CN103635465A - 制备手性化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备式(V)化合物，尤其是泊沙康唑的方法，其中所述方法包括如下步骤：(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物；以及(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。

Description

制备手性化合物的方法

本发明涉及一种制备式(V)化合物，尤其是泊沙康唑(Posaconazole)的方法：

其中所述方法包括如下步骤：(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：

以及(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。此外，本发明涉及可以由所述方法得到或由所述方法得到的式(V)的手性化合物本身以及含有式(V)的手性化合物的特殊混合物和组合物。此外，本发明涉及质子性溶剂体系，优选包含水和/或醇的质子性溶剂体系在制备式(V)化合物中的用途。

背景现有技术

泊沙康唑(CAS登记号171228-49-2；CAS名称：2,5-脱水-1,3,4-三脱氧-2-C-(2,4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-D-苏-戊糖醇)为由如下结构表示的三唑类抗真菌药物：

泊沙康唑例如用于预防和/或治疗由念珠菌属(Candida)、毛霉菌属(Mucor)、曲霉菌属(Aspergillus)、镰孢属(Fusarium)或粗球孢子菌属(Coccidioides)在免疫功能不全患者和/或其中疾病难由其他抗真菌剂如两性霉素B、氟康唑或伊曲康唑治疗的患者和/或不耐受这些抗真菌剂的患者中引起的侵袭性真菌感染。

制备泊沙康唑的当前已知方法包括环化反应，由此得到上面所示结构的氧代三唑。就此而言，参考WO96/33178A1和WO95/17407A1。所述方法涉及在作为溶剂存在的甲苯中在强有机碱DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和合适的分子筛存在下在排除水分下加热相应原料，即苄基保护的原料。要求至少36小时的长反应时间，并且要求复杂的温度-时间分布。此外，所得产物的后处理费事且因此对于商业规模生产而言是昂贵的，因为需要许多洗涤步骤、过滤步骤和其他提纯步骤。其中必须应用真空蒸馏以得到苄基保护的目标化合物。因为苄基保护基团必须通过钯催化氢化分离，因此目标化合物被Pd污染可能导致问题。

如上所述，根据现有技术方法，用于所述环化方法的原料是其中-OH基团被苄基保护的化合物。若加入允许-OH基团的原位保护且同时允许相应羰基就该环化反应活化的甲硅烷基化剂如TMS(三甲基甲硅烷基)氯或BSA(双-三甲基甲硅烷基乙酰胺)，则使用具有未被保护的-OH基团的原料是可行的。若加入TMS碘，则可以进一步改进环化。正如在上面所讨论的现有技术方法中那样，该改进的方法必须在排除水分下进行。尽管反应时间与上述现有技术方法相比显著改善且例如为16小时的范围以及尽管不存在保护基团确实大大优于上面所讨论的现有技术方法，但仍需要一种甚至更加改进的方法，其在所用化合物的具体性质和/或反应参数如反应时间等等方面呈现出优点。此外，考虑到上面讨论的已知现有技术方法的冗长提纯方法，仍需要一种允许简化的后处理程序的方法。

发明概述

惊人地发现若上述环化方法在迄今为止对复杂分子的环化反应，尤其是对泊沙康唑的制备完全未知的溶剂体系中且在至少一种合适碱存在下进行，则可以显著改进该方法。

此外，发现在所述新溶剂体系中进行该环化反应也允许在后处理方法中的显著改进，尤其就结晶方法而言。因此，使用该新溶剂体系不仅提供了改进的环化方法，而且同时提供以出人意料的简单方式结晶该产物化合物的可能性。

尤其发现该新的环化方法允许原料的快速转化。此外，发现不仅可以快速进行环化，而且可以快速后处理所得的反应混合物，尤其是经由结晶。进一步发现在该新方法的过程中可以得到一种反应溶液，其在该环化反应完成之后在显著的时间期限内就其杂质含量而言保持稳定，这意味着杂质特性随时间基本保持不变。

因此，发现可以在合适碱，尤其是pK_b小于7的合适碱存在下在质子性溶剂体系中制备三唑啉酮类化合物，尤其如泊沙康唑。

该新方法的主要优点是可以将出人意料的简单溶剂体系用于该环化方法，根据本发明的优选实施方案，用于环化的原料在该溶剂体系中可以以其-OH基团呈未保护状态使用。

该新方法的另一主要优点可以在如下事实中见到，即额外地显著改进了提纯，尤其是通过结晶的提纯，因为根据本发明的又一优选实施方案，所需结晶产物可以从由该环化方法得到的反应混合物结晶。

因此，本发明涉及一种制备式(V)化合物的方法：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基，所述方法包括：

(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：

(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。

此外，本发明涉及可以由本发明方法得到或由本发明方法得到的式(V)的手性化合物：

本发明进一步涉及一种包含式(V)化合物的混合物：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基，所述混合物直接由其中形成式(V)化合物的环状结构部分

的环化反应得到，所述直接得到的混合物包含至少一种质子性溶剂，优选至少包含水和/或醇。

本发明进一步涉及一种结晶的式(Vb)化合物：

其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在：

所述结晶化合物直接通过一种包含如下步骤的方法得到：

(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：

(2)将(1)的混合物加热而得到一种包含式(Vb)化合物的混合物；

(3)由(2)中得到的混合物结晶式(Vb)化合物；

(4)任选分离该结晶的化合物；

其中式(IV)化合物为式(IVb)化合物：

其中所述化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(IVd)化合物存在：

本发明进一步涉及一种包含优选结晶的式(Va)的手性化合物或其盐的组合物：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，

所述组合物优选包含式(Vb)化合物：

其中所述优选结晶的化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vc)的异构体存在：

优选作为式(Vd)的异构体存在：

所述组合物含有至多70重量ppm，优选至多50重量ppm，更优选至多30重量ppm，更优选至多10重量ppm式(Ve)化合物，所述组合物尤其不含式(Ve)化合物：

优选式(Vf)化合物：

其中-R为-CH₂-C₆H₅，-R优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基，-R更优选为羟基保护基团，

以及其中所述组合物含有至多0.1面积%(HPLC)的式(IVd)化合物：

本发明进一步涉及一种治疗真菌侵染的药物组合物，包含抗真菌有效量的上述组合物和用于此的可药用添加剂。

本发明进一步涉及质子性溶剂体系，优选包含水和/或醇的质子性溶剂体系在使用式(IV)化合物作为原料制备式(V)化合物中的用途：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基。

此外，本发明还包括所述化合物的合适盐，优选生理上可接受的盐，溶剂化物，优选生理上可接受的溶剂化物，以及酯，优选生理上可接受的酯。

附图的简要说明

图1示出了根据本发明参考实施例1.3得到的式(IIIa)化合物的红外光谱(IR)。在图1中，以%表示的透射率位于y轴上，而波数cm^-1位于x轴上。尤其可见下列IR峰：3341，3298，2970，2881，1674，1497，1447，1319，1125，1071，945，910，876，775和650+/-2cm^-1。

图2示出了根据本发明参考实施例1.3得到的式(IIIa)化合物的X射线衍射图案。在图2中，作为每300秒的计数(线性标尺)测量的强度位于y轴上，而由以°计的2θ值表示的位置位于x轴上。尤其可见下列XRD峰：9.0，13.9，17.4，18.1，20.0，20.7，23.4，24.6，27.5和29.2+/-0.2°2θ。

图3示出了根据本发明参考实施例1.1(参考实施例1.1.h)得到的式(GG)化合物的HCl盐的X-射线粉末衍射图案(XRD)。顺式:反式比，即式(GGa)化合物:式(GGb)化合物的比例为99.2:0.8。在图3中，在x轴上示出了由以°计的2θ值表示的位置，在y轴上示出了作为每秒的计数(线性标尺)测量的强度。

图4示出了根据本发明参考实施例1.4得到的式(IVb)化合物的红外光谱(IR)。在图4中，以%表示的透射率位于y轴上，而波数cm^-1位于x轴上。尤其可见下列IR峰：3416，3118，2870，1671，1618，1498，1415，1380，1227，1135，1072，947，823，728和663+/-2cm^-1。

图5示出了根据本发明参考实施例1.4得到的式(IVb)化合物的X射线衍射图案。在图5中，作为每300秒的计数(线性标尺)测量的强度位于y轴上，而由以°计的2θ值表示的位置位于x轴上。尤其可见下列XRD峰：5.1，10.5，11.6，14.1，16.8，18.9，19.8，21.1，22.2和23.8+/-0.20°2θ。

详细说明

如上所述，本发明涉及一种制备式(V)化合物的方法：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基，所述方法包括：

(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：

(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。

环化式(IV)化合物而得到式(V)化合物

根据本发明方法的步骤(2)，加热由步骤(1)得到的混合物。通常对加热的温度和持续时间没有限制，条件是得到包含式(V)化合物的混合物。通常根据(1)中所用的下文详细说明的质子性溶剂体系适当选择在(2)中加热(1)的混合物的温度。

根据本发明的优选实施方案，将该混合物加热至40-140℃，优选50-120℃，更优选60-100℃，更优选70-85℃的温度。优选的温度范围例如为70-80℃或75-85℃。

就加热的持续时间而言，优选将(1)的混合物加热至多20小时，更优选至多17小时。进一步优选将(1)的混合物加热0.1-10小时，优选1-8小时，更优选2-6小时的时间。

本发明上下文中所用术语“加热的持续时间”涉及在上面限定的温度下加热该混合物的时间。该持续时间不包括用于将(1)的混合物由在(1)中得到的混合物的起始温度加热至将该混合物在(2)中保持的温度所用时间。在(2)中通常不需要将该混合物保持在一个特定温度下；可行的是将由(1)得到的混合物加热至如上所述范围内的第一温度，将该混合物在该第一温度下保持一定时间，并进一步加热或冷却该混合物至如上所述范围内的第二温度。原则上还可以选择三个或更多个温度。

此外，本发明方法还包括这样一种实施方案，其中加热至少部分地在(1)中提供该混合物的过程中进行。因此，步骤(2)不必完全在步骤(1)中提供该混合物之后随后进行。例如，可行的是在步骤(1)过程中混合某些化合物的过程中相对于所述某些化合物的温度提高由所述混合得到的相应混合物的温度。

质子性溶剂体系

根据本发明，在(1)中提供的混合物包含质子性溶剂体系。本发明上下文中所用术语“质子溶剂体系”涉及单一溶剂或两种或更多种溶剂的混合物。当该质子性溶剂体系由单一溶剂构成时，该溶剂为质子性溶剂。当该质子性溶剂体系由不止一种溶剂构成时，至少一种溶剂为质子性溶剂。若例如该质子性溶剂体系由两种溶剂构成，则这些溶剂之一或者这两种溶剂为质子性的。若例如该质子性溶剂体系由三种溶剂构成，则这些溶剂之一或这些溶剂中的两种或这三种溶剂为质子性的。本发明上下文中所用术语“质子性溶剂”涉及含有可解离质子的溶剂。根据本发明，优选质子性溶剂为具有与氧原子键合的氢原子以形成羟基和/或如在胺基团中那样具有与氮原子键合的氢原子的溶剂。根据本发明，更优选质子性溶剂为具有与氧原子键合的氢原子以形成羟基的溶剂。

更优选(1)的该质子性溶剂体系包含水，或至少一种醇，或水和至少一种醇。更优选当该质子性溶剂体系包含至少一种醇时，该质子性溶剂体系仅含一种醇。本发明上下文中所用术语“仅一种醇”包括其中该质子性溶剂体系中所包含的给定醇可以含有对熟练技术人员已知的其他醇而言为常规的少量杂质的实施方案。

除了水和/或醇外，本发明的质子性溶剂体系可以含有至少一种其他溶剂，优选至少一种其他有机溶剂，该溶剂为质子性的或非质子性的。根据本发明的优选实施方案，当在该质子性溶剂体系中含有至少一种该类其他溶剂时，所述其他溶剂为酮。

因此，本发明涉及上述方法，其中该质子性溶剂体系包含水和/或醇，以及任选至少一种其他有机溶剂，所述至少一种其他有机溶剂优选为酮。

因此，本发明的该质子性溶剂体系可以包含水和醇，优选由水和醇构成，或者可以包含水和其他有机溶剂，优选酮，优选由水和其他有机溶剂，优选酮构成，或者可以包含醇和其他有机溶剂，优选酮，优选由醇和其他有机溶剂，优选酮构成。根据本发明的再一优选实施方案，该质子性溶剂体系包含水且除水以外还包含醇或其他溶剂，优选酮。

因此，本发明涉及上述方法，其中该质子性溶剂体系包含水和醇，优选由水和醇构成，或者包含水和酮，优选由水和酮构成。

如上所述，可行的是该质子性溶剂体系由仅一种溶剂构成。该溶剂例如为水。对于包含水和除水以外还包含至少一种其他组分如醇和/或其他有机溶剂如酮的质子性溶剂体系而言，该质子性溶剂体系的水含量小于100体积%，例如至多75体积%或至多50体积%或至多25体积%。优选本发明的质子性溶剂体系含有不超过25体积%的水。

因此，本发明涉及上述方法，其中该质子性溶剂体系包含水，其中该质子性溶剂体系的水含量基于该质子性溶剂体系的总体积为至多25体积%。

就该醇而言没有任何特殊限制，条件是它与水组合和/或与其他溶剂组合用作式(IV)化合物的溶剂并允许在(2)中得到式(V)化合物。优选本发明质子性溶剂体系的醇含有1、2、3、4或5个碳原子。更优选该醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇。最优选该醇为异丙醇。

就其他溶剂，优选该酮而言没有任何特殊限制，条件是它与水组合和/或与该醇组合用作式(IV)化合物的溶剂并允许在(2)中得到式(V)化合物。酮以外的可行溶剂可以包括二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙腈等。优选该优选的其他溶剂，即该酮，含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，更优选3、4、5或6个碳原子。更优选该酮选自丙酮和甲基异丁基酮(MIBK)。

因此，本发明涉及上述方法，其中该醇包含1-5个碳原子且优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇，并且其中该酮包含3-9个碳原子且优选选自丙酮和甲基异丁基酮(MIBK)。

本发明的质子性溶剂包括但不限于水，或甲醇，或乙醇，或异丙醇，或正丁醇，或水和甲醇的混合物，或水和乙醇的混合物，或水和异丙醇的混合物，或水和正丁醇的混合物，或水和丙酮的混合物，或水和MIBK的混合物。还可行的是甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中至少一种与丙酮和/或MIBK的混合物。

最优选就其组分而言该质子性溶剂体系由水和异丙醇构成。水相对于异丙醇的体积比通常为1:12-3:1，更优选1:5-1:1。如上所述，在本发明的甚至更优选质子性溶剂体系中，水含量为至多25体积%。因此，最优选水相对于异丙醇的体积比为至多1:3，尤其是1:3-1:4。

因此，本发明还涉及上述方法，其中该质子性溶剂体系为水和异丙醇的混合物，其中水相对于异丙醇的体积比为1:12-3:1，优选1:5-1:1，更优选1:4-1:3。

本发明通常还涉及质子性溶剂体系，优选包含水和/或醇的质子性溶剂体系在使用式(IV)化合物作为原料制备式(V)化合物中的用途：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基。

合适的碱

就(1)中所用合适碱而言没有特殊限制，条件是它允许在(2)中得到式(V)化合物。通常也可以使用两种或更多种合适的碱性化合物。可以使用至少一种无机碱，或至少一种有机碱，或至少一种无机碱和至少一种有机碱。优选仅使用一种合适的碱性化合物。优选合适的碱具有的pK_b小于7，更优选至多为3，更优选至多为0。

通常可行的是上述质子性溶剂体系的至少一种组分可以用作合适的碱。就该类实施方案而言，本发明上下文中所用术语“提供包含质子性溶剂体系和合适碱的混合物”涉及如下一种方法，其中该合适的碱不是不同于该质子性溶剂体系的各组分的化合物。若例如使用两种或更多种合适的碱，则可行的是至少一种碱为质子性溶剂且至少一种碱不为质子性溶剂。根据可行的实施方案，可以用作质子性溶剂且同时可以用作碱的化合物是氨或胺类如三乙胺(TEA)。

根据本发明的优选实施方案，使用至少一种不为质子性溶剂且不为该质子性溶剂体系的组分的碱。就上述无机碱而言，优选氢氧化物和碳酸盐。就上述有机碱而言，优选醇盐。

因此，本发明涉及上述方法，其中合适的碱是至少一种氢氧化物，或至少一种碳酸盐，或至少一种醇盐，或至少一种氢氧化物和至少一种碳酸盐的混合物，或至少一种氢氧化物和至少一种醇盐的混合物，或至少一种碳酸盐和至少一种醇盐的混合物，或至少一种氢氧化物、至少一种碳酸盐和至少一种醇盐的混合物。

就上述氢氧化物、碳酸盐和醇盐的阳离子而言不存在特殊限制，条件是根据(2)得到式(V)化合物。例如，作为合适的阳离子可以提到碱金属和碱土金属，优选碱金属。在碱金属中尤其优选钠、钾和锂。

因此，本发明涉及上述方法，其中氢氧化物选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；其中碳酸盐选自碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾；其中醇盐选自碱金属醇盐和碱土金属醇盐，优选碱金属醇盐，更优选钠醇盐、钾醇盐、锂醇盐。

关于该醇盐，优选具有1、2、3、4或5个碳原子，更优选1、2、3或4个碳原子的化合物。甚至更优选该醇盐选自甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐和正丁醇盐。

