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CN102015658A - 苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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CN102015658A
CN102015658A CN2009801155609A CN200980115560A CN102015658A CN 102015658 A CN102015658 A CN 102015658A CN 2009801155609 A CN2009801155609 A CN 2009801155609A CN 200980115560 A CN200980115560 A CN 200980115560A CN 102015658 A CN102015658 A CN 102015658A
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dimethoxy
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库尔特·希尔珀特
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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物：
Figure 200980115560.9_AB_0
其中：R1表示未经取代或者经单取代、二取代或三取代的芳基，其中该取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基组成的群；R2表示氢或-CO-R21；R21表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基或(C3-6)环烷基；m表示整数2或3；p表示整数2或3；且R3表示氢或(C1-5)烷基；及该种化合物的医药学上可接受的盐。这些化合物适用作钙通道阻断剂。

Description

苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新颖苯并咪唑衍生物及其在慢性稳定性心绞痛、高血压、局部缺血(肾及心脏)、包括心房纤维颤动的心律不齐、心脏肥大或充血性心脏衰竭的治疗或预防中作为有效钙通道阻断剂的用途；涉及含有这些衍生物的药物组合物；且涉及其制备方法。本发明的苯并咪唑衍生物亦可单独或以药物组合物的形式用于治疗人类及其它哺乳动物的肾病、糖尿病及其并发症、高醛固酮症、癫痫症、神经痛或癌症。
背景技术
许多心血管病症已与由异常升高的钙流入通过心脏及血管平滑肌细胞的质膜所导致的“钙超载”相关。存在3个细胞外的钙可通过其进入这些细胞的主要途径：1)受体激活型钙通道；2)配位体门控型钙通道；及3)电压操控型钙信道(VOC)。
VOC已分为6个主要种类：L(持久型)、T(瞬时型)、N(神经元)、P(普尔金耶细胞(Purkinjec ell))、Q(P后)及R(剩余或抗性)。
L型钙通道造成引发心脏及平滑肌细胞收缩的钙向内移动，暗示这些通道的阻断剂在心血管领域中的推定应用。鉴于此，L型钙通道阻断剂自60年代早期已用于临床且现建议将其作为收缩性-舒张性高血压及心绞痛的一线治疗。
T型钙通道可见于诸如冠状动脉及周围维管、窦房结及普尔金耶纤维、大脑、肾上腺的各种组织中及肾脏中。此广泛分布暗示T型通道阻断剂具有推定心血管保护作用，对睡眠障碍、情绪障碍、抑郁症、偏头痛、高醛固酮症、早产、尿失禁、大脑老化或诸如阿兹海默氏病的神经退化性病症具有作用。
第一L型及T型钙通道阻断剂米贝拉地尔(Mibefradil)
Figure BPA00001251697000021
表现出优于主要标靶L信道的钙信道阻断剂的效应。米贝拉地尔用于治疗高血压及心绞痛，而并不显示因L信道阻断剂而常见的负面副作用，如：收缩力、反射性心动过速；血管收缩激素释放；或周边水肿。此外，米贝拉地尔展示潜在心脏保护效应(Villame，Cardiovascular Drugs and Therapy 15，41-28，2001；Ramires，J Mol Cell Cardiol 1998，30，475-83)、肾保护效应(Honda，Hypeerension 19，2031-37，2001)，且展示治疗心脏衰竭的积极的效果(Clozel，ProceedingsAssociation American Physicians 1999，111，429-37)。
尽管对此概况的化合物存在巨大需要，但由于CYP3A4药物相互作用不可接受，米贝拉地尔于1998年(其投入市场一年后)退出市场。此外，亦报导ECG异常(亦即QT延长)及与MD R-1介导的地高辛流出的相互作用(duSouich，Clin P harmacol Ther 67，249-57，2000；Wandel，Drug Metab Dispos 2000，28，895-8)。
显然，需要用作T/L型钙通道阻断剂但具有关于米贝拉地尔的改良安全概况的新颖化合物。
发明内容
本发明的化合物为有效T/L通道阻断剂，且因此适用于涉及T信道及L信道二者的疾病。
i)本发明的第一方面由式(I)的苯并咪唑衍生物组成：
Figure BPA00001251697000031
其中：
R2表示未经取代或者经单取代、二取代或三取代的芳基，其中该取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基组成的群；
R2表示氢或-CO-R21；
R21表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、或(C3-6)环烷基；
m表示整数2或3；
p表示整数2或3；且
R3表示氢或(C1-5)烷基。
以下段落提供本发明的化合物的各个化学部分的定义，且意欲在本说明书及申请专利范围中始终一致地应用，除非另外明确阐述的定义提供更广或更窄的定义。
术语“(C1-5)烷基”意谓具有1至5个碳原子的直链或支链烷基。优选为具有1至4个碳原子的基团。术语“(Cx-y)烷基”(x及y为整数)指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。(C1-5)烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、异丁基、正戊基及异戊基。优选为甲基、乙基、正丙基及异丙基。最优选为甲基。至于取代基R21，最优选为异丙基。
术语“(C1-3)氟烷基”意谓经1至7个氟原子取代的直链或支链(C1-3)烷基。(C1-3)氟烷基的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基及五氟乙基。优选为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基及五氟乙基。最优选为三氟甲基。至于取代基R21，最优选为2，2，2-三氟乙基。
术语“(C3-6)环烷基”意谓具有3至6个碳原子的饱和环状烷基。(C3-6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。至于取代基R21，最优选为环丙基。
