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CN102573803A - 包含抗-hiv药剂的固体分散体 - Google Patents

包含抗-hiv药剂的固体分散体 Download PDF

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CN102573803A
CN102573803A CN2010800480691A CN201080048069A CN102573803A CN 102573803 A CN102573803 A CN 102573803A CN 2010800480691 A CN2010800480691 A CN 2010800480691A CN 201080048069 A CN201080048069 A CN 201080048069A CN 102573803 A CN102573803 A CN 102573803A
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salt
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艾伦·沃伊温
朱迪·伍尔斯波尔斯
伊夫·戈尔尼森
伊夫·勒伊沙特
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Aicuris GmbH and Co KG
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Abstract

本发明涉及包含式(I)化合物的固体分散体。

Description

包含抗-HIV药剂的固体分散体
本发明涉及固体分散体，其包含下式化合物：
Figure BDA0000156642350000011
或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物，其制备方法及其用于生产药剂的用途以及治疗和/或预防病毒感染的方法，特别是逆转录病毒感染，和包含固体分散体的药物。
申请人开发出式(I)化合物作为用作非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的有前景的新颖候选物。该化合物预期可证明作为人免疫缺陷病毒(HIV)感染的单一治疗剂或作为抗-HIV组合疗法的一部分使用。
HIV导致慢性持续的进行性感染。所述疾病经过不同的阶段，从无症状的感染到病理性疾病AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。AIDS是由感染导致的疾病的最终阶段。HIV/AIDS疾病的特征是长期的临床潜伏期，伴随持续的病毒血症，其在最后阶段导致免疫防御的失效。
在20世纪90年代引入抗HIV联合疗法，使有效延缓疾病的进展并且因此大大增加HIV感染患者的生命预期成为可能(Palella等，N.Engl.J.Med.(新英格兰药物杂志)1998，238，853-860)。
目前市售的抗HIV物质通过抑制关键性的病毒酶逆转录酶(RT)，蛋白酶或整合酶，或HIV进入靶细胞来抑制HI病毒的复制(在Flexner，NatureReviews Drug Discovery 2007，6，959-966中综述)。存在两类RT抑制剂：核苷和核苷酸类RT抑制剂(NRTI)，其通过在DNA聚合过程中的竞争性抑制或链终止起作用。非核苷类RT抑制剂(NNRTI)变构地结合于在RT活性中心邻近的疏水袋并且介导酶的构象变化。目前市售的蛋白酶抑制剂(PI)阻断病毒蛋白酶的活性中心并且因此阻止新形成的颗粒成熟为感染性的病毒体。唯一目前核准的整合酶抑制剂雷特格韦(Raltegravir)在HIV整合酶的活性中心结合并防止前病毒的DNA整合到宿主细胞基因组。进入抑制剂(融合抑制剂和共同受体拮抗剂)通过与HIV外壳蛋白相互作用或通过阻断细胞共同受体CCR5或CXCR4而防止细胞的HIV感染。
由于使用目前可获得的抗HIV药物的单一疗法在相当短的时间内即由于选择抗性病毒而导致治疗失败，所以在一般情况下，采用不同种类的一些抗HIV物质进行组合疗法(highly active antiretroviral therapy(高活性的抗逆转录病毒治疗)＝HAART；Carpenter等，J.Am.Med.Assoc.2000，283，381-390)。
式(I)化合物迄今的经验证明虽然其具有针对野生型及抗性HIV毒株的高度活性，该化合物容易形成非常稳定且仅微溶于水的晶体。这种形成仅微溶于水的晶体的倾向通常使其难以将式(I)化合物施用于患者，尤其是难以通过在HIV治疗中经常使用的口服途径施用于患者，而且更难以以这样的方式配制其，即使其能与抗-HIV组合疗法中的其它抗病毒活性剂成功地组合使用。
因此存在对于式(I)化合物的新型制剂的需要，其应显示在水性介质中明显改善的溶出性质，具有储存稳定性并且可以与其它抗逆转录病毒活性剂组合使用。
本发明的一个目的因此是提供这样的式(I)化合物的制剂，其容易将式(I)化合物释放至水性介质中并且其显示储存稳定性，特别是即使在长期储存后，基本不会改变在水性介质中的释放性质。
出人意料地发现本发明的固体分散体大大增加式(I)化合物在水性介质中的溶解性和溶出度并且可以长期储存。
本发明涉及固体分散体，其包含分散于聚合的惰性非毒性的药用赋形剂中的式(I)化合物：
或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物。
在下面的描述及权利要求中，不论何时提到的式(I)化合物也包括其盐、其溶剂合物、及其盐的溶剂合物，除非另外清楚指明。
用于本发明目的的盐是式(I)化合物的生理上可接受的盐。
式(I)化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
