[go: up one dir, main page]

WO2005087231A1 - ソリフェナシン含有組成物 - Google Patents

ソリフェナシン含有組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2005087231A1
WO2005087231A1 PCT/JP2005/004342 JP2005004342W WO2005087231A1 WO 2005087231 A1 WO2005087231 A1 WO 2005087231A1 JP 2005004342 W JP2005004342 W JP 2005004342W WO 2005087231 A1 WO2005087231 A1 WO 2005087231A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
formula
solifenacin
composition
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/004342
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masatoshi Inakoshi
Yusuke Ishii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Priority to CA002560080A priority Critical patent/CA2560080A1/en
Priority to JP2006511010A priority patent/JPWO2005087231A1/ja
Priority to US10/593,079 priority patent/US20070191425A1/en
Priority to EP05720613A priority patent/EP1726304A4/en
Publication of WO2005087231A1 publication Critical patent/WO2005087231A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a muscarinic M receptor antagonist, and more specifically, for example,
  • solifenacin or a salt thereof which is useful as a therapeutic agent for urinary diseases such as pollakiuria and urinary incontinence associated with overactive bladder, and solifenacin containing a specific solifenacin derivative obtained by the method.
  • Solifenacin or a salt thereof is a compound known as a muscarinic M receptor antagonist.
  • Patent document 1 non-patent document 1, non-patent document 2, non-patent document 3
  • Patent document 2 is sold as a therapeutic agent for pollakiuria and incontinence associated with overactive bladder. It is also reported to be effective for interstitial cystitis (patent document 2), relaxation of ciliary muscle (patent document 3), irritable bowel syndrome (non-patent document 4), and the like.
  • sorifenacin is (1S, 3, R) -quinuclidine-3, -yl 1-phenyl
  • Patent Document 1 As a specific method for producing sorifenacin or a salt thereof, the production method represented by the following formula is specifically disclosed in Patent Document 1, but there is no document that discloses a detailed production method other than that. Further, as a method for producing a compound having a similar structure, a production method represented by the following formula is known! However, there is no example of applying this production method to the production of solifenacin (Patent Document 4).
  • R represents methyl or ethyl.
  • a drug substance of an active ingredient as a raw material of a drug is required to have high purity.
  • a diagnostic or therapeutic agent contains impurities that exceed the permissible limit, even if they are trace amounts, It is not possible to deny the possibility of adverse effects on diagnosis and treatment. It is obvious that they belong to the common general technical knowledge in the technical field to which the invention belongs. In other words, it is common knowledge in the art that it is important to obtain a high-purity drug substance containing as little impurities as possible in pharmaceutical products.
  • Patent Document 1 European Patent No. 801067
  • Patent Document 2 International Publication No.WO 2003/6019 pamphlet
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Publication JP-A-2002-104968
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Publication JP 2003-267977 Publication
  • Non-Patent Document 1 Current Opinion in Central & And Peripheral ⁇ Nervous ⁇ System 'Investigation Nanole' Drags
  • Non-Patent Document 2 Drugs of the Future, 1999, Vol. 24, No. 8, ⁇ .871-874
  • Non-Patent Document 3 Nonin 'Schmiedebergs Archives of Pharmacology (Naunyn—Schmiedebergs Archives of Pharmacology ;, 2002, 3 ⁇ 43 ⁇ 436, Vol. 2, p.97-103
  • Non-patent document 4 Japanese 'Journal of Pharmacology', 2001, Vol. 86, No. 3, p. 281-288
  • Non-Patent Document 5 Abstracts of Symposium commemorating the Foundation of the Process Chemistry Society of Japan (July 4-15, 2002), P.85-86
  • solifenacin or a salt thereof can be produced by a production method including a novel production method represented by the following formula:
  • a compound specific to the present production method which is substituted at the 2-position of solifuenacin and, at the same time, has a lower alkyl, is added.
  • a sorifenacin-containing composition containing the compound was obtained.
  • R 1 represents an optionally substituted lower alkyl.
  • this production method has a risk of ignition as compared with the production method described in Patent Document 1 described above, and instead of sodium hydride which has a problem such as contamination of the contained mineral oil, these problems are solved. It is characterized in that it uses an alkali metal lower alkoxide without any metal, and is a production method that is industrially suitable.
  • R 1 represents an optionally substituted lower alkyl. The same applies hereinafter. ]
  • a composition comprising the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, wherein the compound represented by the formula (I) including the optical isomer or the salt thereof is less than 1%, preferably less than 0.7% or less, more preferably 0.1% or less in total
  • a composition containing sorifenacin or a salt thereof, especially a pharmaceutical composition especially a pharmaceutical composition.
  • the content of the compound represented by the compound (I) or a salt thereof indicates the total content of various optical isomers.
  • R 1 is preferably ethyl, and in another embodiment, preferably methyl or benzyl.
  • R 1 represents lower alkyl
  • the compound containing the solifenacin-containing compound which comprises reacting the compound represented by the formula ( ⁇ ) with (R) -quinutaridin-3-ol in the presence of an alkali metal lower alkoxide.
  • a method of making a composition is provided.
  • the novel process for producing a composition containing sorifenacin or a salt thereof according to the present invention uses a method of replacing hydrogenated sodium which has a risk of ignition and has a problem such as contamination of the contained mineral oil.
  • This is an industrially suitable production method in that it uses an alkali metal lower alkoxide which does not have the above problem.
  • the composition containing sorifenacin or a salt thereof obtained by the production method contains the drug substance sorifenacin or a pharmaceutically acceptable salt of the drug in high purity, but is unique to the present production method. It contains only an extremely low content of 1% or less, unexpectedly produced by-products, and it is clear that it has properties and properties that are extremely favorable as a drug substance.
  • FIG. 1 is a chart showing the composition of an ethyl acetate solution of the solifenacin-containing composition obtained in Example 1 measured by HPLC.