通常优选将无机碱用于本发明方法中，尤其优选上述氢氧化物。根据本发明的特别优选实施方案，合适的碱为氢氧化钠。

因此，本发明涉及其中该质子性溶剂体系包含水和醇，优选由水和醇构成，以及其中合适的碱为无机碱的上述方法。更优选该质子性溶剂体系包含水和具有1、2、3、4或5个碳原子的醇，优选由水和具有1、2、3、4或5个碳原子的醇构成，并且无机碱为氢氧化物。甚至更优选该质子性溶剂体系包含水和选自如下的醇，优选由水和选自如下的醇构成：甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇，以及无机碱为碱金属氢氧化物。根据本发明的一个尤其优选实施方案，该质子性溶剂体系由水和异丙醇构成且合适的碱为氢氧化钠，该质子性溶剂体系甚至更优选具有至多25体积%的水含量。

就(1)中所提供的混合物的合适碱含量而言没有特殊限制，条件是在(2)中得到式(V)化合物。优选在(1)中所提供的混合物中碱相对于式(IV)化合物的摩尔比为0.1:1-3:1，优选0.4:1-2.5:1，更优选0.6:1-2:1。尤其优选的范围是0.75:1-1.5:1，更优选0.85:1-1.25:1，更优选0.95:1-1.05:1。

因此，本发明涉及上述方法，其中在(1)中所提供的混合物中合适碱相对于式(IV)化合物的摩尔比为0.1:1-3:1，优选0.75:1-1.5:1，更优选0.95:1-1.05:1。

在(1)中所提供的混合物的pH使用pH敏感性电极测定为优选至少10，更优选至少11，更优选12-14。

如上所述，在(1)中所提供的混合物包含式(IV)化合物、该质子性溶剂体系和合适的碱。优选在(1)中所提供的混合物由式(IV)化合物、该质子性溶剂体系和合适的碱构成。本发明上下文中所用术语“质子性溶剂体系”包括该质子性溶剂体系的各组分中所含常规杂质。本发明上下文中所用术语“合适的碱”包括该合适碱的各组分中所含常规杂质。本发明上下文中所用术语“式(IV)化合物”包括常规杂质和/或以式(IV)化合物所用特殊化学形式含有的组分。若例如作为基本纯净的结晶化合物使用式(IV)化合物，则术语“式(IV)化合物”包括由结晶方法得到的结晶化合物中所含的杂质。若例如以本文详细描述的结晶加合物形式作为结晶化合物使用式(IV)化合物，则术语“式(IV)化合物”包括由结晶方法得到的结晶化合物中所含的杂质以及额外包括该结晶加合物的其他组分。当该结晶加合物例如为由本文详细描述的步骤(0.5)得到的式(IV)化合物:咪唑:DCM的结晶加合物时，术语“式(IV)化合物”除了式(IV)化合物外还包括该加合物的其他组分，即咪唑和二氯甲烷(DCM)。对于该类加合物，式(IV)化合物最优选为式(IVd)化合物。

在上面的段落“背景现有技术”中描述了根据一种可行方法，式(IV)化合物，尤其是以其未保护形式含有-OH基团的式(IV)化合物的环化可以使用甲硅烷基化剂如TMS(三甲基甲硅烷基)氯或BSA(双-三甲基甲硅烷基乙酰胺)进行，甲硅烷基化剂的加入允许-OH基团的原位保护且同时允许相应羰基就该环化反应活化。与因为最终得到的式(V)化合物不可能含有任何带有被保护-OH基团的杂质而本身为已知现有技术方法的显著改进的该方法相比，本发明方法的主要优点是无需甲硅烷基化剂。根据本发明，发现不必使用甲硅烷基化剂，这又允许使用尤其对于工业规模生产式(V)化合物而言与使用甲硅烷基化剂所必需的严格无质子性溶剂的溶剂体系相比处理起来容易得多的质子性溶剂体系。

因此，本发明还涉及上述方法，其中加热(1)的混合物的步骤(2)在不存在双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和三甲基甲硅烷基卤(TMS)，优选三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，更优选三烷基甲硅烷基卤下，优选在不存在甲硅烷基化剂下进行。

根据本发明的可行实施方案，可以使用一方面形成该质子性溶剂体系且另一方面为该合适碱的化合物。作为该类化合物的实例，可以提到二异丙基胺。通常可以使用一种或多种该类化合物，单独或与至少一种其他质子性溶剂和/或至少一种合适碱组合。

如上所述，在较短时间之后可以由本发明方法实现基本完全转化，即式(IV)化合物经由环化的转化可以快速进行。尽管在一些实施方案中可以选择更长的反应时间，但典型的短时间为至多约6小时，如至多2小时，或至多3小时，或至多6小时。

原料，式(IV)化合物

根据本发明方法的步骤(1)，提供了一种包含式(IV)化合物的混合物：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基。

基团X ₂

对于化合物(IV)的基团X₂的特定化学性质通常没有限制，条件是由在(1)中提供的混合物开始根据(2)得到式(V)化合物。

根据本发明的优选实施方案，X₂为支化烷基，更优选支化烷基。优选所述支化烷基适当地被至少一个不为烷基的合适取代基取代，优选被正好一个不为烷基的合适取代基取代。对于该类合适的取代基通常没有限制，条件是由在(1)中提供的混合物开始根据(2)得到式(V)化合物。优选合适的取代基为任选适当保护的羟基。

根据更优选的实施方案，X₂为式(X2)的基团：

其中式(X2)中的虚线表示式(IV)和(V)中X₂和N原子之间的键。

在(X2)中，基团R₁优选为H或优选具有1-6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子，更优选1-4个碳原子，即1、2、3或4个碳原子，更优选1或2个碳原子，尤其是2个碳原子的直链或支化烷基。

进一步在(X2)中，基团R'优选为H或优选具有1-10个，更优选1-8个碳原子的任选取代烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，或合适的官能基团，该官能基团任选适当地被保护。当基团R'为任选取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基时，优选具有1-6个，优选1-4个碳原子的烷基。更优选基团R'为羟基-OH或适当地保护的羟基。因此，根据优选实施方案，基团R'为-O-R，其中-R为-H或合适的羟基保护基团。对于该类合适的羟基保护基团通常没有特殊限制，条件是由在(1)中提供的混合物开始根据(2)得到式(V)化合物。优选合适的羟基保护基团为苄基或基团-SiR_a,R_bR_c，其中基团R_a、R_b和R_c可以相同或不同且优选为烷基或芳基。本发明上下文中所用术语“芳基”涉及碳环芳族基团，如苯基或萘基等。本发明上下文中所用术语“烷基”涉及优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子，更优选1、2或3个碳原子，更优选1个碳原子的直链或支化烷基结构部分。尤其优选基团-R为-H或选自-Si(CH₃)₃和苄基的羟基保护基团，-R最优选为-H。

因此，本发明涉及上述方法，其中R₁为H或优选具有1-6个碳原子的烷基，以及其中-R'选自-H、-烷基和-O-R，其中-R为-H或优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选取代的烷基和芳基。

本发明更优选涉及上述方法，其中R₁为具有1-4个碳原子，优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，尤其是乙基，以及其中-R'为-O-R，其中-R为-H或选自-Si(CH₃)₃和苄基的羟基保护基团，优选-H。

基团X ₁

对于化合物(IV)的基团X₁的特定化学性质通常没有限制，条件是由在(1)中提供的混合物开始根据(2)得到式(V)化合物。X₁通常为任选取代的芳基。

本发明上下文中所用术语“任选取代的芳基”涉及例如具有至多6个或至多12个碳原子的芳基。若该芳基为取代的芳基，则碳原子数涉及相应未取代芳基的碳原子数。根据本发明的优选实施方案，选择任选取代的芳基以允许制备式(V)化合物，尤其是制备可以用作抗真菌剂的化合物。更优选X₁为适当取代的芳基，更优选适当取代的苯基。

优选X₁为式(X1)的基团：

其中Z₁和Z₂适当地为所示苯环的取代基且X为合适的杂原子或另一合适的化学结构部分，其中优选选择Z₁和Z₂以及X以允许制备可以用作抗真菌剂的化合物(V)。优选Z₁和Z₂独立地为卤素，更优选F或Cl，更优选F，其中-X-为杂原子，优选-O-，或烷基结构部分，优选-CH₂-，更优选-X-为-CH₂-。

因此，本发明还涉及上述方法，其中X₁为式(X1)的基团：

其中Z₁和Z₂独立地为F或Cl，优选F，其中-X-为-O-或-CH₂-，优选-CH₂-，以及其中式(X1)中的虚线表示式(IV)中X₁和NH基团之间的键以及式(V)中X₁和N原子之间的键。

更优选X₁为式(X1_cis)的基团：

其中Z₁和Z₂独立地为F或Cl，优选F，其中-X-为-O-或-CH₂-，优选-CH₂-，以及其中式(X1_cis)中的虚线表示式(IV)中X₁和NH基团之间的键以及式(V)中X₁和N原子之间的键。

因此，根据本发明的甚至更优选实施方案，本发明环化方法的原料，即式(IV)化合物，具有下列结构：

优选

更优选

更优选

更优选

原料，式(IV)化合物的制备

对于如何制备式(IV)化合物通常没有限制。尤其在其中基团X₂具有如上所定义的如下优选结构的情况下：

式(IV)化合物可以根据一种包括如下步骤的方法制备：

(0.1)提供式(I)化合物或其盐：

X₁-NH₂  (I)

其中X₁为任选适当取代的芳基；

(0.2)提供式(IIa)化合物：

O＝C＝N-Y₀  (IIa)

其中Y₀为任选取代的烷基或芳基；

或优选光气或式(IIb)的光气衍生物：

其中Y₁N-和Y₂N-为相同或不同的任选取代氮杂环结构部分，优选选自咪唑基和苯并咪唑基，更优选咪唑基，优选的式(IIb)化合物为羰基二咪唑(CDI)；

(0.3)提供式(III)化合物或其盐：

(0.4)使式(I)、(IIa)和/或(IIb)以及(III)化合物在溶剂，优选二氯甲烷(DCM)中以任何顺序混合并反应而得到含有式(IV’)化合物的反应混合物：

步骤(0.1)—提供式(I)化合物

如上面就基团X₁所述，式(I)化合物最优选为下式的手性化合物：

其中Z₁和Z₂独立地为F或Cl，优选F。甚至更优选式(I)化合物为下式化合物：

其中Z₁和Z₂独立地为F或Cl，优选F，并且其中根据甚至更优选的实施方案，所述化合物中至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为下式的异构体存在：

因此，根据本发明的优选实施方案，式(I)化合物为下式化合物：

其中所述化合物中至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Ia)的异构体存在：

因此，本发明尤其涉及其中式(I)化合物为式(Ia)化合物的上述方法。

就式(Ia)化合物的制备而言没有特殊限制。优选式(Ia)化合物通过使式(A)化合物与式(B)化合物反应而制备：

就提供式(A)化合物而言没有特殊限制。制备式(A)化合物的可行方法例如公开于M.Hepperle等，Tetrahedron Lett.2002，43，3359-3363，US6,355,801B1或EP1230231B1中。

就提供式(B)化合物而言没有特殊限制。制备式(B)化合物的可行方法例如公开于US5,403,937，EP0736030A1或WO95/17407中。

根据本发明的优选实施方案，式(B)化合物由一种其中将式(GGa)化合物的HCl盐转化成式(B)化合物的方法提供：

就将式(GGa)化合物的HCl盐转化成式(B)的相应甲苯磺酸酯而言没有特殊限制。根据本发明的优选实施方案，式(GG)化合物的该至少部分结晶盐，优选结晶盐：

以悬浮于合适液体，最优选二氯甲烷(DCM)中的形式提供。向该悬浮液中加入优选至少一种合适的有机氮碱如三乙胺(TEA)和/或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。在10-40℃的优选温度下向所得混合物中加入合适的含对甲苯磺酰基化合物如对甲苯磺酰氯(TsCl)并优选反应1-6小时。优选将所得含有式(B)化合物的反应混合物适当萃取，并任选在适当浓缩之后以固体由所得有机层得到式(B)化合物，例如通过结晶得到，该固体可以任选适当干燥并优选随后在没有任何其他中间处理下用作与式(A)化合物反应的原料。为得到式(B)化合物使用结晶有利地允许提纯所述化合物并允许使用所述化合物的本文所述方法直接扩大到大规模生产。

就式(GGa)化合物的HCl盐的制备而言没有特殊限制。根据本发明的优选实施方案，该HCl盐根据一种由其得到式(GG)化合物的HCl盐的方法制备，所述式(GG)化合物含有式(GGa)的顺式异构体和式(GGb)的反式异构体：

根据本发明的优选实施方案，所述优选结晶的HCl盐含有至少97%，优选至少98%，更优选至少99%的式(GGa)的顺式异构体的HCl盐和至多3%，优选至多2%，更优选至多1%的式(GGb)的反式异构体的HCl盐。

根据本发明甚至更优选的实施方案，所述式(GG)化合物的HCl盐由一种包括如下步骤的方法得到：

(I)提供包含在第一合适溶剂中的式(GG)化合物；

(II)用包含在第二种合适溶剂中的HCl处理包含在该第一种合适溶剂中的

式(GG)化合物，得到式(GG)化合物的HCl盐。

根据本发明优选实施方案提供式(GG)化合物的HCl盐的方法尤其包括根据下列实施方案及其所示的相应组合的步骤：

1.一种制备式(GG)化合物的盐酸(HCl)盐的方法：

所述式(GG)化合物含有式(GGa)的顺式异构体和式(GGb)的反式异构体：

所述方法包括：

(I)提供包含在第一种合适溶剂中的式(GG)化合物；

(II)用包含在第二种合适溶剂中的HCl处理包含在该第一种合适溶剂中的

式(GG)化合物，得到式(GG)化合物的HCl盐。

2.实施方案1的方法，其中在(I)中提供的式(GG)化合物含有80-95%，优选85-95%的式(GGa)的顺式异构体和20-5%，优选15-5%的式(GGb)的反式异构体。

3.实施方案1或2的方法，其中在(I)中通过一种包括如下步骤的方法提供式(GG)化合物：

(i.1)使式(AA)化合物：

其中L为离去基团，优选卤素，更优选Cl，在溶剂中与包含亲核基团R_aaaR_bbbR_cccSi-CH₂的亲核化合物反应，其中R_aaa、R_bbb和R_ccc相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基，得到含有下式的β-羟基硅烷作为中间体的反应混合物：

所述反应优选在-50℃至+20℃，更优选-30℃至+10℃，更优选-15℃至+5℃的温度下进行；

(i.2)用促进消去反应的试剂处理所得反应混合物，优选不改变溶剂，得到含有式(BB)化合物的反应混合物：

其中所述处理在-20℃至+70℃的温度下进行且其中所述试剂优选为酸，优选无机酸，更优选硫酸，其中若使用硫酸，则进行所述处理的温度优选为40-50℃；

(ii)使式(BB)与丙二酸酯R₁₁OOC-CH₂-COOR₂₂反应，得到式(CC)化合物：

其中R₁₁和R₂₂独立地为任选适当取代的具有1-5个碳原子的烷基，优选乙基，

其中在(ii)之后且在(iii)之前，任选通过在合适溶剂，优选环己烷中萃取而分离式(CC)化合物；

(iii)还原式(CC)化合物而得到式(DD)化合物：

其中所述还原剂优选为相对于式(CC)化合物以至多2摩尔当量的量使用的LiBH₄，所述还原优选在优选包含水的合适溶剂中进行，该溶剂优选选自水、醇以及水和至少一种醇的混合物，更优选选自水、甲醇、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选选自水、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选选自水、异丙醇以及水和异丙醇的混合物，该溶剂最优选为水和异丙醇的混合物，其中该溶剂优选包含1-20体积%，更优选5-15体积%水；

(iv)用异丁酸酐酰化式(DD)化合物，得到式(EE)化合物：

所述酰化优选在合适酶，优选Novo SP435酶存在下在合适溶剂，优选乙腈或甲苯，更优选甲苯中进行，

其中在(iv)之后且在(v)之前，优选至少部分结晶式(EE)化合物；

(v)使式(EE)化合物与选自Cl₂、Br₂和I₂的卤素Hal₂，优选I₂，在碱存在下在溶剂中反应而得到式(FF)化合物：

其中化合物(FF)中优选80-95%，更优选85-95%的分子作为式(FFa)的顺式异构体存在：

并且化合物(FF)中优选20-5%，更优选15-5%的分子作为式(FFb)的反式异构体存在：

其中该溶剂优选为乙酸乙酯且其中该碱优选为碳酸氢钠，以及其中式(EE)化合物反应的温度优选小于0℃，更优选不超过-5℃，甚至更优选不超过-10℃；

(vi.1)优选在+70℃至+100℃，更优选+80℃至+95℃，更优选+85℃至+90℃的温度下，优选在不存在DMPU(1,3-二甲基3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)下在溶剂，优选极性非质子溶剂，例如DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和DMSO，更优选DMSO中加热式(FF)化合物与1,2,4-三唑碱金属盐，优选钠盐，并用适合促进酯结构部分的皂化的碱处理所得反应混合物，所述碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸盐，优选碱金属碱，所述碱优选加入含水介质和/或醇介质中，其中合适的醇是含有1-6个，优选1-4个，更优选1-3个，最优选1-2个碳原子的醇，所述碱甚至更优选为氢氧化钠，其优选作为水溶液在甲醇存在下使用，得到式(GG)化合物：

