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TWI398250B - 非晶形固態分散體 - Google Patents

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TWI398250B
TWI398250B TW095131682A TW95131682A TWI398250B TW I398250 B TWI398250 B TW I398250B TW 095131682 A TW095131682 A TW 095131682A TW 95131682 A TW95131682 A TW 95131682A TW I398250 B TWI398250 B TW I398250B
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dihydro
trimethyl
chloro
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TW095131682A
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Irwin C Jacobs
John D Higgins
Micael Guillot
Nancy M Franson
William L Rocco
Khawla Abdullah Abu-Izza
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Sanofi Aventis Us Llc
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Description

非晶形固態分散體
本發明涉及7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺(一種對外周型苯并二氮類受體具有高親和力的藥理劑)的非晶形固態分散體。
本發明還涉及這些非晶形固態分散體的製備方法、含有此類分散體的醫藥組成物、以及使用這些分散體預防和治療與外周型苯并二氮類受體相關疾病的方法。
7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺，其具式(I)結構： 它對外周型苯并二氮類受體具有高親和力。7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺的製備、物理性質和有益的藥理性質在如美國第6,262,045號專利、尤其是美國第6,395,729號專利中有所敘述。這兩篇專利均以其整體作為參考文獻納入本文。
按照美國第6,395,729號專利的實例1所製備的晶形7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺，在水溶液和非水性配製物溶劑中的溶解度有限，對含有這種化合物的配製物在給藥和貯存過程中造成困難。使用這種晶形固體的常規製劑(例如用熟悉本技術領域的人士眾所周知的標準賦形劑，通過濕法造粒或乾混法所製得的配製物)所進行的初步研究，已經證實該藥物的吸收程度有限。
提高這種純藥物溶解度的各種嘗試，例如通過製備和利用非晶形7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺等方式，所獲藥物的物理穩定性欠佳。例如，此類藥物會隨著時間的推移而結晶。
業已發現，某些聚合物可用於固態非晶形7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺分散體的製備。這種分散體的溶解度顯著高於習知配製物，而且其物理穩定性也顯著高於單純的非晶形純藥物。一般認為，溶解度差的藥物在聚合物中之固態非晶形分散體能提高藥品的溶解度。但是，隨著時間的推移，此類分散體通常變得不穩定。隨著時間的推移，藥物在聚合物內的非晶形分散體將傾向於轉化為晶形。由於晶形藥物原料和非晶形藥物原料在生物利用率和溶解度方面的差異，這種轉化會導致不恰當的給藥。熟悉本技術領域的人士無法預測何種聚合物(若存在的話)可用於製備特定藥品的穩定非晶形分散體。然而，本發明提供了此類溶解度獲改善的穩定的非晶形分散體。
本發明提供了活性劑7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺的穩定非晶形固態分散體。
本發明還提供了此類分散體的製備方法、含有本發明之非晶形固態分散體的組成物以及其使用方法。
本發明之詳述
定義和縮寫 如上文所用以及貫穿本發明的全部敘述，下列縮寫應理解為具有下述含義，除非另行說明：CAP 乙酸鄰苯二甲酸纖維素CA 枸櫞酸DCM 二氯甲烷EtOH 乙醇HPC 羥丙基纖維素HPMCAS 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素HPMCP 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素PVP 聚乙烯基吡咯烷酮
