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CN114206322A - 载体基制剂及相关方法 - Google Patents

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CN114206322A
CN114206322A CN202080056626.8A CN202080056626A CN114206322A CN 114206322 A CN114206322 A CN 114206322A CN 202080056626 A CN202080056626 A CN 202080056626A CN 114206322 A CN114206322 A CN 114206322A
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Respira Therapeutics Inc
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Abstract

本文提供一种以吸入用干粉的形式被施用的载体基干粉制剂，该载体基干粉制剂使在患者呼吸道内部改善的靶向(例如到呼吸道)成为可能。本文中所描述的载体基干粉制剂具有期望的粒度和撞击参数，该撞击参数促进制剂向肺各区域的靶向输送并且减少制剂向呼吸道其他区域(例如上呼吸道)的沉积的药物损失。本文中还提供了生产这些制剂的方法、制备这些制剂的方法、及使这些制剂雾化并利用这些制剂治疗疾病的方法。

Description

载体基制剂及相关方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月10日提交的美国临时专利申请第62/859,423号的优先权，该临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及载体基干粉制剂及制备和使用这种制剂的方法。更具体地，本公开涉及用于改善向肺和具体地小气道的输送的载体基干粉制剂、用于制备这种制剂的方法、及使用这种制剂的方法。
背景技术
呼吸道被细分为两个主要区域：包括口、喉和咽的上呼吸道(URT)；及包括气管和肺的下呼吸道(LRT)。呼吸道也可被细分为：其中对吸入的空气进行过滤、加温和加湿的传导区(鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、和终末细支气管)；及其中发生气体交换的呼吸区(呼吸性细支气管、肺泡小管、肺泡)。在肺内部，传导区包括前16个区段并且呼吸区包括区段17-23。
在上呼吸道(URT)中不需要的颗粒沉积会导致口和喉以及体循环中的不良事件(例如机会性感染、发声障碍)。为了使颗粒在肺周边中沉积，颗粒必须首先避开在上呼吸道和大气道中的惯性撞击，其后在被呼出之前它们必须在小气道或肺泡中沉积。斯托克斯数(Stk)定义了颗粒将从载气的流线中发散并由于在呼吸道中的惯性撞击而沉积的可能性，其是在方程式1中给出：
Figure BDA0003498664010000011
其中dp、ρp和dα分别是颗粒直径、密度、和空气动力学直径，u和μ是载气的线速度和动态粘度，并且D是等于空间直径的特征长度尺度。体积流率Q常常被用于近似计算线速度。乘积
Figure BDA0003498664010000012
被称为“撞击参数”。该撞击参数越大，颗粒将更有可能由于惯性撞击而沉积并且达不到肺周边。
不被惯性撞击捕获的颗粒会在重力的作用下通过被称为“重力沉降”的过程沉降于呼吸道中。方程式2给出了球形颗粒的终末沉降速度ν：
Figure BDA0003498664010000021
其中g是重力加速度。颗粒将由于重力沉降而沉积的可能性随着颗粒的空气动力学直径的平方并且随着在气道中的滞留时间的增加而增大。
目前市售的用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗的干粉吸入器是由粗乳糖载体颗粒与微粉化药物颗粒的粘附混合物(乳糖共混物，LB)、或者微粉化药物颗粒(微粉化药物颗粒)的粗球化聚结物所组成。这两种制剂技术具有一个共同点：在从干粉吸入器中排放出之后仍然粘附于载体或者在颗粒的球化聚结物中的微粉化药物颗粒将在上呼吸道中沉积。
就乳糖共混物而言，药物与载体之间的粘附力必须足够强以在粉末填充过程中和在其保质期期间的贮存中维持该粘附混合物(即，在容器内部没有细微粉化药物颗粒与粗载体颗粒之间的分离)，但仍然足够弱以使在从干粉吸入器的雾化期间药物从载体中的分散成为可能。遗憾地，药物在这些制剂中的分散较差，其中50～90％的输出剂量在上呼吸道中丢失。惯性撞击也有助于在大气道中的明显药物沉积，并且仅5％至15％的药物进入肺的周边区域。
就单分散气溶胶而言，成人上呼吸道中撞击参数与沉积之间的经验关系是由施塔尔霍芬(Stahlhofen)等人所确立(气溶胶医学杂志(J Aerosol Med)1989；2：285-308)。将作为撞击参数的函数的单分散气溶胶的上呼吸道(URT)沉积的实验数据标绘于图1中，并且对该数据的经验拟合是由方程式3给出：
Figure BDA0003498664010000022
如所预期的，
Figure BDA0003498664010000023
的增大导致上呼吸道沉积的相应增加。图1中的阴影区代表
Figure BDA0003498664010000024
值的范围，该范围导致在包含微粉化药物颗粒(SPH)的球化聚结物和乳糖共混物(LB)制剂(
Figure BDA0003498664010000025
至5286μm2L/min)的目前市售产品所观察的在上呼吸道中的50～90％平均沉积。这些类型的制剂呈现双峰粒度分布，其中细模式包含自由的微粉化药物，并且粗模式包含在微粉化药物颗粒中的聚结药物颗粒，或者药物粘附到在乳糖共混物中的粗载体颗粒。在图1的阴影区的内部，上呼吸道沉积从约5％变化至95％，其中用于
Figure BDA0003498664010000026
值的上呼吸道沉积中的最大变化是在约1500μm2L/min至3000μm2 L/min之间。遗憾地，该区域是其中包含乳糖共混物和微粉化药物颗粒颗粒的市售干粉产品的撞击参数所落入的区域。Newman(ExpOpin Drug Deliv.2014；11：365-378)认为：“患者可以完全地遵守治疗方案但未获益，因为吸入器未被正确地使用。相反地，患者可具有完善的吸入器技术但未获益，因为该吸入器常常未被充分使用”。
用γ闪烁扫描术对撞击参数对于含沙丁胺醇的单分散液滴的区域沉积的影响进行了评估(Usmani等人，Am J Respir Crit Care Med.2005；172:1497-1504)。如图2中所示，上呼吸道沉积随着
Figure BDA0003498664010000031
的增大而增加。就小于500μm2 L/min的
Figure BDA0003498664010000032
值而言，观察到包括小气道的周边肺输送的明显增加(标记为P+EXH)。
遗憾地，包含载体与微粉化药物的粘附混合物的常规干粉制剂不能实现小于500μm2 L/min的平均
Figure BDA0003498664010000033
值，更不用说基本上避开上呼吸道沉积所需的
Figure BDA0003498664010000034
值(即，～100μm2L/min)。本公开涉及干粉制剂及制备所述制剂的方法，这些制剂和方法实现了用于将干粉制剂有效地输送至下呼吸道和具体地进入小气道的撞击参数的目标值。
发明内容
本文中提供的是制剂以及用于将包含药物组合物的制剂输送至肺的气道的方法。
在一些实施方案中，提供了一种载体基干粉制剂，该制剂包含粘附到载体颗粒的多个药物颗粒，从而形成具有在50和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
在一些实施方案中，提供了一种载体基干粉制剂，该干粉制剂包含粘附到细载体颗粒的多个药物颗粒，从而形成具有在500和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
在一些实施方案中，提供了一种载体基干粉制剂，该干粉制剂包含粘附到超细载体颗粒的多个药物颗粒，从而形成具有在50和500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
在一些实施方案中，提供了一种载体基干粉制剂，该干粉制剂包含粘附到超细亮氨酸载体颗粒的多个药物颗粒，从而形成具有在50和500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
在一些实施方案中，提供了一种载体基干粉制剂，该干粉制剂包含粘附到细亮氨酸载体颗粒的多个药物颗粒，从而形成具有在500和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
在一些实施方案中，提供了一种制备载体基干粉制剂的方法。在一些实施方案中，该方法包括：制备包括小于3μm的中值空气动力学直径(Dα)载体颗粒；将非溶剂加入载体颗粒以形成悬浮液；制备包含药物和可与非溶剂混溶的溶剂的药物溶液；将该药物溶液加入载体颗粒在非溶剂中的悬浮液同时加以混合以使药物颗粒沉淀并由此形成药物颗粒与载体颗粒在非溶剂中的共悬浮；以及除去非溶剂，以形成包含粘附到载体颗粒的药物颗粒的粘附混合物的干粉，其中粘附混合物具有在50和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值。
在一些实施方案中，提供了一种制备载体基干粉制剂的方法，该方法包括以下步骤：制备包含亮氨酸的水溶液；使该水溶液干燥，以产生包括1μm至3μm的中值空气动力学直径(Dα)的细亮氨酸载体颗粒；将非溶剂加入细亮氨酸载体颗粒以形成悬浮液；制备包含药物及可与非溶剂混溶的溶剂的药物溶液；将该药物溶液加入细亮氨酸载体颗粒在非溶剂中的悬浮液同时加以混合以使药物颗粒沉淀，并由此形成药物颗粒与细亮氨酸载体颗粒在非溶剂中的共悬浮；以及除去非溶剂以形成包含粘附到细亮氨酸载体颗粒的药物颗粒的粘附混合物的干粉，其中粘附混合物具有在500和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值。
在一些实施方案中，提供了一种制备载体基干粉制剂的方法，该方法包括以下步骤：制备包含亮氨酸的水溶液；使该水溶液干燥以产生包括小于1000nm的中值空气动力学直径(Dα)的超细亮氨酸载体颗粒；将非溶剂加入该超细亮氨酸载体颗粒以形成悬浮液；制备包含药物及可与非溶剂混溶的溶剂的药物溶液；将该药物溶液加入超细亮氨酸载体颗粒在非溶剂中的悬浮液同时加以混合以使药物颗粒过沉淀，并由此形成药物颗粒与超细亮氨酸载体颗粒在非溶剂中的共悬浮；以及除去非溶剂以形成包含粘附到超细亮氨酸载体颗粒的药物颗粒的粘附混合物的干粉，其中粘附混合物具有在50和500μm2L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值。
在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者中的疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括将有效量的本文中所描述的载体基干粉制剂施用给需要的受试者，其中通过吸入而将该载体基干粉制剂施用给受试者。
附图说明
图1示出了作为撞击参数的函数的上呼吸道(URT)沉积的图(施塔尔霍芬(Stahlhofen)等人，J Aerosaol Med.1989；2:285-308)。
图2示出了关于在成人哮喘患者中的单分散沙丁胺醇气溶胶撞击参数对上呼吸道和肺周边中的颗粒沉积的影响(由Usmani等人改编，Am J Respir Crit Care Med.2005；172:1497-1504)。dα＝1.5、3、6μm；Q＝30、60L/min。向上倾斜的线是上呼吸道。向下倾斜的线是P+EXH。
图3示出了在成人受试者中实现目标撞击参数和上呼吸道沉积所需的空气动力学直径和体积流率。
图4示出了根据本公开各方面的沉淀环索奈德和未经处理起始物料的X射线粉末衍射图案。
图5示出了根据本公开各方面的包含1、5、10和20％w/w环索奈德的粉末的X射线粉末衍射图案的叠合图。
图6示出了根据本公开各方面的在暴露于升高的相对湿度(75％RH)之前和之后环索奈德原料药、亮氨酸载体颗粒、和5％环索奈德/亮氨酸共混物的X射线粉末衍射图案的叠合图。
图7示出了根据本公开各方面的环索奈德/亮氨酸共混物的含量测定和混合均匀度(含量测定的％相对标准差(RSD))的图。
图8示出了根据本公开各方面的包含1％和5％丙酸氟替卡松的粉末的X射线粉末衍射图案的叠合图。
图9示出了根据本公开各方面的使用Idealized Child Throat喉(ICT)(Idealized Child Throat，理想化儿童喉，ICT喉)或Alberta Idealized(adult)Throat喉(AIT)(Alberta Idealized(adult)Throat，Alberta理想化(成人)喉，AIT喉)所测量的肺剂量的流率依赖性。除了利用理想化儿童喉在升高的相对湿度(25℃/75％RH)下所测量的数据外，所有测量是在环境实验室条件(例如～20℃/40％RH)下进行。
图10示出了根据本公开各方面的1％环索奈德/亮氨酸共混物和基准疏水载体DSPC:CaCl2的水分吸附等温线的图。两条等温线都是在25℃下测量。
图11示出了根据本公开各方面的包含CPI(吸入用布地奈德颗粒)的各种含ICS(吸入性糖皮质激素，吸入性皮质固醇类)制剂的肺靶向(即，总肺剂量/上呼吸道沉积的比率)的图。
图12提供了显示根据本公开各方面的在理想化儿童喉模型中三种吸入性糖皮质激素制剂在装置、儿童喉和肺中的沉积的表。
图13A-图13F示出了根据本公开各方面的各种吸入性糖皮质激素制剂的利用下一代撞击器TM(Copley Scientific公司，明尼苏达州梭尔维尤)所产生的空气动力学粒度分布(aPSD)的图。
定义
在本公开通篇及在权利要求书中，除非上下文另有要求，术语“载体基干粉制剂”、“载体基干粉组合物”、“载体基制剂”和“载体基组合物”可互换地使用。
如本文中所使用的“活性成分”、“治疗活性成分”、“活性剂”、“药物”或“原料药”表示药物的活性成分，也被称为活性药物成分(API)。
如本文中所使用的“固定剂量组合”是指以某些固定剂量而使用的含有在单个剂型中被调配到一起的两种以上活性成分的药品。
如本文中所使用的“无载体”制剂是指其中药物和赋形剂存在于相同颗粒中的复合颗粒制剂。
如本文中所使用的“载体基”制剂是由粘附到载体颗粒的药物颗粒的可相互作用混合物所组成。
术语“细”当指代本文中所描述的载体颗粒时，是指具有在2.5μm和5μm之间的几何直径的颗粒。细载体颗粒具有在1.0μm和3.0μm之间的一级载体颗粒(Da)的中值空气动力学直径。
术语“超细”当指代本文中所描述的载体颗粒时，是指具有在0.5μm和2.5μm之间的几何直径的颗粒。超细载体颗粒具有在100nm和1000nm之间的一级载体颗粒(Da)的中值空气动力学直径。
如本文中所使用的“无定形”是指其中在分子水平下材料缺乏长程有序的状态，并且视温度可呈现固体或液体的物理性质。通常，这种材料不呈现独特的X射线衍射图案，并虽然呈现固体的性质，更正式地被描述为液体。在加热时，从固体向液体样性质的变化是在“玻璃化转变”中发生，这通常被定义为二级相变。
如本文中所使用的“晶体”是指其中材料在分子水平下具有规则有序的内部结构并且呈现出独特的外形清晰峰的X射线衍射图案的固相。这种材料当被充分地加热时也将呈现液体的性质，但从固体到液体的变化是用相变(通常是一级相变(“熔点”))来表征。在本发明的上下文中，晶体活性成分表示具有大于85％的结晶度的活性成分。在某些实施方案中，结晶度合适地大于90％。在其他实施方案中，结晶度大于95％。在其他实施方案中，结晶度小于10％、或者小于5％。
如本文中所使用的“载药量”是指在制剂的总质量中活性成分的百分比(以质量计)。
如本文中所使用的“撞击参数”是指空气动力学直径平方乘以体积流率的乘积(即，
Figure BDA0003498664010000061
)。
如本文中所使用的“质量中值直径”或“MMD”或“x50”表示通常在多分散颗粒群体(即，由一系列的粒度所组成)中多个颗粒的中值直径。如本文中所报告的x50值是通过激光衍射而确定(Sympatec Helos公司，劳斯塔尔·采勒费尔德，德国)，除非上下文另外指出。
术语“几何直径”或“dp”是指单个颗粒的几何直径。如本文中所使用的几何直径是颗粒的物理几何粒度。如所描述的x50代表颗粒整体的中值几何直径。颗粒的“空气动力学直径”da等于几何直径乘以颗粒密度的平方根。
如本文中所使用的“振实密度”或ρtapped(ρ振实)是以类似于如在USP<616>粉末的散装密度和振实密度(USP<616>Bulk Density and Tapped Density of Powders.)中所描述的方法I的方式进行测量。振实密度代表相比倾倒散装密度更接近颗粒密度，其中散装密度的测量值比实际颗粒密度小大约20％。
如本文中所使用的“一级颗粒的中值空气动力学直径”或Dα是基于散装粉末的质量中值直径(如在足以形成一级颗粒的分散压力(例如4巴)下通过激光衍射所确定(x50))及它们的振实密度(即：
Figure BDA0003498664010000071
)而计算。在本公开中，术语“载体颗粒的中值空气动力学直径”与“一级颗粒的中值空气动力学直径”可互换地使用并具有相同的定义。
如本文中所使用的“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”是指多个颗粒的中值空气动力学粒度，通常是在多分散颗粒群体中。“空气动力学直径”是与粉末具有相同沉降速度(一般是在空气中)的单位密度球体的直径，并因此是从其沉降性能方面来表征雾化粉末或其他分散颗粒或颗粒制剂的有用方法。在本文中，空气动力学粒度分布(aPSD)和MMAD是通过使用NEXT GENERATION IMPACTORTM(下一代撞击器TM)(Copley Scientific公司)的多级撞击而测定。一般而言，如果颗粒是空气动力学过大的颗粒，则较少的颗粒将到达肺的特定区域。如果颗粒过小，则较大百分比的颗粒会被呼出。相反，da代表单个颗粒的空气动力学直径。
如本文中所使用的“质量中值撞击参数”或“MMIP”是指多个颗粒(通常是在分散颗粒群体中)的质量中值撞击参数。质量中值撞击参数采用与粒度截止值相反的用于下一代撞击器TM中的各级的撞击参数截止值。
如本文中所使用的“标称剂量”或“ND”是指在非储库型干粉吸入器中被加载入容器(例如胶囊或泡罩)中的药物质量。ND有时也被称为计量剂量。
如本文中所使用的“输出剂量”或“ED”是指在从粉末单元中的致动或分散事件之后从吸入装置中的干粉输送的指示。ED被定义为由吸入器装置所输送的剂量与标称或计量剂量的比率。ED是通过实验所测定的参数，并且可利用模拟患者给药的体外设备装置测定。ED有时也被称为输送剂量(DD)。
