CN102816200B

CN102816200B - 一种醋酸阿比特龙的制备方法

Info

Publication number: CN102816200B
Application number: CN201210325061.6A
Authority: CN
Inventors: 鲁桂; 严辉; 陈晖旋; 汤毅; 张霖泽
Original assignee: Sun Yat Sen University
Current assignee: Sun Yat Sen University
Priority date: 2012-09-05
Filing date: 2012-09-05
Publication date: 2015-04-15
Anticipated expiration: 2032-09-05
Also published as: CN102816200A

Abstract

本发明公开一种便捷、经济的醋酸阿比特龙大规模制备方法。所述制备方法以醋酸脱氢表雄酮为起始原料，将酮羰基转化成腙，再经历碘代、Suzuki偶联反应直接合成醋酸阿比特龙。此合成路线操作简便，3步反应总收率34.7%，产品纯度98.5%，且后处理均无需柱色谱分离纯化，适合工业化生产。

Description

一种醋酸阿比特龙的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙（abiraterone acetate），化学名为：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，结构如（Ⅰ）所示。

醋酸阿比特龙体内可转化为阿比特龙。阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450（CYP450）c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶--CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。

美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于治疗晚期前列腺癌。醋酸阿比特龙的治疗方法属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开创了抗雄激素治疗的先河（见Cancer Treat. Rev. 2012, 38(5), 340-345; Drug Discov. Today, 2012, 17(5-6), 221-226; Expert Rev Anticanc. 2012, 12(1), 1-3）。

目前文献上已报道的制备方法主要有：

1）以醋酸脱氢表雄酮为起始原料，制备其三氟甲磺酰衍生物，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷缩合，两步反应得到醋酸阿比特龙（见专利GB 2265624；WO 93/20097；J. Org. Chem. 1990, 55, 6184-6187；J. Med. Chem. 1995, 38, 2463-2471）。此合成路线较短，但会生成难分离的副产物，需要使用柱色谱分离纯化产物，难以放大生产。且成本较高，合成过程中需要使用价格昂贵的三氟甲磺酸酐和大位阻碱2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶。

最近，WO2006 /021777 A1选择具有合适酸碱性的叔胺或杂环胺催化三氟甲磺酰化反应，形成的醋酸阿比特龙粗品可通过与甲磺酸成盐实现纯化，避免后续的柱色谱分离。CN 102030798A 采用三氟甲磺酸作为成盐试剂纯化醋酸阿比特龙粗品。此外还有几项关于醋酸阿比特龙多晶型物制备方法的专利（专利CN 101768199A；CN 102336801A；CN 102321142A）。

2）以脱氢表雄酮为起始原料，将酮羰基转化成腙，再经历碘代、Suzuki偶联反应得阿比特龙，最后经乙酰化得醋酸阿比特龙（GB 2282377；Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29(1), 123-134）。虽然各步产率不低，但反应步骤较长，且起始原料脱氢表雄酮价格也较贵。专利和文章中几个较大量制备的案例（25g和100g）均是反复用到反相柱色谱纯化，放大化生产有一定困难。

鉴于现有以醋酸脱氢表雄酮为原料的合成路线成本较高；以脱氢表雄酮为原料的合成路线较长，副产物较多，大量生产需柱色谱分离纯化等不足，急需发展相应的替代合成路线，满足便捷、经济和大规模生产制备醋酸阿比特龙的要求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种便捷、经济的醋酸阿比特龙大规模制备方法。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种醋酸阿比特龙的制备方法，包括如下步骤：

（1）酮羰基转化成腙的反应：以醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）为原料，加入水合肼和硫酸肼，发生亲核加成-消去反应，得到中间体（Ⅲ）；

（2）碘代反应：中间体（Ⅲ）进行碘代反应，得到中间体（Ⅳ）；

（3）Suzuki偶联反应：中间体（Ⅳ）与二乙基(3-吡啶基)硼烷，在钯催化剂和碱存在下，经过Suzuki偶联反应，得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）；