式(I)化合物的生理可接受的盐还包括常用的碱的盐，诸如，作为实例，并且优选地碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如作为实例，并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环已胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
对于本发明的目的而言，溶剂合物指通过与溶剂分子的配位作用形成固体或液体状态的复合物的式(I)化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中配位作用与水发生。
所称的聚合的惰性非毒性的药用赋形剂包括本领域技术人员已知的具有聚合的结构的所有固体赋形剂。这种赋形剂的实例包括人工聚合物如聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物或含有这些聚合物的共聚物，以及天然聚合物如纤维素及改性的天然聚合物如纤维素衍生物。该名称也包括聚合的赋形剂的混合物。
出人意料地发现包含分散在聚合的惰性非毒性的药用赋形剂中的式(I)化合物的固体分散体会增强式(I)化合物的溶解性及溶出度，且因此显示增强的储存稳定性。具体而言，本发明的固体分散体抑制式(I)化合物晶体的形成，该晶体形成可以在例如式(I)化合物的非晶形形式的储存期间观察到，并且其强烈降低式(I)化合物的溶解性及溶出度。
在本发明的一个优选实施方案中，该聚合的惰性非毒性的药用赋形剂选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、纤维素系聚合物及其混合物，具体地选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酞纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其混合物，特别地选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮K30、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素LF、羟丙基甲基纤维素E5、和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HP-50及其混合物。
所指的纤维素系(cellulose based)聚合物包括本领域技术人员已知的由纤维素组成，基于纤维素或衍生自纤维素的所有赋形剂，如多种形式的纤维素本身，如微晶纤维素、粉末化的纤维素、及硅化的微晶纤维素以及纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素(hypromellose))、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(也称为羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯(hypromellose acetatesuccinate))和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(也称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hypromellose phthalate))。
已经显示本发明包含这些聚合的惰性非毒性的药用赋形剂的固体分散体显示特别快速及改善的释放性质以及良好的储存稳定性。
在本发明的一个实施方案中，该固体分散体以1∶10至1∶0.5，优选1∶5至1∶1，且特别是1∶2至1∶1重量份的比率包含式(I)化合物和聚合的惰性非毒性的药用赋形剂。
已经显示式(I)化合物对聚合的惰性非毒性的药用赋形剂的这种比率一方面导致良好的释放性质，而另一方面不会大量释放(bulk out)如此多的活性成分，其使得不必为了达到活性成分的药物有效剂量而需要施用大量的固体分散体。
在本发明的另一个实施方案中，固体分散体是非晶形的。
已经显示非晶形的分散体导致式(I)化合物在水性介质中有特别良好的释放性质。
本发明还涉及制备下式化合物
Figure BDA0000156642350000051
或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物的固体分散体的方法，所述方法包括形成包含式(I)化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物及聚合的惰性非毒性的药用赋形剂的溶液，将该溶液微细分散并将溶液干燥。
根据此方法，在第一个步骤中在合适的溶剂中形成包含式(I)化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物及聚合的惰性非毒性的药用赋形剂的溶液。这可通过将两种成分溶解在一种溶剂中或通过形成两种单独的溶液并将这些溶液混合而进行(例如在它们被微细分散前不久)。合适的溶剂包括式(I)化合物及聚合的惰性非毒性的药用赋形剂在其中都可以溶解的任何溶剂。合适的溶剂包括通常使用且在医学上可以接受的溶剂，如氯化烃类或醇类或其混合物以及超临界流体，如例如超临界CO2。溶液通常这样制备以使其含有从0.1至10重量％的固体，特别是0.2至5％且尤其是0.5至1.5重量％的固体。
以此方法获得的溶液随后微细分散并进行干燥。这可通过直接蒸发溶剂例如用喷雾干燥法进行或将微细分散的溶液先沉积在另一种载体上并在其中干燥，如例如用点滴涂层技术(bit coating technique)进行。
本发明还涉及制备下式化合物
Figure BDA0000156642350000061
