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CN102356065A - 作为nk3受体拮抗剂的哌啶衍生物 - Google Patents

作为nk3受体拮抗剂的哌啶衍生物 Download PDF

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CN102356065A CN2010800123891A CN201080012389A CN102356065A CN 102356065 A CN102356065 A CN 102356065A CN 2010800123891 A CN2010800123891 A CN 2010800123891A CN 201080012389 A CN201080012389 A CN 201080012389A CN 102356065 A CN102356065 A CN 102356065A
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Abstract

本发明涉及式I化合物

Description

作为NK3受体拮抗剂的哌啶衍生物
本发明涉及下式化合物或其药学活性盐，
Figure BDA0000092252340000011
其中
R1是
-芳基或杂芳基，其任选地被卤素、被卤素取代的低级烷基取代，或是
-(CH2)n-环烷基，n是0、1或2，
-低级烷基、
-低级链烯基或
-被卤素取代的低级烷基；
R2是
-CRR’-芳基或杂芳基，该环任选地被卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基取代，
-CRR’-环烷基、
-CRR’-低级烷基，或是
-NR-芳基或NR-杂芳基，该环任选地被卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基取代，或是NR-环烷基，或是
-茚满-1-基或茚满-2-基，其任选地被羟基取代；
R3是氢或低级烷基，或
R2和R3与它们所连接的N-原子一起形成2，3-二氢-1-H-异吲哚基或哌啶环，其任选地被杂芳基取代；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure BDA0000092252340000021
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基或＝O取代，或是环烷基；
Figure BDA0000092252340000022
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式，包括单一非对映异构体和对映异构体以及其外消旋和非外消旋混合物。
已经发现，本发明化合物是高效的NK-3受体拮抗剂，可用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
三种主要的哺乳动物速激肽即P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽类家族，具有共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。作为神经递质，这些肽通过三种不同的神经激肽(NK)受体、称为NK-1、NK-2和NK-3发挥其生物学活性。SP优先地与NK-1受体结合，NKA优先地与NK-2结合，NKB优先地与NK-3受体结合。
NK-3受体的特征在于主要在CNS中表达，已经证明了其参与中枢单胺能系统的调节。这些性质使得NK-3受体成为中枢神经系统障碍如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛的潜在靶标(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。
精神分裂症是主要的神经精神病之一，其特征在于严重的和慢性的精神损害。这种毁灭性的疾病影响约1％的世界人口。其症状开始于早期成年期，然后是人际关系和社交障碍时期。精神分裂症表现为幻听和幻视、偏执、妄想(阳性症状)、感情迟钝、抑郁、快感缺乏、言语贫乏、记忆力和注意力缺陷以及社交回避(阴性症状)。
数十年来，科学家和临床医师们一直致力于发现用于精神分裂症的药理学治疗的理想药物。但是，由于症状的多样性所造成的这些障碍的复杂性使得这些努力鲜有成效。就精神分裂症的诊断而言，不存在特定的病灶特征，并且没有单一症状始终存在于所有患者中。因此，精神分裂症作为单一障碍或者作为多种不同障碍的诊断已有讨论，但是尚无定论。精神分裂症新药开发中的主要困难是缺乏关于这种疾病的原因和性质的认识。在药理学研究的基础上已经提出了一些神经化学假说以使相应疗法的开发合理化：多巴胺、血清素和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的复杂性，对抗阳性与阴性表现和症状的功效可能需要适宜的多受体亲和性。此外，理想的抗精神分裂症药将优选具有允许每天给药一次的低剂量，因为精神分裂症患者的坚持能力低。
近些年来，文献中报道了用选择性NK1和NK2受体拮抗剂进行的临床研究，显示了对呕吐、抑郁、焦虑、疼痛以及偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的治疗结果。在利用NK1受体拮抗剂治疗化学疗法-诱发的呕吐、恶心和抑郁以及利用NK2受体拮抗剂治疗哮喘中产生了最令人兴奋的数据。相反，直到2000年才有文献报道关于NK3受体拮抗剂的临床数据。Sanofi-Synthelabo的Osanetant(SR 142，801)是第一种确定的强效的选择性非肽类NK3速激肽受体拮抗剂，可治疗精神分裂症，这在文献中有报道(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和PsychiatricDisorders Study 4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。所提出的药物SR 142,801已经在II期试验中显示对精神分裂症的阳性症状例如行为改变、妄想、幻觉、极端情绪、兴奋性运动活动和语无伦次有活性，但是在抑郁、快感缺乏、社会隔绝或记忆与注意力缺陷等阴性症状的治疗中无活性。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症以及精神分裂症(Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(7)，950-956 956和Psychiatric Disorders Study4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
本发明的目标是新的式I化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的生产以及式I化合物在控制和预防疾病中的用途，所述疾病例如有抑郁、疼痛、双相性精神障碍、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
采用本发明化合物的优选的适应症有抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
应用本说明书中所用的通用术语的下述定义，不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现。
如本文所用的术语“低级烷基”指含有1至8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所用的术语“低级烷氧基”指与氧原子连接的如上所定义的直链或支链烷基。
术语“被卤素取代的低级烷基”指其中至少一个氢原子被卤素替换的如上所定义的烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3、-CH2CH2CH2CF2CF3、-CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-5个碳原子的基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”指含有3-7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“芳基”指由一个或多个稠环组成、含有6-14个碳原子且其中至少一个环在本质上是芳族的环状芳族烃基，例如苯基、萘基或1，2，3，4-四氢萘基。优选的是苯基。
术语“杂芳基”指含有5-14个环原子、优选含有5-10个环原子、由一个或多个稠环组成并且其中至少一个环在本质上是芳族的环状芳族烃基，其含有至少一个选自N、O或S的杂原子，例如喹喔啉基、二氢异喹啉基、吡嗪-2-基、吡唑基、2，4-二氢-吡唑-3-酮、吡啶基、异噁唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、[1.3.4]噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并三唑-5-基、苯并咪唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑基、[1，3，4]-噁二唑-2-基、[1，2.4]三唑-1-基、[1，2.3]三唑基、[1，6]萘啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑-1-基、或苯并呋喃基。优选的杂芳基是吡啶-2，3或4-基。
术语“杂环烷基”指烷基环，其中一个或两个碳原子被N、S或O替换，例如下述基团：吗啉基、[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶-1-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶-4-基、硫代吗啉基或1，1-二氧代-λ6-硫代吗啉基。
术语“可药用的酸加成盐”包括无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选的式I所包括的化合物是式Ia化合物或其药学活性盐，
Figure BDA0000092252340000051
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure BDA0000092252340000052
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
优选的式Ia化合物如下：
1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸(2-甲基-1-苯基-丙基)-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸(2-环丙基-1-苯基乙基)-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(3-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺或
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(SR)-2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺。
进一步优选的式I所包括的化合物是式Ib化合物或其药学活性盐，
Figure BDA0000092252340000071
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure BDA0000092252340000072
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基；