（4）纯化：粗品（Ⅰ）经过甲磺酸成盐的方法进行纯化，得到所述醋酸阿比特龙纯品；

步骤（3）中，所述钯催化剂为Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(PhCN)₂或由Pd(OAc)₂、PdCl₂与AsPh₃、n-Bu₃P、(MeO)₃P、Ph₂P(CH₂)₂PPh₂（dppe）、Ph₂P(CH₂)₃PPh₂（dppp）组成的催化体系。

步骤（1）的反应条件，可以参照现有技术的反应条件进行。作为一种优选方案，步骤（1）中，所述亲核加成-消去反应优选为将醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）溶于乙醇中，室温下加入水合肼和硫酸肼，室温下搅拌反应2~4 天，然后加水析出中间体（Ⅲ）。

作为一种优选方案，所述水合肼的添加量优选为醋酸脱氢表雄酮的3~5当量；所述硫酸肼的添加量优选为醋酸脱氢表雄酮的0.001~1当量。

步骤（2）的反应条件，可以参照现有技术的反应条件进行。作为一种优选方案，步骤（2）中，所述碘代反应优选为将碘单质溶于四氢呋喃与乙醚的混合液中，-10℃~10℃、氮气保护下加入1,1,3,3-四甲基胍，然后再加入中间体（Ⅲ）的四氢呋喃溶液，-10℃~10℃搅拌反应1~5 h，反应液经提纯得中间体（Ⅳ）。

作为一种优选方案，所述碘单质的添加量优选为中间体（Ⅲ）的1~3当量；所述1,1,3,3-四甲基胍的添加量优选为中间体（Ⅲ）的2~4当量。

步骤（3）中，所述碱可以是有机碱或无机碱。作为一种优选方案，所述有机碱优选为醇钠，三乙基胺，三正丁基胺，三正丙基胺，三异丙基胺，吡啶或吡咯；所述无机碱优选为NaOH，KOH，CsOH，Ba(OH)₂，Mg(OH)₂，KHCO₃，NaHCO₃，K₂CO₃，Na₂CO₃或Cs₂CO₃。

作为一种优选方案，所述钯催化剂优选为Pd(OAc)₂、PdCl₂或Pd(PPh₃)₄。

作为一种优选方案，步骤（3）优选为将中间体（Ⅳ）与钯催化剂溶于四氢呋喃溶液中，加入二乙基(3-吡啶基)硼烷，然后再加入碱，氮气保护下于81±5℃回流反应2~5天，经后处理得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）。

作为一种优选方案，所述钯催化剂的添加量为中间体（Ⅳ）的0.005~1当量；

所述二乙基(3-吡啶基)硼烷的添加量为中间体（Ⅳ）的1~3当量；

所述碱的添加量为中间体（Ⅳ）的3~6当量。

作为一种优选方案，所述醋酸阿比特龙的制备方法，包括如下步骤：

（1）将醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）溶于乙醇中，室温下加入水合肼和硫酸肼，室温下搅拌反应2~4天，然后加水析出中间体（Ⅲ）；

所述水合肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的3~5当量；所述硫酸肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的0.001~1当量；

（2）将碘单质溶于四氢呋喃与乙醚的混合液中，-10℃~10℃、氮气保护下加入1,1,3,3-四甲基胍，然后再加入中间体（Ⅲ）的四氢呋喃溶液，-10℃~10℃搅拌反应1~5 h，反应液经提纯得中间体（Ⅳ）；

所述碘单质的添加量为中间体（Ⅲ）的1~3当量；所述1,1,3,3-四甲基胍的添加量为中间体（Ⅲ）的2~4当量；

（3）将中间体（Ⅳ）与Pd催化剂溶于四氢呋喃溶液中，加入二乙基(3-吡啶基)硼烷，然后再加入无机碱水溶液，氮气保护下于81±5℃回流反应2-5天，经后处理得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）；

所述Pd催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂或Pd(PPh₃)₄；所述无机碱为K₂CO₃，Na₂CO₃或Cs₂CO₃；

