CN102649768B - 一种盐酸氨基乙酰丙酸的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备新工艺。5-ALA作为第二代光敏剂，结构如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备新工艺。光动力药物是近年在某些癌症诊断和治疗、皮肤病治疗发展较快的领域。盐酸氨基乙酰丙酸作为第二代光敏剂，现在已在美国用于治疗光化性角化病。在中国用于治疗皮肤性病尖锐湿疣。关于5-ALA的适应症在临床上还在扩展中。本发明以4-烯戊酸苄酯为起始原料，通过氧化、加成、氧化、催化氢化成功合成得到5-ALA。
技术背景
5-ALA的合成，文献报道较多。CN101462974公开了如下路线：
Synthesis，1999(4)，568-570报道了类似的方法。
Pol.，196899公开了如下路线：
NOTE：Reactants：2，Reagents：4，Solvents：4，
Steps：3，Stages：11，Moststagesinanyonestep：5
中国医药工业杂志，2006，37(4)，223-224；CN1490305；ActaPoloniaePharmaceutica，2003，60(3)，219-224；ZeitschriftfuerNaturforschung，TeilB：AnorganischeChemie，OrganischeChemie，1986，41B(12)，1593-4公开或报道了相似的合成路线.
文献ArchivesofPharmacalResearch，2005，28(10)，1111-1113报道了通过合成4-氰基-4-氧-丁酸酯合成5-ALA，路线如下
NOTE：3)Pd/Ccatalystused，
Reactants：3，Reagents：3，Catalysts：1，Solvents：3，
Steps：3，Stages：4，Moststagesinanyonestep：2
JP2005272360；TetrahedronLetters，1984，25(28)，2977-80也公开和报道了类似的方法。
Russ.2260585，Russ.2146667公开了通过制备5-硝基-4-氧-戊酸酯制备5-ALA的方法，
NOTE：electrochemical，
Reactants：1，Reagents：2，Solvents：1，
Steps：1，Stages：1
有机化学，2005，25(11)，1431-1433；报道了用不同底物制备5-硝基-4-氧-戊酸酯进而制备5-ALA的方法。
其他一些文献报道通过呋喃衍生物合成5-ALA，如下例(Synthesis，1995(3)，303-6)
NOTE：1)Ritterreaction，2)photochem.，Sephadexresinused，3)ultrasaund，
Reactants：2，Reagents：7，Solvents：3，
Steps：4，Stages：5，Moststagesinanyonestep：2
从已有的文献来看，合成5-ALA或因原料难得、或因中间产物难以分离、或因反应收率不高，5-ALA的制备成本较高，从而限制了5-ALA及其衍生物的应用。寻找经济、高效的合成路线，对5-ALA及其衍生物的应用具有积极意义。
发明内容
根据5-ALA的结构特性，本发明设计了合成5-ALA新的合成路线，通过如下结构A的化合物催化氢化制备5-ALA：
结构A：
R1，R2与R3可为氢原子，卤素或烃氧基等，可以为相同的取代基，也可为不同的取代基。当R1，R2与R3同为氢原子时为优选，名称3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸苄酯，结构如下：
制备5-(N，N-二苄基氨基)-4-羟基-戊酸苄酯，涉及具有新结构的中间体，如结构B：
R1，R2与R3可为氢原子，卤素或烃氧基等，可以为相同的取代基，也可为不同的取代基。当R1，R2与R3同为氢原子时为优选，名称5-(N，N-二苄基氨基)-4-羟基-戊酸苄酯，结构如下：
通过制备结构A、B的化合物，进而催化氢化制备5-ALA，以优选结构为例，反应式如下：
采用4-烯戊酸酯为原料，采用环氧化或通过形成羟卤化物后在碱性环境脱水，得到环氧化合物3-环氧乙基丙酸苄酯。所使用的环氧化试剂为双氧水，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等。
环氧化合物与二苄胺发生在醇溶液中发生加成反应，制备如结构B中的优选化合物5-(N，N-二苄基氨基)-4-羟基-戊酸苄酯。
采用氧化剂如IBX(二碘酰基苯甲酸)、DMP(1，1，1-三乙氧酰基-1，1-二羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)、六价铬试剂如Jone’s试剂对化合物B进行氧化，可得到如结构A的优选化合物3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸苄酯。
在盐酸存在下，3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸苄酯经催化氢化，可直接得到盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)。所用催化剂为钯试剂如钯碳、氢氧化钯，铂试剂如铂黑等金属催化剂。
实施例：
环氧化物4-环氧戊酸苄酯的制备
在5000毫升烧瓶中，将155克4-烯-戊酸苄酯溶于1730毫升二氯甲烷，加入195克间氯过氧苯甲酸，维持反应温度摄氏30自35度，搅拌24小时，反应过程中析出白色固体。TLC(展开剂：环己烷-乙酸乙酯4∶1)跟踪反应至原料4-烯-戊酸苄酯消失。水浴冷却，加入3％亚硫酸溶液，用碘化钾淀粉试纸检测，试纸不显蓝色。加入碳酸氢钠溶液，使固体溶解，pH7-8。转移至分液漏斗，分层。有机成用200毫升盐水洗涤。分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，浓缩，6毫米汞柱真空下减压蒸馏，收集摄氏145-147度的组分，得130克产物。