如本文中所使用的“总肺剂量”(TLD)是指在从干粉吸入器的粉末输送之后在Alberta理想化喉(AIT，Alberta Idealized Throat)或理想化儿童喉(ICT，IdealizedChild Throat)中不沉积而被捕集于喉后过滤器上的活性成分的百分比。AIT代表平均成人受试者的上呼吸道的理想化型式。理想化儿童喉代表平均儿童(年龄6至14岁)的上呼吸道的理想化型式。数据可以是表示为标称剂量或输出剂量的百分比。关于AIT和理想化儿童喉的信息及实验设置的详细描述可以参见：www.copleyscientific.com。AIT模型及实验设置更详细地描述于Finlay,WH和AR Martin的“呼吸道沉积的预测性理解中的最近进展(Recent advances in predictive understanding respiratory tract deposition)”《气溶胶医学杂志(Journal of Aerosaol Medicine)，第21卷：189-205页(2008年)。理想化儿童喉模型和实验装置更详细地描述于以下：Golshahi,L,ML Noga和WH Finlay的“吸入性微米尺度颗粒在儿童口咽气道的仿制品中以恒定流率的沉积(Deposition of inhaledmicrometer-sized particles in oropharyngeal airway replicas of children atconstant flow rates)”，《气溶胶科学杂志(Journal of Aerosaol Medicine)》，第49卷：21-31页(2012年)；Golshahi,L,ML Noga,RB Thompson和WH Finlay的“在鼻呼吸期间吸入性微米尺度颗粒在儿童和青少年胸腔外气道中的体外沉积测量(In vitro depositionmeasurement of inhaled micrometer-sized particles in extrathoracic airways ofchildren and adolescents during nose breathing)”，《气溶胶科学杂志(Journal ofAerosaol Medicine)》，第42卷:474-488(2011年)；以及Golshahi,L,R Vehring,ML Noga和WH Finlay的“在潮式口腔呼吸期间在儿童胸腔外气道中微米尺度颗粒的体外沉积(Invitro deposition of micrometer-sized particles in extrathoracic airways ofchildren during tidal oral breathing)”，《气溶胶科学杂志(Journal of AerosaolMedicine)》，第57卷:14-21(2013年)。总肺剂量(TLD)也可以在体内利用如γ闪烁扫描术或PET的操作技术而确定。已在使用体外喉咙模型进行的测量与体内沉积测量之间确立了良好的相关性。
如本文中所使用的“细颗粒分数”(FPF)是指在输出剂量中具有小于5μm的空气动力学粒度的活性成分的百分比。在本文中，空气动力学粒度分布(aPSD)是通过使用下一代撞击器TM的多级撞击撞击而确定。常常报告了基于级分组(即，撞击参数)的细颗粒分数。例如FPFS5-F(即，从第5级到过滤器的级分组)代表了具有<165μm2 L/min的
Figure BDA0003498664010000081
的颗粒。
如本文中所使用的“湿度指数”是指在75％相对湿度(RH)下微细粒子剂量与在约40％RH下的微细粒子剂量的比率。
如本文中所使用的“撞击参数”是指表征在上呼吸道中的惯性撞击的参数。该参数是由斯托克斯定律而得到并且等于
Figure BDA0003498664010000082
其中dα是空气动力学直径并且Q是体积流率。
如本文中所使用的“固体含量”是指溶解或分散于液体溶液或者待喷雾干燥的分散液中的活性成分和赋形剂的浓度。
“一级颗粒”或“一级载体颗粒”是指存在于聚结散装粉末中的最小可分割颗粒。一级粒度分布是通过对散装粉末在高压下的分散及利用激光衍射的一级粒度分布的测量而确定。绘制作为增加分散压力的函数的粒度的图，直到实现恒定的粒度。在此压力下所测量的粒度分布代表一级颗粒的粒度分布。
“Q指数”提供了药物气溶胶的流率依赖性的衡量尺度。撞击器型式的Q指数采用了在1kPa和6kPa的压力降之间在级分组，例如，FPDS4-F(FPD，微细粒子剂量)，中的归一化差值，这与粒度截止值相反。具有大于40％的Q指数的药品被认为具有高的流率依赖性，具有15％<且<40％的Q指数药品为中等流率依赖性，以及<15％的Q指数的药品为低流率依赖性(参见Weers和Clark.Pharm Res.2017；34:507-528)。可替代地，Q指数可以在体外使用AIT或ICT喉喉模型而加以确定。
词语“约(about)”是指通常被可吸入制剂领域的技术人员所遇到的数值的变化，包括本文中所描述数值的+或-0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、或10％的变化。
在整个本说明书中并且在紧接着的权利要求中，除非上下文另有要求，词语“包括”或“包含”应当被理解成意指包含所陈述整数或步骤或者整数或步骤的组，但不包含任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
除非另有说明或者从上下文中明了，数值范围包括两个端点及在这两个端点之间的任何值。
具体实施方式
本公开提供了吸入用干粉给药的制剂、制备制剂的方法、及使用这种制剂的方法，这些制剂和方法能够改善干粉气溶胶在患者呼吸道内的靶向(例如靶向到下呼吸道)。在一些实施方案中，本文中所描述的制剂具有期望的粒度和撞击参数，这些粒度和撞击参数促进制剂向肺周边区域(例如小气道)的靶向输送，并且减少向呼吸道其他区域(例如上呼吸道)的沉积中制剂中的药物损失。例如本文中所描述的超细载体基干粉制剂可以避开在上呼吸道(例如口、喉、头)中的沉积并且将干粉制剂输送至大气道和小气道，但限制在肺泡中的沉积。这样，可以实现在呼吸道中的特定区域药物颗粒的靶向输送，用以改善疾病治疗(即，安全性和疗效)，尤其是肺疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD))。
已有越来越多的证据表明小气道(即，内直径小于2mm的气道，其包括8级且在呼吸道中超过8级)明显地导致哮喘和慢性阻塞性肺疾病的病理生理和临床表现。虽然小气道导致小于10％的对健康受试者中的空气流的总体阻力，但小气道是在患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病的患者中气道阻塞的主要部位。小气道也在间质性肺疾病(例如特发性肺纤维化)中起到关键作用。小气道也是用于治疗由各种病因所引起的细支气管中炎症的治疗靶点。向小气道的输送改善也可使血管扩张剂更有效地靶向进入肺动脉的毛细管前区域，用以治疗各种形式的肺高压，包括肺动脉高压(PAH)。
由于在常规干粉制剂中所观察到的在上呼吸道沉积中的极端变异性，因而患者可正确地使用他们的吸入器并且完全地遵守他们的治疗方案，但如果在他们的口和喉的软组织中的解剖特征导致高上呼吸道沉积，则仍然接受亚治疗剂量的药物。提高肺输送(TLD，总肺剂量)的效率不仅允许较低剂量给药和减小的脱靶效应，而且允许减小的与向作用部位的剂量输送相关的变异性。为了确保所有患者实现向他们肺的有效靶向剂量输送，本公开中所提供改进制剂的特征具有较低的dα和
Figure BDA0003498664010000101
值。在一些实施方案中，改善下呼吸道内的靶向性能够改善对小气道的递送，对溶解性差的药物进行控制性释放，对一些溶解性或渗透性较差的API提高全身递送的效率，这些都是目前对吸入性产品非常渴望的特点。
在一些实施方案中，本公开提供了载体基干粉制剂，其在向受试者进行肺部给药时呈现对呼吸道内部各种区域改善的靶向性。具体地，本文中所描的超细载体基干粉制剂导致上呼吸道中的不希望颗粒沉积的增加，由此增加总肺剂量(TLD)并且改善颗粒进入下呼吸道和肺周边区域(即，小气道和/或肺泡)的靶向性。本文中所描述的载体基干粉制剂提高了在呼吸道内部药物沉积的精度及改善了向特定细胞或受体的靶向性，由此减小上呼吸道药物暴露和不良反应，同时提高效率、精度及在下呼吸道内部吸入药物输送的有效性。此外，本文中所描述的方法产生了具有特定粒度和空气动力学性质的超细载体基干粉制剂，用于含药物载体颗粒及它们的可吸入聚结物向肺周边区域的高效输送。
在一些实施方案中，皮质固醇类、支气管扩张剂或其任意组合的小颗粒气溶胶的可利用性使在呼吸道特定区域中能有较高总肺剂量沉积及更好的周边肺渗透。改善的在下呼吸道内部的靶向性提供与常规干粉制剂相比增加的临床益处(例如，对小气道中的炎症更有效治疗)、减小的剂量输送中的变异性、及减少的脱靶不良事件。
此外，传统的载体颗粒与药物颗粒的共混物需要在吸入期间药物颗粒与载体颗粒的分离以便进入肺的有效输送。在这方面，常规的共混物必须实现药物颗粒与载体颗粒之间的粘附力的微妙平衡，以便在填充期间和贮存中维持粘附混合物，但在吸入期间实现药物与载体的分离。否则，该共混物将沉积于吸入器或上呼吸道中并且将不被有效地输送至气道。相反，本文中所描述的载体基干粉制剂无需药物颗粒与载体颗粒的分离，从而以高效率被输送进入肺中。由于它们的小粒度，本文中所描述的载体基干粉制剂具有非常强的颗粒间粘附力。然而，已出人意料地发现，只要载体颗粒的Dα值是在本文中所描述的特定范围内，一级载体颗粒及它们的聚结物则足够细以避开在上呼吸道中的沉积而在肺中沉积。因此，包含载体颗粒和药物颗粒的颗粒聚结物的强粘附力不对载体基干粉制剂的输送造成负面影响。本公开的载体基制剂无需将药物从载体中除去而被输送进入肺的事实，使得能够将几乎定量的药物穿过上呼吸道输送进入下呼吸道。
此外，药物与载体之间的强粘附力也降低在加工期间或在贮存中药物与载体分离的可能性。药物与载体的分离会导致粉末流动性差、气溶胶性能降低、和给药均匀度的降低。本公开的载体基制剂具有优异的混合均匀度并且具有很少的或没有颗粒分离。
在一些实施方案中，本公开也提供吸入性皮质固醇类(ICS)，它们有效地避开了上呼吸道中的沉积，同时使很大分数的总肺剂量在小气道中发生沉积。改善的皮质固醇类的靶向性降低局部和全身不良事件两者的可能性。这对于儿童哮喘患者而言特别重要，因为与皮质固醇类相关的不良事件常常导致对治疗的依从性差、和对哮喘症状的控制差。
粗颗粒一般在上呼吸道中发生沉积而超细颗粒在肺的周边区域发生沉积的判断忽略了吸入流率对颗粒沉积的显著影响。如在背景技术中所描述，在上呼吸道和大气道中的颗粒沉积主要是由惯性撞击所驱动，并且与单独的空气动力学直径相比，撞击参数
Figure BDA0003498664010000111
是用于理解呼吸道中的区域沉积的更好指标。
图3以不同的方式重新绘制了施塔尔霍芬(Stahlhofen)关系(方程式3)，从而详细描述了实现目标撞击参数值(
Figure BDA0003498664010000112
)和平均上呼吸道(URT)沉积所需的流率与空气动力学直径的组合。因此，为了实现小于10％的在成人受试者中的平均上呼吸道沉积，干粉制剂(当被雾化时)应当具有小于约400μm2L/min的
Figure BDA0003498664010000113
值。在一些实施方案中，
Figure BDA0003498664010000114
值小于约150μm2L/min以实现小于2％的上呼吸道沉积。如图2中所示，实现<150μm2 L/min的
Figure BDA0003498664010000115
值预计显著地增加外周肺输送。NGI撞击器(NEXT GENERATION IMPACTORTM撞击器，下一代撞击器TM)中干粉气溶胶在第5级至过滤器(S5-F)的沉积，给颗粒量提供<165μm2 L/min的
Figure BDA0003498664010000116
。因此，该级分组提供外周肺输送的良好体外替代物。
如图3中所示，存在导致150μm2 L/min以下的
Figure BDA0003498664010000117
值的dα与Q的组合(由图3中的底部曲线所给出)。例如以约3L/min的流率而吸入7μm颗粒可以实现150μm2 L/min以下的目标
Figure BDA0003498664010000118
。虽然这对于单颗粒而言会是可行到，但在团聚干粉颗粒的大集聚体中不太可能实现，因为从这种低流率中所产生的能量不足以使颗粒有效地分散到此空气动力学粒度。在其他极端情况，对于以约1000L/min的流率而吸入的0.4μm颗粒而言，可以实现150μm2L/min的
Figure BDA0003498664010000119
值。受试者不能利用便携式干粉吸入器(DPI)实现此数量的流率。因此，当制备载体基干粉制剂时，必须考虑该范围的实际可获得的dα和Q值。
图3中的阴影区代表在目前市售的干粉吸入器中在4kPa的压力降下的Q值范围。大约95％的受试者(包括患有阻塞性肺疾病的受试者)能够实现在2kPa和6kPa之间的压力降，并且当通过被动干粉吸入器而舒适地吸入时具有约3kPa至4kPa的中值。在阴影区内部，可接受dα值的范围显著地变窄。图中所描绘的标记为C1及S的特定点分别代表低阻力(Concept 1Inhaler)概念1吸入器和高阻力SimoonTM吸入器的流率。图3表明较高阻力吸入器能够以较高dα值产生相当的上呼吸道沉积。建模仿真表明在没有10秒屏气的情况下，对于具有小于约3μm的dα的颗粒而言颗粒呼出增加。因此，较高阻力装置可使低上呼吸道沉积成为可能，同时使在不执行强制屏气策略的患者中颗粒呼出的可能性最小化。
为了有效地对肺进行靶向，吸入装置必须使粉末流体化并分散至使大部分的输出剂量能够以避开上呼吸道沉积的粒度。这包括一级载体颗粒和载体颗粒的聚结物两者。例如实现小于2％上呼吸道沉积的一种途径是基于具有在1.0μm和2.0μm之间的平均dα值的载体颗粒与载体颗粒聚结物的集合体。这明显地小于市售的SPH(微粉化药物颗粒)与LB(乳糖共混物)制剂中观察到的双峰粒度分布的平均dα值的范围(例如dα～4.0μm至9.2μm)，因此需要新的制剂策略。
在静止状态下，干粉是以含药物颗粒的聚结物形式而存在。目前干粉吸入器的分散能不足以完全地使微粉化药物从球化颗粒和大载体颗粒中分散。就微粉化药物颗粒和乳糖共混物两者而言，这些聚结物不是可吸入的粒度，从而导致在装置和上呼吸道中的显著沉积。这是这些类型制剂的固有限制，不能仅通过装置设计而克服。自从
Figure BDA0003498664010000122
被引入的将近50年中在减小吸入器中吸入式粉末的上呼吸道沉积方面缺乏显著进步，可以进一步证明这一点。
在一些实施方案中，本公开提供了载体基干粉制剂，这些制剂通过使用具有低颗粒密度的超细颗粒而使上呼吸道沉积最小化，使得一级颗粒和载体颗粒聚结物两者仍然是可吸入的。如果如上所述散装粉末的目标空气动力学直径是在1.0μm和2.0μm之间(用于小于2％的上呼吸道沉积)，则一级颗粒的空气动力学粒度必须显著地小于1.0μm以使颗粒聚结物能够实现目标粒度。如本文中所论述，则一级颗粒的估计空气动力学直径Dα是基于方程式4：
Figure BDA0003498664010000121
其中x50是使用激光衍射仪在高分散压力下所获得一级颗粒的质量中值直径，并且ρtapped是散装粉末的振实密度。就包含蛋白质药物的无载体制剂而言，具有在300和700nm之间的Dα值的颗粒能够实现>输出剂量的90％的总肺剂量值。
使用在理想化儿童喉模型中的沉积数据，可以绘制与图3中的类似的针对儿童的图。由于在儿童喉中较小的解剖学尺寸(方程式1中的D)，实现类似的总肺剂量值所需的
Figure BDA0003498664010000131
值则低得多。实际上，与AIT中的396μm2 L/min的
Figure BDA0003498664010000132
值相比，实现理想化儿童喉中的10％上呼吸道沉积需要约59μm2 L/min的
Figure BDA0003498664010000133
值，。
在载体基干粉制剂的语境中，所需的Dα值代表对载体颗粒的要求。也就是说，Dα代表包含载体粉末的完全分散一级颗粒的中值直径。最终，载体颗粒与粘附药物或其他载体颗粒的聚结物必须仍然可吸入的。
在一些实施方案中，具有目标Dα的这些超细载体颗粒与粘附药物颗粒的粘附混合物将具有低的MMIP(质量中值撞击参数)(大约小于500μm2L/min)，并因此预计效地避开在上呼吸道中的沉积并以高效率被输送进入下呼吸道，并且具体地以更大的效率被输送进入小气道。粘附到可吸入超细载体颗粒或其聚结物的药物颗粒(微米尺度或纳米尺度)也预计有效地被输送进入肺和小气道中，因为在这些“超细”制剂中药物与载体之间的粘附力预计是强的。不同于常规的载体基干粉制剂，本公开中所提供的载体基干粉制剂无需药物与载体颗粒分离以有效地输送至肺和小气道。避开在上呼吸道中的沉积预计也减小因由于口和喉中的软组织的解剖学差异所造成的上呼吸道沉积的变化所导致的肺输送中的患者间变异性。
在一些实施方案中，下呼吸道中的颗粒沉积与上呼吸道中的颗粒沉积的比率代表肺靶向指数。例如由总肺剂量/上呼吸道比率所给出的“肺靶向指数”可以在体内通过γ闪烁扫描术或者在体外在利用AIT或ICT喉喉模型进行测量。在一些实施方案中，用于本文中所描述超细载体基干粉制剂的总肺剂量/上呼吸道(TLD/URT)比率大于2.0，例如大于3.0、大于4.0、大于5.0、大于6.0、大于7.0、大于8.0、大于9.0、或者大于10.0。输送细药物颗粒的常规吸入器具有小于1.0的总肺剂量/上呼吸道比。
在一些实施方案中，本文中所描述的超细载体基干粉制剂也呈现显著改善的在肺内向肺周边的区域靶向性。用于气道沉积的“外周肺指数”是由如下在NGI中级的比率所给出：(S5-S6)/(S3-S4)，其中较高的值代表在较小气道内部的更多外周沉积。在一些实施方案中，本文中所描述的超细载体基干粉制剂具有大于1.0，例如大于1.1或大于1.2的外周肺指数。在一些实施方案中，超细载体基干粉制剂，以第4级至过滤器的标称剂量的百分比(FPFS4-F)表示，为标称剂量的至少40％，如大于标称剂量的50％或60％。
在一些情况下，有利的是使肺泡中的沉积最小化，即，通过使在NGI中的第7级至过滤器(S7-F)中的沉积最小化。使在S7-F上的颗粒沉积最小化也可使颗粒呼出最小化，因为具有大约2μm空气动力学粒度的颗粒的沉积比具有0.7μm的空气动力学直径的颗粒的沉降快约8倍。“气道靶向指数”是由以下比率所给出：(S3-S6)/(S7-F)。在一些实施方案中，气道靶向指数可大于5，例如大于10或大于20，这会导致最优的气道靶向。
在一些实施方案中，实现特定MMIP(质量中值撞击参数)的载体基干粉制剂提高干粉在呼吸道中的靶向输送。在一些方面，质量中值撞击参数采用与粒度截止值相反的在NGI内部的撞击参数截止值，以限定颗粒的撞击参数分布。当随着流率变化而质量中值撞击参数保持恒定时，产生用于总肺剂量的体内测量的流率非依赖性(Weers等人，Proc RespirDrug Deliv Europe 2019,1:59-66)。体内的流率非依赖性与随流率变化保持恒定的FPD<5μm无关。
I.载体颗粒
本文中提供的是包含粘附到载体颗粒的药物颗粒的混合物的载体基干粉制剂。本文中所描述的载体颗粒包括相比常规载体颗粒明显地小的几何直径，这些载体颗粒在吸入期间可以避开在吸入器装置和/或上呼吸道中的沉积并且是可吸入的。在一些实施方案中，本文中所描述的载体基干粉制剂在向受试者的肺给药时将药物从上呼吸道靶向输送进入肺中，并且具有增加的进入下呼吸道和肺周边区域的靶向性。
与本公开中所提供的制剂相反，就常规的药物与载体的粘附混合物(例如乳糖共混物)而言，载体颗粒的金标准是乳糖一水合物和其他碳水化合物(例如甘露醇)。长链磷脂类也已被用作药物气溶胶中的载体及无载体制剂中的壳形成辅料。然而，这些材料的复杂相行为会导致在高湿度下的环境稳定性问题。此外，在传统的载体基干粉制剂(有时被称为“乳糖共混物”)中，微粉化药物颗粒粘附到具有在60μm和200μm之间的几何直径的粗乳糖一水合物载体颗粒。这样，任何保持粘附于载体颗粒的药物颗粒将不是可吸入的，并且在吸入期间将沉积于该装置和/或上呼吸道中。
