CN102633720A - 合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的新方法 - Google Patents
合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102633720A CN102633720A CN2012100315002A CN201210031500A CN102633720A CN 102633720 A CN102633720 A CN 102633720A CN 2012100315002 A CN2012100315002 A CN 2012100315002A CN 201210031500 A CN201210031500 A CN 201210031500A CN 102633720 A CN102633720 A CN 102633720A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- viii
- vii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepane Chemical group C1CCOCOC1 CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- AQSRHFYHXNSUAO-OAQYLSRUSA-N CN(CCCN(C=Cc(c(C1)c2)cc(OC)c2OC)C1=O)C[C@@H](Cc1c2)c1cc(OC)c2OC Chemical compound CN(CCCN(C=Cc(c(C1)c2)cc(OC)c2OC)C1=O)C[C@@H](Cc1c2)c1cc(OC)c2OC AQSRHFYHXNSUAO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N COc(ccc(CC(Cl)=O)c1)c1OC Chemical compound COc(ccc(CC(Cl)=O)c1)c1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 COc1cc(C[C@]2C*)c2cc1OC Chemical compound COc1cc(C[C@]2C*)c2cc1OC 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- -1 phthalimide compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
式(I)的伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的合成方法。
Description
本发明涉及式(I)的伊伐布雷定或者3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮、其与药学上可接受的酸的加成盐及其水合物的合成方法
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐(更尤其是它的盐酸盐)具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减慢心率的性质，这使所述化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床表现例如心绞痛、心肌梗死和伴随的节律紊乱，并还用于与节律紊乱尤其是室上性节律紊乱有关的病症，并用于心力衰竭。
在欧洲专利说明书EP 0 534 859中已描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐(并更尤其是其盐酸盐)的制备和治疗用途。
所述专利说明书描述了从式(II)化合物开始的伊伐布雷定盐酸盐的合成：
将式(II)化合物拆分以得到式(III)化合物：
使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
以得到式(V)化合物：
将式(V)化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化成它的盐酸盐。
所述合成途径的缺点在于它仅以1％的产率得到伊伐布雷定。
鉴于所述化合物的药学价值，能够通过以良好的产率得到伊伐布雷定的有效合成方法来获得伊伐布雷定是很重要的。
本发明涉及式(I)的伊伐布雷定的合成方法：
该方法的特征在于：在有机溶剂、有机溶剂的混合物或者有机溶剂与水的混合物中，在还原剂存在下，使式(VI)化合物
其中R1和R2是相同的或不同的，它们表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团或者与载有它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环或者1，3-二氧杂环庚烷环，
与式(VII)化合物一起进行还原胺化反应，
以得到式(VIII)化合物：
其中R1和R2如上文所定义；
在有机溶剂中、于碱存在下，使式(VIII)化合物与式(IX)化合物进行缩合反应，
以得到式(X)化合物：
其中，R1和R2如上文所定义；
在酸性介质中，使式(X)化合物进行环化反应，以得到式(V)化合物：
使式(V)化合物进行氢化反应，以得到式(I)的伊伐布雷定，可用药学上可接受的酸任选地将伊伐布雷定转化成其加成盐，所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可任选地将伊伐布雷定转化成其水合物。
可用于进行还原胺化反应的一系列还原剂可见于参考著作：综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)(Richard C.Larock，VCH出版公司1989，421-425页)和高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)第4版(Jerry March，Wiley Interscience 1992，898-900页)。
在可用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，以及在催化剂例如钯、铂、镍、钌、铑及其化合物(尤其是在载体上或者氧化物形式的)存在下的氢(H2)。
优选的用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂是在钯碳存在下的H2。
式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应优选在0.5-1.5bar的H2压力下进行。
在可用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸酯类、醇(优选乙醇、甲醇或异丙醇)、甲苯和二甲苯。
用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂优选包括乙醇和水的混合物。
式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应优选在0℃-40℃的温度下进行。
在可在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿和二氧杂环己烷。
在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂优选是二氯甲烷。
式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应优选在0℃-40℃的温度下进行。
在可在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱中，可以提及的是(但不意味任何限制)吡啶、DMAP和叔胺，例如三乙胺、DIEA、N-甲基哌啶、DBU、DABCO、DBN和N-甲基吗啉。
在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱优选是三乙胺。
在可用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸中，可以提及的是(但不意味任何限制)浓硫酸、多磷酸、浓盐酸的水溶液、浓盐酸的乙酸溶液、浓氢溴酸的乙酸溶液和甲磺酸。
用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸优选是浓盐酸的乙酸溶液。
在酸性介质中形成式(V)化合物的式(X)化合物的环化反应优选在0℃-40℃的温度下进行。
式(VIII)化合物和式(X)化合物是新产物，其可用作化学工业或制药工业中的合成中间体，尤其是可用于合成伊伐布雷定、其与药学上可接受的酸的加成盐及其水合物，并由此它们构成本发明整体的一部分。
所用的缩写的列表：