1HNMR(CDCl3)δ1.7-2.0(m，2H，-COCH2CH 2 )，δ2.5(m，3H，CH 2(O)CH-，-COCH 2 CH2)，δ2.7(m，1H，CH2(O)CH-)，δ3.0(m，1H，CH 2(O)CH-)，δ5.1(s，2H，-CH2Ph)，δ7.4(m，5H，-CH2 Ph)
5-(N，N-二苄基氨基)-4-羟基-戊酸苄酯
在250毫升烧瓶加入4-环氧戊酸苄酯8克，加入异丙醇64毫升，加入二苄胺8克，在摄氏30-40度水浴中搅拌，TLC跟踪反应至二苄胺消耗完毕。减压浓缩，得淡黄色油状物15.5克。不用分离，直接用于下一步氧化反应。
3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸苄酯
将上述5-(N，N-二苄基氨基)-4-羟基-戊酸苄酯粗品溶解于300毫升丙酮中，加入500毫升三口烧瓶中，冰水浴冷却至溶液摄氏0度左右，滴加琼氏试剂90毫升，温度不超过摄氏3度。滴加完毕在摄氏0-3度反应7小时。在冰浴冷却下滴加2N氢氧化钠溶液，调节溶液至弱碱性pH8。抽滤，滤饼用丙酮洗涤。在摄氏30度水浴中减压蒸出大部分丙酮。剩下的水溶液用乙酸乙酯萃取(3次，每次100毫升)。有机层合并后用2％亚硫酸钠溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤(3次，每次50毫升)，无水硫酸钠干燥过夜。减压浓缩，硅胶层析柱分离，洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯6∶1。得8.8克淡黄色粘稠液体。1HNMR(CDCl3)δ2.5(m，2H，-COCH2CH 2CO2CH2Ph)，δ2.7(m，2H，-COCH 2CH2CO2CH2Ph)，δ3.2(s，2H，-NCH 2 CO-)，δ3.6(s，4H，-N(CH 2Ph)2)，δ5.1(s，2H，-CH2Ph)，δ7.2(m，15H，-N(CH2 Ph)2，-OCH2 Ph)
盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)
将2.0克3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸苄酯加入到150毫升氢化反应釜中，加入30毫升四氢呋喃，5毫升水，搅拌下加入0.7克10％钯碳。在30度左右通氢至釜内压力为30公斤，搅拌24小时。过滤除去钯碳，钯碳用少量水洗涤。滤液在60度下浓缩至干，加入60毫升丙酮，置于冰箱中固化，得白色固体。抽滤，固体用少量丙酮洗涤，常温真空干燥，得0.8克类白色固体。1HNMR(D2O)δ2.6(t，2H，-COCH2CH 2CO2H)，δ2.8(t，2H，-COCH 2CH2CO2H)，δ4.1(s，2H，-NCH 2 CO-)。
Claims (9)
1.一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备工艺，是以如下结构A为中间体，经催化氢化制备5-ALA：
R1、R2与R3为氢原子，卤素或烃氧基，可以为相同的取代基，也可为不同的取代基。
2.如权利要求1所述一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备工艺，结构A中R1、R2与R3同为氢原子。
3.如权利要求1所述一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备工艺，制备结构A的化合物，是以结构B的化合物作为中间体：
R1、R2与R3为氢原子，卤素或烃氧基，可以为相同的取代基，也可为不同的取代基。
4.如权利要求3所述一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备工艺，结构B中R1、R2与R3同为氢原子。
5.如权利要求3所述一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备工艺，制备结构B化合物，采用4-烯戊酸苄酯为原料，采用环氧化或通过形成羟卤化物后在碱性环境脱水，得到环氧化合物，其作为制备结构B的中间体；环氧化合物的结构：
R1为氢原子，卤素或烃氧基。
6.如权利要求5所述一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备工艺，环氧化合物R1为氢原子，结构为：
所使用的环氧化试剂为双氧水，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸。
7.如权利要求5所述一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备工艺，环氧化合物与二苄胺或芳环上取代的二苄胺发生加成反应，制备如结构B的化合物。
8.如权利要求3所述一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备工艺，采用氧化剂IBX(二碘酰基苯甲酸)、DMP(1，1，1-三乙氧酰基-1，1-二羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)、琼氏试剂对化合物B进行氧化，得到如结构A的化合物。
9.如权利要求1所述一种盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的制备工艺，结构A化合物采用钯碳、氢氧化钯、铂黑为催化氢化的催化剂；在盐酸存在下经催化氢化，制备得到盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)。
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