在一些实施方案中，本文中所描述的载体基干粉制剂含有药学上可接受的结晶载体颗粒。例如载体颗粒可具有大于90％、大于91％、大于92％、大于93％、大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、或者大于99％的结晶度。在一些实施方案中，本文中所描述的载体基干粉组合物使用具有改善的环境稳定性的低密度、疏水性结晶载体。在一些实施方案中，载体颗粒包含疏水氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、和色氨酸。在一些实施方案中，载体颗粒是结晶亮氨酸载体颗粒。疏水亮氨酸颗粒具有优异的环境稳定性，其中在高湿度下有很少有或者没有气溶胶性能的差异。在一些实施方案中，亮氨酸载体颗可选自各种同分异构或对映体形式的亮氨酸，包括：D-亮氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、或者其任意组合。在一些实施方案中，载体颗粒是亮氨酸的寡聚物或肽类，例如二亮氨酸肽和三亮氨酸肽。在一些情况下，使用具有波纹或多孔形态的经喷雾干燥的亮氨酸载体颗粒，并且可以通过用于制备载体颗粒的喷雾干燥工艺来控制载体颗粒的粒度和密度。在本公开的整个剩余部分中，载体颗粒常常被描述为亮氨酸载体颗粒；然而，在本公开的各方面和实施方案中，本文中所描述的替代的药学上可接受载体颗粒可与亮氨酸载体颗粒互换。
在一些实施方案中，本文中所描述的载体基干粉制剂包含具有改善的环境稳定性的疏水的结晶亮氨酸载体颗粒。例如相对于常用的微磷脂类，亮氨酸载体颗粒可具有改善的环境稳定性。在一些方面，当使用细(在2.5μm至5μm范围内的x50)或超细(小于2.5μm的x50)亮氨酸载体颗粒时，实现用于载体的理想的环境稳定性。在一些实施方案中，载体颗粒包含基本上是结晶(例如大于90％或大于95％)的亮氨酸颗粒。在一些实施方案中，载体颗粒是具有在0.5μm和2.5μm之间的x50、在0.01g/cm3和0.30g/cm3之间的振实密度、和小于500μm2 L/min的质量中值撞击参数的超细亮氨酸颗粒。在吸入性干粉制剂中已对亮氨酸广泛地进行了研究，亮氨酸已在载体基干粉制剂被用作“力控制剂”用以调节颗粒间凝聚力(药物-药物)和粘附力(药物-载体)。亮氨酸也已被用作用于吸入的无载体制剂中的壳形成剂。然而，上述的亮氨酸和替代物在本公开之前尚未被用作载体基制剂中的载体颗粒。
在一些实施方案中，载体颗粒粘附到难溶于水的药物。在一些实施方案中，载体颗粒粘附到高度可溶于水的药物。在两种的这些实施方案，药物难溶于所选择的非溶剂。在一些实施方案中，高度可溶的药物是采用结晶形态。在一些实施方案中，药物是采用无定形形态。在一些方面，药物可以是高度结晶或者高度无定形形态。在一些方面，药物不是药物的高度结晶形态与高度无定形形态的混合物。对药物的物理形态的选择是由药物的性质和预期用途所驱动。一些药物具有较高的亲脂性，具有明显地更大的分子量和更多的可旋转键；因此，这些药物难以结晶化并且作为无定形固体更加稳定。
在一些实施方案中，载体颗粒是具有在2.5μm和5μm之间，包括例如在2.5μm和4μm之间、在2.5μm和3μm之间、在3μm和5μm之间、或者在4μm和5μm之间的一级颗粒中值几何直径(x50)的“细”载体颗粒。
在一些实施方案中，载体颗粒是具有在0.03g/cm3和0.40g/cm3，例如0.04g/cm3和0.35g/cm3、0.05g/cm3和0.30g/cm3、0.06g/cm3和0.25g/cm3，或者0.05g/cm3和0.20g/cm3之间的振实密度的“细”载体颗粒。
在一些实施方案中，一级“细”载体颗粒的中值空气动力学粒度(Dα)是在约1微米(μm)至5μm，例如约1.1μm至4.8μm、1.2μm至4.6μm、1.4μm至4.5μm、1.5μm至4.4μm、1.6μm至4.2μm、1.8μm至4μm、2μm至3.8μm；或者约1μm至3μm、1μm至2.5μm、或1μm至2μm的范围内。
在一些实施方案中，“细”载体颗粒与药物颗粒的粘附混合物具有在500和2500μm2L/min之间，例如500μm2 L/min至2250μm2 L/min、500μm2 L/min至2000μm2 L/min、550μm2 L/min至2000μm2 L/min、550μm2 L/min至1500μm2 L/min、600μm2 L/min至1250μm2 L/min、或者750μm2 L/min至1000μm2 L/min的质量中值撞击参数。相对于当前的载体基干粉制剂，细载体颗粒能够改善向肺的输送。细载体颗粒制剂具有有利于大气道中的较高浓度的药物的区域沉积。
在一些实施方案中，载体颗粒是具有在0.5μm和2.5μm之间，包括例如在0.5μm和1.5μm之间、在0.5μm和1.0μm之间、在1.0μm和2.5μm之间、或者在1.0μm和2.0μm之间、或者在1.0μm和1.5μm之间的一级颗粒中值几何直径(x50)的“超细”载体颗粒。
在一些实施方案中，载体颗粒是具有在0.01g/cm3和0.30g/cm3，例如0.02g/cm3和0.20g/cm3、0.02g/cm3和0.15g/cm3、0.03g/cm3和0.09g/cm3、或者0.03g/cm3和0.07g/cm3之间的振实密度的“超细”载体颗粒。
在一些方面，一级“超细”载体颗粒的中值空气动力学粒度(Da)小于1000纳米(nm)，例如小于975nm、小于950nm、小于900nm、小于850nm、小于800nm、小于750nm、小于700nm、小于650nm、小于600nm、小于550nm、小于500nm、小于450nm、小于400nm、小于350nm、小于300nm、小于250nm、小于200nm、小于150nm、或者小于100nm。在一些实施方案中，一级“超细”载体颗粒的中值空气动力学粒度(Da)是在约300至700nm，例如约350至700nm、400至700nm、450至700nm、500至700nm、550至700nm、600至700nm、650至700nm；或者约300至650nm、300至600nm、300至550nm、300至500nm、300至450nm、300至400nm；或者约350至650nm、350至600nm、350至550nm、350至500nm、350至450nm、350至400nm；或者约400至650nm、400至600nm、400至550nm、400至500nm、400至550nm；或者约500至650nm、500至600nm、或500至550nm的范围内。
在一些实施方案中，“超细”载体颗粒与药物颗粒的粘附混合物具有小于500μm2L/min，例如小于450μm2 L/min、小于400μm2 L/min、小于350μm2 L/min、小于300μm2 L/min、小于250μm2 L/min、小于200μm2 L/min、小于150μm2 L/min、或者小于100μm2 L/min的质量中值撞击参数。在一些实施方案中，“超细”载体颗粒与药物颗粒的粘附混合物具有50μm2L/min至500μm2 L/min，例如60μm2 L/min至400μm2 L/min、70μm2 L/min至300μm2 L/min、80μm2 L/min至250μm2 L/min、90μm2 L/min至225μm2 L/min、或者100μm2 L/min至250μm2 L/min的质量中值撞击参数。“超细”载体颗粒使载体基干粉制剂能够有效地避开上呼吸道中的沉积并且具有改善的向气道(包括小气道)的输送。
在一些实施方案中，载体颗粒(例如亮氨酸载体颗粒)具有有皱纹的表面具有粗糙度以降低颗粒密度，减小颗粒间粘结力，并且改善向肺的气溶胶输送。在一些实施方案中，亮氨酸载体颗粒具有大于2.0，例如大于3.0或大于4.0的粗糙度。
在一些实施方案中，干粉制剂中活性剂的所需载药量将是输送治疗有效剂量的活性剂以实现治疗效果的必须量。就强效的哮喘/慢性阻塞性肺疾病治疗剂而言，载药量会是相当低的，受到被填充入容器中以实现必需准确度和精度以便输送的最小质量的粉。在一些实施方案中，就本公开的干粉制剂而言，最小填充质量为约1mg至3mg，例如1mg、2mg或3mg。在1mg至3mg的最小填充质量下，载药量常常小于20％w/w，例如小于20％w/w、15％w/w、12％w/w、10％w/w、5％w/w、3％w/w、1％w/w、0.5％w/w、或0.1％w/w。
在一些实施方案中，在其他的适应症中，就效力较弱的药物而言，会需要较高的载药量。然而，存在着对在载体表面充分饱和之前可以在共混物中实现的载药量的限制。在这种情况下，过量的药物可不粘附到载体，而是可与表面上的药物发生聚结或者具有自由的药物颗粒。乳糖共混物的真正限制可近似大约5％。由于亮氨酸载体的大表面积和低密度，有可能可接受的载药量可明显地较高，在分离之前可能接近20％w/w或者其他形式的不稳定变得显见。用本公开的技术可以从具有单吸入的容器中输送的活性药物成分的总肺剂量为10mg以下。这将最终取决于所采用干粉吸入器的性质及在所述吸入器中的容器的体积。增加载药量超过大约5％可预计导致某些程度的aPSD的粗化。
微粉化药物(SPH)制剂的乳糖共混物(乳糖共混物)和球化聚结物最初被开发用以克服使用微粉化药物颗粒所观察到的较差粉末流动性质。在填充期间或者在储库式干粉吸入器中的药物计量期间，较差的粉末流动导致性在散装粉末的计量中的明显变化。已出人意料地发现，本公开中所采用的超细载体颗粒，尽管粉末流动性较差，可以用定制鼓填充器以高准确度和精度进行填充。
虽然纳米亮氨酸载体颗粒的应用已在本文中被证明并且吸入性皮质固醇类(皮质固醇类)示例，但一般认为用于设计这些制剂的概念具有广泛的应用。实际上，在制造过程中，所有药物在PFOB及其他用作非溶剂的其他氟化液体中具有有限的溶解性。因此，预计可利用此工艺使大多数药物的纳米粒沉淀。因此，纳米亮氨酸载体技术代表了一种用于向气道的靶向输送强效药物的平台技术。
II.制剂
本文中提供的是包含载体颗粒和活性剂的载体基干粉制剂。示例性的活性剂(即，药物；活性药物成分(APIs))描述于本公开的第III节。在一些方面，活性剂是药物颗粒。存在于颗粒中的药物可处于结晶形态、无定形形态、或者其组合。就难溶性结晶活性药物成分而言，可取的是增加溶解性和/或溶出速率。无定形药物颗粒的形成可以导致动力学中的显著差异，并因此导致在肺内部的安全性和疗效的差异。相反，在肺周边中沉积的结晶药物颗粒可避免被肺泡巨噬细胞所调理和清除，由此提供用于在肺内部维持药物的机制。可对该制造工艺进行调整，以控制存在于该制剂中的活性药物成分的粒度和物理形态。
在一些实施方案中，制剂包含粘附到多个载体颗粒的多个药物颗粒。在一些实施方案中，一个或多个药物颗粒粘附到单载体颗粒。在一些实施方案中，单个药物颗粒粘附到单载体颗粒。在一些实施方案中，仅一部分载体颗粒粘附到药物颗粒。如上所述，粘附到药物颗粒的载体颗粒的数量取决于制剂中的载药量及药物和载体颗粒的相对粒度。
在包含乳糖共混物的常规干粉制剂中，药物颗粒必须与载体颗粒分离以便药物颗粒被输送进入肺。这是因为，通过设计，载体颗粒过大难以空气动力学地到达肺中的区域。因此，必须使药物颗粒载体颗粒中分散以便有效输送。相反，本文中所描述的载体基干粉制剂可以在药物颗粒与载体颗粒不分离的情况下被输送至肺。也就是说，载体颗粒与药物颗粒的聚结物可以到达肺并且无需进行分离以有效输送。已发现，载体颗粒与药物颗粒的聚结物的粘附力是非常强，这对于常规的载体基制剂而言将会是成问题的。然而，由于所提供制剂的载体颗粒与药物颗粒的聚结物的空气动力学粒度，它们仍然可以被输送至大气道和小气道。
在一些实施方案中，制剂包含微米尺度药物颗粒。因此，在一些实施方案中，制剂包含微米尺度药物颗粒，其具有在约1μm和3μm之间，包括例如1μm、1.5μm、2μm、2.5μm、或3μm、或者在所列出值之间的任意范围的x50。可以理解的是，除非另有说明，本文中所提供的数值范围包括该范围的端点及在该范围的端点之间的任意值。
在一些实施方案中，制剂包含纳米尺度药物颗粒。在某些情况下，纳米尺度药物颗粒具有小于1000nm的至少一种尺寸。在一些实施方案中，包含纳米尺度药物颗粒的制剂的x50小于约1000纳米(nm)，例如小于900nm、小于800nm、小于700nm、小于600nm、小于500nm、小于450nm、小于400nm、小于400nm、小于350nm、小于300nm、小于250nm、小于200nm、小于150nm、或小于100nm(但大于或等于1nm)。在一些实施方案中，制剂包含纳米尺度药物颗粒，这些颗粒的x50在约10nm和1000nm之间，包括例如在10nm和1000nm之间、15nm和750nm、10nm和500nm、20nm和450nm、在25nm和400nm之间、在50nm和350nm之间、在100nm和300nm之间、在100nm和250nm之间、在100nm和200nm之间、在100nm和150nm之间、在150nm和500nm之间、在150nm和450nm之间、在150和350nm之间、在150和300nm之间、在150和250nm之间、在150和200nm之间、在200nm和500nm之间、在200nm和450nm之间、在200nm和400nm之间、在200nm和350nm之间、在200nm和300nm之间、在200nm和250nm之间、在250nm和500nm之间、在250nm和450nm之间、在250和400nm之间、在250和350nm之间、在250nm和300nm之间、在300nm和500nm之间、在300nm和450nm之间、在300nm和400nm之间、在300nm和350nm之间、在350nm和500nm之间、在350nm和450nm之间、在350nm和400nm之间、在400nm和500nm之间、或者在450nm和500nm之间。在一些实施方案中，包含纳米尺度药物颗粒的制剂具有在50nm和200nm之间的x50。可以理解的是，除非另有说明，本文中所提供的数值范围包括该范围的端点及在该范围的端点之间的任意值。
在一些实施方案中，纳米尺度药物颗粒具有在约20nm和200nm之间，例如约20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm、或者在所列出值之间的任意范围的x50。
在一些实施方案中，药品的所有组分(即，药物和载体)是以结晶形态而存在。在本实施方案中，本文中所描述的载体基干粉制剂相对于湿度变化可高度地稳定。这可使储库基多剂量干粉吸入器的使用成为可能。
在一些实施方案中，包含粘附到超细亮氨酸载体颗粒的药物颗粒的粘附混合物(即，“药品”)实现占输出剂量(ED)的70至98％之间，例如ED的85至95％之间的总肺剂量(TLD)。在一些实施方案中，药品具有在50和500μm2 L/min之间，如在100μm2 L/min和300μm2L/min之间的质量中值撞击参数。在一些实施方案中，药物产品具有FPFS5-F或
Figure BDA0003498664010000191
表示ED的30～60％输送到小气道。在一些实施方案中，药品具有在1.0μm和3.0μm之间，如在1.5μm和2.5μm之间的MMAD。
NGI是用于对便携式吸入器(例如干粉吸入器DPI、计量剂量吸入器、和软雾吸入器)、和雾化器进行测试的高性能多级撞击器。NGI根据它们的撞击参数对颗粒进行分类。各相继的级代表较小的撞击参数，这在理论上使在呼吸道内部的渗透逐渐加深。在一个简单的级分组模型中，在NGI的进样口及1级和2级中的沉积假设与下列情况相关：上呼吸道沉积；在3级和4级的沉积与颗粒在大气道中沉积相关；在5级和6级中的沉积与颗粒在小气道中沉积相关；及在7级至过滤器中的沉积(MOC)与颗粒在肺泡的沉积相关。基于这些分配，能够定义与区域沉积相关的两个新指标。
气道与肺泡沉积的比率ξ由在3级至6级中的沉积与在7级至过滤器中的沉积的比率所给出，即(S3-S6)/(S7-F)。为了本公开的目的，ξ>10，例如大于15。增大ξ可导致肺泡沉积的减小和颗粒沉降速率的增加，从而有利于在小气道中的沉积增加和颗粒呼出的减少。
小气道与大气道沉积的比率(θ)是由5级与6级的沉积与在3极至4极上的比率所给出，即(S5-S6/S3-S4)。为了本公开的目的，θ>1.0，例如大于1.5或大于2.0。较高的比率θ可有利于小气道治疗的改善。
这些是可用于描述aPSD(Aerodynamic particle size distribution，空气动力学粒度分布)的体外指标。它们不被预期作为用于给定的人受试者体内的沉积模式的准确衡量尺度。用于给定患者的体内沉积模式受到在简单的体外模型中不能复制的许多因素的影响。这包括：受试者的具体解剖特征、他们的疾病对气道阻塞的影响、受试者的吸气流型、以及除惯性撞击外的影响颗粒沉积和清除的许多其他机制。然而，这些体外指标可用于描述在不同制剂之间沉积模式的差异。
III.活性剂
本文中所描述制剂和方法中所使用的活性剂包括提供一些药理学(常常是有益)作用的药剂、药物、化合物、物质的组合物或者它们的混合物。如本文中所使用的术语还包括在患者中生产局部或全身作用的任何生理学或药理学活性物质。
在一些实施方案中，在小气道中产生局部作用以治疗小气道中的疾病的任何活性剂可配制于所公开的技术中。这些疾病不仅包括慢性阻塞性肺疾病和哮喘，而且包括间质性肺疾病(例如特发性肺纤维化)、及由各种途径(包括气道)感染细所引起的支气管的炎症(即，细支气管炎)、结缔组织病、炎性肠病、免疫缺陷、弥漫性泛细支气管炎、及骨髓和肺移植。
在一些实施方案中，利用本文中所描述的靶向制剂，可配制在体循环中产生局部作用的任何活性剂。在一些实施方案中，活性剂具有广泛的首过效应、溶解性或渗透性问题，这些问题限制了它们的口服生物利用度或者导致可以用吸入性输送所克服的给药中的显著变化。
在一些实施方案中，将会获益于全身作用的快速起效的任何活性剂可获益于本文中所描述的靶向制剂。这将会包括例如止痛药(偏头痛、丛集性头痛)、用于睡眠障碍的药物、或者抗焦虑药物。在一些实施方案中，活性剂可用于心脏病(例如心律失常)的靶向治疗。
在一些实施方案中，用于包含于本文中所描述药物制剂中的活性剂可以是无机或有机化合物，包括但不限于作用于以下部位的药物：周围神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、神经节部位、神经效应器接头部位、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、组胺系统、和中枢神经系统。合适的活性剂可选自例如：催眠药和镇静药、镇静剂、呼吸系统药物、用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物和生物制剂、抗惊厥药、肌肉松弛剂、抗帕金森氏病药(多巴胺拮抗剂)、镇痛药、抗炎药、抗焦虑药物(抗焦虑药)、食欲抑制剂、抗偏头痛药、肌收缩剂、抗感染药物(抗生素、抗病毒药、抗真菌药、疫苗)、抗关节炎药、抗疟药、止吐药、抗癫痫药、支气管扩张剂、细胞因子类、生长因子类、抗癌药物、抗血栓药物、抗高血压药、心血管药物、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘剂、激素类药物(包括避孕药)、拟交感神经药、利尿剂、调血脂药、抗雄性素剂、抗寄生虫药、抗凝血药物、癌瘤药物、抗抗癌瘤药物、降血糖剂、疫苗、抗体、诊断剂、和造影剂。活性剂，当通过吸入给药时，可局部地或全身地起作用。
活性剂可落入若干结构类型中的一种，包括但不限于小分子类、肽类、多肽类、抗体、抗体片段、蛋白质类、多糖类、固醇类、能够引起生理效应的蛋白质类、核苷酸类、寡核苷酸类、多核苷酸类、脂肪类、电解质类，等。
在一些实施方案中，活性剂可包括或包含可用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病(如哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病)的任何活性药物成分。合适的活性成分包括：效β2-激动剂，如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗及其盐类、毒蕈碱拮抗剂(如噻托溴铵和格隆铵及其盐)、及皮质固醇类(包括布地奈德、环索奈德、氟替卡松、莫米松及其盐)。合适的组合包括：(富马酸福莫特罗与布地奈德)、(沙美特罗昔萘酸盐与丙酸氟替卡松)、(沙美特罗昔萘酸盐与噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗与格隆溴铵)、及(茚达特罗与莫米松)。合适的活性剂还包括PDE4抑制剂，如罗氟司特和CHF6001.