  • a peak at a retention time of about 11.9 minutes indicates sorifenacin, and a peak force at a retention time of about 15.5 minutes, 15.9 minutes and 17.6 minutes indicates each optical isomer of compound X.
  • the peak at a retention time of about 25.8 minutes is toluene contained in the solifenacin-containing ethyl acetate solution obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a chart showing the composition of the composition containing sorifenacin succinate obtained in Example 2 measured by HPLC.
  • the peak at a retention time of about 11.8 minutes indicates sorifenacin, and the peaks at a retention time of about 15.2 minutes and 17.2 minutes indicate each optical isomer of compound X.
  • FIG. 3 is a chart obtained by measuring the composition of a solifenacin-containing composition obtained in Example 3 by HPLC.
  • the peak at a retention time of about 15.7 minutes indicates sorifenacin, and the peak at a retention time of about 21.5 minutes indicates each optical isomer of compound D.
  • lower alkyl means a C-chain alkyl
  • any of the substituents that can be tolerated may be any groups that are generally permitted to be substituted by lower alkyl. Examples include phenyl.
  • Alkali metal lower alkoxide refers to a salt of an alcohol corresponding to the lower alkyl with an alkali metal, examples of which include lithium, sodium, and potassium, and preferably sodium or potassium, and more preferably sodium or potassium. Is sodium. Specific examples of the “alkali metal alkoxide” include sodium methoxide, sodium methoxide, sodium propoxide, sodium butoxide, sodium benzyloxide, potassium methoxide, potassium ethoxide and the like.
  • the “salt” in “sorifenacin or a salt thereof” may be any salt of sorifenacin and a pharmaceutically acceptable acid.
  • sorifenacin and an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • Acid addition salts of organic acids such as succinic acid, acetic acid, oxalic acid, and malonic acid.
  • the content percentage indicated by V indicates the ratio of the area by HPLC analysis when V is Sorrifenacin or a salt thereof is 100%, and the conditions for HPLC analysis are as follows. Is the content measured under the following conditions or under the conditions similar thereto.
  • composition of the present invention includes compounds containing solifenacin or a compound in which some or all of the atoms constituting the compound represented by the above formula (I) are replaced with a radioactive isotope, or a composition containing a so-called label. Include.
  • composition of the present invention is prepared by reacting a compound represented by the above formula ( ⁇ ) with (R) -quinutaridin-3-ol in the presence of an alkali metal lower alkoxide, or a modified method thereof. Can be manufactured.
  • the reaction is carried out by aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chromate form; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; a compound represented by the above formula ( ⁇ ) and (R) -quinutaridine in a solvent inert to a reaction such as dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chromate form
  • 3-ol can be used under cooling to room temperature, at room temperature to heating, or at room temperature to reflux using an equimolar amount or an excess amount of one, and the solvent is distilled off and the solvent is distilled off.
  • the alkali metal lower alkoxide can be used in a catalytic amount or an excess amount, and it is desirable to use 0.1 to 1.2 equivalents, preferably 0.15 to 0.4 equivalent of the alkali metal lower alkoxide.
  • a residue containing -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
  • 360 L of toluene and 40 L of ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ -dimethylformamide are added, 21.6 kg of (R) -quinutalidin-3-ol and 2.89 kg of sodium ethoxide are added at room temperature, and the solvent is distilled off. While heating for 8 hours. 200 L of water was added to the reaction solution, and after cooling to room temperature, the aqueous layer was separated, and the organic layer was washed with 200 L of water.
  • Ethyl acetate solution of the sorifenacin-containing composition obtained in Example 1 was added to 261.0 kg of ethanol.
  • 140 L of ethanol, 120 L of ethyl acetate and 31.1 kg of succinic acid were added and dissolved by heating.
  • 12 L of ethanol and 28 L of ethyl acetate were added and cooled to 50 ° C., and 9.11 g of sorifenacin succinate produced in the same manner as in Reference Example 1 was added.
  • the mixture was cooled to 0 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • the obtained crystals were washed with 190 L of ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain a composition containing compound X containing sonoenacin citrate. 87.82 kg were obtained.
  • Liquid P was further added to 1 mL of this sample solution to make the total volume 100 mL, and used as a standard solution. 10 ⁇ L of the sample solution and the standard solution were tested by liquid chromatography under the following conditions, the peak areas of each solution were measured by the automatic integration method, and the impurity amount was calculated by the following equation.
  • FIG. 1 shows the measurement data according to the first embodiment
  • FIG. 2 shows the measurement data according to the second embodiment.
  • ADTi represents the peak area of each impurity in the sample solution
  • ADS represents the peak area of solifenacin in the standard solution.
  • UV absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • Mobile phase 200 mL of acetonitrile, 100 mL of 2-propanol, and methanol in 650 mL of a solution prepared by dissolving 8.7 g of dipotassium hydrogen phosphate in water and adjusting the pH to 6.0 by adding phosphoric acid to a solution of 1000 mL Liquid with 50 mL
  • FIG. 3 shows the measurement data according to the third embodiment.
  • UV absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • ⁇ indicates the peak area of each impurity in the sample solution
  • AS indicates the peak area of sorifenacin in the standard solution.
  • UV absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • composition containing sorifunacin or a salt thereof was established, and the production method had a lower risk of ignition than the production method described in Patent Document 1.
  • This is a new industrially suitable production method using an alkali metal lower alkoxide which does not have such problems, in place of sodium hydride which has a problem such as contamination of the contained mineral oil.
  • the composition containing solifenacin or a salt thereof produced by the production method of the present invention contains a drug, sorifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in high purity, It was revealed that an unexpected compound specific to the present production method was contained in an extremely low content of less than 1%, that is, it had extremely favorable properties as a drug substance.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

　ソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物の新規製造法、及びその製造法により得られる、ソリフェナシンのキヌクリジン2位に置換されていてもよい低級アルキルが付加した化合物を含有する、ソリフェナシン若しくはその塩を含有する組成物を提供する。本発明の組成物は、ソリフェナシンを高純度で含有する一方、本発明の製造法に特異的な予想外の化合物はきわめて低含有量でしか含有されておらず、医薬品原体として極めて好ましい性質を有する。

Description

ソリフエナシン含有組成物
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊にムスカリン M受容体アンタゴ-スト、より具体的には例えば、
3
過活動膀胱に伴う頻尿、尿失禁等の泌尿器系疾患治療剤等として有用な、ソリフ ナシン若しくはその塩の新規製造法、及びその製造法により得られる特異的なソリフ ェナシン誘導体を含有するソリフヱナシン若しくはその塩を含有する組成物に関する 背景技術
[0002] ソリフエナシン又はその塩は、ムスカリン M受容体アンタゴ-ストとして知られる化合
3
物であり (特許文献 1、非特許文献 1、非特許文献 2、非特許文献 3)、過活動膀胱に 伴う頻尿及び尿失禁の治療剤として販売されている。また、間質性膀胱炎 (特許文献 2)、毛様体筋の緊張緩和 (特許文献 3)、過敏性腸症候群 (非特許文献 4)等への有 効性も報告されている。
[0003] また、ソリフエナシンの化学名は、（1S,3， R)-キヌクリジン -3， -ィル 1-フエ-ル
-1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボキシラートであり、以下の化学構造を有す る。
[化 1]
Figure imgf000002_0001
ソリフエナシン又はその塩の具体的な製造法は、下記式で示される製造法が上記 特許文献 1に具体的に開示されているが、それ以外に詳細な製造法が開示された文 献はない。
Figure imgf000003_0001
また、構造の類似する化合物の製造法として、以下の式で示される製造法が知られ て!、るが、この製造法をソリフエナシンの製造に適用した例はな ヽ (特許文献 4)。
[化 3]
Figure imgf000003_0002
[式中、 Rはメチル若しくはェチルを示す。 ]
[0005] また、コハク酸ソリフエナシンの粒径制御を行うことにより、製剤化及び原薬設備に おけるハンドリングに大きな影響を及ぼす流動性を改善することに関する晶析条件の 検討についての報告があるが、この報告は流動性を改善するために晶析条件を検 討したものであり、コハク酸ソリフエナシンを含有する医薬組成物の組成に関する示 唆、言及は一切されて 、な ヽ（非特許文献 5)。
[0006] また、医薬品の原料となる有効成分の医薬品原体は、純度が高いことが要求される 。例えば、 2000年 2月 17日判決の東京高裁平成 9年 (行ケ)第 302号事件において、「 診断薬、治療薬は、たとえ微量であっても許容限度を超える量の不純物を含むと、診 断や治療に好ましくな 、影響を及ぼす可能性を否定することができな 、のは、本願 発明の属する技術分野における技術常識に属することは自明のことである。」と判示 され、即ち、医薬品においては、できるだけ不純物を含まない、高純度の医薬品原体 を得ることが重要であることは、当該分野における技術常識となっている。
[0007] 特許文献 1：欧州特許第 801067号明細書
特許文献 2 :国際公開第 WO 2003/6019号パンフレット
特許文献 3：日本特許出願公開特開 2002-104968号公開公報
特許文献 4:日本特許出願公開特開 2003-267977号公開公報
非特許文献 1：カレント'オピニオン ·イン ·セントラル 'アンド'ペリフエラル ·ナーバス · システム 'インべスティゲーショナノレ'ドラッグズ (Current Opinion in Central &
Peripheral Nervous System Investigational Drugs)、 2000年、 2卷、第 3号、 p.321-325
非特許文献 2 :ドラッグズ 'ォブ ·ザ'フューチャー（Drugs of the Future) , 1999年、第 24卷、第 8号、 ρ.871-874
非特許文献 3：ノーニン'シユミーデベルグズ ·アーカイブズ ·ォブ ·ファーマコロジー（ Naunyn— Schmiedeberg s Archives of Pharmacology;、 2002年、 ¾¾36り卷、第 2 、 p.97-103
非特許文献 4:ジャパニーズ 'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー（Japanese Journal of Pharmacology) , 2001年、第 86卷、第 3号、 p.281-288
非特許文献 5：日本プロセス化学会創設記念シンポジウム講演要旨集 (2002年 7月 4 日一 5日開催）、 P.85- 86
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] このような状況下、医薬として有用なソリフヱナシン又はその塩を簡便に製造する方 法、及び高純度なソリフエナシン又はその塩を含有する組成物の提供が望まれて ヽ る。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者等は、ソリフエナシンの製造法にっ 、て鋭意検討した結果、以下の式で 示される新規製造法を含む製造法でソリフヱナシン若しくはその塩が製造できること、 および、この製造法でソリフエナシン若しくはその塩を製造した場合に、意外にも、ソ リフエナシンの 2，位に置換されて 、てもよ 、低級アルキルが付加した、本製造法に特 異的な化合物がソリフ ナシンに対して 1%未満で必ず生成し、該化合物を含有する ソリフエナシン含有組成物が得られることを見出した。
[化 4]
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。 ]
また、この製造法は、上記特許文献 1に記載された製造法と比較し、発火の危険性 があり、含有されるミネラルオイルの混入等の問題を有する水素化ナトリウムに代えて 、それらの問題のないアルカリ金属低級アルコキシドを用いる点に特徴があり、工業 的に適した製造法である。
即ち、本発明によれば、光学異性体を含めた式 (I)
[化 5]
Figure imgf000005_0002
