CN102603619B - 一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法 - Google Patents
一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法，其中具有抗癌活性的化合物本发明遴选为2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰腙衍生物以及2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰胺衍生物。本发明化合物对人非小细胞肺癌细胞A-549、人乳腺癌细胞MDA-MB-435和人肝癌细胞HuH-7有很好的抑制活性；本发明合成路线简单，反应条件温和，收率较高，易于工业化生产。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种药物化合物及其制备方法，确切地说是一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法。
二、背景技术
癌症对人类健康和生命安全威胁极大。卫生部部长陈竺说，癌症已成为中国城市和农村居民的第一位死因。我国癌症发生率正处于快速上升期，每年癌症发病人数约260万，死亡180万人。癌症的发生和发展是一个极其复杂的过程，受到多种因素的影响。人口老龄化、农村城市化和城镇工业化进程的加剧，以及人类生活环境污染与破坏和人们不良的生活方式等因素，是癌症发病呈抛物线式上升的主要因素。我国的癌症患者数将随着人口的老年化和城市化而进一步增加。目前，癌症的治疗方法主要是外科疗法、放射疗法和化学疗法，各种治疗手段在实际应用中都还存在着一些问题。寻找无毒副作用且高效的新型抗癌药物是药物化学工作者的主要任务之一。
研究发现，肿瘤与胃泌素释放肽受体(gastrin releasing peptide receptor，GRPR)关系密切，并且在结肠癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤中均发现GRPR的异常表达，封闭GRPR信号通路可以有效的抑制肿瘤的生长。
文献报道的GRPR抑制剂大多数是肽类结构，根据结构修饰的方式分为六类，①P物质类似物；②[D-Phe12]bombesin类似物；③对bombesin的13-14或GRP的26-27进行修饰的类似物；④desMet14或GRP27类似物；⑤类肽，包括PD168368和PD 176252；⑥非肽，包括kuwanonG和kuwanon H。
据Terry W.Moody等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，474，21-29)报道，类肽GRPR抑制剂能抑制肺癌细胞增殖，其中PD 176252和PD 168368对人非小细胞肺癌细胞NCI-H1299的IC50值分别为5和30μM，抑制效果较好。PD 168368和PD 176252结构式如下：
PD 168368 PD 176252
酰腙类化合物是由酰肼与醛或酮缩合而成的一类席夫碱类化合物，其分子中由于同时含有氧原子与氮原子因而可以参与生物体中氢键的形成，增加受体之间的亲和性，进而可以抑制生物体内诸多生理化学过程，因此在医药、农药、材料和分析试剂等方面受到了广泛的关注。近年来，研究人员发现，酰腙类化合物具有抗菌、消炎和除草等多种生物活性，某些酰腙还具有抗癌作用。
2-(1H-咪唑-1-基)乙胺，是一种重要的药物中间体，如具有抑制γ-分泌酶作用的N-烷基磺胺类药物、具有多种药学活性的含氮稠杂环类和具有抗疟作用的Farnesyl蛋白转移酶抑制剂都含有该结构片段。
三、发明内容
本发明旨在提供一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法，所需解决的技术问题是遴选该化合物并确认其具有抗癌的活性。
本发明遴选的化合物是2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰腙衍生物以及2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰胺衍生物。
本发明具有抗癌活性的化合物，遴选为2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰腙衍生物，其特征在于其结构由通式(I)表示：
通式(I)中R1选自-NO2、-F或-CH3；
R2选自苯基或3-吲哚基；
R3选自
本发明具有抗癌活性化合物的制备方法，包括中间体的制备、分离与纯化，其特征在于：所述中间体的制备是L-苯丙氨酸或L-色氨酸在氯化亚砜的甲醇溶液中回流反应5-6小时制得中间体1，其中L-苯丙氨酸或L-色氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1∶2；取代苯乙酸与草酰氯在CH2Cl2中于室温反应2-3小时得到中间体2，其中取代苯乙酸和草酰氯的摩尔比为1∶1.2；随后将中间体1和中间体2置于CH2Cl2中于室温反应4-8小时得到中间体3，其中中间体1和中间体2的摩尔比为1∶1.2；中间体3与水合肼在乙醇溶液中回流反应6-9小时得到中间体4，其中中间体3和水合肼的摩尔比为1∶3；最后中间体4与2-吡啶甲醛或对二甲氨基苯甲醛在乙醇溶液中回流反应2-3小时，中间体4与2-吡啶甲醛或对二甲氨基苯甲醛的摩尔比为1∶1.2，过滤、洗涤并干燥后得到目标产物；