在一些实施方案中，活性剂可包含或包括：抗体、抗体片段、纳米抗体、及可用于过敏性哮喘的治疗的其他抗体设计，包括：抗-lgE、抗-TSLP、抗-IL-5、抗-IL-4、抗-IL-13、抗-CCR3、抗-CCR-4、抗-OX40L抗体。
在一些实施方案中，活性剂包含抗偏头痛药物，包括：利扎曲坦、佐米曲普坦、舒马曲坦、夫罗曲坦或那拉曲坦、洛沙平、阿莫沙平、利多卡因、维拉帕米、地尔硫卓、异美汀、麦角乙脲；或者抗组胺药物，包括：溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、阿扎他定、氯马斯汀、赛庚啶、氯雷他定、美吡拉敏、羟嗪、异丙嗪、苯海拉明；或者抗精神病药，包括奥氮平、三氟拉嗪、氟哌啶醇、洛沙平、利培酮、氯氮平、奎硫平、普马嗪、替沃噻吨、氯普马嗪、氟哌利多、丙氯拉嗪、和氟奋乃静；或者镇静药和催眠药，包括：扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆；或者肌肉松弛剂，包括：氯唑沙宗、卡立普多、环苯扎林；或者兴奋剂，包括：麻黄素、芬氟拉明；或者抗抑郁药，包括：奈法唑酮、奋乃静、曲唑酮、三甲丙咪嗪、万拉法新、反苯环丙胺、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、帕罗西汀、舍曲林、阿莫沙平、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪、马普替林、去甲替林、丙戊酸、普罗替林、安非他酮；或者镇痛药，包括：对乙酰氨基酚、奥芬那君、和曲马多；或者止吐药，包括：多拉司琼、格拉司琼、和甲氧氯普胺；或者阿片类药物，包括：纳曲酮、丁丙诺啡、纳布啡、纳络酮、布托啡诺、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、瑞芬太尼、或舒芬太尼；或者抗帕金森病化合物，包括：苯扎托品、金刚烷胺、培高利特、司来吉兰、雷沙吉兰；或者抗心律失常化合物，包括：奎尼丁、普鲁卡因酰胺、和丙吡胺、利多卡因、妥卡胺、苯妥英、莫雷西嗪、及美西律、氟卡尼、普罗帕酮、和莫雷西嗪、普萘洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、和阿替洛尔、胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、伊布利特、E-4031(甲磺酰胺)、维那卡兰、和多非利特、苄普地尔、尼群体地平、氨氯地平、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛、和腺苷。当然，活性剂可包含药学上和制剂合适的前述的组合。
在某些实施方案中，治疗剂是肿瘤药物，其也可被称为抗肿瘤药物、抗癌药物、肿瘤药物、抗肿瘤剂，等。可使用的肿瘤药物的例子包括但不限于：阿霉素、美法仑、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、硫唑嘌呤、贝沙罗汀、卡莫司汀、博来霉素、静脉输注白消安、口服白消安、卡培他滨(希罗达)、卡铂、卡莫司汀、环已亚硝脲、塞来昔布、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、环孢菌素A、阿糖胞苷、阿糖胞苷、柔红霉素、环磷酰胺、柔红霉素、地塞米松、右丙亚胺、多西他赛、阿霉素、阿霉素、氮烯咪胺、表阿霉素、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷和VP-16、依西美坦、他克莫司、氟达拉滨、氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、吉西他滨(健泽)、吉妥珠单抗-奥唑米星、醋酸戈舍瑞林、爱治(hydrea)、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素、伊立替康(Camptostar，cPT-111)、来曲唑、亚叶酸、克拉屈滨注射液、亮丙瑞林、左旋咪唑、维A酸、甲地孕酮、马法兰、左旋苯丙氨酸氮芥、氨甲蝶呤、甲氧沙林、光神霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、氮芥、紫杉醇、帕米膦酸盐、培加酶、喷司他丁、卟吩姆钠、强的松、利妥昔单抗、链脲佐菌素、甲磺酸伊马替尼、他莫昔芬、多西紫杉醇、替莫唑胺、替尼泊苷、替尼泊甙、拓扑替康(和美新)、托瑞米芬、维甲酸、全反式维甲酸、戊柔比星、长春花碱、长春花碱、长春新碱、依托泊苷、和长春瑞滨。可使用的肿瘤药物的其他例子是玫瑰树碱和玫瑰树碱类似物或衍生物、埃博霉素类、细胞内激酶抑制剂、和喜树碱类。
活性剂可以是核酸、肽、多肽(例如抗体)、细胞因子类、生长因子类、凋亡因子类、分化诱导因子类、细胞表面受体和它们的配体、激素类、和小分子类。
可通过吸入被输送的药学活性物质的例子包括：β-2激动剂，固醇类(如糖皮质固醇类(例如抗炎药))、抗胆碱能药物、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂、疼痛缓解药物，一般如镇痛药和抗炎药物(包括甾体和非甾体抗炎药物两种)、心血管药物(如强心苷类)、呼吸系统药物、抗哮喘剂、支气管扩张剂、抗癌剂、生物碱类(例如麦角生物碱类)或者曲坦类药物如可用于偏头痛治疗的药物(例如磺酰脲类)可用于糖尿病及相关疾病的治疗、催眠药物(包括镇静药和催眠药)、精神强奋剂、食欲抑制剂、抗关节炎药、抗疟疾药、抗癫痫药物、抗血栓形成药、抗高血压药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗抑郁药物、抗精神病药、抗焦虑药、抗痉挛药、止吐药、抗感染药、抗组胺药、抗真菌和抗病毒剂、用于神经系统疾病(如帕金森氏病)(多巴胺拮抗剂)的治疗的药物、用于酒精中毒和其他形式成瘾性的治疗的药物，如血管扩张剂(用于勃起功能障碍或肺动脉高压的治疗的药物)、肌肉松弛剂、肌肉收缩剂、阿片类药物、兴奋剂、镇静剂、抗生素(如大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类和β-内酰胺类)、疫苗、细胞因子类、生长因子类、激素类药物(包括避孕药)、拟交感神经药、利尿剂、调血脂药、抗雄性素剂、抗寄生虫药、抗凝血药物、抗癌瘤药物、抗癌瘤药物、降血糖剂、营养剂和补充剂、生长补充剂、抗小肠炎药、疫苗、抗体、诊断剂、造影剂、及上述的混合物(例如含有类固醇和β-激动剂两者的哮喘组合治疗药)。更具体地，活性剂可落入若干结构类型中的一种，包括但不限于：小分子类(例如不溶性小分子类)、肽类、多肽类、蛋白质类、多糖类、固醇类、核苷酸类、寡核苷酸类、多核苷酸类、脂肪类、电解质类，等。
具体的例子包括：β-2激动剂沙丁胺醇(例如硫酸沙丁胺醇)和沙美特罗(例如沙美特罗昔萘酸盐)、固醇类布地奈德和氟替卡松(例如丙酸氟替卡松)、强心苷地高辛、生物碱抗偏头痛药物甲磺酸双氢麦角毒碱和其他生物碱麦角胺类，生物碱溴隐亭(用于帕金森氏病的治疗)、舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、吗啡和吗啡类似物芬太尼(例如枸橼酸芬太尼)、格列本脲(一种磺脲)、苯二氮卓类药物(如安定、三唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑和氯硝安定)(通常用作催眠药，例如用于治疗失眠或恐慌症)、抗精神病药物利培酮、阿朴吗啡(用于勃起功能障碍的治疗)、抗感染药物两性霉素B、抗生素妥布霉素、环丙沙星和莫西沙星、烟碱、睾酮，抗胆碱能支气管扩张剂异丙托溴铵、支气管扩张剂福莫特罗、单克隆抗体和蛋白质类黄体生成素释放激素、胰岛素、人生长激素、降血钙素、干扰素(例如β-或γ-干扰素)、促红细胞生成素和因子VIII、以及在各情况下药学上可接受的盐类、酯类、它们的类似物和衍生物(例如前药形式)。合适的活性剂的其他例子包括但不限于：门冬酰胺酶、氨多索韦(RAPD)、安替肽、贝卡普勒明、降血钙素、蓝藻抗病毒蛋白、地尼白介素、红细胞生成素(促红细胞生成素)、促红细胞生成素激动剂(例如长度为约10-40个氨基酸且包含特定核心序列的肽类，如WO96/40749中所描述)、α链道酶、红细胞生成刺激蛋白(NESP)、凝血因子(如因子VIIa、因子VIII、因子IX、血管性血友病因子；阿糖苷酶、伊米苷酶、α–葡糖苷酶、胶原蛋白、环孢菌素、α-防御素、β-防御素、exedin-4、粒细胞集落刺激因子(GCSE)、促血小板生成素(TPO)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、纤维蛋白原、非格司亭、生长激素类、生长激素释放激素(GHRH)、GRO-β、GRO-β抗体、骨形态发生蛋白类(如骨形态生成蛋白-2、骨形态生成蛋白-6、OP-1；酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、CD-40配体、肝素、人血清白蛋白、低分子量肝素(LMWH)、干扰素类，如α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、Ω-干扰素、τ-干扰素；白细胞介素类和白细胞介素受体，如白细胞介素-1受体、白细胞介素-2、白介素-2融合蛋白类、白细胞介素-1受体拮抗剂、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-4受体、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12、白细胞介素-13受体、白细胞介素-17受体；乳铁蛋白和乳铁蛋白片段、促黄体素释放激素(黄体生成素释放激素)、胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物(例如单酰化胰岛素，如在美国专利第5,922,675号中所描述)、胰淀素、C-肽、生长抑素、生长抑素类似物包括奥曲肽、血管加压素、卵泡刺激素(FSH)、流感疫苗、胰岛素样生长因子(IGF)、胰岛素、调理素、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、纤溶酶原激活剂(如阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶、链激酶、帕米普酶、拉诺替普酶、和替奈普酶；神经生长因子(NGF)、骨保护素、血小板源生长因子、组织生长因子类、转化生长因子-1、血管内皮生长因子、白血病抑制因子、角质细胞生长因子(KGF)、胶质生长因子(GGF)、T细胞受体、CD分子/抗原、肿瘤坏死因子(TNF)、单核细胞趋化蛋白-1内皮生长因子类、甲状旁腺素(PTH)、胰高血糖素样肽、促生长素、胸腺素α1、胸腺素α1IIb/IIIa抑制剂、胸腺素β10、胸腺素β9、胸腺素β4、α-1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4(极迟抗原-4)、VLA-4抑制剂、二磷酸盐类、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因、脱氧核糖核酸酶(DNase)、杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)、和抗-CMV抗体。示例性的单克隆抗体包括依那西普(由连接到IgG1的Fc部分的人75kD TNF受体的细胞外配体接合部所组成的一种二聚融合蛋白)、阿昔单抗、阿非莫单抗、巴利昔单抗、达克珠单抗、英利昔单抗、替伊莫单抗、米妥莫单抗、莫罗单抗-CD3、碘131-司妥莫单抗(situmomab)偶联物、奥立珠单抗、利妥昔单抗、和曲妥珠单抗(赫塞汀)、氨磷汀、胺碘酮、安贝生坦、氨鲁米特、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、天冬酰胺酶、蒽环类、贝沙罗汀、比卡鲁胺、博来霉素、波生坦、布舍瑞林、白消安、卡麦角林、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、喜树碱类、13-顺式视黄酸、全反式视黄酸；达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、地塞米松、双氯芬酸、己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、表阿霉素、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非索非那丁、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、肾上腺素、左旋多巴、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、依曲康唑、戈舍瑞林、来曲唑、亚叶酸、左旋咪唑、洛莫司汀、马西替坦、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、马法兰、巯嘌呤、氨甲蝶呤、甲氧氯普胺、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、纳络酮、烟碱、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、光神霉素、卟吩姆、强的松、甲基苄肼、丙氯拉嗪、昂丹司琼、雷替曲塞、西地那非、西罗莫司、链脲佐菌素、他克莫司、他达拉非、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾酮、四氢大麻酚、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、拓扑替康、曲前列环素；维甲酸、戊柔比星、伐地那非、长春花碱；长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、多拉司琼、格拉司琼；福莫特罗、氟替卡松、亮丙瑞林、咪达唑仑、阿普唑仑、两性霉素B、鬼臼毒素类、核苷抗病毒药物、芳酰基腙类、舒马曲坦；大环内酯类，如红霉素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、罗红霉素、克拉霉素、环酯红霉素、阿奇霉素、氟红霉素、地红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、白霉素、美欧卡霉素、罗他霉素、阿奇霉素、和swinolide A；氟喹诺酮类，如环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲伐沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、依诺沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、和西他沙星；氨基糖苷类，如庆大霉素、奈替米星、paramecia、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、和链霉素、万古霉素、替考拉宁、雷冒拉宁、麦地拉宁、粘菌素、达托霉素、短杆菌肽、甲磺酸粘菌素；多粘菌素类，如多粘菌素B、卷曲霉素、杆菌肽、青霉烯类；青霉素类，包括青霉素酶敏感剂，如青霉素G、青霉素V；耐青霉素酶药物，如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林；革兰氏阴性微生物活性剂，如氨苄西林、阿莫西林、海他西林、cillin、和加拉西林(galampicillin)、氨苄西林；抗单假胞菌青霉素类，如羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、和哌拉西林；头孢菌素类，如头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲嗪、头孢乙腈、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢、拉氧头孢、单内酰环类(如氨曲南)；及碳青霉烯类，如亚胺培南、美罗培南、羟乙磺酸喷他脒、硫酸沙丁胺醇；利多卡因、硫酸间羟异丙肾上腺素、二丙酸倍氯米松、乙酸曲安奈德、乙酸布地奈德、氟替卡松、异丙托溴铵、氟尼缩松、色甘酸钠、和酒石酸麦角胺；紫杉烷类、如紫杉醇；SN-38、和酪氨酸磷酸化抑制剂。
本文中所描述的方法可用于产生难溶的疏水性药物的微米尺度或纳米尺度结晶。疏水性药物的例子包括但不限于：ROCK抑制剂、SYK-特异性抑制剂、JAK-特异性抑制剂、SYK/JAK或多激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、信号转导和转录激活因子3抑制剂、VEGFR/PDGFR抑制剂、c-Met抑制剂、间变性淋巴瘤激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、δ-PI3K抑制剂、PI3K/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、p38/MAPK制剂、非甾体抗炎药、固醇类、抗生素、抗病毒药、抗真菌药、抗寄生虫药、降血压剂、抗癌药物或抗肿瘤药、免疫调节药物(例如免疫抑制剂)、精神科药物、皮肤科用药、降脂药物、抗抑郁药物、抗糖尿病药物、抗癫痫药物、抗痛风药、抗高血压药、抗疟疾药、抗偏头痛药物、抗蕈毒碱剂、抗甲状腺剂、抗焦虑药、镇静药、催眠药、神经松驰剂、β-受体阻滞剂、正性肌力药物、皮质固醇类、利尿剂、抗震颤麻痹药、胃肠病药、组胺H-受体拮抗剂、调血脂药、硝酸酯类和其他抗心绞痛药、营养剂、阿片样镇痛药、性激素类、和兴奋剂。
IV.用于生产制剂的方法
在一个方面，本公开提供了制备载体基干粉制剂的方法，尤其是在本公开的第I节中所描述制剂的制备方法。在一些实施方案中，用于制备载体基干粉制剂的方法包括：(a)制备具有在本公开第I节中所描述的目标Dα值的载体颗粒；(b)制备药物颗粒；(c)将药物颗粒与载体颗粒在非溶剂中均匀地混合，以形成粘附混合物；(d)除去液体非溶剂以形成干粉。在一些实施方案中，药物颗粒的活性剂可以是在本公开第III节中所描述的一种或多种药物。在一些实施方案中，步骤(b)和(c)可在单过程步骤中同时地进行。
在一些实施方案中，制备载体基干粉制剂的方法包括：通过将亮氨酸溶液喷雾干燥制备具有小于1000nm的Dα的超细亮氨酸载体颗粒；将非溶剂加入到所形成的超细载体颗粒中以形成悬浮液；制备药物在可与非溶剂混溶的溶剂中的浓溶液；在混合下将药物的溶液加入到亮氨酸载体颗粒的悬浮液中，其中药物颗粒在非溶剂中沉淀同时也与流动的(循环的)载体颗粒形成共悬浮液；通过冻干或喷雾干燥而除去非溶剂，以形成载体基干粉制剂，其中药物颗粒粘附于超细亮氨酸载体颗粒(即，聚结物)。
在一些实施方案中，一种制备载体基干粉制剂的方法包括：通过将亮氨酸的溶液喷雾干燥而制备具有在1μm至5μm之间的Dα的细亮氨酸载体颗粒；将非溶剂加入到所形成的细载体颗粒中以形成悬浮液；制备药物在可与非溶剂混溶的溶剂中的浓溶液；在混合下将药物的溶液加入到亮氨酸载体颗粒的悬浮液中，其中药物颗粒在非溶剂中沉淀同时也与流动的(循环的)载体颗粒形成共悬浮；通过冻干或喷雾干燥而除去非溶剂以形成载体基干粉制剂，其中药物颗粒粘附于细亮氨酸载体颗粒。
载体颗粒的制备
在一些实施方案中，制备载体基干粉组合物的方法包括制备描述在本公开的第I节中所描述的载体颗粒。例如该方法可包括制备包括小于1000nm的中值空气动力学直径(Dα)的超细载体颗粒。在一些实施方案中，超细载体颗粒包括300nm至700nm的Dα。在一些实施方案中，该方法可包括制备包括从1.0μm至2.5μm的Dα的细载体颗粒。在一些方面，Da代表一级载体颗粒的中值空气动力学直径(Dα)。
在一些实施方案中，细和超细载体颗粒通过任何自下而上制造工艺而制备，其中使颗粒沉淀以形成所需(Dα)的颗粒。在一些实施方案中，自下而上工艺包括喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、超临界流体制造技术(例如快速膨胀、反溶剂，等)、制模、微细加工、和平版印刷(例如
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技术)、及其他颗粒沉淀操作技术(例如调幅分解)，例如在超声能量的存在下确保药物的结晶化。在一些实施方案中，载体颗粒是利用喷雾干燥工艺而制备。在一些方面，喷雾干燥工艺条件会影响载体颗粒的x50和表面形态。
在一些实施方案中，载体颗粒是由亮氨酸所构成。在一些方面，制备超细载体颗粒可包括将亮氨酸溶解于溶剂(例如水、乙醇、或者其任意组合)以形成溶液，以及在特定条件下将该溶液喷雾干燥以形成包括小于1000的Dα的超细亮氨酸载体颗粒、或者包括在1.0μm和2.5μm之间的Dα的细亮氨酸载体颗粒。
在一些实施方案中，载体颗粒是通过对亮氨酸在水或含有少量乙醇的水中的溶液进行喷雾干燥而制备。在一些实施方案中，可将少量的乙醇(例如小于20％w/w)加入到水性进料中，以获得在100至500nm范围内的Dα值。在一些方面，喷雾干燥工艺使对粒度和颗粒形态的控制成为可能。波纹形态提供具有小空气动力学粒度的低密度颗粒。喷雾干燥工艺可细分为更小的单元操作，包括：(a)进料制备；(b)进料的雾化；(c)液滴的干燥；及(d)干燥颗粒的收集。在亮氨酸颗粒的情况下，雾化器的特性及空气与液体比(ALR)控制雾化液滴的粒度并最终控制沉淀的亮氨酸颗粒的粒度。干燥工艺的时间尺度控制颗粒的结晶度和形态。将少量的乙醇(例如小于20％w/w)加入到水性进料中可有助于实现在100至500nm范围内的Dα值。该喷雾干燥过程是特别有利的，因为它不仅能控制粒度而且能控制颗粒形态。波纹形态提供具有小空气动力学粒度的低密度颗粒。颗粒粗糙度的增加减小了载体颗粒之间的颗粒间粘结力。
在一些实施方案中，在喷雾干燥工艺期间载体以结晶固体的形式而沉淀。例如具有小于200g/mol分子量的疏水氨基酸在喷雾干燥工艺期间会以结晶固体的形式而沉淀。由于亮氨酸的低分子量，因而在喷雾干燥工艺期间这氨基酸以结晶固体的形式而沉淀。该制造工艺包括含有溶解亮氨酸的液体进料的喷雾干燥。例如该喷雾燥过程可以以如在国际专利申请公布第WO2014/141069号中所描述的方式而执行。
