CN102627681A - 一种醋酸阿比特龙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法，该方法是以脱氢表雄酮为原料，先后与水合肼，碘反应，得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，然后在四三苯膦基钯的催化下与3-吡啶卤化锌发生Negishi偶联反应制得阿比特龙，最后用乙酰氯或乙酸酐酯化，得到目标产物醋酸阿比特龙。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙的化学名称为17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-乙酸酯，其化学结构式如下：
醋酸阿比特龙是一种口服雄激素抑制剂，通过抑制CYP450c17酶而抑制雄激素的合成。醋酸阿比特龙还可以通过降低肿瘤活性标志物——“前列腺特异性抗原(PSA)”的水平，为那些已经采用药物治疗或经手术切除而肿瘤仍然增长的前列腺癌患者提供新的有效治疗途径。
醋酸阿比特龙最初由British Technology Group Ltd.合成，随后该公司在WO 93/20097首次公开了该化合物的结构及制备方法，其中的制备方法是将脱氢表雄酮乙酸酯与三氟甲磺酸酐反应形成类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐，然后在三苯基膦二氯化钯的催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应制得醋酸阿比特龙，反应式如下：
实验表明三氟甲磺酸酐与脱氢表雄酮反应不能完全进行，生成的类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐粗品颜色很深，产品需要柱色谱分离，收率较低，不适宜大规模生产。在三苯膦基二氯化钯催化下，以碳酸钠为亲核活化剂，类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐和二乙基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应制得醋酸阿比特龙，反应需在碱性条件下进行，产品同样需要柱色谱分离，不适宜大规模生产。制备过程中用到的有机碱2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)、三氟甲烷磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)硼烷都非常昂贵。
CN 101044155A揭示DTBMP参与反应容易发生不期许的副反应，导致脱氢表雄酮中的乙酰基消除，生成难于除去的副产物，结构如下图：
WO 95/09178采用脱氢表雄酮与水合肼反应形成脱氢表雄酮-17-腙，然后在四甲基胍的催化下与碘作用生成17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，进而在三苯膦基二氯化钯的催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应制得阿比特龙，最后将阿比特龙乙酯化得到目标产物：
然而，该工艺中形成脱氢表雄酮-17-腙反应需要额外催化剂硫酸肼，17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应需在碱性催化剂碳酸钠存在下回流反应，反应事件较长，耗能多，对反应容器的要求较高，给三废处理带来沉重的负担，同时原料二乙基(3-吡啶基)硼烷非常昂贵，乙酯化得到的醋酸阿比特龙需要柱色谱分离，不适合大规模生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种醋酸阿比特龙的合成方法，在现有工艺的基础上，弃用昂贵的原料三氟甲烷磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)硼烷，选用廉价易得的3-溴吡啶与金属试剂(如丁基锂)在-80～-60℃的乙醚中反应，然后和卤化锌反应得到3-吡啶卤化锌：
其中X为Cl，Br或I。
在室温条件下，采用少量的硫酸作为催化剂，脱氢表雄酮和水合肼在乙醇中反应生成脱氢表雄酮-17-腙；该腙在有机强碱的存在下，可以被碘化得到相应的17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，反应温度为-5～10℃，所用的有机强碱首选廉价易得的四甲基胍。
在四三苯膦基钯的催化下，由17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇和3-吡啶卤化锌Negishi偶联反应得阿比特龙，然后用乙酰氯或乙酸酐在乙醚等溶剂中酯化阿比特龙，得到醋酸阿比特龙：
其中四三苯膦基钯是由三苯基膦和PdCl2反应，水合肼还原得到；Negishi偶联反应在N，N-二甲基甲酰胺中进行，反应中催化剂四三苯膦基钯与17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的比例为0.5∶100～1.5∶100，催化剂用量的变化将影响Negishi偶联反应进行的速度，零价钯不稳定，考虑到反应时间、收率和成本因素，首选四三苯膦基钯与17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的比例为1.0∶100；17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇和3-吡啶卤化锌的用量比为1∶1～1∶1.2，首选的比例为1∶1.1，其中3-吡啶卤化锌大大过量的情况我们也做了研究，发现大大过量的3-吡啶卤化锌并不能很大幅度提高反应收率，且引入大量的金属化合物给反应后处理带来巨大的麻烦；阿比特龙的酯化可以在乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种混合物中进行，实验中发现，在乙醚中酯化的收率最高，所以优选乙醚作为溶剂。
17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇参与的Negishi偶联反应中，分别选用三种不同的3-吡啶卤化锌，在相同的条件下，Negishi偶联反应完成需要的时间和产品收率如下表：