术语“(C1-5)烷氧基”意谓式(C1-5)烷基-O-的基团，其中术语(C1-5)烷基具有先前赋予的意义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y为整数)指含有x至y个碳原子的直链或支链烷氧基。(C1-5)烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基及叔-丁氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
术语“卤素”意谓氟、氯、溴，或碘，尤其氟或氯。
术语“芳基”意谓苯基或萘基。优选为苯基。芳基可为未经取代，或者经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基组成的群。在一子实施方式中，芳基优选为未经取代。“芳基”的实例为苯基、萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基及4-三氟甲基苯基。优选为苯基。
在下文中描述本发明的其它实施方式。
ii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)的式(I)的化合物，其中桥式环己烯部分的构型为使得环己烯部分的取代基R2-O-与桥基-(CH2)p-呈顺式关系(亦即，绝对构型如下式(IE1)或式(IE2)所描绘)。
iii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)的式(I)的化合物，其中绝对构型如式(IE1)所描绘：
iv)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)的式(I)的化合物，其中绝对构型如式(IE2)所描绘：
Figure BPA00001251697000052
(IE2)
v)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至实施方式iv)中任一者的式(I)的化合物，其中R1表示未经取代的苯基。
vi)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至实施方式v)中任一者的式(I)的化合物，其中p表示整数2。
vii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至实施方式v)的式(I)的化合物，其中p表示整数3。
viii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至vii)中任一者的式(I)的化合物，其中R2表示-CO-R21。
ix)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至实施方式viii)中任一者的式(I)的化合物，其中R21表示(C1-5)烷基或(C3-6)环烷基。
x)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至实施方式ix)中任一者的式(I)的化合物，其中R21表示(C1-5)烷基(尤其异丙基)。
xi)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至vii)中任一者的式(I)的化合物，其中R2表示氢。
xii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至实施方式xi)中任一者的式(I)的化合物，其中m表示整数3。
xiii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xii)中任一者的式(I)的化合物，其中R3表示氢。
xiv)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至实施方式xii)中任一者的式(I)的化合物，其中R3表示(C1-5)烷基(尤其甲基)。
式(I)的化合物含有立体对称中心或不对称中心，诸如不对称碳原子。因此，式(I)的化合物可以立体异构体的混合物或优选地以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体混合物。
优选式(I)的化合物选自由以下各物组成的群：
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；及
(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇。
此外，实施方式i)的更优选式(I)的化合物选自由以下各物组成的群：
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；及
异丁酸(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯。
立体异构体的相对构型如下所示：例如，异丁酸(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯命名
异丁酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
异丁酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
或此两个对映异构体的混合物。
在化合物、盐、药物组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此复数形式亦意欲意谓单一化合物、盐或类似物。
若适当且有利时，对式(I)、式(IE1)及/或式(IE2)的化合物的任何提及均应理解为亦指该化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。
术语“医药学上可接受的盐”指无毒、无机或有机的酸及/或碱加成盐。可参考“Salt selection for basicdrugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)、式(IE1)及/或式(IE2)的化合物及其医药学上可接受的盐可用作药物，例如，以用于经肠或肠胃外施用的药物组合物的形式。
可以任何本领域技术人员应熟悉的方式(参见，例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[Lippincott Williams & Wilkins出版])，通过使所描述的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐，可选地组合其它治疗上有价值的物质连同适合、无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂材料及(若需要)常见医药佐剂形成盖伦(galenical)施用形式而制造药物组合物。
式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐适用于制备药物，该药物用于：
●治疗或预防慢性稳定性心绞痛、高血压、局部缺血(肾及心脏)、包括心房纤维颤动的心律不齐、心脏肥大或充血性心脏衰竭。
式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐进一步亦适用于制备单独或以任何组合针对以下疾病群的药剂：
■用于治疗人类及其它哺乳动物的肾病、糖尿病及其并发症、高醛固酮症、癫痫症、神经痛，或癌症；
■用作抗纤颤剂、抗哮喘剂、抗动脉粥样硬化剂、肺旁通的心脏麻痹液添加剂、溶血栓疗法的佐剂、抗凝集剂，或用于治疗不稳定性心绞痛的药剂；
■用于治疗或预防高血压，尤其门静脉高血压、继发于用红血球生成素治疗的高血压及低肾素性高血压；
