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CN102813655A - Src/abl抑制剂配方 - Google Patents

Src/abl抑制剂配方 Download PDF

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CN102813655A
CN102813655A CN2012103135834A CN201210313583A CN102813655A CN 102813655 A CN102813655 A CN 102813655A CN 2012103135834 A CN2012103135834 A CN 2012103135834A CN 201210313583 A CN201210313583 A CN 201210313583A CN 102813655 A CN102813655 A CN 102813655A
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高智慧
R.莫瑟拉姆
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本发明涉及’N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑酰胺药物组合物，及在肿瘤和免疫失调治疗中使用该药物组合物的方法。

Description

SRC/ABL抑制剂配方
本申请是2006年5月4日提交的题为“SRC/ABL抑制剂配方”的国家申请号为200680015068.0(PCT/US2006/017073)的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年5月5日提交的美国临时申请第60/678,030号的权益，并将其全文结合在这里作为参考。
发明领域
本文公开了’N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑酰胺药物组合物，及在肿瘤和免疫失调治疗中使用该药物组合物的方法。
发明背景
式(I)’N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑酰胺化合物是一种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，其包括Src激酶和Bcr/Abl抑制剂，并也称作Src/Abl抑制剂，可用于肿瘤和免疫疾病的治疗。
Figure BDA00002070867600011
式(I)化合物及其制备方法已经在先描述于2003年7月22日颁布的美国专利第6,596,746号中。该化合物在肿瘤和免疫失调治疗中的应用也已描述于其中和2004年3月18日公开的美国专利公开第US20040054186号中，上述两篇文献结合在这里作为参考。在一个实施方式中，该化合物是一种结晶的一水合物形式如2005年2月4日提交的美国专利申请第11/051,208号中记载的那样，其结合在这里作为参考。可选地，所述式(I)化合物可以纯化合物或溶剂化物的其它结晶形式存在。
发明概述
本文公开了所述式(I)化合物的药物组合物，及治疗肿瘤和免疫失调的方法。
此外，公开了包含药学上可接受的载体和治疗上有效量的式(I)化合物、其溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或药物前体形式的药物组合物。
一个实施方式涉及具有非反应性包衣的药物组合物。
另一方面涉及具有非反应性包衣的药物组合物，其中所述非反应性包衣不会导致所述式(I)化合物分解。
在另一个实施方式中，所述具有非反应性包衣的药物组合物，在不同式(I)化合物浓度下和/或在高温和/或潮湿条件下，不会导致式(I)化合物分解。
另一方面涉及具有改善致密性的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及具有颗粒内和颗粒外微晶纤维素的药物组合物。
另一个实施方式提供了药物组合物在生产治疗肿瘤和免疫疾病药物方面的用途。
本发明可以其它特定形式表达，而不超出其主旨或基本属性。本发明还包括本文中记载的本发明可选方面的所有组合。应理解本发明任意及所有实施方式均可与任何其它实施方式组合，描述本发明另外的实施方式。此外，一个实施方式的任意要素可与任意实施方式的任意及所有其它要素组合，描述另外的实施方式。
实施方式的详细描述
一个实施方式涉及一种口服药物组合物，其包括药学上可接受的载体，和治疗上有效量的式(I)化合物或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。
Figure BDA00002070867600031
和非反应性包衣。
另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中所述非反应性包衣不与式(I)化合物反应。
另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中所述非反应性包衣为具有聚乙二醇作为增塑剂的包衣。
