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CN102336749A - 代谢型谷氨酸受体的别构调节剂 - Google Patents

代谢型谷氨酸受体的别构调节剂 Download PDF

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CN102336749A CN2011102046843A CN201110204684A CN102336749A CN 102336749 A CN102336749 A CN 102336749A CN 2011102046843 A CN2011102046843 A CN 2011102046843A CN 201110204684 A CN201110204684 A CN 201110204684A CN 102336749 A CN102336749 A CN 102336749A
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Addex Pharmaceuticals SA
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Abstract

本发明涉及通式(I)的新化合物，其中A、B、P、Q、W、R1和R2如本说明书中所定义；本发明的化合物用于预防或治疗中枢神经系统疾病以及其它由mGluR5受体介导的疾病。

Description

代谢型谷氨酸受体的别构调节剂
本申请是申请号为200480038377.0、申请日为2004年11月04日、发明名称为“代谢型谷氨酸受体的别构调节剂”的专利申请的分案申请。
技术领域
Figure BDA0000077389910000011
本发明提供了作为代谢型受体-亚型5(“mGluR5”)调节剂的通式I的新化合物，它们用于治疗中枢神经系统疾病，诸如，例如认知减退、精神分裂症中的阳性和阴性症状以及其它由mGluR5受体调节的疾病。
背景技术
谷氨酸，即哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质通过活化离子型谷氨酸受体受体-通道(iGluRs，即NMDA、AMPA和红藻氨酸)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)介导兴奋性突触神经传递。iGluRs导致快速的兴奋性传递(Nakanishi S等(1998)《脑研究与脑研究综述》(Brain Res Brain Res Rev.)，26：230-235)，而mGluRs具有提供微调突触效能的更多调节作用。谷氨酸可以执行大量生理功能，诸如：长期增强作用(LTP)，即认为不仅是学习和记忆基础的过程，还有心血管调节、感知觉和突触可塑性发育。此外，谷氨酸在不同神经和精神疾病的病理生理学方面起重要作用，尤其是在发生谷氨酸能神经传递失衡时更是如此。
mGluRs为7种-跨膜G蛋白-偶联受体。按照其序列同源性和药理学特性将该家族中的8个成员分类成3组(I、II&III组)(Schoepp DD等(1999)《神经药理学》(Neuropharmacology)，38：1431-1476)。活化mGluRs产生各种胞内反应和不同的传导级联活化。在mGluR成员中，mGluR5亚型因均衡神经精神病中的神经传递缺陷或过剩而受到高度关注。mGluR5属于第I组且其活化启动通过G-蛋白介导的机制的细胞反应。mGluR5与磷脂酶C偶联并且刺激磷酸肌醇水解和胞内钙动员。
已经证实mGluR5蛋白位于与突触后密集区相邻的突触后部中(Lujan R等(1996)《欧洲神经科学杂志》(Eur J Neurosci.)8：1488-500；Lujan R等(1997)《化学神经解剖学杂志》(J ChemNeuroana t.)，13：219-41)并且在突触前部中难以检测到(Romano C等(1995)《复杂神经病学杂志》J Comp Neurol.355：455-69)。mGluR5受体由此可以改变对神经递质的突触后反应或调节神经递质释放。
在CNS中，mGluR5受体主要富含在皮层、海马、尾状壳核和伏核中。因为已经证实这些脑区域涉及情感、动机过程和认知功能的许多方面，所以预计mGluR5调节剂具有治疗意义。
已经提示各种可能的临床适应症为研发亚型选择性mGluR调节剂的目标。这些适应症包括癫痫、神经病性疼痛和炎性痛、许多精神病性精神障碍(例如焦虑和精神分裂症)、运动失调(例如帕金森病)、神经保护(中风和颅脑损伤)、偏头痛和成瘾/药物依赖性(就综述而言，参见Brauner-Osborne H等(2000)《药物化学杂志》(J Med Chem.)43：2609-45；Bordi F和Ugolini A.(1999)《神经生物学进展》(ProgNeurobiol.)59：55-79；Spooren W等(2003)《药理学特性》(BehavPharmacol)：14：257-77)。
由NMDA受体机能减退反映出的谷氨酸能系统机能减退为精神分裂症推定原因的假设在过去的几年中已经得到了逐步增加的支持(Goff DC和Coyle JT(2001)《美国精神病学杂志》(Am J Psychiatry)，158：1367-1377；就综述而言，Carlsson A等(2001)《药理学与毒理学综述年鉴》(Annu Rev Pharmacol Toxicol.)，41：237-260)。如下发现支持了涉及谷氨酸能神经传递机能障碍的证据：谷氨酸受体的NMDA亚型的拮抗剂可以再现精神分裂症的全范围的症状和生理学表现，诸如hypofrontality、前置脉冲抑制受损和皮层下多巴胺释放增加。此外，临床研究已经提示mGluR5等位基因出现率与某些年龄组中的精神分裂症相关(Devon RS等(2001)《分子精神病学》(MolPsychiatry.)6：311-4)且已经在精神分裂症性脑中的皮层锥体细胞层中发现了mGluR5信息增加(Ohnuma T等(1998)《脑研究与脑分子研究》(Brain Res Mol Brain Res.)56：207-17)。
有证据支持神经和精神病性精神障碍中涉及mGluR5，这些证据表明I组mGluRs的体内活化诱导各种脑区域中主要通过mGluR5受体活化的NMDA受体功能的增强(Mannaioni G等(2001)《神经科学》(Neurosci.)21：5925-34；Awad H等(2000)《神经科学杂志》(JNeurosci)20：7871-7879；Pisani A等(2001)《神经科学》(Neuroscience)106：579-87；Benquet P等(2002)《神经科学杂志》(J Neurosci)22：9679-86)。
谷氨酸在记忆过程中的作用也已经在过去十年间得到肯定地确立(Martin SJ等(2000)《神经科学综述年鉴》(Annu.Rev.Neurosci.)23：649-711；Baudry M和Lynch G.(2001)《学习与记忆的神经生物学》(Neurobiol Learn Mem.)，76：284-297)。mGluR5无效突变小鼠的应用已经强烈地支持了mGluR5在学习与记忆中的作用。这些小鼠表现出空间学习和记忆两项任务中的选择性丧失和CAl LTP减少(Lu等(1997)《神经科学杂志》(J.Neurosci)，17：5196-5205；SchulzB等(2001)《神经药理学》(Neuropharmacology.)41：1-7；Jia Z等(2001)《生理学特性》(Physiol Behav.)，73：793-802；Rodrigues等(2002)《神经科学杂志》(J Neurosci.)，22：5219-5229)。
mGluR5导致NMDA受体介导的电流增强这一发现增加了该受体的激动剂可以用作认知增强剂，而且作为通过选择性增强NMDA受体功能起作用的新的抗精神病药的可能性。
NMDARs的活化可以使与精神分裂症相关的神经元回路中功能减退的NMDARs得到增强。近来的体内数据强烈提示mGluR5活化可能是治疗认知减退和精神分裂症中的阳性和阴性症状的新的和有效的方法(Kinney GG等(2002)43：292)。
因此将mGluR5受体视为治疗精神病性精神和神经障碍的可能的药物靶，在这方面可治疗的疾病包括焦虑症、注意力障碍、进食障碍、心境障碍、精神病性精神障碍、认知障碍、人格障碍和与物质相关的精神障碍。
已经作为谷氨酸、使君子氨酸或苯基甘氨酸的结构类似物研发了大部分目前的mGluR5功能调节剂(Schoepp DD等(1999)《神经药理学》(Neuropharmacology)，38：1431-1476)并且已经成为了研发体内在谷氨酸结合部位上起作用的活性和选择性mGluR5调节剂的真正的挑战。研发选择性调节剂的新途经在于鉴定通过别构机制起作用的分子，从而通过结合到不同于高度保守原位(orthosteric)结合部位的部位上调节该受体。
目前mGluRs的正别构调节剂已经显示出成为提供这种有吸引力的备选的新的药物实体。对于mGluR1、mGluR2、mGluR4和mGluR5已经发现了这种类型的分子(Knoflach F等(2001)《美国国家科学院院报》(Proc Natl Acad Sci U S A.)98：13402-13407；O′Brien JA等(2003)《分子药理学》(Mol Pharmacol.)64：731-40；J ohnson K等(2002)《神经药理学》(Neuropharmacology)43：291；Johnson MP等(2003)《药物化学杂志》(J Med Chem.)46：3189-92；Marino MJ等(2003)《美国国家科学院院报》(Proc Natl Acad Sci U S A.)100(23)：13668-73；就综述而言，参见Mutel V(2002)《治疗专利的经验观点》(Expert Opin.Ther.Patents)12：1-8)。将DFB和相关分子描述为mGluR5正别构调节剂，但在体外的功效较低(O′Brien JA等(2003)《分子药理学》(Mol Pharmacol.)64：731-40)。目前，mGluR5受体的苯甲酰胺调节剂已经获得了专利(WO2004/087048)。还描述了新的一类正别构调节剂；这些分子为氨基吡唑衍生物(C.W.Lindsley等(2004)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)Epub10/23/2004 jm049400d)。
具体披露的化合物中没有一种在结构上与本发明的化合物相关。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物，包括人的疾病的方法，该疾病的治疗或预防受到mGluR5调节剂的神经调节作用的影响或促进。
发明内容
本发明提供了被A或B桥取代的新化合物，它们具有含有独立地选自碳、氮、硫和氧原子的原子的不饱和5或6元芳基或杂芳基环。本发明还披露了这些新化合物的药物可接受形式。
本发明的化合物用于治疗受到mGluR5正别构调节剂的神经调节作用影响的CNS疾病，诸如认知减退，并且还用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状。
附图说明
图1表示在有本发明3μM实施例#12、55和56存在下培养的大鼠星形胶质细胞中1μM谷氨酸诱导的Ca2+动员的增加。
图2表示本发明有代表性的化合物在100mg/kg ip.剂量下显著减弱了PCP诱发的运动活性的增加(f＝13.39，df＝(2，45)，n＝16/组)。
图3表示本发明有代表性的化合物在50&100mg/kg ip.剂量下显著减弱了苯丙胺诱发的运动活性的增加(f＝13.04，df＝(4，82)n＝8-33只小鼠/组)。
发明详述
本发明提供了通式I的新化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中：
W表示5-7个原子的环烷基或杂环烷基环；
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000061
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A为偶氮-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或下式的芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000071
R3、R4、R5和R6独立地如上述所定义；
D、E、F、G和H独立地表示碳基、氧、氮、硫或双键；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
在上述定义中，术语“C1-C6-烷基”包括这类基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。
“C2-C6-链烯基”包括这类基团，诸如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等。
“C2-C6-炔基”包括这类基团，诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
“卤素”包括诸如氟、溴、氯和碘这类原子。
“环烷基”指的是可选取代的不含杂原子的碳环，包括一-、二-和三环饱和碳环以及稠合环系。这类稠合环系可以包括一个为部分或完全不饱和的环，诸如苯环以便形成稠合环系，诸如苯并稠合的碳环。环烷基包括诸如螺稠合环系这类稠合环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘、金刚烷、茚满基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等。
“杂环烷基”指的是含有至少一个独立地选自O、N、S的杂原子的可选取代的碳环。它包括一-、二-和三环饱和碳环以及稠合环系。这类稠合环系可以包括一个为部分或完全不饱和的环，诸如苯环以便形成稠合环系，诸如苯并稠合的碳环。杂环烷基的实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢噻吩、二氢吲哚、异喹啉等。
“芳基”包括C6-C10-芳基，诸如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“芳基烷基”包括C6-C10-芳基-C1-C3-烷基，诸如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基苯基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“杂芳基”包括含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的成环的5-10元杂环基，诸如呋喃基(呋喃环)、苯并呋喃基(苯并呋喃)、噻吩基(噻吩)、苯并噻吩基(苯并噻吩)、吡咯基(吡咯环)、咪唑基(咪唑环)、吡唑基(吡唑环)、噻唑基(噻唑环)、异噻唑基(异噻唑环)、三唑基(三唑环)、四唑基(四唑环)、吡啶基(吡啶环)、吡嗪基(吡嗪环)、嘧啶基(嘧啶环)、哒嗪基(哒嗪环)、吲哚基(吲哚环)、异吲哚基(异吲哚环)、苯并咪唑基(苯并咪唑环)、嘌呤基(嘌呤环)、喹啉基(喹啉环)、酞嗪基(酞嗪环)、萘啶基(萘啶环)、喹喔啉基(喹喔啉环)、噌啉基(噌啉环)、蝶啶基(蝶啶环)、
Figure BDA0000077389910000081
唑基(
Figure BDA0000077389910000082
唑环)、异
Figure BDA0000077389910000083
唑基(异
Figure BDA0000077389910000084
唑环)、苯并
Figure BDA0000077389910000085
唑基(苯并唑环)、苯并噻唑基(苯并噻唑环)、呋咱基(呋咱环)等。
“杂芳基烷基”包括杂芳基-C1-C3-烷基，其中杂芳基的实例与上述定义中所解释的相同，诸如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。
“溶剂合物”指的是由溶质(例如通式I的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂为药物上可接受的溶剂，如优选水；这类溶剂可以不干扰溶质的生物活性。
“可选地”指的是随后所述的情况可以出现，也可以不出现，并且包括出现的情况和不出现的情况。
术语“取代的”指的是以指定的一个或多个取代基的取代，除非另有说明，允许多取代度。
本发明优选的化合物为如下所示的通式I-A的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0000077389910000091
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000092
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A为偶氮-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-、C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或下式的芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000101
R3、R4、R5和R6独立地如上述所定义；
D、E、F、G和H独立地表示碳基、氧、氮、硫或双键；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明更优选的化合物为通式I-B的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000112
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R2)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A中的D、E和G独立地如上述中对A所定义；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明特别优选通式I-C的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0000077389910000121
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000122
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明其它优选的化合物为通式I-D的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0000077389910000141
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000142
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
另一个方面，本发明的化合物表示为通式(I-E)或其药物上可接受的盐：
Figure BDA0000077389910000151
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000152
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NNR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
另一个方面，本发明的化合物表示为通式(I-F)或其药物上可接受的盐：
Figure BDA0000077389910000161
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000162
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明的另一个方面为通式I-G的化合物：
Figure BDA0000077389910000171
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000172
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A为偶氮-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或下式的芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000181
R3、R4、R5和R6独立地如上述所定义；
D、E、F、G和H独立地如上述A中所定义；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明的一个实施方案为通式I-H的化合物：
Figure BDA0000077389910000191
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000201
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A中的D、E和G如上述A中所定义；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9如上述所定义；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明的一个实施方案包括通式I-I的化合物：
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000212
R3、R4、R 5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明的一个实施方案包括通式I-J的化合物：
Figure BDA0000077389910000231
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000232
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明的一个实施方案包括通式I-K的化合物：
Figure BDA0000077389910000241
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000242
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明的一个实施方案包括通式I-L的化合物：
Figure BDA0000077389910000251
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000261
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明的一个实施方案包括通式I-M的化合物：
Figure BDA0000077389910000271
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000272
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C 0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
本发明的一个实施方案包括通式I-N的化合物：
Figure BDA0000077389910000281
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000077389910000282
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映体。
特别优选的化合物为：
(4-氟-苯基)-[3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(S)-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000301
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(S)-(噻吩-2-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000302
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{(S)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000303
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000304
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000305
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，4，5-三氟-苯基)-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000306
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲酮；
环戊基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000308
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
苯并噻唑-6-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000309
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(3，5-二甲基-异
Figure BDA00000773899100003010
唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-(氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003011
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003012
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003013
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003014
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003015
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-对甲苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000311
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000313
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]
Figure BDA0000077389910000314
二唑-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(2-氟-苯基)-{(S)-3-[2-(3，4-二氟-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000316
二唑-5-基)-吗啉-4-基]-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000317
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻吩-3-基-甲酮；
(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000319
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003110
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮；
{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003111
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮；
(4-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003112
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(3-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003113
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003114
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(3-氟-苯基)-3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000321
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000322
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(3-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000323
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(R)-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000324
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000326
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000327
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000328
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-[1，2，3]噻二唑-4-基-甲酮；
苯并噻唑-2-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000329
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003210
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异
Figure BDA00000773899100003211
唑-3-基)-甲酮；
(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003212
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003213
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮；
4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003214
二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-苄腈；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000331
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-异
Figure BDA0000077389910000332
唑-5-基-甲酮；
(3-氯-4-氟-苯基)-(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000333
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000334
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000335
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮；
(4-氟-3-甲基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000336
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000337
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000338
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000339
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-2-基-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA00000773899100003310
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-噻唑-5-基)-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA00000773899100003311
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；
2-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA00000773899100003313
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
3-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA00000773899100003314
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA00000773899100003315
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-异喹啉-3-基-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA00000773899100003316
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-喹喔啉-6-基-甲酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000341
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯并咪唑-6-基-甲酮；
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000342