■用于低氧或缺血性疾病；或用作治疗(例如)心脏、肾及大脑局部缺血及再灌注(例如，发生于心肺绕通手术后)、冠状动脉及脑血管痉挛以及类似病症的抗缺血剂；用于治疗周围血管病(例如雷诺氏病(Raynaud′sdisease)、间歇性跛行、高安氏病(Takayashus disease))、镰状细胞病(包括疼痛危象的起始及/或发展)；
■用于治疗或预防与肾、肾小球及系膜细胞功能相关的病症，包括急性及慢性肾衰竭、糖尿病性肾病、高血压致肾病、肾小球损伤、与年龄或透析相关的肾损伤、肾硬化、与成像及对比剂以及环孢素相关的肾毒性、肾缺血、原发性膀胱输尿管逆流，或肾小球硬化症；
■用于治疗心肌梗死；治疗心脏肥大、原发性及继发性肺循环高血压；治疗充血性心脏衰竭，包括抑制纤维化、抑制左心室扩张、重塑及功能异常或者血管成形术或血管支架术后再狭窄；
■用于治疗内毒血症或者内毒素休克或出血性休克；
■通过改良生殖器(尤其为海绵体)的血流量来治疗男性性功能障碍(例如，由于糖尿病、脊髓损伤、根除性前列腺切除术、心因性病原学及其它原因导致的勃起困难)及女性性功能障碍二者；
■用于预防及/或减轻癌症或与细胞增殖相关的末梢器官损伤；
■用于治疗代谢障碍或慢性炎性疾病、胰岛素依赖型及非胰岛素依赖型糖尿病及其并发症(例如，神经病、视网膜病)、高醛固酮症、骨骼重塑、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎类肉瘤病，或湿疹性皮炎；
■用于治疗肝脏毒性及猝死；早期及晚期肝脏疾病及损伤，包括伴随并发症(例如肝脏毒性、纤维化、硬化)；肿瘤的不利结果，诸如由血管外皮瘤导致的高血压、泌尿道及/或膀胱痉挛病、肝肾综合症；涉及脉管炎的免疫性疾病，诸如狼疮、全身性硬化症、混合型冷凝球蛋白血症；与肾功能障碍及肝中毒相关的纤维化；
■用于胃肠疾病，诸如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、胃黏膜损伤、溃疡炎性肠病及缺血性肠病；基于胆囊或胆管的疾病，诸如胆管炎；胰腺炎；细胞生长调节；良性前列腺肥大或移植；或用作抗腹泻剂；
■用于治疗涉及支气管收缩的病症，或者慢性或急性炎症病症，诸如阻塞性肺病及成人呼吸窘迫综合症；
■用于缓解疼痛，包括神经痛、周围疼痛及与癌症相关的疼痛，诸如与前列腺癌或骨癌相关的疼痛；
■用于治疗中枢神经系统血管性病症，诸如中风、短暂性缺血性中风、偏头痛及蛛网膜下出血；中枢神经系统行为障碍；治疗痴呆，包括阿兹海默氏痴呆、老年痴呆症及血管性痴呆症；癫痫症或睡眠障碍；或
■因以上效用而用于降低总体发病率及/或死亡率。
本发明亦涉及一种预防或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含施用个体医药活性量的式(I)的化合物。
此外，式(I)的化合物亦可有利地组合一或多种选自下列的药剂使用：降脂剂，诸如斯他汀(statin)；抗凝剂，诸如香豆素(coumarin)；抗血栓剂，诸如克罗匹多(clopidogrel)；β-阻断剂；及其它心脏保护剂。
此外，所指出的式(I)的化合物(无论化合物自身、其盐、含有该化合物或其盐的组合物、该化合物或其盐的用途等)的任何优先选择可对(IE1)及/或(IE2)的化合物加以必要变更；且反之亦然。
制备式(I)的化合物
本发明的另一方面为一种用于制备本发明的式(I)的化合物的方法。亦可依本身已知的方式将所得化合物转化成其医药学上可接受的盐。
通常，可根据如文献中所描述或如概述于以下路线图1至路线图3中的程序中所描述的众所周知的标准方法进行所有化学转化。若并未另外指明，则通用基团或整数R1、R2、R3、p及m系如式(I)所定义。所使用的其它缩写于实验部分中定义。在某些情况下，通用基团R1、R2、R3可能与说明于以下路线图中的组合不兼容，且因此将需要使用保护基(PG)。保护基的使用在本领域中广为人知(参见，例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。出于此论述的目的，假定该保护基必要时处于适当位置。
根据以下路线图1中概述的程序制备式(I)的化合物。
式(I)中R2表示H的化合物制法可在室温下，使用诸如LiOH或NaOH的标准碱性条件，于如乙醇、甲醇、THF或水的溶剂中，或在室温下，使用诸如HCl水溶液或TFA的标准酸性条件，于如乙醇、甲醇、THF、DCM或水的溶剂中，将酯K皂化，产生酸衍生物1.1。接着，优选在室温下，使用诸如EDC、HOBt或PyBOP的标准偶合试剂，在诸如NEt3或DIPEA的碱的存在下且在诸如THF、DCM或DMF的溶剂中，使此酸与苯并咪唑衍生物BB偶合，产生酰胺衍生物1.2。接着，在0℃至室温之间的温度下，使用如LiAlH4或Red-Al的标准还原剂，于诸如甲苯的适当溶剂中还原酰胺1.2，获得所需式(I)的化合物，其中R2表示H。
路线图1
Figure BPA00001251697000121
可在0℃与65℃之间的温度下，使用标准试剂(诸如酸氯化物、酸酐、氯甲酸酯、异氰酸酯或胺甲酰氯)，必要时在诸如MgBr2的刘易斯酸的存在下或在诸如NEt3的碱存在下，于诸如DCM或THF的惰性溶剂中，由式(I)的化合物醇(其中，R2表示H)酰化，获得式(I)的化合物，其中R2表示-COR21。
根据路线图2制备关键中间体K。可根据已知程序制备二酮2.1及单保护的酮2.2(Can.J.Chem.1992，70，974-980；Can.J.Chem.1968，46，3713-17；J.Org.Chem.1978，43，4648-4650)。
路线图2
在-78℃与室温之间的温度下于如Et2O或THF的适当溶剂中，以如格林纳试剂(Grignard reagent)或锂化试剂(使用标准反应条件，由相应溴化合物与(例如)丁基锂制得；诸如溴化苯基镁)的亲核试剂，由酮2.2烷基化，产生醇2.3。
优选在室温下于诸如丙酮的适当溶剂中使用标准脱氢试剂及程序(诸如TsOH)使醇衍生物2.3的缩酮水解且随后消除水，产生酮2.4。
或者，此去保护/消除反应可以两个步骤进行。如以上所描述，在室温下于诸如丙酮的溶剂中使用诸如TsOH的质子条件使醇衍生物2.3的缩酮水解以产生酮衍生物2.5。可在0℃与室温之间的温度下在如NEt3的碱存在下且在如DCM的适当溶剂中使用诸如Ms-Cl的标准条件，或在0℃与室温之间的温度下于如THF的适当溶剂中使用伯吉斯试剂(Burgess reagent)消除水，产生酮衍生物2.4。
在另一变形中，可在约0℃的温度下通过适当亲核试剂(如格林纳试剂)于标准溶剂(如Et2O或THF)中选择性地使二酮2.1直接单烷基化成酮衍生物2.5。接着，可施加与以上提及相同的条件消除水。
在-50℃与室温之间的温度下，通过添加诸如格林纳试剂或诸如叔-丁基乙酸锂(在-50℃的温度下于诸如甲苯-THF或己烷-THF的适当溶剂混合物中，使用溴乙酸叔-丁酯、正丁基锂及DIPA原位制得)的烷基锂的亲核试剂将酮衍生物2.4转化成所需关键中间体K。
在路线图3中概述苯并咪唑衍生物BB(路线图1)的合成。在室温下、在诸如DIPEA、NEt3、DMAP的碱存在下于如THF、DCM的溶剂中使用标准偶合试剂及条件(诸如EDC/HOBt)将适当经取代的双苯胺衍生物3.1(其系根据标准程序或根据以下实验部分给出的方法由(例如)1，4-二甲氧-2，3-二硝基-苯合成(Eur.J.Org.Chem.2006，2786-2794))偶合至上述经保护的市售N-烷基胺基-烷酸衍生物以获得苯胺衍生物3.2，其中P G指诸如Cbz或BOC的胺基保护基。优选在微波条件下将纯净或处于诸如甲苯或乙酸的适当溶剂中的3.2加热至约150℃以产生经保护的胺基烷基苯并咪唑衍生物3.3。可选地，若R3为烷基，则可使用标准反应引入取代基，诸如在约0℃的温度下、在如NaH或K2CO3的碱存在下，于如丙酮、DMF或THF的溶剂中以适当的烷基卤化物进行烷基化。使用标准去保护程序(针对PG＝Cbz的氢化；针对PG＝BOC的TFA或HCl)进行去保护，获得所需胺基烷基苯并咪唑衍生物BB。