其中优选80-95%，更优选85-95%的分子作为式(GGa)的顺式异构体存在：

并且优选20-5%，更优选15-5%的分子作为式(GGb)的反式异构体存在：

(vi.2)通过在合适溶剂中萃取而从由(vi.1)得到的反应混合物分离式(GG)化合物，该溶剂优选为极性水不溶混性溶剂，更优选酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚如四氢呋喃或甲基四氢呋喃，酮如甲基异丁基酮，卤代溶剂如DCM，甲苯，或这些溶剂中两种或更多种的混合物，更优选酯或醚，更优选醚，甚至更优选甲基四氢呋喃。

4.实施方案3的方法，其中根据其在(I)中提供的式(GG)化合物的方法进一步包括(vii)在(vi.2)之后至少部分结晶式(GG)化合物。

5.实施方案1-4中任一项的方法，其中式(GG)化合物包含在其中的所述第一合适溶剂为有机溶剂，优选醇和/或醇的前体，醚，酮，酯或其中两种或更多种的混合物。

6.实施方案1-5中任一项的方法，其中式(GG)化合物包含在其中的所述第一合适溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、二

烷、甲醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、丙酮、2-丁酮和甲基异丁基酮(MIBK)，以及其中所述第二溶剂选自二

烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、甲醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇和甲苯。

7.实施方案5或6的方法，其中所述第一和/或第二溶剂包括醇和/或醇的前体。

8.实施方案7的方法，其中所述第一溶剂为MIBK且所述第二溶剂为THF，或者其中所述第一和第二溶剂均为正丁醇。

9.实施方案7或8的方法，其中在(II)中的处理在20-100℃，优选40-80℃，更优选55-65℃的温度下进行。

10.实施方案7-9中任一项的方法，其中在(II)中相对于式(GG)化合物以1.0:1-2.0:1，优选1.1:1-1.8:1，更优选1.2:1-1.7:1，更优选1.3:1-1.5:1的摩尔比HCl:(GG)使用包含在所述第二溶剂中的HCl。

11.实施方案7-10中任一项的方法，进一步包括在(II)之后至少部分结晶式(GG)化合物的HCl盐。

12.实施方案11的方法，其中式(GG)化合物的所述至少部分结晶的HCl盐含有至少97%，优选至少98%，更优选至少99%的式(GGa)的顺式异构体的HCl盐和至多3%，优选至多2%，更优选至多1%的式(GGb)的反式异构体的HCl盐。

13.实施方案7-12中任一项的方法，进一步包括：

(IIa)分离式(GG)化合物的所述至少部分结晶的HCl盐，优选通过过滤分离，任选随后用合适溶剂，优选MIBK洗涤。

14.实施方案1-6中任一项的方法，其中在(II)中的处理在0-100℃的温度下进行且其中在(II)中相对于式(GG)化合物以1.0:1-3.0:1，优选1.5:1-2.5:1，更优选2.0:1-2.2:1的摩尔比HCl:(GG)使用包含在所述第二溶剂中的HCl。

15.实施方案14的方法，进一步包括在(II)之后至少部分结晶式(GG)化合物的HCl盐。

16.实施方案15的方法，其中所述至少部分结晶的HCl盐含有80-95%，优选85-95%的式(GGa)的顺式异构体的HCl盐和20-5%，优选15-5%的式(GGb)的反式异构体的HCl盐。

17.实施方案15或16的方法，进一步包括：

(IIb)分离式(GG)化合物的所述至少部分结晶的HCl盐，优选通过过滤分离，任选随后用合适溶剂，优选甲基叔丁基醚(MTBE)、丙酮或甲基异丁基酮(MIBK)，更优选MTBE洗涤。

18.实施方案17或实施方案13的方法，进一步包括：

(III)使式(GG)化合物的所述至少部分结晶的HCl盐在合适溶剂，优选包含MIBK的溶剂中进行固体提取，得到式(GG)化合物的HCl盐，由此提高式(GGa)的顺式异构体的HCl盐含量。

19.实施方案18的方法，其中所述合适溶剂为MIBK或MIBK和醇，优选正丁醇的混合物，其中MIBK相对于所述醇的摩尔比优选为0.5:1-10:1，更优选0.75:1-5:1，更优选0.95:1-1.05:1。

20.实施方案18或19的方法，其中所述固体提取在20-100℃，优选40-80℃，更优选55-65℃的温度下进行。

21.实施方案18-20中任一项的方法，其中在(III)中式(GG)化合物的HCl盐浓度为0.25-0.75mol/l溶剂，优选0.55-0.65mol/l溶剂。

22.实施方案18-20中任一项的方法，进一步包括在(III)之后分离式(GG)化合物的所述至少部分结晶的HCl盐。

23.实施方案18-22中任一项的方法，其中由(III)得到的式(GG)化合物的所述至少部分结晶的HCl盐含有至少97%，优选至少98%，更优选至少99%的式(GGa)的顺式异构体的HCl盐和至多3%，优选至多2%，更优选至多1%的式(GGb)的反式异构体的HCl盐。

24.实施方案18-23中任一项的方法，进一步包括：

(IIIa)从由(III)得到的混合物中分离式(GG)化合物的所述至少部分结晶的HCl盐，优选通过过滤分离，任选随后用合适溶剂，优选乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤。

25.实施方案24的方法，进一步包括对由(IIIa)得到的所述HCl盐根据实施方案18-23中任一项的方法进行固体提取，优选随后根据实施方案24的方法分离如此得到的HCl盐。

就式(A)化合物与式(B)化合物的反应而言没有特殊限制，条件是得到式(I)化合物。

优选根据本发明的步骤(0.1)，式(I)化合物由一种包括如下步骤的方法提供：

(aa)使式(A)化合物：

在合适溶剂中在合适碱存在下与式(B)化合物反应：

尽管对于合适的溶剂没有特殊限制，但本发明的优选溶剂是极性溶剂。合适的溶剂尤其是极性质子性溶剂或其中两种或更多种的混合物，或极性非质子溶剂或其中两种或更多种的混合物。更优选合适的溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，特别优选乙醇或DMSO。

任选地，在步骤(aa)中的反应在至少一种合适抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)存在下进行。

对于合适的碱没有特殊限制，条件是式(A)化合物和式(B)化合物可以相互反应而得到所需产物。根据本发明优选的碱是无机碱，更优选碳酸盐、氢氧化物和/或碳酸氢盐，及其混合物。甚至更优选相应的阳离子选自碱金属离子、碱土金属离子或其混合物。作为碱金属可以提到锂、钠或钾。作为碱土金属可以提到镁、钙、锶或钡。因此，优选的碱尤其是碱金属和/或碱土金属碳酸盐，碱金属和/或碱土金属氢氧化物，和/或碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，特别优选氢氧化钠和碳酸钾。

对于优选的碱氢氧化钠，尤其优选作为水溶液使用所述碱。发现尤其有利的是使用碱浓度为至少20重量%，优选至少45重量%的水溶液，这导致反应速率显著加速且通过降低副产物形成而提高所述反应的选择性。

相对于式(A)化合物，优选使用过量式(B)化合物。因此，本发明涉及其中在步骤(aa)中式(B)化合物与式(A)化合物的摩尔比大于1的上述方法。进一步优选的摩尔比为大于1:1至1.2:1。尤其优选的摩尔比为1.05:1-1.15:1，特别优选摩尔比为1.1:1。

相对于式(A)化合物，优选使用过量碱。因此，本发明涉及其中在步骤(aa)中碱与式(A)化合物的摩尔比大于1的上述方法。进一步优选的摩尔比为大于1:1至2.0:1，更优选大于1:1至1.8:1，更优选大于1:1至1.6:1，更优选大于1:1至1.5:1。

可以适当选择在(aa)中的反应所进行的温度。优选的温度为20-35℃，更优选25-32℃。

在(aa)中的反应所进行的pH通过加入上述碱适当控制。该反应尤其在至少10的pH下进行。

由本发明的步骤(aa)作为含于反应混合物中的结晶产物得到式(I)化合物。根据优选实施方案，将式(I)化合物与反应混合物适当分离并任选适当洗涤。所述任选的洗涤优选用碱作为洗涤剂进行，其中优选无机碱如氢氧化钠。优选碱浓度为0.1-5重量%，特别优选0.5-2重量%。额外地，式(I)化合物可以进一步用水洗涤至少一次和/或用至少一种合适醇如异丙醇洗涤至少一次。

尽管通常可以将如此得到的产物不进一步处理而用于进一步的步骤，但根据本发明优选将由步骤(aa)得到的产物再结晶。因此，本发明涉及进一步包括(bb)再结晶式(I)化合物的上述方法。

尽管每一合适的再结晶方法是可行的，但尤其优选由乙腈和/或水再结晶式(I)化合物至少一次。发现与由水分离相比，由乙腈再结晶而得到的产物可以更容易地干燥并且因此由乙腈再结晶允许更温和的后处理条件。

干燥如此再结晶的式(I)化合物优选在至多75℃，优选至多70℃的温度下，优选至多500毫巴，更优选至多100毫巴，更优选至多75毫巴的压力下进行。

最优选再结晶或干燥或再结晶和干燥在惰性气氛下如在氮气气氛下进行。

任选地，可以用合适的多孔材料处理产物以除去剩余的杂质。其中作为该类合适材料可以提到木炭。

步骤(0.2)—提供式(IIa)或(IIb)化合物

根据本发明方法的步骤(0.2)，提供式(IIa)或(IIb)化合物：

O＝C＝N-Y₀  (IIa)

就式(IIa)化合物而言，基团Y₀为任选取代的烷基或芳基。本发明上下文中所用术语“任选取代的芳基”涉及例如具有至多6个或至多12个碳原子的芳基。若该芳基为取代的芳基，则碳原子数涉及相应未取代芳基的碳原子数。本发明上下文中所用术语“任选取代的烷基”涉及例如具有1-20个，优选1-10个碳原子的直链或支化烷基。若该烷基为取代烷基，则碳原子数涉及相应未取代烷基的碳原子数。作为优选的式(IIa)化合物可以提到苯基异氰酸酯。

就式(IIb)化合物而言，基团Y₁N-和Y₂N-相同或不同且为任选取代的氮杂环结构部分。本发明上下文中所用术语“氮杂环”涉及含有至少一个，优选1、2或3个，更优选2个氮原子的环状基团。该环状结构本身优选总共含有5-10个原子，优选总共5-9个原子。尤其优选的基团Y₁N-和Y₂N-是咪唑基或苯并咪唑基。根据本发明尤其优选的实施方案，式(IIb)化合物为式(IIc)的羰基二咪唑(CDI)：

式(IIb)化合物通常以含于合适溶剂或两种或更多种合适溶剂的混合物中的形式使用。该类合适溶剂例如为DCM、THF、Me-THF、DMF、乙腈、酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，尤其优选DCM。

步骤(0.3)—提供式(III)化合物

根据本发明的步骤(0.3)，提供式(III)化合物或其合适盐：

在式(III)化合物中，基团R₁优选为具有1-6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子，更优选1-4个碳原子，即1、2、3或4个碳原子，更优选1或2个碳原子，尤其是2个碳原子的直链或支化烷基团。

此外，在式(III)化合物中，基团-R为-H或合适的羟基保护基团。可行的保护基团例如给于Greene等，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley-Interscience(1999)中。

优选该合适的羟基保护基团为苄基或基团-SiR_aR_bR_c，其中基团R_a、R_b和R_c可以相同或不同且优选为烷基或芳基。本发明上下文中所用术语“芳基”涉及碳环芳族基团，如苯基或萘基等。本发明上下文中所用术语“烷基”涉及优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子，更优选1、2或3个碳原子，更优选1个碳原子的直链或支化烷基结构部分。甚至优选基团-R为-H或选自-Si(CH₃)₃和苄基的羟基保护基团，-R最优选为-H。

甚至更优选作为特定量的分子以下式化合物存在的结晶化合物提供式(III)化合物：

因此，本发明涉及上述方法，其中式(III)化合物为优选结晶的如下化合物：

以及其中根据进一步优选的实施方案，所述结晶化合物中至少95%，优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(IIIb)化合物存在：

对式(III)化合物，尤其是式(IIIa)化合物的制备通常没有特殊限制。

根据一种优选方法，在本发明的步骤(1.3)中通过一种包括下列步骤的方法提供其中-R=-H或基团-SiR_aR_bR_c的式(III)化合物：

(a)提供式(i)的手性化合物：

其中Y为任选取代的芳基结构部分，优选任选取代的苯基结构部分，更优选未取代的苯基，所述在(a)中的提供优选包括使丙醛在溶剂中与式(j)化合物，优选亚硝基苯在优选包含至少一种有机催化剂，更优选脯氨酸(Pro)，更优选D-Pro的催化剂体系存在下反应：

O=N-Y  (j)，

所述催化剂体系任选进一步包含促进剂，优选脲衍生物，更优选1-(2-二甲氨基乙基)-3-苯基脲，其中在(a)中提供的式(i)的手性化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为

存在，

所述丙醛与式(j)化合物的反应优选在-15℃至+5℃，优选-12℃至+3℃，更优选-10℃至0℃的温度下，优选在作为溶剂的二氯甲烷中，以及优选在催化量的酸，优选乙酸或丙酸存在下进行；

(b)使式(i)化合物与H₂N-NH-CHO在溶剂，优选二氯甲烷中反应而得到式(ii)化合物：

其中所述反应优选在分子筛，优选根据DIN66131测定的孔径为0.3-0.5nm(纳米；3-5埃)的分子筛存在下进行，以及其中所述反应优选在-10℃至+20℃，优选-5℃至+5℃的温度下进行；

(c)通过溶剂萃取从由(b)得到的反应混合物中分离式(ii)化合物，其中在(c)之前优选进行溶剂交换；

(d)任选使式(ii)化合物在溶剂中，优选15-70℃的温度下与含基团-SiR_aaR_bbR_cc的甲硅烷基化剂反应而得到式(iii)化合物：

其中基团R_aa、R_bb和R_cc可以相同或不同且优选为烷基或芳基，更优选具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子的烷基，以及其中所述甲硅烷基化剂优选为六亚甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、双-三甲基甲硅烷基乙酰胺或这些化合物中两种或更多种的混合物，更优选双-三甲基甲硅烷基乙酰胺；

(e)使式(ii)化合物或式(iii)化合物与包含亲核基团R₁的亲核化合物在溶剂中反应，该亲核化合物优选为格利雅化合物R₁MgX，其中X优选选自Cl、Br和I，以及其中R₁优选为优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，所述溶剂优选选自甲苯、四氢呋喃(THF)、MTBE以及THF和MTBE的混合物，得到式(iv)化合物：

其中该亲核化合物优选为CH₃CH₂MgCl，其中与该亲核化合物的反应优选在-80℃至0℃，优选-75℃至-10℃，更优选-70℃至-25℃的温度下进行；

(f)还原式(IV)化合物，优选通过氢化还原，其中优选使用包含含有1-4个碳原子的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇，最优选甲醇的溶剂混合物，得到R=H的式(III)化合物：

其中氢化优选在15-35℃，优选20-30℃的温度下，在0.5-50巴，优选1-20巴，更优选1-10巴的氢气压力下，在含贵金属的催化剂，优选含钯催化剂，最优选Pd/C催化剂存在下进行；

(g)任选结晶R=H的式(III)化合物，其中优选由MTBE和环己烷(CHX)的混合物结晶式(III)化合物；

(h)任选再结晶R=H的式(III)化合物，其中优选由乙酸异丙酯再结晶R=H的式(III)化合物；

(i)任选使任选结晶的R=H的式(III)化合物在溶剂中与含基团-SiR_aR_bR_c的甲硅烷基化剂反应而得到R=SiR_aR_bR_c的式(III)化合物：

其中基团R_a、R_b和R_c如上所定义。

步骤(0.4)—将式(I)、(IIa)和/或(IIb)和(III)化合物混合并反应

对于本发明的步骤(0.4)，可以将式(I)、(IIa)和/或(IIb)，优选(IIb)，以及(III)的化合物以任何合适顺序混合，其中各所述化合物可以直接使用或者含于至少一种合适溶剂或合适的溶剂混合物中。

根据本发明的优选实施方案，在第一步骤(0.4.1)中将式(I)和(IIa)和/或(IIb)，优选(IIb)的化合物混合并在溶剂中至少部分反应而得到反应混合物。

对于在其中进行步骤(0.4)和/或步骤(0.4.1)中的反应的溶剂没有特殊限制。优选该溶剂为极性非质子溶剂或其中两种或更多种的混合物。更优选该至少一种溶剂选自二氯甲烷(DCM)，四氢呋喃(THF)，甲基四氢呋喃(MeTHF)，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(AN)，酯，优选乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，以及其中两种或更多种的混合物，优选DCM或THF。尤其优选该溶剂为DCM。

如上所述，特别优选使用含于DCM中的式(IIa)和/或(IIb)，优选(IIb)的化合物。对于式(I)化合物，可行的是将其作为固体化合物引入，例如正如根据其中再结晶，优选由乙腈再结晶式(I)化合物的上述步骤(bb)得到的那样，或以含于合适溶剂如DCM中的形式引入。根据本发明的优选实施方案，式(I)化合物作为由步骤(bb)得到的固体化合物引入含有式(IIa)或(IIb)化合物的溶液中，其中DCM为最优选的溶剂。

