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KR20060066721A - Ｎｋ3 수용체 길항제로서의 시클로프로필 유도체 - Google Patents

Ｎｋ3 수용체 길항제로서의 시클로프로필 유도체 Download PDF

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KR20060066721A
KR20060066721A KR1020067002995A KR20067002995A KR20060066721A KR 20060066721 A KR20060066721 A KR 20060066721A KR 1020067002995 A KR1020067002995 A KR 1020067002995A KR 20067002995 A KR20067002995 A KR 20067002995A KR 20060066721 A KR20060066721 A KR 20060066721A
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KR
South Korea
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methyl
phenyl
piperidin
amide
cyclopropanecarboxylic acid
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020067002995A
Other languages
English (en)
Inventor
얀 켈레르
토레 한센
안데르스 포울센
베리트 비외른홀름
토마스 룰란트
모르텐 방 뇌르고르
쇠렌 묄레르 닐센
Original Assignee
하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34955924&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20060066721(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 filed Critical 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 시클로프로필 유도체 및 그의 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 NK3 수용체 길항제이고, 따라서, NK3 수용체가 관련된 질환, 예를 들면, 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다:

Description

ＮＫ3 수용체 길항제로서의 시클로프로필 유도체 {CYCLOPROPYL DERIVATIVES AS NK3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은, NK3 수용체 길항제이고 NK3 수용체 관련 질환의 치료에 매우 유용한, 신규 화합물에 관한 것이다.
3 종의 타키키닌인, 물질 P (substance P) (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)는 말초 및 중추 신경계 전체에 걸쳐 널리 분포되어 있다. 상기 신경펩티드의 생물학적 작용은 3 종의 뉴로키닌 수용체, NK1, NK2 및 NK3 에의 결합 및 후속하는 상기 수용체의 활성화를 통해 일차적으로 매개된다. 물질 P 는 NK1 수용체에 대한 내인성 리간드이고, 유사하게, NKA 및 NKB 는 각각 NK2 및 NK3 수용체에 대한 것으로 생각된다. 그러나, 최근 데이타는 타키키닌계 내에서 교차-반응성이 존재한다는 것을 나타내고, 이는, NKA 및 NKB 모두가 유력하게 NK1 수용체와 결합할 수 있고 활성화시킬 수 있다는 것으로서 생리학적으로 연관지을 수 있다 (검토를 위해, [Maggi, CA 등: Trends Pharmacol Sci. 1997, 18, p351-5] 참조). 상기 3 종의 수용체 하부유형은 G-단백질-커플링된 수용체 슈퍼 페밀리 (super family)에 속하고, 마우스, 래트 및 인간을 포함하는 각종 종에서 클론화되고 있다 (Nakanishi S: Annu Rev Neurosci. 1991, 14, p123-36).
상기 3 종의 타키키닌 수용체는 중추신경계 및 말초신경계 모두에서 발현된다. NK3 수용체는 주로 피질, 줄무늬체, 흑색질 치밀부 (substantia nigra compacta), 배쪽 피개 구역 (ventral tegmental area), 시상하부 (hypothalamus), 편도 (amygdala) 및 해마 (hippocampus)를 포함하는 중추신경계 부위에서 발현된다 (Stroessl AJ 등: Brain Res. 1990, 534, p1-7, Koutcherov Y 등: Neuroreport. 2000, 11, p3127-31). 말초신경계에서, NK3 수용체는 결장, 신장, 허파 및 방광을 포함하는 부위에서 발현된다 (Regoli D 등: Trends Pharmacol Sci. 1988 Aug;9(8): 290-5, Kamali F: Curr Opin Investig Drugs. 2001 Jul;2(7):950-6). 중추신경계에서, NK3 수용체는 콜린성 신경세포 (Chen LW 등: Neuroscience. 2001;103(2):413-22), 노르아드레날린성 신경세포 ([Oury-Donat F 등: J Pharmacol Exp Ther. 1995, 274, p148-54] 내의 참고문헌) 및 도파민성 신경세포 (Keegan KD 등: Br. J. Pharmacol. 1992, 105, p3-5) 상에서 발현한다. 상기 결과와 일치하게도, NK3 수용체의 활성이 각종 모노아민 전달체, 예를 들면, 도파민 및 아세틸콜린 (Marco N 등: Neuropeptides. 1998, 32, p481-8, Stoessl AJ 등: Brain Res. 1990, 517, p111-6), 노르아드레날린 (Jung M 등: Neuroscience. 1996, 74, p403-14) 및 세로토닌 (Stoessl AJ 등: Brain Res. 1990, 517, p111-6)의 조절에 연관된 것으로 보고되어 왔다.
상기 NK3 수용체-매개된 모노아민계의 조절로 인해, NK3 수용체가 기억, 학습, 피질 작용 (cortical processing) 및 행동 제어를 포함하는 다양한 기능에 관여되고 (Yip J 등: Br J Pharmacol. 1997, 122, p715-25, Ding YQ 등: J Comp Neurol. 1996, 364, p290-310, Mileusnic D 등: Neurobiol Aging. 1999, 20, p19-35), 이는 각종 생리학적 및 신경계 장애에 관한 표적이 된다는 것이 뒷받침된다 (Emonds-Alt X 등: Can J Physiol Pharmacol. 2002, 80, p482-8, Kamali F, Curr Opin Investig Drugs. 2001, 2, p950-6, Langlois X 등: J Pharmacol Exp Ther. 2001, 299, p712-7). 실제로, NK3 수용체는 불안 조정에 관련된 것으로 보고되었다 (Ribeiro SJ 등: Neuropeptides. 1999, 33, p181-8).
또한, NK3 수용체 길항제 SR142801 이 정신분열증, 특히, 양성 증상에 대해 효과가 있는 것으로 보고되었다. SR142801 은, 예를 들면, EP 673928 에 기재되어 있다. SR142801 구조를 하기에 대략적으로 제시한다 (Kamali F: Curr Opin Investig Drugs. 2001, Jul;2(7):950-6).
Figure 112006010404616-PCT00001
생체 내에서, NK3 수용체의 중추신경계 활성이 고혈압 및 빈맥 (tachycardia)을 매개하고 (Nagashima A 등: Brain Res. 487, 1989, p392-396, Takano Y 등: Brain Res. 1990, 528, p231-7, Picard P 등: Br J Pharmacol. 1994, 112, p240-9), 반면, 말초신경계에서의 NK3 수용체 활성은 저혈압 및 서맥 (bradycardia)을 매개하는 것으로 (Couture R 등: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1989, 340, p547-57) 보고되었다. 추가적인 생체 내 연구를 통해, NK3 수용체 활성이 수분, 염분 및 알코올 섭취량을 감소시킨다는 것이 제시되었고 (Massi M 등: Brain Res Bull. 1991 26 p155-60, Massi M 등: Neurosci Lett. 1988, 92, p341-6 및 Ciccocioppo R 등: Brain Res Bull. 1994, 33, p71-7), 이는, MCH 신경세포 상에 NK3 수용체가 위치하는 것과 함께, 음식 섭취 조절에 있어서의 NK3 수용체의 역할을 뒷받침한다(Griffond B 등: J Chem Neuroanat. 1997, 12, p183-9)이 제시되었다. 추가적 생체 내 연구를 통해, NK3 수용체가 신장의 수분 및 전해질 항상성 조절에 연관된다는 것이 제시되었다 (Yuan YD: Br J Pharmacol. 1997, 120, p785-96). NK3 수용체 활성은 위산 분비를 억제하고 (Improta G 등: Peptides. 1991, 12, p1433-4), 구강 이상운동증 (Liminga U 등: Pharmacol Biochem Behav. 1991, 38, p617-20) 및 부종 (Inoue H 등: Inflamm Res. 1996, 45, p316-23)을 유발하는 것으로 보고되었다.
시험관 내 NK3 활성은 경련성 효과 (proconvulsive effect)가 있고 (Maubach KA 등: Neuroscience. 1998, 83, p1047-62), 허혈 손상에서 과흥분성을 매개하는 것 (Stumm R 등: J Neurosci. 2001, 21, p798-811)으로 보고되었다.
선택적 고친화성 비펩티드 NK3 수용체 길항제는 항통각성 (Fioramonti J 등: Neurogastroenterol Motil. 2003, 15, p363-9, Couture R 등: Life Sci. 2000, 66, p51-65, Julia V 등: Gastroenterology. 1999, 116, p1124-31, Coudore-Civiale MA: European Journal of Pharmacology 1998, 361, p175-184)이고 진통성 (Houghton AK 등: Neuropharmacology. 2000, 39, p133-40)임이 제시되었다. 또 한, 변비를 적극적으로 방지하는, 장기 통증 (visceral pain)에 대한 NK3 수용체 길항제의 지속적 효과가 연구를 통해 증명된다 (Mayer EA 등: Gastroenterology. 1999, 116, p1250-2, Julia V 등: Gastroenterology. 1999 116 p1124-31). 유사하게, NK3 수용체 억제는 염증성 장 질환에 대한 창자 염증 강조 (highlighting) 작용 (Mazelin L 등: Life Sci. 1998, 63, p293-304), 기침, 기도 과민반응, 미세혈관 과민 및 기관지 수축 감소 (Daoui S 등: Am J Respir Crit Care Med. 1998, 158, p42-8 , Rumsey WL 등: J Pharmacol Exp Ther. 2001, 298, p307-15, Daoui S 등: Pulm Pharmacol Ther. 1997 10 p261-70)를 예방하는 것으로 제시된다. 파킨슨 (Parkinson) 병에 대한 치료 전략으로서 NK3 수용체를 억제하는 것이 다수의 보고서에서 실체화되었다 (Arenas E: J Neurosci. 1991, 11, p2332-8, KemelmL 등: J Neurosci. 2002, 22, p1929-36).
따라서, 임상 전, 생체 내 및 시험관 내 연구는 NK3 수용체 길항제가 하기를 포함하는 각종 장애의 치료 또는 예방에 적절하다는 것을 뒷받침한다: 정신분열증, 우울증, 불안, 파킨슨병, 통증, 경련, 기침, 천식, 기도 과민반응, 미세혈관 과민, 기관지 수축, 창자 염증, 염증성 장 질환, 고혈압, 수분 및 전해질 항상성에서의 불균형, 허혈, 부종 및 혈장의 혈관외 유출.
따라서, NK3 수용체 길항제가 필요하다. 본 발명자는 이제 NK3 수용체에 대해 강한 친화성을 갖는 상기와 같은 화합물을 발견하였다.
몇몇 특허 출원, 예를 들면, EP 474561, EP 512901 및 WO 03/051869 는 NK 수용체 길항제로서 개시된 화합물에 관한 것이다. 특히, 몇몇 특허 출원, 예를 들면, WO 9710211, US 5434158 및 EP 673928 은 NK3 수용체 길항제로서 개시된 화합물에 관한 것이다. US 5750549 는 NK1 수용체 길항제로서의 시클로펜탄 유도체를 개시한다.
본 발명의 화합물은 모든 시클로프로필 유도체이다. 후술되는 바와 같이, 일부 특허 출원은 상이한 시클로프로판 유도체에 관한 것이다. 그러나, 이들 특허 출원 중 어느 것도 NK3 수용체 또는 다른 NK 수용체에 관한 것이 아니다.
JP 03056415 는 하기 화학식의 뇌허혈 치료용 시클로프로판 유도체를 기재하고 있다:
Figure 112006010404616-PCT00002
.
EP 68999 는 하기 화학식의 우울증 치료용 시클로프로판 유도체를 기재하고 있다:
Figure 112006010404616-PCT00003
.
본 발명의 개요
본 발명의 목적은 NK3 수용체에서의 길항제인 화합물을 제공하는 것이다. 상기 화합물 중 일부는 NK1 및/또는 NK2 수용체에 대한 친화성을 또한 가질 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 염 , 특히, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112006010404616-PCT00004
(식 중, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다). 본 발명은, 특히, 상기 화합물의 (1S,2R)-이성질체를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 약물에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다: 정신분열증, 정신 장애, 우울증, 불안, 파킨슨병, 통증, 경련, 기침, 천식, 기도 과민반응, 미세혈관 과민, 기관지 수축, 창자 염증, 염증성 장 질환, 고혈압, 수분 및 전해질 항상성에서의 불균형, 허혈, 부종 및 혈장의 혈관외 유출.
더욱이, 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 하기로 이 루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료법을 또한 제공한다: 정신분열증, 정신 장애, 우울증, 불안, 파킨슨병, 통증, 경련, 기침, 천식, 기도 과민반응, 미세혈관 과민, 기관지 수축, 창자 염증, 염증성 장 질환, 고혈압, 수분 및 전해질 항상성에서의 불균형, 허혈, 부종 및 혈장의 혈관외 유출.
정의
"할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"C1 -6-알크(엔/인)일"이라는 표현은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다.
"C1 -6 알킬"이란 용어는, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭한다.
"C2 -6 알케닐"이란 용어는, 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함하나 이에 제한되지 않는, 1 개의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 기를 나타낸다.
"C2 -6 알키닐"이란 용어는, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않는, 1 개의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 기를 나타낸다.
"C3 -8-시클로알크(엔)일"이란 표현은 C3 -8-시클로알킬 또는 C3 -8-시클로알케닐기를 의미한다.
"C3 -8-시클로알킬"이란 용어는, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소수 3 내지 8 의 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보사이클을 나타낸다.
"C3 -8-시클로알케닐"이란 용어는, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소수 3 내지 8 이고 1 개의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보사이클을 나타낸다.
"C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일"이란 표현에서, "C3 -8-시클로알크(엔)일" 및 "C1 -6-알크(엔/인)일"이란 용어는 상기 정의된 바와 같다.
"C1 -6-알크(엔/인)일옥시"라는 용어는 화학식 C1 -6-알크(엔/인)일-O- (식 중, C1-6-알크(엔/인)일은 상기 정의된 바와 같다)인 기를 지칭한다.
"C1 -6-알크(엔/인)일-카르보닐", "C1 -6-알크(엔/인)일-아미노카르보닐" 및 "디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐"이란 용어는 화학식 C1 -6-알크(엔/인)일-CO-, C1-6-알크(엔/인)일-NH-CO- 및 (C1 -6-알크(엔/인)일)2-N-CO- (식 중, C1 -6-알크(엔/인)일은 상기 정의된 바와 같다)인 기를 각각 지칭한다.
"C1 -6-알크(엔/인)일-아미노", "디-(C1 -6-알킬)아미노", "C1 -6-알크(엔/인)일티오", "할로-C1 -6-알크(엔/인)일", "할로-C1 -6-알크(엔/인)일-술포닐", "할로-C1-6-알크(엔/인)일-술파닐", "C1 -6-알크(엔/인)일술포닐" 및 "C1 -6-알크(엔/인)일술파닐" 등의 표현에서, "C1 -6-알크(엔/인)일" 및 "할로"라는 용어는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실"이란 용어는 포르밀, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일카르보닐 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일-카르보닐기 (이 중, C1 -6-알크(엔/인) 및 C3 -8-시클로알크(엔)일은 상기 정의된 바와 같고, 아릴은 하기 정의된 바와 같다)을 지칭한다.
"티오아실"이란 용어는 카르보닐기가 티오카르보닐기로 대체된, 상응하는 아실기이다.
"아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸과 같은 카르보시클릭 방향족기, 특히, 페닐을 지칭하고, 치환 또는 비치환 카르보시클릭 방향족기 모두를 포함한다. 따라서, 상기 아릴은 하기에 정의된 치환기 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다. 따라서, 본원에 사용되는 아릴이란 용어는, 방향족기가 하기에 정의된 치환기 목록, 예를 들면, C1 -6-알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 임의 치환 카르보시클릭 방향족기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 상기 아릴은 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 하나 이상의 탄소 원자, 및 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"이란 용어는, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피리딜 및 푸라닐, 특히, 피리미딜, 인돌릴 및 티에닐을 포함하나 이에 제한되지 않는, 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭기를 지칭한다. 본원에 사용되는 헤테로아릴이란 용어는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 모두를 포함한다. 따라서, 헤테로아릴은 하기에 정의된 바와 같은 치환기 목록, 예를 들면, C1 -6-알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
본원에 사용되는 "모노시클릭 헤테로아릴"이란 용어는 1 내지 5 개의 탄소 원자, 및 O, S 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 방향족계를 지칭한다.