在一些方面，溶液中载体颗粒的固体含量可以影响载体颗粒的中值空气动力学直径。载体颗粒的固体内容物在溶液中的浓度可基于下列因素而变化：包括但不限于在制剂中所使用的具体药物或赋形剂以及制剂给药装置。例如各批次的亮氨酸载体颗粒可由包含溶解于水的亮氨酸的水性进料而制备。在本实施例中，固体含量会影响亮氨酸载体颗粒的粒度和形态。在一些实施方案中，固体含量(例如亮氨酸的)可以是从0.4％w/w至1.8％w/w，以形成具有300nm至700nm的Dα的超细亮氨酸载体颗粒。载体颗粒的固体内容物的浓度可在例如约0.4％w/w至1.8％w/w、0.5％w/w至1.7％w/w、0.6％w/w至1.6％w/w、0.7％w/w至1.5％w/w、0.8％w/w至1.5％w/w、0.9％w/w至1.4％w/w、或者1.0％w/w至1.4％w/w的范围。在一些方面，可以将乙醇加入到包含亮氨酸载体颗粒的水性进料中。出人意料地发现，将乙醇加入到水性进料中可以产生具有比常规载体颗粒小的Dα的超细亮氨酸载体颗粒。
在一些实施方案中，将在本公开第I节中所描述的载体颗粒与非溶剂加以混合，以形成悬浮液。在一些实施方案中，非溶剂可包括以下的一种或多种：全氟化液(例如全氟溴辛烷、全氟萘烷)、氢氟烷烃类(例如全氟辛基乙烷、全氟己基丁烷、全氟己基癸烷)、烃类(例如己烷、十六烷)、或者叔丁醇。在某些情况下，非溶剂是全氟溴辛烷(PFOB)。具体地，可在PFOB中形成非常稳定的亮氨酸悬浮液，并且与一些脂质悬浮液相比具有改善的均匀度。在一些实施方案中，载体颗粒可以基本上是晶体，以提高环境稳定性。在一些方面，载体颗粒具有大于90％的结晶度。在一些方面，载体颗粒具有大于95％的结晶度。
在一些实施方案中，任何美国药典三类溶剂(美国药典委员会2019年)可适宜用作非溶剂，只要该药物不溶于液体介质，并且亮氨酸颗粒在非溶剂中形成“合适的“悬浮液。对适当的非溶剂的选择取决于原料药的物理化学性质。
药物颗粒的制备
在一些实施方案中，微米尺度或纳米尺度药物颗粒可通过各种自上而下和自从下而上制造工艺而制备。自上而下工艺包括粗药物颗粒的研磨以形成微米尺度或纳米尺度药物颗粒。合适的研磨过程包括：喷射研磨、螺旋式喷射研磨、和介质研磨。喷射研磨更适用于微米尺度颗粒，而介质研磨能够生产微米尺度或纳米尺度药物颗粒。
当药物颗粒的粒度减小时，药物颗粒具有增大的发生聚结的倾向。在介质研磨中，常常使用分散剂使聚结物粒最小化度。合适的分散剂包括：泰洛沙泊、长链磷脂酰胆碱类、吐温20、或者它们的任意组合。
在一些实施方案中，结晶药物颗粒的研磨可以导致在研磨颗粒的表面上形成无定形区域。无定形区域对原料药的物理和化学稳定性的影响是分子依赖性的。在研磨后药物颗粒内部无定形含量的最小化可在调节步骤(例如在升高的湿度下无定形区域的重结晶)中实现。
在一些实施方案中，药物颗粒是通过自下而上制造工艺而制备，其中使药物从溶液中沉淀出。合适的自下而上工艺包括例如：喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、超临界流体工艺(采用它们的各种形式)、制模、微细加工、平版印刷(例如
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技术)、和调幅分解(spinodal decomposition，旋光分解)。
在一些实施方案中，药物颗粒是通过喷雾干燥而制备。下面对关于喷雾干燥的详细考虑因素进行详述。在喷雾干燥后药物的物理形态(即，结晶或无定形)将取决于药物的分子量、药物的可旋转键的数量和其他化合物结构特征、及喷雾干燥条件。基于药物的性质和干燥工艺的时间尺度，自下而上工艺方法可形成大致地结晶(例如大于90％结晶度)或大致地无定形(例如、大于90％无定形)的物理形态的药物。
在一些实施方案中，微米尺度或纳米尺度药物颗粒是通过调幅分解而制备。在此工艺中，首先将药物溶解于可与所选非溶剂混溶的溶剂。然后通过将药物溶液逐滴加入非溶剂而使药物沉淀。在一些实施方案中，快速沉淀通常形成无定形纳米尺度药物颗粒。在一些方面，沉淀的药物颗粒的粒度为20nm至200nm。
在一些实施方案中，通过调幅分解所形成的微米尺度或纳米尺度药物颗粒可在沉淀过程期间通过施加超声能量而成核和结晶。如果药物的分子量足够小，则为了成核发生可不需要超声能量。
在一些实施方案中，所述方法可包括制备一种或多种药物的溶液。在一些实施方案中，溶液包含可与非溶剂混溶的溶剂。在一些方面，溶液包含溶剂，该溶剂包括醇(例如，乙醇、2-丙醇)、烷烃类(例如，己烷或己烷)、或者其任意组合。用于使药物溶解的溶剂将取决于药物的物理化学性质。在一些实施方案中，当使用氟化的非溶剂时，可将短链烃-氟碳二嵌段或者半氟化烷烃类用作溶剂。这些包括分子如全氟丁基乙烷(F4H2)、全氟乙基丁烷(F2H4)、和己烷。在一些实施方案中该溶剂在室温下是液体。
在一些实施方案中，溶剂可以是美国药典(USPO)三类溶剂，如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基-1-丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、苯甲醚、异丙苯、甲酸、或戊烷。基于原料药的物理化学性质，这些溶剂也可用作工艺中的非溶剂。
在一些实施方案中，非溶剂的选择是基于原料药的物理化学性质。药物应当不仅在非溶剂中具有极小的溶解性，而且它也应当有效地在非溶剂中分散以形成合适的悬浮液。药物在非溶剂中的溶解度应当小于0.1mg/ml，例如小于0.01mg/ml。溶解％应当小于5％，例如小于1％w/w。在一些实施方案中，非溶剂是氟化液，其中该氟化液是全氟碳、卤化氟碳化合物、或半卤化烷烃。在一些实施方案中，非溶剂是全氟化液体，如全氟己烷或全氟萘烷。在一些实施方案中，非溶剂是卤化氟碳化合物，如全氟溴辛烷、全氟溴己烷、或全氟氯己烷。在一些实施方案中，非溶剂是半氟化烷烃或氟碳化合物-烃二嵌段，如全氟辛基乙烷(F8H2)、全氟己基乙烷(F6H2)、全氟己基丙烷(F6H3)、全氟己基丁烷(F6H4)、全氟己基己烷(F6H6)、或全氟己基癸烷(F6H10)。
在一些实施方案中，由于从中间体碘化调聚物形成全氟辛酸(PFOA)的可能性降低，因而从六碳调聚物(C6化学)制备非溶剂是有利的。向C6调聚物化学的过渡需要维持在所需物理化学性质与因较短的氟化链导致的溶解力增加的可能性之间的平衡。
药物与载体的均匀混合以形成粘附混合物
随着药物的粒度和载体颗粒变细，越来越难以通过干燥颗粒的标准高剪切和低剪切混合过程而获得细载体颗粒与超细载体颗粒的均匀混合物。因此，在一些方面，该过程采用液体非溶剂，以使药物与细载体颗粒或超细载体颗粒的有效混合和均匀的共悬浮成为可能。
在一些实施方案中，使药物颗粒和载体颗粒分散于非溶剂中。药物颗粒和载体颗粒形成药物与载体的聚结物的共悬浮。热力学上，有利的是药物颗粒从非溶剂中转移出，并由此药物颗粒与亮氨酸载体颗粒形成聚结物。可替代地，当除去非溶剂以获得干粉时，可形成聚结物。
在一些实施方案中，将药物颗粒与载体颗粒在非溶剂中加以混合。在一些实施方案中，用高剪切混合器使亮氨酸载体颗粒悬浮于非溶剂(例如全氟辛溴烷)中，以形成均匀的悬浮液。在混合条件下，将溶液中的药物逐滴加入到包含非溶剂和亮氨酸载体颗粒的悬浮液。通过调幅分解使药物以微米尺度或纳米尺度药物颗粒的形式发生沉淀，以形成共悬浮。为了减小药物颗粒的大表面积与非溶剂的接触，药物颗粒与流动的(循环的)载体颗粒形成聚结物。由于高剪切混合，因而该共悬浮形成在整个悬浮液中具有均匀含量的均匀混合物。关于剂量含量均匀度的相对标准差小于5％，例如小于4％、小于3％、小于2％、或者小于1％。
在一些实施方案中，在一些实施方案中，载体和药物颗粒可以从各自独立的非溶剂流中混合，非溶剂流来自多头雾化器，该雾化器包括具有相互作用的羽流的双流体喷嘴，以形成共悬浮物。
在一些实施方案中，可用混合喷嘴将载体与药物颗粒加以混合，以形成共悬浮。
除去液体非溶剂以形成干粉
在一些实施方案中，在形成聚结物之后，除去非溶剂。可采用各种操作技术以除去非溶剂并且回收干粉制剂。在一些实施方案中，可以通过维持药物与载体的粘附混合物的微米性质的任何工艺而除去非溶剂。适用于除去非溶剂及恢复干粉制剂的技术的例子包括但不限于：蒸发、真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥(冻干)、喷雾冷冻干燥、或者其任意组合。在一些实施方案中，除去液体非溶剂是通过喷雾干燥而完成。在一些实施方案中，除去液体非溶剂是通过冻干而完成。
在其中使用非溶剂的一些实施方案中，有利的是通过除去非溶剂而使干粉制剂恢复。例如当通过调幅分解过程或者利用T形混合管或多头喷嘴将载体与药物颗粒在非溶剂中混合时，可从所形成的液体进料中除去连续的液相以获得干粉。这可通过各种技术而完成，包括喷雾干燥和冻干。
雾化
在一些实施方案中，使进料雾化。在一个实施方案中，液体雾化器具有适合于与喷雾干燥器连接的结构体和多个雾化喷嘴(例如双流体喷嘴)。每个雾化喷嘴包括适合于使液体供应分散的液体喷嘴、和适合于使气体供应分散的气体喷嘴。示例性的带双流体喷嘴的雾化器描述于美国专利第8,524,279和8,936,813号。在某些情况下，该方法包括适用于以商业工厂规模进行喷雾干燥的在分散条件下使液体雾化的装置的使用。
在一些实施方案中，所述方法包括：提供含有在液体载体中的活性剂的进料(例如进料)；提供多喷嘴雾化器，该雾化器包括支持中心气体喷嘴和在中心气体喷嘴周围的多个雾化喷嘴的壳体，其中各雾化喷嘴包括液体喷嘴及气体喷嘴，构造成围绕液体喷嘴的盖，并且其中中心气体喷嘴不与液体喷嘴相联；使来自多喷嘴雾化器的进料雾化以产生液滴喷雾，其中进料经过壳体被提供至各个雾化喷嘴中的液体喷嘴；及使液滴喷雾在加热气流中流动以使进料的液体载体蒸发并产生包含活性剂的干燥微粒的粉末，其中干燥颗粒具有小于5微米的平均粒度。活性剂可包含在第III节中所描述的一种或多种活性剂。
在一些实施方案中，在固体含量超过约1.5％w/w的情况下，发生液滴的粒度分布的显著加宽。在分布的尾部中的较大粒度液滴导致在相应的粉末分布中的较大颗粒。结果，在一些实施方案中，通常利用双流体喷嘴将固体含量限制到1.5％w/w以下，如1.0％w/w或0.75％w/w。
在一些实施方案中，使用平面膜雾化器可在较高的固体含量下实现窄的液滴粒度分布，例如在美国专利第7,967,221和8,616,464号中所公开。在一些实施方案中，可以以在2％和10％w/w之间(如在3％和5％w/w之间)的固体含量使进料雾化。例如雾化器可包括第一环形液体流道、第一圆形气体流道、用于使气流雾化的第二环形气体流道、和与所述第一气体流道流体连通且垂直的第三气体流道。第一液体流道可包括缩窄部，该缩窄部具有小于0.51mm(0.020英寸)的直径，用于使液体扩散进入在通道中的薄膜。第一液体流道可在第一气体流动与第二气体流道的中间，并且第一气体流动和第二气体流道可以定位成以便雾化气体撞击液体薄膜以产生液滴。离开第三气体流道的气流可以以直角撞击该薄膜。在一些实施方案中，雾化器可以是喷雾干燥系统的一部分。在一些实施方案中，喷雾干燥系统可包括雾化器、使液滴干燥以形成颗粒的干燥室、及收集颗粒的收集器。
在一些实施方案中，利用带多个双流体喷嘴的雾化器使进料雾化。来自各双流体雾化器的缕流可以是相互作用或者非相互作用的。
干燥
干燥步骤可使用用于制备使用于通过吸入而施用的药品的经喷雾干燥颗粒的现成设备而实施。市售的喷雾干燥器包括由Büchi公司和Niro公司所制造的。
在一些实施方案中，将进料喷雾进入温热的经过滤空气流中，该空气流使溶剂蒸发并将经干燥产品传送至收集器。然后，使用过的空气与蒸发的溶剂一起排出。可对喷雾干燥器的操作条件(如入口和出口温度、进料速率、雾化压力、干燥空气的流率、和喷嘴构造)进行调整，从而产生所需的颗粒粒度、湿含量、和所形成干燥颗粒的产品良率。对适当的装置和加工条件的选择基于本文中的教示是在本领域技术人员的范围内并且可在无需过度实验的情况下完成。
Figure BDA0003498664010000331
干燥器(Niro公司)的示例性设置如下：
(i)在约80℃和约200℃之间(例如，约80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、或200℃)如在约110℃和170℃之间的空气入口温度；
(ii)在约40℃至约120℃之间(例如约40、45、50、55、60、70、80、90、100、110、或120℃)，如在约60℃和100℃之间的空气出口温度；
(iii)在约30g/min至约120g/min(例如约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、或120g/min)，如在约50g/min至100g/min之间的液体进料速率；
(iv)约140标准立方英尺/分(scfm)至约230scfm(例如约140、150、160、170、180、190、200、210、220、或230scfm)，如约160scfm至210scfm的总空气流量；和/或
(v)在约30scfm和约90scfm之间(例如约30、40、50、60、70、或80scfm)，如约40scfm至80scfm的雾化空气流率。
已观察到粉末群体密度(PPD)与一级几何粒度相关联。更具体地，PPD被定义为进料中的固体浓度与液体进料速率的乘积除以总空气流量(雾化空气加干燥空气)。就给定的系统(考虑喷雾干燥设备和制剂)而言，喷雾干燥粉末的粒度例如x50中值粒度与粉末群体密度成正比。粉末群体密度至少部分地是系统依赖性，因此给定的粉末群体密度数不是用于所有条件的普遍值。在一些实施方案中，颗粒群体密度或粉末群体密度的值是在0.01×106和1.0×106之间，如在0.03×106和0.2×106之间。
在一些实施方案中，制剂包含0.1％(重量)至约99.9％(重量)中的任意值的活性剂，例如约0.5％至约99％、约1％至约98％、约2％至约95％、约5％至85％、约10％至80％、约20％至75％、约25％至70％、约30％至60％、约35％至55％、约40％至80％、约40％至70％、约45％至65％、约50％至90％、约55％至85％、或者约60％至75％。在一些实施方案中，活性剂的量也将取决于组合物中添加剂的相对量。在一些实施方案中，本文中所描述的组合物尤其可用于以下剂量的活性剂，这些活性剂是以0.001mg/日至100mg/日的剂量、或者以剂量0.01mg/日至75mg/日、或者以0.10mg/日至50mg/日的剂量、0.10mg/日至1mg/日、0.15mg/日至0.90mg/日、或者以0.20mg/日至40mg/日剂量，或者以0.50mg/日至30mg/日的剂量、或者以1mg/日至25mg/日的剂量、或者以5mg/日至20mg/日的剂量而输送。应当理解的是，可将多于一种的活性剂包含于本文中所描述的制剂中，以及术语“药剂”的使用绝不是排除两种以上这种药剂的使用(例如两种不同的药物颗粒或活性药物成分)。如本领域技术人员将理解的，多于一种活性剂的包含将取决于装置的性质、容器尺寸、和最小填充质量。
V.输送系统
在另一个方面，提供了一种包括吸入器和本文中所描述载体基干粉制剂的输送系统。在一些方面，载体基干粉制剂适用于通过经口吸入而给药至肺。
可配制这些载体基干粉制剂，用于干粉吸入器，诸如单次使用干粉吸入器，单位剂量干粉吸入器(例如胶囊基或泡罩基)、或者多单位剂量干粉吸入器(例如储库或泡罩基吸入器)。
在某些实施方案中，本公开涉及一种包括干粉吸入器和吸入用干粉制剂的输送系统，该干粉制剂包括含有一种或多种活性剂的喷雾干燥颗粒，其中体外总肺剂量是在标称剂量的约40％和80％w/w之间(例如标称剂量的约40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w、60％w/w、65％w/w、70％w/w、75％w/w、或80％w/w)。
在一些实施方案中，本公开涉及一种输送系统，该输送系统包括干粉吸入器及包含含有治疗活性成分的喷雾干燥颗粒的吸入用干粉制剂，其中体外总肺剂量是在输出剂量(ED)的85％和98％w/w之间(例如ED的约85％w/w、86％w/w、87％w/w、88％w/w、89％w/w、90％w/w、91％w/w、92％w/w、93％w/w、94％w/w、95％w/w、96％w/w、97％w/w、或98％w/w)。
在一些实施方案中，合适的干粉吸入器(DPI)包括单位剂量吸入器，其中将干粉贮存于胶囊或泡罩中，并且在使用前患者将一个或多个胶囊或泡罩装载入装置中。可替代地，多剂量干粉吸入器是可想到的，其中将剂量预包装于箔-箔泡罩中，例如在盒、带、或轮盘中。可替代地，在一些实施方案中，本发明的粉末的低收湿性可使储库基干粉吸入器的使用成为可能。虽然干粉吸入器的任何阻力是可是想到的，但具有高的装置阻力(例如大于0.13cm H2O0.5 L/min)的装置可用于降低流率，由此减小给定粒度颗粒的惯性撞击参数。
对于儿童患者而言，为了确保这些患者产生充分的吸入流率以便有效地使药物从载体中分散，一般认为低阻力干粉吸入器是优选的。已证明，当使用较高分散阻力干粉吸入器时，患者以较高的压力降而吸入。高阻力吸入器通常含有在该装置内部的分散元件(例如孔口)，这些分散元件改善粉末分散而且提高装置阻力。因此，在一些实施方案中，尽管流速较低，增加装置阻力可促进患者更加努力从而导致儿童患者中更有效的剂量输送。较低的流速也导致撞击参数降低。
示例性的单剂量干粉吸入器包括AEROLIZERTM(Novartis公司，描述于美国专利第3,991,761号(Cocozza))和BREEZHALERTM(Novartis公司，描述于美国专利第8,479,730号(Ziegler等人))。其他合适的单剂量吸入器包括在美国专利第8,069,851和7,559,325号中所描述的。
示例性的单位剂量泡罩吸入器(一些患者发现其更容易且更方便地用于输送要求每日一次给药的药剂)包括在美国专利第8,573,197号中所描述的吸入器(Axford等人)。
由于本发明的制剂的环境稳定性，因而能够用储库基干粉吸入器输送这些粉末。合适的干粉吸入器(DPI)包括例如：
Figure BDA0003498664010000351
Figure BDA0003498664010000352
在一些实施方案中，输送装置是具有容纳于分散室内部的震荡致动器的呼致动吸入器。合适的呼吸致动吸入器的例子描述于美国专利申请公布US2013/0340747、US2013/0213397和US2016/0199598，这些专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文中。本文中所公开制剂与本文中所公开吸入器的组合使进入肺的高效输送(总肺剂量>70％)以及进入小气道的高效率输送(例如，质量中值撞击参数(MMIP)小于2500μm2 L-1min)成为可能。
在一些实施方案中，输送装置是呼吸致动的吸入器。干粉吸入器可包括第一室，该第一室适合于接受来自入口通道的雾化粉末药剂。第一室的体积可大于入口通道的体积。干粉吸入器可包括分散室，该分散室适合于接受来自第一室的雾化粉末药剂的至少一部分。分散室可容纳可在分散室内部沿纵向轴线移动的致动器。干粉吸入器可包括出口通道，空气和粉末药剂经过该出口通道离开吸入器而被输送至患者。吸入器的几何形状使得在分散室内部产生流型，该流型导致致动器沿纵向轴线振荡，从而使震荡的致动器能够有效地使在分散室中所接收的粉末药剂分散，以便经过出口通道输送至患者。
在一些实施方案中，输送装置是干粉吸入器。该干粉吸入器可包括粉末贮存区，该粉末存储区构造成储存粉末药剂，以便有效地处理对特定生物和化学药剂的暴露。该吸入器可包括入口通道。该吸入器可包括分散室，该分散室适合于接受来自入口通道的空气和粉末药剂。该室可容纳可在分散室内部移动的致动器。该吸入器可包括出口通道，空气和雾化药剂经过该出口通道离开吸入器而被输送至患者。该吸入器的几何形状可以是使得在分散室内部产生流型，该流型导致致动器发生振荡。这可使致动器当发生震荡以使粉末药剂在分散室内部分散以便被雾化并且被空气夹带而经过出口通道被输送至患者成为可能。
在某些情况下，干粉吸入器可包括第一室，该第一室适合于接受来自入口通道的雾化粉末药剂。第一室的体积可等于、大于或小于入口通道的体积。干粉吸入器可包括分散室，该分散室适合于接受来自第一室的雾化药剂的至少一部分。分散室可容纳可在分散室内部沿纵向轴线移动的致动器。干粉吸入器可包括出口通道，空气和粉末药剂经过该出口通道离开吸入器而被输送至患者。吸入器的几何形状可以是使得在分散室内部产生流型，该流型导致致动器沿纵向轴线振荡，从而使震荡的致动器能够有效地使在分散室中所接受的粉末药剂分散以便经过出口通道被输送至患者。在致动器振荡期间，致动器可产生可听见的声音，用作向用户的反馈。
VI.使用的方法
在一个方面，提供了一种治疗受试者的疾病的方法，该方法包括将有效量的如本公开中所提供的载体基干粉制剂施用给需要的受试者，其中通过吸入将载体基干粉制剂施用给受试者。该制剂的特征描述于第I节及整个的本公开中。在一些实施方案中，该方法包括将制剂施用至受试者的肺。在某些情况下，以气溶胶的形式施用该载体基干粉制剂。在一些实施方案中，利用如在本公开的第V节中所描述的吸入器以气溶胶的形式施用该制剂。例如使用计量剂量吸器器、干粉吸入器、单剂量吸入器、或多单位剂量吸入器而施用该载体基干粉制剂。在某些情况下，可以使用喷雾器或者加压计量剂量吸入器。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种用于治疗阻塞性或炎症性气道疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)的方法，该方法包括将有效量的前述干粉制剂施用给需要的受试者。
在一些实施方案中，本文中描述了一种用于治疗全身疾病的方法，该方法包括将效量的前述干粉制剂施用给需要的受试者。
在一些实施方案中，本文中描述了一种用于将包含如在本公开第III节中所描述的(例如药物)活性剂的制剂输送至肺的小气道的方法。为了实现向小气道的输送的改善，雾化的载体基干粉制剂必须有效地避开在上呼吸道(上呼吸道)和在大气道中的沉积，同时显著地改善在小气道中的沉积(例如区段8至23)。在一些实施方案中，前述的载体基干粉制剂可以显著地提高在小气道的区段8至23(例如，8至20、8至19、8至18、9至20、10至18、11至17、12至20区段)中的沉积。在一些方面，使载体基干粉制剂沉积于小气道的区段8至18中以限制在肺泡小管和肺泡中的明显沉积。