| 3-吡啶氯化锌 | 3-吡啶溴化锌 | 3-吡啶碘化锌 |
| 反应时间 | 7 | 5 | 4 |
| 反应收率 | 35.7％ | 74.5％ | 52.5％ |
对比反应的结果可以发现，3-吡啶氯化锌参与的Negishi偶联反应需要的反应时间最长，反应收率最低，可能与3-吡啶氯化锌的反应活性较低有关，而3-吡啶碘化锌参与的Negishi偶联反应需要的反应时间最短，反应收率较高，可能因为3-吡啶碘化锌的活性最高，但稳定性较差的原因。为更好的适应工业化生产的要求，同时考虑反应中间体的稳定性，生产物料的价格及反应收率，首选3-吡啶溴化锌。
本发明的技术效果在于，脱氢表雄酮和水合肼反应中采用少量稀硫酸代替硫酸肼催化，简单易行；用17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇和3-吡啶卤化锌采用Negishi偶联反应制得阿比特龙，反应中选用了廉价易得的3-溴吡啶，避免了昂贵的二乙基(3-吡啶基)硼烷的使用，同时Negishi偶联反应时间大大缩短，反应无需碱性活化剂碳酸钠，对反应容器要求较低，三废易于处理；生成的阿比特龙在乙酸乙酯中析出，然后用乙酸乙酯重结晶得到阿比特龙纯品，避免了柱色谱分离纯化，大大简化了精制过程；阿比特龙经乙酰氯乙酯化，然后用正己烷溶解，活性碳脱色，过滤，析晶，甲醇重结晶得到醋酸阿比特龙，纯度可达99％以上，避免了柱色谱分离纯化，更适合工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1脱氢表雄酮-17-腙的制备
取1L三口瓶，加装机械搅拌，加入脱氢表雄酮28.8g(0.1mol)和500mL乙醇，室温充分搅拌，然后量取20mL 80％水合肼和2mL 0.25mol/L稀硫酸加入，室温搅拌反应40小时，TLC分析，反应完全，加入450mL水充分搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入盛有1L水的烧杯中，静止析晶2小时，过滤，固体用2×50mL水洗涤，真空干燥得白色晶体29.8g(收率：98.7％，mp：204-205℃)。
实施例217-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的制备
取5L三口瓶，加装机械搅拌，分别加入碘110g(0.43mol)、四氢呋喃2L和乙醚1.5L，氮气鼓泡，充分搅拌，降温到0℃，然后加入四甲基胍133mL(1.06mol)，将脱氢表雄酮-17-腙63.4g(0.21mol)溶于1.6L四氢呋喃中，然后缓慢滴加到反应混合物中，维持0℃反应3小时，TLC分析，反应完全，抽滤反应混合物，滤液浓缩至干得褐色油状物，将油状物升温100℃，氮气气氛下搅拌反应2.5小时，自然冷却到室温，加入乙酸乙酯500mL搅拌回流30分钟，冷却，抽滤，滤液用稀盐酸调节pH到4，溶液由褐色变成黄色，溶液分别用300mL水和300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩析晶，得淡黄色固体，用乙醇重结晶，真空干燥，得白色晶体76.0g(收率：91.0％，熔点174-176℃)
实施例317-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-醇制备
(1)取1L三口瓶，加装机械搅拌，分别加入3-溴吡啶13.7mL(0.142mol)和乙醚290mL，通氮气，降温至-78℃，缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(2M)74.5mL，滴加完毕继续搅拌30分钟，加入溴化锌33.5g(0.149mol)的乙醚溶液522mL，保温搅拌反应1小时，缓慢升至室温，减压浓缩，通氮气，加入600mLN，N-二甲基甲酰胺，充分搅拌溶解，然后分别加入17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇39.8g(0.1mol)和四三苯膦基钯116g(1mmol)，室温搅拌5小时，用1mol/L的盐酸调节反应混合物pH到1，然后将反应混合物倒入含有500mL乙酸乙酯和500mL水烧杯中，搅拌1h，分液，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8，然后用热的500mL乙酸乙酯萃取，分液，有机层分别用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁和活性碳干燥脱色，过滤，滤液浓缩，析晶，抽滤，固体用乙酸乙酯重结晶，真空干燥得白色固体26.1g(收率74.5％，熔点228-229℃)。
(2)取1L三口瓶，加装机械搅拌，分别加入3-溴吡啶13.7mL(0.142mol)和乙醚290mL，通氮气，降温至-78℃，缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(2M)74.5mL，滴加完毕继续搅拌30分钟，加入氯化锌20.3g(0.149mol)的乙醚溶液522mL，保温搅拌反应1小时，缓慢升至室温，减压浓缩，通氮气，加入600mLN，N-二甲基甲酰胺，充分搅拌溶解，然后分别加入17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇39.8g(0.1mol)和四三苯膦基钯116g(1mmol)，室温搅拌7小时，用1mol/L的盐酸调节反应混合物pH到1，然后将反应混合物倒入含有500mL乙酸乙酯和500mL水烧杯中，搅拌1h，分液，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8，然后用热的500mL乙酸乙酯萃取，分液，有机层分别用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁和活性碳干燥脱色，过滤，滤液浓缩，析晶，抽滤，固体用乙酸乙酯重结晶，真空干燥得白色固体12.5g(收率35.7％，熔点228-229℃)。