따라서, "헤테로아릴"이란 용어는, 1H-테트라졸릴, 3H-1,2,3-옥사티아졸릴, 3H-1,2,4-옥사티아졸릴, 3H-1,2,5-옥사티아졸릴, 1,3,2-옥사티아졸릴, 1,3,4-옥사티아졸릴, 1,4,2-옥사티아졸릴, 3H-1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,4,2-디옥사졸릴, 3H-1,2,3-디티아졸릴, 3H-1,2,4-디티아졸릴, 1,3,2-디티아졸릴, 1,4,2-디티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1H-피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 1H-펜타졸과 같으나 이에 제한되지 않는, 5-원 모노시클릭 고리를 지칭한다.
또한, "헤테로아릴"이란 용어는 1,2,3-옥사티아지닐, 1,2,4-옥사티아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 4H-1,3,5-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사티아지닐, 1,4,3-옥사티아지닐, 1,2,3-디옥사지닐, 1,2,4-디옥사지닐, 4H-1,3,2-디옥사지닐, 4H-1,3,5-디옥사지닐, 1,4,2-디옥사지닐, 2H-1,5,2-디옥사지닐, 1,2,3-디티아지닐, 1,2,4-디티아지닐, 4H-1,3,2-디티아지닐, 4H-1,3,5-디티아지닐, 1,4,2-디티아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-1,2,3-옥사디아지닐, 2H-1,2,4-옥사디아지닐, 2H-1,2,5-옥사디아지닐, 2H-1,2,6-옥사디아지닐, 2H-1,3,4-옥사디아지닐, 2H-1,3,5-옥사디아지닐, 2H-1,2,3-티아디아지닐, 2H-1,2,4-티아디아지닐, 2H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,2,6-티아디아지닐, 2H-1,3,4-티아디아지닐, 2H-1,3,5-티아디아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 2H-1,4-옥사지닐, 2H-1,2-티아지닐, 2H-1,3-티아지닐, 2H-1,4-티아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피리딜, 2H-피라닐, 2H-티이닐과 같으나 이에 제한되지 않는 6-원 모노시클릭 고리를 지칭한다.
최종적으로, "헤테로아릴"이란 용어는 또한 3H-1,2,3-벤족사티아졸릴, 1,3,2-벤조디옥사졸릴, 3H-1,2,3-벤조디티아졸릴, 1,3,2-벤조디티아졸릴, 벤즈푸라자닐, 1,2,3-벤족사디아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 2,1-벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 3H-1,2-벤족사티올릴, 1,3-벤족사티올릴, 3H-2,1-벤족사티올릴, 3H-1,2-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디옥솔릴 3H-1,2-벤조디티올릴, 1,3-벤조디티올릴, 1H-인돌릴, 2H-이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 1-벤조티에닐, 2-벤조티에닐, 1H-2,1-벤족사지닐, 1H-2,3-벤족사지닐, 2H-1,2-벤족사지닐, 2H-1,3-벤족사지닐, , 2H-1,4-벤족사지닐, 2H-3,1-벤족사지닐, 1H-2,1-벤조티아지닐, 1H-2,3-벤조티아지닐, 2H-1,2-벤조티아지닐, 2H-1,3-벤조티아지닐, 2H-1,4-벤조티아지닐, 2H-3,1-벤조티아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 1H-2-벤조피라닐, 2H-1-벤조피라닐, 1H-2-벤조티오피라닐 또는 2H-1-벤조티오피라닐과 같으나 이에 제한되지 않는 비시클릭 고리를 지칭한다.
"치환기 목록"이란 표현은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알킬 (예를 들면, 메틸), C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐, C1-6-알킬카르보닐아미노 및 C1 -6-알킬카르보닐C1 -6-알킬아미노"로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 의미한다.
질환 또는 장애와 관련하여 본원에서 사용되는 "치료"라는 용어에는, 경우에 따라, 예방 또한 포함된다.
본 발명의 화합물 및 그의 염
본 발명은 NK3 수용체에서 길항제인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 이러한 제품은, 예를 들면, 정신분열증, 정신 장애, 우울증, 불안 또는 파킨슨병과 같은 특정 질환의 치료에 유용할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 같은 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112006010404616-PCT00005
{식 중,
- R1-R5 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐; 예컨대, 메틸), C3-8-시클로알크(엔)일 (예를 들면, C3 -8-시클로알킬), C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬), 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노 (예를 들면, C1-6-알킬아미노), 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노 (예를 들면, 디-(C1-6-알킬)아미노), C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 (예를 들면, C1 -6-알킬카르보닐), 아미노카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐 (예를 들면, C1 -6-알킬아미노카르보닐), 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카르보닐 (예를 들면, 디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐)), 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 (예를 들면, C1 -6-알콕시; 예컨대, 메톡시), C1-6-알크(엔/인)일티오 (예를 들면, 메틸티오와 같은 C1 -6-알킬티오), 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, 트리플루오로메틸과 같은 할로-C1 -6-알킬), 할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐 (예를 들면, 트리플루오로메틸술포닐), 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술파닐 (예를 들면, 트리플루오로메틸술파닐) 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐 (예를 들면, C1 -6-알킬술포닐)로부터 선택되고;
- R6 은 수소, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, 트리플루오로메틸), C1-6-알크(엔/인)일 (예를 들면, 메틸과 같은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐), C3-8-시클로알크(엔)일 (예를 들면, C3 -8-시클로알킬) 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬)로부터 선택되고;
- R7 은 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 은 아릴-CR8R9- 기 (식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐; 예컨대, 메틸), C3 -8-시클로알크(엔)일 (예를 들면, C3 -8-시클로알킬) 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬)로부터 선택된다)이고;
- n 은 0, 1, 또는 2 이고;
Q 는 하기 (i)-(vii)으로부터 선택된다 (화살표는 부착 지점을 나타낸다):
Figure 112006010404616-PCT00006
Figure 112006010404616-PCT00007
[식 중, R10 은 임의 치환 아릴이고;
R11 은 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 벤질, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐 (예를 들면, 트리플루오로메틸술포닐), C1 -6-알크(엔/인)일술포닐 (예를 들면, C1 -6-알킬술포닐), 아릴술포닐, 아릴아실, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 (예를 들면, C1 -6-알킬카르보닐), 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐 (예를 들면, C1 -6-알킬아미노카르보닐) 및 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카르보닐 (예를 들면, 디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐)로부터 선택되고;
R12 는 임의 치환 아릴이고;
R13 은 수소, 히드록시, 시아노, 또는 아미노, 또는 하기 기 중 하나이고:
-NHC1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, -NHC1 -6-알킬, -NHC2 -6-알케닐 또는 -NHC2-6-알키닐; 예컨대, 메틸);
-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 (예를 들면, -N(C1 -6-알킬)2);
-NR14COR15 (식 중, R14 는 수소 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이고, R15 는 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일이다);
-NR16COCONR17R18 (식 중, R16 은 수소 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이고, R17 및 R18 는 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C1 -6-알킬) 또는 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R17 및 R18 는 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 C1 -6-알크(엔/인)일로 임의 치환 (즉, 비치환 또는 치환)된다);
-NR19CONR20R21 (식 중, R19 는 수소 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이고, R20 및 R21 은 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 C1 -6-알크(엔/인)일로 임의 치환 (즉, 비치환 또는 치환)된다);
-NR22SO2R23 (식 중, R22 는 수소 또는 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알킬이고, R23 은 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알킬이다);
-COR24 (식 중, R24 는 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알킬이다);
-CONR25R26 (식 중, R25 및 R26 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 및 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되거나 또는 R25 및 R26 은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 C1 -6-알크(엔/인)일, 특히, C1 -6-알킬로 임의 치환 (즉, 비치환 또는 치환)된다);
-NHCOOR42 (식 중, R42 는 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일이다);
X, Y, 및 Z 는 독립적으로 결합; O; NR27; CR28R29 및 S(O)m (식 중, m 은 0, 1 또는 2 이고;
R27 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 (예컨대, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, 또는 C2-6-알키닐), C3 -8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 티오아실 및 트리플루오로메틸술포닐로부터 선택되거나; 또는 R27 은 R30SO2-, R30OCO- 또는 R30SCO- (식 중, R30 은 C1 -6-알크(엔/인)일 (예컨대, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐), C3 -8-시클로알킬 또는 C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬이다)기이거나; 또는 R27 은 R31R32NCO- 또는 R31R32NCS- (식 중, R31 및 R32 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일 (예컨대, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐), C3 -8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 및 아릴 (상기 아릴은, 예를 들면, C1 -6-알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환 (즉, 비치환 또는 치환)된다)로부터 선택되거나; 또는 R31 및 R32 는 이들이 연결된 N-원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 퍼히드로아제피닐기를 형성한다)기이고;
R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 플루오로와 같은 할로, C1 -6-알크(엔/인)일 (예컨대, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐), C3 -8-시클로알킬, 및 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬로부터 선택된다)으로부터 선택되고;
R33-R36 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일 (예컨대, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐), C3 -8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-알킬, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)아미노카르보닐, C1 -6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1 -6-알킬술포닐로부터 선택되고;
R37-R38 은 둘 다 수소이거나, 또는 에틸렌 사슬 CH2-CH2- 로 함께 융합되어 아자-비시클로[3.2.1]옥탄-일을 형성하고;
R39-R41 은 독립적으로 수소 및 본원에 정의된 바와 같은 치환기로부터 선택된다 (단, X, Y 및 Z 중 하나 이하만이 결합일 수 있고, 두 인접기 X, Y 또는 Z 가 동시에 O 및 S 로부터 선택될 수는 없다)]}.
본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기의 R1-R5 구현예는, 특히 화합물 또는 그의 염에 관하여, 본 발명의 범주 내이다: R1-R5 가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시, C1 -6-알킬티오 및 트리플루오로메틸으로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 수소, Cl, F, 시아노, 메틸, 메톡시, 메틸티오 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨; R1-R5 가 수소임; R1-R5 가 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 수소 및 클로로로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택됨; R2 가 클로로이고 R3 이 수소이거나, R2 및 R3 이 클로로이거나, R2 가 플루오로이고 R3 가 수소이거나, R2 및 R3 이 플루오로이고, R1-R5 중 나머지가, 예를 들면, 수소일 수 있거나 또는 이들이 상기 목록으로부터 또한 치환될 수 있음; R3 이 F 또는 Cl 인 본 발명의 화합물과 같이, R1-R5 중 하나 이상이 F 또는 Cl 임; R1-R5 가 독립적으로 H 및 시아노로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 H 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 H, 및 메틸 또는 에틸과 같은 C1 -6-알킬로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 H, 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시, 바람직하게는 메톡시와 같은 C1 -6-알콕시로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 H, 및 메틸티오와 같은 C1 -6-알킬티오로부터 선택됨; R1-R5 가 독립적으로 H 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨; R1-R5 중 3 개 이상이 수소, 예컨대, R1-R5 중 3 개, 4 개 또는 전부가 수소임; R2 또는 R3 위치에서와 같이, R1-R5 중 하나가, 예를 들면, 할로겐 (예를 들면, F 또는 Cl), C1 -6-알킬 (예를 들면, 메틸), C1 -6-알콕시 (예를 들면, 메톡시)로 치환되고, R1-R5 중 나머지는 수소임; R1-R5 중 2 개가, 예를 들면, R2 및 R3 위치에서, 치환 (예를 들면, 할로겐 (예를 들면, F 또는 Cl), C1-6-알킬 (예를 들면, 메틸), C1 -6-알콕시 (예를 들면, 메톡시)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택)되고, R1-R5 중 나머지는 수소임.
본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기의 R6 구현예는, 특히 화합물 또는 그의 염에 관하여, 본 발명의 범주 내이다: R6 이 수소, 할로-C1-6-알킬, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬 및 C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬로부터 선택됨; R6 이 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨; R6 이 수소임; R6 이 C1 -6-알킬임; R6 이 메틸임; R6 이 에틸임.
R7 이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같고, 이들 중 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R7 이 본원에 정의된 바와 같은 아릴인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, R7 이 아릴인 하기 R7 의 구현예는, 특히 화합물 또는 그의 염에 관하여, 본 발명의 범주 내이다: R7 이 비치환 페닐임; R7 이, 예를 들면, 할로겐 및 C1-6-알킬을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 치환기 목록으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, 예를 들면, 단일 또는 이중 치환된 페닐임; R7 이 비치환 페닐이고 R6 이 수소임; R7 이 비치환 페닐이고 R6 이 메틸임.
본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, R7 이 아릴-CR8R9- 기인 하기 R7 의 구현예는, 특히 화합물 또는 그의 염에 관하여, 본 발명의 범주 내이다: R8 및 R9 가 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬 및 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬로부터 선택됨; R8 및 R9 가 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택됨; R8 및 R9 가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택됨; R8 및 R9 가 수소임; R8 이 수소이고, R9 가 메틸임; R8 및 R9 가 메틸임.
R7 이 "아릴-CR8R9" 인 것에 관하여, 아릴-CR8R9- 의 아릴은 본원에 정의된 바와 같고, 즉, 이는, 예를 들면, 하기 특징 중 하나 이상을 가질 수 있는 것으로 이해된다: 아릴이 모노시클릭 또는 비시클릭임; 아릴이 비치환됨; 아릴이 페닐임; 아릴이 나프탈렌이고, 상기 아릴이, 바람직하게는, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)아미노카르보닐, C1 -6-알킬카르보닐아미노, C1 -6-알킬카르보닐 C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알콕시 (예를 들면, 메톡시), C1 -6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨; 아릴, 예를 들면, 페닐이 임의 치환 페닐임; 아릴, 예를 들면, 페닐이, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로와 같은 할로겐, 및/또는 예를 들면, C1 -6-알콕시 (예를 들면, 메톡시)로 단일 또는 복수치환, 예를 들면, 이중치환됨.
바람직한 구현예에서, R7 은 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면, 할로겐 치환된 벤질, 예를 들면, 4-플루오로벤질과 같은 4-할로 벤질, 또는 2-클로로-벤질과 같은 2-할로-벤질, 또는 3,4-디클로로-벤질아미드, 3,4-디메톡시-벤질아미드, 메틸-1-페닐-에틸, 메틸-1-(4-메톡시페닐)-에틸 또는 나프탈렌-1-일메틸로부터 선택되는 아릴-CR8R9- 이다.
본 발명의 추가적 구현예는 R6 이 수소 또는 메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 양태는 Q 가 (i)인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 양태는, Q 가 (i)이고, R10 의 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 아릴로부터 선택되는, 본 발명의 구현예에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 Q 가 (ii)인 본 발명의 화합물 또는 염에 관한 것이다. 바람직하게는, R11 은 임의 치환된 (즉. 치환된 또는 그렇지 않은) 아릴 또는 임의 치환된 (즉, 치환된 또는 그렇지 않은) 벤질, 트리플루오로메틸술포닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴아실, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1 -6-알킬)아미노카르보닐로부터 선택된다 (상기 아릴은 본원에 정의된 바와 같은 아릴로부터 선택된다). 상기 벤질은 본원에 정의된 바와 같은 치환기 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 Q 가 (iii)인 본 발명의 화합물 또는 염에 관한 것이다.
본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 R12 의 구현예는, 특히 화합물 또는 그의 염에 관하여, 본 발명의 범주 내이다: R12 가 본원에 정의된 바와 같은 아릴임; R12 가 비치환 페닐임; R12 가, 바람직하게는, 본원에 정의된 바와 같은 치환기 목록으로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 치환된, 예를 들면, 단일 또는 이중치환된 페닐임; R12 에서의 아릴, 예를 들면, 페닐이 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의, 예를 들면, 하나 또는 두 개의 치환기로 치환됨; R12 에서의 아릴, 예를 들면, 페닐이 하나 이상의 클로로 또는 하나 이상의 플루오로 및 하나 이상의 트리플루오로메틸로 치환됨; R12 에서의 아릴, 예를 들면, 페닐이 하나의 Cl 및 하나의 트리플루오로메틸로 치환됨; R12 가 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐임.
Q 가 (iii)인 본 발명의 화합물의 하기 구현예 또한 본 발명의 범주 내이다: R12 가 할로겐 및 아미노아실로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이고, R13 이 수소임; R12 가 할로겐 및 아미노아실로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, 예를 들면, 단일 또는 이중치환된 페닐이고, R13 이 수소임.
하나의 구현예에서, Q 가 (iii)인 경우, 기 R13 은 히드록시이다. 바람직한 구현예에서, R12 는 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐이고, R13 은 히드록시이다.