路线图3
若所得式(I)的化合物呈对映异构体混合物的形式，则可使用本领域技术人员已知的方法分离对映异构体：例如，通过形成及分离非对映异构体盐；或通过HPLC经手性固定相，诸如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱，或者DaicelChiralPak IA(10μm)柱或AD-H(5μm)柱。典型手性HPLC条件为洗脱剂A(EtOH，在存在或不存在诸如NEt3、二乙胺的胺的情况下)与洗脱剂B(己烷)的等位溶剂混合物，流动速率为0.8mL/min至150mL/min。
具体实施方式
实验部分
以下实例说明本发明但完全不限制其范畴。
所有温度均以℃陈述。以以下方法表征化合物：1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化学移动以相对于所使用溶剂的ppm给出；多重性：s＝单重峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰；br＝宽峰；偶合常数以Hz给出)；LC-MS(具有HP 1100二元泵及DAD的Finnigan Navigator；柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120
Figure BPA00001251697000161
梯度：5-95％于水中的乙腈，1min，具有0.04％三氟乙酸；流量：4.5mL/min)，tR以分钟给出；通过TLC(来自Merck的TLC薄板，硅胶60F254)；或通过熔点。通过制备HPLC(柱：X-terra RP18，50×19mm，5μm；梯度：10-95％于水中的乙腈，其含有0.5％甲酸)或通过在硅胶柱层析来纯化化合物。可通过制备HPLC(优选条件：Daicel，ChiralCel OD 20×250mm，10μm；4％于己烷中的乙醇；流量10-20mL/min)将外消旋体分离成其对映异构体。
缩写：(如用于本文中或用于以上描述中)
aq.水溶液
Ac乙酰基
anh.无水
BOC叔-丁氧羰基
BSA牛血清白蛋白
Bu丁基
Cbz苯甲基氧羰基
CC硅胶柱层析
伯吉斯试剂氢氧化(甲氧基羰基胺磺酰基)三乙基铵
d天
DCM二氯甲烷
dil.稀
DIPA二异丙基胺
DIPEA二异丙基-乙胺；许尼希氏碱(Hünig′sbase)；乙基-二异丙基胺
DMAP二甲胺基吡啶
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EDC N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺
eq.当量
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
Et2O乙醚
h小时
Hept庚烷
Hex己烷
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相层析
LC-MS液相层析-质谱
Me甲基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
min分钟
Ms甲磺酰基
NEt3三乙胺
Pd/C披钯碳
prep.制备
PyBOP六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶-鏻
sat.饱和
tert.-叔(tert-butyl＝t-丁基＝叔-丁基)
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层层析
Red-Al氢化钠双(2-甲氧乙氧基)铝
rt室温
tR滞留时间
Ts对-甲苯磺酰基
TsOH对-甲苯磺酸
制备中间体
制备关键中间体K的一般程序：
关键中间体K1A及K2A为双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基或双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基衍生物，获得为具有相对构型(R*，R*，R*)(亦即，环己烯部分的桥基-(CH2)p-相对于为羟基的基团-OR2为顺式)的主要外消旋体与各别具有相对构型(R*，S*，R*)或(R*，R*，S*)(亦即，环己烯部分的桥基-(CH2)p-(其中p各别表示2或3)相对于为羟基的基团-OR2为反式)的次要外消旋体之间的混合物。可如所描述分离主要外消旋体与次要外消旋体以用于程序A1.5中的关键中间体K1A。若未另外阐述，则仅分离主要外消旋体且用于以下实例的制备中。
K1A：外消旋-(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯
K1A.1(程序A1.1)：外消旋-(1R＊，4R＊)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮
将25mL 2-(三甲基硅烷氧基)-1，3-环己二烯与13mL α-乙酰氧基丙烯腈混合并在150℃下于密闭容器中加热22h。将所获暗橘色黏性油溶解于200mL MeOH中。逐滴添加2.2g甲醇钠于150mL MeOH中的溶液之后，在室温下搅拌反应混合物3h，倾入冰/水中且以DCM萃取。在真空中浓缩有机相，且通过CC以EtOAc-Hept(1∶2)纯化粗制残余物以产生7.9g外消旋-(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮。
LC-MS：tR＝0.44min。
K1A.2(程序A1.2)：外消旋-(1R＊，4R＊)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮
向溶解于120mL甲苯中的4.0g外消旋-(1R*，4R*)-双环[2.2.2]辛烷-2，5-二酮(中间体K1A.1)添加1.7mL乙二醇及0.27g TsOH，且在剧烈搅拌下将溶液加热至回流历时3.5h。将反应混合物冷却至室温，以饱和NaHCO3水溶液中止反应，以Et2O萃取，且蒸发有机相。通过CC以Hex-EtOAc(7∶3)纯化粗产物以产生2.41g呈黄色油状的外消旋-(1R*，4R*)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮。
LC-MS：tR＝0.64min；[M+H+CH3CN]+：224.35。
K1A.3(程序A1.3)：外消旋-(7R＊，8R＊，10R＊)-7，10-(1，2-伸乙基)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇与外消旋-(7R＊，8S＊，10R＊)-7，10-(1，2-伸乙基)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇的混合物
经10min向2.41g外消旋-(1R*，4R*)-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-5-酮(中间体K1A.2)于80mLEt2O中的溶液逐滴添加14.5mL溴化苯基镁溶液(1M于Et2O中)。在室温下搅拌反应混合物4h。接着，小心地以冰中止反应混合物，添加8mL 2N HCl且进行相分离。蒸发有机相，且通过CC以Hept-EtOAC(7∶3)纯化粗产物以获得0.37g呈无色油状的7，10-(1，2-伸乙基)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇。(有可能通过CC分离非对映异构体，但仅在说明时进行)。