所述取代苯乙酸选自对硝基苯乙酸、4-氟苯乙酸或4-甲基苯乙酸。
本发明具有抗癌活性的化合物，遴选为2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰胺衍生物，其特征在于其结构由通式(II)表示：
通式(II)中R1选自-NO2、-F或-CH3；
R2选自苯基或3-吲哚基。
本发明具有抗癌活性的化合物的制备方法，包括中间体的制备、分离与纯化，其特征在于：所述中间体的制备是L-苯丙氨酸或L-色氨酸在氯化亚砜的甲醇溶液中回流反应5-6小时制得中间体1，其中L-苯丙氨酸或L-色氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1∶2；取代苯乙酸与草酰氯在CH2Cl2中于室温反应2-3小时得到中间体2，其中取代苯乙酸和草酰氯的摩尔比为1∶1.2；随后将中间体1和中间体2置于CH2Cl2中于室温反应4-8小时得到中间体3，其中中间体1和中间体2的摩尔比为1∶1.2；中间体3在甲醇、水和Na2CO3的混合溶液中于室温下水解反应6-10小时得到中间体5，其中中间体3和Na2CO3的摩尔比为1∶1.5，甲醇和水的体积比约为4∶1；中间体5与2-(1H-咪唑-1-基)乙胺发生酰胺化反应，以羰基二咪唑为缩合剂，中间体5、2-(1H-咪唑-1-基)乙胺和羰基二咪唑的摩尔比为1∶1.2∶1.2，室温反应8-14小时，柱层析分离后即得目标产物；
所述取代苯乙酸选自对硝基苯乙酸、4-氟苯乙酸或4-甲基苯乙酸。
本发明合成路线如下：
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明合成路线简单，反应条件温和，收率较高，易于工业化生产；
2、本发明化合物对人非小细胞肺癌细胞A-549、人乳腺癌细胞MDA-MB-435和人肝癌细胞HuH-7有很好的抑制活性。
四、具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1 2-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)-3-苯基-N′-(吡啶-2-亚甲基)丙酰肼
合成路线：
1、中间体1(L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐)的制备
冰浴下向无水甲醇(150mL)中滴加氯化亚砜(7.1mL，100mmol)，滴完后搅拌1h，再缓慢加入L-苯丙氨酸(8.26g，50mmol)，加完后回流反应5h，蒸干溶剂，加少量甲醇溶解，用乙醚沉析得9.60g白色固体记为中间体1，产率为89.0％；熔点为158-160℃(文献值158-161℃)。
2、中间体2(4-硝基苯乙酰氯)的制备
冰浴下依次加入对硝基苯乙酸(3.26g，18mmol)、CH2Cl2(30mL)和三乙胺(TEA)(5.2mL，36mmol)，两滴二甲基甲酰胺(DMF)，N2保护下再缓慢滴加草酰氯(1.84mL，21.6mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合液，滴完后撤去冰浴，室温反应2h，蒸干溶剂和未反应的草酰氯，得黄棕色固体记为中间体2，直接用于下步反应。
3、中间体3((R)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯)的制备
冰浴下依次加入新制的中间体2和CH2Cl2(20mL)，缓慢滴加CH2Cl2(5mL)、中间体1(3.24g，15mmol)和TEA(2.17mL，15mmol)的混合物，室温反应5h，柱层析分离(V石油醚∶V乙酸乙酯＝4∶1)得3.75g红棕色固体记为中间体3，收率为91.2％。
1H NMR(CDCl3)δ：6.94～8.17(m，9H)，4.88(m，1H)，3.72(s，3H)，3.66(s，2H)，3.11(m，2H)。
4、中间体4((R)-2-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)-3-苯丙酰肼)的制备
依次加入中间体3(3.21g，9mmol)、乙醇(30mL)和80％水合肼(1.44mL，27mmol)，回流反应6h。冷却至室温，抽滤，无水乙醇洗涤，烘干得到2.55g淡黄色固体记为中间体4，收率为82.8％，熔点为206-207℃。
1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：9.30(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(s，5H)，4.45(m，1H)，4.25(s，2H)，3.54(m，2H)，2.74～2.95(m，2H)。
5、目标产物(2-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)-3-苯基-N′-(吡啶-2-亚甲基)丙酰肼)的制备
依次加入中间体4(2.05g，6mmol)、乙醇(20mL)和2-吡啶甲醛(0.771g，7.2mmol)，回流反应2h。冷却至室温，抽滤，无水乙醇洗涤，烘干得到2.35g淡黄色固体目标产物，收率为90.8％，熔点为209-210℃。
