酸钾水溶液(10mL)中止反应并用EtOAc(10mL)萃取。在真空中浓缩有机萃取物并进行色谱(24g SiO2，连续梯度0至100％EtOAc/己烷历时30分钟，随后在100％EtOAc保持10分钟)以获得中间体2(0.17g，0.908mmol，51.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.02(dt,J＝12.6,6.2Hz,1H),4.11(t,J＝4.3Hz,1H),1.84(d,J＝4.1Hz,3H),1.77-1.68(m,1H),1.65-1.49(m,5H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例1
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590000962
1A 3-溴-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶
Figure BDA0003517192590000971
将Et3N(8.83mL，63.3mmol)添加至2,5-二溴-6-甲基-吡啶(5g，21.11mmol)及2-(丙-2-炔-1-基氧基)-四氢-2H-哌喃(4.44g，31.7mmol)含于MeCN(42.2mL)的溶液。使溶液在N2下脱气，随后添加反式-二氯双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.74g，1.06mmol)及CuI(0.20g，1.06mmol)。在室温搅拌反应14小时，此后通过
Figure BDA0003517192590000973
塞过滤反应混合物并用EtOAc(2X10mL)清洗该塞。在真空中浓缩滤液并对残余物进行色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷历时20分钟)，以获得呈白色固体的标题化合物(6.0g，20.3mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,0.4Hz,1H),4.91(t,J＝3.3Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),3.98-3.81(m,1H),3.66-3.44(m,1H),1.92-1.73(m,2H),1.72-1.52(m,2H)。LCMS，[M+H]+＝298.0。
1B 3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
Figure BDA0003517192590000972
在Ar下，使1A(6.0g，20.3mmol)含于甲苯(20mL)及TMSCH2N3(7.85g，60.8mmol)的溶液在90℃下加热15小时，随后冷却至室温。在真空中移除挥发物并使残余物溶解于THF(20mL)中。在0℃下，将TBAF(20.3mL的1M溶液含于THF，20.3mmol)添加至混合物。搅拌10分钟后，由分析型HPLC判定反应完成。在真空中移除挥发物并对残余物进行色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷历时20分钟)以获得呈白色固体的标题化合物(2.1g，29％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(br.s.,1H),5.39-5.23(m,4H),4.81-4.76(m,1H),4.17(s,3H),3.91(ddd,J＝11.3,7.9,3.3Hz,1H),3.65-3.48(m,1H),2.54(s,3H),1.88-1.68(m,2H),1.56(br.s.,2H)。
或者，1B可通过以下程序进行合成：
在N2下，将NaN3(2.63g，40.5mmol)添加至经搅拌的1A(4.0g，13.5mmol)含于DMF(45mL)中的溶液。在90℃下搅拌反应混合物36小时，随后冷却至室温并通过
Figure BDA0003517192590000982
过滤。将K2CO3(3.73g，27.0mmol)添加至滤液并在室温搅拌反应混合物10分钟。逐滴添加CH3I(1.27mL，20.3mmol)并在室温搅拌反应混合物16小时，随后用水(150mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱法(40g
Figure BDA0003517192590000983
SiO2管柱，使用21％EtOAc含于己烷进行洗脱)分离残余产物混合物(2N-甲基三唑区位异构体)。所需区位异构体产物(标题化合物1B)经单离呈白色固体(1.0g，21％)。LC-MS，[M+2]+＝355.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.92(m,1H),5.27(s,2H),4.68-4.77(m,1H),4.17(s,3H),3.80-3.90(m,1H),3.49-3.57(m,1H),1.67-1.80(m,2H),1.56-1.62(m,2H),1.49-1.55(m,2H)。
1C 2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇
Figure BDA0003517192590000981
将Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)添加至经脱气(使用Ar喷射3X)之1B(213mg，0.60mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼
Figure BDA0003517192590000985
)(230mg，0.91mmol)及KOAc(178mg，1.81mmol)含于THF的溶液。在80℃下于密封管中加热反应混合物16小时，随后冷却至室温并分配于水与EtOAc之间。使用EtOAc(3X20mL)萃取水层。用盐水清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。粗制
Figure BDA0003517192590000984
酸酯产物无需进一步纯化即可进行下一步骤。将H2O2(0.19mL的30％水溶液，6.0mmol)添加至粗产物2-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼
Figure BDA0003517192590000986
-2-基)吡啶(241mg，0.603mmol)含于EtOAc(2mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物1小时，随后冷却至0℃并通过缓慢添加饱和Na2S2O3水溶液中止。使用EtOAc(3X20mL)萃取水层。用盐水清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。色谱(SiO2，连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)残余物以获得呈白色固体的标题化合物(150mg，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),5.33(s,1H),5.28(d,J＝2.4Hz,2H),4.76(s,1H),4.18(s,3H),3.90(s,1H),3.63-3.48(m,1H),1.72(s,2H),1.65-1.51(m,2H)。LCMS，[M+H]+＝291.2。
1D.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590000991
将Bu3P(3.17mL，12.2mmol)添加至1C(1.18g，4.06mmol)及(1S,3R)-3-羟基环己烷甲酸异丙酯(根据US2007/0197788A1中所述的程序所合成，1.51g，8.13mmol)含于甲苯(81mL)的溶液。将(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(3.08g，12.2mmol)逐滴添加至此经搅拌的混合物，并使反应混合物在50℃下加热120分钟，随后冷却至室温。此时，反应混合物之LC-MS显示所需产物之存在。过滤混合物并在真空中浓缩滤液。色谱(SiO2，连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)残余物以获得呈白色发泡体的标题化合物(1.20g，2.62mmol，64.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),5.45-5.24(m,2H),5.04(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.83-4.64(m,2H),4.16(s,3H),3.91(ddd,J＝11.2,7.9,3.1Hz,1H),3.64-3.48(m,1H),2.93-2.71(m,1H),2.52(s,3H),2.23-1.45(m,14H),1.26(dd,J＝6.4,2.0Hz,6H)。
1E.(1S,3S)-3-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590000992
将对甲苯磺酸吡啶鎓(0.932g，3.71mmol)添加至1D(1.7g，3.71mmol)含于MeOH(37mL)的溶液。使反应混合物加热至60℃持续2小时，随后冷却至室温，用水及饱和NaHCO3水溶液稀释，随后用EtOAc(3X10mL)进行萃取。在真空中浓缩经合并的有机萃取物并进行色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)以获得呈白色发泡体的标题化合物(1.36g，3.63mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.27-7.15(m,1H),4.96(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.66-4.59(m,1H),4.00(s,3H),2.80-2.64(m,1H),2.46(s,3H),2.07-1.50(m,8H),1.18(dd,J＝6.4,2.2Hz,6H)。
1F.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590001001
将吡啶(1.47mL，18.2mmol)添加至1E(1.36g，3.63mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(2.20g，10.9mmol)含于DCM(36.3mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物2小时。此时，LCMS显示所需产物。过滤混合物并在真空中浓缩滤液。色谱(SiO2，连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)残余物以获得呈白色固体的标题化合物(1.66g，3.08mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.07(s,2H),5.05(quin,J＝6.2Hz,1H),4.72(br.s.,1H),4.22(s,3H),2.91-2.73(m,1H),2.52(s,3H),2.21-1.61(m,9H),1.27(dd,J＝6.3,1.9Hz,6H)。
1G.(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590001002
将N-甲基环戊胺(1mg，9μmmol)添加至1F(5g，9μmmol)及DIPEA(1.5μL，9μmmol)含于THF(0.5mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，此后LC-MS显示所需产物。在真空中移除挥发物并使残余物溶解于EtOAc中并用1N NaOH水溶液(5x10mL)清洗直至黄色消失。在真空中浓缩有机层。残余物无需纯化即可用于下一步骤中。LCMS，[M+H]+＝514.4。
实施例1
在室温，将LiOH.H2O水溶液(0.023mL的2.0M溶液，0.045mmol)添加至经搅拌的1G(4.6mg，9μmol)含于THF(0.5mL)、MeOH(0.1mL)及水(0.1mL)的溶液。在50℃下搅拌反应混合物2小时，此后LC-MS显示所有起始物质均已消耗。通过逐滴添加1M HCl水溶液使混合物酸化至pH＝约1。使用EtOAc(3x15mL)萃取混合物；在真空中浓缩经合并的萃取物。通过制备型HPLC(
Figure BDA0003517192590001011
Axia 5μC18 30x100mm管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA及B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)纯化残余物，以获得呈油的标题化合物(3.2mg，75％)。LCMS，[M+H]+＝472.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),5.64(br.s.,2H),4.79(br.s.,1H),4.10(s,3H),2.66(br.s.,4H),2.42(s,3H),2.10-1.31(m,17H)。hLPA1 IC50＝24nM。CD-1小鼠中之急性活体内组胺检定：在3mg/kg剂量的实施例1下-97％组胺。
实施例2
(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590001012
2A.3-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
Figure BDA0003517192590001013
将Et3N(33.2mL，240mmol)添加至3,6-二溴吡啶(25.0g，100mmol)及丙-2-炔-1-醇(8.70mL，149mmol)含于MeCN(141mL)的溶液。使溶液在Ar下脱气(使用Ar喷射3X)，此后添加反式-二氯双(三苯基膦)氯化钯(II)(2.96g，4.22mmol)及CuI(0.804g，4.22mmol)。在室温在Ar下搅拌反应14小时；通过
Figure BDA0003517192590001021
塞过滤混合物，用EtOAc(3X50mL)清洗该塞。在真空中浓缩经合并的滤液。色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)残余物以获得呈白色固体的标题化合物(16.6g，74％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(s,2H)。
2B(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003517192590001022
将氯(五甲基环戊二烯基)双(三苯基-膦)钌(II)(0.402g，0.504mmol)添加至经脱气(使用Ar喷射3X)之2A(1.9g，8.40mmol)含于二噁烷(42.0mL)的溶液。再次在Ar下使混合物脱气3次并添加TMSCH2N3(1.87mL，12.6mmol)。在50℃下在Ar下搅拌反应15小时，随后冷却至室温并在真空中浓缩。使油性残余物溶解于THF(90mL)中并冷却至0℃。添加TBAF(5.40mL的1.0M溶液含于THF；5.40mmol)并在0℃下搅拌反应10分钟，此后添加固体NaHCO3(4g)。在室温搅拌反应混合物30分钟并随后进行过滤。在真空中浓缩滤液。色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)残余物以获得呈白色固体的标题化合物(1.30g，4.59mmol，102％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.16(t,J＝6.9Hz,1H),4.68(d,J＝6.9Hz,2H),3.95(s,3H)。
2C(4-硝基苯基)碳酸(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001023
将吡啶(1.74mL，21.55mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(1.74g，8.62mmol)添加至2B(1.22g，4.31mmol)含于CH2Cl2(50mL)的溶液。在室温搅拌反应1小时，随后在真空中浓缩。用CH2Cl2研磨残余固体并过滤以获得纯标题化合物。在真空中浓缩滤液并对残余物进行色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于DCM，20分钟)；使此经纯化之物质与先前经研磨的化合物合并以获得呈白色固体的标题化合物(1.66g，86％产率)。LCMS，[M+H]+＝434.1。
2D.环戊基(甲基)氨基甲酸(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001031
将iPr2NEt(109μL，0.62mmol)及1-环丁基-N-甲基甲胺(31mg，0.31mmol)添加至2C(140mg，0.31mmol)含于THF(6.2mL)的溶液。在室温搅拌反应2小时，随后在真空中浓缩。色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)残余物以获得呈白色固体的标题化合物(100mg，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.11(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),5.74(s,2H),4.15(s,3H),2.88-2.59(m,3H),1.87-1.38(m,9H)。
2E.(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸(4-(5-羟基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001032
将Pd(dppf)Cl2(0.271g，0.370mmol)添加至经脱气(使用Ar喷射3X)之2D(151mg，3.70mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼
Figure BDA0003517192590001034
)(1.41g，5.55mmol)及乙酸钾(1.45g，14.8mmol)含于THF(25mL)的溶液并使反应在60℃下在Ar下加热过夜，随后冷却至室温。添加水(10mL)并用EtOAc(2X20mL)萃取混合物。用水(10mL)及盐水(10mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使残余粗制
Figure BDA0003517192590001033
酸酯产物溶解于EtOAc(15mL)中并在0℃下小心地逐份添加H2O2(1.62mL的30％水溶液，18.5mmol)。允许反应加热至室温并在室温搅拌1小时，随后冷却至0℃并用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)中止并使用EtOAc(3x20mL)进行萃取。用水(20mL)及盐水(20mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)残余物以获得呈白色固体的标题化合物(962mg，75％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(dd,J＝3.0,0.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),5.68(s,2H),4.19(s,3H),2.76(br.s.,3H),1.92-1.43(m,8H)。LCMS，[M+H]+＝332.3。
1G.(1S,3S)-3-((6-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590001041
将(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.76g，6.96mmol)添加至2E(962mg，2.79mmol)、(1S,3R)-3-羟基-环己烷甲酸异丙酯(934mg，5.01mmol)及Bu3P(1.74mL，6.96mmol)含于甲苯(55mL)的溶液。在50℃下加热反应7小时，随后冷却至室温。用CH2Cl2(20mL)稀释混合物并通过
Figure BDA0003517192590001042
过滤，用另外CH2Cl2(3x20mL)对其进行清洗。在真空中浓缩经合并的滤液，并对残余物进行色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)以获得呈白色固体的标题化合物(786mg，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.78(s,2H),5.05(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.77-4.66(m,1H),4.16(s,3H),2.95-2.64(m,4H),2.12-2.08(m,1H),2.03-1.87(m,4H),1.82-1.41(m,12H),1.29-1.19(m,6H)。LCMS，[M+H]+＝500.4。
实施例2
将LiOH水溶液(3.06mL的2N溶液,6.12mmol)添加至2F(786mg,1.53mmol)含于THF(3mL)及MeOH(3mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，此后将pH值调整至约5并添加水(10mL)。用EtOAc(3x30mL)萃取混合物，用水(30mL)及盐水(30mL)清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使所得固体溶解于3mL的EtOAc中并允许静置过夜以获得呈白色结晶固体的标题化合物(600mg，83％)。LCMS，[M+H]+＝458.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.34(d,J＝2.5Hz,1H),8.08-8.00(m,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.66(s,2H),4.88-4.73(m,1H),4.11(s,3H),2.87-2.77(m,1H),2.72(br.s.,3H),2.10-2.01(m,1H),1.92-1.80(m,3H),1.79-1.57(m,9H),1.56-1.43(m,4H)。HPLC-1：RT＝7.99min，纯度＝100％；HPLC-2：RT＝7.81min，纯度＝100％。hLPA1 IC50＝19nM。
实施例3
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590001051
3A.(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590001052
通过与实施例1F相同的合成顺序，不同之处为使用2,5-二溴-吡啶作为起始物质而非2,5-二溴-6-甲基-吡啶，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43-8.25(m,3H),8.23-8.10(m,1H),7.47-7.31(m,3H),6.11-5.77(m,2H),5.20-4.95(m,1H),4.79-4.63(m,1H),4.31-4.19(m,3H),2.92-2.71(m,1H),2.12-1.54(m,8H),1.35-1.20(m,6H)。LCMS，[M+H]+＝540.2。
3B.(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-环丙基乙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590001061
将2-环丙基乙胺(0.8mg，9.3μmol)添加至实施例3A(10mg，9.3μmol)及iPr2NEt(6.5μL，0.037mmol)含于THF(0.5mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，随后在真空中浓缩。色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)残余物以获得呈白色固体的标题化合物(8mg，80％)。LCMS，[M+H]+＝486.4。
3B.(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590001062
将NaH(10mg的40％悬浮液含于油，0.25mmol)添加至3A(50mg，0.103mmol)及MeI(0.129mL，0.257mmol)含于DMF(0.5mL)的溶液。在室温搅拌反应1小时，随后用水(5mL)中止并使用EtOAc(3x10mL)进行萃取。用水(10mL)及盐水(10mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以获得无需进一步纯化即可用于下一步骤之粗产物。LCMS，[M+H]+＝500.4。
实施例3
在室温，将LiOH水溶液(0.015mL的2M溶液，0.030mmol)添加至经搅拌的3B(5mg，10μmol)含于THF(1.5mL)、MeOH(0.10mL)及水(0.15mL)的溶液。在50℃下搅拌反应混合物1小时，随后冷却至室温。通过逐滴添加1M HCl水溶液使混合物酸化至pH 2.3，随后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0003517192590001063
Axia 5μC18 30x100mm管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA及B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)纯化残余物以获得呈油的标题化合物(4.2mg，92％)。1H NMR(500MHz,DMSO-δ6)δ8.13(br.s.,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝6.4Hz,1H),5.48-5.30(m,2H),4.57(br.s.,1H),3.89(br.s.,3H),3.09-2.88(m,2H),2.56(d,J＝16.8Hz,4H),2.46(br.s.,1H),1.80-1.53(m,5H),1.51-1.25(m,5H),1.20-0.93(m,4H)。LCMS，[M+H]+＝458.4。HPLC-4：RT＝1.42min，纯度＝100％。hLPA1 IC50＝19nM。