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{(S)-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000344
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000345
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000346
二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000347
二唑-5-基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；
(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺；
(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺；
(E)-3-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000348
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙烯酮；
1-(4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000349
二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003410
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酮；
(4-氟-苯基)-(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003411
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA00000773899100003412
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
通式I的其它解说性化合物如下所列：
(4-氟苯基)(3-(5-(4-氟苯基)异
Figure BDA00000773899100003413
唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
N-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
(2-氟-苯基)-{3-[2-(4-氟-苯基)-
Figure BDA0000077389910000351
唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-
Figure BDA0000077389910000352
唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[2-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000353
二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟苯基)(3-(5-(4-氟苯基)异
Figure BDA0000077389910000354
唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
N-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
(2-氟-苯基)-{3-[2-(3，4-氟-苯基)-
Figure BDA0000077389910000355
唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-
Figure BDA0000077389910000356
唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(3，4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[2-(3，4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(3，4-氟-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(3，4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000361
二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟苯基)(3-(5-(3，4-氟苯基)异
Figure BDA0000077389910000362
唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(5-(3，4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(4-(3，4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(4-(3，4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
N-(1-(3，4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺。
本发明涉及通式(I)化合物的药物上可接受的酸加成盐或药物上可接受的载体或赋形剂。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物，包括人的疾病的方法，所述疾病的治疗或预防受到mGLUR5别构调节剂且特别是正别构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
本发明涉及用于治疗或预防外周和中枢神经系统疾病的方法，所述的疾病选自下列疾病组成的组：耐受性或依赖性；焦虑；抑郁症；精神病性疾病，诸如精神病；炎性痛或神经病性疼痛；记忆障碍；阿尔茨海默病；局部缺血；药物滥用和成瘾。
本发明涉及药物组合物，它们提供了约0.01-1000mg活性组分/单位剂量。可以通过任意合适的途径给予这些组合物。例如，胶囊等形式的口服给药...，注射用溶液形式的非肠道给药，onguents或洗剂形式的局部给药，眼药水形式的眼部给药；栓剂形式的直肠给药。
可以通过本领域中的常规方法制备本发明的药物制剂；所用药物组合物的性质取决于所需的给药途径。总每日剂量通常在约0.05-2000mg的范围。
合成方法
可以通过部分如下列合成方案中所述的有机合成领域公知的方法制备通式I的化合物。在下述所有方案中，可以充分理解对敏感性或反应性基团使用保护基，如果必要，按照一般化学原理使用保护基。按照有机合成中的标准方法操纵保护基(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)《有机合成中的保护基》(Protecting GroupsinOrganic Synthesis)，John Wiley et Sons)。使用本领域技术人员易于显而易见的方法在化合物合成的适宜阶段除去这些基团。方法和反应条件的选择及其实施的次序应与通式I化合物的制备一致。
可以将通式I的化合物表示为对映体的混合物，可以将它们拆分成各个纯的R-或S-对映体。例如，如果需要通式I化合物的特定对映体，那么可以通过不对称合成或通过使用手性助剂衍生来制备它，其中将所得非对映体混合物分离并且裂解辅助基团而得到纯的所需对映体。或者，如果分子含有碱性官能基，诸如氨基，或酸性官能基，诸如羧基，那么可以通过从各种溶剂中分级结晶通式I化合物与光活性酸的盐或通过文献中公知的其它方法，例如手性柱色谱法便利地进行这种拆分。
可以通过如E.L.Elie1，S.H.Wilen和L.N.Mander(1984)在《有机化合物的立体化学》(Stereochemistry of Organic Compounds)，Wiley-Interscience中所述的本领域中公知的任意合适方法对终产物、中间体或原料进行拆分。
可以使用本领域众所周知的合成途径制备通式I的许多杂环化合物，其中A为杂芳族基团(A.R.Katrizky A.R.和C.W.Rees(1984)《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，PergamonPress)。
使用标准技术，诸如提取、色谱法、结晶、蒸馏等从反应体系中分离和纯化产物。
就A和W定义如下的情况而言，可以按照方案1-3中所解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式
Figure BDA0000077389910000371
的三唑基，且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案1
在方案1中，使用本领域技术人员易于显而易见的方法使3-哌啶甲酸前体(例如3-哌啶甲酸乙酯)与芳基或杂芳基衍生物，例如4-氟-苯甲酰氯反应。在方案1中，B如上述所定义，X为卤素，PG1为保护基，诸如苄基、叔丁基、乙基、烯丙基等。可以用碱，诸如三乙胺、二异丙基胺、吡啶在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷)中促进该反应。该反应一般通过使反应温度缓慢地从0℃温至环境温度进行约4-12小时范围的时间。使用常规方法除去保护基PG1。
方案2
Figure BDA0000077389910000382
依次，可以使用方案2中概括的途径将取代的酸衍生物(方案1中所述)转化成酰肼衍生物。在方案2中，PG2为氨基保护基，诸如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、苄基等。可以用有机合成领域中公知的偶联剂，诸如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二
Figure BDA0000077389910000383
烷)中促进该反应。一般来说，助催化剂，诸如HOBT(羟基苯并三唑)也将存在于该反应混合物中。该反应一般在室温下进行约4-12小时范围的时间。使用常规方法除去保护基PG2。
方案3解释了最终的合成步骤。
方案3
Figure BDA0000077389910000391
在碱性条件下，诸如甲醇钠或乙醇钠等在合适的溶剂(例如甲醇、乙醇)中使衍生的酰肼与腈衍生物(例如4-氟-苄腈)反应。该反应一般通过使反应温度缓慢地从环境温度温至65℃进行约24小时至48小时范围的时间(例如，参见Alcalde，Ermitas；Gisbert，Maria；Perez-Garcia，Lluisa；《四面体》(Tetrahedron)；51；48；1995；13365-13378)。
在本发明的另一个实施方案中，可以按照方案4-6中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为
Figure BDA0000077389910000392
且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案4
Figure BDA0000077389910000393
按照本发明，可以通过本领域中公知的方法，例如通过上述方法制备炔属衍生物。用氨基保护基PG2保护哌啶部分的单体氮。
按照WO 02/088114号专利中解释的方法，在维悌希反应中将合适的醛衍生物，例如3-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯转化成相应的不饱和偕-二溴化物衍生物。可以用亚甲基前体(例如四溴化碳)和膦，诸如三苯膦的混合物在合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚)中促进维悌希反应。如果需要，那么该反应混合物中也可以存在催化剂，诸如锌粉。该反应一般通过维持在室温下约12小时-24小时的时间来进行。然后使不饱和的偕-二溴化物化合物与能够进行金属交换反应的有机金属种类，诸如正丁基锂、叔丁基锂等反应，随后进行脱卤化氢反应。可以在-78℃的温度下和合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚等)中促进该反应1小时。
方案5解释了二取代的炔属衍生物的制备，通过使炔烃衍生物(方案4中所述)，例如3-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯与取代的P，例如1-氟-4-碘-苯反应来进行。因此，在方案5中，X包括卤化物，诸如Cl、Br、I或三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基。这类一般合成途径报导在《药物化学杂志(J.Med.Chem.)2000，43，4288-4312中。
方案5
Figure BDA0000077389910000401
这种钯催化的C-C偶联反应需要在合适的溶剂，如DMF、乙腈或苯中的催化剂，诸如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或Pd/碳。一般来说，助催化剂，诸如碘化铜(I)和碱(例如三乙胺、二异丙基胺、乙酸钾...)也将存在于该反应混合物中。偶联反应一般通过使反应温度缓慢地从约0℃温至环境温度或加热至30℃-150℃之间的任意温度来进行。然后将该反应混合物维持在合适的温度下约1小时-24小时范围的时间，一般约12小时就足够。使用标准方法除去保护基PG2。
方案6
Figure BDA0000077389910000402
方案6中解释了按照与方案1中所述类似方法的最终步骤。
可以按照方案7-10中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为
Figure BDA0000077389910000411
且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
可以通过部分如下合成方案7中所述的有机合成领域公知的方法制备原料偕胺肟。
方案7
Figure BDA0000077389910000412
依次，在中性或碱性条件下，诸如三乙胺、二异丙基-乙胺、碳酸钠、氢氧化钠等在合适的溶剂(例如甲醇、乙醇)中使腈衍生物(例如4-氟-苄腈)与羟基胺反应。该反应一般通过使反应温度缓慢地从环境温度温至70℃-80℃温度范围(包括70℃和80℃在内)进行约1小时-约48小时范围的时间(例如，参见Lucca，George V.De；Kim，UiT.；Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.等；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)；EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；等；《合成通讯》(Synth.Commun.)；EN；28；23；1998；4419-4430并且参见：Sendzik，Martin；Hui，Hon C.；《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)；EN；44；2003；8697-8700及其中有关在中性条件下反应的参考文献)。
方案8
Figure BDA0000077389910000413
可以使用方案8中概括的途径将取代的偕胺肟衍生物(方案7中所述)转化成酰基-偕胺肟衍生物。在方案8中，PG2为如上所述的保护基。可以在有合适的碱，诸如三乙胺、二异丙基-乙胺存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二
Figure BDA0000077389910000421
烷)中用有机合成领域中公知的偶联剂，诸如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N′-二环己基-碳二亚胺)促进该偶联反应。一般来说，助催化剂，诸如HOBT(1-羟基-苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)也可以存在于该反应混合物中。该反应一般在环境温度-60℃下进行约2小时-12小时以便产生中间体酰基-偕胺肟。环化反应可以在约80℃-约150℃的加热条件下进行约2小时-18小时的时间(例如，参见Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji等；《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)；EN；47；1；1999；120-122)。可以使用标准技术，诸如提取、色谱法、结晶、蒸馏等从反应体系中分离和纯化产物。
可以通过方案9中所述的方法或通过方案10中所述的方法进行最终的步骤。
方案9
Figure BDA0000077389910000422
如方案9中所示，使用标准方法除去保护基PG2。方案9中解释的偶联反应与方案1中所述的反应相似。
方案10
Figure BDA0000077389910000423
如方案10中所示，使用标准方法除去保护基PG2。可以在有合适的碱，诸如三乙胺、二异丙基-乙胺存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二
Figure BDA0000077389910000431
烷)中用有机合成领域中公知的偶联剂，诸如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N′-二环己基-碳二亚胺)或用聚合物支持的偶联剂，诸如聚合物支持的碳二亚胺(PS-DCC，ex Argonaut Techno logies)促进该偶联反应。一般来说，助催化剂，诸如HOBT(1-羟基-苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)也可以存在于该反应混合物中。该反应一般在环境温度下进行约2小时-12小时范围的时间。
可以按照方案11-12中解释的合成顺序制备通式I的化合物，其中A为
Figure BDA0000077389910000432
且W为2-取代的吗啉环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案11
Figure BDA0000077389910000433
在方案11中，可以通过与方案8中所述类似的方法，经与吗啉衍生物反应将取代的偕胺肟衍生物(方案7中所述)转化成酰基-偕胺肟衍生物。类似地，可以按照方案8中所述的方法使酰基-偕胺肟衍生物环化成1，2，4-
Figure BDA0000077389910000434
二唑衍生物。
方案12
Figure BDA0000077389910000441
在方案12中，使用标准方法除去PG2基团。方案12中解释的偶联反应与方案9和10中所述的那些反应相似。
可以按照方案13-15中解释的合成顺序制备通式I的化合物，其中A为
Figure BDA0000077389910000442
且W为2-取代的哌嗪环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案13
Figure BDA0000077389910000443
在方案13中，在4位的氮原子上选择性保护哌嗪-2-甲酸。PG2为氨基保护基，诸如叔丁氧羰基等。可以使用诸如2-(Boc-羟氨基(oxymino))-2-苯基乙腈、二叔丁基-二碳酸酯等这类试剂在合适的有机溶剂(例如二
Figure BDA0000077389910000444
烷，四氢呋喃)与水的混合物中进行该反应。一般来说，可以通过添加合适的碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等将该反应混合物的pH调节至8-12范围内的值。该反应一般在室温下进行约1小时-4小时(例如，参见：Bigge，Christopher F.；Hays，Sheryl J.；Novak，Perry M.；Drummond，James T.等；《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)；30，39；1989；5193-5196和WO2004/022061)。可以使用用于还原氨基化的标准条件将N4-保护的哌嗪衍生物转化成在1位上被取代的哌嗪衍生物。R11可以为，例如C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基。可以在有合适的还原剂，诸如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等存在下，在合适的溶剂，诸如乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷等中使N4-保护的哌嗪衍生物与醛或酮(例如，甲醛)反应进行该反应。一般来说，添加酸以便将反应混合物的pH降至pH低于约7可能是进行反应必不可少的，其中根据需要添加酸并且所述的酸诸如为乙酸、盐酸等。反应一般在室温下进行约2小时-4小时。
方案14
Figure BDA0000077389910000451
在方案14中，可以通过与方案8中所述的方法类似的方法，经与哌嗪衍生物(方案13中所述)反应将取代的偕胺肟衍生物(方案7中所述)转化成酰基-偕胺肟衍生物。类似地，可以按照方案8中所述的方法使酰基-偕胺肟衍生物环化成1，2，4-二唑衍生物。
方案15
Figure BDA0000077389910000453
在方案15中，使用标准方法除去PG2基团。方案15中解释的偶联反应与方案9-10中所述的那些反应类似。
可以按照方案16中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式的基团且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案16
按照本领域众所周知的合成途径制备上述
Figure BDA0000077389910000462
二唑环(A.R.Katrizky A.R.和C.W.Rees(1984)《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，Pergamon Press)。
可以按照方案17-19中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，
Figure BDA0000077389910000463
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案17
Figure BDA0000077389910000464
在碱性条件(例如NaH、MeONa等)下用烷基化试剂，诸如甲基碘等使三唑衍生物(方案1-3中所述)烷基化得到N-烷基-三唑衍生物(例如，参见Tarrago，Georges；Marzin，Claude；Najimi，Ouafa；Pellegrin，Valdo；《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)；55；2；1990；420-425)。或者，可以将不同的反应顺序用于制备如方案18-19中所述的这些衍生物。
方案18
Figure BDA0000077389910000471
使用方案18中概括的途径将仲酰胺(例如N-甲基-4-氟-苯甲酰胺)转化成亚氨酰氯。R3可以为，例如C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基。一般来说，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃)中或还可以使用大量过量的氯化试剂作为溶剂使仲酰胺与氯化试剂，诸如亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯等反应。该反应一般通过使反应温度缓慢地从环境温度温至40℃-110℃范围的温度进行约1小时-4小时范围的时间。
方案19
Figure BDA0000077389910000472
在方案19中，可以按照方案19中详细描述的方法使衍生的酰肼(方案2中所述)与亚氨酰氯(方案18中所述)反应。可以用合适的碱，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾在合适的溶剂(例如甲苯、二
Figure BDA0000077389910000473
烷、四氢呋喃)中促进该反应。该反应一般通过使反应温度缓慢地从环境温度温至60℃-110℃范围的温度进行约1小时-8小时范围的时间(例如，参见：Clemence，Francois；Joliveau-Maushart，Claudine；Meier，Jean；Cerede，Jean等；《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)；20；3；1985；257-266及其中的参考文献)。
可以按照方案20-21中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式
Figure BDA0000077389910000474
的基团且W为3-取代的哌啶环。
方案20
Figure BDA0000077389910000481
按照本领域众所周知的合成途径制备上述
Figure BDA0000077389910000482
二唑环(A.R.Katrizky A.R.和C.W.Rees(1984)《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，Pergamon Press)。
或者，可以如方案21中所述使用不同的合成程序。
方案21
可以在合适的偶联条件下使衍生的酰肼(如方案2中所述制备)与酸反应。可以在有合适的碱，诸如三乙胺、二异丙基-乙胺存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二
Figure BDA0000077389910000492
烷)中用有机合成领域中公知的偶联剂，诸如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N′-二环己基-碳二亚胺)或用聚合物支持的偶联剂，诸如聚合物支持的碳二亚胺(PS-DCC，ex ArgonautTechnologies)促进该偶联反应。一般来说，助催化剂，诸如HOBT(1-羟基-苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)也可以存在于该反应混合物中。该反应一般在环境温度下进行约2小时-12小时范围的时间。
可以在有脱水剂，诸如磷酰氯、亚硫酰氯等存在下，在合适的溶剂(例如乙腈、吡啶)中或使用过量的脱水剂作为溶剂进行该环化步骤。一般来说，该反应在70℃-110℃范围的温度下进行2小时-4小时范围的时间。或者并且更优选，使用常规或微波加热，按照文献中所述的程序在有4-甲苯磺酰氯和固相支持的BEMP存在下在合适的溶剂，诸如THF、二烷等中进行该环化步骤(参见：Brain，Christopher T.，Brunton，Shirley A.；《合成通讯》(Synlett)，3，2001，382-384)。
可以按照方案28-29中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式的基团且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案22
Figure BDA0000077389910000501
可以按照本领域众所周知的合成途径制备上述
Figure BDA0000077389910000502
唑环(A.R.Katrizky A.R.和C.W.Rees(1984)《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，Pergamon Press)。
可以按照方案23中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中
Figure BDA0000077389910000503
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案23
Figure BDA0000077389910000504
按照本领域众所周知的合成途径制备前体α-溴-酮衍生物。
可以按照方案24中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式
Figure BDA0000077389910000511
的基团且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案24
Figure BDA0000077389910000512
可以通过按照本领域众所周知的合成途径与芳基-肟的亚氨基-氯化物反应将本发明另一个实施方案的取代的炔属衍生物(方案4中所述)转化成唑衍生物(例如，参见Diana，Guy D.；Volkots，DeborahL.；Nitz，Theodore J.；Bailey，Thomas R.；Long，Melody A.等；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)；37；15；1994；2421-2436.)。
可以按照方案25中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式
Figure BDA0000077389910000514
的基团且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案25
Figure BDA0000077389910000521
可以通过按照本领域众所周知的合成途径与芳基-肟的亚氨基-氯化物反应将本发明的取代的炔属衍生物转化成
Figure BDA0000077389910000522
唑衍生物(例如，参见Diana，Guy D.；Volkots，Deborah L.；Nitz，Theodore J.；Bailey，Thomas R.；Long，Melody A.等；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)；37；15；1994；2421-2436.)。
可以按照方案26中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式
Figure BDA0000077389910000523
的基团且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案26
Figure BDA0000077389910000531
可以通过按照本领域众所周知的合成途径与α-溴-酮反应将本发明的取代的脒衍生物转化成咪唑衍生物(A.R.KatrizkyA.R.andC.W.Rees(1984)《综合杂环化学》(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry)，Pergamon Press)。
可以按照方案27中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式
Figure BDA0000077389910000532
的基团且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案27
Figure BDA0000077389910000533
可以按照本领域众所周知的合成途径制备前体N-芳基-咪唑(A.R.Katrizky A.R.and C.W.Rees(1984)《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，Pergamon Press)。
可以按照方案28-29中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，
Figure BDA0000077389910000541
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案28
Figure BDA0000077389910000542
可以按照本领域众所周知的合成途径制备前体芳基-四唑(A.R.Katrizky A.R.and C.W.Rees(1984)《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，Pergamon Press)。
或者，可以按照方案29中所示的合成顺序合成这些衍生物。
方案29
Figure BDA0000077389910000551
可以如文献中所述，在Mitsunobu偶联条件下用3-羟基哌啶衍生物使按照本领域众所周知的合成程序制备的芳基四唑烷基化(例如，参见：《合成通讯》(Synthetic Commun.)；26；14；1996；2687-2694)。
可以按照方案30中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其
Figure BDA0000077389910000552
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案30
Figure BDA0000077389910000553
可以按照本领域众所周知的合成途径制备前体芳基-吡唑衍生物(A.R.Katrizky A.R.and C.W.Rees(1984)《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，Pergamon Press)。
可以按照方案31中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其
Figure BDA0000077389910000561
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案31
Figure BDA0000077389910000562
可以按照方案32中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式
Figure BDA0000077389910000563
的基团且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案32中解释了通过使被保护的乙烯基哌啶与取代的P，例如1-氟-4-碘-苯反应制备二取代的烯属衍生物。因此，在方案5中，X包括卤化物，诸如C1、Br、I或三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基。ArtzhurD：Brosius and al.；JACS.1999，121，700-709中已经报导了这类一般合成途径。
方案32
Figure BDA0000077389910000571
这种钯催化的C-C偶联反应需要在合适的溶剂如DMF、乙腈或苯中的催化剂，诸如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或Pd/碳。一般来说，助催化剂，诸如碘化铜(I)和碱(例如三乙胺、二异丙基胺、乙酸钾...)也可以存在于反应混合物中。该偶联反应一般通过使反应温度缓慢地从约0℃温至环境温度或加热至30℃至150℃之间的任意温度来进行。然后将该反应混合物维持在适当的温度下约1-24小时范围的时间，一般约12小时就足够。使用标准方法除去保护基PG2。