如上文所用以及貫穿本發明的全部敘述，下列術語應理解為具有下述含義，除非另行說明：本文所用的術語「藥物」是指7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺。
一般而言，術語「固態分散體」是指一個固態體系，其中至少含有兩種成分，一種成分分散於另一種或另幾種成分之中。本文所用的術語「非晶形固態分散體」是指一種穩定的固態分散體，其中含有非晶形藥物以及穩定化聚合物。「非晶形藥物」意為一種非晶形固態分散體，其中含有實質上為非晶形固體狀態的藥物，即該分散體中至少80%以上的藥物為非晶形，更佳的是至少90%以上，最佳的是至少95%以上為非晶形。
所謂處於「非晶形」固體狀態的固體，其意思是它處於非結晶狀態。非晶形固體通常具有晶體樣短程分子排列，而不像在結晶狀固體中所發現的那種長程分子堆砌次序。一種固體的固態形式，例如非晶形分散體中的藥物，可採用偏振光顯微鏡、X射線粉末繞射(XPRD)、差示掃描量熱法(DSC)或熟悉本技術領域的人士熟知的其他標準技術來測定。
在本發明之非晶形分散體中，相對於穩定化聚合物，藥物的量為約0.1%至約30%重量比。在一個首選的具體實施例中，相對於穩定化聚合物，藥物的量為約1%至約25%，更佳的是約5%至約20%重量比。
本文(包括申請專利範圍)中所用的術語「穩定化聚合物」是指鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(又稱為HPMCP和/或鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(又稱為CAP)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(又稱為HPMCAS)、聚甲基丙烯酸酯(如EUDRAGITL 100)中的任何一種。這一術語也應理解為兩種或多種上述聚合物的混合物。本發明較佳的聚合物包括鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和聚甲基丙烯酸酯。
在尤為較佳的本發明之非晶形分散體中，相對於穩定化聚合物，藥物的量為約5%至約20%重量比，且該穩定化聚合物是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
製備非晶形固態分散體較佳的方式是將藥物和穩定化聚合物溶於適宜的溶劑以形成一種進料溶液，然後噴霧乾燥該進料溶液，以形成粉末狀非晶形固態分散體。本文所謂的「適宜的溶劑」是一種溶劑或是數種溶劑的混合物，藥物和聚合物在其中具有足夠的溶解度，例如溶解度大於約1 mg/ml。如果藥物和穩定化聚合物需要不同的溶劑以達到理想的溶解度，則一種混合溶劑是首選的。適宜溶劑的例子包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、2－丙醇、乙酸乙酯、丙酮，水或上述溶劑的混合物。首選的溶劑是二氯甲烷和乙醇的混合物。
噴霧乾燥是熟悉本技術領域的人士眾所周知的固態分散體製備過程。在本發明首選的一種噴霧乾燥過程中，非晶形分散體的製備過程如下：將藥物和穩定化聚合物分散或溶解在適宜的溶劑中，以形成一種進料溶液，再用泵浦將該進料溶液通過一霧化器送入乾燥室以脫除溶劑，從而在乾燥室內形成非晶形固態分散體粉末。乾燥室利用熱的氣體例如強制送入的空氣、氮氣、富含氮氣的空氣、或氬氣來乾燥顆粒。進料溶液可以本技術領域眾所周知的習知手段進行霧化，例如雙液聲波噴嘴和雙液非聲波噴嘴。
儘管製備本發明之非晶形分散體首選的是利用習知的噴霧乾燥技術，但應該理解，也可利用熟悉本技術領域的人士所知的其他習知技術，諸如熔體擠出、冷凍乾燥、旋轉蒸發、轉鼓式乾燥或其他溶劑脫除過程，以形成適宜的非晶形固態分散體。
在本發明的另一方面，將普遍用於本技術領域的藥學上可接受的賦形劑與分離出的非晶形固態分散體粉末結合，以製備一種醫藥組成物。藥學上可接受的賦形劑可包括一種或多種填充劑；稀釋劑，例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化澱粉等；崩解劑，如羥乙酸澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉等；增甜劑，例如蔗糖、糖精等；調味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯、柑桔調味劑等；著色劑；防腐劑；緩衝劑和/或其他賦形劑，取決於所用的藥劑形式。
本發明之醫藥組成物較佳含有治療有效量的藥物。本文所用的術語「治療有效量」是指所使用的非晶形分散體或醫藥組成物中含有的藥物量足以防止所治疾病的一種或多種症狀的發展或在一定程度上減輕此類症狀。同樣，治療有效量的醫藥組成物是指這種藥物組合的量足以防止所治疾病的一種或多種症狀的發展或在一定程度上減輕此類症狀。在決定此有效量或劑量時，主治的診斷醫師要考慮很多因素，包括但不限於：哺乳動物的物種、體型大小、年齡、一般健康狀況；所罹患的具體疾病；疾病的複雜程度或嚴重程度；患者的個體反應；所服用的具體分散體；給藥方式；所服用製劑的生物利用率特徵；所選擇的給藥劑量方案；輔助藥物的使用；以及其他有關情況。