[式中、 R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。以下同様。 ]
で示される化合物若しくはその塩を含む組成物であって、ソリフエナシン若しくはその 塩に対して、光学異性体を含めた式 (I)で示される化合物若しくはその塩を合計 1%未 満、好ましくは合計 0.7%以下、より好ましくは合計 0.1%以下で含有することを特徴とす る、ソリフエナシン若しくはその塩を含有する組成物、とりわけ医薬組成物が提供され る。なお、本明細書において、化合物 (I)で示される化合物若しくはその塩の含有率 は、いずれも各種光学異性体の合計の含有率を表している。また、 R1として好ましく はェチルであり、別の態様として好ましくはメチル若しくはべンジルである。
また、本発明によれば、式 (II)
[化 6]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は低級アルキルを示す。 ]
で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存 在下に反応させることを含む製造法により製造された、上記のソリフエナシン若しくは その塩を含有する組成物が提供される。
[0012] また、本発明によれば、上記式 (Π)で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オール とを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下に反応させることを含む、上記ソリフエナ シン含有組成物の製造法が提供される。
発明の効果
[0013] 本発明のソリフエナシン若しくはその塩を含有する組成物の新規な製造法は、発火 の危険性があり、含有されるミネラルオイルの混入等の問題を有する水素化ナトリウ ムに代えて、それらの問題のないアルカリ金属低級アルコキシドを使用する点で、ェ 業的に適した製造法である。また、その製造法により得られるソリフエナシン若しくは その塩を含有する組成物は、医薬品であるソリフエナシン若しくはその製薬学的に許 容される塩の原体を高純度で含有する一方、本製造法に特異的に副生する、予想 外の化合物を 1%以下という、極めて低含有率でしか含有しておらず、医薬品原体とし て極めて好ま U、性質を有することが明らかとなつた。
図面の簡単な説明 [0014] [図 1]実施例 1により得られたソリフエナシン含有組成物の酢酸ェチル溶液の組成を、 HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 11.9分のピークがソリフエナシンを、 保持時間約 15.5分、 15.9分及び 17.6分のピーク力 化合物 Xの各光学異性体を示す 。なお、保持時間約 25.8分のピークは実施例 1により得られるソリフエナシン含有酢酸 ェチル溶液に含まれるトルエンである。
[図 2]実施例 2により得られたコハク酸ソリフエナシン含有組成物の組成を、 HPLCに て測定したチャートである。保持時間約 11.8分のピークがソリフエナシンを、保持時間 約 15.2分及び 17.2分のピークが、化合物 Xの各光学異性体を示す。
[図 3]実施例 3により得られたソリフエナシン含有組成物の組成を、 HPLCにて測定し たチャートである。保持時間約 15.7分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 21.5分 のピークが、化合物 Dの各光学異性体を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本明細書において、「低級アルキル」とは、 C の鎖状のアルキルを意味し、具体的
1-6
には、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはへキシルであり、好ましく はメチル、ェチル、プロピルであり、特に好ましくはェチルである。
R1における「置換されて 、てもよ 、低級アルキル」にお 、て許容される置換基として は、通常低級アルキルに置換が許容されるものであればいずれの基でもよいが、具 体的には例えばフエニルを挙げることができる。
「アルカリ金属低級アルコキシド」とは、上記低級アルキルに対応するアルコールと アルカリ金属との塩を示し、アルカリ金属としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等が挙 げられ、好ましくはナトリウム若しくはカリウムであり、さらに好ましくはナトリウムである。 「アルカリ金属アルコキシド」としては、具体的には例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムベンジルォキシ ド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等を挙げることができる。
「ソリフエナシン若しくはその塩」における「その塩」とは、ソリフエナシンと製薬学的に 許容される酸との塩であればいずれでもよぐ具体的には、ソリフ ナシンと、塩酸、 硫酸等の無機酸;コハク酸、酢酸、シユウ酸、マロン酸等の有機酸；の酸付加塩を挙 げることができる。 [0016] また、本明細書にぉ 、て示される含有率は、 V、ずれもソリフエナシン若しくはその塩 を 100%とした場合の、 HPLC分析によるその面積の割合を示しており、 HPLC分析の 条件は以下に示す条件、若しくはそれに準じた条件で測定された含有率である。 また、本発明の組成物は、ソリフエナシン又は上記式 (I)で示される化合物を構成 する原子の一部又は全部を放射性同位元素で置き換えた化合物、 、わゆるラベル 体を含有する組成物をも包含する。
[0017] 本発明の組成物は、上記式 (Π)で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを 、アルカリ金属低級アルコキシド存在下に反応させる製造法、若しくはその変法によ り製造することができる。反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香 族炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類； ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； Ν,Ν-ジ メチルホルムアミド； Ν,Ν-ジメチルァセトアミド；ジメチルスルホキシド等の反応に不活 性な溶媒中又はそれらの混合物中、上記式 (Π)で示される化合物と (R)-キヌタリジン -3-オールとを、等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下乃至室温下、室温下乃至加 熱下、若しくは室温下乃至還流下に行うことができ、還流下、溶媒を留去しながら行う ことが好ましい。アルカリ金属低級アルコキシドについては、触媒量乃至過剰量用い ることができ、 0.1-1.2等量、好ましくは 0.15-0.4等量のアルカリ金属低級アルコキシド を用いることが望ましい。