实施例4
(外消旋)-反式-3-(4-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590001071
4A4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590001072
在N2下，将NaN3(1.12g，17.3mmol)添加至经搅拌的4-溴苯甲醛(1.0g，5.40mmol)、2-氰基乙酸甲酯(0.536g，5.40mmol)及Et3N.HCl(2.23g，16.2mmol)含于DMF(20mL)的溶液并在70℃下搅拌反应混合物16小时，然后冷却至室温。将反应混合物缓慢地倒入水(100mL)中并用EtOAc(2x50mL)萃取。用盐水(100mL)清洗经合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590001074
SiO2管柱，使用40％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈黄色固体的标题化合物(0.24g，16％)。LCMS，[M+H]+＝284.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm15.91(br.s.,1H),7.75-7.85(m,4H),3.82(m,3H)。
4B 4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590001073
将K2CO3(122mg，0.886mmol)添加至经搅拌的4A(250mg，0.886mmol)含于MeCN(5mL)的溶液并允许反应混合物在室温搅拌30分钟。添加CH3I(0.06mL，0.886mmol)并在室温在N2下搅拌反应16小时。用水稀释反应混合物，使用EtOAc(3x15mL)进行萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590001083
SiO2管柱，使用30％EtOAc含于正己烷进行洗脱)残余物以获得呈灰白色固体的标题化合物(200mg，70％)。1H NMR及LCMS显示存在3:1比率之三唑区位异构体的混合物(其中标题化合物作为主要异构体)，其无需进一步纯化即可进行下一步骤。LC-MS，[M+H]+＝296.0。
4C(4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003517192590001081
在0℃下在氮气下，将LiAlH(0.93mL的1M溶液含于THF，0.93mmol)逐滴添加至4B(250mg，0.844mmol)含于THF(10mL)的混合物的溶液并允许反应混合物在0℃下搅拌1小时。用水(0.5mL)及NaOH水溶液(0.5mL的10％溶液)缓慢地中止反应。用水(30mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x20mL)萃取。用盐水(25mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590001084
SiO2管柱，使用55％EtOAc含于正己烷进行洗脱)残余物以获得呈灰白色固体的标题化合物(60mg，26％)。通过制备型HPLC(管柱：Symmetry C8(300X19)mm5μm；流动相A：0.1％HCO2H含于水；流动相B：MeCN，流速：17.0mL/min；时间(min)/％B：0/45，35/60；)分离两种区位异构体。所需三唑N-甲基区位异构体4C经单离呈白色固体(60mg 26％)并通过质子NMR NOE研究对N-甲基进行结构确认。LC-MS，[M+H]+＝270.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.80-7.60(m,4H),5.59(t,J＝6.0Hz,1H)4.66(d,J＝3Hz,2H),4.08(s,3H)。
4D环戊基氨基甲酸(4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001082
将Et3N(0.10mL，0.84mmol)及Ph2PON3(0.2mL，0.671mmol)添加至经搅拌的环戊烷甲酸(63.9mg，0.559mmol)及4C(150mg，0.559mmol)含于甲苯(4mL)的溶液，并在110℃下在N2下搅拌所得溶液20小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中移除挥发物并对粗产物进行色谱(12g
Figure BDA0003517192590001094
SiO2管柱，使用38％EtOAc含于正己烷进行洗脱)以获得呈灰白色固体的标题化合物(150mg，71％)。LC-MS，[M+H]+＝379.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),5.24(s,2H),4.18(s,3H),3.90-4.00(m,1H),2.02-1.90(m,2H),1.50-1.80(m,3H),1.30-1.50(m,4H)。
4E环戊基(甲基)氨基甲酸(4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001091
在0℃下，将NaH(19mg的60％悬浮液含于矿物油，0.79mmol)逐份添加至经搅拌的4D(200mg，0.527mmol)与DMF(4mL)的溶液并在0℃下搅拌反应30分钟。在0℃下添加碘甲烷(0.049mL，0.79mmol)并允许反应加热至室温并在室温搅拌1小时。用HCl水溶液(5mL的1.5N溶液)缓慢地中止反应混合物，用水(25mL)稀释并用EtOAc(2x25mL)萃取。用盐水(50mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590001092
SiO2管柱，使用40％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈浅黄色油性液体的标题化合物(200mg，96％)。LC-MS，[M+H]+＝395.0。
4F环戊基(甲基)氨基甲酸(1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼
Figure BDA0003517192590001095
-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001093
将KOAc(349mg，3.56mmol)添加至经搅拌的4E(700mg，1.78mmol)及双(频哪醇根基)二硼(678mg，2.67mmol)含于1,4-二噁烷(7mL)的溶液并用N2使反应混合物脱气5分钟。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)-甲苯加成物(73mg，0.089mmol)并在90℃下在N2下搅拌反应混合物16小时。使反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0003517192590001106
垫片过滤，用EtOAc(50mL)清洗并在真空中浓缩经合并的有机滤液。色谱(24g
Figure BDA0003517192590001105
SiO2管柱，使用75％EtOAc含于正己烷进行洗脱)残余物以获得呈浅黄色油性液体的标题化合物(700mg，89％)。LC-MS，[M+H]+＝441.2。
4G环戊基(甲基)氨基甲酸(4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001101
将过硼酸钠单水合物(317mg，3.18mmol)添加至4F(700mg，1.590mmol)含于THF(20mL)与水(7mL)的混合物的溶液并在室温搅拌反应混合物30分钟。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x50mL)萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590001102
SiO2管柱，使用60％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(400mg，76％)。LC-MS，[M+H]+＝331.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.63(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.26(s,2H),4.20-4.50(m,1H),4.09(s,3H),2.67(s,3H),1.60-1.80(m,4H),1.40-1.60(m,4H)。
4H(外消旋)-反式-3-(4-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590001103
在N2下，将3-羟基环己烷甲酸乙酯(外消旋顺式异构体；313mg，1.82mmol)添加至经搅拌的4G(300mg，0.908mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(627mg，2.72mmol)及Ph3P(714mg，2.72mmol)含于THF(10mL)的溶液并在60℃下在N2下搅拌反应混合物16小时，随后冷却至室温并在真空中浓缩。色谱(24g
Figure BDA0003517192590001104
SiO2管柱，使用40％EtOAc含于正己烷进行洗脱)残余物以获得呈无色油的标题化合物(260mg，56％)。LC-MS，[M+H]+＝485.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),5.35(s,2H),4.70-4.80(m,1H),4.18(s,3H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.90(m,1H),2.75(s,3H),1.80-2.10(m,4H),1.40-1.80(m,13H),1.10-1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4
(外消旋)-反式-3-(4-(5-(((环戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸
Figure BDA0003517192590001111
将LiOH.H2O(31mg，1.29mmol)含于水(4mL)的溶液添加至经搅拌的4H(260mg，0.429mmol)含于THF(4mL)及MeOH(4mL)的溶液并在室温搅拌反应混合物16小时。用水(20mL)稀释混合物并用Et2O(20mL)清洗以移除痕量非极性杂质。用HCl水溶液(2.0mL的1.5N溶液)中和水层并使用5％MeOH含于CHCl3(25mL)进行萃取。用盐水(25mL)清洗有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Symmetry C8(300X19)mm 10μm；流动相A：0.1％HCOOH含于水；流动相B：MeCN，流速：17.0mL/min；时间(min)/％B：0/30，20/100；)纯化粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(120mg，45％)。LC-MS，[M+H]+＝457.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝8.40Hz,2H),7.09(d,J＝8.80Hz,2H),5.37(s,2H),4.75-4.76(m,1H),4.31-4.50(m,1H),4.20(s,3H),2.77-2.81(m,4H),2.07-2.10(m,1H),1.82-1.97(m,3H),1.49-1.79(m,12H)。hLPA1 IC50＝18nM。
实施例5及实施例6
Figure BDA0003517192590001121
通过手性SFC(管柱/尺寸：Chiralpak IC(250X21)mm，5μm；％CO2：60％；％共溶剂：40％(0.25％DEA含于MeOH)；总流速：60g/min；背压：100巴；温度：25℃；UV：250nm；)分离实施例4之个别对映异构体。实施例5(37mg，18％)经单离呈白色固体。LC-MS，[M+H]+＝457.2。OR[α]24.8 D＝(+)14.0(c 0.10,MeOH)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66(d,J＝8.40Hz,2H),7.09(d,J＝8.40Hz,2H),5.37(s,2H),4.75-4.76(m,1H),4.31-4.50(m,1H),4.20(s,3H),2.77-2.81(m,4H),2.07-2.10(m,1H),1.82-1.97(m,3H),1.49-1.79(m,12H)。hLPA1 IC50＝6nM。急性小鼠活体内组胺检定：在3mg/kg剂量的实施例5下-90％组胺。实施例6(35mg，17％)经单离呈白色固体。LC-MS，[M+H]+＝457.2。OR[α]25.2 D＝(-)14.0(c 0.10,MeOH)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝8.40Hz,2H),7.09(d,J＝8.40Hz,2H),5.37(s,2H),4.75-4.76(m,1H),4.31-4.50(m,1H),4.20(s,3H),2.77-2.81(m,4H),2.07-2.10(m,1H),1.82-1.97(m,3H),1.49-1.79(m,12H)。hLPA1 IC50＝1314nM。
实施例7
环戊基(甲基)氨基甲酸(1-甲基-4-(4-(((1S,3S)-3-((甲基磺酰基)氨甲酰基)环己基)氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001122
将4-二甲氨基吡啶(3.21mg，0.026mmol)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.30mg，0.033mmol)添加至经搅拌的实施例5(10mg，0.022mmol)及甲磺酰胺(3mg，0.033mmol)含于DCM(0.5mL)与DMF(0.5mL)的混合物的溶液并在室温在N2下搅拌反应混合物16小时。在真空中浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(管柱：Sunfire C18(150X19)mm 5微米；流动相A：0.1％HCO2H含于水；流动相B：MeCN，流速：16.0mL/min；时间(min)/％B：0/30，30/100；)纯化粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(4mg，33％)。LC-MS，[M+H]+＝534.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),5.37(s,2H),4.20(s,3H),3.20(s,3H),2.78-2.89(m,5H),1.59-2.10(m,17H)。hLPA1 IC50＝3750nM。
实施例8及实施例9
Figure BDA0003517192590001131
8A4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1-H-1,2,3-三唑-5-甲醛
Figure BDA0003517192590001132
在-78℃下在N2下，将n-BuLi(111mL的2.5M溶液含于己烷，277mmol)逐滴添加至经搅拌的4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(35g，185mmol)含于THF(860mL)的溶液并在-78℃下搅拌反应混合物1小时。在-78℃下添加DMF(22mL，277mmol)并允许反应混合物缓慢加热至室温并在室温搅拌2小时。使反应混合物冷却至0℃，随后用饱和NH4Cl水溶液缓慢中止并用DCM(3x250mL)萃取。用盐水(500mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。色谱(330g
Figure BDA0003517192590001133
SiO2管柱，使用20％EtOAc含于正己烷进行洗脱)残余物以获得呈黄色固体的标题化合物(18.0g，48％)。LC-MS，[M+H]+＝218.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.04(s,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),4.31(s,3H),3.84(s,3H)。
8B 4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛
Figure BDA0003517192590001141
在0℃下，将BBr3(11mL，116mmol)逐滴添加至经搅拌的8A(8.4g，38.7mmol)含于DCM(160mL)的溶液并在0℃下搅拌反应混合物1小时。用冰冷水小心地中止反应混合物并用10％NaHCO3水溶液中和并用DCM(3x150mL)萃取。用盐水(250mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。用DCM稀释残余物并过滤所形成之所得固体并在真空中干燥以获得呈白色固体的标题化合物(5.7g，73％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.04(s,1H),9.88(s,1H),7.71(d,J＝13.0Hz,2H),6.92(d,J＝13.0Hz,2H),4.28(s,3H)。
8C 4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛
Figure BDA0003517192590001142
将TBSCl(0.890g，5.91mmol)添加至经搅拌的8B(1.0g，4.92mmol)及咪唑(0.670g，9.84mmol)含于DMF(20mL)的溶液并在室温在N2下搅拌反应混合物16小时。将水(100mL)添加至混合物，用EtOAc(2x75mL)对其进行萃取。用盐水(150mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。色谱(24g
Figure BDA0003517192590001143
SiO2管柱，使用25％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(1.2g，77％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 10.07(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),4.36(s,3H),1.01(s,9H),0.24(s,6H)。
8D(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003517192590001144
将NaBH4(0.223g，5.91mmol)添加至0℃的8C(1.25g，3.94mmol)含于THF(30mL)的溶液并在0℃下搅拌反应混合物1小时。用水(75mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x75mL)进行萃取。用盐水(150mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。色谱(24g
Figure BDA0003517192590001154
SiO2管柱，使用60％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(0.7g，56％)。LC-MS，[M+H]+＝320.3。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 7.59(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),4.77(s,2H),4.15(s,3H),1.02(s,9H),0.24(s,6H)。
8E(4-硝基苯基)碳酸(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001151
在0℃下，将氯甲酸4-硝基苯酯(379mg，1.88mmol)添加至经搅拌的8D(500mg，1.565mmol)及iPr2NEt(0.50mL，3.13mmol)含于DCM(10mL)的溶液并在室温在N2下搅拌所得浅黄色溶液16小时。用水(50mL)稀释反应混合物并用DCM(2x50mL)萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。色谱(24g
Figure BDA0003517192590001152
SiO2管柱，使用40％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(260mg，35％)。LC-MS，[M+H]+＝485.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.40(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),5.47(s,2H),4.22(s,3H),1.00(s,9H),0.23(s,6H)。
8F异戊基氨基甲酸(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001153
将3-甲基丁-1-胺(86mg，0.991mmol)添加至经搅拌的8E(240mg，0.496mmol)及Et3N(0.20mL，1.49mmol)含于THF(10mL)的溶液并在室温在N2下搅拌反应混合物16小时，随后在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590001155
SiO2管柱，使用65％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈浅黄色液体的标题化合物(150mg，70％)。LC-MS，[M+H]+＝433.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),5.24(s,2H),4.72(br.s.,1H),4.16(s,3H),3.27-3.19(m,2H),1.30-1.50(m,3H),0.97-1.00(s,9H),0.91-0.96(m,6H),0.23(s,6H)。
8G异戊基氨基甲酸(4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001161
在0℃下，将TBAF(0.52mL的1M溶液含于THF；0.52mmol，)添加至经搅拌的8F(150mg，0.347mmol)含于THF(6mL)的溶液并在0℃下搅拌反应混合物30分钟。用水(25mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x25mL)进行萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590001162
SiO2管柱，使用85％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(90mg，82％)。LC-MS，[M+H]+＝319.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),5.28(s,2H),4.19(s,3H),3.15(t,J＝7.3Hz,2H),1.55-1.70(m,1H),1.40(q,J＝7.0Hz,2H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H)。
8H(外消旋)-反式-3-(4-(5-(((异戊基氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590001163
在N2下，将3-羟基环己烷甲酸乙酯(外消旋顺式异构体；135mg，0.785mmol)添加至经搅拌的8G(100mg，0.314mmol)、偶氮二甲酸二第三丁酯(217mg，0.942mmol)及Ph3P(247mg，0.942mmol)含于THF(10mL)的溶液并在60℃下在N2下搅拌反应混合物16小时，随后冷却至室温。在真空中浓缩反应混合物并对粗产物进行色谱(12g
Figure BDA0003517192590001164
SiO2管柱，使用22％EtOAc含于正己烷进行洗脱)以获得呈浅黄色液体的标题化合物(90mg，60％)。LC-MS，[M+H]+＝473.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),5.29(s,2H),4.75(br.s.,1H),4.20(s,3H),4.13(q,J＝6.4Hz,2H),3.15(t,J＝7.3Hz,2H),2.80-2.90(m,1H),1.60-2.00(m,6H),1.20-1.35(m,9H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H)。
8I(外消旋)-反式-3-(4-(5-(((异戊基(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590001171
在0℃下在N2下，将NaH(9mg的60％矿物悬浮液，0.38mmol)逐份添加至经搅拌的8H(90mg，0.190mmol)含于DMF(3mL)的溶液并在0℃下搅拌30分钟。随后添加碘甲烷(0.020mL，0.29mmol)并允许反应混合物加热至室温并在室温搅拌1小时。用水(30mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x25mL)萃取。用盐水(50mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空中浓缩经合并的滤液。通过combiflash色谱(12g
Figure BDA0003517192590001172