另一个实施方式涉及一种式(I)化合物的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包括乳糖一水合物、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
另一个实施方式涉及一种式(I)化合物的药物组合物，其中所述微晶纤维素存在于颗粒内和颗粒外相中。
另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中15重量％的微晶纤维素在颗粒外。
另一个实施方式涉及口服药物组合物，其包括药学上可接受的载体和治疗上有效量的式(I)化合物
Figure BDA00002070867600032
其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，
其中所述药学上可接受的载体包括颗粒内和颗粒外的微晶纤维素。
另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中颗粒外微晶纤维素为约15重量％。
另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中该组合物进一步包括非反应性包衣。
另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中该非反应性包衣为具有聚乙二醇增塑剂的包衣。
在另一个实施方式中，所述组合物的主要组分为该式(I)化合物，一种以治疗上有效量与药学上可接受载体共同存在的Src/Abl抑制剂。
另一个实施方式涉及一种包含药学上可接受的载体和治疗上有效量的式(I)化合物、其溶剂化物、水合物或治疗上可接受的盐的药物组合物
Figure BDA00002070867600041
其中该式(I)化合物具有小于或等于约150微米的粒度，和所述药学上可接受的载体包括颗粒内和颗粒外的微晶纤维素。
另一个实施方式涉及一种药物组合物，其中所述式(I)化合物的粒度小于或等于约130微米。
本发明可以其它形式表达，而不超出其主旨或基本属性。本发明还包括本文中记载的本发明可选方面和实施方式的所有组合。应理解本发明任意及所有实施方式均可与任何其它实施方式组合，描述本发明另外的实施方式。此外，一个实施方式的任意要素可与任意实施方式的任意及所有其它要素组合，描述另外的实施方式。
通常，式(I)化合物为结晶一水合物，和在组合物中该式(I)化合物的范围可在约5-50重量％内变化。在另一个实施方式中，药物组分在组合物的约20-30重量％范围内变化。
以下描述可用于该组合物中的其它组分。一种组分为乳糖一水合物，其中该组分可在约0-45重量％范围内变化。可选地，该组分为约29-38重量％。可选地，乳糖一水合物可使用碳酸二钙或甘露醇代替。另一种组分为微晶纤维素或硅酸化微晶纤维素，其可在约20-约90重量％范围内变化。可选地，其可在约29-38重量％范围内存在。另一种组分为羟丙基纤维素，其可在约1-5重量％范围内变化；或预糊化淀粉，其可在约5-10重量％范围内变化。可选地，该组分可以约3重量％或5重量％存在。另一种组分为交联羧甲基纤维素钠或淀粉甘露醇酸钠，其可在约2-8重量％范围内变化。可选地，其可以约4重量％存在。另一种组分为硬脂酸镁，其可在约0.25-1重量％范围内变化；或十八烷基富马酸钠，其可在0.5-2重量％范围内变化。可选地，对于硬脂酸镁，可以约0.5重量％存在；对于十八烷基富马酸钠，可以约1重量％存在。另一种组分为十二烷基硫酸钠，其可在0-2重量％范围内变化。可选地，其可以约1重量％存在。
在一个实施方式中，将所述组合物制成片剂，然后用非反应性包衣包覆。所述非反应性包衣为不会导致所述片剂中式(I)化合物分解的物质。
某些包衣中存在增塑剂，其可能与式(I)化合物反应在组合物中产生不想要的杂质。所述组合物的一个实施方式采用具有非反应性增塑剂的包衣。
这种可使用的包衣为具有增塑剂如多元醇、邻苯二甲酸酯、甘油酯和油的那些。多元醇的例子包括但不限于丙二醇甘油、和聚乙二醇。邻苯二甲酸酯的例子包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯。甘油酯的例子包括但不限于乙酰化单甘油酯。油的例子包括但不限于蓖麻油和矿物油。
在本发明的另一个实施方式中，所述增塑剂包括增塑剂聚乙二醇。这种包衣可以Colorcon出售的名称为
Figure BDA00002070867600051
White分销，包括羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和聚乙二醇。
另外，已经发现使用颗粒外和颗粒内微晶纤维素改善了药物组合物的致密性。
当所有微晶纤维素颗粒内添加时，发现使用化合物(I)的较大粒度配方(D90约120μm)具有较差的压缩性质。相反，当在颗粒外相中添加部分所述微晶纤维素时，使用具有D90至多约130μm的化合物(I)粒度的配方，发现具有可接受的压缩性质。可选地，所述化合物(I)的粒度可以至多或等于150μm。
已发现在颗粒外相使用约15重量％的微晶纤维素，改进了组合物的压缩性质。