1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.89(s，1H)，11.67(s，1H)，8.57～8.81(m，2H)，7.83～8.19(m，4H)，7.16～7.43(m，8H)，4.58～5.60(m，H)，3.59(t，J＝10.8Hz，2H)，3.08(m，1H)，2.85(m，1H)。
实施例2 N-(3-(1H-吲哚-3基)-1-(2-(吡啶-2-甲基)丙酰肼-2-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用L-色氨酸代替L-苯丙氨酸。目标产物为黄色固体，收率为91.2％，熔点为240-241℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.91(s，1H)，11.65(s，1H)，10.85(d，J＝10.2Hz，1H)，8.58～8.67(m，2H)，7.65～8.21(m，4H)，6.93～7.41(m，8H)，4.62～5.49(m，1H)，3.61(t，J＝3.0Hz，2H)，3.17(m，1H)，2.88-3.10(m，1H)。
实施例3 2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-苯基-N′-(吡啶-2-亚甲基)丙酰肼
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤2中使用4-氟苯乙酸代替对硝基苯乙酸。目标产物为白色固体，收率为93.7％，熔点为200-201℃，1H NMR(CDCl3)δ：10.33(s，1H)，9.76(s，1H)，8.61(m，1H)，8.10～7.75(m，3H)，6.97～7.36(m，9H)，6.40(m，1H)，4.86～5.73(m，1H)，3.52(d，J＝9.3Hz，2H)，3.20～3.02(m，2H)。
实施例4 N-(3-(1H-吲哚-3基)-1-(2-(吡啶-2-甲基)丙酰肼-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨
操作步骤同实施例2，不同的是在步骤2中使用4-氟苯乙酸代替对硝基苯乙酸。目标产物为白色固体，收率为93.6％，熔点为230-231℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.89(s，1H)，11.63(s，1H)，10.84(d，J＝11.7Hz，1H)，8.48～8.59(m，2H)，7.63～8.21(m，4H)，6.93～7.41(m，8H)，4.62～5.47(m，1H)，3.41(m，2H)，3.17(m，1H)，3.00(m，1H)。
实施例5 2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)-3-苯基-N′-(吡啶-2-亚甲基)丙酰肼
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤2中使用4-甲基苯乙酸代替对硝基苯乙酸。目标产物为白色固体，收率为94.7％，熔点为175-176℃，1H NMR(CDCl3)δ：10.26(s，1H)，9.76(s，1H)，8.60(m，1H)，7.77～8.03(m，2H)，6.98～7.39(m，10H)，6.28(m，1H)，4.80～5.73(m，1H)，3.53(d，J＝3.9Hz，2H)，3.00～3.18(m，2H)，2.33(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例6 N-(3-(1H-吲哚-3基)-1-(2-(吡啶-2-甲基)丙酰肼-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨
操作步骤同实施例2，不同的是在步骤2中使用4-甲基苯乙酸代替对硝基苯乙酸。目标产物为白色固体，收率为95.1％，熔点为214-216℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.96(s，1H)，11.71(s，1H)，10.94(d，J＝12.0Hz，1H)，8.49～8.70(m，2H)，7.72～8.30(m，4H)，7.03～7.51(m，9H)，4.70～5.56(m，1H)，3.46(m，2H)，3.10～3.26(m，2H)，2.33(d，J＝3.3Hz，3H)。
实施例7 N′-(4-二甲氨基亚苄基)-2-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)-3-苯丙酰肼
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤5中使用对二甲氨基苯甲醛代替2-吡啶甲醛。目标产物为淡黄色固体，收率为88.1％，熔点为236-237℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.17～11.34(m，1H)，8.56～8.73(m，1H)，7.86～8.11(m，3H)，7.00～7.50(m，10H)，6.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.58～5.38(m，1H)，3.58(m，2H)，3.03～3.17(m，1H)，2.96(s，6H)，2.75～2.90(m，1H)。