DABCO：1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DBN：1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
IR：红外
下文的实施例阐明本发明。
红外光谱在具有Golden Gate ATR配件的Bruker Tensor 27红外仪上记录。将物质以纯的形式置于板上。
实施例1：2-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将5.3g(25.5mmol)1-[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺和6.8g(25.5mmol)2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮溶解在230mL丙酮中。向得到的溶液中加入13g(95mmol，3.7当量)的碳酸钾。然后，将混合物加热回流24小时。降至环境温度后，过滤除去碳酸钾，并将滤液蒸发至干。将残留物溶取到水中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。得到9.7g浅黄色油状物形式的预期产物。
收率＝97％
IR：v＝2782，1770，1704，1206，836，718cm-1。
实施例2：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1，3-二胺
将前面步骤得到的9.7g(24.58mmol)邻苯二甲酰亚胺化合物溶解于100mL乙醇中。加入2.7mL(36.87mmol，1.5当量)的水合肼，并加热回流4小时。降至环境温度后，加入100mL盐酸水溶液(4N)；将混合物在环境温度搅拌1小时，并经玻璃料(frit)过滤。然后，蒸发滤液(除去乙醇)。然后，将水相用乙醚洗涤两次，并加入冷的浓氢氧化钠溶液调至pH 9。用二氯甲烷萃取3次，然后将合并的有机相用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。得到4.9g浅黄色油状物形式的预期产物。
收率＝75％
IR：v＝3366，3302，1591cm-1。
实施例3：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N′-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基丙-1，3-二胺
将1g(3.7mmol)的N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1，3-二胺溶解于20mL乙醇中。加入520mg(0.45mL)60％的乙二醛1，1-二甲基缩醛水溶液，然后加入100mg 10％的Pd/C。将反应混合物在大气压和环境温度下氢化12小时。过滤除去催化剂，并将滤液蒸发至干。得到1.2g油状物形式的预期产物。
收率＝90％
IR：v＝1207，1508，834cm-1。
实施例4：N-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺
制备前面步骤得到的6.3g(17.9mmol)缩醛的80mL CH2Cl2溶液。向得到的溶液中加入5mL三乙胺(35.8mmol，2当量)，然后将其冷却至0℃。随后，向其中滴加3.8g(17.9mmol)3，4-二甲氧基苯乙酰氯的40mL二氯甲烷溶液。然后在环境温度下搅拌3小时。将混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机相经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。得到10g油状物，将其经500g硅胶纯化(洗脱剂＝CH2Cl2/EtOH：90/10)。得到8.5g棕色油状物形式的预期产物。
收率＝90％
IR：v＝1627，1207，1124，1071，1049，1027cm-1。
实施例5：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮
在环境温度，向10mL乙酸和10mL浓盐酸的混合物中加入1g(1.9mmol)前面步骤得到的缩醛。在25℃搅拌1小时。通过加入冰和氢氧化钠水溶液(20％)将该溶液调至pH 9。然后，用二氯甲烷萃取混合物。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。得到1g油状物，将其经快速色谱在40g硅胶上纯化(MerckTM柱，洗脱剂＝CH2Cl2/EtOH：95/5)。得到270mg油状物形式的预期产物，其具有大于99％的光学纯度。
收率＝31％
IR：v＝1656，836，760cm-1。
实施例6：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮
通过重复专利说明书EP 0 534 859的实施例1的步骤D，由上文实施例5的化合物得到标题化合物。
Claims (17)
1.式(I)的伊伐布雷定的合成方法，
特征在于：在有机溶剂、有机溶剂的混合物或者有机溶剂与水的混合物中，在还原剂存在下，使式(VI)化合物
其中R1和R2是相同的或不同的，它们表示直链或支链的(C1-C6)
烷氧基基团或者与载有它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、
1，3-二氧戊环或者1，3-二氧杂环庚烷环，
与式(VII)化合物一起进行还原胺化反应，
以得到式(VIII)化合物：
其中R1和R2如上文所定义；
在有机溶剂中、于碱存在下，使式(VIII)化合物与式(IX)化合物进行缩合反应，
以得到式(X)化合物：
其中，R1和R2如上文所定义；
在酸性介质中，使式(X)化合物进行环化反应，以得到式(V)化合物：
使式(V)化合物进行氢化反应，以得到式(I)的伊伐布雷定，可用药学上可接受的酸任选地将伊伐布雷定转化成其加成盐，所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可任选地将伊伐布雷定转化成其水合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，以及在催化剂例如钯、铂、镍、钌、铑及其化合物存在下的H2，所述催化剂尤其是在载体上的或者氧化物形式的。
3.根据权利要求2所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂是在钯碳存在下的H2。
4.根据权利要求3所述的合成方法，特征在于式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应在0.5-1.5bar的H2压力下进行。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸酯类、醇，优选乙醇、甲醇或异丙醇，甲苯和二甲苯。
6.根据权利要求5所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂包括乙醇和水的混合物。
7.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应在0℃-40℃的温度下进行。
8.根据权利要求1-7中任何一项所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿和二氧杂环己烷。
9.根据权利要求8所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂是二氯甲烷。
10.根据权利要求1-9中任何一项所述的合成方法，特征在于式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应在0℃-40℃的温度下进行。
11.根据权利要求1-10中任何一项所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱选自吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和叔胺。
12.根据权利要求11所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱是三乙胺。
13.根据权利要求1-12中任何一项所述的合成方法，特征在于用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸选自浓硫酸、多磷酸、浓盐酸的水溶液、浓盐酸的乙酸溶液、浓氢溴酸的乙酸溶液和甲磺酸。
14.根据权利要求13所述的合成方法，特征在于用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸是浓盐酸的乙酸溶液。
15.根据权利要求1-14中任何一项所述的合成方法，特征在于式(X)化合物的形成式(V)化合物的环化在0℃-40℃的温度下进行。
16.式(VIII)化合物：