按照本领域众所周知的合成途径制备前体被保护的乙烯基哌啶衍生物(例如，参见Artzhur D：Brosius and al.；JACS.1999，121，700-709)。
可以按照方案33中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式
Figure BDA0000077389910000572
的基团且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
在方案33中，PG2为氨基保护基，诸如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、苄基等，B如上述所定义，X为卤素。可以用有机合成领域中公知的偶联剂，诸如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二
Figure BDA0000077389910000581
烷)中促进酰胺形成。一般来说，助催化剂，诸如HOBT(羟基苯并三唑)也可存在于该反应混合物中。该反应一般在室温下或在40℃-80℃范围的温度下进行约4小时-48小时时间范围。使用常规方法除去保护基PG2。用碱，诸如三乙胺、二异丙基胺、吡啶在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷)中促进方案33中所示的最终步骤。该反应一般通过使反应温度缓慢地从0℃温至环境温度进行约2-12小时范围的时间。
方案33
Figure BDA0000077389910000582
可以按照方案34中解释的合成顺序制备通式I-A的化合物，其中A为式的基团且W为3-取代的哌啶环。
其中：
P和Q各自独立为如上所述的芳基或杂芳基；
B表示-C(＝O)-C0-C2-烷基-；-S(＝O)2-C0-C2-烷基-。
方案34
Figure BDA0000077389910000591
性质上为碱性的通式I的化合物可以与各种无机酸和有机酸形成各种不同的药物上可接受的盐。易于通过用基本上等量的选择的无机酸或有机酸在合适的有机溶剂，诸如甲醇、乙醇或异丙醇中处理所述的碱性化合物制备这些盐(参见P.Heinrich Stahl，CamilleG：Wermuth，《药用盐、特性、选择和应用手册》(Handbook ofPharmaceuticals Salts，Properties，Selection and Use)，Wiley，2002)。
下列非限制性实施例用于解释本发明。对典型化合物给出的物理数据与那些化合物的指定结构一致。
具体实施方式
除非另有说明，所有的原料均获自商品供应商并且不经进一步纯化使用。
具体地，在实施例和说明书全文中可以使用下列缩写。
Figure BDA0000077389910000601
所有对盐水的提及均指的是NaCl的饱和水溶液。除非另有说明，所有的温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有的反应均在非惰性气氛和室温下进行。
在Brucker 500MHz或Brucker 300MHz上记录1H NMR光谱。用百万分之几(ppm，δ单位)表示化学位移。用赫兹单位(Hz)表示偶合常数。分裂模式描述了表观峰裂数并且标示为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)。
在下列条件下记录LCMS：
方法A)waters 1525u Micromass ZQ系统。填充了2.5μm XTerraRP C-18的不锈钢柱2.1*50mm；流速0.25ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％ TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％ TFA。0-1.5min(A：98％，B：2％)，1.5-8.0min(A：0％，B：100％)，8.0-11.0min(A：0％，B：100％)，11.0-11.1min(A：98％，B：2％)；UV检测二极管阵列：200-400nm；注射体积：5μl。
方法B)waters 2795 Alliance HT Micromass ZQ。填充了3.5μmSymmetry RP C-18的不锈钢柱4.6*75mm；流速1.0ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.05％ TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％ TFA。0-1.0min(A：95％，B：5％)，1.0-11.0min(A：0％，B：100％)，11.0-12.0min(A：0％，B：100％)，12.0-12.1min(A：95％，B：5％)；UV检测二极管阵列：200-400nm；注射体积：5μl。
方法C)Waters Micromass ZQ 2996系统。填充了5μm Xterra RPC-18的不锈钢柱3.0*50mm；流速1ml/min；流动相：A相＝0.1％在水中的甲酸，B相＝0.07％在乙腈中的甲酸。0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-6.0min(A：0％，B：100％)，6.0-6.5min(A：95％，B：5％)，6.5-7min(A：95％，B：5％)；UV检测二极管阵列：200-400nm；注射体积：3μl。
按照电喷射离子化(ESI)方法取得所有质谱。
通过在0.25mm Macherey-Nagel硅胶板(60F-2254)上的薄层色谱法监测大部分反应，用紫外光显色。用硅胶(220-440目，Fluka)进行快速柱色谱法。
用Buchi B-540仪进行熔点测定。
实施例1
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000611
1(A)1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯
向3-哌啶甲酸乙酯(2g，12.72mmol)在THF(25ml，0.5M)中的混合物中加入DIEA(4.79ml，27.99mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并且缓慢加入4-氟-苯甲酰氯(2.5g-15.76mmol)。使该反应体系上升到R.T并搅拌24h。浓缩该溶液并且加入DCM，随后加入1N HCl。分离水相并用1N HCl将有机相提取两次且用水提取两次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至得到1.15g(33％)的1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯，为无色油状物，其不经进一步纯化即可使用。
1(B)1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸
在EtOH/NaOH 3N：1/1的混合物(8ml)中加入1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯(1.15g，4.42mmol)并将所得不均匀溶液在R.T下搅拌1h。向该混合物中加入发烟HC l至pH＝1。将该溶液倾入DCM。分离有机层并用DCM将水相提取两次。用水将合并的有机相洗涤两次。用Na2SO4干燥该溶液，过滤并浓缩至得到1.13g(100％)的1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸，为橙色油状物，其不经进一步纯化即可使用。
1(C)N′-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羰基]-肼羧酸叔丁酯
向1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(1.13g，4.50mmol)在DCM(6.5ml)中的溶液中依次加入肼羧酸叔丁酯(0.59g，4.50mmol)、HOBT(0.69g，4.50g)和EDC I.HCl(1.29g，6.758mmol)。将该混合物在R.T下搅拌72h。在减压下除去溶剂并且加入DCM稀释残余物。将有机层用水洗涤两次，用1N HCl洗涤两次并且用水洗涤两次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发至得到1.19g(73％)的N′-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羰基]-肼羧酸叔丁酯，为无色半固体。
1(D)1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸酰肼
将N′-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羰基]-肼羧酸叔丁酯溶于8ml 4N HCl(二
Figure BDA0000077389910000621
烷溶液)。将所得反应混合物在R.T.下搅拌1h并且浓缩至得到0.88g(100％)的1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸酰肼盐酸盐，为白色固体。
1(E)(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
用金属钠(77mg，.35mmo l)处理4-氟苄腈(0.48g，4.02mmol)在甲醇(3ml)中的溶液并且在环境温度下搅拌1h。此后，将该混合物加入到1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸酰肼(0.89g，3.35mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中并且将所得溶液在回流状态下加热72h。浓缩该混合物，将其溶于水并且用1N HCl中和。用DCM提取水相并且用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过反相SPE(水/ACN 45/55)纯化而得到87mg(7％)的(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为白色固体。
Rf＝0.16(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：3.66min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：369.2
mp＝95℃；
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.50(s，NH)，8.05(m，2H)，7.52(m，2H)，7.15-7.03(m，4H)，3.65-3.30(m，4H)，2.45(m，H)，1.85-1.52(m，4H).).
实施例2
(4-氟-苯基)-[3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910000631
2(A)3-(2，2-二溴-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向CBr4(1.63g，4.92mmol)和PPh3(1.29g，4.92mmol)在DCM(25ml)中的混合中加入1g(4.69mmol)3-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(商购)。将该反应混合物在R.T下搅拌24h并除去溶剂。通过快速色谱法(环己烷/AcOEt 90/10)纯化粗产物而得到0.15g(9％)的3-(2，2-二溴-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物。
2(B)3-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下向3-(2，2-二溴-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.42mmol)在THF(1ml)中的溶液中加入0.5ml 2.5M在己烷中的n-BuLi(1.23mmol)。在-78℃下1h后，用1ml水使反应混合物猝灭并且用AcOEt提取水相。用K2CO3干燥合并的有机相，过滤并蒸发而得到80mg(93％)的3-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。
2(C)3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向CuI(4mg，0.02mmol)在Et3N(1ml)中的混悬液中加入3-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.38mmol)，随后加入PdCl2(PPh3)2(13mg，0.02mmol)和1-碘-4-氟-苯(85mg，0.38mmol)。然后将该混合物在R.T下搅拌1h，然后加热至60℃下12h。通过蒸发除去Et3N。通过快速色谱法纯化产物(DCM 100％)而得到0.1g(89％)的3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。
2(D)3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶
将N′3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(80.1mg，0.34mmol)溶于0.2ml 4N HCl(二
Figure BDA0000077389910000641
烷溶液)。将所得反应混合物在R.T.下搅拌1h并浓缩至得到0.14g(100％)的3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶盐酸盐，为棕色固体。
2(E)(4-氟-苯基)-[3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶-1-基]-甲酮
向3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶盐酸盐(0.14g，0.58mmol)在THF(2.3ml，0.5M)中的混合物中加入DIEA(0.5ml，2.92mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并缓慢加入4-氟-苯甲酰氯(0.139g-0.87mmol)。使该反应体系上升到R.T并搅拌24h。浓缩该溶液并加入DCM，随后加入1N HCl。分离水相并用1N HCl将有机相提取两次且用水提取两次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH：98/2)而得到0.86mg(45％)的(4-氟-苯基)-[3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶-1-基]-甲酮，为棕色油状物。Rf＝0.39(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：4.14min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：326.2；
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.10(d，2H)，7.60(d，2H)，7.15(d，2H)，6.94(d，2H)，3.47-3.30(m，4H)，2.54(m，H)，1.63-1.50(m，4H).
实施例3
{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000642
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮
Figure BDA0000077389910000651
3(A)N-羟基-4-甲氧基-苄脒
向4-甲氧基-苄腈(1.07g，8mmol)和DIEA(4.11ml，24mmol)在EtOH(12.5ml)中的混合物中加入1.7g羟基胺盐酸盐(24mmol)并且将该反应体系在70℃下加热48h。在减压下蒸发一半溶剂。将该混合物倾入DCM(100ml)和水(30ml)中。加入2.5ml 1N NaOH至pH＝9-10。分离有机层并用DCM提取水相。合并有机层，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发而得到1.3g(98％)的N-羟基-4-甲氧基-苄脒，为无色油状物，其不经进一步纯化即可使用。
3(B)3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000652
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将N-羟基-4-甲氧基-苄脒(0.20g，1.50mmol)、1-Boc-哌啶-3-羧酸(0.34g，1.50mmol)、HOBT(0.23g，1.50mmol)和EDCI.HCl(0.43g，2.25mmol)在二烷(2.5ml)中的混合物在R.T下搅拌7h。此后，用carousel Radley′s将该混合物在80℃下加热过夜。浓缩该混合物。用水，1N NaOH和水洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH：99/1)而得到0.39mg(72％)的3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000654
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。
3(C)3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000655
二唑-5-基]-哌啶
将3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000656
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.39g，1.08mmol)溶于2ml 4N HCl(二
Figure BDA0000077389910000657
烷溶液)中，将所得反应混合物在R.T.下搅拌1h并且浓缩至得到0.320g(100％)的3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，为棕色固体。
3(D){3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000659
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮
向3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000661
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(0.320g，1.08mmol)在THF(2.3ml，0.5M)中的混合物中加入吡啶(0.3ml，3.78mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并缓慢加入4-氟-苯甲酰氯(0.172g-0.87mmol)。使该反应体系上升到R.T并且搅拌24h。浓缩该溶液并加入DCM，随后加入1N HCl。分离水相并用1N HCl将有机相提取两次且用水提取两次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH：99/1)纯化粗产物而得到0.26mg(66％)的{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000662
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮，为白色粉末。
Rf＝0.40(DCM/MeOH：99/2)；LCMS(Tr)：4.35min(方法C)；mp＝121C；MS(ES+)测定值m/z：364.5；
1H-NMR(CDCl3)，δ{ppm)：7.95(d，2H)，7.51(m，H)，7.44-7.37(m，4H)，6.83(d，2H)，3.75(s，3H)，3.63-3.34(m，4H)，2.48(m，H)，1.90-1.50(m，4H).
实施例4
(4-氟-苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000663
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000664
4(A)3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000665
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例3中所述的操作步骤，使用4-氟-N-羟基-苄脒(商购)和1-Boc-哌啶-3-羧酸制备该化合物(产率：60％)。
4(B)3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000666
二唑-5-基]-哌啶
按照实施例3(C)中所述的操作步骤制备该化合物(产率：100％)。
4(C)(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000667
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
按照实施例3(D)中所述的操作步骤，使用4-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。
产率：22％；mp  ＝118.5-121.5℃(白色粉末)；Rf＝0.30(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：4.87min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：370.1；1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.10(d，2H)，7.51(m，2H)，7.15-7.0.3(m，4H)，3.63-3.34(m，4H)，2.48(m，H)，1.90-1.50(m，4H)。
C20H17F2N3O2的分析计算值：C，65.03；H，4.64；N，11.38；F，10.29。测定值：C，64.89；H，4.75；N，11.26；F，10.36。
实施例5
{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000671
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮
按照实施例3(D)中所述的操作步骤，使用4-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯和3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000673
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(已经在上述实施例4(B)中制备)制备该化合物。产率：30％(白色粉末)；mp＝82-83℃；Rf＝0.25(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：4.70min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：352.3。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.10(d，2H)，7.51(m，3H)，7.15-7.0.3(m，4H)，3.63-3.34(m，4H)，2.48(m，H)，1.90-1.50(m，4H).
实施例6
(3-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000674
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
按照实施例3(D)中所述的操作步骤，使用3-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯和3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000682
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例4(B)中制备)制备该化合物。产率：42％；mp＝139-140℃(米黄色粉末)；Rf＝0.32(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：4.87min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：370.1；
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.05(d，2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.22-7.00(m，3H)，3.65-3.32(m，4H)，2.53(m，H)，1.86-1.45(m，4H).
实施例7
(4-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000683
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910000684
7(A)3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000685
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例3(B)中所述的操作步骤，使用N-羟基-苄脒(商购)和1-Boc-哌啶-3-羧酸制备该化合物(产率：58％)。
7(B)3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000686
二唑-5-基)-哌啶
按照实施例3(C)中所述的操作步骤制备该化合物(产率：94％)。
7(C)(4-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000687
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照实施例3(D)中所述的操作步骤，使用4-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。
产率：35％；mp＝78-79℃(白色粉末)；Rf＝0.24(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：4.75min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：352.3。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.10(d，2H)，7.48-7.32(m，4H)，7.22-7.15(m，3H)，3.65-3.32(m，4H)，2.53(m，H)，1.86-1.45(m，4H).
实施例8
(3-氟-苯基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000691
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910000692
按照实施例3(D)中所述的操作步骤，使用3-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯和3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000693
二唑-5-基)-哌啶盐酸盐(已经在上述实施例7中制备)制备该化合物。产率：53％(黄色油状物)；Rf＝0.25(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：4.77min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：352.3。
1H-NMR(CDCl3)，σ(ppm)：8.00-7.72(m，2H)，7.48-7.40(m，3H)，7.32-7.22(m，4H)，3.65-3.32(m，4H)，2.53(m，H)，1.86-1.45(m，4H).
实施例9
(3-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000694
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000695
9(A)N-羟基-3-氟-苄脒
向3-氟-苄腈(1.21g，10mmol)和DIEA(5.20ml，30mmol)在EtOH(20ml)中的混合物中加入2.08g羟基胺盐酸盐(30mmol)并且将该反应体系在70℃下加热48h。在减压下除去一半溶剂。将该混合物倾入DCM(100ml)和水(30ml)中。加入2.5ml 1N  NaOH至pH＝9-10。分离有机层并用DCM提取水相。合并有机层，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发而得到1.48g(96％)的N-羟基-3-氟-苄脒，为白色固体，其不经进一步纯化即可使用。
9(B)3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000701
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例3(B)中所述的操作步骤，使用N-羟基-3-氟-苄脒和1-Boc-哌啶-3-羧酸制备该化合物(产率：78％)。
9(C)3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶
按照实施例3(C)中所述的操作步骤制备该化合物(产率：96％)。
9(D)(3-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000703
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
按照实施例3(D)中所述的操作步骤，使用3-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物(产率：54％)。
产率：53％(黄色油状物)；Rf＝0.31(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：4.88min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：370.3；
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.96-7.72(m，2H)，7.66(m，H)，7.42-7.30(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.00(m，1H)，3.65-3.32(m，4H)，2.53(m，H)，1.86-1.45(m，4H).
实施例10
(4-氟-苯基)-{3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000704
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000705
按照实施例3(D)中所述的操作步骤，使用4-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯和3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000711
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(已经在上述实施例9中制备)制备该化合物。产率：50％(黄色油状物)；Mp＝86-89℃(米黄色粉末)；Rf＝0.28(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：4.88min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：370.3；
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.05-7.90(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，7.25-7.15(m，3H)，7.00(m，1H)，3.65-3.32(m，4H)，2.53(m，H)，1.86-1.45(m，4H).
实施例11
R-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000712
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000713
11(A)R-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000714
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例3(B)中所述的操作步骤，使用4-氟-N-羟基-苄脒(商购)和R-1-Boc-哌啶-3-羧酸制备该化合物(产率：79％)。
11(B)R-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000715
二唑-5-基]-哌啶
按照实施例3(C)中所述的操作步骤制备该化合物(产率：68％)。
11(C)R-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000716
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
按照实施例3(D)中所述的操作步骤，使用4-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。
产率：28％；mp＝98℃(白色粉末)；Rf＝0.30(DCM/MeOH：98/2)；LCMS(Tr)：4.87min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：370.1；
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.05(d，2H)，7.48(m，2H)，7.15-7.0.3(m，4H)，3.63-3.34(m，4H)，2.48(m，H)，1.90-1.50(m，4H).