或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物的固体分散体的方法，所述方法包括形成包含熔融的式(I)化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物及熔融的聚合的惰性非毒性的药用赋形剂的混合物，并挤出该混合物。
该方法通常称为熔融挤出法。根据此方法，形成熔融的式(I)化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物和熔融的聚合的惰性非毒性的药用赋形剂的紧密混合物。这可通过将固体状态的式(I)化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物和聚合的惰性非毒性的药用赋形剂混合且随后熔融此混合物来进行，或通过熔融式(I)化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物和聚合的惰性非毒性的药用赋形剂的一种或两种且随后将各成分混合在一起来进行，只要最终形成两种类型成分的紧密的熔融混合物。将此混合物随后根据技术人员已知的方法挤出，当混合物冷却后发生固化，形成式(I)化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物在聚合的惰性非毒性的药用赋形剂中的固体分散体。
式(I)化合物可以通过使下式化合物
Figure BDA0000156642350000062
与咪唑烷-4-酮或咪唑烷-4-酮的盐反应而进行合成。
该反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂存在下，适当时在碱存在下，优选地在从-30℃至50℃的温度范围，在大气压下进行。
惰性溶剂的实例是卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷，烃类如苯或甲苯、硝基甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可以使用这些溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯。
碱的实例是碱金属碳酸盐如例如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢盐，或有机碱如三烷基胺例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。
在此情形中，适合的脱水剂的实例是碳二亚胺如例如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-、N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-环己基碳二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓过氯酸盐、或酰基氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、或丙膦酸酐、或氯甲酸异丁酯、或双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、或1-羟基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、或苯并三唑-1-基氧基(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、或N-羟基琥珀酰亚胺、或其混合物及碱。
缩合优选地用PyBOP、TBTU或用EDC在HOBt存在下进行。
在一个备选方法中，式(II)化合物可以先与亚硫酰氯反应并在第二阶段中与咪唑烷-4-酮或咪唑烷-4-酮的盐在碱如例如三乙胺存在下反应。
式(II)化合物是已知或可通过将下式化合物的酯
Figure BDA0000156642350000081
用碱水解而制备。
该酯用碱进行的水解通常是在惰性溶剂中，优选地在从室温至溶剂的回流温度范围内，在大气压下进行。
碱的实例是碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
惰性溶剂的实例是卤代烃类例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚类如二乙醚、甲基叔丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油级分，或其它溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈或吡啶，或水、或溶剂的混合物。优选的溶剂是1，4-二噁烷、四氢呋喃和/或甲醇。优选地是在四氢呋喃-或1，4-二噁烷-水混合物中的氢氧化锂或在甲醇中的氢氧化钾。
式(III)化合物是已知的或可通过在第一个阶段使下式化合物
Figure BDA0000156642350000082
与下式化合物
Figure BDA0000156642350000091
或式(V)化合物的盐反应，并在第二阶段在乙酸中加热而制备。
在第一个阶段的反应通常在惰性溶剂中，优选地在从室温至溶剂的回流的温度范围内，在大气压下进行。
惰性溶剂的实例是醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或2-甲氧基乙醇，优选乙醇。
在乙酸中的第二个阶段的反应通常在从室温至乙酸的回流的温度范围内，在大气压下进行。该反应也可以在甲醇、乙醇或二噁烷中，在从室温至溶剂的回流的温度范围内进行。0.5/99.5至99.5/0.5体积比的甲醇、乙醇或二噁烷与乙酸的混合物是适合的。在所述的条件下，也可以使用甲醇、乙醇、二噁烷或乙酸与其它酸的混合物，所述其它酸如例如盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或三氟乙酸。该反应优选地在回流下，在乙酸中进行。