SiO2管柱，使用75％EtOAc含于正己烷进行洗脱)纯化粗产物以获得呈浅黄色液体的标题化合物(60mg，64％)。LC-MS，[M+H]+＝487.2。
实施例8及实施例9
将LiOH.H2O(7.0mg，0.308mmol)含于水(2mL)的溶液添加至经搅拌的8I(50mg，0.103mmol)含于THF(2mL)与MeOH(2mL)的混合物的溶液并在室温在N2下搅拌反应混合物16小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用Et2O(20mL)清洗以移除非极性杂质。用HCl水溶液(2.0mL的1.5N溶液)中和水层并使用MeOH含于CHCl3(5％之25mL混合物)进行萃取。用盐水(25mL)清洗有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(管柱：SunfireC18(250X30)mm 5μm；流动相A：10mM NH4OAc含于水；流动相B：MeCN，流速：15.0mL/min；时间(min)/％B：0/30，8/40；)纯化粗产物，其后接着通过手性SFC分离个别对映异构体。获得呈胶状固体的实施例8(17mg，28％)。LC-MS，[M+H]+＝459.2。OR[α]25.1 D＝(+)10.0(c 0.10,MeOH)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.64-7.70(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),5.36-5.38(m,2H),4.72-4.75(m,1H),4.21(s,3H),3.23-3.26(m,1H),2.82-2.90(m,4H),2.06-2.11(m,1H),1.92-1.94(m,3H),1.57-1.80(m,4H),1.31-1.45(m,4H),0.82-0.96(m,6H)。hLPA1IC50＝87nM。获得呈胶状固体的实施例9(14mg，24％)。LC-MS，[M+H]+＝459.2。OR[α]25.1 D＝(-)2.0(c 0.10,MeOH)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.64-7.70(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),5.36-5.38(m,2H),4.72-4.75(m,1H),4.21(s,3H),3.23-3.26(m,1H),2.82-2.90(m,4H),2.06-2.11(m,1H),1.92-1.94(m,3H),1.57-1.80(m,4H),1.31-1.45(m,4H),0.82-0.96(m,6H)。hLPA1 IC50＝65nM。
实施例10
(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸
Figure BDA0003517192590001181
10A 4-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛
Figure BDA0003517192590001182
在室温，将苄基溴(3.54mL，29.8mmol)添加至经搅拌的化合物8B(5.5g，27.1mmol)及K2CO3(5.61g，40.6mmol)含于MeCN(60mL)的混合物并在70℃下在N2下搅拌反应混合物3小时，随后冷却至室温。通过
Figure BDA0003517192590001183
垫片过滤反应混合物，并用DCM(200mL)清洗该垫片。在真空中浓缩经合并的滤液以获得呈浅黄色固体的标题化合物(7.50g，80％)，其无需进一步纯化即可进行下一步骤。LC-MS，[M+H]+＝294.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.06(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.49(m,5H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.15(s,2H),4.37(s,3H)。
10B(4-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003517192590001191
在0℃下在N2下，将NaBH4(1.14g，30.0mmol)逐份添加至经搅拌的10A(8g，27.3mmol)含于THF(60mL)及MeOH(60mL)的溶液并在室温搅拌反应混合物1小时。用饱和NH4Cl水溶液(200mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x200mL)萃取。用盐水(400mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以获得呈白色固体的标题化合物(7.0g，83％)。此粗产物无需进一步纯化即可进行下一步骤。LC-MS，[M+H]+＝296.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.47-7.33(m,5H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),5.10(s,2H),4.81(d,J＝4.2Hz,2H),4.08(s,3H),2.77(t,J＝5.4Hz,1H)。
10C 4-(4-(苄氧基)苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0003517192590001192
将TBSCl(4.29g，28.4mmol)添加至经搅拌的10B(7g，23.70mmol)及咪唑(4.84g，71.1mmol)含于DMF(100mL)的溶液并在室温在N2下搅拌反应混合物3小时。用水(200mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x200mL)萃取。用盐水(400mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以获得呈浅黄色固体的标题化合物(8.0g，77％)。此粗产物10C无需进一步纯化即可用于下一步骤中。LC-MS，[M+H]+＝410.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.03(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.33-7.50(m,5H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),5.11(s,2H),4.81(s,2H),4.13(s,3H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)。
10D 4-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯酚
Figure BDA0003517192590001201
在室温，将10％Pd/C(1g，0.940mmol)添加至经脱气(用N2鼓泡10分钟)之10C(8.0g，19.53mmol)含于MeOH(150mL)的溶液。用H2使反应混合物脱气5分钟，随后在室温在1atm之H2下搅拌5小时，随后抽空H2气氛并由N2取代。通过
Figure BDA0003517192590001202
垫片过滤反应混合物并用MeOH(200mL)清洗。在真空中浓缩经合并的滤液以获得呈白色固体的标题化合物(5.0g，76％)。此粗产物10D无需进一步纯化即可用于下一步骤中。LC-MS，[M+H]+＝320.2。
10E(外消旋)-反式-3-(4-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590001203
将(外消旋)-顺式-3-羟基环己烷甲酸乙酯(5.93g，34.4mmol)添加至经搅拌的10D(2.75g，8.61mmol)、偶氮二甲酸二第三丁酯(7.93g，34.4mmol)及Ph3P(9.03g，34.4mmol)含于THF(80mL)的溶液并在60℃下在N2下搅拌反应混合物16小时，随后冷却至室温。在真空中浓缩反应混合物。色谱(120g
Figure BDA0003517192590001204
SiO2管柱，使用40％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈无色液体的标题化合物(2.7g，65％)。LC-MS，[M+H]+＝474.2。
10F(1S,3S)-3-(4-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590001205
在0℃下，将TBAF(0.317mL的1M溶液含于THF；0.317mmol)添加至经搅拌的10E(200mg，0.211mmol)含于THF(6mL)的溶液并在室温在N2下搅拌反应混合物30分钟。用水(25mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x25mL)进行萃取。用盐水(40mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590001211
SiO2管柱，使用75％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物。通过手性SFC(Luxcellulose-2(250X21.5)mm，5μm；％CO2：70％；％共溶剂：30％(0.25％DEA含于MeOH)；总流速：70g/min；背压：100巴；温度：35℃；UV：230nm；)分离由此所获得之外消旋产物。所需S,S对映异构体10F(40mg，50％)经单离呈灰白色固体：LC-MS，[M+H]+＝360.2。旋亮度[α]25.2 D＝(+)30(c 0.10,MeOH)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),4.79(s,2H),4.72-4.76(m,1H),4.18(s,3H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.80-2.88(m,1H),2.03-2.11(m,1H),1.88-1.98(m,3H),1.57-1.82(m,4H),1.25-1.30(m,3H)。
10G(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-((((2-甲基戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590001212
将Ph2PON3(0.036mL，0.167mmol)添加至10F(50mg，0.14mmol)、2,2-二甲基戊酸(18mg，0.139mmol)及Et3N(0.029mL，0.21mmol)含于甲苯(3mL)的溶液并在110℃下在N2下搅拌所得浅黄色溶液16小时，随后冷却至室温。在真空中浓缩反应混合物并对粗产物进行色谱(12g
Figure BDA0003517192590001213
SiO2管柱，使用50％EtOAc含于正己烷进行洗脱)以获得呈白色固体的标题化合物(40mg，50％)。LC-MS，[M+H]+＝487.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),5.24(s,2H),4.75(br.s.,1H),4.19(s,3H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.15(s,1H),2.86(d,J＝11.0Hz,2H),2.07(br.s.,1H),1.89-1.99(m,3H),1.60-1.80(m,4H),1.20-1.40(m,8H),0.95-0.88(m,6H)。
10H(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590001221
在0℃下在N2下，将NaH(4mg的60％矿物悬浮液，0.16mmol)逐份添加至经搅拌的10G(40.0mg，0.082mmol)含于DMF(3mL)的溶液并搅拌30分钟。随后添加碘甲烷(7.71μl，0.123mmol)并在室温搅拌反应混合物1小时，随后用水(20mL)稀释。用EtOAc(2x20mL)萃取混合物并用盐水(25mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590001222
SiO2管柱，使用75％EtOAc含于正己烷进行洗脱)粗产物以获得呈浅黄色液体的标题化合物(30mg，73％)。LC-MS，[M+H]+＝501.2。
实施例10
将LiOH.H2O(4.3mg，0.18mmol)含于水(1.5mL)的溶液添加至经搅拌的10H(30.0mg，0.060mmol)含于THF(1.5mL)及MeOH(1.5mL)的溶液并在室温在N2下搅拌反应混合物16小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用Et2O(20mL)清洗以移除痕量非极性杂质。用HCl水溶液(2.0mL的1.5N溶液)中和水层并使用5％MeOH含于CHCl3(25mL)进行萃取。用盐水(25mL)清洗有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(KinetexBiphenyl 100A(2500X21.1)mm 5μm；流动相A：0.1％HCO2H含于水；流动相B：MeCN，流速：18.0mL/min；时间(min)/％B：0/40，32/75，35/95；)纯化残余粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(8mg，28％)。LC-MS，[M+H]+＝473.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.63(d,J＝8.80Hz,2H),7.07(d,J＝8.80Hz,2H),5.31(s,2H),4.83-4.89(m,1H),4.18(s,3H),2.85(s,3H),2.72-2.76(m,1H),2.06-2.10(m,1H),1.82-1.95(m,3H),1.40-1.77(m,6H),1.29(s,6H),1.11-1.24(m,2H),0.08-0.84(m,3H)。hLPA1 IC50＝23nM。
实施例11
(外消旋)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590001231
实施例11系根据实施例2的操作，通过在程序(光延反应)中使用中间体1而非(1S,3R)-3-羟基-环丙烷甲酸异丙酯来合成实施例2F而制得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.00-7.89(m,1H),5.53-5.32(m,2H),5.00(br.s.,1H),4.21(d,J＝2.4Hz,3H),3.32(dd,J＝10.8,7.5Hz,2H),2.92(d,J＝13.6Hz,3H),2.75(d,J＝2.6Hz,3H),2.55(dt,J＝15.5,7.8Hz,1H),2.47-2.27(m,1H),2.24-1.77(m,10H),1.76-1.58(m,3H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-76.0(s,F from TFA),-154.4(s,1F)。LC-MS，[M+H]+＝490.4。hLPA1 IC50＝12nM。
实施例12(1S,3S)-3-(4-(5-(1-(((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003517192590001232
12A1-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙-1-醇
Figure BDA0003517192590001233
将CH3MgBr(439μL的3M溶液含于THF，1.32mmol)添加至-40℃的8C(279mg，0.879mmol)含于THF(18mL)的溶液。允许反应混合物加热至室温并在室温搅拌1小时。添加水(15mL)并用EtOAc(2X30mL)萃取混合物。在真空中浓缩经合并的有机萃取物并进行色谱(SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，20分钟)以获得呈油的12A(230mg，78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.33(dd,J＝6.8,3.5Hz,1H),4.23(s,3H),1.96(d,J＝3.3Hz,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(s,9H),0.22(s,6H)。
实施例12系根据合成实施例8的操作通过使用12A而非8D来制得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.57(br.s.,2H),7.06(d,J＝6.6Hz,2H),6.19-5.87(m,1H),4.69(br.s.,1H),4.13(d,J＝5.6Hz,3H),3.21-3.09(m,2H),2.76(d,J＝15.7Hz,3H),2.45-2.37(m,1H),2.01-1.45(m,18H)。LC-MS，
[M+H]+＝471.0。hLPA1 IC50＝384nM。
实施例13
3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟环己烷-1-甲酸(单一对映异构体)
Figure BDA0003517192590001241
使实施例13接受手性SFC(管柱：Chiralpak IC，21x250mm，5微米；流动相：40％MeOH/60％CO2；流动条件：45mL/min，150巴，40℃；检测器波长：254nm；注射细节：0.5mL的5mg/mL溶液含于MeOH)以获得实施例13。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11-7.96(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),5.75(d,J＝9.6Hz,2H),4.79(d,J＝3.3Hz,1H),4.15(d,J＝7.7Hz,3H),3.38-3.11(m,2H),2.93-2.75(m,3H),2.65-2.51(m,1H),2.25(br.s.,1H),2.10-1.47(m,7H)。LC-MS，[M+H]+＝490.4。hLPA1 IC50＝95nM。
实施例14
(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸(4-(5-(((1S,3S)-3-氨甲酰基环己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001242
将草酰氯(0.21mL，0.42mmol)缓慢添加至实施例2(100mg，0.21mmol)及DMF(0.8μL，11μmol)含于CH2Cl2(2mL)的溶液；在室温搅拌混合物30分钟。在真空中浓缩混合物以获得酰基氯。将氨(6.36mL的0.5N二噁烷溶液，3.18mmol)添加至含于CH2Cl2(1.0mL)中的酰基氯。在室温搅拌混合物30分钟，随后在真空中浓缩。色谱(SiO2；12g；A＝DCM，B＝EtOAc；12分钟梯度0％B至100％B；流速＝30mL/min)残余粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(77mg，0.17mmol，89％产率)。LCMS，[M+H]+＝471.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)[旋转异构体，比率53:47][主旋转异构体-下划线；次旋转异构体-斜体]:δppm 7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(s,1H),6.72(s,1H),
Figure BDA0003517192590001253
(s,2H),5.59(s,2H),4.81(br-s,1H),4.08(br-s,3H),
Figure BDA0003517192590001252
(br-s,2H),3.08(br-s,2H),2.77-2.65(m,4H),2.55(s,3H),2.43(s,3H),2.37-1.36(m,12H)。HPLC-6：RT＝1.36min，纯度＝98％。hLPA1 IC50＝824nM。
实施例15
(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸(4-(5-(((1S,3S)-3-氰基环己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001251
在室温搅拌实施例14(90mg，0.19mmol)及柏杰士试剂(137mg，0.57mmol)含于DCM(1mL)及THF(1mL)的混合物48小时，随后在真空中浓缩。色谱(SiO2；12g；A＝DCM，B＝EtOAc；12分钟梯度0％B至100％B；流速＝30mL/min)残余物以获得呈白色固体的标题化合物(85mg，0.18mmol，95％产率)。LCMS，[M+H]+＝453.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)[旋转异构体，比率53:47][主旋转异构体-下划线；次旋转异构体-斜体]:δppm7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),
Figure BDA0003517192590001254
(s,2H),5.58(s,2H),4.71(s,1H),4.08(br-s,3H),
Figure BDA0003517192590001255
(br-s,2H),3.08(br-s,2H),2.77-2.65(m,4H),2.55(s,3H),2.40(s,3H),2.34-1.34(m,12H)。HPLC-6：RT＝1.68min，纯度＝97％。hLPA1 IC50＝3750nM。
实施例16
(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸(4-(5-(((1S,3S)-3-(1H-四唑-5-基)环己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001261
在100℃下于密封管中搅拌实施例15(69mg，0.15mmol)、TEA(0.32mL，2.3mmol)、NaN3(149mg，2.3mmol)及HOAc(0.13mL，2.3mmol)含于甲苯(1.0mL)的混合物18小时，随后冷却至室温。用EtOAc(5mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(3mL)中止。用EtOAc(5x5mL)萃取混合物。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。通过制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：管柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；移动相A：5:95ACN:含10mMNH4OAc的水；移动相B：95:5MeCN:含10mM NH4OAc的水；梯度：10至60％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的洗脱份并经由离心蒸发进行干燥以获得呈白色固体的标题化合物(54mg，70％产率)。LCMS，[M+H]+＝496.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)[旋转异构体，比率53:47][主旋转异构体-下划线；次旋转异构体-斜体]：δppm7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),
Figure BDA0003517192590001263
(s,2H),5.57(s,2H),4.88(s,1H),4.07(br-s,3H),3.37(m,1H),
Figure BDA0003517192590001264
(br-s,2H),3.06(br-s,2H),2.76-2.65(m,3H),2.54(s,3H),2.44(s,3H),2.37-1.33(m,12H)。HPLC-6：RT＝1.50min，纯度＝96％。hLPA1 IC50＝22nM。
实施例17
(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸(1-甲基-4-(6-甲基-5-(((1S,3S)-3-((甲基磺酰基)氨甲酰基)环己基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590001262
将EDC(9.4mg，0.048mmol)添加至实施例2(15mg，0.032mmol)及甲磺酰胺(5mg，0.048mmol)及DMAP(6mg，0.048mmol)含于DMF(0.2mL)及DCM(1mL)的澄清溶液。在室温搅拌混合物62小时，随后用水(2mL)及DCM(5mL)稀释。用盐水(5mL)清洗有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以获得白色固体，其系经由制备型LC/MS使用以下条件进行纯化：管柱：XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；移动相A：5:95ACN:含10mM NH4OAc的水；移动相B：95:5MeCN:含10mM NH4OAc的水；梯度：20至70％B历时20分钟，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的洗脱份并经由离心蒸发进行干燥以获得呈白色固体的标题化合物(14mg，78％产率)。LCMS，[M+H]+＝549.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)[旋转异构体，比率53:47][主-下划线；次-斜体]:δppm 7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),
Figure BDA0003517192590001271