其中R1和R2是相同的或不同的，它们表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团或者与载有它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环或者1，3-二氧杂环庚烷环。
17.式(X)化合物：
其中R1和R2如权利要求16中所定义。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1100446A FR2971507B1 (fr) | 2011-02-14 | 2011-02-14 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR11/00446 | 2011-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102633720A true CN102633720A (zh) | 2012-08-15 |
| CN102633720B CN102633720B (zh) | 2014-04-16 |
Family
ID=43901397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210031500.2A Expired - Fee Related CN102633720B (zh) | 2011-02-14 | 2012-02-13 | 合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的方法 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8476426B2 (zh) |
| EP (1) | EP2487158B1 (zh) |
| JP (1) | JP5475813B2 (zh) |
| KR (1) | KR101372389B1 (zh) |
| CN (1) | CN102633720B (zh) |
| AR (1) | AR085344A1 (zh) |
| AU (1) | AU2012200439B2 (zh) |
| BR (1) | BR102012003254A2 (zh) |
| CA (1) | CA2767893C (zh) |
| CL (1) | CL2012000270A1 (zh) |
| CY (1) | CY1113983T1 (zh) |
| DK (1) | DK2487158T3 (zh) |
| EA (1) | EA020735B1 (zh) |
| ES (1) | ES2408213T3 (zh) |
| FR (1) | FR2971507B1 (zh) |
| GE (1) | GEP20135970B (zh) |
| HR (1) | HRP20130368T1 (zh) |
| IN (1) | IN2012DE00289A (zh) |
| JO (1) | JO2930B1 (zh) |
| MA (1) | MA34990B1 (zh) |
| ME (1) | ME01479B (zh) |
| MX (1) | MX337997B (zh) |
| MY (1) | MY171954A (zh) |
| NZ (1) | NZ598138A (zh) |
| PE (1) | PE20121741A1 (zh) |
| PL (1) | PL2487158T3 (zh) |
| PT (1) | PT2487158E (zh) |
| RS (1) | RS52699B (zh) |
| SA (1) | SA112330272B1 (zh) |
| SG (1) | SG183607A1 (zh) |
| SI (1) | SI2487158T1 (zh) |
| TW (1) | TWI430993B (zh) |
| UA (1) | UA110326C2 (zh) |
| UY (1) | UY33893A (zh) |
| WO (1) | WO2012110716A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102827019A (zh) * | 2012-09-12 | 2012-12-19 | 江苏宇田生物医药科技有限公司 | 一组新的苯并环丁烷化合物及其在化学合成中的应用 |
| CN103848789A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN104447553A (zh) * | 2013-09-22 | 2015-03-25 | 广东众生药业股份有限公司 | 伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
| CN104829470A (zh) * | 2015-04-20 | 2015-08-12 | 江苏宇田生物医药科技有限公司 | 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR200488336Y1 (ko) | 2017-01-04 | 2019-01-15 | 한전케이피에스 주식회사 | 저압터빈의 구동기 커플링용 분해 조립 작업대 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010007253A2 (fr) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CN101723897A (zh) * | 2008-10-31 | 2010-06-09 | 齐鲁制药有限公司 | 伊伐布雷定的合成方法 |
| CN101759643A (zh) * | 2008-12-24 | 2010-06-30 | 瑟维尔实验室 | 合成伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的方法 |
| WO2010089475A1 (fr) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US179316A (en) * | 1876-06-27 | Improvement in processes of preparing and producing colored photographs on glass | ||
| FR2681862B1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| ES2381771T3 (es) * | 2006-11-30 | 2012-05-31 | Cadila Healthcare Limited | Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina |
| US8212026B2 (en) * | 2007-05-30 | 2012-07-03 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof |
| EP2367782B1 (en) * | 2008-12-22 | 2013-02-13 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Process for preparation of ivabradine |
| ME00986B (me) * | 2009-03-31 | 2012-06-20 | Servier Lab | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
-
2011
- 2011-02-14 FR FR1100446A patent/FR2971507B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-24 PE PE2012000091A patent/PE20121741A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-25 AU AU2012200439A patent/AU2012200439B2/en not_active Ceased
- 2012-01-27 SG SG2012005856A patent/SG183607A1/en unknown
- 2012-01-29 JO JO201221A patent/JO2930B1/en active
- 2012-01-31 MY MYPI2012700016A patent/MY171954A/en unknown
- 2012-02-01 CL CL2012000270A patent/CL2012000270A1/es unknown
- 2012-02-02 IN IN289DE2012 patent/IN2012DE00289A/en unknown
- 2012-02-03 UY UY0001033893A patent/UY33893A/es unknown