实施例12
S-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000721
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000722
12(A)S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000723
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例3(B)中所述的操作步骤，使用4-氟-N-羟基-苄脒(商购)和S-1-Boc-哌啶-3-羧酸制备该化合物(产率：84％)。
12(B)S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000724
二唑-5-基]-哌啶
按照实施例3(C)中所述的操作步骤制备该化合物(产率：63％)。
12(B)S-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000725
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
按照实施例3(D)中所述的操作步骤，使用4-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。
产率：51％；mp＝99℃(白色粉末)；Rf＝0.30(DCM/MeOH：98/2)；[α]D 20＝+103°(c＝1，CHCl3)；LCMS(Tr)：4.87min(方法C)；MS(ES+)测定值m/z：370.1
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.05(d，2H)，7.48(m，2H)，7.15-7.0.3(m，4H)，3.63-3.34(m，4H)，2.48(m，H)，1.90-1.50(m，4H).
实施例13
S-(噻吩-2-基)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000726
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000731
在0℃下向S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000732
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(100mg，0.352mmol，已经在上述实施例12中制备)在无水二氯甲烷(3mL)中的混悬液中滴加三乙胺(123μL，0.881mmol)和噻吩-2-碳酰氯(79μL，0.352mmol)。将该反应混合物温至室温并在氮气气氛下搅拌过夜。然后用1N HCl(5mL)处理该溶液并且分离各相。用1N HCl(5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)和水(5mL)依次洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。使粗产物通过硅胶柱(柱：VARIAN HF，Mega Bond Elut SI，5g；洗脱液梯度：DCM 100％-DCM/MeOH 95/5)，在减压下蒸发溶剂而得到97mg的S-(噻吩-2-基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000733
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为白色固体。
产率：78％；mp＝82-83℃；[α]D 20＝+11°(c＝1.08，CHCl3)；LCMS(Tr)：9.86min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：358.1.
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.43(dd，1H)；7.34(dd，1H)；7.14(dd，2H)；7.04(dd，1H)；4.62(m，1H)；4.24(m，1H)；3.56(dd，1H)；3.36-3.22(m，2H)；2.41-2.29(m，1H)；2.10-1.89(m，2H)；1.81-1.65(m，1H).
实施例14
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000734
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000735
按照实施例13中所述的操作步骤，使用4-甲基-2-(2-吡嗪基)-1，3-噻唑-5-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000741
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：47％(灰白色固体)；mp＝147-148℃；[α]D 20＝+120°(c＝0.34，CHCl3)；LCMS(Tr)：9.41min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：451.0。
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)：9.40(d，1H)；8.59(d，1H)；8.52(dd，1H)；8.07(dd，2H)；7.14(dd，2H)；4.45(dd br，1H)；4.04(dt br，1H)；3.62(dd，1H)；3.39-3.23(m，2H)；2.55(s，3H)；2.42-2.30(m，1h)；2.12-1.91(m，2H)；1.80-1.64(m，1H).
实施例15
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000742
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
按照实施例13中所述的操作步骤，使用2-苯基-1，3-噻唑-4-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000744
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：26％(橙色油状物)；[α]D 20＝+176°(c＝1.13，CHCl3)；LCMS(Tr)：10.83min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：435.1。
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.96(m，2H)；7.95(s，1H)；7.43(m，3H)；7.14(dd，2H)；5.04(d br，1H)；4.59(d br，1H)；3.70-3.38(m，2H)；3.27(dd，1H)；2.46-2.34(m，1H)；2.15-1.92(m，2H)；1.91-1.74(m，1H).
实施例16
{{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000751
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000752
按照实施例13中所述的操作步骤，使用2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：54％(黄色蜡状固体)；[α]D 20＝+80°(c＝1.15，CHCl3)；LCMS(Tr)：10.06min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：435.1。
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)：8.05(m，2H)；7.63(d，1H)；7.52(d，1H)；7.15(dd，2H)；4.70(m br，1H)；4.22(m br，1H)；3.64(m，1H)；3.54-3.04(m br，2H)；2.60(s，3H)；2.40-2.26(m，1H)；2.17-2.00(m，1H)；2.00-1.81(m br，1H)；1.81-1.52(m br，1H).
实施例17
(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000077389910000754
唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000755
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000756
按照实施例13中所述的操作步骤，使用3，5-二甲基异
Figure BDA0000077389910000757
唑-4-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000761
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：20％(无色油状物)；[α]D 20＝+82°(c＝0.88，CHCl3)；LCMS(Tr)：9.10min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：371.1。
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.15(dd，2H)；4.34(dbr，1H)；3.88(d br，1H)；3.59(dd，1H)；3.34-3.17(m，2H)；2.40(s，3H)；2.33(m，1H)；2.26(s，3H)；2.12-1.89(m，2H)；1.72-1.57(m，1H).
实施例18
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000762
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-[1，2，3]噻二唑-4-基-甲酮
Figure BDA0000077389910000763
按照实施例13中所述的操作步骤，使用1，2，3-噻二唑-4-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000764
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：44％(淡棕色固体)；mp＝90-91℃；[α]D 20＝+104°(c＝0.67，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.25min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：360.0。
1H-NMR(CDCl3，343K，300MHz)，δ(ppm)：9.09(s，1H)；8.04(m，2H)；7.14(dd，2H)；4.82(d br，1H)；4.45(d br，1H)；3.78(m br，1H)；3.54-3.33(m，2H)；2.45-2.33(m，1H)；2.16-1.96(m，2H)；1.91-1.76(m，1H).
实施例19
苯并噻唑-2-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000765
二唑-5-基]-哌啶-1-基}甲酮
Figure BDA0000077389910000771
按照实施例13中所述的操作步骤，使用1，3-苯并噻唑-2-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000772
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：70％(米黄色粉末)；mp＝130-131℃；[α]D 20＝+155°(c＝0.8，CHCl3)；LCMS(Tr)：8.11min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：409.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.15-7.87(m，4H)；7.58-7.41(m，2H)；7.19-7.05(dd，2H)；5.59-3.84(m br，2H)；3.78-3.20(m，3H)；2.47-2.30(m，1H)；2.20-1.94(m，2H)；1.92-1.73(m，1H).
实施例20
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000773
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异
Figure BDA0000077389910000774
唑-3-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000775
按照实施例13中所述的操作步骤，使用5-甲基异
Figure BDA0000077389910000776
唑-3-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：32％(无色油状物)；[α]D 20＝+112°(c＝1.2，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.23min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：357.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.14-7.96(m，2H)；7.20-7.09(m，2H)；6.26(s，1H)；5.04-4.24(m br，2H)；3.97-3.58(m br，1H)；3.46-3.13(m，2H)；2.45(s，3H)；2.41-2.27(m，1H)；2.11-1.88(m，2H)；1.83-1.67(m，1H).
实施例21
(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000781
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000782
按照实施例13中所述的操作步骤，使用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000783
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：69％(白色固体)；mp＝108-109℃；[α]D 20＝+128°(c＝0.9，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.00min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：370.2。
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)；8.12-8.02(m，2H)；7.20-7.09(m，2H)；6.42(s，1H)；5.06-4.95(m，1H)；4.70-4.54(m br，1H)；3.77(s，3H)；3.59-3.37(m br，1H)；3.36-3.03(m，2H)，2.40-2.24(m br，1H)；2.27(s，3H)；2.08-1.85(m，2H)；1.82-1.63(m，1H).
实施例22
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000784
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000791
按照实施例13中所述的操作步骤，使用4-三氟甲基苯甲酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000792
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：54％(白色固体)；mp＝109-110℃；[α]D 20＝+95°(c＝0.7，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.78min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：420.1.
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.11-8.0(m，2H)；7.67(d，2H)；7.52(d，2H)；7.20-7.09(m，2H)；4.58-4.17(m br，1H)；4.07-3.74(m br1H)；3.57(dd，1H)；3.38-3.17(m，2H)；2.40-2.25(m，1H)；2.15-1.85(m，2H)；1.78-1.58(m，1H).
实施例23
4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000793
二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-苄腈
Figure BDA0000077389910000794
按照实施例13中所述的操作步骤，使用4-氰基苯甲酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000795
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：61％(白色固体)；mp＝129-130℃；[α]D 20＝+127°(c＝1.1，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.25min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：377.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.10-8.0(m，2H)；7.70(dd，2H)；7.51(dd，2H)；7.21-7.11(m，2H)；4.57-4.11(m br，1H)；4.05-3.73(m br，1H)；3.58(dd，1H)；3.40-3.17(m，2H)；2.40-2.26(m，1H)；2.16-1.85(m，2H)；1.78-1.58(m，1H).
实施例24
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-
Figure BDA0000077389910000802
唑-5-基-甲酮
Figure BDA0000077389910000803
按照实施例13中所述的操作步骤，使用异唑-5-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000805
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：50％(白色固体)；mp＝93-94℃；[α]D 20＝+127°(c＝0.8，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.00min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：343.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.28(d，1H)；8.10-8.0(m，2H)；7.20-7.09(m，2H)；6.75(d，1H)；4.87-4.27(m br，1H)；4.26-4.06(m，1H)；3.86-3.46(m br，1H)；3.46-3.20(m，2H)；2.46-2.27(m，1H)；2.18-1.88(m，2H)；1.86-1.67(m，1H).
实施例25
(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000807
按照实施例13中所述的操作步骤，使用2，4-二氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000808
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：59％(无色油状物)；[α]D 20＝+104°(c＝1.1，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.51min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：388.1。
1H-NMR(CDCl3，336K，300MHz)，δ(ppm)：8.05(dd，2H)；7.38(dd，1H)；7.15(dd，2H)；6.98-6.80(m，2H)；5.13-3.72(m br，2H)；3.57-3.41(m，1H)；3.32-3.14(m，2H)；2.41-2.26(m，1H)；2.09-1.57(m，3H).
实施例26
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000811
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，4，5-三氟-苯基)-甲酮
按照实施例13中所述的操作步骤，使用3，4，5-三氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000813
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：63％(白色固体)；mp＝139-140℃；[α]D 20＝+81°(c＝1.0，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.67min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：406.1。
1H-NMR(CDCl3，336K，300MHz)，δ(ppm)：8.10-8.01(m，2H)；7.20-7.01(m，4H)；4.39-4.20(m，1H)；3.92-3.77(m，1H)；3.61(dd，1H)；3.42-3.18(m，2H)；2.38-2.25(m，1H)；2.15-1.85(m，2H)；1.77-1.59(m，1H).
实施例27
(3-氯-4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000814
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
按照实施例13中所述的操作步骤，使用3-氯-4-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000822
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：56％(白色固体)；mp＝123-124℃；[α]D 20＝+94°(c＝1.1，CHCl3；)；LCMS(Tr)：8.00min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：404.1。
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)：8.12-8.00(m，2H)；7.51(dd，1H)；7.34-7.27(m，1H)；7.21-7.10(m，3H)；4.445-4.25(m，1H)；3.97-3.80(m，1H)；3.59(dd，1H)；3.40-3.18(m，2H)；2.39-2.26(m，1H)；2.12-1.86(m，2H)；1.77-1.58(m，1H).
实施例28
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000823
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000824
按照实施例13中所述的操作步骤，使用1-苯基-1H-吡唑-5-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：34％(无色油状物)；[α]D 20＝+69°(c＝0.5，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.19min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：418.2。
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)：8.10-7.98(m，2H)；7.68(d，1H)；7.59-7.52(m，2H)；7.48-7.31(m，3H)；7.19-7.09(m，2H)；6.54(d，1H)；5.02-4.03(m br，1H)；3.91-2.53(m br，4H)；2.42-1.68(m br，3H)；1.20-0.78(m br，1H).
实施例29
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000831
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000832
按照实施例13中所述的操作步骤，使用5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000833
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：20％(灰白色油状物)；[α]D 20＝+86°(c＝0.3，CHCl3)；LCMS(Tr)：8.20min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：433.2。
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)：8.15-7.95(m，4H)；7.55-7.28(m，3H)；7.22-7.07(m，2H)；5.05-4.75(m br，1H)，4.57-4.40(m br，1H)；3.83-3.65(m，1H)；3.56-3.15(m，2H)；2.54(s，3H)；2.47-2.29(m，1H)，2.23-1.66(m，3H).
实施例30
(4-氟-3-甲基-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000834
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000841
按照实施例13中所述的操作步骤，使用3-甲基-4-氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000842
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：52％(白色固体)；mp＝106-107℃；[α]D 20＝+99°(c＝1.2，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.76min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：384.2。
1H-NMR(CDCl3，338K，300MHz)，δ(ppm)：8.11-8.00(m，2H)；7.31-7.08(m，4H)；7.02(dd，1H)；4.49-4.32(m，1H)；4.06-3.91(m，1H)；3.51dd，1H)；3.33-3.17(m，2H)；2.38-2.30(m，1H)；2.28(s，3H)；2.10-1.84(m，2H)；1.77-1.58(m，1H).
实施例31
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基}-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000844
按照实施例13中所述的操作步骤，使用5-(2-吡啶基)-2-噻吩碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000845
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：13％(灰白色粉末)；mp＝115-117℃；LCMS(Tr)：5.25min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：435.2。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.59(d br，1H)；8.06(dd，2H)；7.73(dd，1H)；7.67(d，1H)；7.55(d，1H)；7.37(d，1H)；7.22(m，1H)；7.15(dd，2H)；4.69(m，1H)；4.32(m，1H)；3.57(m，1H)；3.36-3.24(m，2H)；2.37(m，1H)；2.09-1.89(m，2H)；1.83-1.67(m，1H).
实施例32
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000851
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲基噻吩-2-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000852
按照实施例13中所述的操作步骤，使用3-甲基-噻吩-2-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000853
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：54％(白色固体)；mp＝90-92℃；[α]D 20＝+75°(c＝0.95，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.58min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：372.2。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.27(d，1H)；7.15(dd，2H)；6.83(d，1H)；4.49(m，1H)；4.10(m，1H)；3.47(dd，1H)；3.30-3.15(m，2H)；2.33(m，1H)；2.27(s，3H)；2.04-1.85(m，2H)；1.80-1.62(m，1H).
实施例33
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000854
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000855
按照实施例13中所述的操作步骤，使用1-甲基-1H-吡咯-2-碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000861
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：64％(米黄色粉末)；mp＝84-85℃；[α]D 20＝+101°(c＝1.2，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.53min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：355.2。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.16(dd，2H)；6.70(dd，1H)；6.37(dd，1H)；6.09(dd；1H)；4.69(m，1H)；4.32(m，1H)；3.77(s，3H)；3.52(dd.1H)；3.24(m，2H)；3.34(m，1H)；2.08-1.86(m，2H)；1.77-1.61(m，1H).
实施例34
环戊基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000862
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000863
按照实施例13中所述的操作步骤，使用环戊烷碳酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000864
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：91％(浓稠油状物)；[α]D 20＝+95°(c＝1.2，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.41min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：344.2。
1H-NMR(CDCl3，343K，300MHz)，δ(ppm)：8.07(dd，2H)；7.15(dd，2H)；4.48(m，1H)；4.08(m，1H)；3.38(m，1H)；3.21-3.07(m，2H)；2.96(m，1H)；2.36-2.24(m，1H)；2.05-1.51(m，11H).
实施例35
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000871
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000872
按照实施例13中所述的操作步骤，使用3，4-二氟-苯甲酰氯作为选择的酰基氯和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000873
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：59％(白色固体)；mp＝120-121℃；[α]D 20＝+105°(c＝1.0，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.6min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：388.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.28(m，1H)；7.22-7.11(m，4H)；4.36(d br，1H)；2.92(d br，1H)；3.57(dd，1H)；3.37-3.19(n，2H)；2.33(m，1H)；2.12-1.86(m，2H)；1.68(m，1H).
实施例36
苯并噻唑-6-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000874
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910000875
将S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000876
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(100mg，0.35mmol，已经在上述实施例12中制备)、苯并噻唑-6-甲酸(70mg，0.38mmol)、HOAT(72mg，0.52mmol)、PSDCC(ex ArgonautTechnologies，0.59g，0.70mmol，加载＝1.2mmol/g)和DIEA(90mL，0.52mmol)在无水二氯甲烷(6mL)中的混合物在定轨振荡器(IKAVibrax VXR)中保持过夜。过滤出树脂并且用二氯甲烷反复洗涤；用1N HCl(10mL x 2次)和K2CO35％(水溶液)(10mL x 2次)洗涤滤液，然后用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH 95/5)而得到50mg的苯并噻唑-6-基-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000881
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
产率：35％(白色粉末)；mp＝63-64℃；[α]D 20＝+105°(c＝1.0，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.39min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：409.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：9.08(s，1H)；8.17(d，1H)；8.07(d，1H)；8.05(m，2H)；7.57(dd，1H)；7.16(dd，2H)；5.00-3.71(m br，2H)；3.58(m，1H)；3.31(m，2H)；2.35(m，1H)；2.10-1.87(m，2H)；1.72(m，1H).
实施例37
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-2-基-甲酮
Figure BDA0000077389910000883
按照实施例36中所述的操作步骤，使用2-噻唑羧酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000884
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：55％(灰白色粉末)；mp＝94-95℃；[α]D 20＝+127°(c＝0.9，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.54min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：359.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.05(m br，2H)；7.89(m br，1H)；7.53(m br，1H)；7.15(dd，2H)；5.41，4.94，4.38，4.04 and 3.44(m br，3H)；3.34(m br，2H)；2.36(m，1H)；2.13-1.92(m br，2H)；1.78(m，1H).
实施例38
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-噻唑-5-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000892
按照实施例36中所述的操作步骤，使用4-甲基-噻唑-5-羧酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000893
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：76％(黄色粉末)；mp＝122-124℃；[α]D 20＝+101°(c＝0.55，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.08min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：373.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.75(s，1H)；8.06(dd，2H)；7.16(dd，2H)；4.42(m，1H)；3.97(m，1H)；3.56(dd，1H)；3.35-3.19(m，2H)；2.50(s，3H)；2.34(m，1H)；2.08-1.88(m，2H)；1.70(m，1H).