LC-MS：tR＝0.84min；[M-H2O+H]+：243.34。
K1A.4(程序A1.4)：外消旋-(1R＊，4R＊)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮
向0.54g 7，10-(1，2-伸乙基)-8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(中间体K1A.3)于20mL丙酮中的溶液添加200mg TsOH，且接着在室温下将混合物搅拌2天。以饱和NaHCO3水溶液中止反应混合物，以EtOAC萃取且蒸发有机相。通过CC以Hept-EtOAC(7∶3)纯化粗产物以获得0.34g呈无色油状的外消旋-(1R*，4R*)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H+CH3CN]+：240.11。
K1A.5(程序A1.5)：外消旋-(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯及外消旋-(1R＊，2S＊，4R＊)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯
在-20℃下向0.51mL DIPA于0.5mL THF中的溶液逐滴添加2.2mL正丁基锂(1.6M于己烷中)。10min之后，添加0.5mL甲苯且搅拌溶液30min。将混合物冷却至-50℃，添加0.73mL乙酸叔-丁酯且在-50℃下继续搅拌1h。接着，添加溶解于1mL THF中的0.32g外消旋-(1R*，4R*)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(中间体K1A.4)，且在-50℃至-20℃下将溶液搅拌2.5h。将反应混合物倾于冰/HCl水溶液上，分离有机相，洗涤且蒸发。通过CC以Hept-EtOAc(9∶1)纯化粗反应产物以产生0.30g呈白色固体状的主要外消旋体，外消旋-(1R*，2R*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯及0.07g呈无色油状的次要外消旋体，外消旋-(1R*，2S*，4R*)-2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.06min；[M-(CH3)3-H2O+H]+：241.11。
LC-MS(次要外消旋体)：tR＝1.05min；[M+H]+：315.18。
K1A.6：(1S，2S，4S)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯及(1R，2R，4R)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯
使用制备手性HPLC(柱：Daicel ChiralPak AD-H，20×250mm，5μm；Hex/EtOH 95∶5；流量：0.8mL/min)、手性分析HPLC(Daicel ChiralPak AD-H，4.6×250mm，5μm；Hex/EtOH 95∶5；流量：0.8mL/min)将外消旋-(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯分离成各别对映异构体：
对映异构体A：tR＝6.70min。
对映异构体B：tR＝7.93min。
K2A：外消旋-(1R＊，5R＊，6R＊)-(6-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基)-乙酸叔-丁酯
K2A.1(程序A1.6)：外消旋-(1R＊，5R＊，8R＊)-8-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-6-酮与外消旋-(1R＊，5R＊，8S＊)-8-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-6-酮的混合物
在0℃下，在15min期间向1.4g外消旋-(1R*，5R*)-双环[3.2.2]壬烷-6，8-二酮(根据已知程序合成：Can.J.Chem.1968，46，3713-3717)于45mL Et2O中的悬浮液依次添加10.3mL溴化苯基镁溶液(1M于THF中)，且在室温下搅拌混合物2h。接着，将反应混合物冷却至0℃，以冰-水中止反应，以HCl水溶液酸化且以Et2O萃取。以盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩以获得呈黄色油状的粗制标题化合物。
LC-MS：tR＝0.79min；[M+H+CH3CN]+：272.33。
K2A.2(程序A1.7)：外消旋-(1R＊，5R＊)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-酮
将以上粗产物8-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬烷-6-酮(中间体K2A.1)溶解于55mL丙酮中，添加1.7g TsOH且在室温下搅拌混合物隔夜。再添加3.5g TsOH且继续再搅拌5h。接着，以EtOAc稀释反应混合物，以饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相且蒸发。通过CC以Hept-EtOAC(4∶1)纯化粗物料以产生0.9g呈微黄色油状的外消旋-(1R*，5R*)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-酮。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+：213.11。
K2A.3：外消旋-(1R＊，5R＊，6R＊)-(6-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基)-乙酸叔-丁酯
使用程序A1.5由外消旋-(1R*，5R*)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-酮(中间体K2A.2)制备。
LC-MS(主要外消旋体)：tR＝1.11min；[M-(CH3)3-H2O+H]+：254.02。
BB.[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
BB.13，6-二甲氧基-苯-1，2-二胺
通过将6.0g 1，4-二甲氧基-2，3-二硝基-苯(Eur.J.Org.Chem.2006，2786-2794)溶解于220mL EtOH中，以N2排空3次且添加600mg 10重量％Pd/C来合成3，6-二甲氧基-苯-1，2-二胺。在H2气氛(气球)下搅拌反应。2天之后再添加300mg 10重量％Pd/C，且再搅拌混合物24h。经硅藻土衬垫过滤且以EtOH及EtOAc洗涤，在真空中浓缩之后产生4.3g呈黑色固体状之的3，6-二甲氧基-苯-1，2二胺。
LC-MS：tR＝0.48min；[M+H]+：169.09。
BB.2[3-(2-胺基-3，6-二甲氧基-苯胺甲酰基)-丙基]-甲基-胺基甲酸苯甲酯