实施例8 N′-(4-二甲氨基亚苄基)-2-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰肼
操作步骤同实施例2，不同的是在步骤5中使用对二甲氨基苯甲醛代替2-吡啶甲醛。目标产物为黄色固体，收率为90.9％，熔点为251-252℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.17～11.38(d，J＝63.9Hz，1H)，10.83(s，1H)，8.48～8.70(m，1H)，8.03～8.09(m，3H)，7.91(s，1H)，6.97～7.66(m，8H)，6.73(m，2H)，4.58～5.43(m，1H)，3.59(t，2H)，3.08～3.23(m，1H)，2.97(m，7H)。
实施例9 N′-(4-二甲氨基亚苄基)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-苯丙酰肼
操作步骤同实施例3，不同的是在步骤5中使用对二甲氨基苯甲醛代替2-吡啶甲醛。目标产物为白色固体，收率为92.5％，熔点为250-251℃。1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.17～11.33(d，1H)，8.45～8.58(m，1H)，7.87～8.02(d，1H)，7.49(d，2H)，7.02～7.26(m，9H)，6.73(m，2H)，4.58～5.48(m，1H)，3.40(m，2H)，2.72～3.13(m，8H)。
实施例10 N′-(4-二甲氨基亚苄基)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰肼
操作步骤同实施例4，不同的是在步骤5中使用对二甲氨基苯甲醛代替2-吡啶甲醛。目标产物为白色固体，收率为93.3％，熔点为275-276℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.14～11.34(d，J＝60.6Hz，1H)，10.82(s，1H)，8.33-8.52(m，1H)，7.92～8.02(d，J＝32.4Hz，1H)，6.97～7.66(m，11H)，6.73(d，J＝8.1Hz，2H)，4.61～5.46(m，1H)，3.42(s，2H)，3.17(m，1H)，2.97(t，J＝11.1Hz，7H)。
实施例11 N′-(4-二甲氨基亚苄基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)-3-苯丙酰肼
操作步骤同实施例5，不同的是在步骤5中使用对二甲氨基苯甲醛代替2-吡啶甲醛。目标产物为白色固体，收率为94.7％，熔点为237-238℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.14～11.29(d，J＝45.3Hz，1H)，8.25～8.49(m，1H)，7.86～8.00(d，J＝42.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97～7.26(m，9H)，6.73(m，2H)，4.52～5.36(m，1H)，3.39(m，2H)，2.75～3.08(m，8H)，2.24(s，3H)。
实施例12 N′-(4-二甲氨基亚苄基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰肼
操作步骤同实施例6，不同的是在步骤5中使用对二甲氨基苯甲醛代替2-吡啶甲醛。目标产物为白色固体，收率为95.4％，熔点为244-246℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：11.12～11.31(d，J＝57.0Hz，1H)，10.82(s，1H)，8.23～8.44(m，1H)，7.91～8.01(d，J＝30.6Hz，1H)，7.00～7.65(m，11H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59～5.43(m，1H)，3.37(s，2H)，3.14(m，1H)，2.97(t，J＝10.8Hz，7H)，2.23(s，3H)。
实施例13 (R)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)-3-苯丙酰胺
合成路线：
步骤1-3同实施例1制备得到中间体3。
4、中间体5(R)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)-3-苯丙酸的制备