- 2012-02-06 CA CA2767893A patent/CA2767893C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-09 NZ NZ598138A patent/NZ598138A/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-02-09 US US13/369,690 patent/US8476426B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-09 MX MX2012001722A patent/MX337997B/es active IP Right Grant
- 2012-02-09 AR ARP120100424A patent/AR085344A1/es unknown
- 2012-02-10 EA EA201200123A patent/EA020735B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-02-10 GE GEAP201212569A patent/GEP20135970B/en unknown
- 2012-02-13 EP EP12290050A patent/EP2487158B1/fr active Active
- 2012-02-13 CN CN201210031500.2A patent/CN102633720B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-13 UA UAA201201495A patent/UA110326C2/uk unknown
- 2012-02-13 DK DK12290050.9T patent/DK2487158T3/da active
- 2012-02-13 ME MEP-2013-41A patent/ME01479B/me unknown
- 2012-02-13 ES ES12290050T patent/ES2408213T3/es active Active
- 2012-02-13 BR BRBR102012003254-6A patent/BR102012003254A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-02-13 WO PCT/FR2012/000055 patent/WO2012110716A1/fr not_active Ceased
- 2012-02-13 SI SI201230001T patent/SI2487158T1/sl unknown
- 2012-02-13 TW TW101104569A patent/TWI430993B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-02-13 RS RS20130095A patent/RS52699B/sr unknown
- 2012-02-13 SA SA112330272A patent/SA112330272B1/ar unknown
- 2012-02-13 PT PT122900509T patent/PT2487158E/pt unknown
- 2012-02-13 JP JP2012028129A patent/JP5475813B2/ja active Active
- 2012-02-13 PL PL12290050T patent/PL2487158T3/pl unknown
- 2012-02-14 MA MA34630A patent/MA34990B1/fr unknown
- 2012-02-14 KR KR1020120015001A patent/KR101372389B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-26 HR HRP20130368AT patent/HRP20130368T1/hr unknown
- 2013-05-08 CY CY20131100371T patent/CY1113983T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010007253A2 (fr) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CN101723897A (zh) * | 2008-10-31 | 2010-06-09 | 齐鲁制药有限公司 | 伊伐布雷定的合成方法 |
| CN101759643A (zh) * | 2008-12-24 | 2010-06-30 | 瑟维尔实验室 | 合成伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的方法 |
| WO2010089475A1 (fr) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 叶晓娟 等: "伊伐布雷定的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102827019A (zh) * | 2012-09-12 | 2012-12-19 | 江苏宇田生物医药科技有限公司 | 一组新的苯并环丁烷化合物及其在化学合成中的应用 |
| CN103848789A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN103848789B (zh) * | 2012-11-29 | 2016-05-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN104447553A (zh) * | 2013-09-22 | 2015-03-25 | 广东众生药业股份有限公司 | 伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
| CN104447553B (zh) * | 2013-09-22 | 2017-02-01 | 广东众生药业股份有限公司 | 伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
| CN104829470A (zh) * | 2015-04-20 | 2015-08-12 | 江苏宇田生物医药科技有限公司 | 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102633720B (zh) | 合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的方法 | |
| JP2010047577A (ja) | １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| KR101416595B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 | |
| RS51962B (sr) | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom | |
| AU2012261583B2 (en) | New Process for the Synthesis of Ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1174616A (zh) | 合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的方法 | |
| HK1174616B (zh) | 合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的方法 | |
| CA2825925A1 (en) | Method for producing di(arylamino)aryl compound and synthetic intermediate therefor | |
| CN119264064A (zh) | 一种高手性纯度苏沃雷生中间体的合成方法 | |
| HK1186734B (zh) | 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法 | |
| NZ604890B (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1174616 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1174616 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140416 Termination date: 20200213 |