向3.1g 4-(苯甲基氧基羰基-甲基-胺基)-丁酸于80mL DCM中的溶液添加6.5mL DIPEA、1.8g HOBt、2.6g EDC及154mg DMAP。搅拌10min后，添加溶解于20mL DCM中的2.1g 3，6-二甲氧基-苯-1，2-二胺，且在室温下搅拌混合物隔夜。以饱和NaHCO3水溶液中止反应，进行相分离且以盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩以产生呈黑色油状的粗制标题化合物。
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+：402.06。
BB.3[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基甲酸苯甲酯
向以上粗制3-(2-胺基-3，6-二甲氧基-苯胺甲酰基)-丙基]-甲基-胺基甲酸苯甲酯于16mL甲苯中的混合物添加4mL DMF及1.9g TsOH，且在微波中将反应加热至150℃，历时2h。添加饱和NaHCO3水溶液且进行相分离。以盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，与EtOAc一起经较短硅胶衬垫过滤且再次浓缩。通过CC以EtOAc进行纯化，产生2.7g呈棕色树脂状的3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基-甲基-胺基甲酸苯甲酯。
LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：384.62。
BB.4[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺
将2.6g[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基甲酸苯甲酯于60mL EtOH中的溶液以N2排空3次，接着添加260mg 10重量％Pd/C。接着在室温下于H2气氛(气球)下搅拌反应混合物5h。经硅藻土衬垫过滤且以EtOH洗涤，在真空中浓缩之后产生1.7g呈棕色发泡体状的[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺。
LC-MS：tR＝0.57min；[M+H]+：250.13。
制备实例
实例1：外消旋-(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
1.1(程序P1.1)：外消旋-(1R＊，2R＊，4R＊)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸
向4.0g外消旋-(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯于25mL EtOH中的溶液添加2.1g LiOH.H2O、8mL H2O及22mL MeOH。在室温下将反应混合物搅拌3天且接着浓缩。使残余物在水与Et2O之间分配。分离水层且以1N HCl酸化，致使形成白色固体。过滤固体，以5mL稀HCl洗涤且于真空中干燥以获得3.2g呈白色固体状的外消旋-(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸。
LC-MS：tR＝0.86min；[M-H2O+H]+：241.28。
1.2(程序P 1.2)：外消旋-(1R＊，2R＊，4R＊)-N-[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙酰胺
在室温下向280mg外消旋-(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸于7mL THF中的溶液添加0.58mL DIPEA、175mg HOBt及250mgEDC。搅拌10min之后，添加270mg[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺，且在室温下搅拌反应混合物隔夜。以饱和NaHCO3水溶液中止反应混合物，进行相分离且以水及盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC使用EtOAc-MeOH(5∶1至2∶1)进行纯化，产生475mg呈白色发泡体状的外消旋-(1R*，2R*，4R*)-N-[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙酰胺。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：490.06。
1.3(程序P1.3)：外消旋-(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
在0℃下向310mg外消旋-(1R*，2R*，4R*)-N-[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙酰胺于8mL甲苯中的溶液逐滴添加0.77mL Red-Al溶液(65％于甲苯中)。在0℃下搅拌10min之后，移除冷却浴且在室温下继续搅拌3h。接着，小心地将反应混合物倾于1M NaOH/冰的混合物上且搅拌10min。以甲苯萃取水相，以盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC使用EtOAc-MeOH(2∶1)进行纯化，产生230mg呈白色发泡体状的外消旋-(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。
LC-MS：tR＝0.79min；[M+H]+：476.13。
实例1A：外消旋-异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
1A.1(程序P1.4)：外消旋-异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
在0℃下向199mg 外消旋-(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇于4mL DCM中的溶液添加0.2mL NEt3及0.1mL异丁酰基氯。搅拌反应混合物隔夜以使温度缓慢达到室温。以饱和NaHCO3水溶液中止反应，进行相分离且以DCM再萃取水相。以盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。将残余物再溶解于3mLEtOAc中，添加硅胶及1.5mL MeOH且剧烈搅拌混合物7天。过滤混合物，以EtOAc-MeOH(2∶1)澈底洗涤且蒸发。通过CC使用EtOAc-MeOH(5∶1至3∶1+0.1％NEt3)进行纯化，产生186mg呈米色发泡体状的外消旋-异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：546.23。
1A.2(程序P1.5)：外消旋-异丁酸(1R＊，2R＊，4R＊)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯二盐酸盐
可使用以下程序将以上产物转化成对应二盐酸盐。
在0℃下向186mg外消旋-异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯于2mL EtOAc中的溶液添加存于EtOAc中的0.3mL 3M HCl。在不加热的情况下将反应混合物蒸发至干以获得199mg外消旋-异丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯的二盐酸盐。