依次加入甲醇(30mL)、水(8mL)和Na2CO3(0.79g，7.5mmol)，溶解后，加入中间体3(1.71g，5mmol)，室温搅拌6h后，3mol/L HCl调pH至7左右，蒸干甲醇，加水(20mL)，用HCl调pH至5～6，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，得1.53g红棕色油状物记为中间体5，产率为93.2％，1H NMR(CDCl3)δ：12.73(s，1H)，7.19～8.53(m，9H)，4.45(m，1H)，3.57(s，2H)，3.01(m，2H)。
5、目标产物((R)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)-3-苯丙酰胺)的制备
依次加入中间体5(0.76g，2.5mmol)，CH2Cl2(20mL)，羰基二咪唑(0.48g，3.0mmol)和TEA(0.43mL，3.0mmol)，室温搅拌2.5h后加入2-(1H-咪唑-1-基)乙胺(0.40g，3.6mmol)，室温搅拌10h，柱层析分离(V二氯甲烷∶V甲醇∶V三乙胺＝70∶1∶0.7)并干燥得0.90g黄色固体即为目标产物，收率为85.6％，熔点为126-127℃。
1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(t，J＝10.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.04～7.26(m，8H)，6.80(s，1H)，4.38(m，1H)，3.92(t，J＝11.1Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.28(m，2H)，2.81(m，H)，2.62(m，H)。
实施例14 (R)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3基)-2-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)丙酰胺
操作步骤同实施例13，在步骤1中使用L-色氨酸代替L-苯丙氨酸。目标产物为黄色固体，收率为82.0％，熔点为237-238℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：10.81(s，1H)，8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，8.25(t，J＝10.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.30(t，J＝8.4Hz，3H)，6.92～7.06(m，4H)，6.83(s，1H)，4.48(m，1H)，3.94(d，J＝5.4Hz，2H)，3.57(m，2H)，3.32(m，2H)，3.01(m，H)，2.88(m，H)。
实施例15 ((R)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-苯丙酰胺)
操作步骤同实施例13，在步骤2中使用4-氟苯乙酸代替对硝基苯乙酸。目标产物为白色固体，收率为86.7％，熔点为146-147℃，1H NMR(CDCl3)δ：8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(t，J＝10.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.99～7.25(m，10H)，6.89(s，1H)，4.41(m，1H)，4.00(t，J＝11.4Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.32(m，2H)，2.90(m，H)，2.69(m，H)。
实施例16 ((R)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3基)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)丙酰胺)
操作步骤同实施例14，在步骤2中使用4-氟苯乙酸代替对硝基苯乙酸。目标产物为白色固体，收率为84.9％，熔点为259-260℃，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ：10.74(s，1H)，8.22(m，1H)，8.17(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86～7.04(m，8H)，6.76(s，1H)，4.36(m，1H)，3.87(m，2H)，3.37(m，2H)，3.31(m，2H)，2.95(m，H)，2.79(m，H)。
实施例17 ((R)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)-3-苯丙酰胺)
操作步骤同实施例13，在步骤2中使用4-甲基苯乙酸代替对硝基苯乙酸。目标产物为白色固体，收率为87.8％，熔点为167-168℃，1H NMR(CDCl3)δ：8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(m，1H)，7.56(s，1H)，6.94～7.23(m，10H)，6.86(s，1H)，4.42(m，1H)，3.98(t，J＝11.7Hz，2H)，3.37(m，2H)，3.31(m，2H)，2.90(m，H)，2.72(m，H)，2.23(s，3H)。