例如下述化合物：
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺
1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺
1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺
1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰基]-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺或
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺。
优选的式I所包括的化合物是式Ic化合物或其药学活性盐
Figure BDA0000092252340000081
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure BDA0000092252340000082
是杂芳基，该环任选地被低级烷基或＝O取代；
Figure BDA0000092252340000083
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基；
例如下述化合物
1-[6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶-3-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺。
优选的式I所包括的化合物是式Id化合物或其药学活性盐，
Figure BDA0000092252340000091
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure BDA0000092252340000092
是杂环烷基，该环任选地被低级烷基或＝O取代；
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
优选的式Id化合物如下：
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
4-苯基-1-(4-硫代吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺或
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺。
优选的式I所包括的化合物是式Ie化合物或其药学活性盐
Figure BDA0000092252340000101
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure BDA0000092252340000102
是杂环烷基，该环任选地被低级烷基或＝O取代；
Figure BDA0000092252340000103
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
此类化合物的实例为1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺。
进一步优选的式I化合物是这样的化合物，其中R1是
-杂芳基，其任选地被卤素取代，或是
-(CH2)n-环烷基，n是0、1或2，
-低级烷基、
-低级链烯基或
-被卤素取代的低级烷基；
并且其它定义如上所述。
此类化合物的实例为
4-环己基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
4-环戊基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
4-环戊基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
4-环戊基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(2-甲基-烯丙基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺或
5-氟-1′-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺。
进一步优选的式I化合物是这样的化合物，其中R2是-NR-芳基或NR-杂芳基，该环任选地被卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基取代，或是NR-环烷基，或是茚满-1-基或茚满-2-基，其任选地被羟基取代；
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变型，所述方法包括
a)在碱性含水条件(LiOH、NaOH、KOH)下将式IV化合物的醚基裂除
Figure BDA0000092252340000111
以得到相应的酸衍生物，然后在碱(NEt3、DIPEA)存在下用适合的氨基甲酰氯、酰氯或羧酸与胺/肼和偶联试剂(HATU、TBTU、EDCI)偶联以获得下式哌啶衍生物，
Figure BDA0000092252340000121
其中各定义如上所述，
并且如果需要，将所得的化合物转化成可药用的酸加成盐；
或
b)-将式V化合物
与相应的酰氯/氨基甲酰基在碱存在下偶联，或
-将式V化合物与适合的酸衍生物和偶联试剂(HATU、TBTU、EDCI)在碱(NEt3、DIPEA)存在下偶联，
-用CDI或光气活化式V化合物，随后与适合的胺衍生物偶联，其中各定义如上所述，
并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用的酸加成盐。
一般实验部分：
本发明的式I和II的化合物可在连续或收敛式合成途径中进行。本发明化合物的合成如以下流程所示。进行所得产物的反应和纯化所需的技术对本领域技术人员而言是已知的。以下方法描述中所用的取代基和标识具有本文给出的含义，除非另有指出。更详细地，式I化合物可通过以下给出的方法、通过实施例给出的方法或通过类似方法制备。适合于各个反应步骤的反应条件对于本领域技术人员而言是已知的。同时，对于影响所需反应的文献中所述的反应条件参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。我们发现在存在或不存在溶剂下进行反应是便利的。对所用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对相关的反应或试剂没有副作用并且它可溶解试剂，至少在某种程度上。所述反应可在宽量程的温度发生，并且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。方便在-78℃至回流之间的温度范围进行所述反应。反应所需的时间也是广泛变化的，取决于很多因素，特别取决于反应温度和试剂性质。然而，0.5h至数天的时间将通常足以收获所述的中间体和化合物。反应顺序并不限于流程1中所示的顺序，但是根据原料和其各自反应性，可自由地改变反应步骤的顺序。原料为市售可得或可通过与以下给出的方法类似的方法、描述或实施例中引用的参考文献中所述的方法或本领域已知的方法制备。
流程1
Figure BDA0000092252340000131
a)哌啶衍生物II为市售可得并且可用各种方法转化为4-取代的哌啶衍生物III。如Jorgensen等人JACS 2002，124，12557-12565或Shetty等人THL 2006，47，8021-8024所述，钯催化的α-芳基化适宜地进行R1＝芳基或杂芳基的引入，通过用二环己基氨基锂转化为相应的烯醇式盐、随后在存在Pd2(dba)2和Pd(tBu3P)2等下与芳基/杂芳基卤化物偶联。可例如通过用适合的碱(KOtBu、NaH、LDA等)脱质子化、随后与烷基/(CH2)n-环烷基卤化物反应，引入R1＝烷基或(CH2)n-环烷基。备选地，链烯基取代基可通过碱和TMS-Cl的反应触发的相应酯的Claisen-Ireland重排引入(BMCL2007，17，5720-5723)。各产物可用于随后的流程1中所述的反应，或可选地被氢化/衍生化成相应的烷基衍生物并且随后如流程1中所述被使用。
b)取决于保护基性质、根据标准程序可使哌啶衍生物III中的保护基(PG)裂解。释出的哌啶衍生物可适宜地与酰氯/氨基甲酰氯(市售可得或通过文献中所述的程序可得)在碱的存在下偶联以得到哌啶衍生物IV。备选地，可以用适当的酸衍生物(市售可得或通过文献中所述的程序可得)与偶联试剂(HATU、TBTU、ED CI等)在存在碱(NEt3、DIPEA等)下进行偶联。
c)可在碱性含水条件(LiOH、NaOH、KOH等)下适宜地使哌啶衍生物IV中的酯官能度裂解以得到相应的酸衍生物。酸部分可适宜地与胺/肼和偶联试剂(HATU、TBTU、EDCI等)在存在碱(NEt3、DIPEA等)下偶联以得到哌啶衍生物I。这些化合物可以是终化合物，但是它们可用作原料用于例如在碱性条件下在酰胺/酰肼-NH处与亲电子试剂衍生化。
d)可在碱性含水条件(LiOH、NaOH、KOH等)下适宜地使哌啶衍生物III中的酯官能度裂解以得到相应的酸衍生物。酸部分可适宜地与胺/肼和偶联试剂(HATU、TBTU、EDCI等)在存在碱(NEt3、DIPEA等)下偶联以得到相应的哌啶衍生物，其中可根据标准程序、取决于保护基性质使该保护基(PG)裂解以得到哌啶衍生物V。
e)哌啶衍生物V可适宜地与酰氯/氨基甲酰氯(市售可得或通过文献中所述的程序可得)在碱的存在下偶联以得到哌啶衍生物I。备选地，可以与适当的酸衍生物(市售可得或通过文献中所述的程序可得)和偶联试剂(HATU、TBTU、EDCI等)在存在碱(NEt3、DIPEA等)下进行偶联以得到哌啶衍生物I。备选地，哌啶衍生物V可用CDI、光气等活化，随后与适当的胺衍生物偶联(市售可得或通过文献中所述的程序可得)以得到哌啶衍生物I。这些化合物可以是终化合物，但是它们可用作原料用于例如在碱性条件下在酰胺/酰肼-NH处与亲电子试剂衍生化。
实验程序
中间体1
4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺与三氟乙酸的复合物
Figure BDA0000092252340000151
i)4-(4-氟-苯基)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯(1.0g，3.092mmol)(市售可得)悬浮于二氯甲烷(10mL)中。在室温加入EDC(949mg，4.948mmol)、HOBT(758mg，4.948mmol)和三乙胺(1.6mL，11.442mmol)，然后缓慢加入(S-)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.50mL，3.711mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌12小时。将水加至反应混合物，水相用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用氯化铵水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。残余物通过用正庚烷和乙酸乙酯的70g硅胶柱的快速色谱法纯化，得到735mg 4-(4-氟-苯基)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS ISN(m/e)：433.7[(M-H)-]。
ii)4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺与三氟乙酸的复 合物