(iii)의 추가 구현예에서, R13 은 -NR14COR15 (식 중, R14 및 R15 는 본원에 정의된 바와 같다)이다. 본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 R13 의 구현예는, 특히 화합물 또는 그의 염에 관하여, 본 발명의 범주 내이다: R14 가 수소임; R14 가 메틸임; R15 가 메틸임; R14 가 수소 또는 C1 -6-알킬이고 R15 가 C1 -6-알킬 또는 C3 -8-시클로알킬임; R14 가 H 또는 CH3 임; R15 가 CH3 임; R14 가 수소이고 R15 가 메틸임; R14 및 R15 가 메틸임.
(iii)의 추가 구현예에서, R13 은 -NR16COCONR17R18 (식 중, R16, R17 및 R18 은 본원에 정의된 바와 같다)이다. 본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 R13 의 구현예는, 특히 본 발명 또는 이의 염에 관하여, 또한 본 발명의 범주 내이다: R16 이 수소 또는 C1 -6-알킬이고, R17 및 R18 이 독립적으로 수소, C1-6-알킬 및 C3-8-시클로알킬로부터 선택됨; R16 이 수소 또는 C1 -6-알킬이고, R17 및 R18 이 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성함 (상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 C1 -6-알킬, 예를 들면, 메틸로 임의 치환된다); R16, R17 및 R18 이 수소(즉, 옥살아미드, -NHCOCONH2)임; R16 이 C1-6-알킬이고, R17 및 R18 이 수소 (즉, N-C1 -6-알킬 옥살아미드)임; R16 및 R17 이 수소이고, R18 이 C1-6-알킬 (즉, N' -C1 -6-알킬-N-옥살아미드)임; R16 및 R17 이 C1 -6-알킬이고, R18 이 수소 (즉, N' -C1 -6-알킬-N-C1 -6-알킬 옥살아미드)임; R16 이 수소이고, R17 및 R18 이 C1 -6-알킬, 예를 들면, 메틸 (즉, N' , N' -디-(C1 -6-알킬)-N-옥살아미드)임; R16 이 수소이고, R17 및 R18 이 메틸임; R16, R17 및 R17 이 C1 -6-알킬 (즉, N',N'-디-(C1-6-알킬)-N- C1-6-알킬 옥살아미드)임.
(iii)의 추가 구현예에서, R13 은 -NR19CONR20R21 (식 중, R19, R20 및 R21 은 본원에 정의된 바와 같다)이다. 본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 R13 의 구현예는, 특히 화합물 또는 이의 염에 관하여, 또한 본 발명의 범주 내이다: R19, R20 및 R21 이 독립적으로 수소, C1 -6-알킬 및 C3-8-시클로알킬로부터 선택됨; R19, R20 및 R21 이 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택됨; R19, R20 및 R21 이 수소임; R19 가 C1 -6-알킬이고, R20 및 R21 이 수소임; R19 및 R20 이 수소이고, R21 이 C1 -6-알킬임; R19 및 R20 이 독립적으로 C1 -6-알킬로부터 선택되고, R21 이 H 임; R19 가 H 이고, R20 및 R21 이 독립적으로 C1 -6-알킬로부터 선택됨; 또는 R19, R20 및 R21 이 독립적으로 C1 -6-알킬로부터 선택됨; R19 가 H 이고, R20 및 R21 이 독립적으로 수소, Me, Et, Bu 및 i-Pr 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
(iii)의 추가 구현예에서, R13 은 -NR22SO2R23 (식 중, R22 및 R23 은 본원에 정의된 바와 같다)이다. 본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 R13의 구현예는, 특히 본 발명 또는 이의 염에 관하여, 또한 본 발명의 범주 내이다: R22 가 수소 또는 C1 -6-알킬 또는 C3 -8-시클로알킬이고, R23 이 아미노, C1-6-알킬 또는 C3 -8-시클로알킬임; R22 가 수소이고, R23 이 C1 -6-알킬, 예를 들면, 메틸 (즉, N-(C1 -6-알킬술폰아미드))이거나 또는 R22 및 R23 이 독립적으로 C1 -6-알킬, 예를 들면, 메틸로부터 선택됨, 즉, N-C1 -6-알킬 (C1 -6-알킬술폰아미드)임; R22 가 수소임; R23 이 메틸임; R22 및 R23 이 메틸임; R22 가 수소이고 R23 이 메틸임.
(iii)의 추가 구현예에서, R13 은 -COR24 (식 중, R24 는 본원에 정의된 바와 같다)이다. 하기 R13 의 구현예는, 특히 화합물 또는 그의 염에 관하여, 본 발명의 범주 내이나, 이에 한정되지 않는다: R24 가 C1 -6-알킬임; R24 가 메틸임.
(iii)의 추가 구현예에서, R13 은 -CONR25R26 (식 중, R25 및 R26 은 본원에 정의된 바와 같다)이다. 본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 R13 의 구현예는, 특히 화합물 또는 이의 염에 관하여, 또한 본 발명의 범주 내이다: R25 및 R26 가 독립적으로 수소, C1 -6-알킬 및 C3 -8-시클로알킬로부터 선택됨; R25 및 R26 이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택됨; R25 및 R26 이 수소임; R25 및 R26 이 메틸임; R25 가 메틸이고 R26 이 수소임; R25 및 R26 이 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성함 (상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 C1 -6-알킬로 임의 치환되고, 바람직한 구현예에서, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 치환되지 않는다); R25 및 R26 이 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐을 형성함 (상기 피페리디닐은 C1 -6-알킬로 임의 치환되나, 바람직하게는 상기 피페리디닐은 치환되지 않는다).
추가 구현예에서, 본 발명은 Q 가 전술한 바와 같은 (vii)인 본 발명의 화합물 또는 염에 관한 것이다.
Figure 112006010404616-PCT00008
본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 (vii) 의 구현예는 본 발명의 범주 내이다: Y 가 결합이고, X 및 Z 가 독립적으로 O, NR27, 및 CR28R29 및 S(O)m 으로부터 선택됨 (단, X 및 Z 가 동시에 O 및 S 로부터 선택될 수는 없다); Y 가 결합이고, X 및 Z 가 독립적으로 CR28R29 및 NR27 로부터 선택됨; X 가 CR28R29 이고, Y 가 결합이고, Z 가 NR27 임; X 가 CR28R29 이고, Y 가 결합이고, Z 가 O 임; X 가 O 이고, Y 가 결합이고, Z 가 CR28R29 임; R28 및 R29 가 수소임; R27 이 아실, 예를 들면, C1 -6-알킬카르보닐임; Z 가 NR27 (식 중, R27 은 C1 -6-알킬카르보닐, 예를 들면, -COCH3 이다)임; X 가 CR28R29 (식 중, R28 및 R29 는 수소이다)이고, Y 가 결합이고, Z 가 -NR27 (식 중, 상기 R27 은 -COCH3 이다)임; R27 이 기 R30SO2-, R30OCO- 및 R30SCO- 로부터 선택됨; R27 이 R30SO2 이고, R30 이 C1 -6-알킬, 예를 들면, 메틸임; X 가 CR28R29 이고, Y 가 결합이고, Z 가 NR27 이고, 바람직하게는 R28 및 R29 가 수소임; R27 이 기 R31R32NCO- 또는 R30R31NCS- 임; Y 가 결합임; R33-R36 이 독립적으로 수소 및 할로겐, 예를 들면, 클로로 또는 플루오로로부터 선택됨; R33-R36 이 모두 수소임; R37 및 38 이 모두 수소임; R37-R38 이 함께 에틸렌 사슬 CH2-CH2- 로 융합되어 하기 화학식으로 제시되는 아자-비시클로[3.2.1]옥탄-일을 형성함:
Figure 112006010404616-PCT00009
화합물 (I)의 추가 구현예에서, Q 는 (iv)이다. 본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 (iv) 의 구현예는 본 발명의 범주 내이다: R39 가 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨; R39 가 모든 위치에서 수소임, 즉, 상응하는 페닐기가 치환되지 않음; 상응하는 페닐기가 오직 하나 또는 두 위치에서 본원에 정의된 바와 같은 "치환기" 목록, 예를 들면, 할로겐으로부터 선택되는 치환기 R39 로 치환됨.
화합물 (I)의 추가 구현예에서, Q 는 (v)이다. 본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 (v) 의 구현예는 본 발명의 범주 내이다: R40 이 수소 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨; R40 이 모든 위치에서 수소임, 즉, 상응하는 페닐기가 치환되지 않음; 상응하는 페닐기가 오직 하나 또는 두 위치에서 본원에 정의된 바와 같은 "치환기 목록", 예를 들면, 할로겐으로부터 선택되는 치환기 R40 으로 치환됨.
화합물 (I)의 추가 구현예에서, Q 는 (vi)이다. 본 발명을 한정하지 않고 추가적으로 예시하기 위하여, 하기 (vi) 의 구현예는 본 발명의 범주 내이다: R41 이 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨; R41 이 모든 위치에서 수소임, 즉, 상응하는 벤질기가 치환되지 않음; 상응하는 벤질기가 오직 하나 또는 두 위치에서 본원에 정의된 바와 같은 "치환기 목록", 예를 들면, 할로겐으로부터 선택된 치환기 R41 로 치환됨.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 분리되거나, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체로서의, 임의의 광학 이성질체 (즉, 거울이성질체 또는 부분입체이성질체), 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 임의의 혼합물, 즉, 입체이성질체 혼합물이 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
화학식 I 의 화합물은 그의 광학 이성질체로서 존재하고, 상기 광학 이성질체는 또한 본 발명에 포함된다. 절대 입체화학 (absolute stereochemistry) (1S,2R)을 갖는 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체로서 또는 절대 입체화학 (1S,2R)를 갖는 본 발명의 화합물을 함유하는 혼합물로서 본 발명에 속한다.
따라서, 본 발명의 중요한 양태는, 화학식 I 의 화합물이 (1S,2R)-이성질체인, 즉, 하기 화학식 IA 에 제시된 바와 같은 절대 배열을 갖는 화합물인, 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 염이다:
Figure 112006010404616-PCT00010
.
본 발명의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염은 (1S,2R)-이성질체, 즉, 화학식 IA 로 제시된 화합물을 포함하는 라세미 혼합물의 일부일 수 있거나 또는 거울상 이성질체로서, 즉, 3 개의 다른 입체이성질체 없이 존재할 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 (1R,2R)-이성질체인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 (1R,2S)-이성질체인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 (1S,2S)-이성질체인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
이러한 문맥상, 거울상 이성질체 형태를 기재하는 경우, 상기 화합물은, 바람직한 구현예에서, 거울상 이성질체 순도로 존재하는 것이 이해된다.
따라서, 본 발명의 하나의 구현예는 거울상 이성질체 순도가 60% 이상 (60% 의 거울상 이성질체 순도는 문제의 혼합물 내에서 Va 대 이의 거울상 이성질체의 비가 80:20 임을 의미한다), 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 96% 이상, 바람직하게는 98% 이상인 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
"화학식 I 의 (1S,2R)-이성질체를 포함하는 입체이성질체 혼합물"이란 표현은, 추가 구현예에서, 본 발명의 화합물, 즉, 생성물이 하기의 입체이성질체 혼합물 중 임의의 것일 수 있다는 것을 의미한다: 화학식 I 의 (1S,2R)-이성질체와 (1R,2R)-이성질체의 혼합물; 화학식 I 의 (1S,2R)-이성질체와 (1R,2S)-이성질체의 혼합물; 화학식 I 의 (1S,2R)-이성질체와 (1S,2R)-이성질체의 혼합물; 화학식 I 의 (1S,2R)-이성질체와 (1S,2S)-이성질체의 혼합물; 2, 3 또는 4 개의 상응하는 입체이성질체로 이루어진, 화학식 I 의 (1S,2R)-이성질체와 (1R,2R)-이성질체의 혼합물.
라세미 형태는, 공지된 방법, 예를 들면, 광학적 활성 산으로 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 염기로 처리하여 광학적 활성 아민 화합물을 유리시킴으로써, 광학적 대칭체 (optical-antipode)로 분리될 수 있다. 라세미체를 광학적 대칭체로 분리하는 또다른 방법은 광학적 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기반한다. 본 발명의 라세미 화합물은, 예를 들면, 분별 결정화를 통해 그의 광학적 대칭체로 또한 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해 또한 분리될 수 있다. 당업자에게 공지된, 광학 이성질체 분리를 위한 추가적 방법이 이용될 수 있다. 상기 방법에는 [J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]에서 논의된 것이 포함된다. 광학적 활성 화합물은 또한 광학적 활성 개시 물질로부터 재조될 수 있다.
또한, 이중 결합, 또는 완전 또는 부분 포화 고리계가 분자 내에 존재하는 경우, 기하이성질체가 형성될 수 있다. 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 기하이성질체로서의 임의의 기하이성질체, 또는 이의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 유사하게, 회전이 제한된 결합을 갖는 분자는 기하이성질체를 형성할 수 있다. 이는 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 상이한 호변이성질체형 (tautomeric form)으로 존재할 수 있고, 상기 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성질체형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I 의 추가 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 중 임의의 것, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 같은 그의 염이다:
1. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
2. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
3. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
4. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
5. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
6. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
7. 1-페닐-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
8. 2-[1-메탄술포닐-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
9. 2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
10. 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
11. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
12. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
13. 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
14. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
15. 2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
16. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
17. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
18. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
19. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
20. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
21. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
22. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
23. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
24. 2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
25. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
26. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
27. 2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3,3'-(8'-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8'-일)]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
28. 2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
29. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
30. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
31. 1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
32. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
33. 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산-메틸-아미드;
34. 2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3,3'-(8'-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8'-일)]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
35. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
36. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
37. 2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
38. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
39. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
40. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
41. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
42. 1-페닐-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
43. 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
44. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
45. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
46. 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
47. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
48. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질)-메틸-아미드;
49. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
50. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
51. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
52. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
53. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
54. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질)-메틸-아미드;
55. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드; 및
56. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
57. 2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-에틸-아미드
58. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드-([R]-1-페닐-에틸) 아미드
59. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
60. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
61. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
62. 1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸)-아미드;
63. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸)-아미드;
64. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸) 아미드;
65. 2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸) 아미드;
66. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
67. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
68. 2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
69. 1-페닐-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
70. 2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
71. 2-[1-메탄술포닐-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
72. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
73. 2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
74. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
75. 2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
76. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
77. 1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
78. 2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
79. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
80. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
81. 1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
82. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
83. 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
84. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
85. 2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
86. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 3,4-디클로로-벤질아미드;
87. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 3,4-디메톡시-벤질아미드;
88. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 페닐아미드;
89. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
90. 1-페닐-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
91. 2-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
92. 1-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 4-플루오로벤질-메틸-아미드;
93. 2-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
94. 2-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
95. 1-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
96. 1-페닐-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 4-플루오로벤질-메틸-아미드;
97. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질 아미드;
98. 2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-플루오로-벤질)-아미드;
99. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-[1-(4-메톡시페닐)-에틸]-아미드;
100. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질) 아미드;
101. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (3,4-디클로로벤질) 아미드;
102. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-페닐-아미드;
103. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
104. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-p-톨릴-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
105. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-m-톨릴-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
106. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-m-톨릴-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
107. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
108. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
109. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-p-톨릴-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
110. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
111. 1-페닐-2-(4-페닐-4-우레이도-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
112. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-4-우레이도-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산-벤질-메틸-아미드;
113. 1-페닐-2-[4-(3-메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질)-메틸-아미드;
114. 2-[4-(3-메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
115. N-(1-{2-[(4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일]-2-페닐-시클로프로필메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-옥살아미드;
116. N-(1-{2-[벤질-메틸-카르바모일]-2-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로필메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-옥살아미드;
117. 1-페닐-2-(4-메탄술포닐아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산-(4-플루오로벤질)-메틸-아미드;
118. 2-(4-메탄술포닐아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산-벤질-메틸-아미드;
119. {1-[2-((4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일)-2-페닐-시클로프로필메틸]-4-페닐-피페리딘-4-일}-카르밤산 메틸 에스테르;
120. (1-{2-벤질-메틸-카르바모일]-2-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로필메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르;
121. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
122. 1-페닐-2-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질)-메틸-아미드;
123. 2-[2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
124. 2-[3-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
125. 2-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
126. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
127. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
128. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
129. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
130. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드;
131. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드;
132. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드.