在一些实施方案中，提供了一种使如本公开中所提供的载体基干粉制剂雾化的方法。例如可利用计量剂量吸入器、干粉吸入器、单剂量吸入器、或多单位剂量吸入器使载体基干粉制剂雾化。
在一些实施方案中，可以使用包括具有入口和出口的分散室的吸入器将载体基干粉制剂施用给受试者或者雾化。分散室可包括构造成沿分散室的纵向轴线而振荡的致动器。该致动器可使空气流经过出口通道，以导致空气和载体基干粉制剂从入口进入分散室，并且导致致动器在分散室内部振荡以有助于使来自出口的载体基干粉组合物分散以便经过出口输送至受试者。在一些方面，疾病是肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、间质性肺疾病、气道感染、结缔组织病、炎性肠病、骨髓或肺移植、免疫缺陷、弥漫性泛细支气管炎、细支气管炎、或矿物粉尘气道疾病。
在一些实施方案中，使包含细载体颗粒的载体基干粉制剂雾化以便输送至受试者的肺。在一些实施方案中、大于70％的被施用给受试者的包含细载体颗粒的载体基干粉制剂的输出剂量被输送至受试者的肺，例如大于71％、大于72％、大于73％、大于74％、大于75％、大于76％、大于77％、大于78％、大于79％、大于80％、大于81％、大于82％、大于83％、大于84％、大于85％、大于86％、大于87％、大于88％、大于89％、大于90％、或者大于95％。
在一些实施方案中，大部分(例如至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、高达100％)的包含细载体颗粒的载体基干粉制剂的输出剂量被输送至NGI的3、4和5级中的至少一个(在雾化制剂进入NGI时)。在一些实施方案中，大于70％(例如大于71％、大于72％、大于73％、大于74％、大于75％、大于76％、大于77％、大于78％、大于79％、大于80％、大于81％、大于82％、大于83％、大于84％、大于85％、大于86％、大于87％、大于88％、大于89％、大于90％、大于91％、大于92％、大于93％、大于94％、或者大于95％)的包含细载体颗粒的载体基干粉制剂的输出剂量被输送至NGI的3、4和5级中的至少一个级。在一些方面，大部分(例如70％至90％)的载体基干粉制剂的输出剂量被输送至NGI的级3和4，并且剩余的小部分(例如0％至10％)被输送至NGI的5级(在雾化制剂进入NGI时)。
在一些实施方案中，使包含超细载体颗粒的载体基干粉制剂雾化以便输送至受试者的肺。在一些方面，大于90％的包含超细载体颗粒的载体基干粉制剂的输出剂量被输送至受试者的肺，例如大于91％、大于92％、大于93％、大于94％、大于95大于96％、大于97％、大于98％、或者大于99％。
在一些方面，大部分(例如至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、高达100％)的包含超细载体颗粒的载体基干粉制剂的输出剂量被输送至NGI的4、5和6极中的至少一个(在雾化的制剂进入NGI时)。在一些实施方案中，大于70％的包含超细载体颗粒的载体基干粉制剂的输出剂量被输送至NGI的4、5和6级中的至少一个，例如大于71％、大于72％、大于73％、大于74％、大于75％、大于76％、大于77％、大于78％、大于79％、大于80％、大于81％、大于82％、大于83％、大于84％、大于85％、大于86％、大于87％、大于88％、大于89％、大于90％、大于91％、大于92％、大于93％、大于94％、或者大于95％。
在一些方面，一部分的载体基干粉制剂被输送至肺的周边区域。在一些方面，一部分的载体基干粉制剂被输送至受试者的肺泡。如本文中所描述的载体基干粉制剂使与大颗粒气溶胶治疗相比更高的总肺沉积和更好的外周肺渗透成为可能并且提供增加的临床益处。这在儿童哮喘患者中会是特别有利的。
在一些实施方案中，小气道(具有<2mm内直径的气道)包括气道区段8至23并且是阻塞性气道疾病的重要组成部分。肺气肿通常牵涉到终末细支气管，但越来越认识到哮喘也牵涉到小气道，不仅在患有严重哮喘的患者中而且在患有较轻疾病的患者中。在明确的临床哮喘表型中也显示远端气道炎症和功能障碍，如夜间哮喘、运动诱发哮喘、和过敏性哮喘。这些表型支持吸入药物治疗朝向小气道的靶向。
小气道也提供经由间质空间向肺血管的前毛细管区域的路径，用于其他疾病的治疗(如肺动脉高压)。
可以利用本文中所描述的制剂和装置进行治疗的小气道疾病包括：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、气道感染、结缔组织病、炎性肠病、骨髓或肺移植、免疫缺陷、弥漫性泛细支气管炎，或选自闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎、呼吸性细支气管炎的细支气管炎，或者矿物粉尘呼吸道疾病。
在一些情况下，通过产生活性剂的高局部肺浓度，包含活性剂的载体基干粉制剂的输送可比口腔剂量制剂更加高效，从而有能获得更快的起效并且有可能具有类似或增强的疗效以及较少的副作用。直接地进入肺的活性剂(例如活性药物成分)的局部输送可克服差的口服生物利用度并且通过输送高局部肺浓度而提供甚至更大的作用选择性并且具有较低的总剂量暴露同时具有更大疗效的可能性。通过吸入干粉制剂的施用也是有利的，因为给药的路径允许避免广泛的首过肝脏代谢和与CYP3A诱导物/抑制剂的药物-药物相互作用。用于治疗肺疾病的许多药物可利用此酶系统将其代谢，并因此易受相互作用或禁忌症的影响。吸入输送可避开这些相互作用的严重性，因为首过代谢的避开同时降低给药剂量(但较高的肺组织剂量)可使发生相互作用的可能性最小化。在某些情况下，所提供的制剂具有低口和喉部沉积，和较低的允许剂量，这使活性剂更好地靶向肺的通气区域，由此减小变异性。通过降低剂量变异性，可减小干粉制剂的标称剂量。
在某些情况下，可将较低剂量的干粉制剂(与口服剂型(如片剂)相比)施用给受试者。在某些情况下，可将类似剂量的用于吞服的经口给药的干粉制剂施用给受试者，其中因为药物被直接地施用至靶部位，所以当使用干粉吸入制剂时可存在身药物水平的降低。这会导致与长期每日给药相关的全身的降低。
在某些情况下，具有较高气雾化效率的肺部输送可允许在雾化和被受试者吸入时较小的口和喉部沉积。在口和喉部沉积药物被吞入并且将与经口给药制剂类似地被吸收时，通过实现高效雾化而减少吞入可降低的全身作用的发生率。
实施方案
实施方案1：一种载体基干粉制剂，其包含粘附到超细载体颗粒的多个药物颗粒从而形成具有在50和500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
实施方案2：一种载体基干粉制剂，其包含粘附到超细亮氨酸载体颗粒的多个药物颗粒从而形成具有在50和500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
实施方案3：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中超细载体颗粒或超细亮氨酸载体颗粒的中值空气动力学直径(Dα)小于1000nm。
实施方案4：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中超细载体颗粒或超细亮氨酸载体颗粒的中值空气动力学直径(Dα)约为300至700nm。
实施方案5：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中超细载体颗粒或超细亮氨酸载体颗粒具有大于90％的结晶度。
实施方案6：一种载体基干粉制剂，其包含粘附到细载体颗粒的多个药物颗粒从而形成具有在500和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
实施方案7：一种载体基干粉制剂，其包含粘附到细亮氨酸载体颗粒的多个药物颗粒从而形成具有在500和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
实施方案8：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中细载体颗粒或细亮氨酸载体颗粒的中值空气动力学直径(Dα)是在1μm和5μm之间。
实施方案9：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中细载体颗粒或细亮氨酸载体颗粒具有大于90％的结晶度。
实施方案10：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中药物颗粒具有小于3μm的质量中值直径。
实施方案11：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中药物颗粒具有约20nm至500nm的质量中值直径。
实施方案12：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中药物颗粒具有大于90％的结晶度。
实施方案13：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中药物颗粒具有大于90％的无定形含量。
实施方案14：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中药物颗粒包含一种或多种皮质固醇类、一种或多种支气管扩张剂、或者其任意组合。
实施方案15：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中药物颗粒具有大于输出剂量的70％的在Alberta理想化喉中的总肺剂量。
实施方案16：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中药物颗粒具有大于输出剂量的90％的在Alberta理想化喉中的总肺剂量。
实施方案17：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中大于输出剂的70％的载体基干粉制剂被输送至下一代撞击器TM(NGI)的3、4和5级中至少一个级(在进入该NGI撞击器的制剂雾化时)。
实施方案18：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中大于70％的载体基干粉制剂的输出剂量被输送至下一代撞击器TM(NGI)的4、5和6级中的至少一个级(在进入该NGI撞击器的制剂雾化时)。
实施方案19：一种制备载体基干粉制剂的方法，该方法包括：制备包括小于3μm的中值空气动力学直径的载体颗粒；将非溶剂加入到载体颗粒中以形成悬浮液；制备包含药物和可与非溶剂混溶的溶剂的药物溶液；将该药物溶液加入到载体颗粒在非溶剂中的悬浮液同时加以混合以使药物颗粒沉淀并由此形成药物颗粒与载体颗粒在非溶剂中的共悬浮液；除去非溶剂以形成包含粘附到载体颗粒的药物颗粒的粘附混合物的干粉，其中该粘附混合物具有在50和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值。
实施方案20：一种制备载体基干粉制剂的方法，该方法包括：制备包含亮氨酸和第一溶剂的水溶液；使该水溶液干燥以产生包括1μm至3μm的中值空气动力学直径(Dα)的细亮氨酸载体颗粒；将非溶剂加入到细亮氨酸载体颗粒中以形成悬浮液；制备包含药物和可与非溶剂混溶的第二溶剂的药物溶液；将该药物溶液加入到细亮氨酸载体颗粒在非溶剂中的悬浮液中同时加以混合以使药物颗粒沉淀并由此形成药物颗粒与细亮氨酸载体颗粒在非溶剂中的共悬浮；以及除去非溶剂以形成包含粘附到细亮氨酸载体颗粒的药物颗粒的粘附混合物的干粉，其中粘附混合物具有在500和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值。
实施方案21：一种制备载体基干粉制剂的方法，该方法包括：制备包含亮氨酸和第一溶剂的水溶液；使该水溶液干燥，以产生包括小于1000nm的中值空气动力学直径(Dα)的超细亮氨酸载体颗粒；将非溶剂加入到超细亮氨酸载体颗粒中，以形成悬浮液；制备包含药物和可与非溶剂混溶的第二溶剂的药物溶液；将该药物溶液加入到超细亮氨酸载体颗粒在非溶剂中的悬浮液中同时加以混合，以使药物颗粒沉淀并由此形成药物颗粒与超细亮氨酸载体颗粒在非溶剂中的共悬浮；以及除去非溶剂以形成包含粘附到超细亮氨酸载体颗粒的药物颗粒的粘附混合物的干粉，其中该粘附混合物具有在50和500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值。
实施方案22：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中第一溶剂是水、乙醇、或其组合。
实施方案23：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中载体在第一溶剂中的固体含量为0.4％w/w至1.8％w/w。
实施方案24：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中亮氨酸在第一溶剂中的固体含量为0.4％w/w至1.8％w/w。
实施方案25：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中使水溶液干燥而产生载体颗粒是通过喷雾干燥而执行。
实施方案26：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中使水溶液干燥以产生细或超细载体颗粒是通过喷雾干燥而执行。
实施方案27：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中使水溶液干燥以产生细亮氨酸载体颗粒是通过喷雾干燥而执行。
实施方案28：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中使水溶液干燥以产生超细亮氨酸载体颗粒是通过喷雾干燥而执行。
实施方案29：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中非溶剂是全氟化液或氟碳化合物-烃二嵌段。
实施方案30：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中非溶剂是全氟溴辛烷、全氟萘烷、全氟辛基乙烷、全氟己基丁烷、或全氟己基癸烷。
实施方案31：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中药物颗粒具有大于90％的结晶度。
实施方案32：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中将药物溶液逐滴加入到悬浮液中。
实施方案33：任何前面或后面呼吸的实施方案的一个实施方案，还包含通过将共悬浮液喷雾干燥而除去非溶剂以产生干粉。
实施方案34：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，还包含通过使共悬浮液冷冻干燥而除去非溶剂以产生干粉。
实施方案35：任何前面或后面呼吸的实施方案的一个实施方案，其中载体颗粒具有小于3μm的(Dα)及0.01g/cm3至0.40g/cm3的振实密度。
实施方案36：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中细亮氨酸载体颗粒具有1μm至3μm的(Dα)及0.05g/cm3至0.40g/cm3的振实密度。
实施方案37：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中超细亮氨酸载体颗粒具有300nm至700nm的(Dα)及0.01g/cm3至0.30g/cm3的振实密度。
实施方案38：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中第二溶剂包含2-丙醇。
实施方案39：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中药物溶液在共悬浮液中的混合均匀度具有小于2％的标准差。
实施方案40：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，该方法包括将有效量的任何前面或后面的实施方案的载体基干粉制剂施用给需要的受试者，其中通过吸入将载体基干粉制剂施用给受试者。
实施方案41：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中载体基干粉制剂是以气溶胶的形式而施用。
实施方案42：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中利用计量剂量吸入器、干粉吸入器、单剂量吸入器、或多单位剂量吸入器而施用载体基干粉制剂。
实施方案43：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中通过以下过程施用载体基干粉制剂：提供包括具有入口和出口的分散室的吸入器，分散室容纳构造成沿分散室的纵向轴线而振荡的致动器；及使空气流经过出口通道以导致空气和载体基干粉制剂从入口进入分散室，并且导致致动器在分散室内部振荡以有助于载体基干粉制剂从出口的分散以便经过出口输送至受试者。
实施方案44：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中大于70％的施用给受试者的载体基干粉制剂被输送至受试者的肺。
实施方案45：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中大于90％的施用给受试者的载体基干粉制剂被输送至受试者的肺。
实施方案46：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中一部分的载体基干粉制剂被输送至受试者肺的周边区域。
实施方案47：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中疾病是肺疾病。
实施方案48：任何前面或后面的实施方案的一个实施方案，其中疾病是慢性阻塞性肺疾病、哮喘、间质性肺疾病、气道感染、结缔组织病、炎性肠病、骨髓或肺移植、免疫缺陷、弥漫性泛细支气管炎、细支气管炎、或矿物粉尘气道疾病中的至少一种。
实施例
注意到，在全部实施例中采用亮氨酸载体颗粒；然而，可以想到可采用任何药学上可接受的载体颗粒。
实施例1：亮氨酸载体颗粒的制备
各批次的亮氨酸载体颗粒是从包含溶解于水的亮氨酸的水性进料而制造。为了研究固体含量对粒度和颗粒形态的作用，亮氨酸浓度在0.3％w/w和1.8％w/w之间变化。在Büchi B-191喷雾干燥器上将进料进行喷雾干燥，该喷雾干燥器具有110℃的入口温度、65℃至70℃的出口温度、100％的吸气器设置、使用70psi气体(空气)压力的双流体雾化器、和5.0mL/min的液体进料速率。使用具有1.25”直径×8”长收集器的定制(AdamsandChittenden公司，Berkeley，加尼福尼亚州)玻璃旋风器(1.75”)。使用此收集系统，亮氨酸载体颗粒的工艺收率通常是在50％和70％之间。
通过激光衍射(Sympatec公司，Clausthal-Zellerfeld，德国)确定一级粒度分布。Sympatec H3296单元配备有R2透镜、ASPIROS微型给药单元、和RODOS/M干粉分散单元。将大约2mg至5mg的粉末填充入管中，密封再以5mm/s加入到以4bar分散压力和65mbar真空操作的RODOS中。以大约1％至5％的光学浓度导入粉末并且在长达15秒的测量期中收集数据。通过使用Fraünhofer模型的仪器软件，计算粒度分布。
使用已知体积(0.593cm3)的圆柱形腔测定振实密度。用小刮勺将粉末填充进入此样品保持器中。然后将样品池在工作台面上轻轻地敲击。在样品体积减小时，将更多的粉末加入到样品池中。重复粉末敲击和添加步骤，直到腔被填满并且粉末床不再随着进一步的敲击而压实。振实密度被定义为此粉末振实层的质量除以腔的体积。
表1中给出了实施例1～7的亮氨酸载体散装粉末的物理性质。实施例1～7的每个实施例是通过上述喷雾干燥工艺而制备。就在0.4％w/w和1.8％w/w之间的亮氨酸固含量而言，振实密度是相当的(0.03g/cm3至0.09g/cm3)。相反，正如预计的，粒度随着亮氨酸浓度而增大。该数据可用于估计构成散装粉末的一级颗粒的空气动力学粒度(Dα)，其是由下式所给出：
Figure BDA0003498664010000441
其中x50是用激光衍射仪在高分散压力下获得的一级颗粒的质量中值直径，并且ρtapped是散装粉末的振实密度ρ振实。方程式1说明了所选择的方法，其基于具有低颗粒密度的工程超细颗粒而使上呼吸道沉积最小化，使得一级颗粒及它们的聚结物两者仍然是可吸入的。实施例1～7的载体颗粒的Dα随着亮氨酸浓度增加而增大并且均小于1μm，在400nm至670nm的范围内。鉴于从空气动力学的角度考虑它们的粒度较小，在下文中将载体颗粒称为“纳米亮氨酸载体颗粒”。
表1
Figure BDA0003498664010000442
如表1中所表明，纳米亮氨酸载体颗粒的几何尺寸和振实密度明显地不同于包含粘附到粗乳糖载体颗粒的微粉化药物颗粒的常规粘附混合物中所用的特征值。在使用粗乳糖载体颗粒的常规粘附混合物中，粗乳糖颗粒的x50是在50mm和200mm之间，并且振实密度大于0.4g/cm3。在常规的载体基干粉制剂中，通常将微粉化药物颗粒与粗乳糖载体颗粒进行共混，以克服微粉化药物颗粒之间的强的颗粒间内聚力(颗粒间粘结力)，由于细药物颗粒粉末流动性差，该粘结力导致剂量输送的大变动性。这是因为随着粒度减小，控制粉末流动的内聚力与重力的比率不断增大。因此，由于非常强的内聚力，因而本文中所描述纳米氨酸载体颗粒的使用超出了一般认为的在包含粘附混合物的制剂中的载体的可接受范围。
实施例2：用于吸入的环索奈德粉末的进料制备