向0℃、4-(4-氟-苯基)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(735mg，1.653mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液缓慢加入三氟乙酸(1.78mL，23.148mmol)，在室温继续搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将甲苯加至残余物并在减压下蒸发，重复两次。将残余物在高真空下干燥，得到970mg 4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺；与三氟乙酸的复合物。MS ISP(m/e)：345.3[(M+H)+]。
按照类似于合成中间体1所述的程序，更多的芳基-哌啶-4-羧酸-酰胺已由如表1中所示的其相应的原料合成。表1包含中间体2-14。也可用其它酸如HCl使叔丁氧基羰基保护基裂解，得到相应的盐酸盐。
表1
Figure BDA0000092252340000161
Figure BDA0000092252340000181
中间体15
4-环戊基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺；盐酸盐
Figure BDA0000092252340000191
i)4-环戊基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
Figure BDA0000092252340000192
在惰性气氛下向具有机械搅拌器的500mL四颈烧瓶(火焰干燥的)装入在50mL THF中的3.29mL二异丙胺。将溶液冷却至-5℃/-10℃。在20分钟内向无色溶液滴加14.57mL在1.6M己烷中的BuLi。将浅黄色溶液在-5℃搅拌30分钟，然后冷却至-75℃。在-75℃、在50分钟内滴加在50mLTHF中的5g 1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯。将黄色溶液在-75℃搅拌2小时。在45分钟内滴加4.5g碘代环戊烷在20mL THF中的溶液。将反应在-75℃搅拌1小时。将反应历经周末升温至室温。将反应冷却至0℃，用150mL 10％枸橼酸溶液淬灭。分离水层，用150mL乙酸乙酯萃取一次。将有机层用100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。将粗产物(黄色粘稠油，7.75g)通过用由庚烷和TBME形成的梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，蒸发含有产物的馏分后得到5.54g(88％)标题混合物，为无色粘稠油。MS ISP(m/e)：326.3[(M+H)+]。
ii)4-环戊基-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯
在250mL具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将5.4g(16.7mmol)4-环戊基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯溶于40mL EtOH中。向无色溶液加入40mL 4N NaOH。将橙色溶液在回流下总共搅拌6天。除去乙醇，将反应混合物用100mL冰水稀释，用100mL乙醚萃取两次。将水层用60mL 4NHCl酸化至pH＝2。形成白色沉淀，加入200mL乙酸乙酯∶THF 1∶1后，将白色凝胶状悬液通过膜滤器过滤。将来自滤液的水层分离，用100mL乙酸乙酯萃取一次。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。粗产物(2.54g，黄色粘稠油)通过用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，蒸发含有产物的馏分后得到1.89g(38％)标题混合物，为灰白色固体。MS ISP(m/e)：298.2[(M+H)+]。
iii)4-环戊基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺；盐酸盐
按照类似于合成中间体1所述的程序，由4-环戊基-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯和(S-)-1-(4-氟苯基)乙胺、通过在DMF/DIPEA中与HATU偶联、然后用二噁烷中的HCl除去叔丁氧基羰基而制备标题化合物。MSISP(m/e)：319.2[(M+H)+]。
中间体16
4-(2-甲基-烯丙基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
Figure BDA0000092252340000201
i)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-(2-甲基-烯丙基)酯
Figure BDA0000092252340000202
在惰性条件下向具有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶装入6.87g(30mmol)1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-甲酸、110mg(0.09mmol)DMAP和11.5g(60mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和150mLDCM。向浅黄色溶液加入3.25g(45mmol)2-甲基-2-丙烯-1-醇。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，加入isolute-HM-N，蒸发至干。将残余物在用庚烷和乙酸乙酯洗脱的硅胶上纯化，蒸发含有产物的馏分后得到7.3g(86％)标题混合物，为无色油。MS ISP(m/e)：306.2[(M+H)+]。
ii)4-(2-甲基-烯丙基)-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯
Figure BDA0000092252340000211
在惰性条件下向火焰干燥的500mL具有磁力搅拌器的四颈圆底烧瓶装入4mL(28mmol)二异丙胺和65mL THF。在-5℃、历经20分钟滴加17.7mL(28mmol)1.6N丁基锂/己烷溶液。将浅黄色溶液在-5℃/-10℃搅拌30分钟，之后冷却至-75℃。在20分钟内滴加7.3g(26mmol)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-(2-甲基-烯丙基)酯在25mL THF中的溶液，在-75℃搅拌45分钟。在15分钟内加入3.6mL(28mmol)TMSCl在10mL THF中的溶液，然后在-75℃搅拌30分钟，在45分钟内升温至环境温度。将无色溶液在回流下加热67小时。将浅黄色反应溶液冷却至5℃，滴加50mL 2N HCl水溶液，搅拌10分钟，加入100mL水和100mL乙酸乙酯。分离水层，用150mL乙酸乙酯萃取一次。将有机层用200mL盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物在用由庚烷、乙酸乙酯和乙酸形成的梯度洗脱的硅胶上纯化，蒸发含有产物的馏分后得到4.2g(57％)标题混合物，为灰白色固体。MS ISP(m/e)：282.5[(M+H)+]。
iii)4-(2-甲基-烯丙基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
按照类似于合成中间体1所述的程序，由4-(2-甲基-烯丙基)-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯和(S-)-1-(4-氟苯基)乙胺、通过在DMF/DIPEA中与HATU偶联、然后用DCM中的TFA除去叔丁氧基羰基、用Na2CO3水溶液释出游离胺而制备标题化合物。MS ISP(m/e)：305.2[(M+H)+]。
中间体17
6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-烟酸
Figure BDA0000092252340000212
i)6-氯羰基-烟酸甲酯
将吡啶-2，5-二甲酸5-甲酯(150mg，0.828mmol)和亚硫酰氯(1mL)的混合物在80℃加热5小时。在减压下蒸发亚硫酰氯，在高真空中干燥残余物，粗品用于下一反应。
ii)O-(5-甲氧基羰基-吡啶-2-羰基)乙酰胺肟
向6-氯羰基-烟酸甲酯在THF(5mL)中的溶液加入乙酰胺肟(75mg，1.017mmol)和三乙胺(0.211mL，1.526mmol)。12小时后在室温加入水。水相用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。在高真空中干燥残余物，粗品用于下一反应。MS ISP(m/e)：220.2[(M+H)+]。
iii)6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-烟酸甲酯
向O-(5-甲氧基羰基-吡啶-2-羰基)乙酰胺肟(113mg，0.476mmol)在干燥四氢呋喃(1mL)中的溶液加入四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液(1M，0.274mL，0.953mmol)。12小时后在室温加入盐水。水相用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，经Na2SO4干燥，将溶剂蒸发，将残余物经20g硅胶柱进行用正庚烷和乙酸乙酯的快速色谱法，得到60mg 6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-烟酸甲酯。
iv)6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-烟酸
向6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-烟酸甲酯(54mg，0.246mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入KOH水溶液(3M，0.49mL，1.48mmol)，将混合物在70℃加热12小时。在冰冷却下用2M HCl溶液中和反应混合物。在减压下蒸发溶剂，用甲苯共蒸发三次，在高真空下干燥。将酸粗品用于下一反应。MS ISN(m/e)：204.2[(M-H)-]。
中间体18
6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-烟酸
Figure BDA0000092252340000221
i)6-(1，1-二氧代-1λ 6 -硫代吗啉-4-基)-烟酸甲酯
将6-氯烟酸甲酯(3.43g，20mmol)、硫代吗啉1，1-二氧化物(2.70g，20mmol)和碳酸钠(2.54g，24mmol)在NMP(40mL)中的溶液加热至90℃达3天。将反应混合物倒入水中，将所形成的白色固体过滤，得到2.22g 6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-烟酸甲酯。水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物用乙醚研磨，过滤固体，得到另一份1.18g 6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-烟酸甲酯。
ii)6-(1，1-二氧代-1λ 6 -硫代吗啉-4-基)-烟酸