화학식 I 의 더더욱 바람직한 구현에에서, 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 같은 그의 염이다:
1a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
2a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
3a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
4a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
5a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
6a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
7a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
8a. (1S,2R)-2-[1-메탄술포닐-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
9a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
10a. (1S,2R)-2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
11a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
12a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
13a. (1S,2R)-1-(4-클로로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
14a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
15a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
16a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
17a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
18a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
19a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
20a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
21a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
22a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
23a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
24a. (1S,2R)-2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
25a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
26a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
27a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3,3'-(8'-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8'-일)]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
28a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
29a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
30a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
31a. (1S,2R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
32a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
33a. (1S,2R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산-메틸-아미드;
34a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3,3'-(8'-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8'-일)]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
35a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
36a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
37a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
38a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
39a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
40a. (1S,2R)- (1S,2R)- 1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
41a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
42a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
43a. (1S,2R)-1-(4-클로로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
44a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
45a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
46a. (1S,2R)-1-(4-클로로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
47a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
48a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질)-메틸-아미드;
49a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
50a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
51a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
52a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
53a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
54a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질)-메틸-아미드;
55a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
56a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드.
57a. (1S,2R)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-에틸-아미드
58a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드-([R]-1-페닐-에틸) 아미드
59a. (1R,2S)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
60a. (1R,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
61a. (1S,2S)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
62a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸)-아미드;
63a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸)-아미드;
64a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸) 아미드;
65a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸) 아미드;
66a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
67a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
68a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
69a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
70a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
71a. (1S,2R)-2-[1-메탄술포닐-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
72a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
73a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
74a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
75a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
76a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
77a. (1S,2R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
78a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
79a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
80a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
81a. (1S,2R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
82a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
83a. (1S,2R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
84a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
85a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
86a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 3,4-디클로로-벤질아미드;
87a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 3,4-디메톡시-벤질아미드;
88a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 페닐아미드;
89a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
90a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
91a. (1S,2R)-2-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
92a. (1S,2R)-1-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 4-플루오로벤질-메틸-아미드;
93a. (1S,2R)-2-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
94a. (1S,2R)-2-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
95a. (1S,2R)-1-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
96a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 4-플루오로벤질-메틸-아미드;
97a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질 아미드;
98a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-플루오로-벤질)-아미드;
99a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-[1-(4-메톡시페닐)-에틸]-아미드;
100a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질) 아미드;
101a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (3,4-디클로로벤질) 아미드;
102a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-페닐-아미드;
103a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
104a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-p-톨릴-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
105a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-m-톨릴-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
106a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-m-톨릴-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
107a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
108a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
109a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-p-톨릴-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
110a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
111a. (1S,2R)-1-페닐-2-(4-페닐-4-우레이도-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
112a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-4-우레이도-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산-벤질-메틸-아미드;
113a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-(3-메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질)-메틸-아미드;
114a. (1S,2R)-2-[4-(3-메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
115a. (1S,2R)-N-(1-{2-[(4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일]-2-페닐-시클로프로필메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-옥살아미드;
116a. (1S,2R)-N-(1-{2-[벤질-메틸-카르바모일]-2-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로필메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-옥살아미드;
117a. (1S,2R)-1-페닐-2-(4-메탄술포닐아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산-(4-플루오로벤질)-메틸-아미드;
118a. (1S,2R)-2-(4-메탄술포닐아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산-벤질-메틸-아미드;
119a. (1S,2R)-{1-[2-((4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일)-2-페닐-시클로프로필메틸]-4-페닐-피페리딘-4-일}-카르밤산 메틸 에스테르;
120a. (1S,2R)-(1-{2-벤질-메틸-카르바모일]-2-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로필메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르;
121a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
122a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질)-메틸-아미드;
123a. (1S,2R)-2-[2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
124a. (1S,2R)-2-[3-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
125a. (1S,2R)-2-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
126a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
127a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
128a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
129a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
130a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드;
131a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드;
132a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드.
화학식 I 의 추가 구현예에서, 화합물은 하기 중 임의의 것, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 같은 그의 염이다:
5b. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸) 아미드;
6b. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸) 아미드;
19b. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
20b. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸) 아미드;
38b. 2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸) 아미드;
40b. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
41b. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
58b. 2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드 -(1-페닐-에틸) 아미드
62b. 1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
63b. 2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
64b. 2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸) 아미드;
65b. 2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸) 아미드;
67b. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
68b. 2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸) 아미드;
77b. 1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드.
(1S,2R)-이성질체인, 즉, 화학식 IA 에 제시된 바와 같은 절대 배열을 갖는, 5b, 6b, 19b, 20b, 38b, 40b, 41b, 58b, 62b, 63b, 64b, 65b, 67b, 68b, 77b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 같은 그의 염이 또한 본 발명에 속한다.
본 발명의 다른 양태는 (1R,2R)-이성질체인 (즉, (1S,2R)-이성질체인 화학식 IA 와는 다른) 본 발명의 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 (1S,2S)-이성질체인 (즉, (1S,2R)-이성질체인 화학식 IA 와는 다른) 본 발명의 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 (1R,2S)-이성질체인 (즉, (1S,2R)-이성질체인 화학식 IA 와는 다른) 본 발명의 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염, 전형적으로는, 약학적으로 허용가능한 염을 또한 포함한다. 상기 염에는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 약학적으로 허용가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염이 포함된다. 산 부가염에는 무기산뿐만 아니라, 유기산의 염도 포함된다.
적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등이 포함된다.
적합한 유기산의 예에는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산뿐만 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들면, 8-브로모테오필린 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 부가염의 추가 예에는, 본원에 참고로서 포함되는, [J. Pharm. Sci. 1977,66,2]에 나열된 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
금속염의 예에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘염 등이 포함된다.
암모늄 및 알킬화 암모늄염의 예에는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄염 등이 포함된다.
본 화합물이 형성할 수 있는 수화물 또한 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 관하여는, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 균등한 것으로 간주된다.
본 발명은, 투여시 약리적 활성 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적으로 전환되는, 본 화합물의 프로드러그 (prodrug)를 또한 포함한다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 화학식 I 의 화합물의 관능성 유도체일 것이고, 이는 화학식 I 의 필요 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능하다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법이, 예를 들면, ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물을 포함한다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은, 예를 들면, 실시예 20 에 기재된 방법에 의해 측정된 바와 같이, 인간 NK3 결합 친화성 (Ki) 이 5 μM 이하, 전형적으로는 1 μM 이하, 바람직하게는 200 nM 이하인 NK3 수용체 길항제이다.
본 발명의 추가 목적은, 하기 변수 중 하나 이상이 선행 기술의 화합물에 비해 향상된, 상기 활성을 갖는 화합물 (그의 염을 포함)을 제공하는 것이다: 용해도, 대사 안정성 및 생체이용률.
약학적 이용
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 NK3 수용체 길항제이고, 따라서, NK3 수용체가 관여되는 장애 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 염은 정신분열증, 정신 장애, 우울증, 불안, 파킨슨병, 통증, 경련, 기침, 천식, 기도 과민반응, 미세혈관 과민, 기관지 수축, 창자 염증, 염증성 장 질환, 고혈압, 수분 및 전해질 항상성에서의 불균형, 허혈, 부종 또는 혈장의 혈관외 유출의 (예방을 포함한) 치료에 적용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 정신병치료제로서 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 중추신경계에서의 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
추가적 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 본원에 기재된 바와 같은 NK3 활성 이외에 어느 정도의 NK1 및/또는 NK2 활성을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 또한 NK1 수용체 및/또는 NK2 수용체가 관여되는 질환, 특히, 구토, 우울증 또는 불안의 (예방을 포함한) 치료에 유용할 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 본원에 기재된 화학식 I 의 구현예 중 임의의 것을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 NK 수용체 길항제, 특히, NK3 수용체 길항제가 유익한 질환 또는 장애의 치료용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 본원에 기재된 화학식 I 의 구현예 중 임의의 것을 함유할 수 있다.
특히, 본 발명은 정신 장애, 특히, 정신분열증을 포함하는, 본원에 제시된 질환 중 임의의 것의 치료용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 정신분열증 양성 증상의 치료를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 또한 우울증 또는 불안의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 파킨슨병의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 또한 경련의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 정신 장애, 우울증, 불안, 파킨슨병, 통증, 경련, 기침, 천식, 기도 과민반응, 미세혈관 과민, 기관지 수축, 창자 염증, 염증성 장 질환, 고혈압, 수분 및 전해질 항상성에서의 불균형, 허혈, 부종 또는 혈장의 혈관외 유출의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명은 또한 상기 질환/장애의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여, 1 회 또는 복수의 투약으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]에 기재된 것과 같은 통상적인 기술에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라, 임의의 기타 공지된 보조제 및 부형제로 제형화될 수 있다.
상기 약학 조성물은 구강, 직장, 비강, 폐, 국소 (볼 및 혀밑 포함), 경피, 수조내 (intracisternal), 복막내 (intraperitoneal), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 피내) 경로와 같은 임의의 적합한 경로 (구강 경로가 바람직하다)로 투여하기 위해 특이적으로 제형화될 수 있다. 바람직한 경로는 치료 대상체의 일반적 상태 및 연령, 치료되는 질환의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 다르다는 것이 이해될 것이다.
구강 투여용 약학 조성물에는 캡슐, 정제, 드라제 (dragee), 환제, 로젠 (lozenge), 분말 및 과립과 같은 고체 투약형이 포함된다. 적절한 경우, 이는 창자용 코팅과 같은 코팅을 이용하여 제조될 수 있거나 또는 이는 당업계에 주지된 방법에 따라 서방성 또는 지속 방출성과 같이 활성 성분의 방출을 제어하도록 제형화될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약형에는 용액, 에멀션, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔 (elixir)가 포함된다.
비경구 투여용 약학 조성물에는 살균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션뿐만 아니라, 사용 전에 살균 주사 용액 또는 분산액 내에서 재구성되는 살균 분말이 포함된다. 데포 (depot) 주사 제형물이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 생각된다.
기타 적합한 투여 형태에는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 (implant) 등이 포함된다.
약학 조성물의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일일 약 0.001 내지 약 100 mg/체중 kg 의 양으로 투여된다.
통상적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100 mg 의 함량으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투약형으로 투여된다. 총 일일 투약량은 통상적으로 약 0.05 - 500 mg 범위이다.
전형적인 구강 투약량은, 일일 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg, 바람직하게는 일일 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 kg, 더욱 바람직하게는 일일 약 0.05 내지 약 10 mg/체중 kg 의 범위로, 1 내지 3 회 투약과 같이 1 회 이상의 투약으로 투여된다. 정확한 투약량은 투여 빈도 및 방식, 치료 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반적 상태, 치료되는 질환의 성질 및 심각성, 및 치료되어야 하는 임의의 수반 질환, 및 당업자에게 자명한 기타 요인에 따라 다를 것이다.
통상적으로, 상기 제형물은 당업자에 공지된 방법을 통해 단위 투약형으로 제공될 수 있다. 일일 1 회 내지 3 회와 같이, 일일 1 회 이상의 구강 투여를 위한 전형적인 단위 투약형은 0.01 내지 약 1,000 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 을 함유할 수 있다.
정맥내, 경막내, 근육내와 같은 비경구 경로 및 유사 투여에 관해, 복용량은 전형적으로 구강 투여를 위해 이용된 복용량의 약 절반 정도이다.
본 발명의 화합물은 자유 물질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 일반적으로 이용된다. 자유 염기로 이용되는 화합물의 산 부가염이 한 예이다. 본 발명의 화합물이 자유 염기를 포함하는 경우, 상기 염은, 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 당량으로 본 발명의 자유 염기의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써, 통상적인 방식으로 제조된다. 대표적인 예는 위에서 언급하였다.
비경구 투여용으로, 살균 수용액 중 본 발명 화합물의 용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E, 또는 참깨 또는 땅콩 오일을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 상기 수용액을 적절하게 완충시켜야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 및 글루코오스로 등장화시켜야 한다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 사용된 살균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용될 수 있다.
적합한 약학적 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 살균 수용액 및 각종 유기 용매가 포함된다. 고체 담체의 예는 락토오스, 백토 (terra alba), 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인 지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게, 상기 담체 또는 희석제에는, 단독의 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같이 당업계에 공지된 임의의 서방성 물질이 포함될 수 있다. 이어서, 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 형성된 약학 조성물은 폐쇄 경로의 투여에 적합한 각종 투약형으로 용이하게 투여된다. 통상적으로, 상기 제형물은 약학계에 공지된 방법에 의해 단위 투약형으로 제공될 수 있다.
구강 투여에 적합한 본 발명 제형물은 캡슐 또는 정제와 같이 불연속 단위체 (각각은 소정량의 활성 성분을 함유함)로서 존재할 수 있고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 더욱이, 구강적으로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션 형태일 수 있다.
구강 투여에 고체 담체를 이용하는 경우, 상기 제제는, 분말 또는 펠렛 형태로 경젤라틴 캡슐 내에 위치한, 정제일 수 있거나 또는 이는 구내정 (troche) 또는 로젠 형태일 수 있다. 고체 담체 함량은 매우 다양할 것이나 통상적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다.
액체 담체가 이용되는 경우, 상기 제제는 시럽, 에멀션, 연젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 살균 주사액 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 제형물은 당업계에 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
예: 정제는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서, 상기 혼합물을 통상의 정제화 기기에서 압착시켜 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 하기를 포함한다: 옥수수 전분, 감자 전분, 활석 (talcum), 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 착색제, 방향제, 보존제 등과 같이, 상기 목적을 위해 통상적으로 이용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제가, 이들이 활성 성분과 혼화가능한 경우, 이용될 수 있다.
활성 성분 및 가능한 첨가제를 일부의 주사용 용매, 바람직하게는 살균수에 용해하고, 상기 용액을 목적 부피로 조정하고, 용액을 살균시키고, 이를 적절한 앰플 또는 바이알에 충전하여 주사 용액을 제조할 수 있다. 긴장제 (tonicity agent), 방부제, 항산화제 등과 같이, 통상적으로 당업계에 이용되는 임의의 적합한 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 제형물에 대한 전형적인 조제법의 예는 하기와 같다:
1) 자유 염기로서 의도되는 본 발명 화합물 5.0 mg 을 함유하는 정제:
화합물 5.0 mg
락토오스 60 mg
옥수수 전분 30 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 mg
미세결정질 셀룰로오스 19.2 mg
크로스카멜로스 나트륨 유형 A 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 자유 염기로서 의도되는 본 발명 화합물 0.5 mg 을 함유하는 정제:
화합물 0.5 mg
락토오스 46.9 mg
옥수수 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미세결정질 셀룰로오스 14.4 mg
크로스카멜로스 나트륨 Type A 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) mL 당 하기를 함유하는 시럽:
화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로오스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0.1 mg
에탄올 0.005mL
방향제 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 합하여 1mL 가 되는 양
4) mL 당 하기를 함유하는 주사 용액:
화합물 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 합하여 1mL 가 되는 양
본 발명 화합물의 제조법
본 발명 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있고:
방법 1 화학식 II 의 알킬화 유도체를 사용한 화학식 III 의 아민의 알킬화:
Figure 112006010404616-PCT00011
(식 중, R1-R36, n 및 Q 는 본원에 정의된 바와 같고, L 은, 예를 들면, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다);
방법 2 화학식 IV 의 시약을 사용한 화학식 III 의 아민의 환원성 알킬화:
Figure 112006010404616-PCT00012
(식 중, R1-R36, n 및 Q 는 본원에 정의된 바와 같고, E 는 알데히드 또는 활성화된 카르복실산이다);
방법 3 루이스산 촉매를 사용한 화학식 VII 의 메틸 에스테르와 화학식 VI 의 아민의 반응:
Figure 112006010404616-PCT00013
(식 중, R1-R36, n 및 Q 는 본원에 정의된 바와 같다);
방법 4 활성화 시약 또는 커플링 시약을 사용한 화학식 VIII 의 산과 화학식 VI 의 아민의 반응:
Figure 112006010404616-PCT00014
(식 중, R1-R36, n 및 Q 는 본원에 정의된 바와 같다);
방법 5 화학식 IX 의 아민의 환원:
Figure 112006010404616-PCT00015
(식 중, R1-R36, n 및 Q 는 본원에 정의된 바와 같다);
그 결과, 화학식 I 의 화합물이 자유 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 분리된다.
