CN102649769B - 一种盐酸氨基乙酰丙酸酯的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸氨基乙酰丙酸酯的制备新工艺。盐酸氨基乙酰丙酸酯，作为5-ALA衍生物，具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸氨基乙酰丙酸酯的制备新工艺。光动力药物是近年在某些癌症诊断和治疗、皮肤病治疗发展较快的领域。盐酸氨基乙酰丙酸酯为体内代谢物5-ALA的衍生物，结构通式如下：
其中盐酸氨基乙酰丙酸甲酯、盐酸氨基乙酰丙酸正己酯相较5-ALA，更易穿过生物脂膜。盐酸氨基乙酰丙酸甲酯已在临床上用于治疗光敏性角质病和基底细胞瘤。盐酸氨基乙酰丙酸正己酯已在临床上用于膀胱癌的诊断。本发明以N-苄基或N，N-二苄基的盐酸氨基乙酰丙酸酯为反应底物，通过催化氢化或催化氢化同时成酯制备盐酸氨基乙酰丙酸酯。
技术背景
盐酸氨基乙酰丙酸酯的合成，文献报道主要通过两种合成路线进行。其中一种为在SOCL2存在下，醇与其形成活性酯，再与5-ALA进行反应制备盐酸氨基乙酰丙酸酯。路线如下：
ActaPoloniaePharmaceutca-DrugResearch，2003，V60(3)，219-224。
改变上述路线中加料顺序，亦可得到相应的盐酸氨基乙酰丙酸酯。
InternationalJournalofMedicineandMedicalScience，2009，V1(7)，278-287
US006034267A公开了5-ALA与醇在盐酸催化下，亦能直接得到盐酸氨基乙酰丙酸酯：
从已有的文献来看，均以5-ALA为起始原料合成盐酸氨基乙酰丙酸酯。
发明内容
根据盐酸氨基乙酰丙酸酯的结构特性，本发明设计了合成盐酸氨基乙酰丙酸酯新的合成路线，通过如下结构A的化合物催化氢化并同时进行酯化制备盐酸氨基乙酰丙酸酯：
结构A：
R1，R2与R3可为氢原子，卤素或烃氧基等，可以为相同的取代基，也可为不同的取代基。当R1，R2与R3同为氢原子时为优选，名称3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸苄酯，结构如下：
除上述方法，亦可将结构B的化合物作为底物直接催化氢化制备盐酸氨基乙酰丙酸酯。
结构B：
R4可为苄基或氢原子。R2可为氢原子，卤素或烃氧基。R为除氢原子和苄基外的直链或支链的烃基取代基。R2、R4均为氢原子时，名称3-(2-(N-苄基氨基)乙酰)丙酸酯盐酸盐，结构如下：
实施例：
盐酸氨基乙酰丙酸甲酯的制备
将2.0克3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸苄酯加入到150毫升氢化反应釜中，加入30毫升甲醇，搅拌下加入1.2克10％钯碳。在30-40度通氢至釜内压力为30公斤，搅拌24小时。过滤除去钯碳，钯碳用少量甲醇洗涤。滤液在40度下浓缩，加入30毫升丙酮，置于冰箱中固化，得白色固体。抽滤，固体用少量丙酮洗涤，常温真空干燥，得580毫克白色固体。1HNMR(D2O)δ2.5(t，2H，-COCH2CH 2CO2CH3)，δ2.7(t，2H，-COCH 2CH2CO2CH3)，δ3.5(s，3H，-COCH2CH2CO2CH 3)，δ3.9(s，2H，-NCH 2 CO-)
盐酸氨基乙酰丙酸正己酯的制备
将700毫克3-(2-(N-苄基氨基)乙酰)丙酸正己酯加入到150毫升氢化反应釜中，加入30毫升甲醇，搅拌下加入160毫克10％钯碳。在30-40度通氢至釜内压力为30公斤，搅拌22小时。过滤除去钯碳，钯碳用少量甲醇洗涤。滤液在40度下浓缩至干，加入15毫升丙酮，置于-18度结晶，得白色固体。抽滤，固体用少量丙酮洗涤，常温真空干燥，得170毫克白色固体。1HNMR(D20)δ0.7(t，2H，-COCH2CH2CO2CH2CH2(CH2)3CH 3)δ1.1(w，6H，-COCH2CH2CO2CH2CH2(CH 2)3CH3)，δ1.4(m，2H，-COCH2CH 2CO2CH2CH2(CH2)3CH3)，δ2.5(t，2H，-COCH2CH 2CO2CH2CH2(CH2)3CH3)，δ2.7(t，2H，-COCH 2CH2CO2-)，δ3.9(m，4H，-NCH 2 COCH 2CH2CO2CH2CH2(CH2)3CH3-)。
Claims (5)
1.一种制备盐酸氨基乙酰丙酸酯的工艺，盐酸氨基乙酰丙酸酯结构如下：
其特征在于：将如下结构A经催化氢化并同时成酯制备盐酸氨基乙酰丙酸酯：
R1、R2与R3可为氢原子，卤素或烃氧基，可以为相同的取代基，也可为不同的取代基；
或者将如下结构B经催化氢化直接制备盐酸氨基乙酰丙酸酯：
R4可为苄基或氢原子，R2可为氢原子，卤素或烃氧基，R为除氢原子和苄基外的直链或支链的烃基取代基。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于以化合物A为反应底物，以醇ROH的氯化氢溶液为溶剂，采用钯碳、氢氧化钯或铂黑金属催化剂，经加压氢化制备得到盐酸氨基乙酰丙酸酯。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于以化合物B为反应底物，以甲醇为溶剂，采用钯碳、氢氧化钯或铂黑金属催化剂，经加压氢化制备得到盐酸氨基乙酰丙酸酯。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于结构A优选R1，R2，R3均为氢原子的结构，即
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于结构B优选R2、R4均为氢原子的结构，即
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