(s,2H),5.58(s,2H),4.85(s,1H),4.08(br-s,3H),3.60(m,1H),3.24-3.08(m,2H),2.79-2.67(m,4H),2.54(s,6H),2.44(s,3H),2.35-1.35(m,12H)。HPLC-6：RT＝1.56min，纯度＝97％。hLPA1 IC50＝352nM。
表1
Figure BDA0003517192590001281
Figure BDA0003517192590001291
Figure BDA0003517192590001301
Figure BDA0003517192590001311
Figure BDA0003517192590001321
Figure BDA0003517192590001331
Figure BDA0003517192590001341
Figure BDA0003517192590001351
Figure BDA0003517192590001361
Figure BDA0003517192590001371
Figure BDA0003517192590001381
Figure BDA0003517192590001391
Figure BDA0003517192590001401
Figure BDA0003517192590001411
Figure BDA0003517192590001421
Figure BDA0003517192590001431
Figure BDA0003517192590001441
Figure BDA0003517192590001451
Figure BDA0003517192590001461
Figure BDA0003517192590001471
Figure BDA0003517192590001481
Figure BDA0003517192590001491
Figure BDA0003517192590001501
Figure BDA0003517192590001511
Figure BDA0003517192590001521
Figure BDA0003517192590001531
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Figure BDA0003517192590001551
Figure BDA0003517192590001561
Figure BDA0003517192590001571
Figure BDA0003517192590001581
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Figure BDA0003517192590001601
Figure BDA0003517192590001611
Figure BDA0003517192590001621
Figure BDA0003517192590001631
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Figure BDA0003517192590001681
Figure BDA0003517192590001691
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Figure BDA0003517192590001721
Figure BDA0003517192590001731
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Figure BDA0003517192590001751
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Figure BDA0003517192590001811
Figure BDA0003517192590001821
Figure BDA0003517192590001831
Figure BDA0003517192590001841
Figure BDA0003517192590001851
Figure BDA0003517192590001861
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Figure BDA0003517192590001881
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Figure BDA0003517192590001901
Figure BDA0003517192590001911
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Figure BDA0003517192590001931
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Figure BDA0003517192590002001
Figure BDA0003517192590002011
Figure BDA0003517192590002021
Figure BDA0003517192590002031
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Figure BDA0003517192590002051
Figure BDA0003517192590002061
Figure BDA0003517192590002071
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Figure BDA0003517192590002101
Figure BDA0003517192590002111
Figure BDA0003517192590002121
Figure BDA0003517192590002131
Figure BDA0003517192590002141
Figure BDA0003517192590002151
Figure BDA0003517192590002161
Figure BDA0003517192590002171
Figure BDA0003517192590002181
Figure BDA0003517192590002191
Figure BDA0003517192590002201
Figure BDA0003517192590002211
Figure BDA0003517192590002221
Figure BDA0003517192590002231
Figure BDA0003517192590002241
Figure BDA0003517192590002251
Figure BDA0003517192590002261
Figure BDA0003517192590002271
Figure BDA0003517192590002281
Figure BDA0003517192590002291
除使用中间体3(代替实施例1F)外，以下类似物系根据针对实施例1的制备所描述的方法来合成。
Figure BDA0003517192590002292
中间体3系使用与针对实施例1的制备所描述的相同合成顺序自2,5-二溴-6-乙基-吡啶制得。
Figure BDA0003517192590002301
Figure BDA0003517192590002311
Figure BDA0003517192590002321
Figure BDA0003517192590002331
Figure BDA0003517192590002341
Figure BDA0003517192590002351
Figure BDA0003517192590002361
Figure BDA0003517192590002371
Figure BDA0003517192590002381
Figure BDA0003517192590002391
Figure BDA0003517192590002401
Figure BDA0003517192590002411
Figure BDA0003517192590002421
除使用中间体4(代替实施例1F)外，以下类似物系根据针对实施例1的制备所描述的方法来合成。
Figure BDA0003517192590002431
中间体3系使用与针对实施例1的制备所描述的相同合成顺序自2,5-二溴-吡嗪制得。
Figure BDA0003517192590002432
Figure BDA0003517192590002441
Figure BDA0003517192590002451
实施例216
(1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590002461
216A.3-溴-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590002462
使用N2对3,6-二溴吡嗪-2-甲酸甲酯(16.5g，55.8mmol)、炔丙醇(3.33mL，55.8mmol)及TEA(46.6mL，335mmol)含于MeCN(100mL)的混合物进行脱气并随后连续添加CuI(0.531g，2.79mmol)及双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.96g，2.79mmol)。用N2使反应混合物脱气3个循环并在室温搅拌18小时，随后通过硅藻土垫片过滤。在真空中浓缩滤液。色谱(120g SiO2，使用连续梯度0％至80％历时25分钟的EtOAc/己烷进行洗脱)粗制油以获得呈棕色油的标题产物(5.40g，19.9mmol，35.7％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),4.56(d,J＝6.3Hz,2H),4.04(s,3H),2.09-2.00(m,1H)
216B.3-溴-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590002463
将TMSCH2N3(1.48mL，9.96mmol)、氯(五甲基环戊-二烯基)双(三苯基膦)钌(II)(0.397g，0.498mmol)及CuI(0.095g，0.498mmol)连续添加至实施例216A(2.7g，9.96mmol)含于1,4-二噁烷(100mL)的溶液。用N2使混合物脱气三个循环。随后使所得均匀混合物在50℃(油浴)下加热16小时，随后冷却至室温并在真空中浓缩。使残余物溶解于THF(40mL)中并冷却至0℃；在0℃下添加TBAF(19.9mL的1M溶液含于THF；19.9mmol)。允许反应混合物加热至室温并在室温搅拌60分钟，此后添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)。搅拌混合物1小时并过滤。在真空中浓缩滤液。色谱(SiO2；80g；使用EtOAc/己烷进行洗脱，连续梯度0％至80％历时25分钟)粗制棕色油性产物以获得呈浅棕色固体的标题产物(1.5g，4.57mmol，45.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),4.90-4.85(m,3H),4.15(s,3H),4.07(s,3H)。
216C.3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590002471
在0℃下，将p-TsOH.H2O(0.087g，0.457mmol)添加至实施例216B(3.0g，9.14mmol)及3,4-二氢-2H-哌喃(2.502mL，27.4mmol)含于DCM(10mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜并在0℃下用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。将混合物分配于CH2Cl2(10mL)与水(10mL)之间，并用DCM(3x10mL)萃取水层。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。色谱(40g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱，连续梯度0％至50％历时25分钟)粗制油以获得呈浅棕色油的标题化合物(3.50g，8.49mmol，93％产率)。
[M-THP+H]+＝328.1/330.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),5.28-5.09(m,2H),4.75-4.71(m,1H),4.19(s,3H),4.03(s,3H),3.82-3.75(m,1H),3.53-3.45(m,1H),1.85-1.44(m,6H)。
216D.3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003517192590002472
在0℃下，将LiOH.H2O(0.484g，11.53mmol)含于水(6mL)的溶液逐滴添加至经搅拌的实施例216C(1.0g，2.43mmol)含于THF(6mL)的溶液。允许反应混合物加热至室温并在室温搅拌60分钟，随后在0℃下用1N HCl水溶液小心地中止至pH值约5并用DCM(20×5mL)进行萃取。使用盐水清洗经合并的有机萃取物并经Na2SO4干燥。在真空中移除挥发物以获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.80g，2.01mmol，83％产率)。
[M-THP+H]+＝313.9/315.9；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),5.42(d,J＝13.5Hz,1H),4.90(d,J＝13.8Hz,1H),4.24(s,3H),3.87(td,J＝10.9,2.6Hz,1H),3.73(d,J＝11.3Hz,1H),1.93-1.50(m,7H)。
217E.3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-羰基氯
Figure BDA0003517192590002481
在室温搅拌实施例217D(228mg，0.573mmol)及1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.114mL，0.859mmol)含于DCM(2mL)的混合物1小时。在真空中浓缩反应混合物以获得呈浅黄色油的标题化合物(239mg，0.574mmol，100％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
218F.(3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)甲醇
Figure BDA0003517192590002482
在-78℃下，将实施例218E(3.14g，7.54mmol)含于THF(20mL)的溶液逐滴添加至NaBH4(0.656g，17.33mmol)含于EtOH(20mL)的悬浮液。在-78℃下搅拌反应1小时。在-78℃下，将HCl水溶液(9.80mL的1.0N溶液，9.80mmol)小心地添加至反应以使其呈弱酸性。随后使用饱和NaHCO3水溶液碱化混合物至pH值约8并用EtOAc(4x20mL)进行萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(40g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至80％历时25分钟))粗制油性产物以获得呈浅黄色固体的标题化合物(2.50g，6.51mmol，86％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),5.47(d,J＝13.2Hz,1H),4.98(d,J＝13.2Hz,1H),4.89-4.85(m,2H),4.76(t,J＝2.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.6Hz,1H),4.19(s,3H),3.93-3.81(m,1H),3.62(dt,J＝10.9,3.9Hz,1H),1.86-1.47(m,6H)。
218G.2-溴-3-(氯甲基)-5-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪
Figure BDA0003517192590002491
在0℃下，将甲磺酰氯(0.057mL，0.74mmol)、iPr2NEt(0.259mL，1.48mmol)及DMAP(6.0mg，0.049mmol)添加至实施例218F(190mg，0.494mmol)含于CHCl3(3mL)的溶液。添加完成后，在室温搅拌反应混合物30分钟，此后连续添加LiCl(105mg，2.472mmol)及DMF(3mL)。在室温搅拌混合物1小时并随后在真空中浓缩。将残余物分配于水与EtOAc(各10mL)之间。用盐水清洗有机相，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。色谱(12gSiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至50％历时10分钟))粗制油性产物以获得呈白色固体的标题化合物(175mg，0.435mmol，88％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),5.33-5.19(m,2H),4.84(s,2H),4.75(t,J＝3.4Hz,1H),4.19(s,3H),3.88-3.75(m,1H),3.59-3.47(m,1H),1.87-1.46(m,6H)。
218H.2-溴-3-甲基-5-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪
Figure BDA0003517192590002492
将实施例218G(760mg，1.89mmol)含于THF(20mL)的溶液逐滴添加至0℃的NaBH4(286mg，7.55mmol)含于EtOH(20mL)的溶液。添加完成后，在室温搅拌反应6小时。LCMS指示反应仍未完成，因此添加额外NaBH4(286mg，7.55mmol)并搅拌反应混合物3天，随后用在0℃的水小心地中止。用EtOAc(3x5mL)萃取混合物。用盐水清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至50％历时10分钟))粗制油性产物以获得呈白色固体的标题化合物(600mg，1.63mmol，86％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),5.29-5.20(m,2H),4.75(t,J＝3.4Hz,1H),4.20(s,3H),3.86(ddd,J＝11.3,8.3,3.0Hz,1H),3.59-3.50(m,1H),2.72(s,3H),1.85-1.49(m,6H)。
218I.3-甲基-5-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-醇
Figure BDA0003517192590002501
在N2下使实施例218H(600mg，1.63mmol)、KOH(1.00mL的7M水溶液，7.0mmol)含于水(5mL)及二噁烷(5mL)的混合物脱气并随后添加tBuXphos(83mg，0.196mmol)及Pd2(dba)3(44.8mg，0.049mmol)。再次在N2下使反应混合物脱气并随后在80℃下搅拌过夜。使反应冷却至室温，随后在0℃下用1N HCl水溶液酸化至pH 5并分配于水与EtOAc之间。分离有机相，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。色谱(12g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至100％历时7分钟))粗制油性产物以获得呈浅黄色固体的标题化合物(340mg，1.11mmol，68.3％产率)。
[M-THP+H]+＝222.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),5.24-5.15(m,2H),4.88-4.72(m,1H),4.16(s,3H),3.90(ddd,J＝11.2,8.2,3.2Hz,1H),3.72-3.52(m,1H),2.55(s,3H),1.90-1.44(m,7H)。
218J.(1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590002502
将n-Bu3P(0.556mL，2.227mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(562mg，2.23mmol)连续添加至实施例218I(340mg，1.11mmol))、(1S,3R)-3-羟基环-己烷甲酸异丙酯(373mg，2.00mmol)含于THF(5mL)的混合物。随后在80℃下搅拌反应混合物18小时，随后冷却至室温并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至50％历时10分钟))粗制油性产物以获得呈澄清油的标题化合物(527mg，1.11mmol，100％产率)。
[M+H]+＝474.2。
218K.(1S,3S)-3-((5-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590002511
在室温搅拌实施例218J(527mg，1.11mmol)及对甲苯磺酸吡啶鎓(28mg，0.11mmol)含于MeOH(10mL)的混合物3天并随后在真空中浓缩。色谱(24g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至100％历时10分钟))粗制油性产物以获得呈澄清油的标题化合物(277mg，0.711mmol，63.9％产率)。
[M+H]+＝390.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),5.54(br s,1H),5.04(dt,J＝12.4,6.3Hz,1H),4.83(s,2H),4.16-4.10(m,3H),2.74(tt,J＝11.1,3.9Hz,1H),2.56(s,3H),2.23(br d,J＝14.0Hz,1H),2.01(br dd,J＝8.8,4.1Hz,2H),1.89(ddd,J＝13.9,11.4,2.8Hz,1H),1.82-1.47(m,5H),1.26(dd,J＝6.3,2.8Hz,6H)。
218L.(1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590002512
在0℃下历时1小时将氯甲酸4-硝基苯酯(172mg，0.854mmol)含于DCM(1mL)的溶液逐滴添加至实施例218K(277mg，0.711mmol)及吡啶(0.288mL，3.56mmol)含于DCM(5mL)的溶液。随后在室温搅拌反应18小时，随后在真空中浓缩。色谱(12g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至50％历时10分钟))粗制油性产物以获得呈浅黄色油的标题化合物(366mg，0.66mmol，93％产率)。
[M+H]+＝555.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.33-8.28(m,2H),7.44-7.37(m,2H),6.02-5.94(m,2H),5.52(br s,1H),5.03(dt,J＝12.6,6.2Hz,1H),4.23(s,3H),2.74(tt,J＝11.1,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.22(br d,J＝14.0Hz,1H),2.03-1.96(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.81-1.52(m,4H),1.30-1.22(m,6H)。
实施例218.
将N-甲基丙-1-胺(1.8μL；0.017mmol)及DIPEA(7.6μL，0.043mmol)添加至实施例218L(8mg，0.014mmol)含于DCM(1mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在真空中浓缩。色谱(4g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至30％历时10分钟))粗制油以获得对应的呈澄清油的氨基甲酸异丙酯实施例。在室温，将此酯中间体与含于THF(1mL)及MeOH(0.2mL)中的1N NaOH水溶液(0.2mL)一起搅拌18小时并随后使用TFA酸化至pH＝约2。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30x100mm-再生管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度20％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeCN:TFA及B＝90:10:0.1MeCN:H2O:TFA)纯化反应混合物以获得呈澄清油的实施例218(5mg，11.0μmol，76％产率)。
[M+H]+＝447.3；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),5.69(br d,J＝7.4Hz,2H),5.53(br s,1H),4.18(s,3H),3.26(br t,J＝7.2Hz,1H),3.13(br t,J＝7.2Hz,1H),2.97-2.79(m,4H),2.52(s,3H),2.32(br d,J＝14.0Hz,1H),2.16-1.99(m,2H),1.93-1.37(m,7H),0.98-0.71(m,3H)。hLPAIC50＝194nM。
Figure BDA0003517192590002531
Figure BDA0003517192590002541
Figure BDA0003517192590002551
Figure BDA0003517192590002561
Figure BDA0003517192590002571
Figure BDA0003517192590002581
Figure BDA0003517192590002591
Figure BDA0003517192590002601
Figure BDA0003517192590002611
实施例237.