本發明之醫藥組成物通常是經口腔給患者(包括但不限於哺乳動物如人類)服用，藥劑劑型包括硬膠囊或軟膠囊、片劑、錠劑、丸劑、顆粒或懸浮液等。
在另一具體實施例中，本發明涉及含有本文所述的醫藥組成物的劑型。劑型包括但不限於選自丸劑、硬膠囊或軟膠囊、錠劑、片劑、顆粒或懸浮液的劑型。每種劑型均應含有經計算能產生理想治療效果的藥量。通常，該醫藥組成物的給藥劑量單位將含有約2 mg至約2000 mg的藥，較佳範圍是約10 mg至約1000 mg。
對於那些熟悉本技術領域的人士而言，同樣顯而易見的是，本發明之醫藥組成物可與其他治療和/或預防藥劑和/或醫學上不相容的藥物共同給藥。
本發明之組成物的所有成分必須是藥學上可接受的。本文所用的「藥學上可接受的」成分是指適用於人類和/或其他動物，無過度負面副作用(如毒性、刺激性、過敏反應)的成分，且該副作用是在一個合理的獲益/風險比率範圍之內。
本發明進一步涉及在醫療方面使用本發明之藥物組合。
7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺是一種選擇性和強效的外周型苯并二氮受體(PBR)的配體，因此能用於預防或治療各種類型的外周神經病變，如與創傷相關的或缺血性神經病變，感染性、與酒精相關的、與藥物相關的或遺傳性神經病變，以及運動神經元症狀如脊髓肌萎縮和肌萎縮側索硬化。
7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺也可用於預防或治療中樞神經系統的神經變性疾病，包括急性變性疾病，如腦血管意外和顱腦和脊髓創傷，或慢性變性疾病，如自身免疫性疾病(多發性硬化)、阿爾茨海默氏症、帕金森氏症，以及以神經營養因子治療可望有效的其他疾病。
7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺也可用於預防或治療急性或慢性的腎功能不全、腎小球腎炎、糖尿病性腎病；用於治療或預防心臟疾病或預防心臟功能障礙，如慢性心力衰竭、心肌缺血和心臟功能不全、心肌梗塞、下肢缺血、冠狀血管痙攣、心絞痛、與心臟瓣膜相關的病理狀態、炎性心臟疾病、心臟毒性藥物的副作用或心臟手術的後效反應、動脈粥樣硬化及其血栓栓塞併發症、再狹窄、移植物排斥，以及與平滑肌細胞不當增殖或遷移相關的疾病。
7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺通過調節免疫反應在類風濕性關節炎動物模型上也顯示了藥理學活性，因此它對於預防或治療類風濕性關節炎也是很有用的。
文獻資料顯示外周型苯并二氮類受體在調節細胞增殖和癌變過程中可起根本性作用。一般而言，與正常組織相比較，在各種類型的腫瘤和癌組織中觀察到外周型苯并二氮類受體密度升高。因此，7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺也可用於預防或治療腫瘤和癌症。
外周型苯并二氮類受體也存在皮膚之中，因此7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺也可用於預防或治療皮膚應激。皮膚應激這一表述應理解為可能引起皮膚(尤其是表皮)損害的各種情況，而不論引起應激是什麼因素。引起皮膚應激的因素可能存在於體內或體外，例如某種化學試劑或自由基試劑，或外部因素例如紫外線輻射。
因此，本發明涉及一種治療和/或預防與外周型苯并二氮類受體相關疾病的方法，其包括給需要此類治療或預防的患者服用一種治療有效量的本發明之非晶形分散體或治療有效量的本發明之醫藥組成物。
在一具體實施例中，本發明涉及一種治療或預防神經變性疾病的方法，其包括給需要此類治療或預防的患者服用一種治療有效量的本發明之非晶形分散體或治療有效量的本發明之醫藥組成物。
本發明的另一具體實施例是一種治療或預防神經病變的方法，其包括給需要此類治療或預防的患者服用一種治療有效量的本發明之非晶形分散體或治療有效量的本發明之醫藥組成物。
在另一具體實施例中，本發明涉及一種治療或預防癌症或腫瘤的方法，其包括給需要此類治療或預防的患者服用一種治療有效量的本發明之非晶形分散體或治療有效量的本發明之醫藥組成物。
本發明的另一具體實施例是一種治療或預防皮膚應激的方法，其包括給需要此類治療或預防的患者服用一種治療有效量的本發明之非晶形分散體或治療有效量的本發明之醫藥組成物。
本發明一個較佳的具體實施例是一種治療或預防類風濕性關節炎的方法，其包括給需要此類治療或預防的患者服用一種治療有效量的本發明之非晶形分散體或治療有效量的本發明之醫藥組成物。
本發明另一個較佳具體實施例是一種治療或預防心臟疾病或心臟功能障礙的方法，其包括給需要此類治療或預防的患者服用一種治療有效量的本發明之非晶形分散體或治療有效量的本發明之醫藥組成物。
本發明的一個主題是利用一種本發明的非晶形固態分散體來製造醫藥製品，用於治療與外周型苯并二氮類受體相關的疾病，如神經變性疾病、神經病變、癌症或腫瘤、皮膚應激、心臟疾病或心臟功能障礙、或類風濕性關節炎。
以下實例將進一步示範說明本發明，但並非是限制本發明。
