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CN101903015A - 在固体载体上的无定形的和具有改善的溶解度的活性药物成分 - Google Patents

在固体载体上的无定形的和具有改善的溶解度的活性药物成分 Download PDF

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CN101903015A
CN101903015A CN2008801218340A CN200880121834A CN101903015A CN 101903015 A CN101903015 A CN 101903015A CN 2008801218340 A CN2008801218340 A CN 2008801218340A CN 200880121834 A CN200880121834 A CN 200880121834A CN 101903015 A CN101903015 A CN 101903015A
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CN
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CN2008801218340A
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R·格拉海克
A·雷斯曼
A·巴斯塔德
M·茨尔努热利
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Lek Pharmaceuticals dd
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Abstract

本发明公开了含有活性药物成分(API)和药学可接受的固体载体的组合制剂，其中所述固体载体为水不溶性颗粒形式，其包括选自硅酸、氢氧化铝和氢氧化钛的材料，其中所述API为同时具有至少1个疏水结构部分和多个亲水基团的化合物，所述疏水结构部分使API在水中或水溶液中具有低溶解度，所述多个亲水基团排列形成包括极性键或离子键或氢键在内的与所述固体载体的多种分子间相互作用，其中，所述API的亲水基团独立地相同或不同，且包括至少1个由OH-和卤素-基团组成的组中的基团；其中，所述API通过吸附作用结合所述固体载体，并且其中大部分的所述API为无定形态。本发明还公开了包含这种组合制剂的药物制剂以及制备这种组合制剂的方法。