式(IV)和(V)的化合物是已知或可以通过已知的方法从合适的前体合成。
式(I)化合物的制备可以例如通过下面的合成方案说明。
合成方案
Figure BDA0000156642350000092
本发明还涉及本发明的固体分散体用于治疗和/或预防由逆转录病毒，特别是HI病毒导致的疾病的应用。
本发明还涉及本发明的固体分散体用于治疗和/或预防疾病，特别是前面提及的疾病的应用。
本发明还涉及本发明的固体分散体用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是前面提及的疾病。
本发明还涉及使用治疗有效量的本发明的固体分散体治疗和/或预防疾病的方法，特别是前面提及的疾病的方法。
可以提及的在人类医药中的适应症范围举例为：
1)治疗和预防人逆转录病毒感染。
2)治疗和预防HIV-1(人免疫缺陷病毒；以前称为HTLV III/LAV)和HIV-2诱导的感染和疾病(AIDS)和与之相关的阶段如ARC(AIDS相关综合征)和LAS(淋巴结病综合征)和由该病毒导致的免疫缺陷和脑病。
3)治疗由单，多或多重耐药HI病毒导致的HIV感染。
抗性HI病毒是指例如具有针对核苷抑制剂(NRTI)、非核苷抑制剂(NNRTI)或蛋白酶-抑制剂(PI)的抗性的病毒，或具有针对其它活性原理、例如T20(融合抑制剂)的抗性的病毒。
4)治疗或预防AIDS携带状态。
5)治疗或预防HTLV-I或HTLV-II感染。
可以提及的在兽医医药中的适应症举例为：
关于下列的感染：
a)羊进行性间质肺炎(在绵羊和山羊中)
b)进行性肺炎病毒(PPV)(在绵羊和山羊中)
c)山羊关节炎脑炎病毒(在绵羊和山羊中)
d)Zwoegerziekte病毒(在绵羊中)
e)感染性贫血病毒(马的)
f)由猫白血病毒导致的感染
g)由猫免疫缺陷病毒(FIV)导致的感染
h)由猿猴免疫缺陷病毒(SIV)导致的感染
上述列出的第2，3和4点在人类医药的适应症范围内是优选的。
本发明的固体分散体特别适合于控制对已知的逆转录酶非核苷抑制剂显示抗性的HI病毒，所述非核苷抑制剂如例如依曲韦林(etravirine)，瑞必韦林(rilpivirine)，依法韦仑(efavirenz)或奈韦拉平(nevirapine)。
本发明还涉及包含本发明的固体分散体和至少一种或多种另外的活性成分的药物，特别用于治疗和/或预防前面提及的疾病。
本发明的固体分散体还可以作为联合疗法中的成分与一种或多种在这些治疗领域内具有活性的其它化合物有利地用于，特别是用于上面详述的第2，3和4点。例如，这些化合物可以与有效剂量的抗病毒活性物质组合使用，所述抗病毒活性物质基于下面列出的活性原理：
HIV蛋白酶抑制剂，其可以举出的实例是：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、氨普奈韦(amprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、阿塔那韦(atazanavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、替拉那韦(tipranavir)、达鲁那韦(darunavir)；
HIV逆转录酶的核苷、核苷酸和非核苷抑制剂，其可以举出的实例是：齐多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、去羟肌苷(didanosine)、扎西他滨(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韦(abacavir)、替诺福韦(tenofovir)、阿德福韦(adefovir)、恩曲他滨(emtricitabine)、安多幅韦(amdoxovir)、阿比西他滨(apricitabine)、瑞西韦(racivir)、奈韦拉平(nevirapine)、地位韦啶(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、瑞必韦林(rilpivirine)、UK-453,061；
HIV整合酶抑制剂，其可以举出的实例是：瑞地格韦(raltegravir)、依维地格韦(elvitegravir)；
HIV融合抑制剂，其可以举出的实例是：依恩夫韦(enfuvirtide)；
CXCR4/CCR5/gp120相互作用的抑制剂，其可以举出的实例是：马拉维若(maraviroc)、维克维若(vicriviroc)、INCB009471、AMD-070；
聚蛋白成熟的抑制剂，其可以举出的实例是：必韦美(bevirimat)。
这些选择是为了举例说明可能的联合，而不限于本文详述的实例。原则上，应该将本发明的固体分散体与具有抗病毒活性的物质的每种组合考虑在本发明的范围内。
本发明还涉及这样的药物和将其用于前述目的的应用，所述药物包括本发明的固体分散体，以及通常地至少一种其它惰性、非毒性药用的赋形剂。
通常，在人和兽医药物中以这样的量施用本发明的固体分散体被证实是有利的，即每24小时施用总量为0.1到200mg/kg，优选地1到200mg/kg体重的式(I)化合物。在施用较大剂量的情形中，这些可以以一天内分布的多次单剂量的形式施用。单剂量优选地包含1到80mg/kg的量的式(I)化合物，特别是1到30mg/kg体重的量的式(I)化合物。
然而，可能需要的是，当需要时偏离提及的量，其具体地取决于体重、给药途径、对成分的个体反应、制剂的性质和在施用发生过程中的时间或间隔。因此，在某些情形中以少于前述最少量进行的施用可以是充分的，而在其它情形中，必须超过提及的上限。在更大量的施用的情形中，可以推荐将这些分成一天内的多个单独剂量。