所述Pd催化剂的添加量为中间体（Ⅳ）的0.005~1当量；所述二乙基(3-吡啶基)硼烷的添加量为中间体（Ⅳ）的1~3当量；所述碱的添加量为中间体（Ⅳ）的3~6当量；

（4）粗品经过甲磺酸成盐的方法进行纯化，得到所述醋酸阿比特龙产品。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1) 本发明所用原料醋酸脱氢表雄酮也是重要的工业原料，价格比文献中使用的脱氢表雄酮便宜。采用醋酸脱氢表雄酮直接制备，可将原先的4步反应缩短成3步；

(2) 反应过程副产物少，收率高；

(3) 本发明最终通过优选了Suzuki偶联反应的催化剂，严格控制副产物的生成，使得Suzuki偶联反应后无需柱色谱分离纯化产物，用简单的成盐方法即可实现高纯度的醋酸阿比特龙产品的制备，降低生产成本；

(4) 反应条件容易控制，操作简便，总收率比文献报道脱氢表雄酮合成路线的28%（从Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29(1), 123-134的各步数据推导）提高到34.7%，经过简单的纯化，产品纯度在97%左右，并可高达98.5%。且后处理均无需柱色谱分离纯化，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明实施例述及的试剂均为本技术领域常规使用的试剂。

实施例1和实施例2分别提供中间体（Ⅲ）、中间体（Ⅳ）的较优选的制备方法。其也可以参照本领域的其他方法进行制备。

实施例1中间体（Ⅲ）

醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）（4.0 g，12.1 mmol）与乙醇60 mL置于一200 mL圆底烧瓶，然后加入水合肼（80%，2.9 mL，48.4 mmol）与硫酸肼（15.6 mg，0.12 mmol），室温下搅拌反应3天。原料反应完全，然后加入100 mL冰水，析出白色固体，抽滤，滤饼用冰水（2×30 mL）、Et₂O（2×30 mL）洗涤，产物真空干燥，最后得中间体（Ⅲ）3.54 g，产率84.8%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.60 (ddd, J = 10.4, 8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.35-2.26 (m, 3H), 2.17 (dt, J = 17.5, 8.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.60 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.14 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

实施例2中间体（Ⅲ）

醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）（40 g，121 mmol）与乙醇600 mL置于一1000 mL圆底烧瓶，然后加入水合肼（80%，29 mL，484 mmol）与硫酸肼（156 mg，1.2 mmol），室温下搅拌反应3天。原料反应完全，然后加入600 mL冰水，析出白色固体，抽滤，滤饼用冰水（2×300 mL）、Et₂O（2×300 mL）洗涤，产物真空干燥，最后得中间体（Ⅲ）35.9 g，产率86.0%。

实施例3中间体（Ⅳ）

I₂（3.1 g，12.2 mmol）溶于100 mL THF与48 mL Et₂O的混合液中，0℃下氮气保护，加入1,1,3,3-四甲基胍（1.8 mL，14.6 mmol），5 min后开始缓慢滴加中间体（Ⅲ）（2.0 g，5.8 mmol溶于48 mL THF），1h内滴完，继续搅拌反应1h。原料反应完全，抽滤，滤液旋干后将其置于80℃油浴下搅拌加热4h，冷却，加入60 mL Et₂O，抽滤，滤液用HCl（1M，3×50 mL）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，脱除溶剂后重结晶（乙醇：水=5：1），最后得中间体（Ⅳ） 2.4 g，产率94.2%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.14 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 10.3, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.16 (ddd, J = 14.9, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.86 (dt, J = 6.7, 3.9 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 5H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.29-1.10 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