Description

在固体载体上的无定形的和具有改善的溶解度的活性药物成分
本发明涉及溶解性差的活性药物成分(API)与药学可接受的固体载体的组合。本发明还涉及包含这种组合制剂的药物制剂以及制备这种组合制剂的方法。
活性药物成分(API)，是指作为治疗活性化合物(成分)用于药物产品的物质或化合物，有时具有在水中或水溶液中或在应用环境中溶解度低的问题。过去，已进行了改善API溶解度的多种尝试。
例如，EP 129893A提出通过制备溶解性差的结晶药物与吸附剂的研磨混合物来增加溶解度。作为吸附剂，提到了固体载体如活性炭、活性粘土、二氧化硅、合成吸附树脂、活性铝土和其它生理学可接受的吸附剂。
WO 03/000238A在其引言中提及了通过形成吸附物以改善溶解度的在先尝试，随后，其教导了当活性药物主要以无定形形式吸附于固体载体中时，通过从包含该低溶解性药物和固体基质的混悬液中迅速蒸干有机溶剂，如喷雾干燥，来增加低溶解性API的溶解度。所述API优选地为CCR1抑制剂或CETP抑制剂，并且考虑了大量无机载体和聚合物载体。该文件进一步教导了可以用多种取代基对基质的表面进行修饰，如改变连接到所述基质的取代基的端基以影响药物与基质间的相互作用。当药物为疏水性时，该文件指出可能需要选择具有疏水性取代基的基质来改善药物与基质的结合。增加浓度的聚合物(concentration-enhancing polymer)优选与药物共同吸附到基质。
本发明的目的在于改善API与药学可接受的固体载体之间的组合性能。具体而言，相对于游离形式的该API的溶解度而言，能达到改进API在水中或水溶液中的溶解度，并且尽管结构构型不同，但能使其适用于多种可能的API，同时改善了系统的经济性。
该目的是通过提供如在权利要求1中定义的组合制剂而达到的。优选的实施方案描述在其从属权利要求中。本发明进一步提供包含本发明的组合制剂的药物制剂以及分别根据权利要求15和16制备该组合制剂的方法。优选的制备方法描述在其从属权利要求17中。
根据本发明，令人惊奇地发现不仅是固体载体的类型和性质，而且特别是其与API结构中存在的适当比例的疏水结构部分和亲水基团的组合都对于下述方面很重要：其不仅保证了所吸附的API主要为无定形态，而且特别地提供了API与固体载体间的特定和协调的相互作用，这种相互作用似乎对于获得二者间适宜的结合(在有机溶剂中)以及相对快速和有效的解离(在水、水溶液或应用的环境中)是协同地起作用。由于API的亲水基团被定义为至少一个、优选两个或多个OH-和卤素-(Hal)基团，特别是至少一个，更优选地两个或多个各自为OH和Hal(特别是F和/或Cl)的基团，在吸附过程中形成多个强的氢键和极性或离子基团的相互作用(因此，缓慢蒸发吸附的方法优于快速蒸发)，随后，当将其置于含水环境中时，其提供多位点的相互作用以增加溶解水分子，从而显著改善溶解度，虽然疏水结构部分的存在会引起相对游离形式的该API在水中或水溶液中具有低溶解度。
此外，显然由于API的合适亲水基团与具有表面OH-基团的特定固体载体之间多位点的极性或离子的分子间相互作用或氢键结合的存在，使得API间常规的相互作用被打乱，因此API的结晶受到抑制，从而保证了被吸附的API的无定形比例的增加，因此进一步有助于所给定API的溶解度更高。更令人吃惊的是，这些可以通过在吸附过程中进行常规蒸发有机溶剂来获得，因此避免了特殊方法的需要，例如通过喷雾干燥、喷雾包衣、快速混合沉淀或热熔挤出方法进行的快速溶剂蒸发。这特别是对系统的经济性作出了贡献。
根据本发明组合制剂的优选实施方案，能够实现API与固体载体间的相互作用，其可以由差示扫描量热法(DSC)的热分析图表征，没有显示出单独的该API相应游离形式的任何转变特性。确保了高比例的无定形态，达到至少75％的水平，优选至少90％，更优选至少95％，甚至达到100％的吸附的API都处于无定形态。已经发现，尽管具有高度的疏水性并因此在水中和水溶液中显示出低溶解度，但多个OH-和卤素-基团的存在，特别是当1、2、3或更多个各自为OH-和Hal-(F或Cl)取代基组合时，吸附在特定固体载体上的API的基本上总量甚至全部量都是无定形态，并且随后显示出显著改善的溶解度。在这一方面，在所选择的API与特定固体载体的亲水基团之间的双-类型或多-类型的相互作用被认为是有利的。
本发明的组合制剂提供了有益的性能，其相对于在相同的水溶液中为未结合和无定形或结晶的该API的参照游离形式，显示出所选择的API在水中或水溶液中的溶解度增加至少1.5倍，优选至少2.0倍，甚至至少3.0倍。上述溶解度的显著提高相对于同一API和同一固体载体的物理混合物形式而言，即，与未进行吸附处理的进行比较，也是更优选地有效的。
因此，本发明提供了有益和可靠的平台技术，当观察如权利要求1所定义的和更优选地如从属权利要求中所定义的特定的固体载体及所选API的结构要求时，与系统经济性和在合理范围内自由选择合适的API分子相结合，通过实现吸附在固体载体上的高比例的无定形态API而显示出改善的性能，在水中或水溶液以及使用环境中的溶解度提高。
下面，将更详细地解释本发明、其概念和原理以及优选的实施方案和示例性实施例，但是需要注意的是，这些具体实施方案和实施例仅用于说明目的，而不意味着限制本发明。在附图中：
图1分别显示了吸附在硅酸载体上的API(重量比为15％的依泽替米贝)、与之比较的相同量和类型的API和相同硅酸载体的物理混合物(即，非吸附形式)的对照样品，和与之比较的无定形游离API与晶态游离API在水中各自的溶出曲线。
图2分别显示了吸附在硅化的微晶纤维素(包含2重量％胶态热解法二氧化硅和98重量％的微晶纤维素)上的API(重量比为5％的依泽替米贝)、与之比较的晶态游离形式的相同API在水中各自的溶出曲线。
图3分别显示了吸附在硅酸固体载体上的API(重量比为5％的阿托伐醌)、与之比较的晶态游离形式的相同API在10mM三乙胺/HCL(pH＝10)缓冲液中各自的溶出曲线。
本平台适用于选择具有至少一个疏水结构部分的API，由于该疏水结构部分，API自身在水中或水溶液中具有低溶解度，因此提高溶解度变得与之相关。例如，造成API具有低溶解度的疏水结构部分通常包括分别为直链或支链形式的烷基、亚烷基、炔基，其环状和/或芳香形式，包括苯基、萘基，该疏水部分任选地被取代，或者包含一个或多个如O、N、S等的杂原子。