實例1 製備一種含20%藥物的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的非晶形分散體
將3.2g鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP，商品名HP-55，日本東京Shin-Etsu化學有限公司出品)和0.8 g藥物(可以本技術領域內已知方法製備，如美國第6,395,729號專利所述)加入72 ml二氯甲烷(DCM)和72 ml乙醇(EtOH)的混合物。用Harvard注射泵將所得清澈進料溶液經由一台超音波霧化器(可購自Sonotek，以頂部噴霧模式於60Hz頻率運行；進口氣體溫度為20℃，出口氣體溫度為18℃)以2.2 ml/min進料流量送入乾燥室。脫除溶劑後，即得非晶形固態分散體。
實例2至4
實例2、3和4的非晶形固態分散體均基本上按照以上實例1所述步驟製備，所用參數列入表1。
表1：非晶形分散體
比較例5至8
比較例5、6、7和8的非晶形固態分散體均基本上按照以上實例1所述步驟製備，所用參數列入表2。
實例9
分散在HPMCP的20%非晶形藥物 將鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(約400g)和藥物(約100 g)加入二氯甲烷(約3.56 L)和乙醇(約3.55 L)的混合物，用泵浦將所得清澈進料溶液經由一台雙液噴嘴霧化器(進口氣體溫度為44℃，出口氣體溫度為25℃)，以35g/min的進料流量送入乾燥室。脫除溶劑後即得約500g非晶形分散體，產品組成為20%藥物/80% HPMCP(HP－55)。
實驗
X射線粉末繞射圖(XRPD) (圖1至9 )實例1至4和實例9(分別為圖1至4和圖9)以及比較例5至8(分別為圖5至8)的X射線粉末繞射圖，是用Bruker D8ADVANCE型X射線粉末繞射儀和銅K－α射線獲得的。此儀器配有平行射線光學裝置，管電壓和電流強度分別設定為40 kV和40 mA。按照0.1度/分或1.0度/分的速率以2θ角度掃描樣品。
從實例1至4和實例9以及比較例5至8獲得的最初狀態(非應力條件下)的X射線粉末繞射圖均表明，該藥物實質上為非晶形。
穩定性試驗(圖1至8) 在40℃/15%相對濕度條件下貯存樣品3個月後，測試了實例1至4以及比較例5至8的穩定性。另外的樣品在一高濕度櫃內於40℃/75%相對濕度條件下也貯存3個月。使用氯化鈉飽和水溶液來產生高濕度櫃內所需的高濕度。將非晶形固態分散體裝入0號硬膠囊，然後裝入高密度聚乙烯瓶中，置於高濕度櫃內於40℃貯存。
圖1至8顯示了幾個實例的X射線粉末繞射圖。這些繞射圖分別是在最初狀態、於40℃/15%相對濕度條件下貯存3個月之後，以及於40℃/75%相對濕度條件下貯存3個月之後獲得的。這些圖形提示，即使是在不利貯存的條件下，實例1至4(圖1至4)仍意外地保持了穩定(即未發生可察覺的結晶現象)，而比較例5至8在不利貯存條件下則開始結晶，如圖5至8的繞射圖所示。
溶出度試驗(圖10和圖11) 以下溶出度試驗所用的純晶形藥物的製備方法是：將7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺溶於熱的N－甲基－2－吡咯烷酮(NMP)，添加乙醇以析出沉澱，然後分離出該固體。
進行實例1至4以及比較例5至8以及純晶形藥物的溶出試驗時，採用槳式溶出度測試池(75轉/分，可購自Distek Inc)、HP 8453紫外分光光度計(波長320 nm)。使用下列參數：藥物濃度為20 mg/500 ml溶媒，該溶媒為0.25%十二烷基硫酸鈉水溶液/0.01M pH 7磷酸鹽緩衝液；溫度為37℃；取樣時間間隔為10分鐘。每份樣品用兩管。
圖10顯示的溶出度試驗結果表明，本發明之非晶形固態分散體的溶出速率顯著大於純晶形藥物和比較例5至8。
採用與實例1至4以及比較例5至8基本相同的步驟，對實例9也進行了溶出度試驗。與純晶形藥物相比，實例9的非晶形固態分散體顯示出溶出速率的明顯增加。此實驗結果如圖11所示。
生物利用率研究 為了測定按照本發明製備的一種固態分散體製劑在空腹情況下的生物利用率，並與一種習知配製物比較，進行了以下研究。
製備了如下的習知配製物和本發明的固態分散體： 習知配製物
該習知配製物是作為一種參比材料，是用一種標準的濕法造粒過程製造的，並裝入0號硬膠囊。
固態分散體
該固態分散體是按照以上實例9製備的，並裝入0號硬膠囊。
分別以習知配製物(n＝7)和固態分散體(n＝8)的形式，讓受試人員口服100 mg單位口服劑量的活性藥物，於0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36和48小時分別抽取血樣。用LC/MS(液相色譜/質譜法)分析血樣。
其結果列入表3，與作為對照的習知配製物相比，固態分散體的Cm a x (最高血藥濃度)和AUC(血漿濃度－時間曲線下的面積)顯著較高，從而表明本發明的固態分散體具有改善的生物利用率。
實例10
可以習知方式生產具有如下組成的含本發明之醫藥組成物的錠劑和膠囊：每一錠劑或膠囊的重量mg 按照實例9製備的分散體 300微晶纖維素 80羥乙酸澱粉鈉 16硬脂酸鎂 4錠劑或膠囊的總重量 400