实例2：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
2.1：(1R，2R，4R)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸或(1S，2S，4S)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸
根据实例1中的程序P1.1，使用外消旋-(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔丁酯的对映异构体B(参见K1A.6)来制备。
LC-MS：tR＝0.91min；[M-H2O+H]+：241.10。
2.2：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实例1中的程序P1.2至程序P1.3使用以上(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸来制备。
LC-MS：tR＝0.78min；[M+H]+：476.09。
实例2A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实例1A中程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实例2的化合物)制备。
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+：546.19。
实例3：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
3.1：(1R，2R，4R)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸或(1S，2S，4S)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸
根据实例1中程序P1.1，使用外消旋-(1R*，2R*，4R*)-(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸叔-丁酯的对映异构体A(参见K1A.6)制备。
LC-MS：tR＝0.91min；[M-H2O+H]+：241.16。
3.2：(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇或(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇
根据实例1中的程序P1.2至程序P1.3使用以上(2-羟基-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸制备。
LC-MS：tR＝0.79min；[M+H]+：476.09。
实例3A：异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
根据实例1A中的程序P1.4，使用以上2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇(实例3的化合物)制备。
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+：546.11。
实例4：外消旋-(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇
4.1：外消旋-(1R＊，5R＊，6R＊)-(6-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基)-乙酸
根据实例1中的程序P1.1，使用外消旋-((1R*，5R*，6R*)-6-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基)-乙酸叔-丁酯(参见K2A.3)制备。
LC-MS：tR＝0.96min；[M+Na+H]+：296.10。
4.2：外消旋-(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇
根据实例1中的程序P1.2至程序P1.3，使用外消旋-(1R*，5R*，6R*)-(6-羟基-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基)-乙酸制备。
LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+：490.06。
实例4A：外消旋-异丁酸(1R＊，5R＊，6R＊)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯
根据实例1A中的程序P1.4，使用外消旋-(1R*，5R*，6R*)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇制备。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：560.05。
生物学测试
活体外测定L通道
根据以下实验方法测定式(I)的化合物的L通道拮抗活性(IC50值)。
除佐剂亚单位β-2a及α2δ-1之外，使表现人类Cav1.2通道的人类胚胎肾(HEK293)细胞在培养基(含有10％热失活的胎牛血清(FCS)、100U/ml盘尼西林(penicillin)、100μg/ml链霉素、100μg/ml G418、40μg/ml匀霉素(zeocin)及100μg/ml潮霉素(hygromycin)的DMEM)中生长。将细胞以20,000个细胞/孔接种至384孔黑色透明底无菌培养盘(涂布聚-L-离胺酸，Becton Dickinson)中。在37℃下于5％CO2中将接种的培养盘培养隔夜。于测定缓冲液(含有0.1％BSA、20mM HEPES、0.375g/LNaHCO3的HBSS，以NaOH调节至pH 7.4)中制备KCl溶液的80mM储备溶液，供用于在20mM的最终浓度下进行测定。成为于DMSO中的制备拮抗剂的10mM储备溶液，接着在384孔培养盘中，首先以DMSO继而以测定缓冲液稀释，获得3×储备溶液。在测定当日，将25μl染色缓冲液(含有20mM HEPES、0.375g/L NaHCO3及3μM荧光钙指示剂fluo-4AM(于DMSO中的1mM储备溶液，含有10％普流尼克(pluronic)的HBSS)添加至经接种的培养盘的各孔。在37℃下于5％CO2中将384孔细胞培养盘孵育60min，随后在室温下使用测定缓冲液以2×50微升/孔洗涤，留下50微升/孔的此缓冲剂用于平衡(30-60min)。在荧光成像培养盘读取器(FLIPR，MolecularDevices)内，以每25微升/孔的体积将拮抗剂添加至培养盘中，孵育3min且最终添加25微升/孔的KCl溶液供细胞去极化。以2秒的时间间隔量测各孔的荧光，历时8分钟，且将各荧光峰曲线下面积与改用20mM KCl及溶媒替代拮抗剂所诱发荧光的峰面积进行比较。测定各拮抗剂的IC50值(抑制50％KCl所诱发荧光反应时所需的化合物浓度(以nM计))达至10μM。
此测定中尚未测试实例1、实例2、实例3、实例4的化合物。实例化合物1A、2A、3A及4A的IC50值处于156nM至439nM的范围内，平均为305nM。
活体外测定T通道：
根据以下实验方法测定式(I)的化合物的T通道拮抗活性(IC50值)，且数据示于表1中。