实施例39
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000894
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000895
按照实施例36中所述的操作步骤，使用6-吗啉烟酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：20％(灰白色粉末)；mp＝112-114℃；[α]D 20＝+111°(c＝0.55，CHCl3)；LCMS(Tr)：4.96min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：438.2。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.31(d，1H)；8.06(dd，2H)；7.65(dd，1H)；7.16(dd，2H)；6.63(d，1H)；4.51(m，1H)；4.11(m，1H)；3.81(dd，4H)；3.59(dd，4H)；3.50(m，1H)；3.24(m，2H)；2.35(m，1H)；2.05-1.86(m，2H)；1.69(m，1H).
实施例40
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
按照实施例36中所述的操作步骤，使用吲哚-5-羧酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000904
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：44％(白色固体)；mp＝191-192℃；[α]D 20＝+107°(c＝0.85，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.44min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：391.2。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.19(s br，1H)；8.06(dd，2H)；7.75(sbr，1H)；7.39(d，1H)；7.28(dd，1H)；7.24(m，1H)；7.14(dd，2H)；6.59(m，1H)；4.56(m，1H)；4.15(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.33-3.18(m，2H)；2.34(m，1H)：2.07-1.85(m，2H)；1.73(m，1H).
实施例41
2-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000911
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮
Figure BDA0000077389910000912
按照实施例36中所述的操作步骤，使用4-氟苯基乙酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000913
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：37％(透明油状物)；[α]D 20＝+68°(c＝0.6，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.58min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：384.2。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.16(dd，2H)；6.99(dd，2H)；4.65，4.03，3.47and 3.00(m br，4H)；3.75(s，2H)；3.19(ddd，1H)；2.23(m，1H)；1.97(m，1H)；1.79(m，1H)；1.49(m，1H).
实施例42
3-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000914
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0000077389910000915
按照实施例36中所述的操作步骤，使用3-(4-氟苯基)丙酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000916
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：50％(白色粉末)；mp＝83-84℃；[α]D 20＝+80°(c＝1.32，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.68min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：398.4。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.17(dd，2H)；7.15(dd，2H)；6.95(dd，2H)；4.71，3.93 and 3.44(m br，2H)；3.17(m，1H)；3.06(m br，1H)；2.98(dd，2H)；2.67(dd，2H)；2.26(m，1H)；1.97(m，1H)；1.83(m，1H)；1.55(m，1H).
实施例43
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000921
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-异喹啉-3-基-甲酮
Figure BDA0000077389910000922
按照实施例36中所述的操作步骤，使用异喹啉-3-羧酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000923
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。
产率：56％(白色油状物)；[α]D 20＝+150°(c＝0.8，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.59min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：403.2。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.23(d，1H)；8.12(d，1H)；8.02(m br，2H)；7.84(d，1H)；7.76(d，1H)；7.74(m，1H)；7.59(dd，1H)；7.13(dd br，2H)；5.01，4.51 and 4.18(m br，2H)；3.77-3.26(m br，3H)；2.39(m，1H)；2.18-1.78(m br，3H).
实施例44
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000924
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-喹喔啉-6-基-甲酮
Figure BDA0000077389910000925
按照实施例36中所述的操作步骤，使用6-喹喔啉羧酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000931
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。在通过硅胶柱纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH98/2/0.2)后得到纯的{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000932
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-喹喔啉-6-基-甲酮。
产率：83％(白色固体)；[α]D 20＝+120°(c＝1.0，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.0min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：404.0。
1H-NMR(CDCl3，330K，300MHz)，δ(ppm)：8.88(s，2H)；8.18(dd，2H)；8.06(m，2H)；7.82(dd，1H)；7.15(dd，2H)；4.47(m br，1H)；4.02(m br，1H)；3.65(dd，1H)；3.44-3.23(m，2H)；2.36(m，1H)；2.14-1.88(m，2H)；1.74(m，1H).
实施例45
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000933
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯并咪唑-6-基-甲酮
Figure BDA0000077389910000934
按照实施例36中所述的操作步骤，使用苯并咪唑-5-羧酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。在通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH98/2/0.2)后得到纯的{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000077389910000936
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯并咪唑-6-基-甲酮。产率：5％(白色固体)；mp＝110-115℃；[α]D 20＝+115°(c＝1.0，CHCl3)；LCMS(Tr)：6.28min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：392.0。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：9.56 and 8.38(s，1H)；8-11-7.97(m，4H)；7.97-7.82(m，1H)；7.60-7.46(m，1H)；7.13(m，2H)；4.42(m br，1H)；3.97(m，1H)；3.59(m，1H)；3.31(m，2H)；2.34(m，1H)；2.11-1.84(m，2H)；1.72(m，1H).
实施例46
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000941
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
46(A)S-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向2，4，6-三氟苄腈(1.5g，9.6mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入羟基胺(50％wt.水溶液，2.5mL，38mmol)并将该溶液在回流状态下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂而得到N-羟基-2，4，6-三氟-苄脒，将其即刻用于下一步。
在氮气气氛下将N-羟基-2，4，6-三氟-苄脒(9.6mmol)，S-1-Boc-哌啶-3-羧酸(2.3g，9.6mmol)、EDCI.HCl(2.87g，15mmol)、HOBT(1.35g，9.6mmol)和DI EA(3.4mL，20mmol)在二
Figure BDA0000077389910000944
烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。再加入部分HOBT(1.35g)、EDCI.HCl(2.87g)和DIEA(3.4mL)并将该反应混合物在60℃下加热2h。然后，将该反应混合物回流18h并减压下蒸发溶剂。用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，分离各相并用水(50mL x 2次)和1NNaOH(50mL x 2次)依次洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层并且在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶，洗脱液：DCM/己烷/MeOH50/50/0.2)得到0.7g的S-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000945
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
产率：20％；LCMS(Tr)：10.10min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：384.4。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，333K)，δ(ppm)：6.80(m，2H)；4.29(d br，1H)；3.93(ddd，1H)；3.32(dd，1H)；3.19(tt，1H)；3.02(ddd，1H)；2.26(m，1H)；1.99-1.79(m2H)；1.70-1.56(m，1H)；1.47(s，9H).
46(B)S-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000951
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
将S-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.52mmol)溶于二氯甲烷(3mL)并滴加5mL 4NHCl(二
Figure BDA0000077389910000953
烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌2h。在减压下蒸发溶剂而得到165mg(产率：100％)的S-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000954
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，为白色固体。
LCMS(Tr)：4.80min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：284.4。
46(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000955
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
在0℃下向S-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000956
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(165mg，0.52mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的混悬液中滴加三乙胺(154mL，1.09mmol)和4-氟苯甲酰氯(62mL，0.52mmol)。将该反应混合物在室温下温热并在氮气气氛下搅拌过夜。然后用0.5NHCl(5mL)处理该溶液并且分离各相。随后用0.5N HCl(5mL)、1NNaOH(5mL)和水(5mL)依次洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯8∶2)得到50mg标题化合物。通过制备型HPLC进-步纯化(柱：SymmetryPrep C18，7μm，19×300mm；流动相A：水/乙腈/TFA900/100/0.5，流动相B：水/乙腈/TFA 100/900/0.5，流速：20mL/min)而得到25mg的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000957
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
产率：12％(浓稠油状物)；LCMS(Tr)：7.0min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：406.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：7.45(m 2H)；7.18-7.00(m，2H)，δ.90-6.75(m，2H)；4.40(d br，1H)；3.95(d br，1H)；3.52(dd，1H)；3.37-3.20(m，2H)；2.40-2.20(m，1H)；2.15-1.85(m，2H)；1.78-1.55(m，1H).
实施例47
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910000962
47(A)S-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000963
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例46(A)中所述的操作步骤，以3-氰基吡啶为原料制备该化合物。在用乙醚/戊烷1∶1研磨后得到纯的S-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000964
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率：29％)。
LCMS(Tr)：6.49min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：331.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：9.32(d，1H)；8.74(dd，1H)；8.37(ddd，1H)；7.43(dd，1H)；4.28(d br，1H)；3.93(ddd，1H)；3.34(dd，1H)；3.18(tt，1H)；3.05(ddd，1H)；2.27(m，1H)；2.00-1.81(m，2H)；1.68-1.57(m，1H).
47(B)S-3-(5-哌啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000965
二唑-3-基)-吡啶二盐酸盐按照实施例46(B)中所述的操作步骤，以S-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000966
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
LCMS(Tr)：1.78min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：231.1。
47(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000967
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照实施例46(C)中所述的操作步骤，以S-3-(5-哌啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000968
二唑-3-基)-吡啶二盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)纯化后得到纯的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000969
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
产率：98％(白色树胶状固体)；[α]D 20＝+105°(c＝1.05，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.8min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：353.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：9.30(s，1H)；8.8(d，1H)；8.3(m，1H)；7.55-7.35(m，3H)；7.20-7.0(m，2H)；4.50(d br，1H)；4.0(d br，1H)；3.50(dd，1H)；3.35-3.15(m，2H)；2.45(m，1H)；2.15-1.80(m，2H)；1.80-1.60(m，1H).
实施例48
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000971
二唑-5-基)-哌啶-1-基]甲酮
Figure BDA0000077389910000972
48(A)S-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000973
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例46(A)中所述的操作步骤，以4-氰基吡啶为原料制备该化合物。在用己烷/乙醚1∶1研磨后得到纯的S-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000974
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率：68％)。
LCMS(Tr)：6.56min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：331.1.
48(B)S-4-(5-哌啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000975
二唑-3-基)-吡啶二盐酸盐
按照实施例46(B)中所述的操作步骤，以S-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000976
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
LCMS(Tr)：1.44min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：231.1。
48(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000977
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照实施例46(C)中所述的操作步骤，以S-4-(5-哌啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000978
二唑-3-基)-吡啶二盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在通过快速色谱法(在下列条件下2个连续的柱是必不可少的：硅胶，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)纯化后得到纯的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
产率：38％(白色固体)；mp＝113-115℃；[α]D 20＝+112°(c＝1.62，CHCl3)；LCMS(Tr)：5.55min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：353.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.79(m，2H)；7.99(m，2H)；7.43(dd，2H)；7.10(dd，2H)；4.45(d br，1H)；3.97(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.35-3.21(m，2H)；2.35(m，1H)；2.11-1.86(m，2H)；1.70(m，1H).
实施例49
(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000077389910000983
49(A)S-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向2，4-二氟苄腈(1.39g，10mmol)和DI EA(5.13ml，30mmol)在EtOH(15ml)中的混合物中加入2.12g羟基胺盐酸盐(30mmol)并且将该反应体系在70℃下加热48h。在减压下蒸发除去一半溶剂。将该混合物倾入DCM(100ml)和水(30ml)中。加入2.5ml 1N NaOH至pH＝9-10。分离有机层并用DCM提取水相。合并有机层，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发而得到N-羟基-2，4-二氟-苄脒，将其不经进一步纯化用于下一步。
将N-羟基-2，4-二氟-苄脒(10mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-羧酸(2.3g，10mmol)、EDCI.HCl(2.87g，15mmol)、HOBT(1.35g，10mmol)和DIEA(3.4mL，20mmol)在二
Figure BDA0000077389910000985
烷(10mL)中的混合物在室温下和氮气气氛下搅拌过夜。然后，将该反应混合物回流18h并且在减压下蒸发溶剂。用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，分离各相并且用水(50mL x 2次)和1N NaOH(50mL x 2次)依次洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM/己烷/MeOH 50/50/0.2)纯化粗产物得到2.4g的S-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
产率：66％；LCMS(Tr)：7.93min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：366.2。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.05(m，1H)；6.98(m，2H)；4.27(d br，1H)；3.92(m，1H)；3.31(dd，1H)；3.17(tt，1H)；3.03(ddd，1H)；2.25(m，1H)；1.95-1.78(m，2H)；1.77-1.53(m，1H)；1.46(s，9H).
49(B)S-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000992
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
将S-3-[3-(2，4--二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000993
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g，0.6mmol)溶于二氯甲烷(3mL)并滴加5mL 4N HCl(二
Figure BDA0000077389910000994
烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌2h。在减压下蒸发溶剂而得到180mg(产率：100％)的S-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000995
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，为白色固体。
LCMS(Tr)：4.67min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：266.2。
49(C){(S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910000996
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
在0℃下向S-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]哌啶盐酸盐(180mg，0.6mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的混悬液中滴加三乙胺(180mL，1.26mmol)和4-氟苯甲酰氯(71mL，0.6mmol)。将该反应混合物在室温下温热并在氮气气氛下搅拌过夜。然后用0.5NHCl(5mL)处理该溶液并且分离各相。随后用0.5N HCl(5mL)、1NNaOH(5mL)和水(5mL)依次洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM/己烷/MeOH 50/50/0.2)纯化粗产物得到50mg标题化合物。
产率：86％(白色树胶状固体)；[α]D 20＝+106°(c＝1.05，CHCl3)；
LCMS(Tr)：7.13min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：388.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8，00(m，1H)；7.50-7.35(m，2H)；7.15-6.90(m，4H)；4.4(d br，1H)；3.95(d br，1H)；3.50(dd，1H)；3.35-3.15(m，2H)；2.40-2.20(m，1H)；2.10-1.80(m，2H)；1.80-1.60(m，1H).
实施例50
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001001
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910001002
50(A)S-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001003
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例49(A)中所述的操作步骤，以1-氰基萘为原料制备该化合物。在用乙醚/己烷1∶1研磨并且进行连续快速色谱(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH 99.8/0.2)后得到纯的S-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001004
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率：66％)。
LCMS(Tr)：8.64min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：380.1。
50(B)S-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001005
二唑-5-基)-哌啶盐酸盐
按照实施例49(B)中所述的操作步骤，以S-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001006
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
LCMS(Tr)：5.42min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：280.1。
50(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照实施例49(C)中所述的操作步骤，以S-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001008
二唑-5-基)-哌啶盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在进行快速色谱(硅胶，洗脱液：DCM/己烷/MeOH 50/50/0.2)后得到纯的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-1-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001009
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
产率：83％(白色树胶状固体)；[α]D 20＝+88°(c＝1.28，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.6min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：402.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.90(d，1H)；8.20(d，1H)；7.90(dd，2H)；7.60-7.40(m，5H)；7.15-7.00(m，2H)；4.50(d br，1H)；4.00(d br，1H)；3.60(dd，1H)；3.40-3.15(m，2H)；2.45-2.30(m，1H)；2.20-1.85(m，2H)；1.80-1.60(m，1H).
实施例51
{(S)-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001011
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
Figure BDA0000077389910001012
51(A)S-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001013
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例49(A)中所述的操作步骤，以2，6-二氟苄腈为原料制备该化合物。在进行快速色谱(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH 99.8/0.2)后得到纯的S-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率：55％)。
LCMS(Tr)：7.68min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：366.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：7.44(tt，1H)；7.02(dd，2H)；4.29(d br，1H)；3.94(ddd，1H)；3.32(dd，1H)；3.19(tt，1H)；3.01(ddd，1H)；2.27(m，1H)；1.99-1.78(m，2H)；1.74-1.54(m，1H)；1.46(s，9H).
51(B)S-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
按照实施例49(B)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001016
二唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
LCMS(Tr)：4.24min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：266.1。
51(C){(S)-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001021
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
按照实施例49(C)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001022
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在快速色谱(在下列条件下的2个连续柱：硅胶，洗脱液：DCM/己烷/MeOH 50/50/0.2)后得到纯的{(S)-3-[3-(2，6-二氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001023
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮。
产率：60％(浓稠油状物)；[α]D 20＝+97°(c＝1.14，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.10min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：388.1。
1H-NMR(CDCl3，328K，300MHz)，δ(ppm)：7.50-7.39(m，3H)；7.12-6.98(m，4H)；4.41(dbr，1H)；3.99(dbr，1H)；3.54(dd，1H)；3.35-3.21(m，2H)；2.35(m，1H)；2.11-1.87(m，2H)；1.75-1.60(m，1H).
实施例52
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001024
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910001025
52(A)S-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例49(A)中所述的操作步骤，以2-甲氧基苄腈为原料制备该化合物。在进行快速色谱(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯8/2)后得到纯的S-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001027
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率：39％)。
LCMS(Tr)：7.19min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：360.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：7.97(dd，1H)；7.45(ddd，1H)；7.06(ddd，1H)；7.04(dd，1H)；4.33(d br，1H)；3.97(ddd，1H)；3.95(s，3H)；3.28(dd，1H)；3.15(tt，1H)；2.98(ddd，1H)；2.27(m，1H)；1.98-1.79(m，2H)；1.69-1.53(m，1H)；1.47(s，9H).
52(B)S-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
按照实施例49(B)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001032
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
LCMS(Tr)：4.40min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：260.1。
52(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001033
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
按照实施例49(C)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001034
二唑-5-基]哌啶盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在快速色谱(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯6/4)后得到纯的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001035
二唑-5-基]哌啶-1-基}-甲酮。
产率：47％(树胶状固体)；[α]D 20＝+88°(c＝0.98，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.33min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：382.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：7.93(dd，1H)；7.49-7.39(m，3H)；7.12-7.01(m，4H)；4.40(d br，1H)；4.00(d br，1H)；3.94(s，3H)；3.52(dd，1H)；3.25(m，2H)；2.34(m，1H)；2.09-1.86(m，2H)；1.68(m，1H).
实施例53
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001036
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910001037
53(A)S-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001038
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例49(A)中所述的操作步骤，以2-氰基萘为原料制备该化合物。在进行快速色谱(硅胶，洗脱液：DCM/己烷/MeOH 50/50/0.2)后得到纯的S-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001041
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率：58％)。
LCMS(Tr)：8.72min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：380.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.61(s br，1H)；8.148dd，1H)；7.97-7.82(m，3H)；7.57-7.48(m，2H)；4.32(d br，1H)；3.95(ddd，1H)；3.36(dd，1H)；3.19(tt，1H)；3.05(ddd，1H)；2.29(m，1H)；2.02-1.82(m，2H)；1.71-1.58(m，1H).
53(B)S-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001042
二唑-5-基)-哌啶盐酸盐
按照实施例49(B)中所述的操作步骤，以S-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001043
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
LCMS(Tr)：5.96min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：280.1。
53(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001044
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照实施例49(C)中所述的操作步骤，以S-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001045
二唑-5-基)哌啶盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在快速色谱(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯8/2)后得到纯的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-萘-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001046
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
产率：14％(白色固体)；mp＝142-143℃；[α]D 20＝+123°(c＝1.025，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.97min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：402.1.