(1S,3S)-3-((5-(5-((((环丙基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590002621
237A.(1S,3S)-3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590002622
将(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(2.11g，8.35mmol)、甲苯(15mL)及n-Bu3P(2.1mL，8.35mmol)添加至经N2冲洗的50mL圆底烧瓶中；在添加n-Bu3P后，暗橙色溶液变成浅黄色溶液。在室温搅拌溶液30分钟，随后连续添加5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.01g，4.17mmol)及(1S,3R)-3-羟基环己烷甲酸异丙酯(1.40g，7.51mmol)。使反应混合物加热至80℃持续16小时，随后冷却至室温。添加EtOAc(10mL)及水(5mL)，并搅拌混合物10分钟并分离有机层。使用EtOAc(2X10mL)反萃取水层。用盐水(10mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以获得粗产物。色谱(SiO2，120g；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至100％))粗物质以获得呈无色油的标题化合物(1.7g，4.14mmol，99％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),5.52(brs,1H),5.06-4.94(m,1H),2.69(tt,J＝11.6,3.9Hz,1H),2.23-2.17(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.82-1.43(m,5H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H)。LCMS，[M+H]+＝410。
237B.(1S,3S)-3-((5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590002623
将Et3N(2.89mL，20.7mmol)添加至含有含于MeCN(21ml)的实施例237A(1.7g，4.1mmol)及丙-2-炔-1-醇(0.70g，12.4mmol)的100mL圆底烧瓶中。使溶液快速脱气(在真空下抽空，随后用N2(3x)再填充)。添加反式-二氯双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.29g，0.41mmol)及CuI(0.039g，0.21mmol)。使溶液脱气(在真空下抽空，随后用N2(3x)再填充)。在80℃下加热反应至回流持续24小时，随后冷却至室温。通过
Figure BDA0003517192590002632
塞过滤反应混合物，并用EtOAc(2x10mL)清洗该塞。在真空中浓缩经合并的滤液并对残余物进行色谱(40gSiO2；连续梯度0％至100％EtOAc含于己烷，持续20分钟)以获得呈白色固体的标题化合物(1.13g，2.93mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),5.58(br s,1H),5.06-4.97(m,1H),4.50(d,J＝6.2Hz,2H),2.70(tt,J＝11.6,3.9Hz,1H),2.24-2.17(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.82-1.43(m,5H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H)。LCMS，[M+H]+＝386.2。
237C.(1S,3S)-3-((5-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590002631
将TMSCH2N3(0.68g，5.3mmol)、氯(五甲基环戊二烯基)双(三苯基-膦)钌(II)(0.12g，0.15mmol)及CuI(0.028g，0.15mmol)添加至实施例237B(1.13g，2.9mmol)含于1,4-二噁烷(20mL)的溶液。快速抽空混合物并用N2回填(重复此顺序三次)。随后在50℃油浴中加热所得均匀混合物16小时(当外部及内部温度皆在49至50℃的间)，随后冷却至室温并在旋转蒸发器上浓缩至干燥(收集废料捕集器内容物，标记为含迭氮化物的危险性废弃物并据此进行处理)。将残留物溶解于THF水(20mL)中。添加TBAF(5.86mL的1M溶液含于THF，5.86mmol)并在室温搅拌混合物60分钟。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中止反应并用EtOAc(4x20mL)进行萃取。用盐水(20mL)清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。色谱(连续梯度0％至70％EtOAc/己烷历时27分钟，接着梯度70至100％历时8分钟；80gGold ISCO SiO2柱)粗制物并随后进行以下条件的制备型HPLC：管柱：Phenomenex Luna 5uC18 100A30x250mm；移动相A：10:90MeCN:含0.1％TFA的H2O；移动相B：90:10MeCN:含0.1％TFA的H2O；梯度：0至100％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：30mL/min。合并含有所需产物的洗脱份并经由离心蒸发进行干燥以获得标题化合物(0.50g，1.13mmol，38.5％产率)(较后洗脱的洗脱份)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),5.62(br s,1H),5.06-4.99(m,1H),4.86(s,2H),4.18(s,3H),2.73(tt,J＝11.5,3.8Hz,1H),2.28-2.22(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.85-1.45(m,5H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H)。通过1D-NoE NMR实验测定此所需产物的区域选择性化学。LCMS，[M+H]+＝443.2。
237D.(1S,3S)-3-((5-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590002641
在室温，将吡啶(0.085mL，1.05mmol)添加至实施例237C(116mg，0.26mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(106mg，0.52mmol)含于DCM(3mL)的溶液。形成白色固体。在室温搅拌反应混合物16小时，此后过滤出固体并用DCM清洗。在真空中蒸发经合并的滤液及洗液。色谱(12gSiO2，使用连续梯度0至100％EtOAc含于DCM进行洗脱)粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(114mg，0.19mmol，71.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,2H),7.40(d,J＝9.1Hz,2H),5.64(br s,1H),5.45(s,2H),5.06-4.99(m,1H),4.25(s,3H),2.74(t,J＝11.7Hz,1H),2.29-2.22(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.86-1.45(m,5H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H)。LCMS，[M+H]+＝608.3。
实施例237
Figure BDA0003517192590002651
将N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(5μL，0.027mmol)添加至实施例237D(5.4mg，8.9μmol)及1-环丙基-N-甲基甲胺(2.0μL，0.018mmol)含于THF(0.4mL)的溶液。在室温搅拌混合物1小时，此后添加LiOH.H2O(3.7mg，0.088mmol)含于水(0.4mL)及MeOH(0.2mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物48小时，随后用1N HCl水溶液酸化至pH＝4并用EtOAc(3x5mL)萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗产物：管柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；移动相A：5:95MeCN:含10mM NH4OAc的H2O；移动相B：95:5MeCN:含10mM NH4OAc的H2O；连续梯度：20至60％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的洗脱份并经由离心蒸发进行干燥以获得标题化合物(2.4mg，51％产率)。
通过实施例237的一般合成反应方案制备以下化合物。
Figure BDA0003517192590002661
Figure BDA0003517192590002671
实施例241
(1S,3S)-3-((6-(5-(2-(((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590002672
241A.(1S,3S)-3-((6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590002681
将NaHCO3(3.82g，45.5mmol)及戴斯-马丁过碘烷(4.63g，10.9mmol)添加至(1S,3S)-3-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)延吉)环己烷-1-甲酸甲酯(3.28g，9.10mmol)含于CH2Cl2(45.5ml)的溶液并在室温搅拌反应混合物1小时。通过
Figure BDA0003517192590002685
过滤出白色固体并用EtOAc冲洗。用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水清洗经合并的滤液，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。色谱(120g
Figure BDA0003517192590002684
SiO2管柱；等浓度60％EtOAc含于Hex)粗产物以获得呈澄清无色油的标题化合物(3.10g，95％)。LC-MS，[M+H]+＝359.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),4.77-4.72(m,1H),4.36(s,3H),3.70(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.51(s,3H),2.20-2.08(m,1H),2.02-1.91(m,3H),1.80-1.59(m,4H)。
241B(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-乙烯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590002682
将KOtBu(0.947g，8.44mmol)添加至经冷却(0℃)之溴化甲基三苯基鏻(3.77g，10.55mmol)含于THF(70.3mL)的悬浮液并在0℃下搅拌反应混合物30分钟。将实施例241A(2.52g，7.03mmol)含于THF(10mL)的溶液添加至此反应混合物。在0℃下搅拌反应30分钟，随后允许其加热至室温。处于室温下1小时后，使用饱和NH4Cl水溶液中止反应，随后用EtOAc稀释。使用EtOAc(2X25mL)萃取水层。用盐水清洗经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。色谱(220g
Figure BDA0003517192590002683
SiO2管柱；连续梯度0至60％EtOAc含于Hex)粗产物以获得呈白色胶状物的标题化合物(2.2g，88％)。LC-MS，[M+H]+＝357.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(dd,J＝18.3,12.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),5.93-5.88(m,1H),5.70-5.66(m,1H),4.71(br s,1H),4.15(s,3H),3.70(s,3H),2.84(tt,J＝10.5,3.9Hz,1H),2.53(s,3H),2.16(br d,J＝13.8Hz,1H),2.02-1.87(m,3H),1.87-1.71(m,1H),1.71-1.54(m,3H)。
241C(1S,3S)-3-((6-(5-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590002691
将9-BBN(17.9mL的0.5M溶液含于THF；8.95mmol)逐滴添加至经冷却(0℃)的实施例241B(1.45g，4.07mmol)含于THF(13.6ml)的溶液。随后移除冰浴并使反应加热至65℃。处于65℃下4小时后，使反应混合物冷却至0℃并添加过硼酸钠四水合物(2.50g，16.3mmol)含于水(10mL)的溶液。随后使反应加热至室温并在室温搅拌18小时；随后添加水。使用EtOAc(2x20mL)萃取水层。用盐水清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。色谱(120g
Figure BDA0003517192590002693
SiO2管柱；连续梯度0至100％EtOAc含于Hex)粗产物以获得呈无色油的标题化合物(0.37g，24％)。LC-MS，[M+H]+＝375.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),6.71-6.42(m,1H),4.74-4.68(m,1H),4.06-3.98(m,5H),3.70(s,3H),3.26(td,J＝5.6,1.4Hz,2H),2.83(tt,J＝10.3,3.9Hz,1H),2.51(s,3H),2.14(dt,J＝13.9,4.3Hz,1H),2.02-1.87(m,3H),1.82-1.56(m,4H)。
241D.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590002692
将吡啶(0.24mL，2.96mmol)添加至实施例241C(370mg，0.988mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(299mg，1.48mmol)含于THF(9.9mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物3小时，随后在真空中浓缩。色谱(120g
Figure BDA0003517192590002701
SiO2管柱；连续梯度0至100％EtOAc含于Hex)粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(387mg，72.6％)。LC-MS，[M+H]+＝540.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝9.4Hz,2H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝9.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),4.75-4.69(m,3H),4.14(s,3H),3.72(s,3H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),2.89-2.83(m,1H),2.50(s,3H),2.17(br d,J＝14.0Hz,1H),2.04-1.89(m,3H),1.87-1.72(m,1H),1.70-1.59(m,3H)。
实施例241
将1-环丁基-N-甲基甲胺(2.0mg，0.020mmol)添加至实施例241D(11mg，0.020mmol)及iPr2NEt(7.1μl，0.041mmol)含于THF(1mL)的溶液。在室温搅拌反应1小时。添加水(0.5mL)，其后添加LiOH.H2O水溶液(0.05mL的2N溶液，0.10mmol)。在室温搅拌反应18小时，随后用1N HCl水溶液酸化至pH值约为4并用EtOAc(3x5mL)萃取。用盐水清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(管柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；移动相A：5:95MeCN:含10mM NH4OAc的水；移动相B：95:5MeCN:含10mMNH4OAc的水；连续梯度：15至55％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min)纯化粗物质。合并含有所需产物的洗脱份并经由离心蒸发进行干燥以获得标题化合物(5.7mg，58.7％)。LC-MS，[M+H]+＝486.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(br s,1H),7.48(br d,J＝8.5Hz,1H),4.76(br s,1H),4.30(br s,2H),4.02(s,3H),3.53(br s,2H),3.21-3.11(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.71(br s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.42(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.02-1.37(m,14H)。hLPA1 IC50＝41nM。
根据针对实施例241所述的合成反应方案制备以下实施例。
Figure BDA0003517192590002711
Figure BDA0003517192590002721
Figure BDA0003517192590002731
Figure BDA0003517192590002741
实施例249
(1S,3S)-3-((6-(5-(3-((苄基(甲基)氨甲酰基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590002742
249A溴化(2-(苄氧基)乙基)三苯基鏻
Figure BDA0003517192590002743
将苄基2-溴乙基醚(0.78mL，4.96mmol)添加至Ph3P(1g，3.81mmol)含于甲苯(7.63mL)的溶液并在105℃下搅拌反应18小时，随后冷却至室温。添加乙醚(50mL)，并在室温搅拌混合物15分钟；通过过滤收集沉淀产物，用乙醚冲洗并进行空气干燥以获得呈白色固体的标题产物(1.46g，80％)。LC-MS，[M]+＝397.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87-7.73(m,9H),7.63(td,J＝7.8,3.3Hz,6H),7.27-7.19(m,3H),6.92(d,J＝6.6Hz,2H),4.36(dt,J＝11.7,5.7Hz,2H),4.27(s,2H),4.11-4.01(m,2H)。
249B.(1S,3S)-3-((6-(5-(3-(苄氧基)丙-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590002751
将实施例249A(0.116g，0.243mmol)、实施例241A(0.058g，0.162mmol)、K2CO3(0.067g，0.485mmol)及THF(1.6mL)放置于密封管中。在115℃下搅拌反应2小时，随后冷却至室温。用EtOAc稀释混合物，用盐水清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。色谱(12g
Figure BDA0003517192590002754
SiO2管柱，使用0至100％EtOAc含于Hex进行洗脱)粗产物以获得呈顺式/反式异构体的混合物的呈黄色固体的标题化合物(35mg，45％)。
249C(1S,3S)-3-((6-(5-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯。
Figure BDA0003517192590002752
在Ar下，将20％碳载Pd(OH)2(10.31mg，0.015mmol)及甲酸铵(93mg，1.47mmol)添加至实施例249B(35mg，0.073mmol)含于MeOH(20mL)的溶液。在65℃下于密封管中搅拌反应混合物18小时，随后冷却至室温。通过
Figure BDA0003517192590002753
塞过滤反应，用MeOH淋洗，并在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC使用以下条件纯化粗物质：管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5um30x100mm；移动相A：10:90MeCN:含0.1％TFA的水；移动相B：90:10MeCN:含0.1％TFA的水；梯度：20至100％B历时12分钟；流速：40mL/min。合并含有所需产物的洗脱份并经由离心蒸发进行干燥以获得呈黄色固体的标题化合物(40mg，92％)。LC-MS，[M+H]+＝479.3。
249D.(1S,3S)-3-((6-(5-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯。
Figure BDA0003517192590002761
将10％Pd/C(7.2mg，6.8μmol)添加至实施例249C(40mg，0.067mmol)含于EtOH(2mL)及AcOH(1mL)的溶液，并使H2气鼓泡通过反应混合物持续数分钟；随后在H2-气球下搅拌反应72小时。通过
Figure BDA0003517192590002762
塞过滤反应混合物，用MeOH淋洗，并在真空中浓缩经合并的滤液/淋洗液。通过制备型HPLC使用以下条件纯化粗物质：管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u30x100mm；移动相A：10:90MeCN:含0.1％TFA的水；移动相B：90:10MeCN:含0.1％TFA的水；梯度：20至100％B历时12分钟；流速：40mL/min。合并含有所需产物的洗脱份并经由离心蒸发进行干燥以获得呈无色固体的标题化合物246D(23mg，68％)。LC-MS，[M+H]+＝389.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.10-7.98(m,2H),5.02-4.96(m,1H),4.15(s,3H),3.71(s,3H),3.62(brt,J＝5.6Hz,2H),3.18(br t,J＝7.2Hz,2H),2.91-2.83(m,1H),2.71(s,3H),2.20-2.10(m,1H),2.07-1.90(m,5H),1.85-1.65(m,4H)。
249E(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003517192590002763
将吡啶(10μl，0.13mmol)添加至实施例249D(21mg，0.042mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(12.6mg，0.063mmol)含于THF(1mL)的溶液。在室温搅拌反应18小时，随后在真空中浓缩。色谱(4g
Figure BDA0003517192590002764
SiO2管柱，使用0至100％EtOAc含于Hex进行洗脱)粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(10mg，43％)。LC-MS，[M+H]+＝554.2。
实施例249
将N-甲基-1-苯基甲胺(2.2mg，0.018mmol)添加至实施例249E(10mg，0.018mmol)及DIEA(6.31μL，0.036mmol)含于THF(1mL)的溶液。1小时后，添加水(0.5mL)，其后添加LiOH水溶液(0.070mL的2M溶液，0.139mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，此后用1N HCl水溶液调整pH值至约4并用EtOAc(3x)萃取混合物。用盐水清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过制备型HPLC使用以下条件纯化粗物质：管柱：Sunfire PrepC18 OBD 5u 30x100mm；移动相A：10:90MeCN:含0.1％TFA的水；移动相B：90:10MeCN:含0.1％TFA的水；梯度：20至100％B历时12分钟；流速：40mL/min。合并含有所需产物的洗脱份并经由离心蒸发进行干燥，随后通过制备型HPLC使用以下条件进行再纯化：管柱：SunfirePrep C18 OBD 5u 30x100mm；移动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；移动相B：90:10MeOH:含0.1％TFA的水；梯度：20至100％B历时12分钟；流速：40mL/min。合并含有所需产物的洗脱份并经由离心蒸发进行干燥以获得呈白色固体的标题化合物(2.1mg，18％)。LC-MS，[M+H]+＝522.3。1H NMR(400MHz,60℃,CD3OD)δ7.65(br d,J＝8.4Hz,1H),7.32(br d,J＝8.8Hz,1H),7.23-7.05(m,5H),4.69-4.61(m,1H),4.30(s,2H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),3.90(br s,3H),3.16-3.08(m,2H),2.75-2.63(m,4H),2.39(s,3H),2.04-1.89(m,3H),1.89-1.75(m,3H),1.72-1.49(m,4H)。hLPA1 IC50＝122nM。
用于制备实施例250的胺中间体的合成：
中间体5.N-甲基-2-丙氧基乙-1-胺
Figure BDA0003517192590002771
中间体5A.N-苄基-N-甲基-2-丙氧基乙-1-胺
Figure BDA0003517192590002772
在0℃下，将60％NaH含于矿物油(0.369g，9.23mmol)添加至2-(苄基(甲基)氨基)乙-1-醇(1mL，6.15mmol)含于无水DMF(5mL)的溶液。1小时后，添加1-氯丙烷(0.813mL，9.23mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，随后用冰水中止并用EtOAc进行萃取。用水及盐水清洗有机相，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至100％历时10分钟))粗制油性产物以获得呈油的游离胺。使用2.0M HCl含于乙醚处理此油以获得呈澄清油的N-苄基-N-甲基-2-丙氧基乙-1-胺HCl盐(1.2g，4.92mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.61(m,2H),7.47-7.43(m,3H),4.34-4.20(m,2H),4.04-3.93(m,2H),3.46(t,J＝6.6Hz,2H),3.34-3.27(m,1H),3.14-3.06(m,1H),2.74(d,J＝5.1Hz,3H),1.65-1.59(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
中间体5
在60℃下在1个大气压的H2下搅拌中间体5A(1.2g，4.92mmol)及20％Pd(OH)2-C(0.346g，2.461mmol)含于EtOH(5mL)的混合物2小时，随后进行过滤并在真空中浓缩以提供呈白色固体的呈HCl盐的标题中间体(0.72g，4.69mmol，95％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.41(br s,2H),3.81(t,J＝4.8Hz,2H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.24-3.11(m,2H),2.77(brt,J＝5.0Hz,3H),1.60(sxt,J＝7.1Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例254及255的胺中间体6的合成：
中间体6.2-氟-N-甲基丁-1-胺
Figure BDA0003517192590002781
中间体6A.1-(苄基(甲基)氨基)丁-2-醇
Figure BDA0003517192590002782
在回流下搅拌N-甲基-1-苯基甲胺(6.09mL，46.4mmol)及1,2-环氧丁烷(1.0mL，11.6mmol)含于EtOH(50mL)的溶液8小时，随后冷却至室温并在真空中浓缩。色谱(80gSiO2；使用MeOH/DCM进行洗脱(连续梯度0％至10％历时20分钟))粗制残余物以获得呈澄清油的标题化合物(500mg，2.59mmol，22.3％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5H),3.72-3.41(m,4H),2.42-2.32(m,2H),2.23(s,3H),1.50-1.36(m,2H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)；[M+H]+＝194.3。
中间体6B.N-苄基-2-氟-N-甲基丁-1-胺
Figure BDA0003517192590002783
在-78℃下，将DAST(0.697mL含于THF，5.28mmol)添加至中间体6A(0.51g，2.64mmol)含于DCM(3mL)的溶液并在-78℃下搅拌反应5小时及在室温搅拌18小时。在真空中浓缩挥发物并使用水(2mL)小心地中止残余物。通过制备型HPLC(Sunfire C1830x100mm-再生管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeCN:TFA及B＝90:10:0.1MeCN:H2O:TFA)纯化含有产物的水溶液并浓缩适当洗脱份以获得油。使用2.0M HCl含于乙醚(3.61mL，7.22mmol)处理残余物以获得呈澄清油的标题化合物HCl盐(0.22g，1.127mmol，42.7％产率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.54(s,5H),5.12-4.91(m,1H),4.68-4.22(m,2H),3.56-3.41(m,2H),3.01-2.83(m,3H),1.84-1.60(m,2H),1.06(q,J＝7.7Hz,3H)；19F NMR(471MHz,METHANOL-d4)δ-186.78(s),-188.25(s)；[M+H]+＝196.3。
中间体6.