向6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-烟酸甲酯(156mg，0.577mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入KOH水溶液(3M，1.2mL，3.463mmol)，将混合物在70℃加热12小时。蒸发甲醇，加入水，用2N HCl将混合物酸化至pH＝6。将水蒸发，在高真空中干燥残余物，得到6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-烟酸，其粗品用于下一步骤。
实施例1
1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰基]-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
Figure BDA0000092252340000231
在室温、向4-(1，1-二氧代-1λ6-4-噻嗪烷-4-基)苯甲酸(26mg，0.102mmol)、EDC(31mg，0.163mmol)、HOBT(25mg，0.163mmol)和三乙胺(53μL，0.378mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液缓慢加入4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺TFA盐(47mg，0.102mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物在10g硅胶柱上进行用二氯甲烷和甲醇的快速色谱法，得到51mg 1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰基]-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺。MS ISP(m/e)：582.3(100)[(M+H)+]。
按照类似于合成1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰基]-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺(实施例1)所述的程序，更多的哌啶衍生物由其相应的原料合成，如表2所述。表2包含实施例2-实施例113。
表2
Figure BDA0000092252340000241
Figure BDA0000092252340000251
Figure BDA0000092252340000261
Figure BDA0000092252340000271
Figure BDA0000092252340000281
Figure BDA0000092252340000291
Figure BDA0000092252340000301
Figure BDA0000092252340000321
Figure BDA0000092252340000331
Figure BDA0000092252340000341
Figure BDA0000092252340000351
Figure BDA0000092252340000361
Figure BDA0000092252340000371
Figure BDA0000092252340000391
Figure BDA0000092252340000401
Figure BDA0000092252340000411
Figure BDA0000092252340000431
Figure BDA0000092252340000441
Figure BDA0000092252340000451
Figure BDA0000092252340000461
Figure BDA0000092252340000481
Figure BDA0000092252340000491
中间体19
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000492
i)4-苯基-哌啶-4-甲酸甲酯
向4-苯基-哌啶-4-甲酸4-甲苯磺酸酯(3.0g，0.008mol)在甲醇中的溶液加入硫酸(1.28mL，0.023mol)，在回流下加热12小时。蒸发过量甲醇，将残余物倒入冰和32％NaOH水溶液的冷却混合物(如有必要，调节pH至＞10)。将水相用DCM萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。将残余物与甲苯蒸发数次，粗品用于下一反应。
ii)1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸甲酯
在室温、向4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸(408mg，2.0mmol)(市售可得)、EDC(614mg，3.2mmol)、HOBT(490mg，3.2mmol)和三乙胺(1031μL，7.4mmol)在DCM(6mL)中的混合物缓慢加入4-苯基-哌啶-4-甲酸甲酯(439mg，2.0mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物在70g硅胶柱上进行用正庚烷和乙酸乙酯的快速色谱法，得到690mg 1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸甲酯。MS ISP(m/e)：406.3[(M+H)+]。
iii)1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸
向1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸甲酯(156mg，0.385mmol)在甲醇(2mL)中的溶液加入KOH水溶液(3M，770μL，2.31mmol)，在65℃搅拌12小时。将混合物冷却至0℃，用1N HCl水溶液调节至pH＝7。将溶剂在减压下蒸发，将残余物与甲苯共蒸发，得到316mg(纯度～48％)1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸，其直接用于下一步骤。MS ISP(m/e)：392.2[(M+H)+]。
中间体20
4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000501
i)4-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0000092252340000502
将0.5g(1.6mmol)4-(环丙基甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(市售可得)在20mL二噁烷中的混合物用4mL二噁烷中的4N HCl处理，在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干，不经进一步纯化即用于连续步骤。
ii)4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
将0.31g(1.4mmol)4′-氟-联苯基-4-甲酸、0.426g(1.71mmol)4-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐、0.552g(1.71mmol)TBTU和1.23mL DIPEA在25mL DMF中的混合物在室温搅拌过夜。蒸发至干后，残余物通过用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱的硅胶柱色谱法纯化，蒸发含有产物的馏分后得到0.51g(87％)标题混合物，为浅黄色粘稠油。MS ISP(m/e)：410.3[(M+H)+]。
iii)4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸
将0.51g(1.24mmol)4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯和1.87mL 4N NaOH水溶液在5mL乙醇中的混合物在75℃搅拌较长时间。浓缩混合物后，加入冰水，用HCl水溶液将pH调节至pH＝2。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，通过用由乙酸乙酯、庚烷和甲酸形成的梯度洗脱的硅胶柱色谱法纯化，蒸发含有产物的馏分后得到0.146g(31％)标题混合物，为白色泡沫。MSISP(m/e)：382.3[(M+H)+]。
中间体21
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000512
i)4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在氩气氛下、向真空干燥的750mL四颈烧瓶(具有机械搅拌器)装入6.6mL二异丙胺和100mL THF。将溶液冷却至-5℃/-10℃。历经20分钟加入29.1mL 1.6M在己烷中的正丁基锂。将浅黄色溶液在-5℃/-10℃搅拌30分钟，之后冷却至-75℃。历经50分钟加入10g(38.8mmol)乙基1-叔丁氧基羰基哌啶在75mL THF中的溶液。将黄色溶液在-75℃搅拌2小时。历经45分钟滴加9.8g(46.7mmol)2，2，2-三氟乙基碘在25mL THF中的溶液。将反应在-75℃搅拌1小时，允许升温过夜至环境温度。将反应冷却0℃，用250mL 10％柠檬酸水溶液淬灭。分离水层，用200mL乙酸乙酯萃取两次。将有机层用200mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。粗油通过用由庚烷和TBME形成的梯度的硅胶柱色谱法纯化，蒸发含有产物的馏分后得到5.2g(39％)标题混合物，为浅黄色油。MS ISP(m/e)：357.1[(M+H)+]。
ii)4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐
类似于合成4-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(中间体20步骤i)所述的程序，通过用二噁烷中的HCl使Boc-基团裂解，由4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：357.1[(M+H)+]。
iii)1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000092252340000522
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐和4′-氟-联苯基-4-甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：438.2[(M+H)+]。
iv)1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，由1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：410.2[(M+H)+]。
中间体22
4-环丁基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000531
i)4-环丁基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
Figure BDA0000092252340000532
类似于合成4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(中间体21步骤i)所述的程序，由1-叔丁氧基羰基哌啶和环丁基甲基溴制备标题化合物。MS(m/e)：326.3(M+H+)
ii)4-环丁基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0000092252340000533