优选式(IIa)或(IIb)化合物和式(I)化合物以使得式(IIa)或(IIb)化合物过量使用的摩尔比使用。优选所述摩尔比为大于1:1至1.3:1，更优选大于1:1至1.2:1，更优选1.05:1-1.15:1，如1.1:1。

在步骤(0.4.1)之后，优选在步骤(0.4.2.)中将式(III)化合物加入由步骤(0.4.1)得到的反应混合物中。

对于式(III)化合物，可行的是将它作为固体化合物引入，例如正如根据其中再结晶，优选由乙酸异丙酯再结晶式(III)化合物的上述步骤(h)得到的那样，或以含于合适溶剂如DCM、THF或优选其混合物中的形式引入。根据本发明的优选实施方案，将式(III)化合物作为由步骤(h)得到的固体化合物引入由步骤(0.4.1)得到的反应混合物中。

优选相对于式(I)化合物以使得式(III)化合物过量使用的摩尔比使用式(III)化合物。优选所述摩尔比为大于1:1至1.3:1，更优选大于1:1至1.2:1，更优选1.05:1-1.15:1，如1.1:1。

步骤(0.4)中的反应在其下进行的温度优选为-20℃至+40℃。更优选步骤(0.4.1)中的反应在-20℃至+20℃，更优选-15℃至0℃，更优选-10℃至-5℃的温度下进行。根据本发明步骤(0.4.2)的反应优选在-20℃至+40℃的温度下进行，更优选在第一反应期间在-20℃至0℃，更优选-15℃至0℃，更优选-15℃至-5℃的温度下进行，且在随后的反应期间在-5℃至+40℃，优选15-40℃，更优选25-35℃，最优选30℃的温度下进行。

根据本发明的实施方案，尤其是在式(IV’)化合物为式(IVd)化合物的情况下，适当分离式(IV’)化合物。尽管每一分离式(IV’)化合物的合适方法都是可行的，但优选结晶方法。其中必须提到得到结晶加合物如式(IV’)化合物的结晶溶剂加合物的结晶方法。通常可能的是所有溶剂允许得到式(IV’)化合物的该类结晶溶剂加合物。就此而言优选的溶剂是二氯甲烷(DCM)。尤其在将含有咪唑基的化合物，更优选羰基二咪唑(CDI)用作式(IIb)化合物，尤其是在如上所述的步骤(0.2)中使用的情况下，式(IV’)化合物和溶剂，优选DCM的结晶加合物额外含有咪唑。根据本发明的实施方案，该结晶加合物由或基本由式(IV’)，尤其是(IVd)的化合物，溶剂，尤其是DCM，以及咪唑构成。有关步骤(0.5)的细节如下文在段落“步骤(0.5)—分离式(IV’)化合物”下所述。

因此，本发明还涉及包括步骤(0.1)-(0.4)的上述方法，其进一步包括：(0.5)分离式(IV’)化合物，优选通过结晶分离，更优选作为式(IV’)化合物:

咪唑:DCM的结晶加合物分离。

此外，本发明还涉及包括步骤(0.1)-(0.4)的上述方法，其进一步包括：(0.5)分离式(IVd)化合物，优选通过结晶分离，更优选作为式(IVd)化合物:

咪唑:DCM的结晶加合物分离。

本发明还涉及所述结晶加合物本身。

步骤(0.5)—分离式(IV’)化合物

根据步骤(0.5)，分离式(IV’)化合物，优选通过结晶分离，更优选作为式(IV’)化合物:咪唑:DCM的结晶加合物分离。

式(IV’)化合物通常可以由至少一种合适的溶剂，例如乙腈结晶。根据本发明，优选直接由反应混合物结晶式(IV’)化合物。例如，在随后的反应期间，优选将上述反应混合物适当冷却以引发式(IV’)化合物的结晶，其中优选将反应混合物冷却以引发结晶并随后进一步冷却至-10℃至+5℃，更优选-5℃至+5℃的温度。可以加入晶种以引发结晶。

因此，本发明涉及包括从由(0.4)得到的反应混合物中分离式(IV’)的手性化合物的上述方法：

如所述那样，所述分离优选通过结晶进行。此外，还可行的是通过层析分离式(IV’)化合物。

由步骤(0.4)中的反应得到适当分离的，优选结晶的式(IV’)化合物。在由其母液分离之后，可以适当地将结晶的式(IV’)化合物洗涤至少一次并任选干燥。

根据本发明的优选实施方案，式(IV’)化合物为式(IVb)化合物：

尤其为式(IVd)化合物：

其通过应用上述反应时间和条件直接由优选含有咪唑和溶剂如优选DCM的反应混合物结晶。

惊人地发现当式(IVb)化合物，尤其是式(IVd)化合物直接由尤其含有DCM和咪唑的反应混合物结晶时，式(IVb)化合物，尤其是式(IVd)化合物可以作为式(IVd)化合物:咪唑:DCM的加合物，例如作为1:1:1加合物结晶，其中所述加合物以至少一种多晶形得到。

根据本发明的任选实施方案，在步骤(0.4)中的反应可以在以化学计算量使用或优选以不足化学计算量使用的酸存在下进行。所用酸通常至少部分可溶于步骤(0.4)中所用溶剂或溶剂混合物中。最优选该酸为三氟乙酸(TFA)或对甲苯磺酸(PTSA)，尤其优选三氟乙酸(TFA)。然而，如所述那样，在步骤(0.4)中的反应可以在不存在三氟乙酸(TFA)下，优选在不存在三氟乙酸(TFA)或对甲苯磺酸(PTSA)下，更优选在不存在酸下进行。

与现有技术的已知方法相比，尤其是与制备泊沙康唑的已知方法相比，本发明方法的特征在于它在不存在式Cl-C(=O)-O-Ph(氯甲酸苯酯)下，尤其是在不存在卤代甲酸的酯下进行。因此，避免了使用可能在终产物或含有该产物的药物组合物中发现的致突变化合物。

因此，本发明涉及其中式(IV)化合物和/或式(IV’)化合物为优选结晶的式(IVa)化合物或其盐：

优选结晶的式(IVb)化合物的上述方法：

其中化合物(IV)和/或化合物(IV’)中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(IVc)化合物存在：

优选作为式(IVd)化合物存在：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，R₁尤其是乙基，以及

其中-R为-H或优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基，其中-R优选为-H或选自-Si(CH₃)₃和苄基的羟基保护基团，-R尤其为-H。

质子性溶剂体系的优选用途

如上所述，本发明通常涉及质子性溶剂体系，优选水和/或醇在制备式(V)化合物中的用途。根据优选实施方案，如上所述，将式(IVa)化合物用作本发明环化方法的原料，优选R=H的式(IVa)化合物，更优选式(IVb)化合物。惊人地发现该新的质子性溶剂体系允许环化式(IVa)化合物和优选式(IVb)化合物，其中基团-O-R为未保护的羟基。因此，本发明还涉及其中将OH基团呈未保护状态的式(IVa)化合物，优选式(IVb)化合物用作原料的上述用途。

直接由(2)得到的混合物

本发明通常涉及一种包含式(V)化合物的混合物：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基，所述混合物直接由其中形成式(V)化合物的环状结构部分

的环化反应得到，所述直接得到的混合物包含至少一种质子性溶剂，优选至少包含水和/或醇。本发明上下文中所用术语“直接得到的混合物”涉及一种由根据(2)的加热和环化得到的混合物，该混合物不经历导致其化学组成差异的化学或物理条件。

如上所述，本发明方法的一个特征性特征是可以在不存在双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和三甲基甲硅烷基碘(TMSI)下，优选通常在不存在甲硅烷基化剂下进行环化反应。

此外，与“背景现有技术”段落下所讨论的现有技术相比，本发明方法允许在不存在三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和磷腈碱下进行环化反应。

因此，本发明还涉及上述直接得到的混合物，其含有：

-至多5重量ppm，优选至多1重量ppm，所述混合物尤其不含双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和/或三甲基甲硅烷基卤(TMS)，优选三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，优选BSA和/或三烷基甲硅烷基卤，更优选甲硅烷基化剂；和/或

-至多5重量ppm，优选至多1重量ppm，所述混合物尤其不含一种或多种选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和磷腈碱的化合物。

根据本发明的可行实施方案，混合物(2)中所含合适碱不为碳酸钾。就该实施方案而言，直接由(2)得到的混合物含有：

-至多5重量ppm，优选至多1重量ppm，所述混合物尤其不含双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和/或三甲基甲硅烷基卤(TMS)，优选三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，优选BSA和/或三烷基甲硅烷基卤，更优选甲硅烷基化剂；和/或

-至多5重量ppm，优选至多1重量ppm，所述混合物尤其不含一种或多种选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，碳酸钾和磷腈碱的化合物。

此外，如上所述，(1)中所用的式(IV)化合物优选为如下化合物：

更优选为如下化合物：

因此，本发明还涉及上述直接得到的混合物，其中式(V)化合物为如下化合物：

更优选式(Vf)化合物：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子的烷基，以及

其中-R为-H或优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基。

惊人地发现本发明方法允许甚至在至多10小时或至多8小时或至多6小时的在(2)中的较短加热时间下以非常高的选择性进行环化反应。在这些短加热时间之后，非常高量的原料式(IV)化合物转化成式(V)化合物。该直接得到的混合物通常含有至多0.5面积%(HPLC)，优选至多0.4面积%(HPLC)，更优选至多0.3面积%(HPLC)，更优选至多0.2面积%(HPLC)，更优选至多0.1面积%(HPLC)的式(IV)化合物。

因此，本发明涉及上述直接得到的混合物，其中式(V)化合物为式(Vb)化合物：

其中该混合物含有至多0.1面积%(HPLC)的式(IVd)化合物：

根据其中将式(IVa)化合物或其盐，优选结晶的式(IVb)化合物用作式(IV)化合物的本发明优选实施方案：

其中化合物(IV)中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(IVc)化合物存在：

优选作为式(IVd)化合物存在：

直接由(2)得到的混合物优选含有式(Va)化合物：

优选式(Vb)化合物：

其中所述优选结晶的化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vc)的异构体存在：

优选作为式(Vd)的异构体存在：

此外，本发明通常涉及一种包含质子性溶剂体系、合适碱和式(V)化合物的混合物。优选本发明涉及如下一种混合物，其包含质子性溶剂体系，该质子性溶剂体系包含水和醇，优选由水和醇构成，合适的碱为无机碱，以及式(V)化合物。更优选本发明涉及如下一种混合物，其包含质子性溶剂体系，该质子性溶剂体系包含水和具有1、2、3、4或5个碳原子的醇，优选由水和具有1、2、3、4或5个碳原子的醇构成，无机碱为氢氧化物，以及式(V)化合物。甚至更优选本发明涉及如下一种混合物，其包含质子性溶剂体系，该质子性溶剂体系包含水和选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的醇，优选由水和选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的醇构成，无机碱为碱金属氢氧化物，以及式(V)化合物。根据本发明的一个尤其优选实施方案，由(2)得到的混合物含有由水和异丙醇构成的质子性溶剂体系，该质子性溶剂体系甚至更优选具有至多25体积%的水含量，合适的碱为氢氧化钠，以及式(V)化合物。在各上述优选混合物中，式(V)化合物为式(Va)化合物，优选式(Vb)化合物，其中所述化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vc)的异构体存在，优选作为式(Vd)的异构体存在。

式(V)化合物的结晶

如上文详细描述的那样，由(2)得到含有式(V)化合物的混合物。从由(2)得到的混合物可以适当结晶式(V)化合物，其中在结晶之后任选将结晶的式(V)化合物从结晶混合物分离。因此，本发明涉及上述方法，其进一步包括：

(3)由(2)中得到的混合物结晶式(V)化合物；

(4)任选分离所述结晶的化合物。

在结晶之前，由(2)得到的混合物可以适当地用合适的多孔材料处理以除去剩余杂质。其中作为该类合适材料可以提到木炭。例如用木炭处理优选在基本惰性气氛，优选氮气气氛下进行至多30分钟，优选至多15分钟。

如上所述，将在(1)中提供的混合物在(2)中加热，优选加热至60-100℃，更优选70-85℃的温度。在(3)中的结晶之前，优选将该混合物适当冷却至低于60℃，优选至多55℃，更优选至多50℃的温度。因此，本发明涉及上述方法，其中在(3)之前将由(2)得到的温度为60-100℃，更优选70-85℃的混合物冷却至小于60℃，优选至多55℃，更优选至多50℃的温度。

对于(3)中的结晶没有特殊限制。例如，结晶可以通过加入合适的晶种进行。此外，结晶可以通过适当冷却进行。此外，结晶可以通过加入至少一种合适的反溶剂而进行，其中根据本发明的可行实施方案并且取决于(1)中所用的质子性溶剂体系，可以加入水作为合适的反溶剂。此外，结晶可以通过除去该溶剂而进行。对于该溶剂，通常可以对由(2)得到的混合物中所包含的式(V)化合物进行至少一个萃取步骤。因此，本发明描述了一种上述方法，其中结晶通过加入晶种和/或冷却和/或加入反溶剂，优选水，和/或除去该溶剂而进行。

根据本发明尤其优选的实施方案，由(2)得到的混合物中所包含的式(V)化合物不必在结晶之前进行萃取步骤。因此，本发明涉及其中在(2)之后且在(3)之前不对式(V)化合物进行萃取步骤的上述方法。本发明方法的另一主要优点在如下事实中见到，即式(V)化合物可以从由(2)得到混合物结晶，优选在冷却至低于60℃，优选至多55℃，更优选至多50℃的温度之后。在该方面可以提高两个主要的方案。

根据第一方案，根据(1)的质子性溶剂体系已经含有所有适合从由(2)得到的混合物中结晶式(V)化合物的组分。此时优选直接从由(2)得到的混合物中结晶式(V)化合物。本发明上下文中所用术语“直接”涉及一种其中对于(3)中的结晶，除了本文所述任选的晶种外不加入其他化合物如其他溶剂的方法。

根据第二方案，根据(1)的质子性溶剂体系含有一些适合从由(2)得到的混合物中结晶式(V)化合物的组分，并且在(3)中除了本文所述任选的晶种外将至少一种其他化合物加入由(2)得到的混合物中。

如上面详细描述的那样，根据(1)的质子性溶剂体系包含水和/或醇，以及任选至少一种其他有机溶剂，所述至少一种其他有机溶剂优选优选为酮，优选丙酮或MIBK，更优选丙酮。

根据本发明的尤其优选实施方案，式(V)化合物在(3)中的结晶在酮，优选丙酮存在下进行。因此，本发明涉及其中在(3)中在酮，优选丙酮存在下结晶式(V)化合物的上述方法。因此，当该质子性溶剂体系由水和酮，优选丙酮构成时，式(V)化合物可以直接从由(2)得到的混合物结晶。此外，当该质子性溶剂体系由醇和酮，优选丙酮构成时，式(V)化合物可以直接从由(2)得到的混合物结晶，其中可以在(3)中额外加入水。再有，当该质子性溶剂体系由水、醇和酮，优选丙酮构成时，式(V)化合物可以直接从由(2)得到的混合物结晶。

根据另一优选实施方案，该质子性溶剂体系由水和优选含有1、2、3、4或5个碳原子且更优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的醇，最优选异丙醇构成。因此，根据本发明，优选在(3)中在水和醇存在下，优选在水和选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的醇，优选异丙醇存在下，更优选在水和异丙醇存在下结晶式(V)化合物。因为根据上述优选实施方案，在(3)中的结晶过程中存在酮，优选丙酮，所以在(3)中将酮，优选丙酮加入由(2)得到的含有所述水和所述醇的混合物中以结晶式(V)化合物。除了所述酮，优选丙酮外，任选可以在(3)中进一步加入水。根据优选实施方案，酮，优选丙酮以使得式(V)化合物从中结晶的混合物含有1.6-2.5重量%，更优选1.8-2.3重量%，更优选1.9-2.1重量%式(V)化合物的量加入。

根据另一优选实施方案，在(3)中加入至少一种合适的酸以至少部分中和由(2)得到的混合物的合适碱。对该酸的化学性质没有特殊限制，条件是式(V)化合物可以在(3)中结晶。尤其优选HCl。优选式(V)化合物从中结晶的混合物的pH为5-14，优选5-9，更优选6-8。

因此，根据优选实施方案，本发明涉及上述方法，其中该质子性溶剂体系由水和异丙醇构成，其中该质子性溶剂体系的水含量优选为至多25体积%，以及其中在(3)中加入丙酮，任选与水一起加入，丙酮的加入量优选使得式(V)化合物从中结晶的混合物含有1.6-2.5重量%，优选1.8-2.3重量%，更优选1.9-2.1重量%的式(V)化合物。根据该实施方案，甚至更优选(1)中的合适碱为无机酸，优选氢氧化物，更优选氢氧化钠。进一步根据该实施方案，甚至更优选在(3)中加入酸，优选HCl以中和所述碱。

优选额外加入晶种以在(3)中结晶式(V)化合物。因此，本发明涉及上述方法，其中在(3)中在晶种存在下结晶式(V)化合物。尤其在其中式(V)化合物为式(Vb)化合物的情况下：

在(3)中加入的晶种包含结晶的式(Vd)化合物：

尽管可以将晶种加入优选冷却到小于60℃，更优选至多55℃，更优选至多50℃的温度的由(2)得到的混合物中，但甚至更优选在丙酮以及任选水的优选加入之后且在加入晶种之前将该混合物进一步冷却35℃或更低，优选0-20℃，更优选10-15℃的温度。