在60℃下在1个大气压的H2下搅拌中间体6B(0.22g，0.95mmol)及20％Pd(OH)2-C(0.067g，0.475mmol)含于EtOH(5mL)的混合物2小时。过滤混合物并在真空中浓缩以提供呈白色固体的呈HCl盐的标题中间体(0.099g，9.41mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06-9.40(m,2H),5.34-4.94(m,1H),3.38-3.02(m,2H),2.81(br s,3H),1.75(br d,J＝1.5Hz,2H),1.04(br t,J＝6.2Hz,3H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ:-185.22(br s,F)。
中间体7.4-氟-N-甲基戊-1-胺(用于合成实施例256)
Figure BDA0003517192590002791
7A.N-苄基-4-羟基-N-甲基戊酰胺
Figure BDA0003517192590002792
将N-甲基-1-苯基甲胺(5.78mL，44.9mmol)添加至5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(1.426mL，14.98mmol)与甲苯(20mL)的混合物，并在20至30℃下逐滴添加NaOMe溶液(将钠(1.033g，44.9mmol)添加至MeOH(15mL))，其后接着在室温搅拌18小时。通过添加冰水(20mL)中止反应并逐滴添加HOAc(3.43mL，60mmol)。使用EtOAc(2X20mL)萃取水层。用水清洗经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(40g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至100％历时10分钟))粗制油性产物以获得呈澄清油的标题化合物(1.5g，6.78mmol，45.2％产率)。1H NMR(400MHz,,CDCl3)δ7.41-7.13(m,5H),4.63-4.53(m,2H),3.85(dddd,J＝14.0,8.0,6.2,4.2Hz,1H),3.02(dd,J＝7.4,4.5Hz,1H),2.98-2.91(m,3H),2.66-2.45(m,2H),1.97-1.70(m,2H),1.21(dd,J＝17.6,6.4Hz,3H))；[M+H]+＝222.2。
7B.5-(苄基(甲基)氨基)戊-2-醇
Figure BDA0003517192590002793
将中间体7A(1.5g，6.78mmol)添加至LAH(4.07mL的2.0M溶液含于THF；8.13mmol)含于THF(50mL)的悬浮液。使混合物加热至回流持续18小时，随后冷却至0℃。小心地添加盐水(约1mL)直至不再产生气体。过滤出固体，并在真空中浓缩滤液。色谱(12g SiO2；使用MeOH/DCM进行洗脱(连续梯度0％至10％历时20分钟))粗制残余物以获得呈澄清油的标题化合物(1.35g，6.51mmol，96％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.25(m,5H),3.84-3.73(m,1H),3.56(q,J＝12.7Hz,2H),2.59-2.51(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.18(s,3H),1.82-1.67(m,3H),1.50-1.40(m,1H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H)；[M+H]+＝208.3。
7C.N-苄基-4-氟-N-甲基戊-1-胺
Figure BDA0003517192590002801
在-78℃下，将DAST(1.03mL含于THF，7.81mmol)添加至中间体7B(0.81g，3.91mmol)含于DCM(3mL)的溶液并在-78℃下搅拌反应5小时及在室温搅拌18小时。在真空中浓缩反应并使用水(2mL)小心地中止。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30x100mm-再生管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeCN:TFA及B＝90:10:0.1MeCN:H2O:TFA)纯化水溶液并浓缩适当洗脱份以获得油。使用2.0M HCl含于乙醚(3.61mL，7.22mmol)处理残余物以获得呈澄清油的呈HCl盐的标题化合物(0.12g，0.488mmol，12.50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.21(br s,1H),7.62(br s,2H),7.50-7.41(m,3H),4.80-4.55(m,1H),4.32-4.15(m,2H),3.23-2.83(m,2H),2.81-2.64(m,3H),2.21-1.94(m,2H),1.78-1.55(m,2H),1.40-1.27(m,3H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-173.65(d,J＝38.9Hz,F)；[M+H]+＝210.2。
中间体7
在60℃下在1个大气压的H2下搅拌中间体7C(0.12g，0.488mmol)及20％Pd(OH)2-C(0.034g，0.24mmol)含于EtOH(5mL)的混合物2小时。过滤反应并在真空中浓缩以提供呈白色固体的呈HCl盐的标题化合物(0.05g，0.321mmol，65.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.51(br s,2H),4.83-4.62(m,1H),3.01(br s,2H),2.70(br s,3H),2.13-1.94(m,2H),1.81-1.65(m,2H),1.41-1.29(m,3H)；19F NMR(471MHz；CDCl3)δ-173.53(s,1F)。
Figure BDA0003517192590002811
Figure BDA0003517192590002821
Figure BDA0003517192590002831
Figure BDA0003517192590002841
Figure BDA0003517192590002851
实施例257
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(((1R,2R)-2-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590002852
257A.(E)-N-苄基丁-2-烯酰胺
Figure BDA0003517192590002853
将EDC(36.7g，192mmol)逐份添加至巴豆酸(15.0g，174mmol)、苄胺(21.0mL，192mmol)及DIPEA(33.5mL，192mmol)含于DCM(300mL)的溶液。搅拌反应混合物过夜并随后倒入至10％KHSO4水溶液(250mL)中并用EtOAc(100mL)萃取。再次使用10％KHSO4水溶液其后接着盐水(150mL)清洗有机层，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以获得呈白色固体的标题化合物(25g，143mmol，82％产率)。[M+H]+＝176.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(m,5H),6.98-6.82(m,1H),5.84(br dd,J＝15.1,1.7Hz,2H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),1.87(dd,J＝6.9,1.7Hz,3H)。
257B.N-苄基-2-甲基环丙烷甲酰胺
Figure BDA0003517192590002861
在0℃下，历时15分钟将N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(504mg，3.42mmol)逐份添加(伴随强力搅拌)至含有Et2O(50mL)及40％KOH水溶液(5mL)的锥形瓶中。添加完成后，停止搅拌并分离水层。用KOH小球干燥乙醚层并允许静置5分钟，随后倾析至含有KOH小球的第三烧瓶并随后倒入至含有实施例257A(300mg，1.712mmol)的THF溶液(2mL)上。随后添加Pd(OAc)2(3.84mg，0.017mmol)并允许反应加热至室温并在室温搅拌1小时。在真空中浓缩反应，并对粗制油进行色谱(12g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至50％历时20分钟))以获得呈白色固体的标题化合物(310mg，1.61mmol，94％产率)。[M+H]+＝190.2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),5.82(br s,1H),4.44(dd,J＝5.6,2.3Hz,2H),1.46-1.32(m,1H),1.22-1.15(m,1H),1.12-1.03(m,4H),0.57(ddd,J＝7.9,6.2,3.7Hz,1H)。
257C(1R,2R)-N-苄基-2-甲基环丙基-1-甲酰胺及257D(1S,2S)-N-苄基-2-甲基环丙基-1-甲酰胺
Figure BDA0003517192590002862
通过手性制备型HPLC(仪器：Berger MG II(CTR-L409-PSFC1)，管柱：ChiralpakID，21x250mm，5微米，移动相：15％IPA/85％CO2，流动条件：45mL/min，150巴，40℃，检测器波长：220nm，注射细节：0.25mL的约200mg/mL含于IPA)分离实施例257B(2.0g，10.6mmol)以获得呈白色固体的实施例257C(0.9g，4.76mmol，45.0％产率，99.0％ee)及实施例257D(0.9g，4.76mmol,45.0％产率，99.0％ee)。所述两种异构体的绝对立体化学系曾经于参考文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,1788中测定。
257E.N-苄基-1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)甲胺，
Figure BDA0003517192590002871
将BH3.THF(23.8mL的1M溶液含于THF，23.8mmol)逐滴添加至实施例257C(0.90g，4.76mmol)含于THF(50mL)的溶液。添加完成(10分钟)后，使混合物在回流下加热5小时，随后冷却至室温并经由连续逐滴添加MeOH(2mL)及1N HCl水溶液(10mL)中止。在50℃下搅拌所得溶液1小时并随后分配于水与Et2O(各50mL)之间。用7N KOH水溶液中和水层并用DCM(3x10mL)进行萃取。干燥(Na2SO4)有机层并在真空中浓缩。用EtOAc稀释油性产物并用HCl气体进行处理。过滤所得固体，用己烷清洗并干燥以获得呈白色固体的标题化合物(HCl盐；0.9g，4.25mmol，89％产率)。
[M+H]+＝176.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.43(m,5H),4.21(s,2H),3.02-2.90(m,2H),1.12(d,J＝5.5Hz,3H),0.93-0.73(m,2H),0.59(dt,J＝8.0,5.0Hz,1H),0.50(dt,J＝7.8,5.3Hz,1H)。
257F.N-苄基-N-甲基-1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)甲胺
Figure BDA0003517192590002872
在室温搅拌实施例257E(0.90g，5.13mmol)、36％甲醛水溶液(1.97mL，25.7mmol)及HOAc(3mL，52.4mmol)含于MeOH(10mL)的溶液5分钟。随后添加NaBH(OAc)3(2.177g，10.27mmol)。在室温搅拌反应混合物20分钟并随后在真空中浓缩并将残余物分配于DCM(20mL)与1N NaOH(50mL)之间。干燥(MgSO4)有机层并在真空中浓缩。使用2.0M HCl含于乙醚(3mL，6.0mmol)处理残余物以获得呈白色固体的标题化合物(HCl盐；0.97g，4.30mmol，84％产率)。[M+H]+＝176.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.51(m,5H),4.49(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),4.24(br d,J＝13.2Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),3.02(dt,J＝13.3,7.8Hz,1H),2.85(d,J＝5.9Hz,3H),1.15(d,J＝5.7Hz,3H),0.94-0.79(m,2H),0.66-0.53(m,2H)。
257G.N-甲基-1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)甲胺
Figure BDA0003517192590002881
在60℃下在1个大气压的H2下搅拌实施例257F HCl盐(0.97g，4.30mmol)及20％Pd(OH)2-C(0.1g，0.712mmol)含于EtOH(40mL)的混合物2小时。过滤反应并在真空中浓缩以提供呈白色固体的标题化合物(HCl盐，0.54g，3.98mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.91(d,J＝7.3Hz,2H),2.71(s,3H),1.12(d,J＝5.9Hz,3H),0.92-0.75(m,2H),0.59(dt,J＝8.4,4.9Hz,1H),0.48(dt,J＝8.0,5.1Hz,1H)。
实施例257
将实施例257G HCl盐(7.4mg，0.054mmol)及DIPEA(0.028mL，0.163mmol)添加至实施例1F(30mg，0.054mmol)含于DCM(1mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物2小时并随后在真空中浓缩。在室温，将残余物与1.0MNaOH水溶液(0.54mL，0.54mmol)含于THF(1mL)/MeOH(0.2mL)一起搅拌18小时，随后在真空中浓缩并通过制备型HPLC(Xbridge C18 5uOBD19X100 mm管柱；在220nm下检测；流速＝20mL/min；连续梯度15％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeCN:TFA及B＝90:10:0.1MeCN:H2O:TFA)进行纯化以获得呈黄色油的标题化合物(TFA盐；26mg，0.044mmol，81％产率)。
[M+H]+＝472.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(br t,J＝9.9Hz,1H),5.67-5.53(m,2H),4.80(br s,1H),4.18(s,3H),3.28-2.91(m,5H),2.86(br s,1H),2.66(s,3H),2.15-1.56(m,8H),1.01(br dd,J＝12.1,5.1Hz,3H),0.72-0.46(m,2H),0.43-0.13(m,2H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-75.88(s,TFA)。hLPA1 IC50＝18nM
实施例258.
(1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(((1S,2S)-2-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590002882
258A.N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)甲胺
Figure BDA0003517192590002891
使用与(自实施例257C)制备实施例257G相同的合成顺序自实施例257D制备呈白色固体的实施例258A(HCl盐；0.53g，3.91mmol，91％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.91(d,J＝7.3Hz,2H),2.75-2.70(m,3H),1.12(d,J＝5.7Hz,3H),0.95-0.76(m,2H),0.59(dt,J＝8.5,4.9Hz,1H),0.48(dt,J＝8.2,5.1Hz,1H)。
实施例258.
将实施例258AHCl盐(7.35mg，0.054mmol)及DIPEA(0.028mL，0.163mmol)添加至实施例1F(30mg，0.054mmol)含于DCM(1mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在真空中浓缩。在室温，将残余物与1.0MNaOH水溶液(0.542mL，0.542mmol)含于THF(1mL)/MeOH(0.2mL)一起搅拌18小时并随后通过制备型HPLC(Xbridge C18 5u OBD 19X100 mm管柱；在220nm下检测；流速＝20mL/min；连续梯度30％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeCN:TFA及B＝90:10:0.1MeCN:H2O:TFA)进行纯化以获得呈黄色油的标题化合物(TFA盐，27mg，0.046mmol，84％产率)。[M+H]+＝472.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(br t,J＝9.6Hz,1H),5.72-5.51(m,2H),4.79(br d,J＝3.1Hz,1H),4.18(s,3H),3.29-2.80(m,6H),2.65(s,3H),2.11-1.98(m,2H),1.97-1.56(m,6H),1.01(br dd,J＝13.4,5.1Hz,3H),0.69-0.16(m,4H)。hLPA1 IC50＝19nM。
实施例259
(1S,3S)-3-((6-(5-((((2,2-二氟丙基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590002892
259A.N-苄基-2,2-二氟-N-甲基丙-1-胺
Figure BDA0003517192590002893
在室温，将CsF(0.329g，2.166mmol)逐份添加至1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-酮(1.28g，7.22mmol)及DAST(2.86mL，21.66mmol)含于DCM(12ml)的溶液，其后接着添加数滴TFA。在室温搅拌反应混合物18小时，随后用饱和NaHCO3水溶液中止。用DCM(50mL X3)萃取水层。用水、盐水清洗经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。色谱(12g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至50％历时10分钟))粗制油性产物并随后通过制备型HPLC进行进一步纯化以获得澄清油。使用2.0M HCl含于乙醚(3.61mL，7.22mmol)处理此物质以获得呈白色固体的标题化合物(HCl盐，334mg，1.417mmol，19.6％产率)。
[M+H]+＝482.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dt,J＝3.8,2.8Hz,2H),7.55-7.38(m,3H),4.56-4.18(m,2H),3.65-3.15(m,2H),2.94(s,3H),1.80(t,J＝19.3Hz,3H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-87.77至-91.55(m,F)。
259B.2,2-二氟-N-甲基丙-1-胺
Figure BDA0003517192590002901
在60℃下在1个大气压的H2下搅拌实施例259A(HCl盐；0.33g，1.40mmol)及20％Pd(OH)2-C(0.10g，0.712mmol)含于EtOH(40mL)的混合物2小时。过滤并在真空中浓缩以提供呈白色固体的2,2-二氟-N-甲基丙-1-胺(HCl盐，200mg，1.37mmol，98％产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.63(t,J＝14.9Hz,2H),2.81(s,3H),1.79(t,J＝19.1Hz,3H)；19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-98.01(s)。
实施例259.