类似于合成4-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(中间体20步骤i)所述的程序，通过用二噁烷中的HCl使Boc-基团裂解，由4-环丁基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：226.3[(M+H)+]。
iii)4-环丁基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000092252340000534
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由4-环丁基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐和4′-氟-联苯基-4-甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：424.2[(M+H)+]。
iv)4-环丁基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，由4-环丁基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：396.2[(M+H)+]。
中间体23
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-异丁基-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000541
i)4-异丁基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
Figure BDA0000092252340000542
类似于合成4-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(中间体21步骤i)所述的程序，由1-叔丁氧基羰基哌啶和1-碘-2-甲基丙烷制备标题化合物。MS ISP(m/e)：326.2[(M+NH4)+]。
ii)4-异丁基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0000092252340000543
类似于合成4-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(中间体20步骤i)所述的程序，通过用二噁烷中的HCl使Boc-基团裂解，由4-异丁基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：214.3[(M+H)+]。
iii)1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-异丁基-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000092252340000551
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由4-异丁基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐和4′-氟-联苯基-4-甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：412.3[(M+H)+]。
iv)1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-异丁基-哌啶-4-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，由4-异丁基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：384.2[(M+H)+]。
中间体24
5-氟-1′-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸
Figure BDA0000092252340000552
i)5-氟-2′，3′，5′，6′-四氧-[2，4′]联吡啶基-1′，4′-二甲酸1′-叔丁酯4’-乙酯
Figure BDA0000092252340000553
在惰性气氛下向250mL具有磁力搅拌棒的三颈圆底烧瓶(火焰干燥的)装入4g(22.7mmol)2-溴-5-氟吡啶、11.7g(45mmol)1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯、416mg(0.04mmol)三(二亚苄基丙酮)钯(0)、0.91mL三叔丁基膦(1M在甲苯中)和60mL甲苯。于18至23℃、在1小时内向暗红色溶液滴加50mL双(三甲基甲硅烷基)-氨基锂(1M在己烷中)。将暗褐色反应溶液在室温搅拌87小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离水层，用200mL乙酸乙酯萃取一次。将有机层用150mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，滤掉，在真空下浓缩。将残余物在硅胶上用庚烷和TBME形成的梯度洗脱而进行纯化，蒸发产物馏分后得到4g(50％)标题混合物，为黄色粘稠油。MS ISP(m/e)：253.3(M-Boc)/353.2[(M+H)+]。
ii)5-氟-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯盐酸盐
类似于合成4-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(中间体20步骤i)所述的程序，通过用二噁烷中的HCl使Boc-基团裂解，由5-氟-2′，3′，5′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶基-1′，4′-二甲酸1′-叔丁酯4’-乙酯制备标题化合物。MSISP(m/e)：253.1[(M+H)+]。
iii)5-氟-1′-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲 酸乙酯
Figure BDA0000092252340000562
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由5-氟-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯盐酸盐和4′-氟-联苯基-4-甲酸(市售可得)制备标题化合物。MSISP(m/e)：451.2[(M+H)+]。
iv)5-氟-1′-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸
Figure BDA0000092252340000563
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯裂解，由5-氟-1′-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：423.3[(M+H)+]。
中间体25
1′-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-6-三氟甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[3，4′]联吡啶基-4′-甲酸
Figure BDA0000092252340000571
i)6-三氟甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶基-1′，4′-二甲酸1′-叔丁酯4’-乙酯
类似于合成5-氟-2′，3′，5′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶基-1′，4′-二甲酸1′-叔丁酯4’-乙酯(中间体24步骤i)所述的程序，由1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。MS ISP(m/e)：403.2[(M+H)+]。
ii)6-三氟甲基-2′，3′，5′，6′-四氧-1′H-[3，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0000092252340000573
类似于合成4-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(中间体20步骤i)所述的程序，通过用二噁烷中的HCl使Boc-基团裂解，由6-三氟甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶基-1′，4′-二甲酸1′-叔丁酯4’-乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：303.3[(M+H)+]。
iii)1′-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-6-三氟甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[3，4′]联吡啶基 -4′-甲酸乙酯
Figure BDA0000092252340000581
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由6-三氟甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[3，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯盐酸盐和4′-氟-联苯基-4-甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：501.1[(M+H)+]。
iv)1′-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-6-三氟甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[3，4′]联吡啶基 -4′-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯裂解，由1′-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-6-三氟甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[3，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：473.1[(M+H)+]。
中间体26
5-氟-1′-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸
Figure BDA0000092252340000582
i)5-氟-1′-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′] 联吡啶基-4′-甲酸乙酯
Figure BDA0000092252340000591
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由5-氟-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯盐酸盐和4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：439.3[(M+H)+]。