因此，本发明涉及其中在(3)中的结晶在35℃或更低，优选0-20℃，更优选10-15℃的温度和5-14，优选5-9，更优选6-8的pH下进行的上述方法。

在优选冷却和晶种的优选加入之后，可以在(3)中进一步加入酮，优选丙酮。除了所述酮，优选丙酮外，可以任选进一步加入水。根据优选实施方案，以使得该混合物含有0.75重量%至小于1.6重量%，更优选0.9-1.55重量%，更优选1.0-1.5重量%式(V)化合物的量进一步加入酮，优选丙酮，任选与进一步的水一起。

优选适当地从由步骤(3)得到的含有结晶的式(V)化合物的混合物分离结晶的式(V)化合物。合适的分离优选通过过滤进行。分离出的结晶的式(V)化合物—优选含于由过滤得到的滤饼中—优选用合适溶剂或溶剂混合物洗涤。合适的洗涤剂例如为水与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，醚，优选THF，酮，优选丙酮，以及乙腈中至少一种的混合物，尤其是水与丙酮的混合物。洗涤剂的温度优选为0-10℃，更优选5-10℃。

分离且优选洗涤过的结晶的式(V)化合物优选在合适条件下干燥。干燥结晶的式(V)化合物优选在至多50℃，优选至多45℃的温度下在优选至多500毫巴，更优选至多100毫巴，更优选至多75毫巴，更优选至多50毫巴下进行。

根据本发明，发现通常不需要通过本领域所教导的费力方法，尤其是通过层析进一步提纯如此得到的结晶的式(V)化合物，并且其可以不经进一步提纯而使用，尤其用作抗真菌剂。因此，本发明涉及其中由(3)或(4)得到的结晶化合物不进行随后的层析提纯步骤的上述方法。

根据制备式(V)化合物，尤其优选泊沙康唑的上述方法，通常得到特定的多晶形或两种或更多种多晶形的混合物。需要的话，该式(V)的(粗)化合物，尤其优选该(粗)泊沙康唑可以再结晶至少一次而仅给出这些多晶形中的一种或者给出另一多晶形或两种或更多种其他多晶形的混合物。

根据其中式(V)化合物为式(Vd)的泊沙康唑的本发明尤其优选的实施方案，将式(V)化合物再结晶一次，优选从丙酮和水的混合物中再结晶，优选在晶种存在下再结晶，所述晶种包含结晶的式(Vd)化合物：

因此，本发明涉及其中再结晶由(3)或(4)得到的结晶化合物，尤其是式(Vb)化合物的上述方法：

其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在：

优选由丙酮和水的混合物再结晶，并且优选在晶种存在下再结晶，所述晶种包含结晶的式(Vd)化合物。

本发明通常还涉及式(V)的手性化合物：

其可以由本文上面所述方法得到或由本文上面所述方法得到，该方法尤其包括步骤(1)、(2)和(3)或步骤(1)、(2)、(3)和(4)，进一步涉及式(V)化合物，尤其是泊沙康唑的盐，优选生理上可接受的盐，酯，优选生理上可接受的酯和溶剂化物，优选生理上可接受的溶剂化物。

本发明通常还涉及结晶的式(Vb)化合物：

其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在：

所述结晶化合物直接通过包括步骤(3)和(4)的上述方法得到，其中在(3)中在水和醇，优选异丙醇存在下并在酮，优选丙酮存在下结晶式(V)化合物，其中式(IV)化合物为式(IVb)化合物：

其中所述化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(IVd)化合物存在：

如上所述，本发明允许使用这样的原料，尤其是其中R=H的式(IVa)化合物，更优选式(IVb)化合物，在所述原料化合物中相应OH基团以其未保护状态存在。因此，现有技术教导所必需的羟基的适当解保护变得多余。其中羟基保护基团为苄基的某些现有技术文献教导所述解保护通过贵金属催化转移氢化，优选钯催化转移氢化进行，这涉及终产物被贵金属，尤其是钯污染的风险。根据本发明的优选实施方案不存在该风险，在该实施方案中所述羟基以其未保护状态使用，这除了通常不存在相应解保护步骤外提供了另一主要优点，使得整个工艺在经济和生态上有利。

因此，本发明还涉及一种包含优选结晶的式(Va)的手性化合物或其盐的组合物：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基,

所述组合物优选包含式(Vb)化合物：

其中所述优选结晶的化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vc)的异构体存在：

优选作为式(Vd)的异构体存在：

所述组合物含有至多70重量ppm，优选至多50重量ppm，更优选至多30重量ppm，更优选至多10重量ppm式(Ve)化合物，所述组合物尤其不含式(Ve)化合物：

优选式(Vf)化合物：

其中-R为-CH₂-C₆H₅，-R优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基，-R更优选为羟基保护基团，

以及其中所述组合物含有至多0.1面积%(HPLC)的式(IVd)化合物：

根据另一优选实施方案，所述组合物可以由包括步骤(1)、(2)、(3)和任选(4)的上述方法得到或由该方法得到。

式(V)化合物的溶剂化物

根据另一方面，本发明还涉及式(V)化合物，尤其是式(Vb)化合物的溶剂化物：

其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在：

所述结晶化合物直接通过其中式(IV)化合物为式(IVb)化合物的本文所述方法得到：

其中所述化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(IVd)化合物存在：

上述溶剂化物的具体化学组成通常取决于用于制备式(V)化合物的溶剂的化学性质，尤其是(1)的质子性溶剂体系的化学性质。如上文详细描述的那样，本发明优选的质子性溶剂体系由水和醇构成。因此，可行的本发明溶剂化物是包含在该质子性溶剂体系中的所述醇和式(V)化合物，优选式(Vb)化合物的溶剂化物，其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在。其他可行的本发明溶剂化物是选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的醇与式(V)化合物，优选式(Vb)化合物的溶剂化物，其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在。本发明尤其涉及异丙醇和式(V)化合物，优选式(Vb)化合物的溶剂化物，其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在。

该溶剂化物优选根据如下本发明方法制备，其中作为在酮，优选丙酮存在下进行结晶的上述优选方法的替换方案，(3)的结晶在不存在丙酮下，优选在不存在酮下，更优选直接从由(2)得到的混合物进行，其中作为(1)的质子性溶剂体系，使用由水和醇，优选水和选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的醇，更优选水和异丙醇构成的质子性溶剂体系。

尤其在干燥时，所述溶剂化物通常可以重排成如上所定义的式(V)化合物，尤其是式(Vb)化合物的特定多晶形或两种或更多种多晶形的混合物，后者又可以再结晶至少一次而仅得到这些多晶形中的一种或者得到另一多晶形或两种或更多种其他多晶形的混合物。

用途

本发明的或者可根据本发明方法得到的或者由本发明方法得到的式(V)化合物，尤其是抗真菌剂可以适当地含于药物组合物中，尤其是用于只真菌侵染的药物组合物中。该类药物组合物通常包含抗真菌有效量的该抗真菌剂，优选泊沙康唑。本发明药物组合物尤其含有上面所定义的组合物，后者尤其优选在本发明的步骤(3)或步骤(4)之后得到或者可以在其后得到，所述组合物包含优选结晶的式(Vb)的手性化合物，优选基本由其构成并且含有至多70重量ppm，优选至多50重量ppm，更优选至多30重量ppm，更优选至多10重量ppm式(Ve)化合物，所述组合物尤其不含式(Ve)化合物。

除了抗真菌有效量的该抗真菌剂外，本发明药物组合物优选含有至少一种可药用添加剂。可以使用任何可药用添加剂，只要它不会不利地影响该药物组合物的性能。典型的可药用添加剂实例例如描述于WO2010/000668A1第13页第13-23行中，相应公开内容在此作为参考引入。其他合适的可药用添加剂例如描述于Remington's PharmaceuticalSciences，第15版，Mack Publishing Co.，New Jersey(1991)中。

本发明药物组合物可以以熟练技术人员本身已知的方式生产，例如如Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co.，New Jersey(1991)所述。

本发明药物组合物可以是固体或液体。就此而言参考WO2010/000668A1第13页第28-36行，相应公开内容在此作为参考引入。可药用添加剂还可以是包封材料。就此而言参考WO2010/000668A1第14页第1-6行，相应公开内容在此作为参考引入。

含有本发明抗真菌剂，优选本发明组合物的配制剂可以是通常含有一种或多种无毒可药用局部载体的局部配制剂，或其他配制剂如通常对泊沙康唑所述的那些。就此而言参考WO2010/000668A1第14页第8-19行，相应公开内容以及还有其中所引用的专利文献在此作为参考引入。

因此，本发明涉及一种用于治疗真菌侵染的药物组合物，包含抗真菌有效量的如上所定义的组合物和用于此的可药用添加剂。

尤其对于其中本发明制备的抗真菌剂为泊沙康唑的这些情况，该试剂，尤其是上面所定义的组合物可以用作治疗或预防任何可以通过泊沙康唑治疗或预防的疾病的药物。它尤其可以用于治疗或预防真菌侵染，尤其是在哺乳动物如人类中。因此，还涉及一种通过向需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的如上所定义的组合物而治疗或预防真菌侵染的方法，以及用于在需要治疗或预防真菌侵染的哺乳动物中治疗或预防该类侵染的如上所定义的组合物。如上所定义的组合物适合治疗或预防宽范围的由真菌病原体引起的侵染，所述病原体包括酵母、皮肤真菌和霉菌。可以治疗的典型真菌侵染公开于WO2010/000668A1第11页第29行至第12页第5行，相应公开内容在此作为参考引入。

因此，本发明涉及用作药物的如上所定义的组合物。此外，本发明涉及如上所定义的组合物在制备用于在需要治疗或预防真菌侵染的哺乳动物中治疗或预防该类侵染的药物中的用途。

本发明的优选实施方案如下所给，其中明确引入由给定从属关系产生的实施方案的特定组合：

1.一种制备式(V)化合物的方法：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基，所述方法包括：

(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：

(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。

2.根据实施方案1的方法，其中在(2)中将所述混合物加热至40-140℃，优选50-120℃，更优选60-100℃，更优选70-85℃的温度。

3.根据实施方案1或2的方法，其中在(2)中将所述混合物加热0.1-10小时，优选1-8小时，更优选2-6小时的时间。

4.根据实施方案1-3中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系包含水和/或醇以及任选至少一种其他有机溶剂，所述至少一种其他有机溶剂优选为酮。

5.根据实施方案1-4中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系包含水和醇，优选由水和醇构成，或者包含水和酮，优选由水和酮构成。

6.根据实施方案4或5的方法，其中所述醇包含1-5个碳原子且优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇，以及其中所述酮包含3-9个碳原子且优选选自丙酮和甲基异丁基酮(MIBK)。

7.根据实施方案1-6中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系包含水，其中所述质子性溶剂体系的水含量为至多25体积%。

8.根据实施方案1-7中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系为水和异丙醇的混合物，其中水相对于异丙醇的体积比为1:12-3:1，优选1:5-1:1，更优选1:4-1:3。

9.根据实施方案1-8中任一项的方法，其中所述合适的碱具有的pK_b小于7，优选至多3，更优选至多0。

10.根据实施方案1-9中任一项的方法，其中所述合适的碱为至少一种氢氧化物，或至少一种碳酸盐，或至少一种醇盐，或至少一种氢氧化物和至少一种碳酸盐的混合物，或至少一种氢氧化物和至少一种醇盐的混合物，或至少一种碳酸盐和至少一种醇盐的混合物，或至少一种氢氧化物、至少一种碳酸盐和至少一种醇盐的混合物。

11.根据实施方案10的方法，其中所述氢氧化物选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；其中所述碳酸盐选自碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾；其中所述醇盐选自碱金属醇盐和碱土金属醇盐，优选碱金属醇盐，更优选钠醇盐、钾醇盐、锂醇盐。

12.根据实施方案10或11的方法，其中所述醇盐选自甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐和正丁醇盐。

13.根据实施方案1-12中任一项的方法，其中在(1)中所提供的所述混合物中，所述合适碱相对于式(IV)化合物的摩尔比为0.1:1-3:1，优选0.75:1-1.5:1，更优选0.95:1-1.05:1。

14.根据实施方案1-13中任一项的方法，其中将(1)的混合物加热的步骤(2)在不存在双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和三甲基甲硅烷基卤(TMS)，优选三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，更优选三烷基甲硅烷基卤下，更优选在不存在甲硅烷基化剂下进行。

15.根据实施方案1-14中任一项的方法，其中X₂为式(X2)的基团：

其中R₁为H或优选具有1-6个碳原子的烷基，以及其中-R'选自-H、-烷基和-O-R，其中-R为-H或优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选取代的烷基和芳基，以及

其中式(X2)中的虚线表示式(IV)和(V)中的X₂和N原子之间的键。

16.根据实施方案15的方法，其中R₁为具有1-4个碳原子，优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，尤其是乙基，以及其中-R'为-O-R，其中-R为-H或选自-Si(CH₃)₃和苄基的羟基保护基团，优选-H。

17.根据实施方案1-16中任一项的方法，其中X₁为式(X1)的基团：

其中Z₁和Z₂独立地为F或Cl，优选F，其中-X-为-O-或-CH₂-，优选-CH₂-，以及其中式(X1)中的虚线表示式(IV)中X₁和NH基团之间的键以及式(V)中X₁和N原子之间的键。

18.根据实施方案1-17中任一项的方法，其中基团X₂为：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子的烷基，以及

其中-R为-H或优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基；

其中虚线表示式(IV)中X₂和N原子之间的键；

其中提供式(IV)化合物通过一种包含如下步骤的方法：

(0.1)提供式(I)化合物或其盐：

X₁-NH₂  (I)

其中X₁为任选取代的芳基；

(0.2)提供式(IIa)化合物：

O＝C＝N-Y₀  (IIa)

其中Y₀为任选取代的烷基或芳基；

或优选光气或式(IIb)的光气衍生物：

其中Y₁N-和Y₂N-为相同或不同的任选取代氮杂环结构部分，优选选自咪唑基和苯并咪唑基，更优选咪唑基，优选的式(IIb)化合物为羰基二咪唑(CDI)；

(0.3)提供式(III)化合物或其盐：

(0.4)使式(I)、(IIa)和/或(IIb)以及(III)化合物在溶剂，优选二氯甲烷(DCM)中以任何顺序混合并反应而得到含有式(IV’)化合物的反应混合物：

19.根据实施方案1-18中任一项的方法，其中式(IV)化合物和/或式(IV’)化合物为优选结晶的式(IVa)化合物或其盐：

优选结晶的式(IVb)化合物：

其中化合物(IV)和/或化合物(IV’)中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(IVc)化合物存在：

优选作为式(IVd)化合物存在：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，R₁尤其为乙基，以及

其中-R为-H或优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基，其中-R优选为-H或选自-Si(CH₃)₃和苄基的羟基保护基团，-R尤其为-H。

20.在实施方案19从属于实施方案18的情况下根据实施方案19的方法，其中式(IV’)化合物为式(IVd)化合物，所述方法进一步包括：

(0.5)分离式(IV’)化合物，优选通过结晶分离，更优选作为式(IV’)化合物:咪唑:DCM的结晶加合物分离。

21.根据实施方案1-20中任一项的方法，进一步包括：

(3)由(2)中得到的混合物结晶式(V)化合物；

(4)任选分离所述结晶的化合物。

22.根据实施方案21的方法，其中在(2)之后且在(3)之前不对式(V)化合物进行萃取步骤。

23.根据实施方案21或22的方法，其中在(3)中使式(V)化合物在酮，优选丙酮存在下结晶。

24.根据实施方案21-23中任一项的方法，其中在(3)中使式(V)化合物在水和醇，优选异丙醇存在下结晶。

25.根据实施方案21-24中任一项的方法，其中在(3)中使式(V)化合物晶种存在下结晶。

26.根据实施方案25的方法，其中式(V)化合物为式(Vb)化合物：

并且所述晶种包含式(Vd)的结晶化合物：

27.根据实施方案21-26中任一项的方法，其中在(3)中的结晶在35℃或更低，优选0-20℃，更优选10-15℃的温度以及5-14，优选5-9，更优选6-8的pH下进行。

28.根据实施方案21-27中任一项的方法，其中不对由(3)或(4)得到的结晶化合物进行随后的层析提纯步骤。

29.根据实施方案21-28中任一项的方法，其中将由(3)或(4)得到的结晶化合物，尤其是式(Vb)化合物再结晶：

其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在：

优选由丙酮和水的混合物再结晶，并且优选在晶种存在下再结晶，所述晶种包含式(Vd)的结晶化合物。

30.一种包含式(V)化合物的混合物：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基，所述混合物直接由其中形成式(V)化合物的环状结构部分

的环化反应得到，所述直接得到的混合物包含至少一种质子性溶剂，优选至少包含水和/或醇。

31.根据实施方案30的混合物，含有：

-至多5重量ppm，优选至多1重量ppm，所述混合物尤其不含双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和/或三甲基甲硅烷基卤(TMS)，优选三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，优选BSA和/或三烷基甲硅烷基卤，更优选甲硅烷基化剂；和/或

-至多5重量ppm，优选至多1重量ppm，所述混合物尤其不含一种或多种选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和磷腈碱的化合物。

32.根据实施方案30或31的混合物，其中式(V)化合物为式(Vf)化合物：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子的烷基，以及