방법 1 에 따른 알킬화는, 바람직하게는, 환류 온도에서 유기 또는 무기 염기 (탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재 하에, 적절한 비등 알코올 또는 케톤과 같은 유기 용매에서 통상적으로 수행된다. 선택적으로, 상기 알킬화는, 바람직하게는 염기 존재 하에, 비등점이 아닌 고정된 온도에서, 전술한 용매 중 하나 또는 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP) 내에서 수행될 수 있다. n=0 인 화학식 II 의 알킬화 유도체는 문헌, 예를 들면, [Shuto 등. J. Org . Chem . 1996, 61, 915], [Ronsisvalle 등. Biorg . Med . Chem . 2000, 8, 1503] 및 [Bonnaud 등. J. Med . Chem . 1987, 30, 318]에 기재되어 있거나, 유사한 방식으로 제조될 수 있다. n=1 및 n=2 인 화학식 II 의 알킬화 유도체는 표준 사슬 신장 방법에 의해, 예를 들면, 시아나이드를 이용하여 n=0 인 화학식 II 의 브로마이드를 치환한 후 가수분해시키고, 알코올로 환원시키고, 이탈기 L 로 전환시켜, n=1 인 화학식 II 의 알킬화 유도체를 생성시킴으로써, n=0 인 화학식 II 의 알킬화 유도체로부터 제조될 수 있다. 이에 대응하여, n=2 인 화학식 II 의 알킬화 유도체는 n=0 인 화학식 II 의 브로마이드를 말론산 에스테르 유도체로 치환한 후, 가수분해하고, 탈카르복실화하고, 알코올로 환원하고, 이탈기 L 로 전환함으로써 제조될 수 있다. 표준 사슬 신장 방법은 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart] 또는 [Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York]와 같은 표준 연구에 기재되어 있고, 즉, 상기 반응에 관해 공지되고 적합한 반응 조건 하에서 수행된다.
화학식 III 의 아민은 시판되거나 또는 문헌, 예를 들면, [Marxer 등. J. Org. Chem . 1975, 40, 1427], [Parham 등. J. Org . Chem . 1976, 41, 2628], [Bauer 등. J. Med . Chem . 1976, 19, 1315], [Maligres 등. Tetrahedron 1997, 53, 10983], [Cheng 등. Tet . Lett . 1997, 38, 1497], [Chen, Meng-Hsin; Abraham, John A. Tetrahedron Lett . 1996, 37, 5233-5234] 및 [Slade, P.D. 등. J. Med . Chem. 1998, 41, 1218-1235] 에 기재된 것과 유사한 방법, 또는 실시예에서 이용된 방법으로 기재된 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 2 에 따른 환원성 알킬화는 표준 문헌 방법 (standard literature method)에 의해 수행된다. 화학식 IV 의 알데히드 또는 산은, 예를 들면, [Shuto 등. J. Org . Chem . 1996, 61, 915], [Shuto 등. J . Med . Chem . 1996,38, 2964], [Shuto 등. J. Chem . Soc., Perkin Trans . 1, 2002, 1199] 및 [Bonnaud 등. J. Med. Chem . 1987, 30, 318]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 2 단계로, 예를 들면, 카르복실산 클로라이드, 활성화된 에스테르를 통한, 또는 예를 들면, 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약과 조합된 카르복실산의 사용에 의한 표준 방법에 의해 화학식 IV 의 시약과 화학식 III 의 아민을 커플링시킨 후, 생성된 아미드를 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 알란을 이용하여 환원시켜 수행될 수 있다. 선택적으로는, 상기 반응은, [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]; [Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York]과 같은 표준 연구에 기재된 방법에 따라, 즉, 상기 반응에 관해 공지되고 적합한 반응 조건 하에서의, 화학식 III 의 아민을 이용한 화학식 IV 의 알데히드의 환원성 아민화에 의해 1 단계로 수행될 수 있다.
방법 3 에서 화학식 VII 의 에스테르를 이용한 아민 VI 의 아실화는 문헌, 예를 들면, [Lesimple 등. Synthesis 1991, 306]에 기재된 것과 유사한 방법을 통해 수행될 수 있다. 화학식 VI 의 아민은 시판되거나, [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]; [Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York]과 같은 표준 연구에 기재된 방법에 따라, 즉, 상기 반응에 관해 공지되고 적절한 반응 조건 하에서, 문헌에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 화학식 VII 의 에스테르는 문헌, 예를 들면, [Shuto 등. J. Org . Chem . 1996, 61, 915], [Ronsisvalle 등. Biorg. Med . Chem . 2000, 8, 1503] 및 [Bonnaud 등. J. Med . Chem . 1987, 30, 318]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
방법 4 에서 화학식 VIII 의 산을 이용한 아민 VI 의 아실화는, 표준 연구, 예를 들면, [Bodanszky " The practice of peptide synthesis ", 1994 Springer verlag Berlin, ISBN 3-540-57505-7] 및 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]; [Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York]에 기재된 바와 같이, 카르복실산 클로라이드, 활성화된 에스테르를 통한, 또는 예를 들면, 디시클로헥실 카르보디이미드, 카르보닐 디이미다졸 또는 벤조트리아졸-1-록시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링 시약과 조합된 카르복실산의 이용에 의한 표준 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 화학식 VIII 의 산은 방법 3 및 실시예에 기재된 에스테르의 표준 염기성 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
방법 5 에서 아민 IX 의 환원은 표준 방법에 의해, 예를 들면, Parr 장치를 이용하고 (주변 온도, 3 atm. H2), 촉매, 예를 들면, Crabtree 촉매 ([(1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트]), 팔라듐 또는 산화백금을 첨가하여 수소화함으로써 수행될 수 있다. 화학식 IX 의 아민은, 적절한 염기 존재 하에서 화학식 IVa 의 알데히드와 (1,3-디옥솔란-2-일메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 유래 비티히 (wittig) 시약의 비티히 반응으로 제조할 수 있는 화학식 X 의 옥소-알케닐 화합물을 이용하여, 방법 2 에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure 112006010404616-PCT00016
본원에 개시된 본 발명은 하기 비제한 실시예를 통해 추가적으로 예시된다.
일반적 방법
용융점을 Buchi SMP-20 장치로 측정하였고, 보정하지 않았다. LC-MS 분석 데이타를 IonSpray 공급원 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 기계에서 수득하였다. 상기 LC 조건 (C18 컬럼 4.6 × 30 mm, 입자 크기 3.5 ㎛)은 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (90:10:0.05) 내지 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (10:90:0.03)을 이용한 2mL/분으로 4 분 동안의 선형 구배 용출 (linear gradient elution)이었다. UV 트레이스 (trace) (254 nm)의 적분을 통해 순도를 측정하였다. 유지시간, Rt 를 분으로 표시하였다.
교차 스캔법을 통해 질량 스펙트럼을 수득하여 분자량 정보를 얻었다. 분자 이온, MH+ 를 낮은 오리피스 (orifice) 전압 (5-20V)에서 수득하고, 분열물 (fragmentation)을 높은 오리피스 전압 (100-200V)에서 수득하였다.
분취용 LC-MS-분리를 동일한 기계 상에서 수행하였다. 상기 LC 조건 (C18 컬럼 20 × 50 mm, 입자 크기 5 ㎛)은 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (80:20:0.05) 내지 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03)을 이용한 22.7mL/분으로 7 분 동안의 선형 구배 용출이었다. 분할-흐름 (split-flow) MS 검출로 분획 채취를 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance DRX500 기계 상에서 500.13 MHz 또는 Bruker AC 250 기계 상에서 250.13 MHz 에서 기록하였다. 용매로서 중수소화 클로로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.9%D)를 이용하였다. TMS 를 내 부 기준 표준으로서 이용하였다. 화학적 이동값 (Chemical shift value)을 ppm-값으로 표시하였다. 하기 약어를 다수의 NMR 신호에 대해 사용하였다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, qui=오중선, h=육중선, dd=이중 이중선, dt=이중 삼중선, dq=이중 사중선, tt=삼중 삼중선, m=다중선. 산성 프로폰 (proton)에 해당하는 NMR 신호는 일반적으로 삭제된다. Kieselgel 60 형 컬럼 크로마토그래피 실리카 겔에 230-400 메쉬 (mesh) ASTM 을 이용하였다. 이온-교환 크로마토그래피에 (SCX, 1g, Varian Mega Bond Elut
Figure 112006010404616-PCT00017
Chrompack cat. 제 220776 호)를 이용하였다. SCX-컬럼을 사용하기 전에 메탄올 (3mL) 중 아세트산 10% 용액으로 예비-조건화하였다.
모세관 전기영동을 이용하여 광학이성질체 순도를 측정하였다 (모세관 길이 48.5 cm × 50 ㎛ I.D., 30 ℃, 80 μA 의 고정 전류 사용). 이용된 완충액은 4% (w/v) 술페이트화된 β-시클로덱스트린을 함유한, pH 3.0 의 인산수소나트륨 25 mM 이었다. UV-분광계를 이용하여 192 nm 에서 검출하였다. 샘플 농도는 메탄올 중 500 ㎍/ml 이었고, 5 초 동안 50 mbar 의 압력으로 주입하였다.
선택적으로, 광학이성질체 순도를 카이랄셀오디 (chiralcelOD) 컬럼 (분석적 실행에 대해서는 4.6 mm × 25 cm, 분취용 실행에 대해서는 10 mm × 25 cm)이 장착된 Gilson SF3 초임계 유체 크로마토그래피 시스템을 사용하는 카이랄 HPLC 로 측정하였다. 상기 컬럼에서 입자 크기는 10 ㎛ 였다. 상기 컬럼을 이산화탄소-개질제 (modifier) (75:25)로 용출하였다. 상기 개질제는 디에틸아민 (0.5%) 및 트리플로오르아세트산 (0.5%)과 혼합된 2-프로판올이었다. 유량은 20 Mpa 에서 18.9mL/분이었다. UV-검출 (210 nM)을 통해 분획 채취를 개시하였다.
중간체 제조
실시예 1 라세미성 1-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-옥사- 비시클로[3.1.0]헥산 -2-온의 합성
(3,4-디플루오로페닐)아세트산 (52g; 0.3mol)을 N,N-디메틸포름아미드 (200mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (61g, 0.45mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분간 실온 (rt)에서 교반하였다. 알릴 브로마이드 (47g, 0.39 mol)을 첨가하고, 상기 현탁액을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (250mL)에 넣고, 디에틸에테르로 추출하였다 (2 × 300mL). 수합된 유기상을 물로 세척하고 (4 × 100mL), 건조하고 (마그네슘 술페이트), 진공 증발시켜, 64 g 의 (3,4-디플루오로-페닐)아세트산 알릴 에스테르를 투명 오일로서 수득하였다.
(3,4-디플루오로-페닐)아세트산 알릴 에스테르 (64g)를 아세토니트릴 (400mL)에 용해시키고, 4-아세트아미도벤젠술포닐 아지드 (p-ABSA, 87g, 0.36 몰)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU, 58.6mL)을 0 ℃ 에서 30 분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 rt (실온)로 가온하고, rt 에서 4-20 시간 동안 (TLC 가 반응의 완결을 나타낼 때까지) 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 (500mL)를 첨가하고, 유기상을 수상으로부터 분리하였다. 상기 수상을 디에틸에테르로 추출하고 (3 × 200mL), 4 개의 수합된 유기상을 건조 시키고 (마그네슘 술페이트), 진공 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸에테르/펜탄의 50:50 혼합물로 추출하였다(3 × 200mL). 수합된 에테르상을 진공 증발시키고 (40 ℃ 미만으로 온도 유지), 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용출액: 디에틸에테르/펜탄의 10:90 혼합물)로 정제하였다. 황색 분획을 수합하고, 진공 증발시켜 (40 ℃ 미만으로 온도 유지), 70 g 의 디아조-(3,4-디플루오로-페닐)아세트산 알릴 에스테르를 수득하였다.
디아조-(3,4-디플루오로-페닐)아세트산 알릴 에스테르 (70 g)를 디클로로메탄 (1,000mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (200mL) 중 로듐 (II) 옥타노에이트 이량체 (1.17g, 1.5mmol)의 환류 용액에 36 시간 동안 시린지 펌프 (syringe pump)를 통해 서서히 첨가하였다 (선택적으로, 이는 첨가 깔때기를 통하여 적가된다: 시간 당 30mL). 모든 디아조 화합물이 첨가된 후, 혼합물을 추가로 30 분간 환류시키고, 이어서, 진공 증발시키고, 시클로헥산 (200mL)을 첨가하여 결정화시켰다. 이를 통해 30 g 의 결정을 수득하였다. 증발 및 결정화의 반복을 통해 모액 (motherliquid)으로부터 추가로 15 g 을 분리하여, 총 45 g 의 1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-(3,4-디클로로페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온;
1-(4-클로로페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온;
1-(4-플루오로페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온;
1-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온.
실시예 2 (1S,5R)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-옥사- 비시클로[3.1.0]헥산 -2-온의 합성
벤젠 (250mL) 중 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (62g, 332mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에 0 ℃ 에서 벤젠 (250mL) 중 나트륨 아미드 (28.1g, 720mmol) 현탁액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물에 벤젠 (250mL) 중 (R)-에피클로로히드린 (30.1g, 288mmol) 용액을 0 ℃ 에서 45 분간 첨가하고, 전체를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, EtOH (1,250mL) 및 2 N NaOH (500mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 0 ℃ 에서 12 N HCl 로 산성화하였다 (혼합물의 pH 는 약 1 이었다). 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 AcOEt (900mL)를 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; AcOEt/헵탄, 20:80)로 정제하여, 주황색 결정으로서의 생성물을 수득하였다 (31.2g, 39%). mp ℃. [α]20 D = -69.5 (c 1.0, MeOH). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.38 (1 H, dd), 1.75 (1 H, dd,), 2.85 (1 H, ddd), 4.25 (1 H, d), 4.46 (1 H, dd), 7.45 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 7.75 (1 H, s),
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
(1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온
(28g, 41%). mp ℃. [α]20 D = -66.1 (c 1.0, MeOH). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 1.35 (1 H, dd), 1.60 (1 H, dd,), 2.55 (1 H, ddd), 4.25 (1 H, d), 4.40 (1 H, dd), 7.30-7.44 (5 H, m);
(1S,5R)-1-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온
(36g, 41%). mp 56-57 ℃. [α]20 D = -77.3 (c 1.0, MeOH). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 1.45 (1 H, dd), 1.65 (1 H, dd,), 2.55 (1 H, ddd), 4.30 (1 H, d), 4.45 (1 H, dd), 7.30-7.44 (5 H, m);
(1S,5R)-1-(4-플루오로페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온
[α]20 D = -63.9 - (c 1.0, MeOH);
(1S,5R)-1-(3,4-디플루오로페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온
[α]20 D -55.7 (c 1.0, MeOH);
(1S,5R)-1-(4-메틸페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온;
(1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온;
(1S,5R)-1-(3-플루오로페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온;
(1S,5R)-1-(3-클로로페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온.
실시예 3 (1S,2R)-2- 히드록시메틸 -1- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드
CH2Cl2 (200mL) 중 (1S,5R)-1-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (10.5g, 60.0mmol)의 용액에 AlCl3 (16.0g, 120mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 이어서, 벤질 메틸 아민 (240mmol, THF 중 벤질 메틸 아민의 2.0M 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 로 급냉시켰다. CH2Cl2 및 H2O 를 첨가한 후, 생성 혼합물을 분배시켰다. 유기층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; AcOEt/헥산, 1:4)로 정제하여, (1S,2R)-2-히드록시메틸-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
(1S,2R)-1-(4-클로로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 벤질 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 벤질 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 벤질 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 벤질 메틸 아미드;
(1S,2R)-2-히드록시메틸-1-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 (1-페닐에틸) 아미드;
(1S,2R)-1-(4-클로로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 (1-페닐에틸) 아미드;
(1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 (1-페닐에틸) 아미드;
(1S,2R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 (1-페닐에틸) 아미드;
(1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 (1-페닐에틸) 아미드;
(1S,2R)-2-히드록시메틸-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질) 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(4-클로로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질) 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질) 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질) 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질) 메틸 아미드;
(1S,2R)-2-히드록시메틸-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질) 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(4-클로로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질) 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질) 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질) 메틸 아미드;
(1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질) 메틸 아미드.