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.59(s br，1H)；8.12(dd，1H)；7.97-7.84(m，3H)；7.59-7.49(m，2H)；7.45(dd，2H)；7.10(dd，2H)；4.45(d br，1H)；4.01(d br，1H)；3.58(dd，1H)；3.29(m，2H)；2.38(m，1H)；2.14-1.89(m，2H)；1.78-1.65(m，1H).
实施例54
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-对甲苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001051
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910001052
54(A)S-3-(3-对甲苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001053
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例49(A)中所述的操作步骤，以4-甲基苄腈为原料制备该化合物。在用己烷/乙醚1/1研磨后得到纯的S-3-(3-对甲苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001054
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率：78％)。
LCMS(Tr)：11.0min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：344.4。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：7.96(d，2H)；7.26(d，2H)；4.28(d br，1H)；3.93(ddd，1H)；3.30(dd，1H)；3.13(tt，1H)；3.01(ddd，1H)；2.41(s，3H)；2.25(m，1H)；1.97-1.788m，2H)；1.69-1.52(m，1H)；1.47(s，9H).
54(B)S-3-(3-对甲苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐
按照实施例49(B)中所述的操作步骤，以S-3-(3-对甲苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001056
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
LCMS(Tr)：5.3min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：244.4。
54(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-对甲苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001057
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照实施例49(C)中所述的操作步骤，以S-3-(3-对甲苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001058
二唑-5-基)-哌啶盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在快速色谱(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯8/2)后得到纯的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-对甲苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001059
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
产率：33％(浓稠油状物)；[α]D 20＝+106°(c＝1.0，CHCl3)；LCMS(Tr)：9.5min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：366.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：7.94(d，2H)；7.43(dd，2H)；7.27(d，2H)；7.09(dd，2H)；4.40(d br，1H)；3.99(d br，1H)；3.52(dd，1H)；3，31-3.188m，2H)；2.41(s，3H)；2.33(m，1H)；2.09-1.86(m，2H)；1.75-1.59(m，1H).
实施例55
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001061
二唑-5-基]-哌啶-1-基}甲酮
Figure BDA0000077389910001062
55(A)S-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例49(A)中所述的操作步骤，以2-氟苄腈为原料制备该化合物。在用己烷/乙醚1/1研磨后得到纯的S-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001064
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率：83％)。
LCMS(Tr)：7.79min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：348.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.04(ddd，1H)；7.47(m，1H)；7.25(ddd，1H)；7.21(m，1H)；4.30(d br，1H)；3.94(ddd，1H)；3.32(dd，1H)；3.18(tt，1H)；3.02(ddd，1H)；2.26(m，1H)；1.99-1.79(m，2H)；1.69-1.53(m，1H)；1.47(s，9H).
55(B)S-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001065
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
按照实施例49(B)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001066
二唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
LCMS(Tr)：4.7min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：248.1。
55(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001067
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
按照实施例49(C)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001068
二唑-5-基]哌啶盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在快速色谱(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯8/2)后得到纯的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001071
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
产率：22％(浓稠油状物)；[α]D 20＝+102°(c＝1.045，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.31min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：370.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.01(ddd，1H)；7.52-7.41(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.29-7.18(m，2H)；7.09(dd，2H)；4.41(d br，1H)；3.99(dbr，1H)；3.54(dd，1H)；3.27(m，2H)；2.34(m，1H)；2.10-1.87(m，2H)；1.76-1.61(m，1H).
实施例56
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001072
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910001073
56(A)S-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001074
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例49(A)中所述的操作步骤，以2-氰基吡啶为原料制备该化合物。在通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH98/2/0.2)纯化后得到纯的S-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001075
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率：54％)。
LCMS(Tr)：6.87min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：331.2。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.80(ddd，1H)；8.11(ddd，1H)；7.82(ddd，1H)；7.40(ddd，1H)；4.33(d br，1H)；3.98(ddd，1H)；3.33(dd，1H)；3.20(tt，1H)；2.99(ddd，1H)；2.28(m，1H)；2.03-1.79(m，2H)；1.69-1.54(m，1H).1.48(s，9H).
56(B)S-2-(5-哌啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001076
二唑-3-基)-吡啶二盐酸盐
按照实施例49(B)中所述的操作步骤，以S-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001077
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
LCMS(Tr)：3.12min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：231.2。
56(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001081
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照实施例49(C)中所述的操作步骤，以S-2-(5-哌啶-3-基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001082
二唑-3-基)-吡啶二盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。
产率：78％(淡黄色浓稠油状物)；[α]D 20＝+103°(c＝1.05，CHCl3)；
LCMS(Tr)：6.56min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：353.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.79(m，1H)；8.09(ddd，1H)；7.82(ddd，1H)；7.47-7.37(m，3H)；7.08(dd，2H)；4.44(d br，1H)；4.05(d br，1H)；3.54(dd，1H)；3.29(tt，1H)；3.21(ddd，1H)；2.36(m，1H)；2.13-1.86(m，2H)；1.76-1.61(m，1H).
实施例57
S-(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910001083
57(A)1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羧酸
在0℃下向(S)-哌啶-3-羧酸盐酸盐(0.75g，4.53mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的混悬液中滴加三乙胺(1.97mL，14.0mmol)和4-氟苯甲酰氯(543mL，4.53mmol)。将所得溶液在室温下和氮气气氛下保持搅拌过夜，然后加入1N HCl(30mL)并且分离各相。用1N HCl(30mL)、水(30mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发至得到1.05g的1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羧酸，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
产率：92％；LCMS(Tr)：6.55min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：252.3。
57(B)N′-[1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羰基]-肼羧酸叔丁酯
将1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羧酸(1.05g，4.17mmol)、肼基甲酸叔丁基酯(0.55g，4.17mmol)、HOBT(0.562g，4.17mmol)、EDCI.HCl(1.2g，6.25mmol)在无水二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温下和氮气气氛下保持搅拌过夜。然后加入1N HCl(30mL)并且分离各相。用1N HCl(30mL)，1N Na OH(30mL x 2次)，然后用水(30mL)洗涤有机层。蒸发有机溶剂得到粗的黄色油状物，将其通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH 70/1)纯化而得到0.715g的N′-[1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羰基]-肼羧酸叔丁酯。
产率：47％(黄色油状物)；LCMS(Tr)：6.40min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：366.2。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.04(s br，1H)；7.47-7.36(m，2H)；7.12-7.01(m，2H)；6.42(s br，1H)；4.12-3.90(m br，1H)；3.88-3.51(m br，2H)；3.34-3.09(mbr，1H)；2.62-2.36(m br，1H)；2.18-1.84(m，2H)；1.81-1.64(m，1H)；1.47(s，9H)；1.52-1.43(m，1H)
57(C)1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羧酸酰肼盐酸盐
将0.55g(1.5mmol)N′-[1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羰基]-肼羧酸叔丁酯悬浮于5mL二氯甲烷中并且在0℃下加入4mL 4NHCl(二
Figure BDA0000077389910001091
烷溶液)。将该溶液在室温下温热并且搅拌1h 30min。在减压下蒸发溶剂而得到0.412g的1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羧酸酰肼，为极其吸湿性(igroscopic)的白色固体。
产率：91％；LCMS(Tr)：5.4min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：266.2。
1H-NMR(CDCl3，333K+D2O，300MHz)，δ(ppm)：7.41(dd，2H)；7.08(dd，2H)；4.45(m，1H)；4.11(m，1H)；3.84(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.13(m，1H)；2.39(m，1H)；1.95(m，2H)；1.85-1.75(m，1H).
57(D)4-氟-N-甲基-苯甲亚氨酰氯
将4-氟-N-甲基-苯甲酰胺(CAS：701-49-5，0.106g，0.69mmol)在亚硫酰氯(202mL，2.78mmo l)中的混悬液回流1h 30min。在减压下除去溶剂，然后加入甲苯并且在减压下蒸发溶剂而得到黄色油状物，将其即刻用于下一步。
57(E)S-(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
在氮气气氛下向如58(D)中所述制备的4-氟-N-甲基-苯甲亚氨酰氯在无水甲苯(8mL)中的溶液中加入1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羧酸酰肼盐酸盐(0.21g，0.69mmol)和无水三乙胺(204mL，1.46mmol)并且将所得混合物回流2h。在减压下除去溶剂，用二氯甲烷稀释并且用NaHCO3(水溶液)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并且在减压下蒸发。然后通过2次连续的快速色谱(第一个柱：硅胶，洗脱液梯度：DCM/MeOH 20：1-DCM/MeOH 4：1；第二个柱：硅胶，洗脱液梯度∶丙酮/乙酸乙酯1∶1-丙酮/乙酸乙酯2∶1)纯化粗产物而得到20mg的S-(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
产率：8％(白色固体)；LCMS(Tr)：6.26min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：383.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.65(dd，2H)；7.46(dd，2H)；7.20(dd，2H)；7.10(dd，2H)；4.46(m br，1H)；4.01(m br，1H)；3.66(s，3H)；3.39(m，1H)；3.19(m，1H)；2.98(m br，1H)；2.28-1.89(m，3H)；1.60(m，1H).
实施例58
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910001102
58(A)4-氟-苯甲酸N′-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羰基]-酰肼
将已经如实施例57(C)中所述制备的1-(4-氟-苯甲酰基)-(S)-哌啶-3-羧酸酰肼盐酸盐(2.97g，11.2mmol)、4-氟苯甲酸(1.68g，11.2mmol)、HOBT(1.5g，11.2mmol)、EDCI.HCl(3.2g，16.8mmol)和无水三乙胺(5.43mL，39.5mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的混合物在环境温度下和氮气气氛下保持搅拌过夜。然后加入1N HCl(80mL)并且分离各相。用1N HCl(80mL)，用1N NaOH(80mL x 2次)，然后用水(80mL)洗涤有机层。蒸发有机溶剂而得到粗油状物，将其通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2)纯化。通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2)再次纯化柱色谱后获得的化合物而得到纯的4-氟-苯甲酸N′-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羰基]-酰肼，为白色固体(250mg)。
产率：6％；LCMS(Tr)：5.88min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：388.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.91(s br，1H)；8.35(s br，1H)；7.83(dd，2H)；7.47(dd，2H)；7.13(dd，2H)；7.09(dd，2H)；4.03-3.76(m，3H)；3.32(m，1H)；2.61(m，1H)；2.22-1.93(m，2H)；1.77(m，1H)；1.55(m，1H).
58(B)(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]
Figure BDA0000077389910001111
二唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
在下列条件下用微波照射4-氟-苯甲酸N′-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羰基]-酰肼(100mg，0.26mmol)、4-甲苯磺酰氯(60mg，0.31mmol)、固相支持的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂-正膦(phosphorine)(PS-BEMP，ex Fluka，586mg，1.3mmol，装载量2.2mmol/g)在无水四氢呋喃(6mL)中的混合物：MW循环：t＝1min，P＝100W，冷却时间＝2min。5个MW循环后，过滤出树脂并且用二氯甲烷反复洗涤。在减压下蒸发溶剂而得到粗固体，将其通过快速色谱法(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化。得到标题化合物，为白色固体(82mg)。
产率：85％；LCMS(Tr)：6.75min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：370.1。
1H-NMR(CDCl3，300K，300MHz)，δ(ppm)：8.02(m，2H)；7.41(m，2H)；7.31-6.93(m，4H)；4.96-3.37(m，3H)；3.22(m，2H)，2.32(m，1H)；2.20-1.63(m，3H).
实施例59
(2-氟-苯基)-{(S)-3-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，2，4]
Figure BDA0000077389910001121
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910001122
按照实施例49(C)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001123
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐为原料并且使用3，4-二氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在进行快速色谱(硅胶，洗脱液：DCM//MeOH/NH4OH99/1/0.1)后获得纯的(2-氟-苯基)-{(S)-3-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，2，4]
Figure BDA0000077389910001124
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
产率：61％(树胶状固体)；mp＝115-119℃；[α]D 20＝+92.2°(c＝1.14，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.25min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：388.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.01(ddd，1H)；7.48(m，1H)；7.33-7.15(m，5H)；4.37(m，1H)；3.93(m，1H)；3.59(dd，1H)；3.37-3.23(m，2H)；2.35(m，1H)；2.13-1.87(m，2H)；1.76-1.61(m，1H).
实施例60
(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001125
二唑-5-基]-吗啉-4-基}甲酮
Figure BDA0000077389910001126
60(A)2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001131
二唑-5-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
将(R，S)-N-Boc-2-羧基吗啉(0.5g，2.16mmol)、N-羟基-4-氟-苄脒(0.333g，2.16mmol)、EDCI.HCl(0.621g，3.24mmol)、HOBT(0.292g，2.16mmol)和无水三乙胺(605mL，4.32mmol)在二
Figure BDA0000077389910001132
烷(7mL)中的混合物在室温下和氮气气氛下搅拌过夜。然后将该混合物回流4h并且在减压下浓缩。用乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)稀释残余物并且分离各相。用1N NaOH(15mL)和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯9/1)纯化粗产物而得到325mg(产率：43％)的2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001133
二唑-5-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯，为白色油状物。
LCMS(Tr)：7.51min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：350.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.11(dd，2H)；7.16(dd，2H)；4.83(dd，1H)；4.27(m br，1H)；4.09(m，1H)；3.87(m，1H)；3.74(ddd，1H)；3.41(m br，1H)；3.23(ddd，1H)；1.48(s，9H).
60(B)2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001134
二唑-5-基]-吗啉盐酸盐
将2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001135
二唑-5-基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.325g，0.93mmol)溶于二氯甲烷(3mL)并且滴加5mL 4N HCl(二
Figure BDA0000077389910001136
烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌2h。在减压下蒸发溶剂而得到265mg(产率：100％)的2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001137
二唑-5-基]-吗啉盐酸盐，为白色固体。
LCMS(Tr)：5.68min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：250.1。
1H-NMR (DMSO，300MHz)，δ(ppm)：9.58(s br，1H)；8.09(dd，2H)；7.43(dd，2H)；5.38(dd，1H)；4.19-3.97(m，2H)；3.71(dd，1H).；3.45(dd，1H)，3.30-3.12(m，2H).
60(C)(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉4-基}-甲酮
在0℃下向在氮气气氛下的2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吗啉盐酸盐(0.15g，0.53mmo l)在无水二氯甲烷(6mL)中的混悬液中依次加入三乙胺(155mL，1.1mmol)和4-氟苯甲酰氯(62mL，0.53mmol)。将该反应混合物在室温下温热并且搅拌过夜。加入1NHCl(6mL)并且分离各相。用1N HCl(6mL)，1N NaOH(6mL x 2次)并且用水依次洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯7/3)纯化粗产物而得到120mg的(4-氟-苯基)-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001141
二唑-5-基]-吗啉-4-基}甲酮，为白色固体。
产率：61％；mp＝116-117℃；LCMS(Tr)：7.33min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：372.0。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，330K)，δ(ppm)：8.08(dd，2H)；7.47(dd，2H)；7.16(dd，2H)；7.12(dd，2H)；4.90(dd，1H)；4.39(d br，1H)；4.12(ddd，1H)；3.95(d br，1H)；3.79(ddd，1H)；3.71(dd，1H)；3.53(ddd，1H).
实施例61
(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001142
二唑-5-基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910001143
61(A)哌嗪-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
向2-哌嗪-羧酸二盐酸盐(1.0g，4.92mmo l)在20mL水/二
Figure BDA0000077389910001144
烷1∶1中的溶液中加入6N NaOH以便将pH调节至11。然后滴加BOC-(1.34g，5.41mmol)在二
Figure BDA0000077389910001146
烷(5mL)中的溶液，同时在添加过程中维持pH＝11并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。再加入0.134g的BOC-
Figure BDA0000077389910001147
并且将该反应混合物搅拌2h。在减压下蒸发溶剂并且用乙醚/水(60mL)稀释残余物。分离各相并且通过缓慢添加1N HCl将水层的pH调节至7。在减压下蒸发水而得到标题化合物，为白色固体，将其在50℃下真空烘箱内干燥并且不经进一步纯化用于下一步。
LCMS(Tr)：3.3min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：231.0。
61(B)4-甲基-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯
在氮气气氛下将如62(A)中所述制备的哌嗪-1，3-二羧酸-1-叔丁酯粗品(4.92mmol)悬浮于无水乙腈(30mL)中并且加入甲醛(37％wt.水溶液，367mL，4.92mmol)和Na(OAc)3BH(2.3g，10.82mmol)。将所得混合物在R.T.下搅拌3h，然后缓慢加入NaHCO3的饱和水溶液，直到将pH调节至7。将该混合物在减压下浓缩至干而得到黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS(Tr)：3.19min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：245.0。
61(C)3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001151
二唑-5-基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将N-羟基-4-氟-苄脒(0.758g，4.92mmol)、如62(B)中所述制备的4-甲基-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯(4.92mmol)、EDCI.HCl(1.41g，7.38mmol)、HOBT(0.665g，4.92mmol)和无水三乙胺(1.38mL，9.84mmol)在二
Figure BDA0000077389910001152
烷(80mL)中的混合物在室温下氮气气氛下搅拌1周。然后将该反应混合物回流7h并在减压下蒸发溶剂。用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，分离各相并且用水(50mL x 2次)和1N NaOH(50mL x 2次)依次洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层并且在减压下浓缩而得到黄色油状物。通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱液梯度：己烷/乙酸乙酯8/2-己烷/乙酸乙酯7/3)而得到0.312g的3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001153
二唑-5-基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。
22(A)、22(B)和22(C)三步的总产率：18％。
LCMS(T r)：7.34min(方法B)；MS(ES+)测定值m/z：363.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，328K)，δ(ppm)：8.11(dd，2H)；7.16(dd，2H)；4.01-3.90(m，2H)；3.83-3.62(m，3H)；3.17(m，1H)；2.55(m，1H)；2.43(s，3H)；1.41(s，9H).