在下述测试和实施例中的百分比数据是重量百分比，除非另外指出；份是重量份。液体溶液的溶剂稀释比率和浓缩比率在每种情形中基于体积。陈述“w/v”意为“重量/体积”。因此，例如″10％w/v″意为100ml的溶液或混悬液包含10g物质。
本发明在下文通过示例性实施方案结合附图的方式进行进一步的描述，在附图中：
图1显示式(I)的结晶化合物与羟丙基甲基纤维素(HPMC)E5的物理混合物与式(I)化合物在HPMC E5中的固体分散体的X-射线衍射图谱的比较。
图2显示式(I)的结晶化合物与羟丙基纤维素(HPC)LF的物理混合物与式(I)化合物在HPC LF中的固体分散体的X-射线衍射图谱的比较。
图3显示式(I)的结晶化合物与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)HP-50的物理混合物与式(I)化合物在HPMCP HP-50中的固体分散体的X-射线衍射图谱的比较。
图4显示式(I)的结晶化合物与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-30的物理混合物与式(I)化合物在PVP K30中的固体分散体的X-射线衍射图谱的比较。
图5显示新鲜制备的式(I)化合物在HPMC E5中的固体分散体与在25℃，60％相对湿度储存两周及在40℃，75％相对湿度储存两周后的相同分散体的X-射线衍射图谱的比较。
图6显示新鲜制备的式(I)化合物在HPC LF中的固体分散体与在25℃，60％相对湿度储存两周及在40℃，75％相对湿度储存两周后的相同分散体的X-射线衍射图谱的比较。
图7显示新鲜制备的式(I)化合物在HPMCP HP-50中的固体分散体与在25℃，60％相对湿度储存两周及在40℃，75％相对湿度储存两周后的相同分散体的X-射线衍射图谱的比较。
图8显示新鲜制备的式(I)化合物在PVP K30中的固体分散体与在25℃，60％相对湿度储存两周及在40℃，75％相对湿度储存两周后的相同分散体的X-射线衍射图谱的比较。
图9显示与式(I)化合物的结晶形式和喷雾干燥(非晶形)的式(I)化合物相比，从在聚合的赋形剂中的固体分散体中式(I)化合物的释放比较。
图10显示对于新鲜制备的固体分散体和对于在25℃，60％相对湿度储存两周和在40℃，75％相对湿度储存两周后的相同分散体，式(I)化合物在HPMC E5中的固体分散体的释放性质。
图11显示对于新鲜制备的固体分散体和对于在25℃，60％相对湿度储存两周和在40℃，75％相对湿度储存两周后的相同分散体，式(I)化合物在HPC LF中的固体分散体的释放性质。
图12显示对于新鲜制备的固体分散体和对于在25℃，60％相对湿度储存两周和在40℃，75％相对湿度储存两周后的相同分散体，式(I)化合物在HPMCP HP-50中的固体分散体的释放性质。
图13显示对于新鲜制备的固体分散体和对于在25℃，60％相对湿度储存两周和在40℃，75％相对湿度储存两周后的相同分散体，式(I)化合物在PVP K30中的固体分散体的释放性质。
示例性实施方案
缩写：
Figure BDA0000156642350000131
Figure BDA0000156642350000141
A.合成式(I)化合物
LC-MS方法：
方法1：
MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：HP 1100Series；UVDAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ30mmx3.00mm；洗脱剂A：11的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：11的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。
方法2：
仪器：Micromass QuattroPremier配备Waters UPLC Acquity；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50mmx1mm；洗脱剂A：11的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；炉温：50℃；流速：0.33ml/min；UV检测：210nm
方法3：
MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100A Mercury 20mmx4mm；洗脱剂A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速：2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。
起始化合物及中间体：
实施例1A
1-(3-氯-5-氟苯基)-4-乙氧基-3，4-二氧代丁-1-烯-1-醇锂
在-78℃，氩气下，在60ml二乙醚中提供78ml(78mmol)的六甲基二甲硅烷基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)(在四氢呋喃中的1N溶液)的溶液并加入12.5g(72.4mmol)的1-(3-氯-5-氟苯基)乙酮在190毫升二乙醚中的溶液。在-78℃经45分钟后，逐滴加入11.6克(79.7mmol)的草酸二乙酯，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并得到28.6g的71％纯度(理论值100％)的标题化合物，将其进行反应，无需进一步纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.63(t，1H)，7.55-7.50(m，2H)，6.33(s，1H)，4.14(q，2H)，1.24(t，3H).