(3)取1L三口瓶，加装机械搅拌，分别加入3-溴吡啶13.7mL(0.142mol)和乙醚290mL，通氮气，降温至-78℃，缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(2M)74.5mL，滴加完毕继续搅拌30分钟，加入碘化锌47.5g(0.149mol)的乙醚溶液522mL，保温搅拌反应1小时，缓慢升至室温，减压浓缩，通氮气，加入600mLN，N-二甲基甲酰胺，充分搅拌溶解，然后分别加入17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇39.8g(0.1mol)和四三苯膦基钯116g(1mmol)，室温搅拌4小时，用1mol/L的盐酸调节反应混合物pH到1，然后将反应混合物倒入含有500mL乙酸乙酯和500mL水烧杯中，搅拌1h，分液，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8，然后用热的500mL乙酸乙酯萃取，分液，有机层分别用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁和活性碳干燥脱色，过滤，滤液浓缩，析晶，抽滤，固体用乙酸乙酯重结晶，真空干燥得白色固体18.4g(收率52.5％，熔点228-229℃)。
实施例4醋酸阿比特龙的制备
取3L三口瓶，加装机械搅拌，分别加入17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-醇35g(0.1mol)、乙醚1.5L和二异丙基乙胺27.9mL(0.16mol)，充分搅拌，缓慢滴入乙酰氯10mL(0.14mol)，室温搅拌4小时，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余固体用正己烷溶解，活性碳脱色，过滤，滤液浓缩析晶，抽滤得白色晶体，经甲醇重结晶，真空干燥得白色晶体33.3g(收率85.1％，熔点144-146℃)；δ1.05(3H，s，-CH3)，1.06-1.11(1H，m)，1.08(3H，s，-CH3)，1.14-1.19(1H，m)，1.47-1.52(1H，m)，1.57-1.65(3H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.74-1.80(1H，m)，1.85-1.88(2H，m)，2.04(3H，s，CH3CO2)，2.05-2.09(3H，m)，2.25-2.29(1H，m)，2.31-2.38(2H，m)，4.60-4.64(1H，m，3α-H)，5.42(1H，m，6-H)，5.99(1H，m，16-H)，7.21-7.23(1H，m，Py 5-H)，7.64-7.65(1H，m，Py 4-H)，8.46-8.47(1H，m，Py 6-H)，8.62(1H，m，Py 2-H)。
实施例5四三苯膦基钯的制备
取250mL三口瓶，加装机械搅拌，分别加入氯化钯1.77g(0.01mol)，三苯基膦13.1g(0.05mol)和二甲基亚砜120mL，通氮气充分搅拌，油浴升温140℃，待固体全部溶解，撤去油浴，快速加入水合肼2mL，然后水浴降温，很快有黄色固体析出，30分钟后，迅速抽虑，固体分别用乙醇和乙醚洗涤，用缓慢的氮气流吹洗干燥过夜，得黄色晶体10.8g(收率94％，熔点115-116℃)。
Claims (12)
1.一种制备醋酸阿比特龙的方法，包括下列步骤：
(1)在稀硫酸催化下，脱氢表雄酮和水合肼反应，得到脱氢表雄酮-17-腙(II)
(2)脱氢表雄酮-17-腙(II)在四甲基胍的催化下与碘反应，得到17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(III)
(3)17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(III)在四三苯基膦钯的催化下与3-吡啶卤化锌偶联得到阿比特龙(VI)
X为Cl、Br或I；
(4)在二异丙基乙胺(DIEA)存在下，用乙酰氯或乙酸酐将阿比特龙(VI)乙酯化得到醋酸阿比特龙(I)
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用的溶剂为乙醇，催化剂为稀硫酸，反应温度为室温。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所用溶剂为四氢呋喃，催化剂为四甲基胍，反应温度为-5～10℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中3-吡啶卤化锌是由3-溴吡啶先和丁基锂反应后再与卤化锌反应制得。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中制备3-吡啶卤化锌所用溶剂为乙醚，反应温度为-80～-60℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中ZnX中X为溴。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用催化剂为四三苯基膦钯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用催化剂四三苯基膦钯是由氯化钯与三苯基膦和水合肼反应制得。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用催化剂四三苯基膦钯与17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的比例为0.5∶100～1.5∶100，优选1∶100。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇和3-吡啶卤化锌的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇和3-吡啶卤化锌的用量比为1∶1～1∶1.2，首选的比例为1∶1.1。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中所用溶剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种混合物，优选乙醚，酯化试剂为乙酰氯或乙酸酐。
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