실시예 4 화학식 VII 의 에스테르
(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (22.6 g)을 33% HBr/빙(氷) 아세트산에 용해시키고, 80℃ 로 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 1,300mL 의 냉수에 넣고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 산을 여과 분리시키고, 톨루엔 (1,000mL)에 재용해시키고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 진공 증발시켜, 30 g 의 중간체 (1S,2R)-2-(브로모메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판카르복실산을 수득하였다. 상기 (1S,2R)-2-(브로모메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판카르복실산 (30 g)을 무수 톨루엔 (200mL)에 용해시키고, 티오닐클로라이드 (18mL)를 15 분간 적가한 후, 상기 혼합물을 60 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 5℃ 로 냉각하고, 메탄올 (200mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시키고, 디에틸에테르에 재용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (25mL), 염수 (25mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 진공 증발시켜, 중간체인 (1S,2R)-2-(브로모메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판카 르복실산 메틸 에스테르 (27 g)를 수득하였다. 상기 (1S,2R)-2-(브로모메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (15mmol)를 아세토니트릴 (50mL)에 용해시키고, 아세토니트릴 (50mL)과 에틸 디이소프로필아민 (30mmol) 혼합물 중 화학식 III 의 아민 (15mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 증발시키고, 에틸 아세테이트 (200mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 (50mL)과 염수 (50mL)로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 진공 증발시켜, 미정제 생성물인 화학식 VII 의 에스테르를 수득하였다. 화학식 VII 에스테르를 아세톤으로부터의 옥살레이트 염 침전을 통해 전체적으로 정제시켰다.
적절히 치환된 (1S,5R)-1-아릴-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 및 화학식 III 의 아민을 이용하여, 다른 화학식 VII 의 에스테르를 상기 방법으로 제조할 수 있었다.
실시예 5 화학식 VIII 의 산
(1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르의 옥살레이트 염 (10mmol)을 메탄올 (80mL) 및 물 (20mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (50mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진한 염산을 이용하여 pH 3 으로 산성화하고, 침전 생성물인 (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드를 여과 분리하고, 진공 건조시켰다.
적절하게 치환된 화학식 VII 의 에스테르를 이용하여, 화학식 VIII 의 다른 산을 상기 방법으로 제조할 수 있었다.
실시예 6 화학식 III 의 피페리딘
X 가 산소이고 Z 가 CR27R28 이고 Y 가 결합인, 화학식 (vii)의 스피로피페리딘-유도체 HQ, 즉, 스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]을 [Marxer 등. J. Org . Chem . 1975, 40, 1427], [Parham 등. J. Org . Chem . 1976, 41, 2628] 및 [Bauer 등. J. Med . Chem . 1976, 19, 1315]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
6-플루오로스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘];
6-트리플루오로메틸스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘];
6-플루오로-3-메틸스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘];
6-트리플루오로메틸-3-메틸스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘];
5-메틸스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘];
6-플루오로-3-이소부틸스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘];
6-플루오로-3-시클로헥실스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]; 및
6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘].
X 가 CR27R28 이고 Z 가 NR26 이고 Y 가 결합인, 화학식 (vii)의 스피로피페리딘-유도체 HQ 를 [Maligres 등. Tetrahedron 1997, 53, 10983] 및 [Cheng 등. Tet . Lett. 1997, 38, 1497]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3,4'-피페리딘];
1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3,4'-피페리딘];
1-메탄술포닐-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3,4'-피페리딘].
X 가 CR27R28 이고 Z 가 산소이고 Y 가 결합인, 화학식 (vii)의 스피로피페리딘-유도체 HQ, 즉, 2,3-디히드로-스피로(벤조푸란-3,4'-피페리딘)을 [Chen, Meng-Hsin; Abraham, John A. Tetrahedron Lett . 1996, 37, 5233-5234] 및 [Slade, P.D. 등. J. Med . Chem . 1998, 41, 1218-1235]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
2,3-디히드로-5-플루오로스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘]; 및
2,3-디히드로-5,6-디플루오로스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘].
적절하게 치환된 개시 화합물에 전술한 바와 유사한 방법을 적용하여, 상기 치환기 R33-R36 을 도입하였다.
실시예 7 1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 이소시아네이토 -4- 페닐 -피페리딘
질소 하에 주변 온도에서, 트리에틸아민 (5.02mL, 36.1mmol) 및 디페닐포르포릴 아지드 (4.24mL, 19.7mmol)를 건조 DMF (50mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐-4-피페리딘카르복실산 (5.0g, 16.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 60 ℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 조금 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 물 (75mL)를 상기 잔류물에 첨가 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 75mL). 수합된 유기 분획을 염수로 세척하고 (3 × 50mL), 건조시키고 (MgSO4), 증발 건조시켰다. 미정제 혼합물을, 에틸 아세테이트-헵탄 (1:4)으로 용출하는, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 통해, 4.8g (98%)의 원하는 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소시아네이토-4-페닐-피페리딘을 투명 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z) 203.2 (M-boc+H+); tR = 3.64 분. 1H NMR (CDCl3) 1.49 (s, 9H); 1.92 (bd, 2H); 2.02 (dt, 2H); 3.15 (bt, 2H); 4.17 (bs, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.39 (dt, 2H); 7.44 (dd, 2H).
실시예 8 Q 가 ( iii )이고, R 12 가 페닐이고 , R 13 이 - NHCONR 20 R 21 기인 화학식 III 의 피페리딘
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소시아네이토-4-페닐-피페리딘 (1mmol)을 무수 THF 에 용해시키고, 아민 HNR20R21 (1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 증발시키고, 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 50:50 혼합물 (10mL)에 재용해시키고, 실온에서 60 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 증발시켜, 생성물인 피페리딘을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 9 Q 가 ( iii )이고 R 12 가 페닐이고 , R 13 이 H 인, 화학식 III 의 피 페리딘
N-(4- 플루오로 -2-피페리딘-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 히드로클로 라이드
2-브로모-4-플루오로-아세트아닐리드 (3.00g, 12.9mmol) 및 피리딘-4-붕산 (1.60g, 12.9mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (70mL)에 용해시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.89g, 0.77mmol)을 첨가한 후, 물 (25mL)에 용해된 탄산나트륨 (4.10g, 38.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 후, 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (50mL) 및 수성 암모니아 (희석됨)을 잔류물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 50mL). 수합된 유기 분획을 염수 (포화됨)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄:트리에틸아민 (70:30:4)에 이어 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (90:10:4)으로 용출되는, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2.37 g (80%)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z) 231.0 (M+H+). 1H NMR (CDCl3): 2.03 (t, 3H); 6.99 (dd, 1H); 7.11 (dt, 1H); 7.28 (dd, 2H); 7.65 (b, 1H, NH); 7.87 (dd, 1H); 8.62 (dd, 2H).
N-(4-플루오로-2-피리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 (2.37g, 10.3mmol)를 메탄올 (40mL)에 용해시킨 후, 산화백금 (0.2g, 0.88mmol) 및 빙 아세트산 (10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 Parr 장치 (주변 온도, 3 atm. H2)에서 24 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 셀라이트 (celite)를 통해 여과 제거하고, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40mL)에 재용해시키고, 소량의 물 (10mL)을 첨가하였다. 수상을 2M NaOH 를 첨가하여 염기화시키고, 층을 분리시켰다. 에틸 아세테이트로 수상을 재추출하고 (2 × 30mL), 이어서, 수합된 유기 분획을 염수 (포화됨)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 진공 농축시켰다. 아세톤 중 미정제 생성물 용액에 에테르성 HCl 을 첨가하여, 히드로클로라이드 염을 제조하였다. 침전물을 여과하고, 진공 건조시켜, 1.20 g (49%)의 표제 화합물을 백색 결정 물질로서 수득하였다. LC/MS (m/z) 237.0 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d 6): 1.82 (m, 4H); 2.07 (s, 3H); 2.95 (m, 2H); 3.03 (m, 1H); 3.36 (m, 2H); 7.00 (dd, 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.28 (dd, 1H); 8.75-8.91 (bd, 1H, NH, HCl); 9.48 (s, 1H, NH).
실시예 10 (4- 페닐 -피페리딘-4-일)-피페리딘-1-일- 메타논
질소 스트림 하에서, N,N'-카르보닐디이미다졸 (3.62g, 22.3mmol)에 이어 피페리딘 (3.74g, 43.9mmol)을 건조 THF (50mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐-4-피페리딘카르복실산 (3.40g, 11.1mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류시킨 후, 주변 온도로 냉각하고, 증발시킴으로써 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150mL)에 재용해시키고, NaHCO3 (50mL, 수성, 포화됨), pH 3 의 묽은 HCl (50mL), 염수 (50mL)로 연속해서 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 증발 건조시켰다. 상기 중간체를 에틸 아세테이트-헵탄-트리에틸아민 (40:50:10)으로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.01 g (24%) 의 4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 이를 MeOH (10mL)와 THF (10mL)의 혼합물에 용해시킨 후, MeOH (5mL) 중 2M HCl 을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (20mL)을 첨가하고, 2M NaOH 를 첨가하여 pH 를 pH 12 로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (30mL)로 추출하였다. 수합된 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켜, 0.47g (63%)의 (4-페닐-피페리딘-4-일)-피페리딘-1-일-메타논을 수득하였다. LC/MS (m/z) 273.1 (M+H+); tR = 1.65 분.
실시예 11 Q 가 ( iii )이고 R 12 가 페닐이고 R 13 이 - CONR 25 R 26 기인, 화학식 III 의 피페리딘
적절한 아민 HNR25R26 을 이용하여, 상기 피페리딘을 실시예 9 에 이용된 방법으로 제조하였다.
실시예 12 Q 가 ( iii )이고 R 12 가 페닐이고 R 13 이 - NR 14 COR 15 기인, 화학식 III 의 피페리딘
1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일아민 (Bioorg . Med . Chem . Lett . 1996; 2307; Collect.Czech.Chem.Commun. 1987; 52, 2095; Synthesis 2000, 1709) (1mmol)을 무수 아세토니트릴 및 에틸 디이소프로필아민 (1mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 산 클로라이드 ClCOR15 (1mmol)을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 60 분간 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시키고, 에틸 아세테이트 (50mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (25mL), 염수 (25mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 에탄올 (50mL)에 넣고, 5% 차콜 (charcoal) 상 팔라듐 (50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 Parr 수소화 장치에서 24 시간 동안 3 bar 에서 수소화하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공 증발시켜, 최종 피페리딘을 수득하였다.
실시예 13 Q 가 ( iii )이고 R 12 가 페닐이고 R 13 이 - NR 16 COCONR 17 R 18 기인, 화학식 III 의 피페리딘
1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일아민 (Bioorg . Med . Chem . Lett . 1996; 2307; Collect.Czech.Chem.Commun. 1987; 52, 2095; Synthesis 2000, 1709) (1mmol)을 무수 아세토니트릴과 에틸 디이소프로필아민 (1mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 산 클로라이드 ClCOCONR17R18 (1mmol)를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 60 분간 0℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시키고, 에틸 아세테이트 (50mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (25mL), 염수 (25mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 에탄올 (50mL)에 용해시키고, 5% 차콜 상 팔라듐 (50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 Parr 수소화 장치에서 24 시간 동안 3 bar 에서 수소화하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공 증 발시켜, 최종 피페리딘을 수득하였다.
실시예 14 Q 가 ( iii )이고 R 12 가 페닐이고 R 13 이 - NR 22 SO 2 R 23 기인 화학식 III 의 피페리딘
1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일아민 (Bioorg . Med . Chem . Lett . 1996; 2307; Collect.Czech.Chem.Commun. 1987; 52, 2095; Synthesis 2000, 1709) (1mmol)을 무수 아세토니트릴과 에틸 디이소프로필아민 (1mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 술포닐 클로라이드 ClSO2R23 (1mmol)을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 60 분간 0℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시키고, 에틸 아세테이트 (50mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (25mL), 염수 (25mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 에탄올 (50mL)에 용해시키고, 5% 차콜 상 팔라듐 (50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 Parr 수소화 장치에서 24 시간 동안 3 bar 에서 수소화하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공 증발시켜, 최종 피페리딘을 수득하였다.
실시예 15 화학식 IV 의 알데히드 시약:
n=0: (1S,2R)-1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 포르밀 - 시클로프로판카르복실산 (4-플 루오로 -벤질)-메틸-아미드
(1S,2R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드 (4.60g, 12.0mmol)를 아세톤 (240mL)에 용해시키고, IBX (10.1g, 36.1mmol)를 첨가하였다 (IBX 농도 0.15M). 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시킨 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 고체물을 여과 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통하여 에틸 아세테이트:헵탄 (50:50)으로 용출시켰다. 3.57 g (78%)의 생성물을 고점도 담황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z) 380.0 (M+H+).
n= 2 인 경우: (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-((E)-3-oxo-프로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4- 플루오로 -벤질)-메틸-아미드
이성질체 혼합물, (1S,2S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-((Z/E)-2-[1,3]디옥솔란-2-일-비닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드 (845mg, 1.88mmol)을 아세톤 (20mL)에 용해시키고, p'-톨루엔술폰산 (162mg, 0.94mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 미정제 혼합물을, 에틸 아세테이트:헵탄 (40:60)으로 용출되는, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 오일로서 수득하였다 (수율 480 mg, 63%). LC/MS (m/z) 406.0 (M+H+).
실시예 16 화학식 II 의 알킬화 시약
n=0: (실시예 3 에 기재된 바와 같이 제조되고, R1-R36 및 n 이 본원에 정의된 바와 같은) 적절한, 치환된 (1S,2R)-2-히드록시메틸-1-페닐-시클로프로판카르복실산 아미드 (1mmol)를 디클로로메탄 (20mL)에 용해시키고, 포스포러스 트리브로마이드 (3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (10mL)을 첨가하고, 10 분간 교반한 후, 디클로로메탄 상을 분리하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜, 추가 정제 없이 즉시 사용되는 투명 오일을 수득하였다.
n=1: (1S,2S)-2-(2- 클로로 -에틸)-1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 (4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미드
(1S,2R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드 (4.60g, 12.0mmol)를 아세톤 (240mL)에 용해시키고, IBX (10.1g, 36.1mmol)을 첨가하였다 (IBX 농도 0.15M). 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시킨 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 고체물을 여과 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통하여 에틸 아세테이트:헵탄 (50:50)으로 용출하였다. 3.57 g (78%)의 생성물을 고점도의 담황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z) 380.0 (M+H+).
클로로메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (2.74g, 7.89mmol)을 아르곤 하에서 건조 THF (30mL) 중에 현탁시키고, KHMDS (1.57g, 7.89mmol)를 나누어서 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 0℃ 에서 교반한 후, 주변 온도로 가온하였다. 건조 THF (10mL)에 용해된 (1S,2R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-포르밀-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드 (1.0g, 2.63mmol)를 적가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수 (30mL)에 붓고, 층을 분리시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 × 30mL), 수합된 유기 분획을 염수 (포화됨)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 (0:100)-(50:50) 구배로 용출되는, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 Z/E 이성질체 혼합물로서 분리하였다. 수율 630 mg (57%). LC/MS (m/z) 412.1 (M+H+).
상기 이성질체 혼합물, (1S,2S)-2-((Z/E)-2-클로로-비닐)-1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드 (170 mg, 0.41mmol)를 디클로로메탄 (10mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 15 분간 N2 로 버블링 (bubbling)시킨 후, Crabtree 촉매 (66.4 mg, 0.082mmol, [(1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트])를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 Parr 장치 (주변 온도, 3 atm. H2)에서 수소화시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트:헵탄 (20:80)으로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피를 적용하였다. 91 mg (53%)의 표제 화합물을 오일로서 분리하였다. LC/MS (m/z) 415.9 (M+H+).
실시예 17 (1S,2S)-1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2-((Z/E)-2-[1,3] 디옥솔란 -2-일-비닐)-시클로프로판카르복실산 (4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미드
(1,3-디옥솔란-2-일메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.39g, 7.89mmol)를 아르곤 하에서 건조 THF (50mL) 중에 현탁시키고, KHMDS (1.57g, 7.89mmol)을 나누어서 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반한 후, 주변 온도 로 가온하였다. 건조 THF (10mL)에 용해된 (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-포르밀-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드 (1.0g, 2.63mmol)를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수 (30mL)에 붓고, 층을 분리시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 × 30mL), 수합된 유기 분획을 염수 (포화됨)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 (20:80)-(50:50) 구배로 용출되는, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 Z/E 이성질체 혼합물로서 분리하였다. 수율 1.07 g (91%). LC/MS (m/z) 450.1 (M+H+).