圖1 是分別在應力和非應力條件下，7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺於鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素內的非晶形固態分散體的X射線粉末繞射圖。
圖2 是分別在應力和非應力條件下，7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺於乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素內的非晶形固態分散體的X射線粉末繞射圖。
圖3 是分別在應力和非應力條件下，7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺在乙酸鄰苯二甲酸纖維素內的非晶形固態分散體的X射線粉末繞射圖。
圖4 是分別在應力和非應力條件下，在聚甲基丙烯酸酯(EUDRAGITL 100)內的7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺非晶形固態分散體的X射線粉末繞射圖。
圖5 是分別在應力和非應力條件下，在羥丙纖維素內的7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺非晶形固態分散體的X射線粉末繞射圖。
圖6 是分別在應力和非應力條件下，在聚乙烯基吡咯烷酮內的7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺非晶形固態分散體的X射線粉末繞射圖。
圖7 是分別在應力和非應力條件下，在聚乙烯基吡咯烷酮加10%枸櫞酸內的7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺非晶形固態分散體的X射線粉末繞射圖。
圖8 是分別在應力和非應力條件下，在聚乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物內的7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺非晶形固態分散體的X射線粉末繞射圖。
圖9 是在鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素內的7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺非晶形固態分散體的X射線粉末繞射圖。
圖10 顯示溶出度試驗的結果，顯示了本發明的非晶形固態分散體、比較性非晶形固態分散體以及純晶形藥物在0.25%十二烷基硫酸鈉水溶液/0.01 M pH 7磷酸鹽緩衝液中的溶解度/溶出速率。
圖11 顯示溶出度試驗的結果，其比較本發明的7－氯－N ,N ,5－三甲基－4－氧－3－苯基－3,5－二氫－4H －嗒并[4,5－b ]吲哚－1－乙醯胺非晶形固態分散體在鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中的溶解度/溶出速率與純晶形藥物在0.25%十二烷基硫酸鈉水溶液/0.01 M pH 7磷酸鹽緩衝液中的溶解度/溶出速率。

Claims (29)

  1. 一種固態分散體，其它含非晶形7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4H-嗒并[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺，和一種選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和聚甲基丙烯酸酯所組成群組之穩定化聚合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之固態分散體，其中該穩定化聚合物是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
  3. 如申請專利範圍第1項之固態分散體，其中該穩定化聚合物是乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
  4. 如申請專利範圍第1項之固態分散體，其中該穩定化聚合物是聚甲基丙烯酸酯。
  5. 如申請專利範圍第4項之固態分散體，其中該聚甲基丙烯酸酯是EUDRAGIT® L 100。
  6. 如申請專利範圍第1項之固態分散體，其中，相對於穩定化聚合物之重量，7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4H-嗒并[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺的量為0.1%至30%重量比。