実施例
[0018] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではな 、。
[0019] 参考例 1 コハク酸ソリフエナシン種晶の製造
(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 30.0 kg及びトルエン 300 Lの混合物 に、水 60 L、続いて炭酸カリウム 23.8 kgを加え、 10 °Cに冷却後、クロロギ酸ェチル 18.7 kgを滴下して加え、 1時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水 150 Lで洗浄し た。さらに有機層を水 150 Lで洗浄し、溶媒を減圧下留去し、（S)-l-フエ-ル
-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 ェチルエステルを含有する残さを得 得られた残さに、トルエン 360 L、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 40 Lを加え、（R)-キヌタリ ジン- 3-オール 21.6 kg及びナトリウムエトキシド 2.89 kgを室温にて加え、溶媒を留去 しながら 8時間加熱した。この反応溶液に水 200 Lを加え、室温に冷却後、水層を分 離し、有機層を水 200 Lで洗浄した。さらに、この有機層を濃塩酸 47.6 kg、水 360しで 抽出し、得られた水層に、炭酸カリウム 72.5 kg及び水 400 Lの混合物をカ卩え、酢酸ェ チル 400 Lで抽出し、（1S,3，R)-キヌクリジン- 3，-ィル 1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロ イソキノリン- 2-カルボキシラート（以下、「ソリフエナシン」という。）を含む有機層を得 た。
この有機層を水 100 Lで洗浄後、溶媒を留去し、得られた残さに酢酸ェチル 450 L、 エタノール 90 L、コハク酸 14.6 kgを加え、加熱溶解させた。この溶液を 0 °Cに冷却し 、析出した結晶を濾取し、酢酸ェチル 80 Lで洗浄後、減圧下乾燥し、コハク酸ソリフ ェナシン 46.40 kgを得た。
[0020] 実施例 1 ソリフエナシンの製造
(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 120 kg及びトルエン 600 Lの混合物 に、水 360 L及び炭酸カリウム 83.2 kgの混合物を加え、 10 °Cに冷却後、クロ口ギ酸ェ チル 65.3 kgを滴下して加え、 25 °Cで 2時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水 360 Lで洗浄した。溶媒を減圧下 290 L留去後、さらにトルエン 1320 L、 N,N_ジメチルホ ルムアミド 81 Lを加え、（R)-キヌクリジン- 3-オール 87.5 kg及びナトリウムエトキシド 7.8 kgを室温にてカ卩え、溶媒を留去しながら 8時間加熱した。この反応溶液にトルエン 480 L、水 400 Lを加え、室温に冷却後、水層を分離し、有機層を水 400 Lで洗浄した。さ らにこの有機層を、濃塩酸 77.4 kg、水 440 Lで抽出し、得られた水層に、炭酸カリウム 126.8 kg及び水 320 Lの混合物を加え、酢酸ェチル 810 Lで抽出した。この有機層を 水 160 Lで洗浄後、エタノール 160 L、酢酸ェチル 240 Lを加えた。この溶液の溶媒を 、常圧蒸留により 820 L留去し、 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ ン酸 2-ェチルキヌタリジン- 3-ィルエステル (以下、化合物 Xと言う。）を含有するソリ フエナシン含有組成物の酢酸ェチル溶液 527.8 kgを得た。
[0021] 実施例 2 コハク酸ソリフエナシン含有組成物の製造
実施例 1で得られたソリフエナシン含有組成物の酢酸ェチル溶液 261.0 kgに、エタ ノール 140 L、酢酸ェチル 120 L、コハク酸 31.1 kgを加えて加熱溶解させた。エタノー ル 12 L、酢酸ェチル 28 Lをカ卩えて 50 °Cまで冷却し、参考例 1と同様に製造したコハク 酸ソリフエナシン 9.11 gを加えた。この混合物を 0 °Cに冷却し、析出した結晶を濾取し 、得られた結晶を酢酸ェチル 190 Lで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 Xを含有するコ ノ、ク酸ソリフエナシン含有組成物 87.82 kgを得た。
[0022] 実施例 3 ソリフエナシン含有組成物の製造
トルエン 90 mL、 DMF 4.5 mLの混合物中、ナトリウムメトキシド 0.36 g存在下、実施 例 1前段に記載の方法に準じて製造した (S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ リン- 2-カルボン酸 メチルエステル 9.00 gと (R)-キヌクリジン- 3-オール 5.14 gとを、溶 媒を留去させながら 8時間反応させ、トフエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-力 ルボン酸 2-メチルキヌタリジン- 3-ィルエステル （以下、化合物 Yと言う。）を含有す るソリフエナシン溶液を得た。
[0023] 実施例 4 ソリフエナシン含有組成物の製造
トルエン 125 mL、炭酸カリウム 19.8 g、水 75 mLの混合物中、（S)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 25.0 g及びべンジルクロリドカルボナート 24.5 gを加え 、 20 °Cで 4時間攪拌し、有機層を水 75 mLで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し 、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、乾燥し、（S)-トフエ-ル -1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 ベンジルエステル 38.0 gを得た（'Η- NMR( DMSO-d、テトラメチルシラン内部標準）： δ