其中-R为-H或优选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基。

33.根据实施方案32的混合物，其中式(V)化合物为式(Vb)化合物：

所述混合物含有至多0.1面积%(HPLC)的式(IVd)化合物：

34.一种结晶的式(Vb)化合物：

其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在：

所述结晶化合物直接通过实施方案21的方法得到，其中式(IV)化合物为式(IVb)化合物：

其中所述化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(IVd)化合物存在：

35.一种包含优选结晶的式(Va)的手性化合物或其盐的组合物：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，

所述组合物优选包含式(Vb)化合物：

其中所述优选结晶的化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vc)的异构体存在：

优选作为式(Vd)的异构体存在：

所述组合物含有至多70重量ppm，优选至多50重量ppm，更优选至多30重量ppm，更优选至多10重量ppm式(Ve)化合物，所述组合物尤其不含式(Ve)化合物：

优选式(Vf)化合物：

其中-R为-CH₂-C₆H₅，-R优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基，-R更优选为羟基保护基团，

以及其中所述组合物含有至多0.1面积%(HPLC)的式(IVd)化合物：

36.根据实施方案35的组合物，其可以由根据实施方案21-29中任一项的方法得到或者由根据实施方案21-29中任一项的方法得到。

37.一种用于治疗真菌侵染的药物组合物，包含抗真菌有效量的根据实施方案35或36的组合物和用于此的可药用添加剂。

38.根据实施方案35或36的组合物，用作药物。

39.根据实施方案35或36的组合物，用于一种在需要治疗或预防真菌侵染哺乳动物中治疗或预防该类侵染的方法中。

40.质子性溶剂体系，优选包含水和/或醇的质子性溶剂体系在使用式(IV)化合物作为原料制备式(V)化合物中的用途：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基。

通过下文实施例阐述本发明。

实施例

参考实施例1：合成原料—式(IVb)化合物

参考实施例1.1：合成式(B)化合物

参考实施例1.1.a：制备其中L=Cl的式(BB)化合物

L=Cl

在20ml MTBE中悬浮3.8g Mg。该悬浮液的温度为55℃。然后加入0.5g来自前一批料的在MTBE中的格利雅试剂(CH₃)₃Si-CH₂MgCl，以干燥该体系(若没有该格利雅试剂可用于第一批料，则可以使用在乙醚中的(CH₃)₃Si-CH₂MgCl(CAS登记号13170-43-9)，其作为1.0M溶液购自Sigma-Aldrich)，然后加入1.0ml氯甲基三甲基硅烷(CM-TMS；CAS登记号2344-80-1；购自Sigma-Aldrich)。然后在2小时内在55℃的温度下缓慢加入14ml CM-TMS在43ml MTBE中的溶液。将该混合物在55℃下搅拌2小时，然后冷却至-10℃的温度。然后加入10.0g在30ml MTBE中的其中L=Cl的式(AA)的市售化合物(CAS登记号51336-94-8；购自Sigma-Aldrich)并将温度保持为0至-10℃。将反应混合物在20%(w/v)氯化铵水溶液中猝灭。所得有机层用20%(w/v)氯化铵水溶液洗涤。然后将如此洗涤的有机层用水洗涤。

向有机层中加入1.0ml浓硫酸，并将温度保持为25-30℃。然后将反应混合物在45-50℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至20℃并加入25ml水，分离有机层。将所得有机层用9%(w/v)碳酸氢钠水溶液萃取，然后用水洗涤。通过减压蒸馏除去洗涤过的有机层的溶剂，以油状物得到标题化合物。产量为9.4g，对应于95%的理论值。

参考实施例1.1.b：制备R₁₁=R₂₂=CH₂CH₃(Et)的式(CC)化合物

R₁₁=R₂₂=CH₂CH₃(Et)

在搅拌下将10.0g根据参考实施例1.1.a作为油状物得到的式(BB)化合物溶于20ml DMSO中。然后加入3.2g NaOH薄片和24.0ml丙二酸二乙酯。将所得悬浮液在25-30℃下搅拌5小时。然后加入100ml水，并将所得混合物搅拌30分钟。将如此得到的溶液在25-30℃下用80ml环己烷萃取。在分离各层之后在25-30℃下用40ml环己烷萃取水层。合并的有机层用5%(w/v)NaOH水溶液洗涤，然后用水洗涤。在洗涤之后通过减压蒸馏除去有机层的溶剂并以油状物得到标题化合物。产量为15.0g，对应于90.0%的理论值。参考实施例1.1.c：制备式(DD)化合物

在25-30℃下将10.0g根据参考实施例1.1.b作为油状物得到的式(CC)化合物在搅拌下溶于120ml异丙醇和13.0ml水中。将所得混合物冷却至0至-5℃的温度。然后在0至-5℃下加入2.3g氯化锂和2.1g硼氢化钠。将所得悬浮液在25-30℃下搅拌20小时。通过加入4N HCl水溶液将该搅拌混合物的pH调节至1(通过使用校准的pH计测量)。然后加入20%(w/v)NaOH水溶液以将pH调节至10(通过使用校准的pH计测量)。将所得混合物搅拌1小时。然后排出下面的水层。由分离的有机层蒸除异丙醇，得到油状物。向该油状物中加入100ml甲苯和100ml水，并将产物萃取到甲苯层中。减压蒸馏除去所得甲苯层的溶剂并以油状物得到标题化合物。产量为6.0g，对应于82.0%的理论值。

参考实施例1.1.d：制备式(EE)化合物

将10.0g根据参考实施例1.1.c作为油状物得到的式(DD)化合物溶于80ml甲苯中并冷却至-15℃。然后加入7.4g碳酸氢钠，0.5g酶Novo SP435(南极假丝酵母(Candida Antarctica)，来自Novo Nordisk的Novozym435)和7.9ml异丁酸酐。将所得混合物在-15℃下搅拌24小时。然后滤除固体并将滤液用5%(w/v)碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。减压蒸馏除去所得有机层的溶剂而以油状物得到所需产物。在50-60℃下将该油状物溶于40ml正庚烷中。将该透明溶液逐渐冷却至10℃的温度。式(EE)化合物作为无色晶体结晶。过滤所得固体并用20ml正庚烷洗涤湿滤饼。然后将滤饼在40℃下真空干燥并以无色晶体得到标题化合物。产量为9.2g，对应于70.0%的理论值。

参考实施例1.1.e：制备Hal=I的式(FF)化合物

Hal=I

在搅拌下将10.0g在参考实施例1.1.d中得到的晶体溶于80ml乙酸乙酯中。将所得溶液冷却至-15℃并加入21.5g碘和7.0g碳酸氢钠。将所得悬浮液在-15℃下搅拌5小时。将反应混合物在200ml10%(w/v)亚硫酸钠水溶液中猝灭。有机层用100ml10%(w/v)亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。减压蒸馏除去如此得到的已洗涤有机层的溶剂，以油状物得到标题化合物。产量为13.5g，对应于95.0%的理论值。

参考实施例1.1.f：制备式(GG)化合物

在搅拌下将10.0g根据参考实施例1.1.e作为油得到的式(FF)化合物溶于80ml DMSO中。然后在25-30℃下加入10g1,2,4-三唑的钠盐并将所得反应混合物在85-90℃下搅拌24小时。然后将该混合物冷却至25-30℃并加入25ml5%(w/v)氢氧化钠水溶液。然后将该混合物在25-30℃下搅拌3小时。加入100ml水并将产物萃取到150ml甲基四氢呋喃中。将如此得到的有机层用10%(w/v)氯化钠水溶液洗涤，减压蒸馏除去所得已分离有机层的溶剂，以粗油得到式(GG)的标题化合物：

产量为6.0g，对应于86.0%的理论值。

参考实施例1.1.g：制备化合物(GG)的HCl盐

在30-40℃下将10.0g在参考实施例1.1.f中作为粗油得到的式(GG)化合物在搅拌下溶于200ml丙酮中。将所得溶液冷却至25-30℃。然后在25-30℃下在15分钟内加入在MTBE中的HCl(10重量%)。当将该混合物搅拌15分钟时固体结晶。然后在30分钟内缓慢加入200ml MTBE。将该悬浮液冷却至0至-5℃并搅拌2小时。过滤产物并将湿饼用20ml MTBE洗涤。在70℃下真空干燥之后以无色固体得到化合物(GG)的HCl盐。产量为9.5g，对应于85.0%的理论值。

式(GG)化合物的HCl盐作为顺式异构体与相应反式异构体的混合物得到，其中顺式:反式比为9:1。

参考实施例1.1.h：制备式(GG)化合物的HCl盐，固体萃取，使用MIBK和正丁醇作为溶剂混合物

将20.0g如上所述在参考实施例1.1.g中得到的式(GG)化合物的结晶HCl盐(60mmol)—以9:1的顺式:反式比含有式(GGa)的顺式异构体的HCl盐：

和式(GGb)的反式异构体的HCl盐：

悬浮于正丁醇(50ml)和MIBK(50ml)的混合物中。将该混合物加热至60℃，并将该温度维持2小时。然后将该混合物冷却至室温。滤出所得固体并用少量乙醚洗涤。

将该固体(14.55g，43.9mmol)再悬浮于正丁醇(36.4ml)和MIBK(36.4ml)的混合物中。将该混合物加热至60℃，并将该温度维持2小时。然后将该混合物冷却至室温。滤出所得固体并用少量乙醚洗涤。

在45℃下真空干燥之后，作为无色结晶固体得到式(GG)化合物的HCl盐，在2个步骤上的总产率为66%，对应于10.75g。晶体在显微镜下显示出双干涉。

式(GG)化合物的HCl盐以99.2:0.8的顺式:反式比例含有顺式异构体的HCl盐和反式异构体的HCl盐，这由HPLC测定。

测定纯度和顺式/反式比例的HPLC方法：

该式(GG)化合物的X-射线粉末衍射图案(XRD)示于图3中。

记录X射线衍射图的方法：

在Zero背景固定器上以旋转模式在环境条件下分析样品。2θ值的典型精度为约±0.2°2θ。因此，在大多数X射线衍射仪上在标准条件下出现在8.6°2θ下的衍射峰可能在8.4-8.8°2θ之间出现。

仪器参数：

XRD测量条件：

入射光束光学条件：

衍射光束光学条件：

参考实施例1.1.j：合成式(B)化合物

在12±3℃的物料温度下制备292.0g根据上面的参考实施例1.1.h得到的式(GG)化合物(MW：331.75g/mol；0.88mol，d.r.>99:1；1.0当量)在2.92LCH₂Cl₂中的悬浮液。在22±8℃下在60分钟内向其中缓慢加入142.5gEt₃N(MW：101.19g/mol，195.9ml，1.41mol，1.6当量)。将该混合物冷却至12±3℃的物料温度并一次加入129.5g DMAP(4-二甲氨基吡啶；MW：122.17g/mol；1.06mol，1.2当量)。然后在22±8℃的物料温度下在60分钟内至少分5次加入185.0g TsCl(对甲苯磺酰氯；MW：190.65g/mol；0.97mol；1.1当量)。通过最后加料将物料温度调节为25±3℃并继续在25±3℃下再搅拌该粉色悬浮液3小时。在25±3℃下用1.46L10%HCl水溶液萃取反应混合物，然后在25±3℃下用1.46L9%NaHCO₃水溶液萃取，然后用1.46L H₂O萃取。在25±3℃下将有机层减压浓缩至其原始体积的约20%。在25±3℃下在60分钟内向该浓缩物中缓慢加入5.83L庚烷(25±3℃)。将所得悬浮液冷却至2±3℃并继续搅拌60分钟。滤出固体并用2×1.46L庚烷(25±3℃)洗涤。产物在减压(<50毫巴)和40℃下干燥过夜，直到实现≤0.1%的DCM。

得到372.8g式(B)化合物(0.83mol，94%“直接”产率)。

产物含有式(B)化合物，顺式异构体：

以及反式异构体：

顺式:反式比例为99.2:0.8。

参考实施例1.2：合成式(Ia)化合物

在30±2℃的物料温度下制备297mg BHT(丁基化羟基甲苯；M=220.35g/mol；1.35mmol；500ppm)和727g式(A)化合物(MW：269.35g/mol；2.698mol；1.0当量；例如可根据EP1230231B1的实施例1(第4页)得到)在4.7L DMSO中的溶液：

在保持物料温度≤32℃时向其中加入161.9g NaOH(MW：40.0g/mol，4.047mol，1.5当量)在161.9g无氧H₂O中的溶液(30±2℃)。将该混合物在30±2℃下搅拌10分钟。然后在≤32℃的物料温度下在10分钟内加入1335g含与上面根据参考实施例1.1(参考实施例1.1.j)得到的产物中的式(B)化合物(12.968mol=1.1当量，MW=449.48g/mol)在6.6LDMSO中的溶液(30±2℃)：

在反应60分钟后以及至少还在5和8小时后检查反应混合物的pH。在30±2℃下搅拌60-90分钟后产物开始结晶。将深褐色的稀悬浮液在30±2℃下搅拌10-15小时。在最小搅动速率下开始在30±2℃下加入21.8L H₂O并以恒定速率加入，从而使反应温度同时升至45±5℃。然后以保持温度为45±5℃的速率加入剩余水(总加料时间：总共约60分钟)。然后在60分钟内将该悬浮液冷却至20±2℃并在20±2℃下再搅拌60分钟。滤出所得固体并用8.5L冷的1%NaOH无氧水溶液(5-10℃)洗涤，然后用2×8.5L冷的无氧H₂O(15-10℃)洗涤，然后用2×8.5L异丙醇(22±3℃)洗涤。

所有为下列提纯程序的一部分的操作在正氮气气氛下进行。

将在72.7L乙腈中的湿粗产物(约2.44kg)加热至回流温度。将该混合物回流10-15分钟。向所得溶液中加入116g木炭(Ceca Eno)并将该悬浮液在回流温度下搅拌10分钟。滤出木炭并将滤饼用11.6L热乙腈洗涤。在搅拌下在1小时内将黄色滤液冷却至20±2℃。在约60℃下开始结晶。在搅拌下在30分钟内将晶体悬浮液冷却至0±2℃并在该温度下搅拌1小时。滤出所得晶体并用6L冷乙腈(≤5℃)洗涤。

将该产物在≤75℃(优选温度70±5℃)下减压(≤55毫巴)干燥，直到实现≤1.4%的残留水。以白色至黄色结晶粉末得到1180g式(Ia)化合物(MW：546.63g/mol；2.18mol，80.0%“直接”产率)：

参考实施例1.3：合成式(IIIa)化合物

参考实施例1.3.1：合成Y=苯基的式(ii)化合物

a)通过在20-25℃和N₂气氛下搅拌将1.70kg亚硝基苯(MW：107.11；15.9mol；1.0当量)溶于6.16L DCM中。

b)在分开的容器中在N₂气氛下将2.76kg丙醛(MW：58.08；密度：0.798g/mol；47.5mol；3.0当量)和5.28L DCM冷却至-6℃至-4℃。向所得混合物中加入0.057kg冰醋酸(MW：60.05；密度：1.049g/mol；0.95mol；0.06当量)和0.55kg D-脯氨酸(MW：115.13；4.75mol；0.3当量)，得到精细悬浮液。

c)向b)的该悬浮液中加入0.4L在a)中得到的亚硝基苯溶液。由该悬浮液的变色和1分钟内温度升至+3℃显示反应开始。然后以保持反应温度为-5℃至-3℃的速率加入在a)中得到的亚硝基苯溶液的剩余亚硝基苯溶液(约7L)。该混合物逐渐变得更深色且在加料完成时得到透明溶液。然后继续搅拌10分钟，并使用HPLC确定完全转化。以中间体得到Y=苯基的式(i)化合物，其中以对映体过量(ee)表示的对映体纯度是Y=苯基的式(i)的手性化合物中>98%，即大于99%的分子作为Y=苯基的式(ia)异构体存在。对映体纯度类似于Brown等，J.Chem.Soc.2003，125(36)，10808-10809中所述的方法使用Chiralcel^TM OD-H和正庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱液测定。

d)然后在0-5℃下加入8.8L DCM，3.0kg具有直径为0.4nm的孔的分子筛(4埃；购自Aldrich)和3.14kg甲酰肼(MW：60.06；52mol；3.3当量)，导致温度升高。继续在0-5℃和N₂气氛下搅拌。在3小时后使用HPLC测得完全转化。

e)将所得固体过滤并用4.4L DCM洗涤。在<10℃的浴温下将该溶液浓缩至其原始体积的1/4。然后加入28L MTBE，并通过在<10℃的浴温下蒸馏将所得溶液减至其原始体积的1/4。然后将所得有机层用7L MTBE稀释并用28L20%氯化钠水溶液萃取5次。然后加入8.8L DCM以共沸除去水。将所得溶液浓缩而得到12kg Y=苯基的式(ii)化合物在MTBE中的溶液，其含有2.86kg所述化合物(MW207.23；80%产率)。

f)在不进一步提纯下将该含有Y=苯基的式(ii)化合物的溶液用于下一步骤(参考实施例1.3.2)中。

参考实施例1.3.2：合成Y=苯基以及R_aa、R_bb和R_cc=甲基且R₁=乙基的式(iii)和(iv)化合物

a)在20-25℃下将0.887kg根据参考实施例1.3.1得到的式(ii)化合物(MW：207.23；4.28mol；1.0当量)—作为含有约2重量%H₂O的在MTBE中的溶液(总重量290g)使用—用1.54kg具有孔径为0.4nm的孔的分子筛(4埃；购自Aldrich)干燥30分钟。然后将水含量减至小于0.1重量%的值。然后将分子筛通过过滤除去并用1.7L MTBE洗涤。将所得溶液用16L MTBE稀释。该溶液的水含量为约0.05%(0.5mol；0.12当量)。

b)然后将2.8L BSA(双-三甲基甲硅烷基乙酰胺)(MW：203.43；密度：0.832g/mol；11.5mol；2.7当量)加入该滤液中。将所得溶液在20-25℃下搅拌。1小时后甲硅烷基化完全，这由¹H-NMR检测。以中间体得到Y=苯基以及R_aa、R_bb和R_cc=甲基的式(III)化合物。

c)然后将该溶液冷却至-70℃至-60℃，并在保持反应温度为-70℃至-60℃的速率下加入乙基氯化镁在THF中的8.65L溶液(2mol/l；MW：88.82；密度：0.978g/mol；17.3mol；4.0当量)。将该混合物在-60℃下搅拌1小时。然后将温度升至-25℃，并继续搅拌。3小时后通过HPLC检测到完全转化。然后通过在-25℃的温度下滴加5.5kg MeOH使该反应猝灭。在猝灭过程中将该混合物温热至0-15℃。

d)然后在20-25℃下将所得有机层用30L10%氯化铵水溶液萃取两次并用30L20%氯化钠水溶液萃取一次。有机层(20kg)含有约0.89kg Y=苯基且R₁=乙基的式(IV)化合物(MW：237.30；80%产率)并不经进一步提纯用于下一步骤(参考实施例1.3.3)。