LC-MS(方法1)：Rt＝2.65min；MS(ESIpos)：m/z＝273[M-Li+2H]+.
实施例2A
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000156642350000152
在350ml乙醇中提供28.6克71％纯度的实施例1A的化合物(72.9mmol)，加入15.8g(80.2mmol)的3-氯-4-氟苯基肼盐酸盐，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物吸收在350ml浓乙酸中并在回流下加热2小时。将反应混合物添加至乙酸乙酯中并用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相浓缩并通过急骤色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯20∶1)纯化。得到22.6g(理论值的76％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.80(dd，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.38(ddd，1H)，7.31(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19(dt，1H)，4.34(q，2H)，1.32(t，3H).
LC-MS(方法2)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+.
实施例3A
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
在室温，在142ml四氢呋喃中提供5.11g(12.9mmol)的实施例2A的化合物，加入3.08g(129mmol)的氢氧化锂和47ml的水。将混合物在室温搅拌过夜，加入1N氢氯酸水溶液直到pH是酸性后，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到4.51g(90％理论值)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.2(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.36(ddd，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.24(s，1H)，7.21-7.16(m，1H).
LC-MS(方法1)：Rt＝2.52min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+.
式(I)化合物
1-{[1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基}咪唑烷-4-酮
在室温，在2.5ml四氢呋喃中提供50.0mg(0.14mmol)的实施例3A的化合物、12.8mg(0.15mmol)的咪唑烷-4-酮和106mg(0.20mmol)的PyBOP，加入50μl(0.28mmol)的N，N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜并随后通过制备级HPLC(RP18柱；流动相/乙腈/水梯度)纯化。得到49.0mg(83％理论值)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.73(s，0.6H)，8.63(s，0.4H)，7.85-7.81(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，5.32(s，0.8H)，4.90(s，1.2H)，4.43(s，1.2H)，3.98(s，0.8H).
LC-MS(方法3)：Rt＝1.94min；MS(ESIpos)：m/z＝437[M+H]+.