使分别表现人类Cav3.1、Cav3.2或Cav3.3通道的人类胚胎肾(HEK293)细胞在培养基(含有10％热失活胎牛血清(FCS)、100U/ml盘尼西林、100μg/ml链霉素及1mg/ml G418的D ME M)中生长。以20,000个细胞/孔将细胞接种至384孔黑色透明底无菌培养盘(经聚-L-离胺酸涂布，Becton Dickinson)中。在37℃下于5％CO2中将经接种的培养盘孵育隔夜。Ca2+溶液制备成为于100mM四乙基氯化铵(氯化TEA)、50mM HEPES、2.5mMCaCl2、5mM KCl、1mM MgCl2(以氢氧化TEA调节至pH7.2)中的100mM储备溶液，供用于在10mM的最终浓度下进行测定。拮抗剂制备成为于DMSO中的10mM储备溶液，接着在384孔培养盘中首先以DMSO、继而以100mM氯化TEA、50mM HEPES、2.5mM CaCl2、5mMKCl、1mM MgCl2(以氢氧化TEA调节至pH 7.2)稀释以获得9×储备溶液。在测定当日，将25μl染色缓冲液(含有20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3及3μM荧光钙指示剂fluo-4AM(于DMSO中的1mM储备溶液，含有10％普流尼克)的HBSS)添加至经接种的培养盘的各孔。在37℃下于5％CO2中将384孔细胞培养盘孵育60min，随后在室温下使用含有0.1％BSA、20mM HEPES、0.375g/lNaHCO3的HBSS以2×50微升/孔洗涤，留下50微升/孔的此缓冲剂用于平衡(30-60min)。在荧光成像培养盘读取器(FLIPR，Molecular Devices)内，以6.25微升/孔的体积将拮抗剂添加至培养盘，孵育3min且最终添加6.25微升/孔Ca2+溶液。以2秒的时间间隔量测各孔的荧光，历时8分钟，且将各荧光峰的曲线下面积与由10mM Ca2+与溶媒替代拮抗剂诱发的荧光的峰面积进行比较。测定各拮抗剂的IC50值(抑制50％Ca2+所诱发的荧光反应所需的化合物浓度(以nM计))达至10μM。
表1
  化合物   IC50   化合物   IC50   化合物   IC50   化合物   IC50
  1   NA   2   NA   3   NA   4   NA
  1A   571   2A   778   3A   793   4A   727
NA＝不可得/未测试出
对根据兰根道尔夫氏法(Langendorff method；Lgdff)分离的心脏的作用
测试化合物的降血压潜力及其对心肌收缩性的作用。根据文献(Doring HJ.，The isolated perfused heartaccording to Langendorfftechnique--function--application，Physiol.Bohemoslov.1990，39(6)，481-504；Kligfield P，Horner H，BrachfeldN.，Amodel of graded ischemia in the isolated perfusedrat heart，J.Appl.Physiol.1976年6月，40(6)，1004-8)测定对经分离的小鼠心脏的EC50值。
已使用以上针对兰根道尔夫氏实验所描述的程序量测实例1A的化合物，EC50为5nM。

Claims (13)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FPA00001251696900011
其中：
R1表示未经取代或者经单取代、二取代或三取代的芳基，其中该取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基组成的群；
R2表示氢或-CO-R21；
R21表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基或(C3-6)环烷基；
m表示整数2或3；
p表示整数2或3；且
R3表示氢或(C1-5)烷基；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1的式(I)的化合物，其中该桥式环己烯部分的构型使得环己烯部分的取代基R2-O-与桥基-(CH2)p-呈顺式关系；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1或2的式(I)的化合物，其中：
R1表示未经取代的苯基；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的式(I)的化合物，其中：
R2表示-CO-R21；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物，其中：
R21表示(C1-5)烷基；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的式(I)的化合物，其中：
m表示整数3；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物，其中：
R3表示氢；
或该化合物的盐。
8.如权利要求1的式(I)的化合物，其选自以下化合物：
异丁酸(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；
异丁酸(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；及
异丁酸(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-基酯；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1的式I的化合物，其选自以下化合物：
(1R，2R，4R)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1S，2S，4S)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；
(1R，5R，6R)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；及
(1S，5S，6S)-6-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-8-苯基-双环[3.2.2]壬-8-烯-6-醇；
或该化合物的盐。
10.如权利要求1至9中任一项的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐，其用作药物。
11.一种药物组合物，其含有如权利要求1至9中任一项的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
12.一种如权利要求1至9中任一项的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐或如权利要求11的药物组合物的用途，其用于制造供治疗或预防慢性稳定性心绞痛、高血压、局部缺血(肾及心脏)、包括心房纤维颤动的心律不齐、心脏肥大或充血性心力衰竭的药物。
13.如权利要求1至9中任一项的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防慢性稳定性心绞痛、高血压、局部缺血(肾及心脏)、包括心房纤维颤动的心律不齐、心脏肥大或充血性心力衰竭。
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