表2提供了使用具有不同一级粒度的纳米亮氨酸载体颗粒所制备的1％环索奈德/99％亮氨酸共混物的颗粒性质。用于制备环索奈德纳米粒与纳米亮氨酸载体颗粒的粘附混合物的进料是在两个单独步骤中进行制备。
首先，将全氟溴辛烷(PFOB)缓慢地加入到纳米亮氨酸载体颗粒中，以获得5％w/v的目标悬浮液浓度。使用带5mm分散工具(25000RPM)的Ultra-Turrax T10分散仪完全地将亮氨酸颗粒与全氟辛溴烷混合，从而形成细颗粒的乳白色悬浮液。然后，将环索奈德以112mg/mL的浓度(其溶解度的大约50％)溶解于异丙醇(2-丙醇)。然后，使用与带21号针的精确1.0mL气密性注射器(Hamilton 81301)联接的输注泵(Harvard Apparatus公司，PHD2000)，将索奈德溶液逐滴地加入(输注率75μL/min)到经搅拌的亮氨酸颗粒悬浮液中，以获得1％环索奈德/99％亮氨酸的标组合物。将超声处理探头(Soncs Vibracell公司，型号VC505，3mm阶梯式探头)浸没到低于液滴加入的位置，以提供用于混合以及成核的能量(以30％的振幅操作)。
为了使混合的液体介质蒸发，将进料在使用实施例1中所列收集工具的Büchi B-191喷雾干燥器上进行喷雾干燥。喷雾干燥工艺参数为：100℃的入口温度、75至80℃的出口温度、100％的吸气器设置、70psi的雾化气体(空气)压力、和1.0mL/min的液体进料速率。
利用实施例1中所描述的方法，确定粘附混合物的一级粒度和振实密度。含量测定是通过将大约20mg制得的散装粉末称量到去皮重称量纸上而执行。对称重的材料进行记录并且按照美国药典<1251>方法3分析地转移入25mL容量瓶以实现8μg/mL的目标环索奈德浓度。用样品稀释剂(水:乙腈(50:50)(v/v))将残留物冲洗入烧瓶中。为了评估共混的纳米亮氨酸环索奈德粉的均匀度，按所描述的方式对三个独立的样品进行称重。这些样品代表了容器的不同空间位置。各样品的环索奈德含量的定量是通过带UV检测的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)而完成。所采用的仪器是配备有UV检测器的Agilent 1260无限(Infinity)系列模块HPLC系统。分离是用保持在40℃的Agilent Infinity Lab Poroshell 120EC-C18，3.0×150mm，2.7μm柱(P/N693975-302)并且使用水:三氟乙酸(0.025％(v/v))和乙腈:三氟乙酸(0.025％(v/v))以0.6mL/min操作的梯度分离而实现。自动进样器被保持在2～8℃并且使用40μL进样体积。环索奈德检测是在242±2nm处执行和通过与外标的响应因子进行比较而定量(～20μg/mL原料药)。确立了方法线性和0.08至200μg/mL的定量范围。对具有大于报告限(0.05μg/mL)的响应因子的环索奈德样品进行了定量。
就所有气溶胶测试而言，对3号尺寸的羟丙基甲基纤维素(HPMC)空心胶囊(V
Figure BDA0003498664010000451
Qualicaps)进行手工填充(即，不使用手工定量器)以实现5至7mg的填充质量。就1％w/w环索奈德粉而言，～6mg的目标填充质量代表60μg的标称剂量。用配备有USP(美国药典委员会)进样口的下一代撞击器(NGI)确定了空气动力学粒度分布(aPSD)。不使用预分离器，因为药物偶联的工程化纳米亮氨酸载体颗粒是可吸入的，具有小于5μm的空气动力学直径。测试是根据美国药典<601>气溶胶“Aerodynamic Size Distribution,Apparatus 6forDry Powder Inhalers(空气动力学粒度分布、用于干粉吸入器的装置6)”及欧洲药典2.9.18“‘Preparations for Inhalation；Aerodynamic Assessment of Fine Particles；Apparatus E(用于吸入的制剂；细颗粒的空气动力学评估；装置E)”而进行。
AOSTM干粉吸入器用于所有气溶胶测试。AOS是具有0.051kPa0.5 L/min阻力的便携式、被动、单位剂量、胶囊基干粉吸入器。PSD测试是在4kPa压力降、和4L体积的环境实验室条件下(～20％至40％相对湿度)进行。将撞击器级用包含50％v/v乙醇、25％v/v甘油、22.5％v/v水和2.5％v/v吐温20的溶液进行涂覆，以防止颗粒在撞击器内部的二次夹带。用10mL的样品稀释液对进样口(IP)和NGITM撞击器的2至7级进行了提取。用5mL的稀释液对NGITM撞击器1、2级和MOC进行了提取。用2mL对被被驱动的胶囊进行了提取，并且用5mL的样品稀释液对装置进行了提取。各提取物的环索奈德浓度测定是按照RP-HPLC而执行，如上面的详述。
表2提供了使用具有不同一级粒度的载体粒所制备的1％环索奈德/99％亮氨酸共混物的颗粒性质。如表2中所示，上述方法是用于研究载体粒度的影响。尽管实施例7的较大载体颗粒导致实施例10的共混物中的较大的x50，但Da值对载体粒度不敏感。在制造过程中颗粒的粒度稍微减小。就实施例8和10而言，平均分析值低于目标组合物(1％环索奈德)，这对于在实验室规模设备中制作的小批次而言并不罕见。分析测量中的低变异性(如在标准差中所反映(例如0.01％w/w))反映了药物在这些纳米亮氨酸环索奈德共混物中的优异的均匀性。
表2
Figure BDA0003498664010000461
表3提供了实施例8-10的1％环索奈德/99％亮氨酸共混物的气溶胶数据特性。由实施例9的中等尺寸载体所制备的批次(使用来自实施例6的载体颗粒)具有最高的微细粒子剂量(FPD)。在所有情况下，滞留于胶囊和装置中的标称剂量的百分比是低的。例如胶囊滞留和装置滞留共同地小于标称剂量的7.5％。同样地，在美国药典委员会进样口中沉积的药物质量也是低的。
如表3中所示，实施例8-10的微细粒子剂量(如在下一代撞击器的过滤器9微细粒子剂量(S4-F)的4级上的药物质量所测量)大于输出剂量的82％。此数据表明实施例8-10的1％环索奈德/99％亮氨酸共混物可以到达小气道的期望的靶位置。
表3
Figure BDA0003498664010000471
实施例3：净环索奈德颗粒
为了判定此快速沉淀过程是否形成无定形或结晶药物，以112mg/ml的浓度(其溶解度的大约50％)将环索奈德溶解于异丙醇(2-丙醇)。然后，在使用磁力搅拌棒的连续搅拌(1600RPM)下，将大约2ml的环索奈德溶液逐滴加入到20ml的全氟辛溴烷中。就一个批次Cic-B而言，将超声处理探头(Sonics Vibracell，型号VC505，3mm阶梯式探头，振幅设定＝30％)浸没于液滴添加位置下方，以提供用于混合以及成核的能量。
沉淀自然地发生，由在全氟辛溴烷表面积聚的颗粒可见。通过在真空炉中在干燥空气(25”Hg压力)的缓慢吹扫下将溶剂蒸发(主要是全氟辛溴烷)过夜，而将沉淀的环索奈德分离。表4提供了利用实施例1中描述的方法所确定的沉淀环索奈德的振实密度。沉淀的环索奈德的振实密度是在0.16g/cm3和0.17g/cm3之间、为亮氨酸载体颗粒约3倍。
表4
超声处理 振实密度(g/cm<sup>3</sup>)
Cic-A 否 0.17
Cic-B 是 0.16
将对沉淀的环索奈德与原材料(例如未经处理的起始物料)的X射线粉末图案的比较示于图4。峰的位置表明沉淀的材料与原始的环索奈德具有相同的物理形态(多晶型)。此形态之前已由Feth等人报告(J Pharm Sci.2008,97:3765-3780)。此数据也证明了沉淀环索奈德的高度结晶性质，如由缺乏无定形背景(“光晕”)所表明。
实施例4：混合条件对1％吸入用环索奈德粉末(CPI)的制备的影响
为了评估在沉淀期间混合条件的影响，以如实施例2中的方式制备环索奈德进料，但采用三种不同混合条件的各个条件，按照从最低到最高能量输入的顺序：(1)以400～600rpm的磁力搅拌棒，(2)带5mm分散工具(25000RPM)的Ultra-Turrax T10分散仪，和(3)Ultra-Turrax T10和以30％的振幅操作的超声探头(Sonics Vibracell，型号VC505，3mm阶梯式探头)。在这些实施例中，每个制剂使用实施例6提供的相同的纳米亮氨酸载体颗粒(x50＝2.21μm)。
在将环索奈德溶液加入到载体颗粒悬浮液之后，用磁力搅拌棒将各进料加以混合。为了使该混合的介质介质蒸发，利用在实施例1中所列出的收集工具在Büchi B-191喷雾干燥器上将进料进行喷雾干燥。喷雾干燥工艺参数如下：100℃的入口温度、75至80℃的出口温度、100％的吸气器设置、70psi的雾化器气体(空气)压力、和1.0mL/min的液体进料速率。
如表5中所示，按照实施例1和2中描述的方法对包含1％环索奈德的配制成的CPI的一级粒度、振实密度、含量测定、和aPSD进行表征。一级粒度、振实密度、和Da对于如表5中所示的混合条件不敏感。就实施例11-13的每个实施例而言，平均含量测定值接近于目标组合物(例如1％环索奈德)。含量测定中的低变动性(如标准差SD所反映)反映了药物在这些共混物中的优异均匀度，甚至在利用低能量混合条件(即，磁力搅拌棒)而制备时。
表5
Figure BDA0003498664010000481
*实施例13采用实施例9的1％环索奈德/99％亮氨酸共混物。
表6示出了利用实施例11-13描述的不同混合条件所制备的1％环索奈德/99％亮氨酸共混物的气溶胶数据属性。以如实施例2中所描述的方式，对利用不同混合条件所制备的1％CPI制剂的气溶胶性能进行了评估。如表6中所示，实施例11-13的细粒子剂量(如由在Next Generation Impactor撞击器4级到过滤器的药物质量所测量(微细粒子剂量FPDS4-F))大于输出剂量的89％。使用用于混合的磁力搅拌棒所制备的实施例11具有最高的微细粒子剂量。在所有情况下，滞留在胶囊和装置中的标称剂量的百分比是低的。同样地，在喉部中沉积的药物质量也是低的。
表6
Figure BDA0003498664010000491
实施例5：1、5、10和20％w/w环索奈德的制备
为了评估载药量的影响，以如实施例2中描述的方式制备环索奈德原料，但使用不同量的药物。在所有情况下，使用相同浓度的溶解于2-丙醇的环索奈德(大约112mg/mL)；通过改变注入经搅拌载体颗粒悬浮液的溶液的体积而控制药物含量。除了5％环索奈德组合物，所有制剂均使用由1％w/v溶液所制备的亮氨酸载体颗粒。
在加入环索奈德溶液之前、期间和之后，用磁力搅拌棒将载体颗粒悬浮液加以搅拌。为了使混合液体介质蒸发，而利用在实施例1中所列出的收集工具将进料在Büchi B-191喷雾干燥器上进行喷雾干燥。喷雾干燥工艺参数如下：100℃的入口温度、75至80℃的出口温度、100％的吸气器设置、70psi的雾化气体(空气)压力、和1.0mL/min的液体进料速率。
按照实施例1和2中所描述的方法，用一级粒度、振实密度和含量测定对包含1％、5％、10％和20％环索奈德的制得的CPI进行了表征。将5％、10％和20％环索奈德制剂进一步稀释以分别获得10μg/mL、16μg/mL和32μg/mL的目标环索奈德浓度。表7示出了具有不同载药量的环索奈德/亮氨酸共混物的颗粒性质。环索奈德浓度≤10％w/w，发现Da对于载药量不敏感。在实施例6中对含量测定值的平均值和标准差SD进行了描述。
表7
Figure BDA0003498664010000492
Figure BDA0003498664010000501
*载体颗粒是由1.3％w/v亮氨酸溶液制备；所有其他载体颗粒是从1.0％w/v溶液制备。
图5示出了包含1％w/w、5％w/w、10％w/w和20％w/w环索奈德的粉末的X射线粉末衍射图案的叠合图。实施例11和14-16的不同浓度的X-射线粉末衍射图案表明共混物中的环索奈德是晶体。例如对于其中环索奈德浓度≥5％w/w的共混物可有检测出在6.7°2θ处的峰。在将粉末图案放大时(未图示)，对于实施例11的1％w/w环索奈德粉末在14°2θ至15°2θ处的峰可观察到弱衍射峰。就实施例11的1％w/w共混物而言，环索奈德的浓度接近所使用(台式)X射线衍射仪的检测限。正如所预期的，环索奈德峰的衍射强度随着载药量的增加而增大。这些峰位置表明该共混物中的环索奈德与原材料具有相同的多晶型。对粉末图案的定性评估表明共混物制剂的高度结晶性质，如由不存在无定形背景(“光环”)所表明。然而，少量的无定形材料难以通过在宽的、弥散的背景中的变化进行检测。一种检测无定形环索奈德的方法是使样品暴露于升高的相对湿度(RH)然后判定是否存在衍射峰强度的增加。使5％环索奈德/亮氨酸共混物暴露于75％RH(这是足够地高的RH)达约20小时，以降低环索奈德的玻璃转化温度(Tg)并诱导重结晶。如图6中所示，在暴露之前和之后，实施例11和14-16的XRPD图案不发生变化。这表明，在该方法的检测限内，环索奈德/亮氨酸共混物不含有无定形环索奈德。
表8示出了实施例11和14-36的在不同载药量下CPI的归一化输出剂量。
表8
Figure BDA0003498664010000502
实施例6：含量测定和混合均匀度
图7示出了环索奈德/亮氨酸共混物的含量测定混合均匀度作为相对标准差(相对标准差)的函数。将多个环索奈德共混物的含量测定数据的汇编示于图7。含量测定结果表明1％和5％共混物的药物含量是接近于目标含量。更浓共混物(10％w/w和20％w/w)的含量大于目标含量。含量测定值的相对标准差提供混合均匀度的衡量尺度，因为各值代表在从粉末中的不同空间取得的独立样品中的三次测量的结果。在所有情况下，％相对标准差低于1.5％，这表明这些共混物具有优异的空间同质性。
使用低剪切或高剪切混合器而实现微米尺度或纳米尺度药物颗粒与超细载体颗粒的均匀混合是难以实现的。所观察到的优异混合均匀度反映了可在液体基共混过程中实现的更好的混合，该过程中载体颗粒形成了在液体非溶剂中的稳定悬浮液。
此外，尽管在亮氨酸载体颗粒和环索奈德纳米粒的粒度具有显著性差异，但配制的粉末在贮存中几乎没有发生分离的倾向。这是因为在药物与载体之间的颗粒间粘附力远超会导致分离的重力。另外，药物与载体之间的粘结力有可能超过吸入器中的分散力，使得在吸入过程期间药物仍然粘附到载体。
实施例7：1％w/w和5％w/w丙酸氟替卡松制剂的制备
以17mg/ml的浓度(在此溶剂中的报道溶解度的约50％)将丙酸氟替卡松(FP)溶解于丙酮。以如实施例5中的方式准备进料。通过改变被注入载体颗粒的经搅拌悬浮液的溶液体积而控制FP含量。所有制剂使用由1％w/v溶液所制备的亮氨酸载体颗粒。
在加入FP溶液入之前、期间和之后，用磁力搅拌棒将载体颗粒悬浮液加以混合。为了使混合介质蒸发，而在Büchi B-191喷雾干燥器上使用在实施例1中所列出的收集工具将进料进行喷雾干燥。喷雾干燥工艺参数为：100℃的入口温度、75至80℃的出口温度、100％的吸气器设置、70psi的雾化气体(空气)压力、和1.0mL/min的液体进料速率。
利用实施例1中所描述的方法确定一级粒度和振实密度。对各样品丙酸氟替卡松含量的定量是通过包括UV检测的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)而完成。所采用的仪器是配备有UV检测器的Agilent1260无限(Infinity)系列模块HPLC系统。分离是使用维持在40℃的3.0×150mm、2.7μm柱(P/N693975-302)及使用水:三氟乙酸(0.025％(v/v))和乙腈:三氟乙酸(0.025％(v/v))的梯度分离在0.6mL/min下操作的Agilent InfinityLabPoroshell120 EC-C18而实现。将自动进样器维持在2～8℃并且使用40μL注射体积。丙酸氟替卡松检测是在238±2nm处执行，并且通过与外标的响应因子进行比较(～20μg/mL原料药)而进行定量。
表9示出了含量测定结果：1％和5％共混物的药物含量接近于目标含量。含量测定值的相对标准差(RSD)提供了混合均匀度的衡量尺度，因为各值代表在从粉末中的不同空间区域所取得的独立样品中的三次测量的结果。在所有情况下，％相对标准差低于2％，这表明这些共混物具有优异的空间同质性。
表9
Figure BDA0003498664010000521
图8示出了包含1％和5％w/w丙酸氟替卡松粉末的X射线粉末衍射图案的叠合图。5％w/w FP粉末包含结晶丙酸氟替卡松(其是在10.0°2θ、14.9°2θ、和15.9°2θ处的峰处发现)。在将粉末图案(未图示)放大时，可在上述1％w/w FP粉末的峰位置观察到弱峰。正如为环索奈德所观察到的，在1％w/w FP共混物中氟替卡松峰的衍射强度接近所使用(台式)X射线衍射仪的检测限。
实施例8：用于吸入的环索奈德粉
在接下来的实施例中，将进行实施例11的吸入用环索奈德粉末与各种市售吸入皮质类固醇(inhaled corticosteroid，ICS)制剂的比较。将实施例11的1％吸入用环索奈德粉的物理化学性质详述于表10中。将实施例11的气溶胶性质详述于表11中。
表10
Figure BDA0003498664010000522
Figure BDA0003498664010000531
表11
指标 平均值
输出剂量，ED(％标称剂量)<sup>a</sup> 94.0
微细粒子剂量&lt;5μm，FPD<sub>&lt;5μm</sub>(％输出剂量)<sup>b</sup> 96.8
微细粒子剂量S4-F，FPD<sub>S4-F</sub>(％输出剂量)<sup>b</sup> 94.5
质量中值空气动力学直径MMAD(μm)<sup>b</sup> 1.66
几何标准差，GSD<sup>b</sup> 1.57
质量中值撞击参数MMIP(μm<sup>2</sup> L/min)<sup>b</sup> 115.8
总肺剂量TLD[AIT](％输出剂量)<sup>a</sup> 93.0
总肺剂量TLD[ICT](％输出剂量)<sup>a</sup> 86.5
Q指数(％)<sup>a</sup> -1.0
湿度依赖性，总肺剂量<sub>75％RH</sub>/总肺剂量<sub>40％RH</sub><sup>b</sup> 0.99
aΔP＝2kPa，Vi＝2L bΔP＝4kPa，Vi＝4L
实施例9：CPI的流率依赖性和环境稳定性
利用两个喉部解剖模型(Alberta Idealized Throat(AIT)喉和Idealized ChildThroat(ICT)喉)对在实施例4中所制备的1％环索奈德制剂(实施例11)的总肺剂量进行了评估。这些模型是在Alberta大学由Finlay等人利用CT或MRI扫描所开发，以提供分别模拟平均成人和儿童的颗粒沉积图案。
利用定制的吹口接头(MSP公司，美国)将AOS干粉吸入器联接到AIT/ICT喉模型的入口。避开喉部的剂量向下游被收集在安装于快速筛选撞击器的过滤器壳体(美国MSP公司)中的76mm直径过滤器A/E型1μm玻璃纤维(美国Pall公司)上。用包含50％v/v甲醇和50％v/v吐温20的15mL溶液涂覆喉的内表面，以模拟含水的口咽黏膜并且防止颗粒再悬浮。允许涂覆溶液利用摇摆或旋转运动使AIT的内壁湿润以使喉部左右倾斜。允许过量的涂覆溶液在使用前排干达5分钟。
就体外总肺剂量的测定而言，将填充的胶囊(～6mg填充质量；目标60μg环索奈德)加载入AOS干粉吸入器中并刺孔。启动Copley模型TPK2001临界流控制器、和Copley型号HCP5真空泵。由此以期望的压力降吸引空气经过吸入器用于2L的总体积，从而使总肺剂量沉积于过滤器上。将过滤器从快速筛选撞击器取出，置于塑料袋中，然后用20mL样品稀释液(水:乙腈(50:50(v/v))进行提取。
对实施例4中所制备的1％环索奈德制剂(实施例11)的总肺剂量进行了评估。将胶囊进行手工填充(即，不使用手工计量器)以实现5至7mg的填充质量。就此环索奈德粉末而言，～6mg的目标填充质量代表60μg标称剂量。AOSTM干粉吸入器是用于所有气溶胶测试，如在实施例2中所描述。
总肺剂量(TLD)是由避开ICT或AIT喉的药物的质量所给出。如这里所报告，用从装置中输出的药物质量对此剂量进行归一化(图9)。
表11中给出了在ICT喉和AIT喉模型中实施例11的CPI批次的总肺剂量性能。总肺剂量为AIT喉中的93.0％和ICT喉中的86.5％。
图9表明在ICT喉模型中实施例11的CPI批次的总肺剂量性以1kPa、2kPa、4kPa和6kPa压力降及2L体积而进行评估。在此范围的压力降中，存在很少的总肺剂量的变化。用于对流率依赖性的程度进行定量的一个指标被称为Q指数，其是从总肺剂量的图的线性回归与ΔP的关系而得到。它代表了用这两个总肺剂量值中的较高值进行归一化的在6和1kPa的压力降之间的总肺剂量的百分数差。此范围的压力降包含当使用干粉吸入器时大部分患者所实现的压力降。我们将低流率依赖性定义为具有在0和15％之间的|Q指数|、将中等流率依赖性定义为具有在15和40％之间的|Q指数|，并且将高流率依赖性定义为具有>40％的|Q指数|。
药物从载体或球化聚结物中的分散很大程度上取决于在吸入期间经过它们的干粉吸入器患者所实现的压力降。这常常被称为流率依赖性。实现可接受吸入压力的能力取决于患者的年龄。儿童和老年患者具有减少的肌肉强度，并且有时会不能产生实现有效药物分散所需的吸入压力。
假设ICT喉中TLD相对ΔP数据的Q指数仅为-1.0％(图6)，使用AOS干粉吸入器而雾化的1％环索奈德共混物具有低流率依赖性，或者甚至具有流率不依赖性。
总肺剂量测定也是在升高的相对湿度(75％)下执行，以评估湿度对气溶胶性能的影响。实施例11的1％CPI批次的环境稳定性是通过如上所述方式将完全相同的ICT喉试验装置置于以75％RH操作的环境室中(Barnsted Internatinal公司，型号EC12560)而执行。使用AOS干粉吸入器和ICT喉的总肺剂量是以4kPa压力降和2L体积利用如上所述的相同构造和方法而执行。各提取物的环索奈德浓度测定依照RP-HPLC进行，如在上面的实施例2中的详述以及用相对于平均输出剂量的总回收剂量的％报告。在升高的RH(25℃/75％RH)下在ICT喉中所测量的数据说明此药物-装置组合具有优异的环境稳定性。考虑到高度结晶、药物和载体的疏水性质，这不是出人意料的。