61(D)2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001154
二唑-5-基]-1-甲基-哌嗪二盐酸盐
将4N HCl(3mL二
Figure BDA0000077389910001161
烷溶液)滴入2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001162
二唑-5-基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.312g，0.86mmol)在甲醇(8mL)中的溶液并且将该溶液在R.T.下保持搅拌过夜。在减压下蒸发挥发性物质而得到2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001163
二唑-5-基]-1-甲基-哌嗪二盐酸盐，为白色固体(0.285g)。
产率：100％；LCMS(Tr)：5.63min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：263.2。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，328K)，δ(ppm)：8.11(dd，2H)；7.16(dd，2H)；4.01-3.90(m，2H)；3.83-3.62(m，3H)；3.17(m，1H)；2.55(m，1H)；2.43(s，3H)；1.41(s，9H).
61(E)(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001164
二唑-5-基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮
在0℃下向在氮气环境气氛下的2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001165
二唑-5-基]-1-甲基哌嗪二盐酸盐(0.285g，0.86mmol)在无水二氯甲烷(6mL)中的混悬液中依次加入三乙胺(374mL，2.7mmol)和4-氟苯甲酰氯(102mL，0.86mmol)。将该反应混合物温至室温并且搅拌2h。加入1N NaOH(6mL)并且分离各相。用1N NaOH(6mL)和水依次洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)而得到(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮(0.12g)。
产率：36％；LCMS(Tr)：6.36min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：385.1。
1H-NMR(CDCl3，328K，300MHz)，δ(ppm)：8.10(dd，2H)；7.40(dd，2H)；7.18(dd，2H)；7.06(dd，2H)；4.14-3.92(m，3H)；3.91-3.73(m，2H)；3.17(m，1H)；2.58(m，1H)；2.42(s，3H).
实施例62
(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure BDA0000077389910001171
62(A)(S)-3-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将S-1-Boc-哌啶-3-羧酸(0.3g，1.30mmol)、EDCI.HCl(0.376g，1.96mmol)、HOBT(0.198g，1.30mmol)在无水二氯甲烷(6mL)中的混合物在R.T.下和氮气气氛下搅拌1h。然后加入4-氟苯胺(124mL，1.30mmol)并且将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并且用水和乙酸乙酯稀释残余物。分离各相，用2M Na2CO3(水溶液)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过经硅胶柱过滤(硅胶：10g，洗脱液梯度：石油醚/乙酸乙酯9/1-石油醚/乙酸乙酯8/2)纯化粗产物而得到0.35g的(S)-3-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
产率：84％；LCMS(Tr)：7.08min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：323.2。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.26(s br，1H)；7.53(dd，2H)；6.98(dd，2H)；3.82(m，1H)；3.67-3.46(m，2H)；3.23(m，1H)；2.49(m，1H)；2.06(m，1H)；1.89(m，1H)；1.63(m，1H)；1.50(m，1H)；1.46(s，9H).
62(B)(S)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺盐酸盐
向冷却的(S)-3-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.34g，1.05mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加5.2mL 4N HCl(二
Figure BDA0000077389910001172
烷溶液)并将该溶液在R.T.下搅拌45min。在减压下蒸发溶剂而得到标题化合物，为白色固体(0.252g)。
产率：92％；LCMS(Tr)：5.39min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：223.2。
1H-NMR(DMSO，，300MHz)，δ(ppm)：10.34(s，1H)；8.95(s br，2H)；7.63(dd，2H)；7.14(dd，2H)；3.18(m，2H)；3.02(dd，1H)；2.88(m，2H)；2.04(m，1H)；1.88-1.55(m，3H).
62(C)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
在0℃下将4-氟苯甲酰氯(53mL，0.45mmo l)加入到氮气气氛下的(S)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺盐酸盐(0.116g，0.45mmol)和三乙胺(131mL，0.94mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将该反应混合物在R.T.下保持搅拌2.5h，蒸发溶剂并且用水和乙酸乙酯稀释残余物。分离各相并且用1N HCl(10mL)，用2M Na2CO3(水溶液)(10mL)和盐水(10mL)稀释残余物。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下浓缩而得到0.127g的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，为白色固体。
产率：82％；mp＝163-164℃；[α]D 20＝+54.7°(c＝0.995，CHCl3)；LCMS(Tr)：6.68min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：345.0。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.28(s br，1H)；7.56(dd，2H)；7.41(dd，2H)；7.09(dd，2H)；7.01(dd，2H)；4.05(m br，1H)；3.89(dd，1H)；3.65(m，br，1H)；3.40(m br，1H)；2.63(m，1H)；2.26(m，1H)；1.95(m，1H)；1.64(m，1H)；1.56(m，1H).
实施例63
(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺
Figure BDA0000077389910001181
63(A)(S)-3-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将S-1-Boc-哌啶-3-羧酸(0.3g，1.30mmol)、EDCI.HCl(0.376g，1.96mmol)、HOBT(0.198g，1.30mmol)在二
Figure BDA0000077389910001182
烷(4mL)中的混合物在R.T.下和氮气气氛下搅拌1h。然后加入N-甲基-4-氟-苯胺(164mg，1.30mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热2h且然后在室温下保持搅拌2天。在减压下蒸发溶剂并且用水和乙酸乙酯稀释残余物。分离各相，用2M Na2CO3(水溶液)洗涤有机层，用硫酸钠干燥有机层并且在减压下浓缩。通过经硅胶柱过滤(硅胶：10g，洗脱液梯度：石油醚/乙酸乙酯9/1-石油醚/乙酸乙酯7/3)纯化粗产物而得到0.209g的(S)-3-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
产率：47％；LCMS(Tr)：7.0min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：337.2。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.22-7.07(m，4H)；4.00(m，2H)；3.22(s，3H)；2.89dd，1H)；2.63(m，1H)；2.27(m，1H)；1.78-1.65(m，2H)；1.61-1.50(m，2H)；1.40(s，9H).
63(B)(S)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺盐酸盐
向冷却的(S)-3-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.205g，0.61mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中滴加3mL4N HCl(二
Figure BDA0000077389910001191
烷溶液)并且将该溶液在R.T.下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂而得到标题化合物，为白色固体(0.16g)。
产率：96％。
LCMS(Tr)：5.37min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：237.1。
1H-NMR(DMSO+TFA，333K，300MHz)，δ(ppm)：8.98-8.45(m，2H)；7.43(dd，2H)；7.28(dd，2H)；3.16(s，3H)；3.16-2.67(m，5H)；1.80-1.34(m，4H).
63(C)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺
在0℃下将4-氟苯甲酰氯(47mL，0.40mmol)加入到氮气气氛下的(S)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺盐酸盐(0.11g，0.40mmol)和三乙胺(112mL，0.80mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将该反应混合物在R.T.下保持搅拌2h，蒸发溶剂并且用水和乙酸乙酯稀释残余物。分离各相并且用1N HCl(10mL)，2M Na2CO3(水溶液)(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下浓缩而得到0.121g的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺，为树胶状固体。
产率：84％；[α]D 20＝+48.9°(c＝1.020，CHCl3)；LCMS(Tr)：6.61min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：359.1。
1H-NMR(CDCl3，333K，300MHz)，δ(ppm)：7.28(dd，2H)；7.13-7.00(m，6H)；4.06(mbr，2H)；3.20(s，3H)；3.17(m，1H)；2.89(m，1H)；2.40(m，1H)；1.94-1.66(m，3H)；1.28(m，1H).
实施例64
(E)-3-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001201
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙烯酮
按照实施例36中所述的操作步骤，使用4-氟肉桂酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001203
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。在用乙醚研磨后得到纯的(E)-3-(4-氟-苯基)-1-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-丙烯酮。
产率：77％(白色固体)；mp＝137-139℃；[α]D 20＝+191.7°(c＝1.49，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.62min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：396.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.63(d，1H)；7.50(dd，2H)；7.13(dd，2H)；7.06(dd，2H)；6.87(d，1H)；4.52(m，1H)，4.08(ddd，1H)；3.59(m，1H)；3.37(ddd，1H)；3.24(m，1H)；2.33(m，1H)；2.07(m，1H)；1.93(m，1H)；1.78-1.62(m，1H).
实施例65
1-(4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001205
二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮
Figure BDA0000077389910001211
按照实施例36中所述的操作步骤，使用1-乙酰基哌啶-4-羧酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001212
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。在进行快速色谱(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH98/2/0.2)后得到纯的1-(4-{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001213
二唑-5-基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮。
产率：57％(黄色树胶状固体)；[α]D 20＝+88.3°(c＝2.23，CHCl3)；LCMS(Tr)：6.5min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：401.2。
1H-NMR(CDCl3+D2O，330K，300MHz)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.15(dd，2H)；4.68-3.73(m，5H)；3.65-2.97(m，3H)；2.80(m，2H)；2.29(m，1H)；2.13-1.56(m，10H).
实施例66
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001214
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻吩-3-基-甲酮
Figure BDA0000077389910001215
按照实施例36中所述的操作步骤，使用噻吩-3-羧酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。在进行快速色谱(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH 99.5/0.5)后得到纯的{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001217
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻吩-3-基-甲酮。
产率：57％(树胶状固体)；[α]D 20＝+79.8°(c＝0.9，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.19min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：358.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.07(dd，2H)；7.54(dd，1H)；7.34(dd，1H)；7.20(dd，1H)；7.15(dd，2H)；4.53(m，1H)；4.11(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.32-3.19(m，2H)；2.35(m，1H)；2.09-1.87(m，2H)；1.77-1.61(m，1H).
实施例67
{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001221
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酮
Figure BDA0000077389910001222
按照实施例36中所述的操作步骤，使用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸作为选择的酸和S-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001223
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例12中所述制备)制备该化合物。在进行快速色谱(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 98.5/1.5/0.15)后得到纯的{(S)-3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001224
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酮。
产率：64％(灰白色固体)；[α]D 20＝+125.7°(c＝1.707，CHCl3)；LCMS(Tr)：6.66min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：418.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.19(m br，1H)；8.07(dd，2H)；7.59(d，2H)；7.49(d，2H)；7.32(m，2H)；7.16(dd，2H)；4.42(m，1H)；3.99(m，1H)；3.59(dd，1H)；3.39-3.21(m，2H)；2.36(m，1H)；2.14-1.90(m，2H)；1.72(m，1H).
实施例68
(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910001231
68(A)(4-氟-苯基)-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
将3-羟基哌啶(0.6g，5.93mmol)、4-氟苯甲酸(0.83g，5.93mmol)、HOBT(0.8g，5.93mmol)、EDCI.HCl(1.7g，8.9mmol)和无水三乙胺(1.66mL，11.86mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的混合物在环境温度下和氮气气氛下保持搅拌过夜。然后加入1N HCl(30mL)并且分离各相。用1N HCl(30mL)，用1N NaOH(30mL x 2次)，然后用水(30mL)洗涤有机层。蒸发有机溶剂而得到(4-氟-苯基)-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，为白色油状物(0.7g)。
产率：53％；LCMS(Tr)：5.49min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：224.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.43(dd，2H)；7.08(dd，2H)；3.83(m，1H)；3.73(m，1H)；3.56(m，1H)；3.43(m，2H)；1.99-1.79(m，2H)；1.74-1.42(m，2H).
68(B)(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮
在0℃下和氮气气氛下向(4-氟-苯基)-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮(0.2g，0.89mmol)在无水四氢呋喃(8mL)中的溶液中一次加入三苯膦(0.235g，0.89mmol)。向该反应混合物中滴加二异丙基-氮杂二羧酸酯(DIAD，175uL，0.89mmol)同时在0℃下冷却。将该反应混合物在室温下温热并且在R.T.下搅拌24h。然后在0℃下加入三苯膦(0.118g，0.45mmol)和二异丙基-氮杂二羧酸酯(DIAD，87μL，0.45mmol)并且将该反应混合物在R.T.下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂而得到黄色油状物，将其通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯6/4)。得到(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮，为浓稠油状物(132mg)。
产率：42％；LCMS(Tr)：7.04min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：352.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，323K)，δ(ppm)：8.12(dd，2H)；7.55-7.35(m，5H)；7.07(dd，2H)；4.90(m，1H)；4.50(m，1H)；4.33-3.69(m，3H)；3.36(m，1H)；2.57-2.28(m，1H)；2.14-1.96(m，1H)；1.84-1.66(m，1H).
实施例69
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910001242
69(A)S-3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001243
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例46(A)中所述的操作步骤，以苄腈为原料制备该化合物。得到S-3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为米黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步(产率：85％)。
LCMS(Tr)：7.83min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：330.2。
69(B)S-3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001245
二唑-5-基)-哌啶盐酸盐
按照实施例46(B)中所述的操作步骤，以S-3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001246
二唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
69(C)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001247
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照实施例46(C)中所述的操作步骤，以S-3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001248
二唑-5-基)-哌啶盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在通过经硅胶柱的色谱(洗脱液梯度：己烷/乙酸乙酯8/2-己烷/乙酸乙酯6/4)纯化后得到纯的(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001249
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
产率：60％(白色固体)；mp＝116-118℃；[α]D 20＝+99.3°(c＝0.64，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.21min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：352.2。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，323K)，δ(ppm)：8.06(m，2H)；7.54-7.37(m，5H)；7.08(m，2H)；4.42(m，1H)；3.99(m，1H)；3.52(dd，1H)；3.26(ddd，2H)；2.34(m，1H)；2.12-1.59(m，3H)
实施例70
(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001251
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000077389910001252
按照实施例46(C)中所述的操作步骤，以S-3-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐为原料并且使用3，4-二氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在通过经硅胶柱的色谱(洗脱液梯度：己烷/乙酸乙酯8/2-己烷/乙酸乙酯6/4)纯化后得到纯的(3，4-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001254
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
产率：31％(白色固体)；mp＝149-151℃；[α]D 20＝+111.7°(c＝0.55，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.33min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：370.2。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，323K)，δ(ppm)：8.06(dd，2H)；7.53-7.42(m，3H)；7.35-7.11(m，3H)；4.36(m，1H)；3.93(m，1H)；3.57(dd，1H)；3.40-3.16(m，2H)；2.33(m，1H)；2.14-1.56(m，3H).
实施例71
(4-氟-苯基)-(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910001256
71(A)S-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001261
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例46(A)中所述的操作步骤，以4-硝基苄腈为原料制备该化合物。得到S-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001262
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步(产率：83％)。
LCMS(Tr)：7.93min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：375.1。
71(B)S-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001263
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
按照实施例46(B)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001264
二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该化合物(产率：100％)。
71(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001265
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
按照实施例46(C)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]哌啶盐酸盐为原料并且使用4-氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在通过经硅胶柱的色谱(洗脱液梯度：己烷/乙酸乙酯8/2-己烷/乙酸乙酯6/4)纯化后得到纯的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001267
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
产率：48％(黄色固体)；mp＝162-164℃；[α]D 20＝+111.5°(c＝0.59，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.29min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：397.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，323K)，δ(ppm)：8.29(dd，4H)；7.43(dd，2H)；7.10(dd，2H)；4.47(m，1H)；3.98(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.37-3.19(m，2H)2.36(m，1H)；2.11-1.57(m，3H).
实施例72
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001268
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0000077389910001271
按照实施例46(C)中所述的操作步骤，以S-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001272
二唑-5-基]-哌啶盐酸盐为原料并且使用3，4-二氟苯甲酰氯作为选择的酰基氯制备该化合物。在通过经硅胶柱的色谱(洗脱液梯度：己烷/乙酸乙酯8/2-己烷/乙酸乙酯6/4)纯化后得到纯的(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000077389910001273
二唑-5-基]-哌啶-1-基}甲酮。
产率：44％(黄色固体)；mp＝138-140℃；[α]D 20＝+112.4°(c＝0.50，CHCl3)；LCMS(Tr)：7.39min(方法A)；MS(ES+)测定值m/z：415.1。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，328K)，δ(ppm)：8.38-8.19(m，4H)；7.35-7.10(m，3H)；4.41(m，1H)；3.92(m，1H)；3.58(dd，1H)；3.32(m，2H)；2.48-1.59(m，4H).