실시예 18 (1S,2S)-2-[(E)-3-(4- 아세틸아미노 -4- 페닐 -피페리딘-1-일)- 프로페닐 ]-1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드
에탄올 (3mL)에 용해된 N-(4-페닐-피페리딘-4-일)-아세트아미드 (140 mg, 0.64mmol)을 에탄올 (5mL) 에 용해된 (1S,2S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-((E)-3-옥소-프로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드에 첨가한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (THF 중 1.0M, 1.97mL, 1.97mmol)를 0℃ 에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도에서 보관하였다. 중탄산나트륨 (3ml, 포화됨)을 첨가하여 상기 반응물을 급냉시키고, 에탄올을 증발시켜 제거하였다. 에틸 아세테이트 (30mL)를 잔류물에 첨가하였다. 상기 유기 분획을 중탄산나트륨 (10ml, 포화됨) 및 염수 (10mL, 포화됨)로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (95:0:5) - (90:5:5)로 용출되는, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 수율 81 mg (27%). LC/MS (m/z) 610.3 (M+H+).
실시예 19 본 발명 화합물의 제조
본 발명의 화합물을 하기 2 개의 일반 방법 중 하나로 제조하였다:
방법 A: 화학식 II 의 알킬화 유도체를 이용한 화학식 III 의 피페리딘의 알킬화:
n= 0: 적절한, 치환된 (1S,2R)-2-히드록시메틸-1-페닐-시클로프로판카르복실산 아미드 (1mmol)를 디클로로메탄 (20mL)에 용해시키고, 포스포러스 트리브로마이드 (3mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (10mL)을 첨가하고, 10 분간 교반한 후, 디클로로메탄 상을 분리하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜, 투명 오일이 되게 하고 (이는 무수 아세토니트릴 (10mL)에 용해시킴으로써 추가 정제 없이 즉시 이용된다), 아세토니트릴 (10mL) 중 화학식 III 의 피페리딘 (1mmol)과 에틸 디이소프로필 아민 (1.3mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 85 ℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 증발시켰다. 생성물을 용출액으로서 에틸아세테이트/트리에틸아민 (99:1)을 이용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정화시키거나 또는 HPLC 로 정화시켰다.
생성물 함유 분획을 모으고, 진공 증발시키고, HPLC-UV-ELSD-MS 로 특징화시켰다. 측정된 HPLC-유지시간, 측정 분자 질량, 및 UV- 및 ELSD-순도를 표 1 에 제시하였다.
n= 1: (1S,2S)-2-[2-(4- 아세틸아미노 -4- 페닐 -피페리딘-1-일)-에틸]-1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미드:
(1S,2S)-2-(2-클로로-에틸)-1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드 (91 mg, 0.22mmol)를 아세토니트릴 (10mL)에 용해시켰다. 요오드화칼륨 (73 mg, 0.44mmol), 탄산칼륨 (91 mg, 0.66mmol) 및 N-(4-페닐-피페리딘-4-일)-아세트아미드 히드로클로라이드 (67 mg, 0.26mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서, 주변 온도로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15mL)에 재용해시키고, 물 (10mL) 및 염수 (10mL)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄:트리에틸아민 (50:50:5)에 이어 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민 (80:20:5)으로 용출되는, 실리카 겔의 플러그 (plug)를 통해 여과시켜, 70 mg (54%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (m/z) 596.3 (M+H+).
방법 B: 활성화제 또는 커플링제를 이용한 화학식 VIII 의 산과 화학식 VI 의 아민의 반응:
(1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐) 시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (0.05mmol)를 무수 DMF 에 용해시켰다. 에틸 디이소프로필아민 (0.15mmol), 벤질아민 (0.075mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.05mmol) 및 BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 0.1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발시키고, 생성물을 HPLC 로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모으고, 진공 증발시키고, HPLC-UV-ELSD-MS 로 특징화하였다. 측정된 HPLC-유지시간, 측정된 분자 질량 및 UV- 및 ELSD-순도를 표 1 에 제시하였다.
방법 C 화학식 IX 의 아민의 환원:
n= 2: (1S,2R)-2-[3-(4- 아세틸아미노 -4- 페닐 -피페리딘-1-일)-프로필]-1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미드:
(1S,2S)-2-[(E)-3-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로페닐]-1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드 (65 mg, 0.11mmol)를 디클로로메탄 (10mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 15 분간 N2 로 버블링시킨 후, Crabtree 촉매 (17.7 mg, 0.022mmol, [(1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트])를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 Parr 장치 (주변 온도, 3 atm. H2)에서 수소화시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아 민 (95:0:5) - (85:10:5)로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피를 적용하였다. 헵탄으로부터 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 25 mg (38%). LC/MS (m/z) 610.3 (M+H+).
하기 화합물을 표에 제시된 방법으로 제조하였다. 분석 데이타를 표 1 에 제시하였다.
Figure 112006010404616-PCT00018
Figure 112006010404616-PCT00019
Figure 112006010404616-PCT00020
Figure 112006010404616-PCT00021
Figure 112006010404616-PCT00022
실시예 20 수용체 결합 시험 ( Ki )
결합 시험은 전술한 방법에 기반한다 (Chung FZ 등: Mol Pharmacol. 1995 48 p711-6 및 Sarau HM 등: J Pharmacol Exp Ther. 1997 281 p1303-11).
멤브레인 제조:
안정하게 인간 NK1 또는 NK3 수용체를 발현하는, 베이비 햄스터 신장 (BHK) 세포, 또는 안정하게 인간 NK2 수용체를 발현하는, 챠이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포로부터 멤브레인을 분리시켰다. 채취하기 24 시간 전에, BHK 세포를 트리쵸스타틴 (trichostatin) A (TSA)로 처리하여 발현을 증가시켰다. 상기 세포를, Mg2 +, Ca2 + 및 중탄산나트륨이 없는, 빙냉의 포스페이트-완충된 염수 (PBS)로 2 회 세척하였다. 상기 세포를 10mL PBS 내에서 스크래핑 (scrapping)하고, 4℃ 및 1,500g 에서 3 분간 원심분리시켰다. 상청액을 처분하고, 펠렛을, 2 mM MgCl2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA 를 함유하는, 15 mM 트리스-HCl pH 7.5 완충액 (완충액 A) 10mL 에 재현탁시키고, 이어서, 다운스 (dounce) 균질화시켰다 (멤브레인을 함유하는 NK1 수용체에 관하여, 4℃ 및 1,500g 에서 5 분간 원심분리한 후, 10mL 의 완충액 A 에 펠렛을 재현탁하는 추가 단계를 포함시켜, 멤브레인 제조를 보강하였다). 상기 현탁액을 4℃ 및 40,000g 에서 25 분간 원심분리시켰다. 상청액을 처분하고, 펠렛을, 12,5 mM MgCl2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 250 nM 수크로오스를 함유하는, pH 7.5 의 7,5 mM 트리스-HCl에 재현탁시키고, 액체 질소 중에 냉동시키고, -80℃ 에서 보관하였다.
경합 결합 시험:
NK3 결합 시험에 관하여, 멤브레인을, 3 mM MnCl2, 40㎍/ml 바시트라신, 2㎍/ml 키모스타틴, 2μM 포스포라미돈, 4㎍/ml 류펩틴, 0,02% 소혈청 알부민 (BSA) 및 선택 농도의 화합물을 함유하는, 50 mM 트리스 pH 7.4 완충액 중 0.1 nM 125I-엘레도이신으로 25℃ 에서 60 분간 배양하였다.
NK1 및 NK2 결합 시험에 관하여, 상기 멤브레인을, 각각, 3 mM MnCl2 및 0.02% BSA 및 선택 농도의 화합물을 함유하는 50 mM 트리스 pH 7.4 완충액 중 0.1 nM 125I-물질 P 또는 0.1 nM 125I-NKA 로 25℃ 에서 60 분간 배양하였다. Tomtec 하비스터 (harvester)를 사용하는, 1% BSA (NK3 결합 시험) 또는 0.1% 폴리에틸렌이민 (NK1 및 NK2 결합 시험)에 미리 적신 GF/C UniFilters 를 통한 급속 여과로 상기 시험을 종결하였다. 상기 필터를 빙-냉인 pH 7.4 의 50 mM 트리스로 3 회 세척하고, 건조시키고, 신틸런트 (scintillant)를 첨가한 후, Wallac 섬광 계수기로 계수하였다.
각 화합물에 대하여, 농도-반응 곡선으로부터 IC50 값 (방사리간드의 50% 억제를 달성하는데 필요한 농도)을 측정하고, 이를 식 Ki= IC50/(1+L/Kd) (식 중, L 은 방사리간드의 농도이다)로부터 친화도 Ki 를 계산하는데 사용하였다. Kd 는 방사리간드의 해리 상수이고, 포화 결합 실험에서 측정되었다.
화합물 1a-56a 를 전술한 바와 같이 시험하는 경우, 모두 NK3 친화도 (Ki)가 50 nM 미만이었고, 화합물 57a-64a 의 경우엔, 모두 NK3 친화도 (Ki)가 1,000 nM 미만이었고, 화합물 65a-85a 의 경우, 모두 NK3 친화도 (Ki)가 200 nM 미만이었고, 화합물 86a-132a 의 경우, 모두 NK3 친화도 (Ki)가 1,000 nM 미만이었다.
실시예 21 형광 영상판 판독기 ( fluorometric imaging plate reader ) (FLIPR) 시험: [Jerman, JC 등: Eur J Pharmacol. 2001, 414, p23-30]에 기재된 시험과 유사한 FLIPR 시험으로, 효능 프로파일에 관해 상기 화합물을 분석하였다. 인간 NK3 수용체를 안정적으로 발현시키는 BHK 세포 (실시예 20 참조)를, 시험 당일에 95-100%의 포화도 (confluency)를 목표로 하여, 흑색벽 및 투명 바닥의 96-웰 플레이트 (Costar) 내의 배지 100㎕ 에 시딩 (seeding)하였다. 칼슘 시험 키트 (분자 장치 (molecular device))에 따라 상기 시험을 수행하였다. 간단히 말해서, 상기 칼슘 시험 시약을, 20 mM Hepes 및 2,5 mM 프로비니시드를 함유한, pH 7.4 의 Hanks BSS (HBSS) 완충액에 용해시켰다. 균등 부피 (100㎕)의 칼슘 시험 시약 용액을 상기 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃ 에서 60 분간 배양하였다. 이어서, 상기 플레이트를 FLIPR 내에 넣어, 형광성을 조사하였다.
시험 전에 화합물을 20 mM Hepes 를 함유한 HBSS 완충액으로 희석하였다. 아고니스트 (agonist) 활성 시험을 위해, 50㎕ 의 화합물을 상기 웰에 첨가하고, 플레이트를 FLIPR 내에서 3 분간 분석하였다. 길항 활성 시험을 위해, 25㎕ 의 화합물을 웰에 첨가하고, 플레이트를 5 분 동안 분석하였다. 이이서, 상기 웰에, NKB 를 이용한 투약량-반응 곡선으로부터 미리 결정된, EC85 (최종 농도)의 NKB (대략 1　nM) 25㎕ 를 첨가하였다. 이어서, 상기 플레이트를 3 분간 판독하고, 시험을 마쳤다. 대조군으로서, 모든 플레이트 상의 선택된 웰에 100 nM 의 NK3 수용체 아고니스트 NKB 또는 2 μM 의 칼슘 이오노포르 이오노마이신만을 첨가하였다. 각각에 리간드를 첨가한 후에, 백그라운드 (background) 위로의 형광성의 최대 증가량를 측정하고, 분석하였다.
화합물 1a-7a, 11a-21a, 23a, 25a, 27a-30a, 32a, 33a, 35a-39a, 42a, 44a, 45a, 51a-53a, 62a, 63a 를 전술한 FLIPR 시험으로 시험하고, BHK 세포 내에 발현된 NK3 수용체의 NKB-매개 활성을 억제하였다. 상기 결과는 상기 화합물이 NK3 수용체 길항제임을 나타내었다.

Claims (121)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 같은 그의 염:
    Figure 112006010404616-PCT00023
    {식 중,
    - R1-R5 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택되고;
    - R6 은 수소, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크 (엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되고;
    - R7 은 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7 은 아릴-CR8R9- 기 (식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다)이고;
    - n 은 0, 1 또는 2 이고;
    Q 는 하기 (i)-(vii)으로부터 선택된다 (화살표는 부착 지점을 나타낸다):
    Figure 112006010404616-PCT00024
    Figure 112006010404616-PCT00025
    [식 중, R10 은 아릴이고;
    R11 은 아릴 또는 벤질, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐, C1-6-알크(엔/인)일술포닐, 아릴술포닐, 아릴아실, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐 및 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카르보닐로부터 선택되고;
    R12 는 아릴이고;
    R13 은 수소, 히드록시, 시아노, 또는 아미노, 또는 하기 기 중 하나이고:
    -NHC1 -6-알크(엔/인)일;
    -N(C1 -6-알크(엔/인)일)2;
    -NR14COR15 (식 중, R14 는 수소 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이고, R15 는 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일이다);
    -NR16COCONR17R18 (식 중, R16 은 수소 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이고, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 및 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R17 및 R18 은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 C1 -6-알크(엔/인)일로 임의 치환된다);
    -NR19CONR20R21 (식 중, R19 는 수소 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이고, R20 및 R21 은 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R20 및 R21 은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 C1 -6-알크(엔/인)일로 임의 치환된다);
    -NR22SO2R23 (식 중, R22 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알킬이고, R23 은 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알킬이다);
    -COR24 (식 중, R24 는 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알킬이다);
    -CONR25R26 (식 중, R25 및 R26 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 및 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R25 및 R26 은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 C1 -6-알킬로 임의 치환된다);
    -NHCOOR42 (식 중, R42 는 C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일이다);
    X, Y, 및 Z 는 독립적으로 결합; O; NR27; CR28R29 및 S(O)m (식 중, m 은 0, 1 또는 2 이고;
    R27 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 티오아실 및 트리플루오로메틸술포닐로부터 선택되거나; 또는 R27 은 R30SO2-, R30OCO- 또는 R30SCO- (식 중, R30 은 C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알킬 또는 C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬이다)기이거나; 또는 R27 은 R31R32NCO- 또는 R31R32NCS- (식 중, R31 및 R32 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬 및 아릴로부터 선택되거나; 또는 R31 및 R32 는 이들이 연결되는 N-원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 퍼히드로아제피닐기를 형성한다)기이고;
    R28 및 R29 는 독립적으로 수소, 플루오로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알킬 및 C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬로부터 선택된다)으로부터 선택되고;
    R33-R36 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-알킬, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미 노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)아미노카르보닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1 -6-알킬술포닐로부터 선택되고;
    R37-R38 은 둘 다 수소이거나, 또는 에틸렌 사슬 CH2-CH2- 로 함께 융합되어 아자-비시클로[3.2.1]옥탄-일을 형성하고;
    R39-R41 은 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다 (단, X, Y 및 Z 중 하나 이하만이 결합일 수 있고, 두 인접기 X, Y 또는 Z 가 동시에 O 및 S 로부터 선택될 수는 없다)]}.
  2. 제 1 항에 있어서, R1-R5 가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로-C1 -6-알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1-R5 가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1-R5 가 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1-R5 가 독립적으로 수소 및 클로로로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R1-R5 가 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  7. 제 5 항에 있어서, R2 가 클로로이고, R3 이 수소인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제 5 항에 있어서, R2 및 R3 이 클로로인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제 6 항에 있어서, R2 가 플루오로이고, R3 이 수소인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제 6 항에 있어서, R2 및 R3 이 플루오로인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R4 및 R5 가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 수소, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬 및 C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 수소인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 C1 -6-알킬인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제 15 항에 있어서, R6 이 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 [아릴-CR8R9-] 기인 화합물 또는 그의 염.
  18. 제 17 항에 있어서, R8 및 R9 가 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬 및 C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  19. 제 17 항에 있어서, R8 및 R9 가 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  20. 제 17 항에 있어서, R8 및 R9 가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  21. 제 17 항에 있어서, R8 및 R9 가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  22. 제 17 항에 있어서, R8 이 수소이고, R9 가 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  23. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
  24. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴이 모노시클릭 또는 비시클릭인 화합물 또는 그의 염.
  25. 제 17 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되지 않은 화합물 또는 그의 염.
  26. 제 17 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 염.
  27. 제 26 항에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴이 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬)아미노카르보닐, C1 -6-알킬카르보닐아미노, C1 -6-알킬카르보닐 C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸술포닐로부터 선택되는 하 나 이상의 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 염.