实施例4中间体（Ⅳ）

I₂（31 g，122 mmol）溶于500 mL THF与240 mL Et₂O的混合液中，0℃下氮气保护，加入1,1,3,3-四甲基胍（18 mL，146 mmol），5 min后开始缓慢滴加中间体（Ⅲ）（20 g，58 mmol溶于240 mL THF），1h内滴完，继续搅拌反应1h。原料反应完全，抽滤，滤液旋干后将其置于80℃油浴下搅拌加热4h，冷却，加入250 mL Et₂O，抽滤，滤液用HCl（1M，3×500 mL）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，脱除溶剂后重结晶（乙醇：水=5：1），最后得中间体（Ⅳ） 24.2 g，产率95.0%。

实施例5

中间体（Ⅳ）（1.5 g，3.4 mmol），Pd(PPh₃)₄（39.2 mg，0.034 mmol）与二乙基(3-吡啶)硼烷（0.60 g，4.1 mmol）溶于20 mL THF中，再加入Na₂CO₃水溶液（2M，8.5 mL），氮气保护下回流反应4天。原料反应完全，冷却，加入15 mL Et₂O，取有机相，用水（2×8 mL）洗涤，合并水相，Na₂SO₄干燥，脱除溶剂得醋酸阿比特龙粗品。

将粗品溶于10 mL EtOAc与10 mL MTBE的混合液中，0℃下加入0.3 mL CF₃SO₃H，继续搅拌反应1h后改为室温搅拌反应2h，抽滤，滤渣用少量EtOAc洗涤，干燥后溶于10mL CH₂Cl₂，用20wt% Na₂CO₃溶液调节pH=10，继续搅拌反应1h后，取有机相，用适量水洗涤2次后，无水Na₂SO₄干燥，脱除溶剂后得醋酸阿比特龙0.58 g，产率43.5%（步骤（3）和（4）的总产率），纯度98.5%（HPLC，乙腈：0.05M乙酸铵水溶液，1.5mL/min）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.05 (t, J = 12.0 Hz, 6H), 1.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.63 (ddd, J = 51.9, 32.6, 11.3 Hz, 7H), 1.17 (dd, J = 33.6, 19.6 Hz, 2H), 1.05 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 6H).

实施例6

中间体（Ⅳ）（15.0 g，34 mmol），Pd(PPh₃)₄（392 mg，0.34 mmol）与二乙基(3-吡啶)硼烷（6 g，41 mmol）溶于200 mL THF中，再加入Na₂CO₃水溶液（2M，85 mL），氮气保护下回流反应4天。原料反应完全，冷却，加入150 mL Et₂O，取有机相，用水（28×0 mL）洗涤，合并水相，Na₂SO₄干燥，脱除溶剂得醋酸阿比特龙粗品。

将粗品溶于100 mL EtOAc与100 mL MTBE的混合液中，0℃下加入3 mL CF₃SO₃H，继续搅拌反应1h后改为室温搅拌反应2h，抽滤，滤渣用少量EtOAc洗涤，干燥后溶于100 mL CH₂Cl₂，用20wt% Na₂CO₃溶液调节pH=10，继续搅拌反应1h后，取有机相，用适量水洗涤2次后，无水Na₂SO₄干燥，脱除溶剂后得醋酸阿比特龙6.0 g，产率45%（步骤（3）和（4）的总产率），纯度98.3%。

实施例7

中间体（Ⅳ）（1.5 g，3.4 mmol），Pd₂(dba)₃（31.1 mg，0.034 mmol）与二乙基(3-吡啶)硼烷（0.60 g，4.1 mmol）溶于20 mL THF中，再加入Na₂CO₃水溶液（2M，8.5 mL），氮气保护下于81℃回流反应4天。原料反应完全，冷却，加入15 mL Et₂O，取有机相，用水（2×8 mL）洗涤，合并水相，Na₂SO₄干燥，脱除溶剂得醋酸阿比特龙粗品。

将粗品溶于10 mL EtOAc与10 mL MTBE的混合液中，0℃下加入0.3 mL CF₃SO₃H，继续搅拌反应1h后改为室温搅拌反应2h，抽滤，滤渣用少量EtOAc洗涤，干燥后溶于10mL CH₂Cl₂，用20wt% Na₂CO₃溶液调节pH=10，继续搅拌反应1h后，取有机相，用适量水洗涤2次后，无水Na₂SO₄干燥，脱除溶剂后得醋酸阿比特龙0.48 g，产率35.8%（步骤（3）和（4）的总产率），纯度96.8%。