药理学：
本发明提供的化合物为mG l uR5的正别构调节剂。照此，这些化合物未显示出结合到原位(orthosteric)谷氨酸识别位点上并且不会通过它们自身活化mGluR5。而mGluR5对一定浓度的谷氨酸或mGluR5激动剂的反应在存在通式I化合物时增加。预计通式I的化合物通过其增强受体的功能对mGluR5具有作用。
实施例A
对大鼠脑膜制备物的mGluR5结合测定
按照放射性配体结合技术，使用大鼠皮层膜和作为配体的氚化2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([3H]-MPEP)，按照与Gasparini等在(2002)《生物有机与药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett)12：407-409和Anderson等在(2002)《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)303：1044-1051中所述的类似的方法检验本发明化合物的活性。
膜的制备：
从200-300g Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，L’Arbresle，France)的脑中剖离皮层。使用Polytron破碎仪(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)在10个体积(vol/wt)的冰冷却的50mM HEPES-NaOH(pH7.4)中匀化组织并且以40,000g离心30min(4℃)。弃去上清液并且通过重新悬浮于10个体积的50mMHEPES-NaOH中将沉淀洗涤两次。然后通过离心收集膜并且洗涤，此后最终重新悬浮于10个体积的pH7.4的20mM HEPES-NaOH中。通过Bradford方法(Bio-Rad蛋白质测定法，Reinach，Switzerland)并且使用牛血清清蛋白作为标准品测定蛋白质浓度。
[3H]-MPEP结合实验：
融化膜并且重新悬浮于含有20mM HEPES-NaOH、3mM MgCl2、3mMCaCl2、100mM NaCl，pH7.4的结合缓冲液中。通过在4℃下温育1h进行竞争性研究：3nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol，Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜且化合物的浓度范围在0.003nM-30μM，总反应体积为300μl。使用30μM MPEP确定非特异性结合。通过用玻璃纤维滤板(Unifilter 96-孔GF/B滤板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)，使用4 x 400μl冰冷的缓冲液，使用细胞收集器(Filtermate，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)进行快速过滤终止反应。通过液体闪烁光谱法，使用96-孔平板读出器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)测定放射性。
数据分析：
使用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA)生成抑制曲线。根据至少三次独立的实验进行IC50测定并且使用非线性回归分析从8个点的浓度反应曲线中获得数据。
本发明中的化合物具有抑制大鼠皮层膜中[3H]-MPEP结合的能力，其中IC50低于约100μM或低于约30μM和10uM且优选低于约3μM。
实施例B
对培养的大鼠皮层星形胶质细胞的mGluR5测定
在接触生长因子(碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子)时，培养的大鼠星形胶质细胞表达I组-Gq偶联的mGluR转录物，即mGluR5，而没有一种mGluR1剪接变体，且作为结果是mGluR5受体的功能表达(Miller等(1995)《神经科学杂志》(J.Neurosci.)15：6103-9)：用选择性激动剂CHPG刺激mGluR5受体和使用作为MPEP的特异性拮抗剂完全阻断谷氨酸诱导的磷酸肌醇(PI)水解以及随后的胞内钙动员证实了mGluR5受体在这种制备物中的独特表达。
建立这种制备物并且用于评价本发明的化合物在增加谷氨酸诱导的Ca2+动员中的特性，而在没有谷氨酸存在时使用没有表现出任何显著的活性。
初级皮层星形胶质细胞培养物：
使用Mc Carthy和de Vellis(1980)在《细胞生物学杂志》(J.CellBiol.)85：890-902和Miller等(1995)在《神经科学杂志》(J.Neurosci.)15(9)：6103-9中所述方法的改进方法由15日龄的Sprague-Dawley胚胎的皮层制备初级神经胶质细胞培养物。切开皮层且然后通过在含有5.36mM KCl、0.44mM NaHCO3、4.17mM KH2PO4、137mM NaCl、0.34mM NaH2PO4、1g/L葡萄糖的无菌缓冲液中研磨解离。将所得细胞匀浆平板接种于聚-D-赖氨酸预包被的T75烧瓶(BIOCOAT，Becton Dickinson Biosciences，Erembodegem，Belgium)内的Dubelcco改良的Eagle培养基(D-MEM GlutaMAXTMI，Invitrogen，Basel，Switzerland)上，该培养基用25mM HEPES和22.7mM NaHCO3进行了缓冲并且补充了4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸和15％胎牛血清(FCS，Invitrogen，Basel，Switzerland)、青霉素和链霉素，并且在37℃和5％CO2下温育该匀浆。为了随后的接种，将FCS补充减至10％。12天后，通过在聚-D-赖氨酸预包被的384-孔平板上进行胰蛋白酶消化以20.000个细胞/孔的密度将细胞亚平板接种在补充了5ng/mlβFGF(碱性成纤维细胞生长因子)(Invitrogen，Basel，Switzerland)和10ng/ml EGF(表皮生长因子)(Invitrogen，Basel，Switzerland)的培养缓冲液中。
使用大鼠皮层星形胶质细胞进行的Ca2+动员测定：
在2天温育后，用含有下列成分的测定缓冲液洗涤细胞：142mMNaCl；6mM KCl；1mM MgSO4；1mM CaCl2；20mM HEPES；1g/L葡萄糖；0.125mM磺吡酮，pH7.4。加载4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)60mi n后，用50μl PBS缓冲液将细胞洗涤三次并且重新悬浮于45μl测定缓冲液中。然后将平板转入荧光成像平板读出器(FluorometricImaging Plate Reader)(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)以便评价胞内钙流量。在监测荧光15s以便建立基线后，将含有不同浓度的在测定缓冲液中稀释的本发明有代表性的化合物的DMSO溶液(15μl的4X稀释液)加入到没有或有1μM谷氨酸存在下的细胞平板中：1μM谷氨酸，在我们的实验条件中并且按照公布的数据产生20％谷氨酸最大反应的浓度(EC20)为用于检测来自本发明的化合物的正别构调节剂特性的浓度。在本测定中DMSO终浓度为0.3％。在每次实验中，随后作为时间的函数监测荧光3分钟并且使用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。对每个数据点也测定两次。
数据分析：
使用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA)生成在有EC20的谷氨酸存在下本发明有代表性的化合物的浓度-反应曲线。该曲线符合允许测定EC50值的四-参数逻辑方程式(Y＝下限值+(上限值-下限值)/(1+10^((LogEC 50-X)*HillSlope)。每个数据点使用一式三份样品和8个浓度完成每条曲线。
图1中所示的数据代表了3μM实施例#12、#55和#56增加1μM谷氨酸在表达初级皮层mGluR5的细胞培养物中诱导的刺激的能力。实施例#12、#55和#56在没有谷氨酸存在下测试时与缓冲液值相比没有统计学上显著性的激动剂活性。
每个直方图为一式三份数据点的平均值和S.E.M并且代表三次独立的实验。
图1表示在有本发明的3μM实施例#12、#55和#56存在下培养的大鼠星形胶质细胞中1μM谷氨酸诱导的Ca2+动员的增加。
实施例A和实施例B中所示的结果表明本发明中所述的化合物本身对mGluR5没有作用。而当将化合物与mGluR5激动剂，如谷氨酸或CHPG共同加入时，测定的作用与相同浓度的单独激动剂的作用相比显著得到强化。此外，本发明的化合物具有抑制大鼠皮层膜制备物中mGluR5负别构调节剂结合的能力，即近来对另一种mGluR5正别构调节剂3，3′-二氟benzaldazine(DFB)所述的特性(O′Brien JA等(2003)《分子药理学》(Mol Pharmacol.)64：731-40)。此外，DFB不能抑制[3H]-使君子氨酸与原位(orthosteric)谷氨酸位点结合(O′BrienJA等(2003)《分子药理学》(Mol Pharmacol.)64：731-40)。综合起来，这些数据表明本发明的化合物为天然制备物中mGluR5受体的正别构调节剂并且未显示出与该受体的原位(orthosteric)结合位点结合。
因此，预计本发明中提供的正别构调节剂可以增加谷氨酸或mGluR5激动剂对mGluR5受体的有效性。因此，预计这些正别构调节剂可用于各种与本文欲治疗的所述的谷氨酸机能障碍相关的神经和精神病性精神障碍和其它可以用这类正别构调节剂治疗的疾病。
实施例C
精神分裂症的动物模型
精神分裂症的苯环利定(PCP)模型
PCP-诱发的步行运动增加是广泛接受的精神分裂症的动物模型。该模型基于如下证据：即苯环利定在人中诱发精神分裂症样综合征，包括运动行为增加、认知受损和工作记忆力减退(SteinpreisRE(1996)Behav Br Res.74：45-55；Abi-Saab等(1998)《药理精神病学》(Pharmacopsychiatry)，31：104-109)。此外，还证实可有效治疗精神分裂症的抗精神病药减少了PCP的运动器活化作用(Gleason& Shannon(1997)《精神药理学》(Psychopharmacology)，129：79-84)。这些结果证实PCP诱发的运动器活化为有用的筛选可以用于治疗精神分裂症的化合物的模型。
精神分裂症的苯丙胺模型
苯丙胺诱发的步行运动增加众所周知并且广泛用作精神分裂症阳性症状的模型。该模型基于如下证据：即苯丙胺增加运动行为并且可以在人中诱发精神病状态(Yui等(2000)《纽约科学院年鉴》(Ann NYAcad Sci)914：1-12)。此外，众所周知苯丙胺诱发的自发活动的增加被可有效治疗精神分裂症的抗精神病药所阻断(Arnt(1995)《欧洲药理学杂志》(Eur J Pharmacol)283：55-62)。这些结果证实苯丙胺诱发的运动器活化为有用的筛选可以用于治疗精神分裂症的化合物的模型。
受试者：
按照Addex Pharmaceuticals的动物保护和应用政策和管理动物保护和应用的瑞士法律和指导原则进行本研究。运送时为7周龄的雄性C57BL6/j小鼠(20-30g)为寄居在12小时光照/黑暗循环的温度和湿度受控实验室中至少7天的组，此后使用。除在自发活动实验过程中外，小鼠可自由取食和饮水。
自发(步行)活动评价：
测试化合物对PCP-或苯丙胺-诱发的小鼠中运动器活化的作用。在35cm X 35cm的正方形的具有40cm高度壁的白色塑料盒中测试小鼠的自发活动。通过记录小鼠步行运动的视频跟踪系统(VideoTrack，Viewpoint，Champagne au Mont d′Or，France)监测自发活动(步行)。小鼠为测试前首次进入实验仪器。在测试当天，在PCP(5mg/kg s.c.(皮下))、苯丙胺(3.0mg/kg s.c.)或盐水注射前120分钟给予测试化合物(10、30、50或100mg/kg i.p.(腹膜内))或载体。在PCP、苯丙胺或盐水载体注射后即刻将小鼠放入活动盒并且测定其定义为以厘米(cm)计移动的距离的自发活动60分钟。
化合物给药：
将化合物制成在无菌水(60％的终体积)和Labrafil M1944 CS(杏仁油-Gattefossé，Saint Priest，France)(40％的终体积)中的微混悬液并且以10ml/kg的体积给药。化合物-载体-处理的小鼠i.p.接受等体积的没有添加的化合物存在下的载体溶液。将PCP盐酸盐(Sigma，Switzerland)溶于盐水并且在10ml/kg体积中以5mg/kg的剂量s.c.给药。PCP-载体-处理的小鼠接受s.c.注射的等体积的盐水载体。将D-硫酸苯丙胺(Amino AG，Neuenhof，Switzerland)溶于盐水并且在10ml/kg体积中以3.0mg/kg的剂量s.c.给药。D-苯丙胺-载体-处理的小鼠接受s.c.注射的等体积的盐水载体。
统计学分析：
使用GraphPad PRISM统计学软件(GraphPad，San Diego，CA，USA)进行统计学分析。如果合适，使用一种方式方差分析(ANOVA)，随后使用因果推理Bonferroni-校准的多重比较分析数据。将显著性水平设定在p＜0.05。
化合物对PCP-诱发的小鼠中自发活动的作用
来自使用有代表性的化合物这类实验的数据如图2中所示。
图2表示本发明有代表性的化合物在100mg/kg ip.剂量下显著减弱了PCP诱发的自发活动的增加(f＝13.39，df＝(2，45)，n＝16只/组)。
化合物对苯丙胺诱发的小鼠中自发活动的作用
来自使用有代表性的化合物这类实验的数据如图3中所示。
图3表示本发明有代表性的化合物在50 & 100mg/kg ip.剂量下显著减弱了苯丙胺诱发的自发活动的增加(f＝13.04，df＝(4，82)n＝8-33只小鼠/组)。
体内数据概述
上述数据表明式12的有代表性的化合物显著减弱了两种广泛接受的精神分裂症动物模型PCP和苯丙胺的运动过度作用。这些结果支持了通式I化合物在治疗精神分裂症和相关病症中的潜力。
本发明的化合物为mGluR5受体的别构调节剂，它们用于生产药物，尤其是用于预防或治疗中枢神经系统疾病和其它由该受体调节的疾病的药物。
可以将本发明的化合物单独或与其它有效治疗上述疾病的药剂联合给药。
制剂实施例
本发明制剂处方的典型实施例如下：
1)片剂
Figure BDA0000077389910001341
在本实施例中，可以用相同量的任意所述的实施例1-72替代实施例12的化合物。
2)混悬液：
制备用于口服给药的含水混悬液，使得每1毫升含有1-5mg上述实施例之一、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨醇和加至1ml的水。
3)注射剂
通过将1.5％重量的本发明活性组分在10％体积的丙二醇和水中搅拌制备非肠道组合物。
4)软膏剂
在本实施例中，可以用相同量的任意所述的实施例1-72替代实施例12的化合物。
合理的变化形式不应被视为脱离本发明的范围。由此可以按照许多方式改变本发明，这对本领域技术人员而言显而易见。

Claims (27)

1.符合通式I的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000011
其中：
W表示5-7个原子的环烷基或杂环烷基环；
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000012
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A为偶氮-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR 8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或下式的芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000021
R3、R4、R5和R6独立地如上述所定义；
D、E、F、G和H独立地表示碳基、氧、氮、硫或双键；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
任意的N可以为N-氧化物；
但不包括下列化合物：
4-(3-苯基-噁二唑-5-基)-N-(4-溴苯基)氨基羰基哌啶；
N-苯甲酰基-3-(3，4-二甲氧基苯基氨基羰基)-哌啶-4-酮；
N-(3-氰基苯基甲基羰基)-4-(3-(2，3-二氯苯基)-吡唑-5-基)哌啶。
2.权利要求1的具有式I-A的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000031
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000032
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A为偶氮-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或下式的芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000041
R3、R4、R5和R6独立地如上述所定义；
D、E、F、G和H独立地表示碳基、氧、氮、硫或双键；
B表示单键、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
任意的N可以为N-氧化物。
3.权利要求1或2的具有式I-B的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000051
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000052
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A中的D、E和G独立地如权利要求1中对A所定义；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
任意的N可以为N-氧化物。
4.权利要求1或2的具有式I-E的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000061
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000071
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
任意的N可以为N-氧化物。
5.权利要求1或2的具有式I-F的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000081
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000082
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
任意的N可以为N-氧化物。
6.权利要求1的具有式I-G的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000091
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000092
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A为偶氮-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或下式的芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000101
R3、R4、R5和R6独立地如上述所定义；
D、E、F、G和H独立地表示碳基、氧、氮、硫或双键；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
7.权利要求1或6的具有式I-H的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000111
其中：
R1和R2独立地表示氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、C1-C6-烷氧基，或R1和R2彼此可以形成C3-C7-环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000112
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A中的D、E和G如权利要求1中对A所定义，条件是排除其中D＝N、E＝O和G＝N的化合物；
B表示单键、-C(＝O)-C0-C2-烷基-、-C(＝O)-C2-C6-链烯基-、-C(＝O)-C2-C6-炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-C0-C2-烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2-C0-C2-烷基-、-S(＝O)2NR8-C0-C2-烷基-、C(＝NR8)-C0-C2-烷基-、-C(＝NOR8)-C0-C2-烷基-或-C(＝NOR8)NR9-C0-C2-烷基-；
R8和R9独立地如上述所定义；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
8.权利要求1或6的具有式I-K的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000131
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
9.权利要求1或6的具有式I-L的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000141
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000151
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
10.权利要求1或6的具有式I-M的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000161
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
Figure FDA0000077389900000162
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进-步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
11.权利要求1或6的具有式I-N的化合物或这类化合物的药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000077389900000171
其中：
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基、芳基或杂芳基：
R3、R4、R5、R6和R7独立为氢、卤素、-CN、硝基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、-杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中两个取代基可选地与插入的原子合并成双环芳基或杂芳基环；其中每个环可选地进一步被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(C1-C3-烷基芳基)、-O(C1-C3-烷基杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基芳基)或-N(C0-C6-烷基)(C0-C3-烷基杂芳基)基团取代；
R8、R9、R10各自独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
D、E、F、G和H独立地表示-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J表示-C(R11，R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中任意一个可选地被1-5个独立的卤素、-CN、C1-C6-烷基，-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
12.权利要求1-11的化合物，其可以作为旋光异构体存在，其中所述的化合物为外消旋混合物或各旋光异构体。
13.权利要求1-12的化合物，其中所述的化合物选自：
(4-氟-苯基)-[3-(4-氟-苯基乙炔基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
14.权利要求1-12的化合物，其中所述的化合物选自：
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺；
(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-羧酸(4-氟-苯基)-甲基-酰胺。
15.权利要求1-12的化合物，其中所述的化合物选自：
(4-氟苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟苯基)异噁唑-3-基]哌啶-1-基}甲酮；
(4-氟苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基)甲酮；
(4-氟苯基)-(S)-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-基}甲酮；
(4-氟苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[2-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[2-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]-噻二唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟苯基)(3-(5-(4-氟苯基)异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[2-(3，4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(3，4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(3，4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[2-(3，4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(3，4-氟-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟-苯基)-{3-[5-(3，4-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2-氟苯基)(3-(5-(3，4-氟苯基)异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(5-(3，4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(4-(3，4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮；
(2-氟苯基)(3-(4-(3，4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮。
16.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-15的化合物和药物上可接受的载体和/或赋形剂。
17.治疗或预防哺乳动物，包括人的疾病的方法，所述疾病的治疗或预防受到mGluR5别构调节剂的神经调节作用的影响或促进，该方法包括对有这类治疗或预防需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1-16的化合物/组合物。
18.治疗或预防哺乳动物，包括人的疾病的方法，所述疾病的治疗或预防受到mGluR5正别构调节剂(增强剂)的神经调节作用的影响或促进，该方法包括对有这类治疗或预防需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1-16的化合物/组合物。
19.用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述的中枢神经系统疾病选自下列疾病组成的组：焦虑症：旷野恐怖，泛化性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、惊恐性障碍、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、社交恐怖症、其它恐怖症、物质诱发的焦虑症，该方法包括给予有效量的权利要求1-16的化合物。
20.用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述的中枢神经系统疾病选自下列疾病组成的组：儿童期精神障碍：注意涣散/多动症)，该方法包括给予有效量的权利要求1-16的化合物。
21.用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述的中枢神经系统疾病选自下列疾病组成的组：进食障碍(神经性厌食，神经性贪食)，该方法包括给予有效量的权利要求1-16的化合物。
22.用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述的中枢神经系统疾病选自下列疾病组成的组：心境障碍：双相性精神障碍(I &II)、循环情感性障碍、抑郁症、情绪恶劣、重性抑郁症、物质诱发的心境障碍，该方法包括给予有效量的权利要求1-16的化合物。
23.用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述的中枢神经系统疾病选自下列疾病组成的组：精神病性精神障碍：精神分裂症、妄想性障碍、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、物质诱发的精神障碍，该方法包括给予有效量的权利要求1-16的化合物。
24.用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述的中枢神经系统疾病选自下列疾病组成的组：谵妄、物质诱发的持续性谵妄、痴呆、因HIV疾病导致的痴呆、因亨廷顿舞蹈病导致的痴呆、因帕金森病导致的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、物质诱发的持续性痴呆、轻度认知减退，该方法包括给予有效量的权利要求1-16的化合物。
25.用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述的中枢神经系统疾病选自下列疾病组成的组：人格障碍：强迫性人格障碍、精神分裂样人格者、分裂型障碍，该方法包括给予有效量的权利要求1-16的化合物。
26.用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述的中枢神经系统疾病选自下列疾病组成的组：与物质相关的精神障碍：酗酒、酒精依赖性、酒精脱瘾、酒精戒断性谵妄、酒精所致的精神病性障碍、安非他明依赖、安非他明脱瘾、可卡因依赖、可卡因脱瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、类阿片依赖、类阿片脱瘾，该方法包括给予有效量的权利要求1-16的化合物。
27.权利要求1-16的化合物在制备用于如权利要求19-24的任意项中所定义的治疗或预防的药物中的应用。
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