参考实施例1.3.3：合成R=H且R₁=乙基的式(III)化合物，即式(IIIa)化合物

a)在20-25℃下将0.89kg根据参考实施例1.3.2得到且作为在MTBE中的溶液(总重量20kg)使用的式(IV)化合物(MW：237.30；3.76mol；1.0当量)用1L MeOH稀释。

b)然后加入0.9kg碳载钯(Pd/C；5%Pd；50%水)，将所得溶液在20-25℃下剧烈搅拌。使用1大气压H₂进行还原反应。将该容器抽空并用1大气压H₂排空3次。在H₂气氛下搅拌1.5小时后由HPLC检测到完全转化。然后将该悬浮液过滤并将催化剂用1.8L MTBE/MeOH(1/1v/v)洗涤。将合并的滤液浓缩成黄色油而得到式(IIIa)的粗化合物，其含有约40%(约0.55kg)式(IIIa)化合物。

c)在20-25℃下将该油用13.9L MTBE稀释并对所得溶液加晶种。在20-25℃下搅拌1小时后得到精细悬浮液。然后加入17L CHX(环己烷)，将该混合物冷却至0℃并在0℃下搅拌3小时，得到式(IIIa)化合物的浓稠悬浮液。收集如此得到的晶体并用2.2L MTBE和CHX的冷(0℃)混合物(1/1v/v)洗涤，在干燥后得到0.44kg式(IIIa)化合物(MW146.19；80%产率；对式(ii)化合物而言产率为64%)。式(IIIa)的手性化合物中大于99%的分子作为式(IIIb)的异构体得到。

将10.4g该黄色物质加入50ml乙酸异丙酯中并将所得混合物加热至85-89℃的温度，直到得到溶液。将0.5g活性炭加入该黄色溶液中，并在搅拌几分钟后将该热混合物过滤并在搅拌下冷却至约5℃。在搅拌2-3小时之后，将沉淀的产物过滤，用5ml乙酸异丙酯洗涤并在室温下真空干燥过夜，以灰白色固体得到8.54g产物(熔点78-80℃)，即式(IIIa)化合物，其中所述化合物中大于99%的分子作为式(IIIb)的异构体得到。

制备在该步骤c)中所用的晶种：

通过使用800g硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)作为固定相和DCM/甲醇=20/1作为移动相的柱层析提纯100g在上面的步骤b)中得到的粗油。收集以纯净形式含有所需产物的级分，这由TLC(Merck，硅胶60F₂₅₄，移动相CHX/乙酸乙酯=1/1)确定。在蒸发溶剂之后将所得固体由乙醚再结晶。收集所得晶体并在干燥(20℃，<100毫巴)之后将其用作晶种。

d)IR光谱和X射线衍射图示于图1和2中。

试验数据按如下得到：

在c)中得到的式(IIIa)化合物的对映体纯度由HPLC按如下测量：

色谱法：

HPLC设备：Agilent1200

柱：Waters XBridge C18，2.5μm，50×4.6mm(定单号186003090)

系统：梯度

洗脱液A：缓冲液pH7.0

洗脱液B：缓冲液pH7.0/乙腈=2/8(v/v)

流速：1.8ml/min

炉温：40℃

注入体积：10μl(微升)

停止时间：20min

检测：λ(lambda)=260nm

梯度：

t(min)  0  8  12  14  15  20

%B      10 20 100 100 10  10

根据下列配方制备缓冲液pH7.0：将7.0ml三乙胺溶于900ml水中，用H₃PO₄调节pH至7.0并用水稀释至1000ml。

根据下列配方制备试剂溶液：将80-90mg异氰酸(S)-(-)-α-甲基苄基酯溶于乙腈中并用乙腈稀释至1.0ml。

样品分离：

a)根据下列配方制备的测试储备溶液：

将38-42mg准确称重至0.01mg的待测试物质溶于1.0ml乙腈中。

b)根据下列配方制备的测试溶液：

在HPLC小瓶中混合100μl(微升)测试储备溶液和100μl(微升)试剂溶液。在室温(20-25℃)下保持30分钟，加入800μl(微升)缓冲液pH7.0并充分振摇。然后将该溶液在冰浴(0℃)上再冷却30min(试剂沉淀)并将样品通过0.2μm(微米)直接过滤到另一HPLC小瓶中。

红外光谱(IR)数据在具有分辨率为4cm^-1的Bruker Tensor27FTIR光谱仪的MKII Golden Gate^TM Single Reflection Diamond ATR(衰减全反射)单元上在环境条件下收集。为了收集光谱，将一铲尖样品以粉末形式施加到金刚石表面。然后将该样品用蓝宝石砧压制到该金刚石上并记录光谱。使用干净金刚石的光谱作为背景光谱。波数值的典型精度为约±2cm^-1。因此，在大多数红外光谱仪上在标准条件下出现在1716cm^-1的红外峰可能出现在1714-1718cm^-1。

X射线数据(粉末衍射图案XRPD，X射线衍射图案XRD，X射线衍射图)在具有正敏感性检测器的Unisantis XMD300X射线粉末衍射仪上在平行光束光学条件下使用下列获取条件收集：管阳极：Cu，40kV，0.8mA；3-43°θ/2θ；每步长在10°区域内同时检测，检测器分辨率1024，计数时间300秒/步长。在室温下在标准样品固定器中在旋转样品旋转器上测量样品。2θ值的典型精度为±约0.2°2θ。因此，在大多数X射线衍射仪上在标准条件下出现在5.0°2θ的衍射峰可能出现在4.8-5.2°2θ之间。

如参考实施例1.3.1，c)和d)，参考实施例1.3.2，c)和参考实施例1.3.3，b)中所述确定转化完全的HPLC按如下操作：

柱：Zorbax Eclipse XDB-C18，150*4.6mm，5μm(微米)。

系统：梯度

缓冲液:2.10g KH₂PO₄+4.28g K₂HPO₄/2.0L H₂O，用85%H₃PO₄调节至pH6.5

移动相A：20mM磷酸盐缓冲液pH6.5/乙腈，85/15，v/v

移动相B：20mM磷酸盐缓冲液pH6.5/乙腈，50/50，v/v

溶剂：H₂O/乙腈=50/50v/v

流速：1.5ml/min

炉温：60℃

注入体积：5-20μl(微升)

停止时间：30min

检测：λ(lambda)=210nm(Agilent1200检测器)

自动取样器：5℃

梯度：

t[min]  0  20  25  26  30

%B      5  100 100 5   stop

样品制备：

在参考实施例1.3.1，c)中用于HPLC的样品溶液按照下列配方制备：将约100μl(微升)反应混合物溶于0.2ml异丙醇中，加入约50mg NaBH₄并在25℃下搅动10分钟。用0.2ml乙酸乙酯和0.5ml5%KH₂PO₄缓冲液(pH7.0)萃取。在10ml容量瓶中稀释50μl(微升)所得有机层并用溶剂填充至标记处。根据仪器要求调节样品重量。

在参考实施例1.3.1，d)，参考实施例1.3.2，c)和参考实施例1.3.3，b)中用于HPLC的样品溶液按照下列配方制备：在20ml容量瓶中将约100μl反应混合物溶于2ml乙腈中并用溶剂填充至标记处。根据仪器要求调节样品重量。

参考实施例1.4合成式(IVb)化合物

在2.0L Schmizo反应器中在氮气气氛下将32.63g羰基二咪唑(式(IIc)化合物，1.1当量，201.2mmol，Sinochem Jiangsu#090506)溶于1300mlDCM中并在恒定搅拌下冷却至-10℃。

然后加入100.0g根据参考实施例1.2得到的式(Ia)化合物(1当量，182.9mmol)并用额外300ml DCM漂洗。将反应混合物在-10℃下搅拌2小时。

然后加入30.76g在参考实施例1.3中得到的式(IIIa)化合物(1.1当量，201.23mmol)并用300ml DCM漂洗。将反应混合物温热至30℃并随后在该温度下搅拌3小时。

然后将反应混合物冷却至25℃并将该混合物在该温度下搅拌4小时。在2.5小时后进行结晶。然后将该悬浮液冷却至0℃并在该温度下额外搅拌15小时。经由真空过滤(时间：约15min)分离固体，然后将滤饼洗涤两次，每次使用100ml冰冷DCM。干燥滤饼(20-25℃，<50毫巴)并随后作为与咪唑和DCM的1/1/1结晶分离129.2g式(IVb)化合物(>98.5面积%的式(IVb)化合物，不包括咪唑，由HPLC按如下所述测定；产率：81.5%)。经由NMR检测式(IVb)化合物与咪唑及与DCM的比例。

式(IVb)化合物中至少99%的分子作为式(IVd)的异构体得到：

所得式(IVb)化合物的IR光谱和X射线衍射图示于图4和5中。

红外光谱(IR)数据和X射线数据(粉末衍射图案XRPD)根据参考实施例1.3中所述方法测定。

收集在参考实施例1.4中得到的式(IVb)化合物的¹H-NMR和¹³C-NMR光谱。得到下列结果：

¹H-NMR(CDCl₃，300mHz)：

δ(ppm)=0.93-1.02(m，3H)，1.26(m，3H)，1.45(m，1H)，2.06(m，2H)，3.22(m，8H)，3.52-3.80(m，4H)，4.11(m，1H)，4.52(d，J=16Hz，1H)，4.64(d，J=16Hz，1H)，5.30(s，DCM)，6.74-6.93(m，8H)，7.09(s，2H)，7.29-7.39(m，3H)，7.67(s，1H)，7.79(s，1H)，8.14(s，1H)，8.22(b，1.5H)，9.53(b，0.5H)旋转异构体。

¹³C-NMR(CDCl₃，75mHz)：

δ(ppm)=10.9，19.7，21.5，37.4，38.8，49.9，50.6，55.9，67.2，68.9，70.7，84.0，104.6(t)，111.4(q)，115.0，116.9，118.3，122.0，125.4(q)，128.5(q)，130.5，131.1，144.5，145.8，148.8，149.0，151.0，152.8，156.4，157.4(t)，160.7(q)，164.3，164.5。

测定所得式(IVb)化合物纯度的HPLC方法：

柱：Zorbax Eclipse XDE-C18，Rapid Res.，4.6×50mm，1.8μm，

流速：1.5ml/min

波长：210nm

自动取样器：5℃

炉温：55℃

洗脱液A：20mM磷酸盐缓冲液pH6.5/乙腈85/14(v/v)

洗脱液B：20mM磷酸盐缓冲液pH6.5/乙腈25/75(v/v)

梯度：0min/29%B，10min/55%B，12min/100%B，15min/100%B，15.1min/29%B，17min停止

样品制备：

将该样品(7-10mg)溶于乙腈和水的1/1混合物中并在缓慢稀释的情况下使用超声浴来获得完全稀释。

参考实施例2：制备实施例1和2中所用种晶材料(合成式(Vb)化合物)的通用程序

将50.0g根据上面的参考实施例1.4得到的式(IVb)化合物(1当量，57.39mmol)溶于1600ml乙酸异丙酯中。向该悬浮液中加入18.66g咪唑(与原料中所含咪唑一起总共为5.8当量，332.8mmol)和20.83g BSA(1.78当量，102.4mmol，25.0ml)并将该混合物搅拌45分钟，直到得到透明溶液。然后加入4.30g含有2.56g TMSI的TMSI在DCM中的溶液(0.22当量，12.78mmol)，将反应混合物加热至回流(89℃)并在该温度下搅拌19小时，直到观察到式(IVb)化合物完全转化。将50-60℃的温度下将反应混合物滴加到500ml10%HCl中。分离水相并加入750ml DCM。然后通过加入约225ml20%NaOH溶液将该混合物的pH调节至1.02。将有机相分离并用500ml0.1M HCl洗涤，然后用330ml5%碳酸氢钠溶液洗涤。然后减压(40℃，600-20毫巴)除去有机溶剂，以白色固体得到50.71g式(Vb)化合物。将该固体溶于丙酮中，然后加入325ml水。向该溶液中加入10g木炭(CecaEno)并将该混合物搅拌30分钟。然后经由过滤除去木炭，将滤饼用300ml丙酮/水(5/1)混合物洗涤，得到浅黄色溶液。将该溶液温热至27℃并加入1000ml水。然后加入40mg晶种(根据上述方法得到，然后通过层析提纯)并将该混合物搅拌60分钟，得到白色淤浆。加入额外500ml水并将该混合物在30℃下搅拌30分钟，冷却至15℃并在该温度下搅拌120分钟。然后经由过滤(G3，d=12cm)分离白色固体并用375ml丙酮/水(1/2)混合物洗涤滤饼。将分离的固体在40℃下真空(<45毫巴)干燥16小时，得到32.57g式(Vb)化合物(46.48mmol，81.0%，含量为98.9%)。

式(Vb)化合物中至少99%的分子作为式(Vd)的异构体得到：

测定Vd与Vb比例的HPLC方法：

柱：Daicel CHIRALCEL OD，250×4.6mm

系统：等度

洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺=30/70/0.2(v/v/v)

流速：1.0ml/min

炉温：39℃

注入体积：15μl

停止时间：20min

检测：λ(lambda)=260nm(Agilent1100检测器)

自动取样器：39℃

根据下列配方制备的溶液：

在25ml容量瓶中将24-27mg准确称重至0.01mg的待测试物质溶于溶剂中。用溶剂填充至标记处并充分振摇。

实施例1：在质子性溶剂体系水/异丙醇中以氢氧化钠为碱合成泊沙康唑

将20.0g(22.97mmol)化合物(IVb)作为由参考实施例1.4得到的与DCM(二氯甲烷)和咪唑的1/1/1结晶溶于156ml异丙醇中并加入55ml水。然后加入0.92g氢氧化钠(1.0当量，22.95mmol)。将反应混合物在回流(80℃)下加热16.5小时，直到经由HPLC分析(HPLC方法见参考实施例1.4)检测到不超过0.1面积%的原料。然后将反应混合物冷却至50℃并在该温度下加入620ml丙酮，141ml水和8ml10%HCl水溶液(1当量，22.95mmol)。将该混合物冷却至13℃并观察到pH为5.3。然后加入0.2g晶种(根据参考实施例2的方法得到)。将该混合物在13℃下搅拌60分钟，然后在15分钟内冷却至10℃。然后将所得悬浮液在10℃下搅拌60分钟。然后在75分钟内加入228ml丙酮和水的1/1混合物(v/v)。在加料完成后将该混合物在10℃下搅拌16小时。在45分钟内向该悬浮液中加入568ml水。将该悬浮液在10℃下搅拌60分钟。然后经由过滤分离固体。将滤饼用50ml冷(10℃)1/2丙酮/水混合物洗涤两次。分离的固体在40℃下干燥16小时，以结晶形式得到14.5g泊沙康唑(产率约90%)。将该固体溶于179ml10%HCl水溶液中，加热至60℃并保持2.5小时。在冷却至20-25℃后加入278ml DCM并随后通过加入约110.4g20%NaOH水溶液将pH调节至1.02的值。分离各相并将有机相用179ml0.1MHCl水溶液和126ml5%NaHCO₃水溶液洗涤。使用旋转蒸发器(40℃，600毫巴至<40毫巴)除去有机溶剂并将残余物溶于415ml丙酮和103ml水中。向该溶液中加入1.43g木炭(购自Ceca Eno)并将该混合物在氮气气氛下搅拌15分钟。然后经由在氮气气氛下过滤除去木炭并将滤饼用72ml丙酮/水(4/1)混合物洗涤。向滤液中加入39ml水并将该溶液冷却至15℃。然后加入0.1g根据参考实施例2的方法得到的晶种并将该混合物搅拌60分钟，得到白色淤浆。然后将其冷却至10℃并再搅拌30分钟。在55分钟内加入317ml水。在完全加料之后将该混合物在10℃下搅拌75分钟。经由过滤分离出现的白色固体并将滤饼用40ml冷(10℃)丙酮/水(1/2)混合物洗涤两次。分离的固体在40℃下真空(<45毫巴)干燥16小时，以结晶形式得到13.0g泊沙康唑(18.55mmol，80.8%产率)。