实施例8

中间体（Ⅳ）（1.5 g，3.4 mmol），PdCl₂（119.68 mg，0.2 eq, 0.68 mmol）与二乙基(3-吡啶)硼烷（0.60 g，4.1 mmol）溶于20 mL THF中，再加入Na₂CO₃水溶液（2M，8.5 mL），氮气保护下回流反应2天。原料反应完全，冷却，加入15 mL Et₂O，取有机相，用水（2×8 mL）洗涤，合并水相，Na₂SO₄干燥，脱除溶剂得醋酸阿比特龙粗品。

将粗品溶于10 mL EtOAc与10 mL MTBE的混合液中，0℃下加入0.3 mL CF₃SO₃H，继续搅拌反应1h后改为室温搅拌反应2h，抽滤，滤渣用少量EtOAc洗涤，干燥后溶于10mL CH₂Cl₂，用20wt% Na₂CO₃溶液调节pH=10，继续搅拌反应1h后，取有机相，用适量水洗涤2次后，无水Na₂SO₄干燥，脱除溶剂后得醋酸阿比特龙0.418 g，产率31.5%（步骤（3）和（4）的总产率），纯度97.1%。

实施例9

中间体（Ⅳ）（1.5 g，3.4 mmol），Pd(OAc)₂（15.23 mg，0.02 eq, 0.068 mmol）与二乙基(3-吡啶)硼烷（0.60 g，4.1 mmol）溶于20 mL THF中，再加入Na₂CO₃水溶液（2M，8.5 mL），氮气保护下回流反应2天。原料反应完全，冷却，加入15 mL Et₂O，取有机相，用水（2×8 mL）洗涤，合并水相，Na₂SO₄干燥，脱除溶剂得醋酸阿比特龙粗品。

将粗品溶于10 mL EtOAc与10 mL MTBE的混合液中，0℃下加入0.3 mL CF₃SO₃H，继续搅拌反应1h后改为室温搅拌反应2h，抽滤，滤渣用少量EtOAc洗涤，干燥后溶于10mL CH₂Cl₂，用20wt% Na₂CO₃溶液调节pH=10，继续搅拌反应1h后，取有机相，用适量水洗涤2次后，无水Na₂SO₄干燥，脱除溶剂后得醋酸阿比特龙0.64 g，产率48.3%（步骤（3）和（4）的总产率），纯度98.3%。

对比例1

中间体（Ⅳ）（1.5 g，3.4 mmol），Pd(PPh₃)₂Cl₂（28.3 mg，0.034 mmol）与二乙基(3-吡啶)硼烷（0.60 g，4.1 mmol）溶于20 mL THF中，再加入Na₂CO₃水溶液（2M，8.5 mL），氮气保护下回流反应4天。原料反应完全，冷却，加入15 mL Et₂O，取有机相，用水（2×8 mL）洗涤，合并水相，Na₂SO₄干燥，脱除溶剂得醋酸阿比特龙粗品。

将粗品溶于10 mL EtOAc与10 mL MTBE的混合液中，0℃下加入0.3 mL CF₃SO₃H，继续搅拌反应1h后改为室温搅拌反应2h，抽滤，滤渣用少量EtOAc洗涤，干燥后溶于10mL CH₂Cl₂，用20wt% Na₂CO₃溶液调节pH=10，继续搅拌反应1h后，取有机相，用适量水洗涤2次后，无水Na₂SO₄干燥，脱除溶剂后得醋酸阿比特龙0.60g，产率45.3%（步骤（3）和（4）的总产率），纯度<90%。