将实施例259B(HCl盐；15.78mg，0.108mmol)及DIPEA(0.047mL，0.271mmol)添加至实施例1F(30mg，0.054mmol)含于DCM(1mL)的溶液。在50℃下搅拌反应混合物18小时并随后在真空中浓缩。在室温，将残余物与1.0M NaOH水溶液(0.271mL，0.271mmol)含于THF(1mL)/MeOH(0.2mL)一起搅拌18小时并随后通过制备型LC/MS(管柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；移动相A：5:95MeCN:含10mM NH4OAc的H2O；移动相B：95:5MeCN:含10mM NH4OAc的H2O；梯度：15至55％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min)进行纯化以获得呈黄色油的标题化合物(TFA盐；9.3mg，0.015mmol，27.4％产率)。[M+H]+＝482.3；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85(br d,J＝7.9Hz,1H),7.49(br d,J＝8.5Hz,1H),5.70(br d,J＝18.3Hz,2H),4.79(br s,1H),4.11(br s,3H),3.76-3.52(m,1H),2.95-2.78(m,3H),2.64(br t,J＝10.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.03(br d,J＝13.7Hz,1H),1.92-1.74(m,3H),1.69-1.34(m,8H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-73.67(s,TFA),-93.07(br d,J＝64.2Hz)。hLPA1IC50＝134nM。
实施例260.
(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟丁基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590002911
260A.4-(苄基(甲基)氨基)丁-2-酮
Figure BDA0003517192590002912
在回流下搅拌N-甲基-1-苯基甲胺(2.57mL，20mmol)、多聚甲醛(0.901g，30.0mmol)及浓HCl(1.67mL，20.0mmol)含于iPrOH(2mL)及丙酮(50mL)的混合物过夜并随后在真空中浓缩。用水稀释残余物，用1N NaOH水溶液(33.4mL，33.4mmol)碱化至pH 14并用乙醚萃取。干燥(Na2SO4)有机相并在真空中浓缩以获得直接用于下一反应的标题化合物(4.0g，20.9mmol，94％产率)。[M+H]+＝192.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.22(m,5H),3.49(s,2H),2.74-2.67(m,2H),2.66-2.58(m,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H)。
260B.4-(苄基(甲基)氨基)丁-2-醇
Figure BDA0003517192590002913
在0℃下在N2下，将NaBH4(2.37g，62.7mmol)添加至实施例260A(4.0g，20.9mmol)含于MeOH(90mL)的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时；随后在0℃下添加水并在真空中浓缩混合物。使残余物溶于EtOAc中，用水清洗，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。色谱(SiO2；用等浓度10％EtOH/CHCl3进行洗脱)残余物以获得呈浅黄色油的标题化合物(3.5g，18.11mmol，87％产率)。
[M+H]+＝194.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,5H),3.99-3.86(m,1H),3.72-3.31(m,2H),2.76(td,J＝12.0,3.3Hz,1H),2.59-2.48(m,1H),2.22(s,3H),1.72-1.61(m,1H),1.54-1.45(m,1H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H)。
260C.N-苄基-3-氟-N-甲基丁-1-胺
Figure BDA0003517192590002921
在-78℃下，将DAST(1.367mL，10.35mmol)添加至实施例260B(1.0g，5.17mmol)含于DCM(5mL)的溶液并在-78℃下搅拌反应5小时及在室温搅拌18小时，此后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)使其中止。使用DCM(20mLx3)萃取水层，并干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30x100mm-再生管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeCN:TFA及B＝90:10:0.1MeCN:H2O:TFA)纯化粗制油并在真空中浓缩适当洗脱份以获得油。使用2.0M HCl含于乙醚(3.61mL，7.22mmol)处理此产物以获得呈白色固体的标题化合物(HCl盐；0.15g，0.647mmol，12.5％产率)。[M+H]+＝196.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.54(m,2H),7.50-7.34(m,3H),4.97-4.57(m,1H),4.39-3.96(m,2H),3.38-3.21(m,1H),3.08-2.88(m,1H),2.77-2.64(m,3H),2.57-1.96(m,2H),1.54-1.29(m,3H)；19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-176.04(s),-176.11(s)。
260D.
Figure BDA0003517192590002922
在60℃下在1个大气压的H2下搅拌实施例260C(HCl盐；0.15g，0.647mmol)及20％Pd(OH)2-C(0.045g，0.324mmol)含于EtOH(5mL)的混合物2小时。过滤并在真空中浓缩以提供呈白色固体的标题化合物(HCl盐；0.075g，0.530mmol，82％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01-4.71(m,1H),3.13(br s,2H),2.72(br s,3H),2.33-2.06(m,2H),1.53-1.25(m,3H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-175.47(s,1F)。
实施例260
将实施例260D(HCl盐；15.4mg，0.11mmol)及DIPEA(0.047mL，0.271mmol)添加至实施例1F(30mg，0.054mmol)含于DCM(1mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物1小时，随后在真空中浓缩。在室温，将残余物与1.0MNaOH水溶液(0.271mL，0.271mmol)含于THF(1mL)/MeOH(0.2mL)一起搅拌18小时并随后通过制备型HPLC(Sunfire C18 30x100mm-再生管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度30％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeCN:TFA及B＝90:10:0.1MeCN:H2O:TFA)进行纯化以获得呈黄色油的标题化合物(TFA盐；24mg，0.040mmol，73.4％产率)。
[M+H]+＝478.1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(br d,J＝8.5Hz,1H),8.00(br d,J＝8.0Hz,1H),5.57-5.42(m,2H),4.90(br s,1H),4.78-4.51(m,1H),4.23(s,3H),3.55-3.41(m,2H),3.04-2.93(m,3H),2.91-2.82(m,1H),2.82-2.75(m,4H),2.23-2.06(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.95-1.77(m,6H),1.69(br s,1H),1.42-1.31(m,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-76.03(br s,TFA),-176.02(dd,J＝135.2,9.3Hz,F)。hLPA1 IC50＝50nM。
Figure BDA0003517192590002931
Figure BDA0003517192590002941
Figure BDA0003517192590002951
实施例265
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590002952
265A.3,6-二溴-2-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶
Figure BDA0003517192590002953
在0℃下搅拌3,6-二溴吡啶甲酸乙酯(3.0g，9.71mmol)含于THF(50mL)的溶液，随后历时5至10分钟逐份添加LiBH4(7.28mL的2M溶液含于THF，14.57mmol)。随后发生强烈地气体逸出。在室温搅拌反应混合物过夜，随后用1N HCl水溶液缓慢地中止，调整pH值至约7。将混合物分配于EtOAc与水(各50mL)之间并用EtOAc(3X)萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2)残余物以提供3,6-二溴吡啶-2-基)甲醇(1.89g，7.08mmol，72.9％产率)。
将3,4-二氢-2H-哌喃(2.52mL，27.6mmol)及对甲苯磺酸吡啶鎓(0.116g，0.461mmol)添加至(3,6-二溴吡啶-2-基)甲醇(2.46g，9.22mmol)含于CH2Cl2(12mL)的溶液。在室温搅拌反应过夜，随后用水中止并用DCM萃取，用水、盐水清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2，连续梯度0至100％EtOAc/己烷历时20分钟)残余物以获得标题化合物(3.4g，9.40mmol，100％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.53Hz,1H),7.32(d,J＝8.25Hz,1H),4.94(d,J＝11.83Hz,1H),4.88(t,J＝3.30Hz,1H),4.69(d,J＝11.83Hz,1H),3.94-4.09(m,1H),3.49-3.70(m,1H),1.49-2.00(m,8H)。
265B.3-(5-溴-6-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
Figure BDA0003517192590002961
将Et3N(6.00mL)添加至实施例265A(3.4g，9.69mmol)及丙-2-炔-1-醇(0.677mL，11.62mmol)含于MeCN(30mL)的溶液。使溶液经N2脱气5分钟，此后添加Pd(Ph3)2Cl2(0.340g，0.484mmol)及CuI(0.092g，0.484mmol)。使反应混合物经N2脱气5分钟，随后在室温在N2下搅拌16小时。此时LCMS指示反应完成。通过硅藻土垫片过滤反应混合物，并用EtOAc(4x30mL)清洗。在真空中浓缩滤液并对残余物进行色谱(80g SiO2，通过连续梯度0％至100％EtOAc/Hex历时80分钟，在35mL/min下进行洗脱)以获得标题化合物(2.90g，8.89mmol，92％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.25Hz,1H),7.26(d,J＝8.25Hz,1H),4.98(d,J＝11.55Hz,1H),4.88(t,J＝3.30Hz,1H),4.69(d,J＝11.55Hz,1H),4.53(d,J＝6.05Hz,2H),3.99(dt,J＝2.75,10.45Hz,1H),3.53-3.65(m,1H),1.47-1.95(m,6H)。
265C.(4-(5-溴-6-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003517192590002962
将CuI(0.068g，0.356mmol)、氯(五甲基环戊二烯基)双(三苯基-膦)钌(II)(0.283g，0.356mmol)添加至实施例265B(2.9g，8.89mmol)含于二噁烷(40mL)的溶液。使所得悬浮液经N2脱气3分钟，此后添加三甲基甲硅烷基甲基迭氮化物(1.404g，9.78mmol)。使反应混合物再经N2脱气5分钟，随后在N2下于50℃油浴中加热20小时，随后冷却至室温。通过硅藻土过滤混合物；在真空中浓缩滤液，并进行色谱(120g SiO2；使用连续梯度0至60％EtOAc/Hex历时65分钟，在120mL/min下进行洗脱)以获得标题化合物(2.30g，5.05mmol，56.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.25Hz,1H),7.97(d,J＝8.53Hz,1H),6.41(t,J＝7.57Hz,1H),5.05(d,J＝14.30Hz,1H),4.86(t,J＝3.30Hz,1H),4.80(dd,J＝1.38,7.43Hz,2H),4.76(d,J＝14.03Hz,1H),3.86-3.97(m,1H),3.83(s,2H),3.53-3.64(m,1H),1.51-2.02(m,8H),0.18-0.27(m,9H)。
265D.(环丁基)(甲基)氨基甲酸(4-(5-溴-6-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590002971
将TBAF(5.56mL的1M溶液含于THF，5.56mmol)逐滴添加至实施例265C(2.3g，5.05mmol)含于THF(15mL)的溶液并在室温搅拌反应混合物过夜，随后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)中止并在室温搅拌20分钟。用EtOAc(2x100mL)萃取混合物；用Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。色谱(40g SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc历时30分钟，在20mL/min下)粗产物以获得(4-(5-溴-6-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(1.69g，4.41mmol，87％产率)。将氯甲酸4-硝基苯酯(0.431g，2.140mmol)含于DCM(2mL)添加至此物质(0.41g，1.07mmol)及吡啶(0.433mL，5.35mmol)含于DCM(5mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，随后添加(环丁基甲基)甲胺(0.318g，3.21mmol)，其后添加Et3N(1.49mL，10.7mmol)。在室温搅拌反应3小时，随后分配于DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。用盐水清洗有机层并在真空中浓缩。色谱(40g SiO2；连续梯度0％至100％EtOAc历时30分钟，在20mL/min下)残余物以获得标题化合物(0.52g，0.921mmol，86％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),5.83(br d,J＝16.0Hz,2H),5.01(d,J＝11.8Hz,1H),4.93(t,J＝3.2Hz,1H),4.77(d,J＝12.1Hz,1H),4.10-4.24(m,3H),3.90-4.07(m,1H),3.53-3.70(m,1H),3.10-3.42(m,2H),2.70-2.98(m,3H),1.46-2.05(m,13H)。
265E.(环丁基)(甲基)氨基甲酸(4-(5-羟基-6-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003517192590002981
将PdCl2(dppf)(36.7mg，0.050mmol)添加至经脱气的实施例265D(510mg，1.00mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼
Figure BDA0003517192590002982
)(509mg，2.01mmol)及KOAc(295mg，3.01mmol)含于THF(4013μl)的溶液。用N2净化小瓶，密封并在80℃下搅拌过夜，随后冷却至室温。用EtOAc稀释混合物并过滤；在真空中浓缩滤液，再溶于THF(5mL)中且此粗制硼酸频哪醇酯产物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。将NaOH水溶液(2.01mL的1M溶液，2.01mmol)添加至此粗制硼酸频哪醇酯产物含于THF(5mL)的溶液，其后接着添加H2O2水溶液(0.830mL，10.03mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，此后添加饱和Na2S2O3水溶液(1mL)；在室温搅拌混合物10分钟，随后用EtOAc(3x10mL)萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2，连续梯度0至100％EtOAc/Hex历时20分钟在20mL/min下)残余物以获得标题化合物(379mg，0.851mmol，85％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(br s,1H),8.07(d,J＝8.53Hz,1H),7.30(d,J＝8.53Hz,1H),5.73(br d,J＝9.08Hz,2H),5.14(d,J＝12.93Hz,1H),4.92(d,J＝12.65Hz,1H),4.77-4.86(m,1H),4.15(br d,J＝5.23Hz,3H),3.96-4.06(m,1H),3.60-3.73(m,1H),3.34(br d,J＝7.43Hz,1H),3.18(br d,J＝6.88Hz,1H),2.74-2.99(m,3H),1.60-1.98(m,13H)。
265E.(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003517192590002991
将Cs2CO3(603mg，1.85mmol)添加至实施例265D(275mg，0.617mmol)、实施例1F(610mg，1.54mmol)含于t-AmOH(5mL)的溶液；在65℃下搅拌反应24小时。随后将更多的实施例1F(244mg，0.617mmol)及Cs2CO3(241mg，0.741mmol)添加至反应，再在65℃下加热24小时，接着冷却至室温。添加水(5mL)并在室温搅拌混合物10分钟，随后用EtOAc(3x10mL)进行萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2，连续梯度0至100％EtOAc/Hex历时18分钟在15mL/min下)残余物以获得(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸异丙酯(290mg，0.402mmol，65.1％产率)。
在60℃下加热此THP醚(330mg，0.468mmol)及PPTS(23.5mg，0.094mmol)含于MeOH(4mL)的混合物过夜，随后冷却至室温。在真空中移除挥发物并将残余物分配于DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。干燥(Na2SO4)有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2，连续梯度0至100％EtOAc/Hex历时20分钟在20mL/min下及随后在100％EtOAc保持10分钟)残余物以获得标题化合物(274mg，0.491mmol，100％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(br dd,J＝3.71,8.12Hz,1H),7.32(d,J＝8.53Hz,1H),5.70(s,2H),4.99-5.14(m,1H),4.78-4.90(m,1H),4.75(br s,1H),4.24(s,3H),3.20-3.34(m,2H),2.82-2.96(m,3H),2.67-2.79(m,1H),2.33-2.63(m,1H),1.46-2.15(m,16H),1.07-1.32(m,6H)。
实施例265.
在室温，将4滴MeOH添加至265E(17mg，0.032mmol)含于THF(0.5mL)的溶液，此后添加LiOH.H2O(0.080mL，0.321mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，随后通过制备型HPLC(
Figure BDA0003517192590002992
Axia 5μC18 30x100mm管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA及B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)进行纯化以获得标题化合物(15mg，0.024mmol，75％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(br d,J＝8.25Hz,1H),7.65(br d,J＝8.53Hz,1H),5.51-5.66(m,2H),4.90-5.12(m,2H),4.84(br s,1H),4.24(s,3H),3.29(br dd,J＝7.15,16.78Hz,2H),2.88(br s,4H),2.38-2.68(m,1H),1.49-2.22(m,15H)。LCMS，[M+H]+＝488.3。hLPA1 IC50＝68nM。
实施例266.
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590003001
在0℃下在N2下，将三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(0.061mL，0.283mmol)逐滴添加至实施例265E(50mg，0.094mmol)含于DCM(1mL)的溶液。使反应混合物逐步加热至室温并在室温搅拌2小时，随后通过添加饱和NaHCO3水溶液其后接着添加DCM来缓慢地中止。使用N2气流干燥有机层且粗产物(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸异丙酯无需进一步纯化即可用于下一步骤中。在室温，将4滴MeOH添加至粗制异丙酯(50mg，0.094mmol)含于THF(0.5mL)的溶液，其后接着添加LiOH水溶液(0.235mL，0.941mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，随后过滤。通过制备型HPLC(
Figure BDA0003517192590003002
Axia 5μC18 30x100mm管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA及B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)纯化粗产物以获得标题化合物(25mg，0.039mmol，41.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(br d,J＝8.53Hz,1H),7.62-7.71(m,1H),5.49-5.77(m,4H),4.84(br s,1H),4.22(br d,J＝4.40Hz,3H),3.16-3.44(m,2H),2.80-2.98(m,4H),1.26-2.68(m,16H)。LCMS，[M+H]+＝490.3。hLPA1IC50＝27nM。
实施例267.