B.固体分散体的制备及储存实验
制备式(I)化合物和各种聚合物(分别地，式(I)化合物/聚合物比率：1/2重量/重量，总固体含量：0.6％重量/重量)的有机溶液(二氯甲烷/乙醇，比率：9/1重量/重量)。在实验室规模的喷雾干燥器型号B290惰性线圈(Buechi，Flawil，瑞士)中进行这些溶液的喷雾干燥。通过蠕动泵型号520U(WatsonMarlow，Cornwall，UK)将溶液进料至喷雾干燥器顶端的双流体喷嘴(直径：0.7毫米)内。在直流气流下操作喷雾干燥器。根据表1所示的工艺参数喷雾干燥这些有机溶液。
表1：喷雾干燥期间的工艺条件
Figure BDA0000156642350000172
Figure BDA0000156642350000181
在连接至旋风器的储器内收集喷雾干燥的颗粒，冷却至室温并在密封小瓶内储存(室温，环境相对湿度(RH))直到在T0表征它们。在T0表征后，将喷雾干燥的固体在25℃，60％RH及40℃，75％RH的干燥器中的开口小瓶内储存2周(比较例1是3周)。
制备固体分散体和纯式(I)化合物的下面实施例和比较例：
实施例1：式(I)化合物和HPMC E5；
实施例2：式(I)化合物和HPC LF；
实施例3：式(I)化合物和HPMCP HP-50；
实施例4：式(I)化合物和PVP K30；
实施例5：式(I)化合物和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC AS)；
比较例1：喷雾干燥的无聚合物的式(I)化合物；
实施例1至5以及比较例1的固体分散体是储存稳定的，经目视检查全部的分散体都保持其原来的白色或淡灰色。
制备固体分散体的备选方法(较大规模)
制备1-{[1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基}咪唑 烷-4-酮(式(I)化合物)的进料溶液
在25℃，在反应器中制备9l二氯甲烷和1l乙醇的混合物。将200克的1-{[1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基}咪唑烷-4-酮(式(I)化合物)添加至在25℃的溶剂混合物中，并搅拌直到完全溶解。逐份将200克至600克的羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)添加至溶液中，并将混合物在25℃搅拌，直到得到透明的溶液。将溶液通过250微米筛目过滤至喷雾干燥器进料溶液接收器(＝进料溶液1)。
在Mobile Minor喷雾干燥器上喷雾干燥
以3-5kg/hr的速率通过泵抽取纯的二氯甲烷而调适喷雾干燥设备(Mobile Minor)。氮气进料速率是5-9kg/hr，出口温度在33至47℃之间且冷凝器出口温度在-5至-15℃之间。以3-5kg/hr的速率将进料溶液1抽取至调适的喷雾干燥设备内，并从旋风器收集所得的粉末供后续干燥，同时在-5和-15℃之间在冷凝器再次收集溶剂。
后续干燥
在40℃的真空烘箱内衍生喷雾干燥的粉末。
产量：75-90％之间
使用其它聚合物例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的喷雾沉淀可以在相同条件下进行。
C.X-射线衍射
在式(I)化合物与HPMC E5、HPC LF、HPMCP HP-50和PVP K30的物理混合物和相应的固体分散体(在T0和在两种条件下储存2周后(T2W))以及喷雾干燥的无聚合物的式(I)化合物(在两种条件下储存3周后)上进行用CuKα照射(0.154nm)的X-射线衍射(D-500，Siemens，德国)。角度范围(2θ)以0.02°的步幅从15变化至60°且测量时间是1秒/步。
物理混合物和实施例1至4的固体分散体的相应光谱显示在图1至8中。物理混合物全都显现式(I)化合物结晶形式的尖且充分定义的波峰。另一方面，固体分散体清楚显示为非晶形的实体，这被认为有助于用本发明的固体分散体实现的式(I)化合物的增加的溶解度和溶出度。
实施例2的固体分散体显示在40℃，75％RH 2周后形成少量结晶形式的式(I)化合物，但此经评定在可接受的范围内。全部其它实施例在X-射线光谱中没有显示明显的变化。
另一方面，喷雾干燥形式的式(I)化合物(比较例1)显示在40℃，75％RH 3周后形成大量结晶形式的式(I)化合物。形成结晶形式的式(I)化合物的程度是这样的以致这种制备物经判断不适合于长期储存。
D.溶解度研究
使用桨法(paddle method)，并结合VK 8000自动取样站(n＝3)，将结晶形式和喷雾干燥的式(I)化合物(在T0及分别在25℃，60％RH和40℃，75％RH储存3周后(T3W))以及实施例1至4的固体分散体(在T0和分别在25℃，60％RH和40℃，75％RH储存2周后(T2W))和只在T0的实施例5引入VK7000溶出系统(VanKel，New Jersey，USA)内。使用十二烷基硫酸钠0.5％(重量/体积)作为溶出介质。介质(900ml)的温度保持在37+0.5℃，而桨的旋转速度设定在100rpm。在5、10、15、20、30、45和60分钟取出5毫升的样品(使用Full Flow Filters(Varian)-35微米过滤)并使用适当的校正曲线，在240nm通过UV-光谱仪型号UV-1650(Shimadzu，Deurne，比利时)进行光谱分析(如果需要时重量/重量稀释)。各容器大约含有150mg的式(I)化合物。