从本申请的实施例5~9来看，所选择的几种钯催化剂制备得到的醋酸阿比特龙粗品都能通过甲磺酸成盐的方法进行纯化，以获得纯度为97%左右或以上的醋酸阿比特龙纯品。因此，可以免去过柱这种复杂的处理方式，更适合工业化生产，特别是Pd(PPh₃)₄和Pd(OAc)₂，其合成路线的总产率可以达到34.7%左右（通过结合中间体（Ⅲ）和中间体（Ⅳ）的合成实施例可以推导出来），高于现有技术的总产率。

Claims

1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）以醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）为原料，加入水合肼和硫酸肼，发生亲核加成-消去反应，得到中间体（Ⅲ）；

（2）中间体（Ⅲ）进行碘代反应，得到中间体（Ⅳ）；

（3）中间体（Ⅳ）与二乙基(3-吡啶基)硼烷，在钯催化剂和碱存在下，经过Suzuki偶联反应，得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）；

（4）粗品（Ⅰ）经过甲磺酸成盐的方法进行纯化，得到所述醋酸阿比特龙纯品；

步骤（1）中，所述亲核加成-消去反应为将醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）溶于乙醇中，室温下加入水合肼和硫酸肼，室温下搅拌反应2~4天，然后加水析出中间体（Ⅲ）；

步骤（2）中，所述碘代反应为将碘单质溶于四氢呋喃与乙醚的混合液中，-10℃~10℃、氮气保护下加入1,1,3,3-四甲基胍，然后再加入中间体（Ⅲ）的四氢呋喃溶液，-10℃~10℃下搅拌反应1-5 h，反应液经提纯得中间体（Ⅳ）；

步骤（3）中，所述钯催化剂为Pd(OAc)₂或Pd(PPh₃)₄。

2.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述水合肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的3~5当量；所述硫酸肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的0.001~1当量。

3.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述碘单质的添加量为中间体（Ⅲ）的1~3当量；所述1,1,3,3-四甲基胍的添加量为中间体（Ⅲ）的2~4当量。

4.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述碱为有机碱或无机碱；所述有机碱为醇钠，三乙基胺，三正丁基胺，三正丙基胺，三异丙基胺，吡啶或吡咯；所述无机碱为NaOH，KOH，CsOH，Ba(OH)₂，Mg(OH)₂，KHCO₃，NaHCO₃，K₂CO₃，Na₂CO₃或Cs₂CO₃。

5.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤（3）为将中间体（Ⅳ）与钯催化剂溶于四氢呋喃溶液中，加入二乙基(3-吡啶基)硼烷，然后再加入碳酸钠水溶液，氮气保护下于81±5℃回流反应2~5天，经后处理得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）。

6.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂的添加量为中间体（Ⅳ）的0.005~1当量；所述二乙基(3-吡啶基)硼烷的添加量为中间体（Ⅳ）的1~3当量；

所述碱的添加量为中间体（Ⅳ）的3~6当量。

7.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）溶于乙醇中，室温下加入水合肼和硫酸肼，室温下搅拌反应2~4天，然后加水析出中间体（Ⅲ）；所述水合肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的3~5当量；所述硫酸肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的0.001~1当量；

（2）将碘单质溶于四氢呋喃与乙醚的混合液中，-10℃~10℃、氮气保护下加入1,1,3,3-四甲基胍，然后再加入中间体（Ⅲ）的四氢呋喃溶液，-10℃~10℃下搅拌反应1~5 h，反应液经提纯得中间体（Ⅳ）；所述碘单质的添加量为中间体（Ⅲ）的1~3当量；所述1,1,3,3-四甲基胍的添加量为中间体（Ⅲ）的2~4当量；

（3）将中间体（Ⅳ）与Pd催化剂溶于四氢呋喃溶液中，加入二乙基(3-吡啶基)硼烷，然后再加入无机碱水溶液，氮气保护下于81±5℃回流反应2-5天，经后处理得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）；所述Pd催化剂为Pd(OAc)₂或Pd(PPh₃)₄；所述无机碱为K₂CO₃，Na₂CO₃或Cs₂CO₃；