ii)5-氟-1′-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢 -1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯裂解，由5-氟-1′-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：411.2[(M+H)+]。
中间体27
5-氟-1′-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸
Figure BDA0000092252340000592
i)5-氟-1′-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′] 联吡啶基-4′-甲酸乙酯
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由5-氟-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯盐酸盐和4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：439.2[(M+H)+]。
ii)5-氟-1′-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢 -1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯裂解，由5-氟-1′-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：411.2[(M+H)+]。
中间体28
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000601
i)1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000092252340000602
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯(WO2000071517)和4′-氟-联苯基-4-甲酸(市售可得)制备标题化合物。MSISP(m/e)：450.2[(M+H)+]。
ii)1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯裂解，由1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。MSISP(m/e)：422.1[(M+H)+]。
中间体29
1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000611
i)1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4- 甲酸乙酯
Figure BDA0000092252340000612
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯(WO2000071517)和5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：465.2[(M+H)+]。
ii)1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4- 甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯裂解，由1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：435.5[(M+H)+]。
中间体30
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000613
i)4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙 酯
Figure BDA0000092252340000621
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯(WO2000071517)和4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：438.2[(M+H)+]。
ii)4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯裂解由4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯制备主题化合物。MS ISP(m/e)：410.2[(M+H)+]。
中间体31
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000622
i)4-(4-氟-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙 酯
Figure BDA0000092252340000623
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯(WO2000071517)和4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：438.2[(M+H)+]。
ii)4-(4-氟-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯裂解，由4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISN(m/e)：408.4(M-H)。
中间体32
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸
i)4-(4-氟-苯基)-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000092252340000632
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(中间体20步骤ii)所述的程序，由4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯(WO2000071517)和4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸(市售可得)制备标题化合物。MS ISP(m/e)：453.2[(M+H)+]。
ii)4-(4-氟-苯基)-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯裂解，由4-(4-氟-苯基)-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISN(m/e)：423.4(M-H)。
中间体33
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000092252340000641
i)4-(4-氟-苯基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-甲酸乙酯
在惰性条件下向100mL具有磁力搅拌棒的四颈烧瓶装入10mL MeCN中的0.89g(5.5mmol)CDI。在0-5℃、于15分钟内滴加0.99g(5.5mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪在10mL MeCN中的溶液。将浅黄色溶液在0-5℃搅拌15分钟，在20℃搅拌3小时。90分钟后，加入另外70mg CDI。加入5mL MeCN中的1.2g(4.8mmol)4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯(WO2000071517)。将混合物加热共持续5天至回流。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶于15mL N，N-二甲基乙酰胺中，在微波辐射下于200℃加热30分钟，进行两次。将暗褐色反应溶液在高真空下浓缩。将残余物溶于100mL水至100mL乙酸乙酯之间，然后萃取。将水层用100mL乙酸乙酯萃取一次，将有机层用100mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，通过用由异丙醇和庚烷形成的梯度洗脱的硅胶柱色谱法纯化。将含有产物的馏分蒸发，得到0.65g(29％)标题混合物，为浅黄色粘稠油。MS ISP(m/e)：458.3[(M+H)+]。
ii)4-(4-氟-苯基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-甲酸
类似于合成4-环丙基甲基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸(中间体20步骤iii)所述的程序，通过用LiOH·H2O进行酯断裂，由4-(4-氟-苯基)-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。MS ISP(m/e)：430.3[(M+H)+]。
实施例114
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-酰胺
Figure BDA0000092252340000651
在室温、向1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸(105mg，纯度～48％，0.128mmol)、EDC(39mg，0.205mmol)、HOBT(31mg，0.205mmol)和三乙胺(66μL，0.473mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物缓慢加入(S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(29mg，0.154mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物在10g硅胶柱上进行用正庚烷和乙酸乙酯的快速色谱法，得到23mg1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-酰胺。MS ISP(m/e)：563.3[(M+H)+]。
类似于合成1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-酰胺(实施例114)所述的程序，已由其相应的原料合成更多的哌啶衍生物，如表3所述。表3包含实施例115-实施例200。
表3
Figure BDA0000092252340000652
Figure BDA0000092252340000661
Figure BDA0000092252340000681
Figure BDA0000092252340000691
Figure BDA0000092252340000701
Figure BDA0000092252340000711
Figure BDA0000092252340000721
Figure BDA0000092252340000731
Figure BDA0000092252340000741
Figure BDA0000092252340000751
Figure BDA0000092252340000761
Figure BDA0000092252340000771
Figure BDA0000092252340000801
Figure BDA0000092252340000811
Figure BDA0000092252340000821
Figure BDA0000092252340000831
Figure BDA0000092252340000841
实施例201