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590003011
将重铬酸吡啶鎓(73.9mg，0.196mmol)添加至实施例265E(80mg，0.151mmol)及75mg硅藻土含于DCM(1.5mL)的混合物。在室温搅拌反应混合物90分钟，此后添加更多的重铬酸吡啶鎓(73.9mg；0.196mmol)，并在室温搅拌反应过夜。添加EtOAc并通过硅藻土过滤混合物。在真空中浓缩滤液，并对粗产物进行色谱(4g SiO2，连续梯度0至100％EtOAc/Hex历时12分钟在8mL/min下)以获得(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲酰基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸异丙酯(15mg，0.028mmol，18％产率)。将三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(0.032mL，0.148mmol)以一份式添加至室温的上述醛(15mg，0.028mmol)含于DCM(0.3mL)的溶液。在室温搅拌混合物2小时；经由N2气流移除挥发物，且粗制二氟甲基产物(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸异丙酯无需进一步纯化即可直接用于下一步骤中。将LiOH水溶液(0.118mL，0.473mmol)及4滴MeOH添加至此异丙酯(13mg，0.024mmol)含于THF(0.5mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物2天，过滤并通过制备型HPLC(
Figure BDA0003517192590003012
Axia 5μC18 30x100mm管柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+2分钟在100％B的保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA及B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)对粗产物进行纯化以获得标题化合物(2mg，3.19μmol，13.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.80Hz,1H),7.37-7.65(m,1H),6.62-7.05(m,1H),5.71(br s,2H),4.80(br d,J＝2.64Hz,1H),4.17(br d,J＝7.92Hz,3H),3.09-3.45(m,2H),2.72-3.02(m,4H),1.36-2.65(m,15H)。LCMS，[M+H]+＝508.2。hLPA IC50＝30nM。
或者，亦可如下合成标题化合物。
267A.(3,6-二溴吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0003517192590003013
历时10分钟将LiBH4含于THF(12.14mL的2M溶液，24.28mmol)逐份添加至0℃的3,6-二溴吡啶甲酸乙酯(5.0g，16.2mmol)含于THF(30mL)的溶液。随后发生强烈地气体逸出。处于室温下1小时后，使用饱和水溶液缓慢地中止反应混合物，搅拌10分钟，随后用EtOAc萃取。通过添加1N HCl水溶液将水相的pH值调整至7至8，随后再次用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(40g SiO2；EtOAc/己烷；连续梯度0％至100％历时30分钟，在20mL/min下)粗物质以获得标题化合物(3.0g，11.24mmol，69.4％产率)，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.98Hz,1H),7.35(d,J＝7.98Hz,1H),4.77(d,J＝4.95Hz,2H),3.78(t,J＝5.09Hz,1H)。
267B.3,6-二溴-2-(二氟甲基)吡啶
Figure BDA0003517192590003021
在-78℃下，将无水DMSO(4.04mL，56.9mmol)逐滴添加至(COCl)2(2.277mL，26.0mmol)含于DCM(25mL)的溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，逐滴添加实施例267A(2.17g，8.13mmol)含于DCM(25mL)的溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，逐滴添加TEA(10.2mL，73.2mmol)。允许反应历时1小时加热至室温(反应混合物变浑浊)；添加更多的DCM(50mL)并在室温搅拌混合物2小时。用盐水(20mL)中止反应并用DCM(2x50mL)萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(80g SiO2；使用EtOAc/己烷进行洗脱(连续梯度0％至60％历时20分钟))粗制油以获得呈浅黄色油的3,6-二溴吡啶甲醛(1.92g，7.25mmol，89％产率)。在室温，将三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(1.46mL，6.79mmol)以一份式添加至3,6-二溴甲基吡啶甲醛(1.5g，5.66mmol)含于DCM(6mL)的溶液。在室温搅拌混合物1小时，随后用饱和NaHCO3水溶液小心地中止，调整至pH＝7至8并用DCM(2X)萃取。在真空中浓缩经合并的有机萃取物。色谱(EtOAc/己烷；连续梯度0％至100％EtOAc历时20分钟，在15mL/min下)残余物以获得标题化合物(1.48g，5.16mmol，91％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.53Hz,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,1H),6.65-7.00(m,1H)。
随后可将实施例267B作为用于合成实施例267的起始物质。合成顺序类似于用于合成实施例1的合成顺序(即，实施例267B的较不受阻溴化物与炔丙醇进行区位选择性索诺格席拉(Sonogashira)偶合，其后接着与三甲基甲硅烷基迭氮化物进行Ru-介导的[3+2]环加成以形成1,2,3-三唑等)。
实施例267：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.80Hz,1H),7.37-7.65(m,1H),6.62-7.05(m,1H),5.71(br s,2H),4.80(br d,J＝2.64Hz,1H),4.17(br d,J＝7.92Hz,3H),3.09-3.45(m,2H),2.72-3.02(m,4H),1.36-2.65(m,15H)。LCMS，[M+H]+＝508.2。
hLPA1 IC50＝30nM。
实施例268.
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590003031
268A.3,6-二溴-2-(甲氧基甲基)吡啶
Figure BDA0003517192590003032
在0至5℃下在N2下，将(3,6-二溴吡啶-2-基)甲醇(1.67g，6.26mmol)含于无水THF(29mL)的溶液缓慢添加至正在搅拌的NaH(0.30g，7.51mmol)含于无水THF(5mL)的悬浮液。气体逸出停止后，缓慢地逐滴添加MeI(0.587mL，9.38mmol)并使反应历时1小时加热至室温。将盐水(10mL)缓慢地添加至反应，随后用EtOAc(2x50mL)对其进行萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2；EtOAc/己烷；连续梯度0％至100％EtOAc历时30分钟，在10mL/min下)粗物质以获得标题化合物(1.70g，6.05mmol，97％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.25Hz,1H),7.34(d,J＝8.25Hz,1H),4.66(s,2H),3.52(s,3H)。
随后可将实施例268B用于合成实施例268。合成顺序类似于用于合成实施例1的合成顺序(即，实施例268B的较不受阻溴化物与炔丙醇进行区位选择性索诺格席拉偶合，其后接着与三甲基甲硅烷基迭氮化物进行Ru-介导的[3+2]环加成以形成1,2,3-三唑等)。
实施例268：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(br d,J＝8.24Hz,1H),7.60(br d,J＝8.85Hz,1H),5.63(br d,J＝12.82Hz,2H),4.81(br s,1H),4.53(br s,2H),4.10(br s,3H),3.03-3.27(m,2H),2.68-2.82(m,3H),2.59(br d,J＝10.38Hz,1H),2.56(s,3H),1.32-2.36(m,16H)；LCMS，[M+H]+＝502.3；hLPA1IC50＝103nM。
实施例269.
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590003041
实施例269系使用与制备实施例1相同的合成顺序，使用市售3,6-二溴-2-(三氟甲基)吡啶进行合成。
实施例269：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(br d,J＝8.80Hz,1H),7.54(d,J＝9.08Hz,1H),5.71(br s,1H),4.86(br s,1H),4.21(br d,J＝13.76Hz,3H),3.12-3.40(m,2H),2.89-2.99(m,1H),2.74-2.89(m,3H),2.35-2.66(m,1H),2.17-2.37(m,1H),1.42-2.29(m,14H)。
LCMS，[M+H]+＝526.2；hLPA1 IC50＝10nM。
实施例270.
(1S,3S)-3-((2-氰基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590003042
270A.3,6-二溴吡啶甲腈
Figure BDA0003517192590003043
在0℃下，将1-丙烷膦酸酐(4.24mL，7.12mmol)逐滴添加至3,6-二溴吡啶甲酸(0.5g，1.780mmol)、NH4Cl(0.381g，7.12mmol)及Et3N(1.985ml，14.24mmol)含于THF(7.12mL)的悬浮液。使反应混合物缓慢地加热至室温，随后加热至80℃持续48小时，随后冷却至室温。将混合物分配于水与EtOAc(各10mL)之间并用EA(2x10mL)萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(40g SiO2；EtOAc/己烷；连续梯度0％至100％EtOAc历时30分钟，在20mL/min下)残余物以获得呈白色固体的标题化合物(0.32g，1.22mmol，68.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.53Hz,1H),7.60(d,J＝8.53Hz,1H)。
实施例270系使用与制备实施例1相同的合成顺序(不同之处为使用N-甲基、N-丙胺来生成实施例270的氨基甲酸酯而非实施例1中所用的N-甲基、N-环丁基甲胺)，使用实施例270A进行合成。
实施例270：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝9.16Hz,1H),7.98(d,J＝9.16Hz,1H),5.54(br d,J＝19.53Hz,2H),5.01(br s,1H),4.14(s,3H),3.00-3.25(m,2H),2.77(br d,J＝9.16Hz,3H),2.63(br t,J＝10.22Hz,1H),1.15-2.21(m,10H),0.58-0.96(m,3H)。
LCMS，[M+H]+＝457.1；hLPA1 IC50＝11nM。
实施例271.
(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590003051
271A.3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590003052
此化合物系使用与实施例265相同的合成顺序，自市售3,6-二溴吡啶甲酸乙酯进行合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.53Hz,1H),8.05(d,J＝8.53Hz,1H),5.26-5.40(m,2H),4.76(t,J＝3.44Hz,1H),4.50(q,J＝7.15Hz,2H),4.19(s,3H),3.83(ddd,J＝3.03,8.05,11.21Hz,1H),3.46-3.62(m,1H),1.51-1.88(m,6H),1.48(t,J＝7.15Hz,3H)。
271B.3-羟基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸乙酯
Figure BDA0003517192590003061
将PdCl2(dppf)(37.2mg，0.051mmol)添加至经脱气的实施例271A(433mg，1.02mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼
Figure BDA0003517192590003063
)(517mg，2.036mmol)及KOAc(300mg，3.05mmol)含于THF(4.07mL)的溶液。用N2净化小瓶，密封并在80℃下搅拌过夜，随后冷却至室温。过滤混合物且滤液(粗制硼酸频哪醇酯)无需进一步纯化即可直接用于下一步骤中。
将H2O2(0.946mL，10.2mmol)添加至上述粗制
Figure BDA0003517192590003064
酸酯产物(397mg，1.018mmol)含于EtOAc(7mL)及THF(2mL)的溶液。在室温搅拌反应3小时，随后用EtOAc萃取。将饱和Na2S2O3水溶液(3mL)及2滴1N NaOH水溶液添加至水相；搅拌混合物5分钟并再次用EtOAc(2X5mL)萃取。在真空中浓缩经合并的有机萃取物。色谱(40g SiO2；EtOAc/己烷-连续梯度0％至100％EtOAc历时30分钟，在20mL/min下)残余物以获得标题化合物(328mg，88％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),8.35(d,J＝8.80Hz,1H),7.46(d,J＝8.80Hz,1H),5.22-5.57(m,2H),4.81(t,J＝3.58Hz,1H),4.52(dq,J＝2.06,7.11Hz,2H),4.19(s,3H),3.93(brs,1H),3.84(ddd,J＝2.61,8.32,11.07Hz,1H),3.43-3.60(m,1H),1.48-2.06(m,9H)。
271C.2-(2-羟基丙-2-基)-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇
Figure BDA0003517192590003062
在0℃下，将CH3MgBr(1.95mL的3.5M溶液含于THF，6.62mmol)逐滴添加至实施例271B(0.3g，0.828mmol)含于THF(7mL)的溶液。允许所得混合物加热至室温并在室温搅拌3小时。随后小心地添加饱和NH4Cl水溶液以中止反应，并用EtOAc对其进行萃取。通过使用1NHCl水溶液将水层小心地调整至pH 6，随后再次用EtOAc(2X)萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物并在真空中浓缩。色谱(24g SiO2；EtOAc/己烷-连续梯度0％至100％EtOAc历时30分钟，在10mL/min下)粗产物以获得标题化合物(110mg，0.316mmol，38.1％产率)。
实施例271.
通过与用于将实施例1C转化成实施例1相似的顺序将实施例271C转化成实施例271。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.54Hz,1H),7.59(br d,J＝8.54Hz,1H),5.49(s,2H),4.85(br s,1H),4.13(br s,2H),3.79(br d,J＝16.78Hz,1H),3.07-3.26(m,2H),2.88(s,1H),2.68-2.75(m,2H),2.55(s,3H),1.19-2.16(m,20H)。LCMS，[M+H]+＝516.3。
hLPA1 IC50＝225nM。
实施例272.
(1S,3S)-3-((2-甲氧基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0003517192590003071
实施例272系使用与自3,6-二溴吡啶制备实施例1相同的合成顺序，自3,6-二溴-2-(甲氧基)吡啶进行合成。
LCMS，[M+H]+＝462.1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),5.79(br s,2H),4.72-4.67(m,1H),4.18(s,3H),4.04(s,3H),3.25(br t,J＝7.3Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.92(s,1.5H),2.83(s,1.5H),2.16-2.07(m,2H),2.05-1.83(m,4H),1.79-1.68(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.50-1.33(m,1H),0.95-0.85(m,1.5H),0.76(br t,J＝7.2Hz,1.5H)。
hLPA1 IC50＝4nM。
根据上述程序合成以下实施例。
Figure BDA0003517192590003081
Figure BDA0003517192590003091
Figure BDA0003517192590003101
Figure BDA0003517192590003111
Figure BDA0003517192590003121
Figure BDA0003517192590003131
Figure BDA0003517192590003141
Figure BDA0003517192590003151
Figure BDA0003517192590003161
Figure BDA0003517192590003171
Figure BDA0003517192590003181

Claims (10)

1.一种口服药物组合物，其包含式(III)化合物：
Figure FDA0003517192580000011
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药用盐，其中
R2独立地选自CH3及CD3；
R13独立地选自H和C1-4烷基；
R3独立地选自H和C1-4烷基；
R4独立地选自经1至3个R9取代的C1-6烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-6环烷基及经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基；
R5独立地选自H、F、Cl、CN及C1-4烷基；限制条件为R5中的一者为H；
R6为
Figure FDA0003517192580000012
R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；
R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O及COOH；
R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；
R10独立地选自H、D、C1-4烷基及F；
R11独立地选自CN、-C(＝O)R12及四唑基；
R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2及NHSO2C1-4烷基；且
r独立地选自0、1、2、3及4，
和药用载体或稀释剂。
2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure FDA0003517192580000021
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药用盐，其中
R2独立地选自CH3及CD3；
R13独立地选自H和C1-4烷基；
R3独立地选自H和C1-4烷基；
R4独立地选自C1-6烷基、
Figure FDA0003517192580000022
Figure FDA0003517192580000023
及
Figure FDA0003517192580000024
R5独立地选自H、F、Cl及C1-4烷基；限制条件为R5中的一者为H；
R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；
R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O及COOH；
R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；
R10独立地选自H、D、C1-4烷基及F；
R11独立地选自CN、-C(＝O)R12及
Figure FDA0003517192580000025
且
R12独立地选自OH和NHSO2C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的口服药物组合物，其中
R4独立地选自
Figure FDA0003517192580000031
Figure FDA0003517192580000032
及
Figure FDA0003517192580000033
且
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN及C1-4烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的口服药物组合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003517192580000034
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药用盐。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的口服药物组合物，其用于治疗或预防有此需要的哺乳动物中的器官纤维化。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的口服药物组合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物中的肺纤维化(特发性肺纤维化)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾脏纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化(非酒精性脂肪肝炎)、皮肤纤维化、肠的纤维化、乳癌、胰脏癌、卵巢癌、前列腺癌、神经胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼纤维化、年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管疾病、动脉粥样硬化、雷诺氏现象(Raynaud'sphenomenon)或神经病性疼痛。
7.根据式(I)的化合物：
Figure FDA0003517192580000041
或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物在制备用于降低和/或抑制LPA受体的量和/或活性的药物中的用途，
其中
R2独立地选自H和经1至5个R9取代的C1-4烷基；
R13独立地选自H、D和经1至3个R9取代的C1-4烷基；
R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-8环烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基、经1至3个R9取代的C2-7烯基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂环、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂芳基环，或R3及R4与它们所连接的N结合以形成经1至3个R8取代的4至9元杂环；
X1、X2、X3及X4独立地选自CR5及N；限制条件为X1、X2、X3或X4中不多于两者为N；
R5独立地选自H、F、Cl、OR7、CN、N(R7)2、经1至5个R9取代的C1-4烷基、经1至5个R9取代的C1-4烷氧基、及经1至5个R9取代的C1-4杂烷基；
R6为经R10取代的C3-8环烷基及(-CH2)0-1R11；
R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；
R8独立地选自H、D、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、COOH和C1-4烷氧基；
R9独立地选自H、D、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C1-5杂烷基C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；
R10独立地选自H、D、C1-4烷基、F、Cl、Br、OR7、NHC(＝O)OR7及NHC(＝O)OR7；
R11独立地选自H、CN、-C(＝O)R12、四唑基、
Figure FDA0003517192580000051
及
Figure FDA0003517192580000052
R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2、NHCH2CH2SO3H和NHSO2C1-4烷基；
r独立地选自0、1、2、3及4，
且n选自1、2、3或4。
8.根据权利要求7所述的用途，其中
R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-8环烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基、经1至3个R9取代的C2-7烯基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂环、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂芳基环，及R3及R4与它们所连接的N结合以形成以下基团：
Figure FDA0003517192580000053
Figure FDA0003517192580000061
Figure FDA0003517192580000062
其各可经1至3个R8取代，且
n等于1或2。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003517192580000063
Figure FDA0003517192580000071
Figure FDA0003517192580000072
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药用盐。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的用途，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003517192580000073
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