  28. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 아릴-CR8R9- 기이고, 상기 아릴-CR8R9- 기의 아릴이 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 그의 염.
  29. 제 28 항에 있어서, 아릴이 임의 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 염.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 아릴이 플루오로 또는 클로로와 같은 할로겐으로 단일치환, 또는 이중치환과 같이 복수치환되는 화합물 또는 그의 염.
  31. 제 17 항에 있어서, R7 이 아릴-CR8R9- 기이고, R7 이 벤질, 또는 4-플루오로벤질과 같은 4-할로 벤질, 또는 2-클로로-벤질과 같은 2-할로-벤질과 같이, 할로겐 치환된 벤질로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 (i)인 화합물 또는 그의 염.
  33. 제 32 항에 있어서, R10 이 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 아릴인 화합물 또는 그의 염.
  34. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 (ii)인 화합물 또는 그의 염.
  35. 제 34 항에 있어서, R11 이 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 벤질, 트리플루오로메틸술포닐, C1 -6-알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴아실, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1 -6-알킬)아미노카르보닐로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, R11 이 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 아릴인 화합물 또는 그의 염.
  37. 제 34 항에 있어서, R11 이 아릴술포닐 또는 아릴카르보닐이고, 상기 아릴술포닐 또는 아릴아실의 아릴 부분이 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염.
  38. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 (iii-vii)로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  39. 제 38 항에 있어서, Q 가 (iii)인 화합물 또는 그의 염.
  40. 제 39 항에 있어서, R12 가 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 아릴인 화합물 또는 그의 염.
  41. 제 39 항에 있어서, R12 가 페닐인 화합물 또는 그의 염.
  42. 제 39 항에 있어서, R12 가 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 염.
  43. 제 40 항 또는 제 42 항에 있어서, R12 에서의 아릴이 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 화합물 또는 그의 염.
  44. 제 39 항에 있어서, R12 가 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐인 화합물 또는 그의 염.
  45. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 히드록시, -NR14COR15, -NR16COCONR17R18, -NR19CONR20R21, -NR22SO2R23, -COR24 및 -CONR25R26 으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  46. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 히드록시인 화합물 또는 그의 염.
  47. 제 46 항에 있어서, R12 가 제 44 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염.
  48. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 -NR14COR15 인 화합물 또는 그의 염.
  49. 제 48 항에 있어서, R14 가 수소 또는 C1 -6-알킬이고, R15 가 C1 -6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  50. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, R14 가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  51. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, R15 가 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  52. 제 48 항에 있어서, R14 가 수소이고, R15 가 메틸이거나; R14 및 R15 가 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  53. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 -NR16COCONR17R18 인 화합물 또는 그의 염.
  54. 제 53 항에 있어서, R16 이 수소 또는 C1 -6-알킬이고, R17 및 R18 이 독립적으로 수소, C1 -6-알킬 및 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  55. 제 53 항에 있어서, R16 이 수소 또는 C1 -6-알킬이고, R17 및 R18 이 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 C1 -6-알킬로 임의 치환되는 화합물 또는 그의 염.
  56. 제 53 항에 있어서, R16, R17 및 R18 이 수소이거나; R16 이 C1 -6-알킬이고, R17 및 R18 이 수소이거나; R16 및 R17 이 수소이고, R18 이 C1 -6-알킬이거나; R16 및 R17 이 C1-6-알킬이고, R18 이 수소이거나; R16 이 수소이고, R17 및 R18 이 C1 -6-알킬이거나; R16, R17 및 R18 이 C1 -6-알킬인 화합물 또는 그의 염.
  57. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 -NR19CONR20R21 인 화합물 또는 그의 염.
  58. 제 57 항에 있어서, R19, R20 및 R21 이 독립적으로 수소, C1 -6-알킬 및 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  59. 제 57 항에 있어서, R19, R20 및 R21 이 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선 택되는 화합물 또는 그의 염.
  60. 제 57 항에 있어서, R19 가 C1 -6-알킬이고, R20 및 R21 이 수소이거나; R19 및 R20 이 수소이고, R21 이 C1 -6-알킬이거나; R19 및 R20 이 독립적으로 C1 -6-알킬로부터 선택되고, R21 이 H 이거나; R19 가 H 이고, R20 및 R21 이 독립적으로 C1 -6-알킬로부터 선택되거나; R19, R20 및 R21 이 독립적으로 C1 -6-알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  61. 제 59 항에 있어서, R19, R20 및 R21 이 수소인 화합물 또는 그의 염.
  62. 제 57 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, R19 가 H 인 화합물 또는 그의 염.
  63. 제 57 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, R20 및 R21 이 독립적으로 수소, Me, Et, Bu 및 i-Pr 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  64. 제 63 항에 있어서, R19 가 H 인 화합물 또는 그의 염.
  65. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 -NR22SO2R23 인 화합물 또는 그의 염.
  66. 제 65 항에 있어서, R22 가 수소, C1 -6-알킬 또는 C3 -8-시클로알킬이고, R23 이 아미노, C1 -6-알킬 또는 C3 -8-시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  67. 제 65 항 또는 제 66 항에 있어서, R22 가 수소이고, R23 이 C1 -6-알킬이거나, R22 및 R23 이 독립적으로 C1 -6-알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  68. 제 65 항 또는 제 66 항에 있어서, R22 가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  69. 제 65 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, R23 이 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  70. 제 65 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서, R22 및 R23 이 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  71. 제 65 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서, R22 가 수소이고 R23 이 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  72. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 -COR24 인 화합물 또는 그의 염.
  73. 제 73 항에 있어서, R24 가 C1 -6-알킬인 화합물 또는 그의 염.
  74. 제 72 항에 있어서, R24 가 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  75. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 -CONR25R26 인 화합물 또는 그의 염.
  76. 제 75 항에 있어서, R25 및 R26 이 독립적으로 수소, C1 -6-알킬 및 C3-8-시클로 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  77. 제 75 항에 있어서, R25 및 R26 이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  78. 제 75 항에 있어서, R25 및 R26 이 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 C1-6-알킬로 임의 치환되는 화합물 또는 그의 염.
  79. 제 75 항에 있어서, R25 및 R26 이 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐이 C1 -6-알킬로 임의 치환되는 화합물 또는 그의 염.
  80. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 (vii)인 화합물 또는 그의 염.
  81. 제 80 항에 있어서, Y 가 결합이고, X 및 Z 가 독립적으로 O; NR27; 및 CR28R29 및 S(O)m 으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염 (단, X 및 Z 가 동시에 O 및 S 로부터 선택될 수는 없다).
  82. 제 80 항에 있어서, Y 가 결합이고, X 및 Z 가 독립적으로 CR28R29 및 NR27 로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  83. 제 80 항에 있어서, X 가 CR28R29 이고, Y 가 결합이고, Z 가 NR27 인 화합물 또는 그의 염.
  84. 제 83 항에 있어서, R28 및 R29 가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  85. 제 81 항에 있어서, X 가 CR28R29 이고, 상기 R28 및 R29 가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  86. 제 80 항에 있어서, X 가 CR28R29 이고, Y 가 결합이고, Z 가 O 인 화합물 또는 그의 염.
  87. 제 86 항에 있어서, R28 및 R29 가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  88. 제 80 항에 있어서, X 가 O 이고, Y 가 결합이고, Z 가 CR28R29 인 화합물 또는 그의 염.
  89. 제 88 항에 있어서, R28 및 R29 가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  90. 제 80 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, R27 이 아실인 화합물 또는 그의 염.
  91. 제 90 항에 있어서, R27 이 C1 -6-알킬카르보닐인 화합물 또는 그의 염.
  92. 제 83 항에 있어서, Z 가 NR27 이고, 상기 R27 이 C1 -6-알킬카르보닐인 화합물 또는 그의 염.
  93. 제 92 항에 있어서, R27 이 -COCH3 인 화합물 또는 그의 염.
  94. 제 83 항에 있어서, X 가 CR28R29 (상기 R28 및 R29 는 수소이다)이고; Y 가 결합이고; Z 가 -NR27 (상기 R27 은 -COCH3 이다)인 화합물 또는 그의 염.
  95. 제 80 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, R27 이 기 R30SO2-, R30OCO- 및 R30SCO- 로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  96. 제 80 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, R27 이 R30SO2 인 화합물 또는 그의 염.
  97. 제 96 항에 있어서, R30 이 C1 -6-알킬인 화합물 또는 그의 염.
  98. 제 96 항에 있어서, R30 이 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  99. 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 CR28R29 이고 Y 가 결 합이고, Z 가 NR27 인 화합물 또는 그의 염.
  100. 제 99 항에 있어서, R28 및 R29 가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  101. 제 80 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, R27 이 기 R31R32NCO- 또는 R30R31NCS- 인 화합물 또는 그의 염.
  102. 제 80 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 결합인 화합물 또는 그의 염.
  103. 제 80 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서, R33-R36 이 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  104. 제 80 항 내지 제 103 항 중 어느 한 항에 있어서, R37-R38 이 모두 수소인 화합물 또는 그의 염.
  105. 제 1 항에 있어서, R1 -5 가 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R6 이 제 13 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염.
  106. 제 1 항에 있어서, R1 -5 가 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R6 이 메틸인 것과 같이, R6 이 제 15 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염.
  107. 제 1 항에 있어서, R6 이 메틸인 것과 같이, R6 이 제 14 항 또는 제 15 항에 정의된 바와 같고, R7 이 제 31 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염.
  108. 제 102 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 (iii)이고, R12 가 제 41 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염.
  109. 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항에 있어서, n=0 인 화합물 또는 그의 염.
  110. 제 1 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서, (1S,2R)-이성질체인, 즉, 하기 화학식 IA 에 제시된 바와 같은 절대 배열을 갖는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112006010404616-PCT00026
    .
  111. 제 1 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 110 항에 정의된 바와 같은 (1S,2R)-이성질체를 포함하는 라세미 혼합물인 화합물 또는 그의 염.
  112. 제 1 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물의 입체 이성질체 혼합물 (상기 혼합물은 제 110 항에 정의된 바와 같은 (1S,2R)-이성질체를 포함한다)인 화합물 또는 그의 염.
  113. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염:
    1a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    2a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    3a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘- 1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    4a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    5a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
    6a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
    7a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    8a. (1S,2R)-2-[1-메탄술포닐-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    9a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    10a. (1S,2R)-2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    11a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    12a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    13a. (1S,2R)-1-(4-클로로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    14a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    15a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    16a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    17a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    18a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
    19a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
    20a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
    21a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    22a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    23a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    24a. (1S,2R)-2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    25a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    26a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    27a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3,3'-(8'-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8'-일)]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    28a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    29a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸- 아미드;
    30a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    31a. (1S,2R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    32a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    33a. (1S,2R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산-메틸-아미드;
    34a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3,3'-(8'-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8'-일)]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    35a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    36a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    37a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐 )-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    38a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
    39a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-(1-페닐-에틸)-아미드;
    40a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
    41a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
    42a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    43a. (1S,2R)-1-(4-클로로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    44a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    45a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    46a. (1S,2R)-1-(4-클로로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    47a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    48a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질)-메틸-아미드;
    49a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    50a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    51a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    52a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    53a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    54a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질)-메틸-아미드;
    55a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    56a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    57a. (1S,2R)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-에틸-아미드;
    58a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드-([R]-1-페닐-에틸) 아미드;
    59a. (1R,2S)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    60a. (1R,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    61a. (1S,2S)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    62a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸)-아미드;
    63a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸)-아미드;
    64a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸) 아미드;
    65a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일- 3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([R]-1-페닐-에틸) 아미드;
    66a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    67a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
    68a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸) 아미드;
    69a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    70a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    71a. (1S,2R)-2-[1-메탄술포닐-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    72a. (1S,2R)-2-[4-(아세틸-메틸-아미노)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    73a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    74a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    75a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    76a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    77a. (1S,2R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-([S]-1-페닐-에틸)-아미드;
    78a. (1S,2R)-2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    79a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    80a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    81a. (1S,2R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    82a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디플루 오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    83a. (1S,2R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-2-[4-페닐-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    84a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    85a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    86a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 3,4-디클로로-벤질아미드;
    87a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 3,4-디메톡시-벤질아미드;
    88a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 페닐아미드;
    89a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드;
    90a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    91a. (1S,2R)-2-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판 카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    92a. (1S,2R)-1-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 4-플루오로벤질-메틸-아미드;
    93a. (1S,2R)-2-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    94a. (1S,2R)-2-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-1-페닐-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    95a. (1S,2R)-1-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    96a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 4-플루오로벤질-메틸-아미드;
    97a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질 아미드;
    98a. (1S,2R)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-플루오로-벤질)-아미드;
    99a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-[1-(4-메톡시페닐)-에틸]-아미드;
    100a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (2-클로로벤질) 아미드;
    101a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (3,4-디클로로벤질) 아미드;
    102a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸-페닐-아미드;
    103a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    104a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-p-톨릴-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    105a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-m-톨릴-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    106a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-m-톨릴-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    107a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    108a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    109a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-p-톨릴-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    110a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    111a. (1S,2R)-1-페닐-2-(4-페닐-4-우레이도-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    112a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-4-우레이도-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산-벤질-메틸-아미드;
    113a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-(3-메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질)-메틸-아미드;
    114a. (1S,2R)-2-[4-(3-메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    115a. (1S,2R)-N-(1-{2-[(4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일]-2-페닐-시클로프로필메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-옥살아미드;
    116a. (1S,2R)-N-(1-{2-[벤질-메틸-카르바모일]-2-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로필메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-옥살아미드;
    117a. (1S,2R)-1-페닐-2-(4-메탄술포닐아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산-(4-플루오로벤질)-메틸-아미드;
    118a. (1S,2R)-2-(4-메탄술포닐아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산-벤질-메틸-아미드;
    119a. (1S,2R)-{1-[2-((4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일)-2-페닐-시클로프로필메틸]-4-페닐-피페리딘-4-일}-카르밤산 메틸 에스테르;
    120a. (1S,2R)-(1-{2-벤질-메틸-카르바모일]-2-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로필메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르;
    121a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    122a. (1S,2R)-1-페닐-2-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-4-페닐-피페리딘-1-일메틸]-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로벤질)-메틸-아미드;
    123a. (1S,2R)-2-[2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    124a. (1S,2R)-2-[3-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    125a. (1S,2R)-2-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-피페리딘-1-일메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    126a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디메틸페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    127a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    128a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    129a. (1S,2R)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1-(3-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드;
    130a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드;
    131a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[1-아세틸-5-플루오로-스피로[2,3-디히드로-1H-인돌-3-일-3,4'-피페리딘-1'-일-메틸]-시클로프로판카르복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드;
    132a. (1S,2R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-시클로프로판카르복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드메틸-아미드.
  114. 제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물.
  115. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도: 정신 장애, 정신분열증, 우울증, 불안, 파킨슨병, 통증, 경련, 기침, 천식, 기도 과민반응, 미세혈관 과민, 기관지 수축, 창자 염증, 염증성 장 질환, 고혈압, 수분 및 전해질 항상성에서의 불균형, 허혈, 부종, 혈장의 혈관외 유출 및 비만.
  116. 정신분열증 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
  117. 제 116 항에 있어서, 정신분열증의 양성 증상 치료를 위한 용도.
  118. 중추 신경계 장애 치료용 약학적 제제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
  119. 제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법: 정신 장애, 정신분열증, 우울증, 불안, 파킨슨병, 통증, 경련, 기침, 천식, 기도 과민반응, 미세혈관 과민, 기관지 수축, 창자 염증, 염증성 장 질환, 고혈압, 수분 및 전해질 항상성에서의 불균형, 허혈, 부종, 혈장의 혈관외 유출 및 비만.
  120. 제 119 항에 있어서, 질환이 정신분열증인 방법.
  121. 제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애의 치료 방법.
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GB0328908D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
PL2674428T3 (pl) * 2006-04-07 2017-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów z kasetą wiążącą ATP
WO2010086259A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists
US8324250B2 (en) * 2009-03-19 2012-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
WO2014168262A1 (en) * 2013-04-11 2014-10-16 D.D.P. Corporation Kinase inhibitors containing cyclopropane skeleton

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2508035A1 (fr) * 1981-06-23 1982-12-24 Fabre Sa Pierre Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6713479B2 (en) * 2001-03-02 2004-03-30 Sepracor Inc. Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
WO2003051869A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 H. Lundbeck A/S 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives

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