6
2.73-2.83(lH,m),2.84-2.94(lH,m),3.31-3.41(lH,m),3.86-3.96(lH,m),5.12(lH,d,J=l 2.8Hz),5.18(lH,d,J=12.8Hz),6.28(lH,s)7.10- 7.38(14H,m).質量スペクトル： m/z=344[M+H]+(FAB))
ベンジルアルコール 0.19 gと金属ナトリウム 0.04 gより調整されたナトリウムベンジル アルコキシド、トルエン 15 mL、 DMF 0.75 mLの混合物中、（R)-キヌクリジン- 3-オール 1.33 gと (S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 ベンジルエス テル 3.00 gを、溶媒を留去しながら 8時間反応させ、 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイ ソキノリン- 2-カルボン酸 2-ベンジルキヌタリジン- 3-ィルエステル（以下、化合物 Zと 言う。）を含有するソリフエナシン 1.38 gを得た。 [0024] 上記実施例で得られた組成物の組成は、以下のように測定した。なお、移動相とし てリン酸緩衝液を採用しているため、それぞれの化合物は付加塩が除去された塩基 性物質として検出される。
[0025] (化合物 Xの定量法）
得られた組成物 0.05 gを、リン酸水素二カリウム 8.7 gを水に溶かして 1000 mLとした 液にリン酸を加えて pHを 6.0に調整した液 700 mLにァセトニトリル 300 mLをカ卩えた液（ 以下、液 Pと言う。 )に溶解させ、全量を 100 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 1 mLに、さらに液 Pを加え、全量を 100 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準 溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれの溶液 の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。 なお、実施例 1に係る測定データを図 1に、実施例 2に係る測定データを図 2に示 す。
各々の不純物の含有率 (％) = ADTi / ADS
[式中、 ADTiは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 ADSは標準溶液のソリフエ ナシンのピーク面積を示す。 ]
<試験条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)
カラム： Develosil ODS-UG- 5 (150 mm X 4.6 mm ID, Nomura Chemical社製）又は同 等のもの
カラム温度： 40 °C
移動相：リン酸水素二カリウム 8.7 gを水に溶力して 1000 mLとした液にリン酸をカ卩えて pHを 6.0に調整した液 650 mLにァセトニトリル 200 mL、 2-プロパノール 100 mL、メタノ ール 50 mLをカ卩えた液
流量：約 1 mLZ分
[0026] (化合物 Yの定量法）
得られた組成物 0.01 gを液 Pに溶解させ、全量を 10 mLとして試料溶液とした。この 試料溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、ピーク面積 を自動積分法により測定した。 なお、実施例 3に係る測定データを図 3に示す。
<試験条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)
カラム： Develosil ODS—UG— 5 (150 mm X 4.6 mm ID, Nomura Chemical社製） カラム温度： 40 °C
移動相：液 P
流量：約 1 mLZ分
[0027] (化合物 Zの定量法）
得られた組成物 0.03 gを液 Pに溶解させ、全量を 10 mLとして試料溶液とした。この 試料溶液 1 mLに、さらに液 Pを加え、全量を 200 mLとして標準溶液とした。試料溶液 及び標準溶液 20 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞ れの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を 算出した。
各々の不純物の含有率 (％) = ATi / AS / 2
[式中、 ΑΉは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 ASは標準溶液のソリフエナシ ンのピーク面積を示す。 ]
<試験条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)
カラム： ODS- A, A- 302 (150 mm X 4.6 mm ID, YMC社製）
カラム温度： 40 °C
移動相：液 P
流量：約 1 mLZ分
[0028] 上記実施例で得られたソリフエナシン若しくはその塩を含有する組成物における、 化合物 X、化合物 Y若しくは化合物 Zの含有量を、ソリフエナシン若しくはその塩を 100%とした場合の含有率 (但し、光学異性体の合計量として）として表 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000013_0001
_ R1 _ 含有率
実施例 1 化合物 X ェチル 0.67%
実施例 2 化合物 X ェチル 0.08%
実施例 3 化合物 Y メチル 0.20%
実施例 4 化合物 Z ベンジノレ 0.07%
産業上の利用可能性
以上の結果から、ソリフ ナシン若しくはその塩を含有する組成物を製造する新規 な製造法が確立され、その製造法は、上記特許文献 1に記載された製造法と比較し 、発火の危険性があり、含有されるミネラルオイルの混入等の問題を有する水素化ナ トリウムに代えて、それらの問題のないアルカリ金属低級アルコキシドを用いる、工業 的に適した新規な製造法であった。その上、本発明の製造法により製造されるソリフ ェナシン若しくはその塩を含有する組成物は、医薬品であるソリフエナシン若しくはそ の製薬学的に許容される塩の原体を高純度で含有する一方、本製造法に特異的な 、予想外の化合物はきわめて低含有量の 1%未満でしか含有されていない、即ち、医 薬品原体として極めて好ましい性質を有することが明らかとなった。