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(RS)-2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
Figure BDA0000092252340000842
由4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺(实施例200)通过手性HPLC分离法分离得到标题化合物，为灰白色固体。MS ISP(m/e)：585.2[(M+H)+]。
实施例202
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(SR)-2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
Figure BDA0000092252340000851
由4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺(实施例200)通过手性HPLC分离法分离而得到标题化合物，为灰白色固体。MS ISP(m/e)：585.2[(M+H)+]。
中间体34
4-[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基氨基甲酰基]-4-苯基-哌啶-1-碳酰氯
i)4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
将4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺TFA-盐(260mg，0.590mmol)溶解于乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液中。将水相用乙酸乙酯萃取三次，将有机层合并，经Na2SO4干燥，溶剂蒸发，得到195mg 4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺。MS ISP(m/e)：327.3[(M+H)+]。
ii)4-[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基氨基甲酰基]-4-苯基-哌啶-1-碳酰氯
于0℃、氩气氛下向三光气(172mg，0.6mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加入吡啶(106μL，1.32mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液和4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺(195mg，0.6mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液。在室温搅拌12小时后，将反应混合物倒入冰水中，将水层用NaCl饱和，然后用二氯甲烷萃取6次，将合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。将残余物在10g硅胶柱上通过用正庚烷和乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到233mg 4-[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基氨基甲酰基]-4-苯基-哌啶-1-碳酰氯。MS ISN(m/e)：387.4[(M-H)-]。
中间体35
4-苯基-4-((S)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-碳酰氯
Figure BDA0000092252340000861
类似于合成4-[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基氨基甲酰基]-4-苯基-哌啶-1-碳酰氯(中间体14)所述的程序，由4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺与三氟乙酸的复合物(中间体4)和三光气制备标题化合物。MS ISP(m/e)：371.3[(M+H)+]。
实施例203
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
Figure BDA0000092252340000862
向60mg(0.154mmol)4-[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基氨基甲酰基]-4-苯基-哌啶-1-碳酰氯在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入28mg(0.154mmol)1-氟苯基)哌嗪和39μL(0.231mmol)二异丙基乙基胺，在室温搅拌48小时。将反应混合物在10g硅胶柱上进行用二氯甲烷和甲醇的快速色谱法，得到59mg 1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺。MS ISP(m/e)：533.4(100)[(M+H)+]。
类似于合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺(实施例203)所述的程序，已由其相应的原料合成更多的哌啶衍生物，如表4所述。表4包含实施例204-实施例230。
表4
Figure BDA0000092252340000871
Figure BDA0000092252340000881
Figure BDA0000092252340000891
Figure BDA0000092252340000911
Figure BDA0000092252340000921
实施例231
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
Figure BDA0000092252340000931
i)4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
将4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺TFA-盐(500mg，1.146mmol)溶解于乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液中。将水相用乙酸乙酯萃取三次，将有机层合并，经Na2SO4干燥，将溶剂蒸发，得到331mg 4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺。
ii)1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
向66.4mg(0.409mmol)N，N’-羰基二咪唑在干燥THF(4mL)中的溶液加入74mg(0.409mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪，将反应混合物在室温搅拌3小时。加入溶解于THF(2mL)的40mg(0.124mmol)4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺。将混合物在回流下加热12小时。将反应混合物在20g硅胶柱上进行用正庚烷和乙酸乙酯的快速色谱法，得到62mg 1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺。MS ISP(m/e)：529.3(100)[(M+H)+]。
实施例232
4-苯基-1-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
类似于合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺(实施例231)所述的程序，由4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺、CDI和1-苯基-哌嗪制备标题化合物。MS ISP(m/e)：497.5[(M+H)+]。
实施例233
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺
Figure BDA0000092252340000941
类似于合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺(实施例231)所述的程序，由4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺、CDI和1-(4-氟苯基)哌嗪制备标题化合物。MS ISP(m/e)：521.5[(M+H)+]。
如上所述，式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理性质。已经发现，本发明的化合物是神经激肽3(NK-3)受体拮抗剂。按照下文给出的测试对化合物进行研究。
实验方法
按照下文给出的测试法对化合物进行研究。
[3H]SR142801竞争结合测定
采用[3H]SR142801(目录号TRK1035，比活性：74.0Ci/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited，Buckinghamshire，UK)和由瞬时表达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜，进行hNK3受体结合试验。解冻后，将膜匀浆在4℃于48,000Xg离心10分钟，将沉淀物重新混悬于50mM Tris-HCl、4mM MnCl2、1μM磷酸阿米酮、0.1％BSA结合缓冲液(pH 7.4)中，最终分析浓度为5μg蛋白质/孔。对于抑制试验，将膜与浓度等于放射性配体KD值的[3H]SR142801和10种浓度的抑制性化合物(0.0003-10μM)(总反应体积为500μl)于室温孵育75分钟。在孵育结束时，将膜过滤到具有Filtermate 196采集器(Packard BioScience)的单元滤器(96-孔白色微量滴定板，结合有GF/C滤器，预先在0.3％PEI+0.3％BSA中孵育1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)上，用冰冷的50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)洗涤4次。在10μM SB222200存在下测定两种放射性配体的非特异性结合。加入45μl Microscint 40(Canberra PackardS.A.，Zürich，瑞士)和振摇1小时后，在淬灭校正的Packard Top-计数微量板闪烁计数器上对滤器上的放射活性进行计数(5分钟)。采用Excel-fit 4软件(Mirocsoft)，按照Hill方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝斜率因子。由抑制曲线得到IC50值，采用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算亲和常数(Ki)值，其中[L]是放射性配体的浓度，KD是来自饱和等温线的受体的解离常数。所有试验一式两份进行，计算各Ki值的平均值±标准误差(SEM)。
下表显示了hNK-3受体亲和力＜0.10μM的优选化合物的一些结果。
Figure BDA0000092252340000951
Figure BDA0000092252340000961
Figure BDA0000092252340000971
Figure BDA0000092252340000981