实施例2：在质子性溶剂体系水/异丙醇中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

向6.1g(7.0mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)在94ml异丙醇和31ml H₂O的溶液中加入0.56gNaOH(14.0mmol，2当量)。将该混合物加热至回流。在2小时后经由HPLC分析(HPLC方法见参考实施例1.4)观察到完全转化。将该混合物在回流下额外搅拌21小时并在4小时、6小时、7小时和23小时后经由HPLC分析(HPLC方法见参考实施例1.4)再次研究杂质含量。所有HPLC分析与2小时后的分析类似。

该实施例2表明本发明方法以原料在反应溶液中的快速转化提供泊沙康唑，该溶液在反应完成后仍随时间保持稳定，即其中没有观察到杂质含量增加。

实施例3：在质子性溶剂体系水/异丙醇中以氢氧化钠为碱合成泊沙康唑

向6.1g(7.0mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)在94ml异丙醇和31ml H₂O中的溶液中加入0.28gNaOH(7.0mmol，1当量)。将该混合物加热至回流。在2小时后经由HPLC分析(HPLC方法见参考实施例1.4)检测到完全转化。在52℃下向该反应混合物中加入162ml H₂O和54ml丙酮。在冷却至室温后通过加入10%HCl水溶液将pH值调节至7.0。将该混合物冷却至15℃并加入50mg晶种(根据参考实施例2的方法得到)。在15℃下搅拌2小时后缓慢加入30ml水并将该混合物在15℃下再搅拌16分钟。然后缓慢加入105ml水并经由过滤分离得到的沉淀固体。滤饼用1/2丙酮/H₂O混合物洗涤。在45℃下减压干燥之后以结晶形式得到4.3g(6.1mmol，87%产率)泊沙康唑。

该实施例3清楚地表明原料快速转化成泊沙康唑且快速后处理而以结晶形式得到泊沙康唑。

实施例4：在质子性溶剂体系水/异丙醇中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将20.0g(22.97mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)溶于异丙醇(104ml)和H₂O(104ml)的混合物中。然后加入固体NaOH(0.9g，1.0当量)并将该混合物回流3小时。将该溶液冷却至70℃并用乙酸异丙酯(450ml)稀释。然后将该混合物冷却至15℃并用HCl水溶液(124ml，15.7%)处理。分离各层并将水层与DCM(320ml)混合。通过加入20%NaOH水溶液(122ml)将该混合物的pH值调节至1.0。丢弃水层并将有机层用0.1M HCl(200ml)洗涤，然后用5%NaHCO₃水溶液(200ml)洗涤。经由蒸馏除去有机溶剂，得到固体残余物。然后将其溶于丙酮(461ml)和水(115ml)的混合物中。将该溶液用水(39ml)稀释，冷却至15℃并用根据参考实施例2得到的晶种进行种晶。将该混合物在15℃下搅拌60分钟。然后将所得悬浮液进一步冷却至10℃并继续搅拌30分钟。然后在49分钟内滴加水(400ml)。将该悬浮液在10℃下搅拌120分钟。滤出固体并将滤饼用冷丙酮/水：1/2(2×45ml)洗涤两次。将湿产物在40℃下减压干燥16小时，以结晶形式得到14.5g(20.4mmol，纯度根据参考实施例1.4的HPLC方法由HPLC测定为99.7面积%，90%产率)泊沙康唑。

实施例5：在甲醇的质子性溶剂体系中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将5.0g(5.74mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)溶于MeOH(150ml)中并用0.4g NaOH(2当量，11.5mmol)处理。将该混合物加热至回流并保持6小时，直到经由HPLC(HPLC方法见参考实施例1.4)检测到小于0.1%的原料。将该混合物冷却至室温并搅拌过夜。滤出所得固体并用7ml冰冷MeOH洗涤两次。在40℃下干燥16小时后以结晶形式分离2.76g(3.94mmol，69%产率)泊沙康唑。

实施例6：在甲醇/水的质子性溶剂体系中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将1.0g(1.15mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)溶于MeOH(4.0ml)和水(4.0ml)的混合物中。向其中加入NaOH在MeOH中的溶液(0.7ml，0.6当量，c=1mmol/ml)。然后将该混合物加热至65℃，将该温度保持过夜(100%转化)。将所得悬浮液冷却至室温并经由过滤以结晶形式分离泊沙康唑。

实施例7：在乙醇的质子性溶剂体系中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将1.0g(1.15mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)溶于EtOH(96%，28.0ml)中并用固体NaOH(0.09mg，2.0当量)处理。将该混合物回流过夜(99.7%转化)。然后将该混合物冷却至室温并观察到结晶。经由过滤以结晶形式由该悬浮液分离泊沙康唑。

实施例8：在水和乙醇的质子性溶剂体系中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将1.0g(1.15mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)溶于EtOH(21.0ml)和水(7.0ml)的混合物中。向其中加入固体NaOH(0.09mg，2.0当量)。然后将该混合物回流3小时(99.9%转化)。将该混合物冷却至室温并观察到结晶。经由过滤以结晶形式由该悬浮液分离泊沙康唑。

实施例9：在异丙醇的质子性溶剂体系中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将0.5g(0.57mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)溶于6ml异丙醇中。向其中加入0.86ml在MeOH中的1MNaOH(1.5当量，0.86mmol)溶液。然后将该混合物回流3小时并经由HPLC分析(HPLC方法见参考实施例1.4)观察到原料转化率为97%。

实施例10：在水和正丁醇的质子性溶剂体系中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将1.0g(1.15mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)溶于28ml正丁醇和水的10/1混合物中。向其中加入2.4ml1M NaOH(2当量)。然后将该混合物回流1.5小时并经由HPLC分析(HPLC方法见参考实施例1.4)观察到原料的完全转化。

实施例11：在水的质子性溶剂体系中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将0.5g(0.57mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)悬浮于NaOH水溶液(6.0ml，c=1mmol/ml)中。然后将该混合物回流6小时(100%转化)。在短时间后发生结晶。将该悬浮液冷却至室温并经由过滤以结晶形式分离泊沙康唑。

实施例12：在水和丙酮的质子性溶剂体系中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将0.5g(0.57mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)溶于丙酮(6.0ml)和水(2.0ml)的混合物中。向其中加入固体NaOH(0.046mg，2.0当量)。然后将该混合物回流67小时(100%转化)。将该混合物冷却至室温并用水稀释。滤出所得固体，用少量丙酮/H₂O：3/1洗涤并在45℃下真空(<50毫巴)干燥过夜。以结晶形式分离400mg泊沙康唑。

实施例13：在水和丙酮的质子性溶剂体系中以氢氧化钠作为碱合成泊沙康唑

将3g(3.45mmol)作为由参考实施例1.4得到的与DCM和咪唑的1/1/1结晶的化合物(IVb)溶于87ml异丙醇和H₂O的3/1混合物中。将该混合物加热至回流并保持2小时，直到经由HPLC分析(HPLC方法见参考实施例1.4)观察到完全转化。将该混合物冷却至40℃并在室温下搅拌60分钟，直到观察到沉淀。然后将该悬浮液冷却至20℃并缓慢加入42ml H₂O。在完全加入之后将该混合物再搅拌60分钟，然后经由过滤作为异丙醇的溶剂化物以结晶形式分离泊沙康唑。

实施例14：泊沙康唑配制剂

每5ml含有200mg结晶泊沙康唑的口服悬浮液通过混合下列组分而制备：

¹⁾必须根据所用赋形剂干燥时的损失调节

²⁾随药物物质和玉米糖浆干粉的起始质量变化

按如下混合所述组分：通过均化(Process Vessel Fryma VME120/95)将最终量的约80%水、二甲基硅油和聚山梨酸酯80在50℃下混合并乳化。在冷却至室温后加入结晶形式的泊沙康唑，并将所得混合物均化。加入二水合柠檬酸钠、一水合柠檬酸、苯甲酸钠和甘油，溶解并混合。将玉米糖浆干粉与黄原胶预混并加入该悬浮液中，混合并将中间体悬浮液保持溶胀60分钟。然后将二氧化钛加入该悬浮液中并混合。在加热该中间本体悬浮液至60℃后加入Polyoxyl40氢化蓖麻油并在60℃下均化2小时。然后将均化的悬浮液在60℃下混合2小时以再附聚。在冷却至室温之后加入樱桃香精，混合该悬浮液并加入和混合剩余量的水。将所得悬浮液在室温下保持2小时，然后填充到玻璃瓶中，将玻璃瓶用螺旋盖封闭。

引用文献列表

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Claims (39)

1.一种制备式(V)化合物的方法：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基，所述方法包括：

(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：

(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。

2.根据权利要求1的方法，其中在(2)中将所述混合物加热至40-140℃，优选50-120℃，更优选60-100℃，更优选70-85℃的温度。

3.根据权利要求1或2的方法，其中在(2)中将所述混合物加热0.1-10小时，优选1-8小时，更优选2-6小时的时间。

4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系包含水和/或醇以及任选至少一种其他有机溶剂，所述至少一种其他有机溶剂优选为酮。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系包含水和醇，优选由水和醇构成，或者包含水和酮，优选由水和酮构成。

6.根据权利要求4或5的方法，其中所述醇包含1-5个碳原子且优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇，以及其中所述酮包含3-9个碳原子且优选选自丙酮和甲基异丁基酮(MIBK)。

7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系包含水，其中所述质子性溶剂体系的水含量为至多25体积%。

8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系为水和异丙醇的混合物，其中水相对于异丙醇的体积比为1:12-3:1，优选1:5-1:1，更优选1:4-1:3。

9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述合适碱具有的pK_b小于7，优选至多3，更优选至多0。

10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述合适碱为至少一种氢氧化物，或至少一种碳酸盐，或至少一种醇盐，或至少一种氢氧化物和至少一种碳酸盐的混合物，或至少一种氢氧化物和至少一种醇盐的混合物，或至少一种碳酸盐和至少一种醇盐的混合物，或至少一种氢氧化物、至少一种碳酸盐和至少一种醇盐的混合物。

11.根据权利要求10的方法，其中所述氢氧化物选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；其中所述碳酸盐选自碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾；其中所述醇盐选自碱金属醇盐和碱土金属醇盐，优选碱金属醇盐，更优选钠醇盐、钾醇盐、锂醇盐。

12.根据权利要求10或11的方法，其中所述醇盐选自甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐和正丁醇盐。

13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中在(1)中所提供的所述混合物中，所述合适碱相对于式(IV)化合物的摩尔比为0.1:1-3:1，优选0.75:1-1.5:1，更优选0.95:1-1.05:1。

14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中将(1)的混合物加热的步骤(2)在不存在双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和三甲基甲硅烷基卤(TMS)，优选三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，更优选三烷基甲硅烷基卤下，优选在不存在甲硅烷基化剂下进行。

15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中X₂为式(X2)的基团：

其中R₁为H或优选具有1-6个碳原子的烷基，以及其中-R'选自-H、-烷基和-O-R，其中-R为-H或优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选取代的烷基和芳基，以及

其中式(X2)中的虚线表示式(IV)和(V)中的X₂和N原子之间的键。

16.根据权利要求15的方法，其中R₁为具有1-4个碳原子，优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，尤其是乙基，以及其中-R'为-O-R，其中-R为-H或选自-Si(CH₃)₃和苄基的羟基保护基团，优选-H。

17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中X₁为式(X1)的基团：

其中Z₁和Z₂独立地为F或Cl，优选F，其中-X-为-O-或-CH₂-，优选-CH₂-，以及其中式(X1)中的虚线表示式(IV)中X₁和NH基团之间的键以及式(V)中X₁和N原子之间的键。

18.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中基团X₂为：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子的烷基，以及

其中-R为-H或优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基；

其中虚线表示式(IV)中X₂和N原子之间的键；

其中通过一种包含如下步骤的方法提供式(IV)化合物：

(0.1)提供式(I)化合物或其盐：

X₁-NH₂  (I)

其中X₁为任选取代的芳基；

(0.2)提供式(IIa)化合物：

O＝C＝N-Y₀  (IIa)

其中Y₀为任选取代的烷基或芳基；

或优选光气或式(IIb)的光气衍生物：

其中Y₁N-和Y₂N-为相同或不同的任选取代氮杂环结构部分，优选选自咪唑基和苯并咪唑基，更优选咪唑基，优选的式(IIb)化合物为羰基二咪唑(CDI)；

(0.3)提供式(III)化合物或其盐：

(0.4)使式(I)、(IIa)和/或(IIb)以及(III)化合物在溶剂，优选二氯甲烷(DCM)中以任何顺序混合并反应而得到含有式(IV’)化合物的反应混合物：

19.根据权利要求1-18中任一项的方法，其中式(IV)化合物和/或式(IV’)化合物为优选结晶的式(IVa)化合物或其盐：

优选结晶的式(IVb)化合物：

其中化合物(IV)和/或化合物(IV’)中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(IVc)化合物存在：

优选作为式(IVd)化合物存在：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，R₁尤其为乙基，以及

其中-R为-H或优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基，其中-R优选为-H或选自-Si(CH₃)₃和苄基的羟基保护基团，-R尤其为-H。

20.在权利要求19从属于权利要求18的情况下根据权利要求19的方法，其中式(IV’)化合物为式(IVd)化合物，所述方法进一步包括：

(0.5)分离式(IV’)化合物，优选通过结晶分离，更优选作为式(IV’)化合物:咪唑:DCM的结晶加合物分离。

21.根据权利要求1-20中任一项的方法，进一步包括：

(3)由(2)中得到的混合物结晶式(V)化合物；

(4)任选分离结晶的化合物。

22.根据权利要求21的方法，其中在(2)之后且在(3)之前不对式(V)化合物进行萃取步骤。

23.根据权利要求21或22的方法，其中在(3)中使式(V)化合物在酮，优选丙酮存在下结晶。

24.根据权利要求21-23中任一项的方法，其中在(3)中使式(V)化合物在水和醇，优选异丙醇存在下结晶。

25.根据权利要求21-24中任一项的方法，其中在(3)中使式(V)化合物晶种存在下结晶。

26.根据权利要求25的方法，其中式(V)化合物为式(Vb)化合物：

并且所述晶种包含式(Vd)的结晶化合物：

27.根据权利要求21-26中任一项的方法，其中在(3)中的结晶在35℃或更低，优选0-20℃，更优选10-15℃的温度以及5-14，优选5-9，更优选6-8的pH下进行。

28.根据权利要求21-27中任一项的方法，其中由(3)或(4)得到的结晶化合物不进行随后的层析提纯步骤。

29.根据权利要求21-28中任一项的方法，其中将由(3)或(4)得到的结晶化合物，尤其是式(Vb)化合物再结晶：

其中所述结晶化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vd)的异构体存在：

优选由丙酮和水的混合物再结晶，并且优选在晶种存在下再结晶，所述晶种包含式(Vd)的结晶化合物。

30.一种包含式(V)化合物的混合物：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基，所述混合物直接由其中形成式(V)化合物的环状结构部分的环化反应得到，该直接得到的混合物包含至少一种质子性溶剂，优选至少包含水和/或醇。

31.根据权利要求30的混合物，含有：

-至多5重量ppm，优选至多1重量ppm，所述混合物尤其不含双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和/或三甲基甲硅烷基卤(TMS)，优选三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，优选BSA和/或三烷基甲硅烷基卤，更优选甲硅烷基化剂；和/或

-至多5重量ppm，优选至多1重量ppm，所述混合物尤其不含一种或多种选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和磷腈碱的化合物。

32.根据权利要求30或31的混合物，其中式(V)化合物为式(Vf)化合物：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子的烷基，以及

其中-R为-H或优选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基的合适羟基保护基团，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基。

33.根据权利要求32的混合物，其中式(V)化合物为式(Vb)化合物：

所述混合物含有至多0.1面积%(HPLC)的式(IVd)化合物：

34.一种包含优选结晶的式(Va)的手性化合物或其盐的组合物：

其中R₁为优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，

所述组合物优选包含式(Vb)化合物：

其中所述优选结晶的化合物中优选至少95%，更优选至少97%，更优选至少99%的分子作为式(Vc)的异构体存在：

优选作为式(Vd)的异构体存在：

所述组合物含有至多70重量ppm，优选至多50重量ppm，更优选至多30重量ppm，更优选至多10重量ppm式(Ve)化合物，所述组合物尤其不含式(Ve)化合物：

优选式(Vf)化合物：

其中-R为-CH₂-C₆H₅，-R优选选自-SiR_aR_bR_c和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基，-R更优选为羟基保护基团，

以及其中所述组合物含有至多0.1面积%(HPLC)的式(IVd)化合物：

35.根据权利要求34的组合物，其可以由根据权利要求21-29中任一项的方法得到或者由根据权利要求21-29中任一项的方法得到。

36.一种用于治疗真菌侵染的药物组合物，包含抗真菌有效量的根据权利要求34或35的组合物和用于此的可药用添加剂。

37.根据权利要求34或35的组合物，用作药物。

38.根据权利要求34或35的组合物，用于一种在需要治疗或预防真菌侵染的哺乳动物中治疗或预防该类侵染的方法中。

39.质子性溶剂体系，优选包含水和/或醇的质子性溶剂体系在使用式(IV)化合物作为原料制备式(V)化合物中的用途：

其中X₁为任选取代的芳基且X₂为线性或支化的任选取代烷基。

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