Claims

請求の範囲
光学異性体を含めた式 (I)
[化 7]
Figure imgf000014_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。以下同様。 ]
で示される化合物若しくはその塩を含む組成物であって、ソリフエナシン若しくはその 塩に対して、光学異性体を含めた式 (I)で示される化合物若しくはその塩を合計 1%未 満で含有することを特徴とする、ソリフエナシン若しくはその塩を含有する組成物。
[2] 光学異性体を含めた請求の範囲 1記載の式 (I)で示される化合物若しくはその塩を、 ソリフエナシン若しくはその塩に対して合計 0.7%以下で含有することを特徴とする、請 求の範囲 1記載の組成物。
[3] 光学異性体を含めた請求の範囲 1記載の式 (I)で示される化合物若しくはその塩を、 ソリフエナシン若しくはその塩に対して合計 0.1%以下で含有することを特徴とする、請 求の範囲 1記載の組成物。
[4] R1がェチルである、請求の範囲 1、 2及び 3いずれ力 1項に記載の組成物。
[5] R1がメチル若しくはべンジルである、請求の範囲 1、 2及び 31/、ずれか 1項に記載の組 成物。
[6] 式 (II)
[化 8]
Figure imgf000014_0002
[式中、 R1は低級アルキルを示す。 ]
で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存 在下に反応させることを含む製造法により製造された請求の範囲 1乃至 5のいずれか 1項に記載の組成物。
[7] 請求の範囲 6記載の式 (Π)で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを、アル カリ金属低級アルコキシド存在下に反応させることを含む、請求の範囲 1乃至 5のい ずれか 1項に記載の組成物の製造法。
[8] 医薬組成物である請求の範囲 1乃至 5のいずれか 1項に記載の組成物。
[9] 医薬組成物である請求の範囲 6に記載の組成物。
PCT/JP2005/004342 2004-03-16 2005-03-11 ソリフェナシン含有組成物 Ceased WO2005087231A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002560080A CA2560080A1 (en) 2004-03-16 2005-03-11 Solifenacin-containing composition
JP2006511010A JPWO2005087231A1 (ja) 2004-03-16 2005-03-11 ソリフェナシン含有組成物
US10/593,079 US20070191425A1 (en) 2004-03-16 2005-03-11 Solifenacin-containing composition
EP05720613A EP1726304A4 (en) 2004-03-16 2005-03-11 COMPOSITION CONTAINING SOLIFENACIN

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55312304P 2004-03-16 2004-03-16
US60/553123 2004-03-16
JP2004133283 2004-04-28
JP2004-133283 2004-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005087231A1 true WO2005087231A1 (ja) 2005-09-22

Family

ID=34975318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/004342 Ceased WO2005087231A1 (ja) 2004-03-16 2005-03-11 ソリフェナシン含有組成物