以其结晶形式存在的式(I)化合物显示预期的低溶解度，经60分钟后仅溶解约40％的化合物。喷雾干燥形式的式(I)化合物最初显示改善的溶出，经30分钟后溶解约60％的化合物。在40℃，75％RH储存后，此效应快速丧失。在这些条件下储存三周后，经60分钟后仅溶解35％的式(I)化合物，使得该组合物的溶解度比新鲜结晶形式的式(I)化合物更差。
另一方面，实施例1至5的固体分散体关于新鲜制备的分散体显示极大改善的溶解度，其中实施例3的分散体在仅30分钟后就提供释放超过90％的式(I)化合物的最佳结果。实施例1的固体分散体得到类似的结果。实施例2和5的固体分散体经60分钟后也得到有效释放的超过80％的式(I)化合物。
此外，通过储存，实施例3和4的固体分散体仅温和地降低固体分散体的溶解度，实质上不受储存的影响。实施例1和2的固体分散体经储存后显现稍微降低的式(I)化合物的溶解度，尤其是在40℃，75％RH的较苛刻的储存条件下(实施例1经60分钟后从100％释放降低至约80％释放且实施例2从约80％释放降低至约60％释放)，但这经评定仍然可应用于实际应用。
总而言之，可以说该实验明显证明式(I)化合物在聚合的赋形剂中的固体分散体中形成具有式(I)化合物的明显改善的溶解度和溶出度的制剂。而且这些固体分散体储存稳定，储存后仅显示稍降低的式(I)化合物的溶解度和溶出度。
E.药物组合物的示例性实施方案
本发明的化合物可以以下列方式转化成药物制剂：
片剂：
组合物：
500mg实施例1的固体分散体、154.4mg的微晶纤维素、100mg的乳糖(单水合物)、40mg的交联羧甲纤维素(crosscarmellose)、4mg的硬脂酸镁和1.6mg的二氧化硅。
片剂重800mg。
生产：
在标准混合器中将各成分充分混合并使用传统的压片机压制混合物。压制的导引挤出力是15kN。

Claims (14)

1.固体分散体，其包含分散于聚合的惰性非毒性的药用赋形剂中的下式化合物
Figure FDA0000156642340000011
或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述聚合的惰性非毒性的药用赋形剂选自由聚乙烯吡咯烷酮、纤维素系聚合物及其混合物组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于所述聚合的惰性非毒性的药用赋形剂选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酞纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体分散体，其特征在于所述聚合的惰性非毒性的药用赋形剂选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮K30、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素LF、羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HP-50及其混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的固体分散体，其特征在于其以1∶10至1∶0.5，优选1∶5至1∶1，且特别地1∶2至1∶1重量份的比率包含式(I)化合物和所述聚合的惰性非毒性的药用赋形剂。
6.根据权利要求1-5中任一项的固体分散体，其特征在于其是非晶形的。
7.根据权利要求1-6中任一项的固体分散体，其用于治疗和/或预防病毒感染，优选逆转录病毒感染且特别是人免疫缺陷病毒感染。
8.用于生产下式化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物的固体分散体的方法，
所述方法包括：形成包含式(I)化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物及聚合的惰性非毒性的药用赋形剂的溶液，微细分散所述溶液和干燥所述溶液。
9.用于生产下式化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物的固体分散体的方法，
Figure FDA0000156642340000022
所述方法包括：形成包含熔融的式(I)化合物或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物和熔融的聚合的惰性非毒性的药用赋形剂的混合物，并挤出所述混合物。
10.药物，其包含根据权利要求1-6中任一项的固体分散体以及至少一种其它活性成分，优选地抗逆转录病毒活性成分。
11.药物，其包含根据权利要求1-6中任一项的固体分散体以及至少一种其它惰性非毒性的药用赋形剂。
12.根据权利要求10或11的药物，其用于治疗和/或预防病毒感染、优选地逆转录病毒感染且具体地人免疫缺陷病毒感染。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的固体分散体用于生产药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防病毒感染，优选地逆转录病毒感染，特别地人免疫缺陷病毒感染。
14.用于治疗和/或预防人和动物中病毒感染、优选地逆转录病毒感染和特别地人免疫缺陷病毒感染的方法，所述方法包括：施用抗病毒有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的固体分散体或根据权利要求10-12中任一项所述的药物。
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