高度结晶制剂预计提供有关于气溶胶性能的环境稳定性的优点。高度结晶材料往往是非吸湿性的，接纳非常少的水(甚至在升高的相对湿度条件下)是1％环索奈德/亮氨酸共混物的吸湿等温线(实施例11)与喷雾干燥“基准”载体DSPC:CaCl2(图10)的比较。此载体颗粒包含约93％w/w二硬脂酰卵磷脂(一种被认为是疏水的磷脂)。总的来说，环索奈德/亮氨酸共混物的吸湿性是低的；在最高相对湿度下，含水量仅为0.2％w/w。相反，DSPC:CaCl2安慰剂显著地更加吸湿。在任何相对湿度下，与环索奈德/亮氨酸共混物相比，DSPC:CaCl2安慰剂的吸湿性高30和80倍之间。
实施例10.吸入性皮质固醇类向肺的靶向：与目前市售的皮质固醇类比较
如在实施例8中的详述(表10和表11)，相对于目前市售的从干粉吸入器、计量剂量吸入器、和软雾吸入器(SMI)中输送的细和超细制剂(图11)，实施例11(吸入用布地奈得粉末，CPI)提高皮质固醇类向成人肺的靶向。
实施例11的总肺剂量(即，下呼吸道)沉积与胸腔外(即，上呼吸道)沉积的比率为13.3(93.0％总肺剂量/7.0％呼吸道)。这相比所有市售的皮质固醇类产品高5倍，包括用高效率
Figure BDA0003498664010000551
SMI施用的布地奈德。肺靶向相对于最畅销的
Figure BDA0003498664010000552
提高了55倍。
用CPI标示的改善的肺靶向预计减少在上呼吸道中的局部不良事件，包括咽喉刺激、发声障碍、和机会性感染(例如念珠菌病和降支肺炎)。就具有口服生物利用度的皮质固醇类而言，减小的喉部沉积将减少系统性暴露并且所产生的系统性不良事件包括生长延迟、肾功能不全、及对骨矿物质增生的影响。该改善的肺靶向也可使标称剂量的减小成为可能，这不仅是由于改善的靶向而且是由于减小的总肺剂量的变异性。
实施例11.皮质固醇类制剂在ICT喉(理想化儿童喉)中的沉积
就三种皮质固醇类制剂(包括CPI(实施例11))而言，将皮质固醇类在装置、ICT喉和过滤器(代表总肺剂量)中的沉积示于图12中。对于
Figure BDA0003498664010000554
和
Figure BDA0003498664010000553
由Ruzycki等人在ICT喉模型中确立了强体外-体内相关性(Pharm Res.2014；31:1525-1531)。
相对于这两种皮质固醇类制剂，CPI已显著地减小装置和上呼吸道沉积。当用输出剂量(ED)的百分比表示时，就Pulmicort而言理想化儿童喉中的沉积为69.0％，就QVAR而言为39.2％，并且就CPI而言为13.5％。总肺剂量值从Pulmicort的31.0％增加到QVAR的60.8％增加到CPI的86.5％。总肺剂量/理想化儿童喉沉积的比率为Pulmicort的0.45、QVAR的1.55、和CPI的6.41。因此，与市售的干粉吸入器和超细pMDI制剂相比CPI使得儿童喉部模型中肺靶向能显著改善。
实施例12.对皮质固醇类制剂的空气动力学粒度分布(aPSD)的比较
各种皮质固醇类制剂的PSD详述于图13A-图13F。图13A-图13C示出了糠酸莫米松的两种最主要的乳糖共混物制剂
Figure BDA0003498664010000562
和丙酸氟替卡松
Figure BDA0003498664010000563
及本公开的CPI制剂(实施例11)。就CPI而言，仅2.5％的输出剂量沉积于NGI撞击器的喉/进样口(T)及1级和2级。沉积的大部分发生在撞击器的4级至6级上，其中少量的沉积发生在7级和过滤器上。相反，Asmanex和Flovent干粉吸入制剂使它们的剂量大部分沉积在喉部和预分离器中。总的来说，似乎就CPI而言，避开喉部的药物反而沉积于肺中，其中大部分沉积于小气道中。
图13D-图13示出了“超细”溶液pMDI和DPI制剂的PSD曲线。相对于CPI，这些制剂的喉部沉积增加达多于10倍。同样地，这些“超细”制剂在7级和过滤器上的沉积也增加。
实施例13：向气道的靶向输送
表12基于它们的NGITM撞击器级分布对各种皮质固醇类制剂的级分组指标进行了比较。CPI在其级分布中显然是独特的。相对于其他超细制剂，CPI具有有限的在S7-F上的沉积，由此降低肺泡输送和颗粒呼出的可能性。这反映在高得多的ξ值。虽然就细颗粒干粉吸入器制剂而言ξ的值也高，但更多地反映了这些产品有可能使它们的输出剂量非常少地沉积于肺的周边区域。
表12
Figure BDA0003498664010000561
就CPI而言，相对于细颗粒DPI制剂，也观察到向小气道的靶向的改善(如由θ的增加所反映)达大约6倍。为超细溶液pMD所观察到的θ的高值是在3-4级上非常少沉积的结果。在这些级上的沉积被认为对于向大气道的有效输送而言是重要的。
因此，CPI似乎使很大程度地避开在上呼吸道中的沉积的愿望平衡，同时也有效地将物输送至大气道和小气道两者，但仍然限制肺泡沉积和颗粒呼出。
实施例14：由有机共溶剂进料制备的亮氨酸载体颗粒
表13提供了由有机共溶剂进料所制备亮氨酸载体颗粒的颗粒性质。亮氨酸载体颗粒是由包含少量(0至15％w/w)有机共溶剂的进料制备。实施例20-24提供五个亮氨酸粉批次是由含有1％固体的溶液所制备，并且实施例25-27是由在喷雾干燥前被过滤(用0.22μm的膜)的饱和溶液所制备。以如实施例1中所描述方式进行喷雾干燥。这些实施例表明醇类(如乙醇和2-丙醇)增加进料的表面张力并且减少雾化液滴粒度。此外，根据醇与水的相对蒸发速率，醇的加入由于亮氨酸在混合溶剂中溶解度的下降会导致较早的颗粒形成。
表13表明实施例20-26(各自包括包含乙醇的进料)实现了在0.034g/cm3至0.050g/cm3范围的振实密度。虽然固含量并不影响振实密度，但乙醇的使用对于振实密度具有温和的影响，其中从7.5％乙醇(1％固体)和5％乙醇(1.8％固体)喷雾干燥的实例测量到最低密度。使用2-丙醇作为共溶剂对实施例27进行喷雾干燥，并且相比由包含乙醇的进料所产生的任何干粉(实施例20-26)更加致密(0.057g/cm3)。
在这些实施例中，大部分干粉的一级粒度(x50)为大约2.0μm，其中单个例外是实施例24，以最高固含量的溶液进行喷雾干燥得到。实施例20-27均实现了小于0.5μm的Da值。实施例20和实施例21的Da值与实施例28的Da值(在不使用乙醇的情况下制备)的比较表明使用乙醇有益处，使得能在相同固体含量下得到较低Da值。
表13
Figure BDA0003498664010000571
实施例15：使用不同干燥技术对环索奈德/亮氨酸共混物的制备。
表14提供了使用不同干燥工艺的1％(w/w)环索奈德/亮氨酸共混物的颗粒性质。单个环索奈德/亮氨酸进料是以如实施例5中所描述的方式而制备，然后被细分为三个等分样品，用于利用喷雾干燥、真空干燥和冷冻干燥的进一步处理。将进料配制成包含1％w/w环索奈德。喷雾干燥是以如实施例2中所描述的方式而进行。
真空干燥是使用VWR真空炉和Welch DryFast Ultra隔膜真空泵(极限压力＝270Pa)在环境温度下进行。在环境温度下，此压力导致全氟辛溴烷的沸腾。将大约45g的进料倾倒于在250mL玻璃缸中的7mm层中。在使用此方法的情况下，蒸发速率为大约30g/h。
冷冻干燥是使用由Edwards2 E2M2旋片真空泵、两个真空室、和Accutools BluVac+数字真空计所组成的定制的装置而进行。第一真空室起到冷凝器的作用并且用干冰(-78℃)使其冷却。第二室容纳待干燥的样品并且位于真空泵的远侧。将大约46g的进料倒入在250mL玻璃缸中的7mm层中并且在-13℃下置于实验室冷藏器中达大约2小时。然后，将悬浮于全氟辛溴烷的冷冻环索奈德/亮氨酸共混物置于样品室内部，将其用冰与氯化钙的混合物(大约-20℃)进行冷却。通过施加低真空(74Pa)达16小时而进行干燥。
如表14中所示，就这些工艺而言，实施例30和31的产率有效地为100％，假设真空干燥和冷冻干燥使用受限制的样品。就喷雾干燥而言，由于在干燥期间细颗粒的收集效率以及在喷雾干燥后在容器中少量的残余进料，因而实施例31的产率为大约56％。
虽然喷雾干燥和冷冻干燥形成了松散的可流动粉末，但真空干燥产生了致密的有裂纹粉饼。在真空干燥后，通过用磁力搅拌棒以低速(200RPM)搅拌达约2分钟，而将易碎粉饼加以粉碎。
实施例29的冷冻干燥样品的振实密度为最低，接着是实施例31的喷雾干燥样品，然后是实施例30的(粉碎)真空干燥样品(其明显地更加致密)。
表14
Figure BDA0003498664010000581
此外，表14表明冷冻干燥和真空干燥粉末的一级粒度(x50)大于喷雾干燥粉末。由于其较大的密度和一级粒度，因而真空干燥粉末具有最大的Da值。冷冻干燥粉末与喷雾干燥粉末具有相当的Da值。
前面对某些方面和特征的描述(包括说明的实施方案)只是用于说明和描述的目的，而并非意图是详尽的或者将本公开局限于所公开的确切形式。在不背离本公开范围的前提下，许多修改、调整及其用途对于本领域技术人员而言将是显而易见的。在本说明书中以及在单独实施方案的上下文中所描述的某些特征也可以以多种方式单独地实施或者以任何亚组合而实施。相反地，在单个实施例的上下文中所描述的各种特征也可以以多种方式单独地实施或者以任意合适的亚组合而实施。此外，尽管上面将特征描述为在某些组合中起作用，但来自一个组合的一个或多个特征可以在一些情况下从该组合中排除，并且该组合可涉及亚组合或亚组合的变型。因此，已描述了具体实施方案。其他实施方案也是在本公开的范围内。
在本专利说明书中所提及的各参考文献、美国专利、美国专利申请、和国际专利申请的全部公开内容完全地以引用的方式并入本文中用于所有目的。

Claims (41)

1.一种载体基干粉制剂，包含粘附到超细亮氨酸载体颗粒的多个药物颗粒，通过所述粘附形成具有在50和500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述超细亮氨酸载体颗粒的中值空气动力学直径(Dα)小于1000nm。
3.如权利要求1所述的制剂，其中所述超细亮氨酸载体颗粒的中值空气动力学直径(Dα)为约300至700nm。
4.如权利要求1所述的制剂，其中所述超细亮氨酸载体颗粒具有大于90％结晶度。
5.如权利要求1所述的制剂，其中所述药物颗粒具有小于3μm的质量中值直径。
6.如权利要求1所述的制剂，其中所述药物颗粒具有约20nm至500nm的质量中值直径。
7.如权利要求1所述的制剂，其中所述药物颗粒具有大于90％的结晶度。
8.如权利要求1所述的制剂，其中所述药物颗粒具有大于90％的无定形含量。
9.如权利要求1所述的制剂，其中所述药物颗粒在Alberta Idealzed Throat喉中具有大于输出剂量的90％的总肺剂量。
10.如权利要求1所述的制剂，其中所述药物颗粒包含一种或多种皮质固醇类、一种或多种支气管扩张剂、或者其任意组合。
11.如权利要求1所述的制剂，其中大于70％的所述载体基干粉制剂的输出剂量被输送至NEXT GENERATION IMPACTORTM撞击器(NGI)的4、5和6级中的至少一个。
12.一种载体基干粉制剂，包含粘附到细亮氨酸载体颗粒的多个药物颗粒，形成具有在500和2500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值的颗粒聚结物。
13.如权利要求12所述的制剂，其中所述细亮氨酸载体颗粒的中值空气动力学直径(Dα)是在1μm和5μm之间。
14.如权利要求12所述的制剂，其中所述细亮氨酸载体颗粒的结晶度大于90％。
15.如权利要求12所述的制剂，其中所述药物颗粒具有小于3μm的质量中值直径。
16.如权利要求12所述的制剂，其中所述药物颗粒具有大于90％的结晶度。
17.如权利要求12所述的制剂，其中所述药物颗粒具有大于90％的无定形含量。
18.如权利要求12所述的制剂，其中所述药物颗粒包含一种或多种皮质固醇类、一种或多种支气管扩张剂、或者其任意组合。
19.如权利要求12所述的制剂，其中所述药物颗粒在Alberta Idealzed Throat喉中具有大于输出剂量的70％的总肺剂量。
20.如权利要求1所述的制剂，其中大于70％的所述载体基干粉制剂的输出剂量被输送至NEXT GENERATION IMPACTORTM撞击器(NGI)的3、4和5级中的至少一个。
21.一种制备载体基干粉制剂的方法，所述方法包括：
制备包含亮氨酸和第一溶剂的水溶液；
使所述水溶液干燥，以产生具有小于1000nm的中值空气动力学直径(Dα)的超细亮氨酸载体颗粒；
将非溶剂加入所述超细亮氨酸载体颗粒以形成悬浮液；
制备包含药物及与所述非溶剂能混溶的第二溶剂的药物溶液；
将所述药物溶液加入超细亮氨酸载体颗粒在所述非溶剂中的所述悬浮液同时加以混合以使所述药物颗粒沉淀，由此形成药物颗粒与超细亮氨酸载体颗粒在所述非溶剂中的共悬浮液；及
除去所述非溶剂以形成干粉，其包含粘附到所述超细亮氨酸载体颗粒的药物颗粒的粘附混合物，其中所述粘附混合物具有在50和500μm2 L/min之间的质量中值撞击参数(MMIP)值。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述第一溶剂是水、乙醇或其组合。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述亮氨酸在所述第一溶剂中的固含量为0.4％w/w至1.8％w/w。
24.如权利要求21所述的方法，其中将所述水溶液干燥以产生所述超细亮氨酸载体颗粒是通过喷雾干燥而执行。
25.如权利要求21所述的方法，其中非溶剂是全氟化液体或氟碳-烃二嵌段。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述非溶剂是全氟溴辛烷、全氟萘烷、全氟辛基乙烷、全氟己基丁烷、或全氟己基癸烷。
27.如权利要求21所述的方法，其中所述药物颗粒具有大于90％的结晶度。
28.如权利要求21所述的方法，其中药物溶液被逐滴加入所述悬浮液。
29.如权力要求21所述的方法，还包括通过将所述共悬浮液喷雾干燥而除去所述非溶剂以产生干粉。
30.如权利要求21所述的方法，还包括通过使所述共悬浮液冷冻干燥而除去所述非溶剂以产生干粉。
31.如权利要求21所述的方法，其中所述超细亮氨酸载体颗粒具有300nm至700nm的Dα及0.01g/cm3至0.30g/cm3的振实密度。
32.如权利要求21所述的方法，其中所述第二溶剂包括2-丙醇。
33.如权利要求21所述的方法，其中所述药物溶液在所述共悬浮液中的混合均匀度具有小于2％的标准差。
34.一种治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1或12的载体基干粉制剂施用给需要的受试者，其中所述载体基干粉制剂是通过吸入而施用给受试者。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述载体基干粉制剂以气溶胶形式施用。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述载体基干粉制剂利用定剂量吸入器、干粉吸入器、单剂量吸入器、或多单位剂量吸入器而施用。
37.如权利要求34所述的方法，其中所述载体基干粉制剂是通过以下过程施用：
提供包括具有入口和出口的分散室的吸入器，所述分散室容纳构造成沿所述分散室的纵向轴线而振荡的致动器；以及
使空气流动经过所述出口通道以导致空气和所述载体基干粉制剂从所述入口进入所述分散室中，并且导致所述致动器在所述分散室内部振荡以帮助所述载体基干粉制剂从所述出口分散以经过所述出口输送至受试者。
38.如权利要求34所述的方法，其中施用给受试者的所述载体基干粉制剂大于70％被输送至受试者的肺。
39.如权利要求34所述的方法，其中将一部分的所述载体基干粉制剂输送至受试者肺的周边区域。
40.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病是肺病。
41.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病、哮喘、实质性肺病、呼吸道感染、结缔组织病、炎性肠病、骨髓或肺移植、免疫缺陷、弥漫性泛细支气管炎、细支气管炎或矿物粉尘气道疾病中的至少一种。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20250112278A (ko) 2022-12-26 2025-07-23 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 재생 담배 시트를 제조하기 위한 방법
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CN120344159A (zh) 2022-12-26 2025-07-18 日本烟草产业株式会社 用于再造烟草片材的生产方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003649A1 (en) * 1995-07-24 1997-02-06 Co-Ordinated Drug Development Ltd. Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
WO2012051426A2 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Glaxo Group Limited Aggregate nanoparticulate medicament formulations, manufacture and use thereof
WO2018112258A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-21 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
CN108348459A (zh) * 2015-09-09 2018-07-31 诺华股份有限公司 靶向递送喷雾干燥制剂到肺

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
US5693609A (en) 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
CA2223833C (en) 1995-06-07 2010-12-21 Nicholas C. Wrighton Compounds and peptides that bind to the erythropoietin receptor
JP4837892B2 (ja) 2001-11-01 2011-12-14 ネクター セラピューティクス 粉末バッチを製造する方法
KR20050088243A (ko) 2002-12-30 2005-09-02 넥타르 테라퓨틱스 프리필름화 분무기
KR101066788B1 (ko) 2003-04-09 2011-09-21 노바르티스 아게 공기 입구 차폐 부재를 갖춘 에어로졸화 장치
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US8906392B2 (en) * 2005-12-16 2014-12-09 University Of Kansas Nanocluster compositions and methods
RU2463085C2 (ru) 2006-10-25 2012-10-10 Новартис Аг Аппарат для распыления порошка, способ его изготовления и применения и его компоненты
JOP20120023B1 (ar) * 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
US10463815B2 (en) 2012-02-21 2019-11-05 Respira Therapeutics, Inc. Inhaler to deliver substances for prophylaxis or prevention of disease or injury caused by the inhalation of biological or chemical agents
BR112015020443A8 (pt) 2013-03-14 2019-11-12 Novartis Ag formulação em pó para inalação, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP3244952A4 (en) 2015-01-14 2018-11-14 Respira Therapeutics, Inc. Powder dispersion methods and devices

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003649A1 (en) * 1995-07-24 1997-02-06 Co-Ordinated Drug Development Ltd. Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
WO2012051426A2 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Glaxo Group Limited Aggregate nanoparticulate medicament formulations, manufacture and use thereof
CN108348459A (zh) * 2015-09-09 2018-07-31 诺华股份有限公司 靶向递送喷雾干燥制剂到肺
WO2018112258A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-21 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders

Also Published As

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