  7. 如申請專利範圍第6項之固態分散體，其中，相對於穩定化聚合物之重量，7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4H-嗒并[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺的量為1%至25%重量比。
  8. 如申請專利範圍第7項之固態分散體，其中，相對於穩定化聚合物之重量，7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧代-3-苯基 -3,5-二氫-4H-嗒并[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺的量為5%至20%重量比。
  9. 如申請專利範圍第8項之固態分散體，其中該穩定化聚合物是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
  10. 如申請專利範圍第1項之固態分散體，其中至少80%的7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4H-嗒并[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺為非晶形。
  11. 如申請專利範圍第10項之固態分散體，其中至少90%的7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4H-嗒并[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺為非晶形。
  12. 如申請專利範圍第11項之固態分散體，其中至少95%的7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4H-嗒并[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺是非晶形。
  13. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之固態分散體和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  14. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第9項之固態分散體和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  15. 一種治療或預防神經變性疾病的如申請專利範圍第13項之醫藥組成物。
  16. 一種治療或預防神經病變的如申請專利範圍第1項之固態分散體。
  17. 一種治療或預防神經病變的如申請專利範圍第13項之醫藥組成物。
  18. 一種治療或預防癌症或腫瘤的如申請專利範圍第1項之 固態分散體。
  19. 一種治療或預防癌症或腫瘤的如申請專利範圍第13項之醫藥組成物。
  20. 一種治療或預防皮膚應激的如申請專利範圍第1項之固態分散體。
  21. 一種治療或預防皮膚應激的如申請專利範圍第13項之醫藥組成物。
  22. 一種於治療或預防風濕性關節炎的如申請專利範圍第1項之固態分散體。
  23. 一種治療或預防風濕性關節炎的如申請專利範圍第13項之醫藥組成物。
  24. 一種治療或預防心臟疾病或心臟功能障礙的如申請專利範圍第1項之固態分散體。
  25. 一種治療或預防心臟疾病或心臟功能障礙的如申請專利範圍第13項之醫藥組成物。
  26. 一種製備如申請專利範圍第1項之固態分散體的方法，包括以下步驟：a)將7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3,5-二氫-4H-嗒并[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺和穩定化聚合物溶於一種適宜的溶劑，以形成一種進料溶液；b)用泵浦將該進料溶液送入一台霧化器；以及c)脫除該溶劑，以形成該固態分散體。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該適宜的溶劑是一或多種選自二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙 酸乙酯、丙酮和水的溶劑。
  28. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該穩定化聚合物是選自由鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素以及聚甲基丙烯酸酯組成之族群。
  29. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該穩定化聚合物是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，且該適宜的溶劑是二氯甲烷和乙醇的50：50(體積比)混合物。
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