通过颗粒外添加约10-20重量％，可选地15重量％的微晶纤维素，得到了所述组合物改进的压缩性。剩余的微晶纤维素在颗粒内相中添加。通过这样操作，改进了所述组合物的压缩性。
通过以下示例性实施方式的描述，本发明的其它特征将变得显而易见，所述示例性实施方式用于阐述本发明，而非用于限制本发明。
如这里使用的，术语“改进的致密性”包括但不限于具有期望机械强度的片剂，其可在适宜的压缩速率和强度下重复生产。
如这里使用的，术语“非反应性包衣”包括但不限于在任何存储条件下，均不与期望的化合物反应形成分解物的包覆成分。
如这里使用的，术语“颗粒内的”包括但不限于在制粒干燥前(例如在下述工艺的步骤3前)的工艺步骤或添加的组分。
如这里使用的，术语“颗粒外的”包括但不限于水干燥后(例如下述工艺的步骤3后)的工艺步骤或添加的组分。
词语“约”修饰的所有表示组分量或性质如分子量、反应条件等的数值，应理解为近似值，以使得可使用在所述数值上和下的轻微变化获得与所述数值基本相同的结果。从而，除非相反地说明，否则由词语“约”修饰的数值参数为近似值，其可根据本发明试图获得的期望性质而改变。最极端地，且不试图限制等效原则应用于权利要求的范围，每个数值参数应至少根据记载的重要数字的数量并应用常规舍入方法解释。
应理解各种记载的范围中的每种应是连续的，以包括所述每个范围的最小和最大值间的所有数值参数。应进一步理解，而不是限制等效原则对权利要求范围的适用性，每个数值参数应至少以与记载的对于每个数值参数的重要数字的量相符的方式，并应用常规舍入方法解释。应更进一步理解，而不是限制等效原则对权利要求范围的适用性，即使某一数值可能包含在这一范围内(其中该范围内的最小和最大值的至少一个冠以或不冠以词语“约”)，但是包含在该范围内的每个数值也可以冠以或不冠以词语“约”。例如，约1-约10的范围包括约1、约2、2、约3、3、约4、4、约5、5、约6、6、约7、7、约8、8、约9、9和约10。
实施例I
实施例II
Figure BDA00002070867600072
实施例III
Figure BDA00002070867600073
实施例IV-VII
Figure BDA00002070867600081
请查看高亮数字的字体和排列。
上述实施例采用以下步骤制备：
1将化合物(I)以结晶一水合物的形式在适宜的混合器中与乳糖一水合物、部分或全部微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素混合。
2在适宜的混合器中用水使步骤[1]中的混合物颗制粒。(颗粒内步骤)
3干燥由步骤[2]得到的颗粒。
4使由步骤[3]得到的干燥制粒通过适宜的筛子或研磨机。
5向由步骤[4]得到的干燥制粒中加入剩余部分的微晶纤维素，并在适宜的混合器中混合。(颗粒外步骤)
6向由步骤[5]得到的混合物中加入预筛选的硬脂酸镁，并在适宜的混合器中混合(颗粒外步骤)。
7将步骤[6]的混合物压缩成片剂。
8制备薄膜包覆的悬浮液。
9薄膜包覆片剂。
在一个实施方式中，本发明组合物可用于治疗癌症，例如慢性骨髓白血病(CML)、胃肠基质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑色素瘤、肥大细胞增生病、胚组织瘤、急性骨髓白血病(AML)、小儿肉瘤、乳腺癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、Philadelphia染色体阳性急性淋巴白血病(Ph+ALL)和其它已知的与蛋白质酪氨酸激酶如SRC、BCR-ABL和c-KIT有关的那些癌症。本发明的组合物还用于治疗对以BCR-ABL和c-KIT为目标的化疗试剂如
Figure BDA00002070867600091
(STI-571)敏感和具有抗性的癌症，并可用于治疗对
Figure BDA00002070867600092
(STI-571)或AMN-107(用于例如慢性骨髓白血病(CML)或如这里所述的其它癌症(包括其它白血病)的疾病)具有抗性或不耐受性的患者。

Claims (5)

1.一种口服药物组合物，包括药学上可接受的载体和治疗上有效量的式(I)化合物、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐
Figure 2012103135834100001DEST_PATH_IMAGE001
和非反应性包衣，其中所述非反应性包衣为具有聚乙二醇作为增塑剂的包衣。
2.权利要求1的组合物，其中所述非反应性包衣不与式(I)化合物反应。
3.权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括乳糖一水合物、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
4.权利要求3的组合物，其中所述微晶纤维素在颗粒内和颗粒外相中均存在。
5.权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述微晶纤维素以约15重量％存在于颗粒外相中。
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