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP1726304A4 (ja)
CA (1) CA2560080A1 (ja)
WO (1) WO2005087231A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007147374A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Zentiva A.S. Process for the preparation of solifenacin
WO2008019057A3 (en) * 2006-08-03 2008-07-10 Teva Pharma Polymorphs of solifenacin intermediate
JP2008535931A (ja) * 2005-12-21 2008-09-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ソリフェナシンの調製方法
WO2008062282A3 (en) * 2006-11-22 2008-11-20 Medichem Sa An improved process for the synthesis of solifenacin
WO2008013851A3 (en) * 2006-07-24 2008-12-24 Teva Pharma Processes for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate
EP2046751A4 (en) * 2006-07-19 2010-12-29 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR PRODUCING SOLIFENACIN AND ITS SALTS
JP2011505416A (ja) * 2007-12-04 2011-02-24 カディラ ヘルスケア リミティド 化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基及びその塩を調製する方法
JP2011521008A (ja) * 2008-05-23 2011-07-21 ザクラディ ファルマチョイッチネ ポルファルマ エスエイ 高い薬学的純度のソリフェナシン及び／またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ23088U1 (cs) 2004-03-25 2011-12-19 Astellas Pharma Inc. Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
CZ300692B6 (cs) * 2006-12-22 2009-07-15 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy solifenacinu
DK2216021T3 (da) 2007-11-02 2012-11-05 Astellas Pharma Inc Farmaceutisk sammensætning til behandling af overaktiv blære
ITMI20080195A1 (it) 2008-02-08 2009-08-09 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di solifenacin
EP2590973B1 (en) 2010-07-05 2016-08-31 Crystal Pharma, S.A.U. Solifenacin salts
CA2817336A1 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Hexal Ag Crystalline solifenacin succinate
US20210163471A1 (en) * 2017-12-12 2021-06-03 Arkuda Therapeutics Progranulin modulators and methods of using the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
JP2003267977A (ja) * 2002-03-14 2003-09-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キヌクリジン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005075474A1 (ja) * 2004-02-09 2005-08-18 Astellas Pharma Inc. コハク酸ソリフェナシン含有組成物
JPWO2005087231A1 (ja) * 2004-03-16 2008-01-24 アステラス製薬株式会社 ソリフェナシン含有組成物
CZ300699B6 (cs) * 2006-06-21 2009-07-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy solifenacinu

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
JP2003267977A (ja) * 2002-03-14 2003-09-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キヌクリジン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1726304A4 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008535931A (ja) * 2005-12-21 2008-09-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ソリフェナシンの調製方法
WO2007147374A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Zentiva A.S. Process for the preparation of solifenacin
WO2007147374A3 (en) * 2006-06-21 2008-04-17 Zentiva As Process for the preparation of solifenacin
US8034942B2 (en) 2006-06-21 2011-10-11 Zentiva k s. Process for the preparation of solifenacin
EA015774B1 (ru) * 2006-06-21 2011-12-30 ЗЕНТИВА, а.с. Способ получения солифенацина
EP2046751A4 (en) * 2006-07-19 2010-12-29 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR PRODUCING SOLIFENACIN AND ITS SALTS
WO2008013851A3 (en) * 2006-07-24 2008-12-24 Teva Pharma Processes for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate
WO2008019057A3 (en) * 2006-08-03 2008-07-10 Teva Pharma Polymorphs of solifenacin intermediate
WO2008019103A3 (en) * 2006-08-03 2008-07-31 Teva Pharma Solifenacin base forms and preparation thereof
WO2008062282A3 (en) * 2006-11-22 2008-11-20 Medichem Sa An improved process for the synthesis of solifenacin
JP2011505416A (ja) * 2007-12-04 2011-02-24 カディラ ヘルスケア リミティド 化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基及びその塩を調製する方法
JP2011521008A (ja) * 2008-05-23 2011-07-21 ザクラディ ファルマチョイッチネ ポルファルマ エスエイ 高い薬学的純度のソリフェナシン及び／またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2560080A1 (en) 2005-09-22
EP1726304A1 (en) 2006-11-29
EP1726304A4 (en) 2010-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3037986C (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP2069342B1 (fr) Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US20210009560A1 (en) Crystalline forms of modulators of cftr
EP2046791B1 (fr) Dérivés d&#39;urees de tropane, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2005087231A1 (ja) ソリフェナシン含有組成物
JPWO2005087231A1 (ja) ソリフェナシン含有組成物
JPWO2005075474A1 (ja) コハク酸ソリフェナシン含有組成物
FR2926554A1 (fr) Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
CN107001320B (zh) 1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物及其用途
EP4332102A1 (en) Isoquinolone compound and use thereof
CA2782704A1 (fr) Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en tant que modulateurs du recepteur nucleaire not
TW201518253A (zh) 吡咯衍生物的結晶及其製造方法
EP2343296A1 (en) A process for the purification of paliperidone
US20230312557A1 (en) P2x3 modulators
JP2021532100A (ja) さらなる置換トリアゾロキノキサリン誘導体
US10105373B2 (en) Fused triterpene compounds and uses thereof
US9120764B2 (en) Chromene derivatives
US11718615B2 (en) Heterocyclic compounds and their application in medicine
WO2017025045A1 (zh) 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的新晶型及其制备方法
EP3447045B1 (en) 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria
EP2106401B1 (fr) Derives de pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2025511343A (ja) Ｎ－置換キノリノン化合物、その製造方法及びその使用
EP1915375B1 (fr) DÉRIVÉS DE -PYRIDINYL-i-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE, A LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
US20070191425A1 (en) Solifenacin-containing composition
EP4582086A2 (en) Clazosentan disodium salt, its preparation and pharmaceutical compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006511010

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10593079

Country of ref document: US

Ref document number: 2005720613

Country of ref document: EP

Ref document number: 2007191425

Country of ref document: US

Ref document number: 2560080

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005720613

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10593079

Country of ref document: US