式I化合物及其可药用的嘲口成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。但是，施用还可以经直肠、例如以栓剂形式或胃肠外、例如以注射溶液形式进行。
式I化合物及其可药用的酸加成盐可以用药学上惰性的用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸剂和硬明胶胶囊的无机或有机赋形剂加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂，用于例如片剂、糖衣丸剂和硬明胶胶囊剂。
适于软明胶胶囊的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适于生产溶液和糖浆剂的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内改变，并且当然将适合于各具体情况中的个体需求。通常，当口服施用时，约10至1000mg通式I化合物/人的日剂量应当是适当的，虽然当需要时也可以超出上述上限。
实施例A
以常用方式制备了下述组成的片剂：
Figure BDA0000092252340000991
实施例B
制备了下述组成的胶囊：
Figure BDA0000092252340000992
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合器中，向其中加入滑石粉，充分混合。通过机器将混合物填充入硬明胶胶囊中。
实施例C
制备了下述组成的栓剂：
Figure BDA0000092252340000993
将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。然后，向其中加入微细粉末状的活性物质，搅拌直至其完全消失。将混合物倒入适宜大小的栓剂模具中，放置冷却，然后从模具中取出栓剂，在蜡纸或金属箔中单独包装。

Claims (19)

1.式I化合物或其药学活性盐，
Figure FDA0000092252330000011
其中
R1是-芳基或杂芳基，其任选地被卤素、被卤素取代的低级烷基取代，或是
-(CH2)n-环烷基，n是0、1或2，
-低级烷基、
-低级链烯基或
-被卤素取代的低级烷基；
R2是
-CRR’-芳基或杂芳基，该环任选地被卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基取代，
-CRR’-环烷基、
-CRR’-低级烷基，或是
-NR-芳基或NR-杂芳基，该环任选地被卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基取代，或是NR-环烷基，或是
-茚满-1-基或茚满-2-基，其任选地被羟基取代；
R3是氢或低级烷基，或
R2和R3与它们所连接的N-原子一起形成2，3-二氢-1-H-异吲哚基或哌啶环，其任选地被杂芳基取代；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure FDA0000092252330000021
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基或＝O取代，或是环烷基；
Figure FDA0000092252330000022
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
2.由权利要求1的式I所包括的式Ia化合物或其药学活性盐，
Figure FDA0000092252330000023
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure FDA0000092252330000024
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
3.根据权利要求2的式Ia化合物，所述化合物为：
1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸(2-甲基-1-苯基-丙基)-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸(2-环丙基-1-苯基乙基)-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(3-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺或
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(SR)-2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺。
4.由权利要求1的式I所包括的式Ib化合物或其药学活性盐，
Figure FDA0000092252330000041
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure FDA0000092252330000042
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
5.根据权利要求4的式Ib化合物，所述化合物为：
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺
1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺
1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺
1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰基]-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺或
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺。
6.由权利要求1的式I所包括的式Ic化合物或其药学活性盐，
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
是杂芳基，该环任选地被低级烷基或＝O取代；
Figure FDA0000092252330000053
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
7.根据权利要求6的式Ic化合物，所述化合物为：1-[6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶-3-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺。
8.由权利要求1的式I所包括的式Id化合物或其药学活性盐，
Figure FDA0000092252330000061
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure FDA0000092252330000062
是杂环烷基，该环任选地被低级烷基或＝O取代；
Figure FDA0000092252330000063
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
9.根据权利要求8的式Id化合物，所述化合物为：
4-(4-氟-苯基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
4-苯基-1-(4-硫代吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基乙基)-酰胺
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺或
1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺。
10.由权利要求1的式I所包括的式Ie化合物或其药学活性盐，
Figure FDA0000092252330000071
其中
hal是卤素；
R和R’彼此独立地为氢、(CH2)n-环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或羟基，或R和R’二者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
Figure FDA0000092252330000072
是杂环烷基，该环任选地被低级烷基或＝O取代；
Figure FDA0000092252330000073
是芳基、杂芳基或杂环烷基，该环任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基、氰基、氨基、C(O)-低级烷基、C(O)NH2、S(O)2-低级烷基或＝O取代，或是环烷基。
11.根据权利要求10的式Id化合物，所述化合物为：1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是杂芳基，其任选地被卤素取代，或是-(CH2)n-环烷基，n是0、1或2，或是低级烷基、低级链烯基或被卤素取代的低级烷基。
13.根据权利要求12的式I化合物，所述化合物为：
4-环己基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
4-环戊基-1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
4-环戊基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
4-环戊基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺
1-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-4-(2-甲基-烯丙基)-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺或
5-氟-1′-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)乙基]-酰胺。
14.用于制备权利要求1-13中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括：
a)在碱性含水条件下将式IV化合物的醚基裂除，
Figure FDA0000092252330000081
以得到相应的酸衍生物，然后在碱存在下用适合的氢基甲酰氯、酰氯或羧酸与胺/肼和偶联试剂偶联，以获得下式哌啶衍生物，
Figure FDA0000092252330000082
其中所述定义如权利要求1所述，
并且如果需要，将所得的化合物转化成可药用的酸加成盐；
或
b)-将式V化合物
Figure FDA0000092252330000083
与相应的酰氯在碱存在下偶联，或
-将式V化合物与适合的酸衍生物用偶联试剂在碱存在下偶联，或
-用CDI或光气活化式V化合物，随后与适合的胺衍生物偶联，其中所述定义如权利要求1所述，
并且如果需要，将所得的化合物转化成可药用的酸加成盐。
15.不论通过如权利要求14所述的方法还是通过等同方法制备的根据权利要求1-13中任一项的化合物。
16.药物，其含有如权利要求1-13中任一项所述的一种或多种化合物以及可药用的赋形剂。
17.根据权利要求16的药物，其用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
18.如权利要求1-13中任一项所述的化合物在制备用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺陷多动障碍(ADHD)的药物中的用途。
19.如上所述的本发明。
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