实施例18 化合物的药理研究
抗肿瘤筛选试验，以人非小细胞肺癌细胞A-549、人乳腺癌细胞MDA-MB-435和人肝癌细胞HuH-7进行实验，采用MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)法，以5-Fluorouracil与PD 176252为阳性对照。
收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度为5×104mL-1的细胞悬液，接种于96孔板，每孔200μL，于5％CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底，加入不同浓度的药物，设3个复孔，同时设置不加药物的对照孔，不加细胞和药物的空白孔，于5％CO2，37℃孵育48h，然后弃去原培养基，每孔加入200μL新鲜配制的含0.5g·L-1MTT的无血清培养基，培养箱中孵育4～6h，弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解甲瓒沉淀，用酶标仪在波长492nm条件下测定吸光值(OD值)。
抑制率/％＝1-(给药组平均吸收度值-空白组平均吸收度值)/(对照组平均吸收度值-空白组平均吸收度值)。
用以上公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并用改良寇式法计算IC50。
改良寇式法计算公式：lgIC50＝Xm-I(P-(3-Pm-Pn)/4)。
其中Xm：lg最大剂量；I：lg(最大剂量/相临剂量)；P：阳性反应率之和；Pm：最大阳性反应率；Pn：最小阳性反应率。
表1本发明实施例1-17制备的化合物对A-549、MDA-MB-435和HuH-7的IC50值
实验结果及结论：实验结果见表1，实施例6、7、9、11和17的化合物对A-549、MDA-MB-435和HuH-7细胞有很好的抑制作用。表明本发明的多数化合物对A-549、MDA-MB-435和Huh-7细胞有明显的抑制作用。
本发明实施例1-17制备的17个化合物对人非小细胞肺癌细胞A-549、人乳腺癌细胞MDA-MB-435和人肝癌细胞HuH-7有很好的抑制活性。因此，2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰腙和酰胺衍生物作为很有潜力的抗癌药物的前景值得关注。
Claims (4)
1.一种具有抗癌活性的化合物，其特征在于其结构由通式（Ⅰ）表示：
通式（Ⅰ）中R1选自-NO2、-F或-CH3；
R2选自苯基或3-吲哚基；
2.一种权利要求1所述的具有抗癌活性化合物的制备方法，包括中间体的制备、分离与纯化，其特征在于：所述中间体的制备是L-苯丙氨酸或L-色氨酸在氯化亚砜的甲醇溶液中回流反应5-6小时制得中间体1，L-苯丙氨酸或L-色氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1：2；取代苯乙酸与草酰氯在CH2Cl2中于室温反应2-3小时得到中间体2，取代苯乙酸和草酰氯的摩尔比为1：1.2；随后将中间体1和中间体2在CH2Cl2中于室温反应4-8小时得到中间体3，中间体1和中间体2的摩尔比为1：1.2；中间体3与水合肼在乙醇溶液中回流反应6-9小时得到中间体4，中间体3和水合肼的摩尔比为1：3；所述的合成是中间体4与2-吡啶甲醛或对二甲氨基苯甲醛在乙醇溶液中回流反应2-3小时，中间体4与2-吡啶甲醛或对二甲氨基苯甲醛的摩尔比为1：1.2，过滤、洗涤并干燥后得到目标产物；
所述取代苯乙酸选自对硝基苯乙酸、4-氟苯乙酸或4-甲基苯乙酸；
所述中间体1的结构通式为：
所述中间体2的结构通式为：
所述中间体3的结构通式为：
所述中间体4的结构通式为：
3.一种具有抗癌活性的化合物，其特征在于其结构由通式（Ⅱ）表示：
通式（Ⅱ）中R1选自-NO2、-F或-CH3；
R2选自苯基或3-吲哚基。
4.一种权利要求3所述的具有抗癌活性的化合物的制备方法，包括中间体的制备、分离与纯化，其特征在于：所述中间体的制备是L-苯丙氨酸或L-色氨酸在氯化亚砜的甲醇溶液中回流反应5-6小时制得中间体1，L-苯丙氨酸或L-色氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1：2；取代苯乙酸与草酰氯在CH2Cl2中于室温反应2-3小时得到中间体2，取代苯乙酸和草酰氯的摩尔比为1：1.2；随后将中间体1和中间体2置于CH2Cl2中于室温反应4-8小时得到中间体3，中间体1和中间体2的摩尔比为1：1.2；中间体3在甲醇、水和Na2CO3的混合溶液中于室温下水解反应6-10小时得到中间体5，中间体3和Na2CO3的摩尔比为1：1.5；中间体5与2-(1H-咪唑-1-基)乙胺发生酰胺化反应，以羰基二咪唑为缩合剂，中间体5、2-(1H-咪唑-1-基)乙胺和羰基二咪唑的摩尔比为1：1.2：1.2，室温反应8-14小时，柱层析分离后即得目标产物；
所述取代苯乙酸选自对硝基苯乙酸、4-氟苯乙酸或4-甲基苯乙酸；
所述中间体1的结构通式为：
所述中间体2的结构通式为：
所述中间体3的结构通式为：
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