由于至少一个疏水结构部分的存在，本发明的概念有益地应用于在水中或水溶液中具有低溶解度的API。例如，用于本发明的低溶解度API具有在水中的溶解度(20℃，pH约＝7-8)为约10mg/ml或更低，优选约1mg/ml或更低，更优选约100μg/ml或更低，特别是约10μg/ml或更低。用于本发明的API疏水性的另一个指征是它们的log P值(辛醇-水)，典型地为约3或更高，优选约4或更高，甚至约6或更高的范围。
另外，选择的API包括多个，即至少2个，优选3、4、5、6、7、8或更多个亲水基团，在这些结合到所选择的API的亲水基团中，优选至少2个，更优选至少3个，特别是4个或更多个亲水基团选自OH-和卤素-基团。更优选地，该API具有至少1个，优选2个或更多个OH-基团，和至少1个，优选2个或更多个F和Cl。上述的亲水基团优选分布于整个API结构中，即结合在整个化合物的不同位置和不同部分。API优选具有易于与特定固体载体的亲水OH-基形成极性键、离子键、偶极-偶极键或氢键相互作用的其它亲水基团，这些亲水基团与上述的OH-和卤素-基团不同。这些其它基团优选地包括但不限于胺-、酰胺-、羧酸-、酯-、喹啉-、β-二酮-、羰基-、磺酰基-、磺胺基-、磺酰氨基-和磺酸酯-基团。这些其它基团本身优选地位于API的不同位点。
所选API与特定固体载体之间相互作用位点的分布是另一个相关因素。当API内的结构构型具有至少3个相同或不同的疏水单元时，低溶解性API与载体的结合和解离是适当平衡的，其中至少一个如上文定义的亲水基团、优选至少一个OH-或卤素-基团分别与每个疏水结构单元结合。
根据本发明，大量所选API可能粘附于特定固体载体，但仍然可提供改善的溶解度。作为合适的吸附比例，最多为50重量％，优选最多20重量％，更优选最多15重量％，特别地最多10重量％。作为吸附比例的下限，至少0.05重量％，优选至少1重量％，特别地至少2重量％是合适的。
已经发现，当组合中使用如下所述的代表性的API时可获得符合本发明的特殊效果：下式中显示的依泽替米贝(1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮)和阿托伐醌(3-[4-(4-氯苯基)环己基]-4-羟基-萘-1，2-酮)：
Figure BPA00001212535800051
依泽替米贝                        阿托伐醌
尽管测试的API的实际结构有实质不同，但其同时显示出疏水和亲水特性的共同特征证实了本发明的概念和如上文解释的优选的实施方案。由于其相反结构特征的特殊构型和分布，即，具有合适亲水基团的疏水结构单元与特定固体载体形成多个相互作用位点，所以符合本发明概念的其它相应API也可获得类似的效果。
相应地，本发明的平台技术例如也可用于其它API，如甲状腺素、苯碘达隆、胺碘酮、依诺沙星、3-羟基-2-(1，3-茚满二酮-2-基)喹啉、艾司氯胺酮、依他尼酸、氯苯乙烷、非诺特罗、1，8，9-蒽三酚、环丙孕酮，氟他胺、克仑特罗、溴麦角隐亭、苯哌利多，他汀类如氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀，卡维地洛、甲氟喹、雷米普利、呋塞米、吡咯他尼、喷他佐辛、咪康唑、三环己基氢氧化锡、莫能星、泼尼莫司汀、米索前列醇、氯哌莫齐、溴鼠隆、伊曲康唑、美替洛尔、羟氯喹、氟替卡松等，但并不限于此。
作为对于形成包括氢键在内的多个相互作用位点的其它相关要求，固体载体包括选自硅酸、氢氧化铝、氢氧化钛的材料。固体载体的材料组分可以定义为结构式Si(OH)4、SiO2x nH2O、Al(OH)3、Al2O3x nH2O、Ti(OH)4或TiO2x nH2O(n分别为整数)，以及其仍然具有亲水基团的无水形式。亲水基团优选存在于载体颗粒的外部表面或内孔隙中。特别优选的是硅酸及其所有轻质无水形式，优选热解法二氧化硅、二氧化硅壳(中空形式的硅酸颗粒)、聚硅酸(SiO2x nH2O)、硅胶，还包括原硅酸、偏硅酸、中二硅酸(mesodisilicic acid)、中三硅酸(mesotrisilicic acid)、中四硅酸(mesotetrasilicic acid)等。还可包括至少一种选自硅酸，氢氧化铝和氢氧化钛的上述材料作为其组分的混合物或核/壳结构或核/包衣结构。
如上描述的选自硅酸、氧氧化铝和氢氧化钛的材料优选地为细颗粒的形式，合适地具有平均(初级)粒度为至少5nm，更优选至少10nm，并合适地达到最多500μm，优选最多200μm，更优选最多100μm。优选的(初级)粒度在7nm至1μm之间，更优选地在10nm至100nm之间。初级颗粒可以形成聚集体，或者其可以与其它的水不溶性载体材料结合。以细颗粒形式存在的选自硅酸、氢氧化铝和氢氧化钛的材料优选具有特定BET表面积为至少10m2/g，优选至少50m2/g，更优选至少150m2/g。
根据优选的实施方案，将以细颗粒形式存在的选自硅酸、氢氧化铝和氢氧化钛的材料与其它亲水性的固体和颗粒载体基质混合，并且优选地粘附于其上。该另外的载体基质可以作为药用赋形剂起到另外的作用，特别是改善流动性或可能的其它赋形剂功能。一种特别优选的另外的固体载体基质是微晶纤维素。用于提供有益地用作本发明固体载体的整体固体载体的实例是硅化的微晶纤维素，其包括胶态热解法二氧化硅和微晶纤维素。
为了有效地显示本发明的效果，选自硅酸、氢氧化铝和氢氧化钛的材料是亲水性的，因此不应当进行疏水化处理修饰，更优选的是，除API外没有其它的物质共同吸附在用于本发明组合制剂的特定固体载体上。这也改善了系统经济性。
作为制备上述本发明的组合制剂的优选和有益的方法，其包括以下步骤：提供混悬溶液，其包含特定固体载体、所选择的API和溶解该API的有机溶剂，然后通过蒸发除去有机溶剂，随后通过吸附作用获得结合于所述固体载体的API的组合制剂，其中主要比例的API是无定形态。为了提供该混悬溶液，优选地首先将API溶于有机溶剂中，然后再加入固体载体。合适的溶剂的实例包括但不限于二烷基酮如叔丁基-甲基-酮、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚、二异辛基醚、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、四氯乙烯、氯仿及其混合物。在吸附步骤中优选地搅拌所述混悬液。随后，通过在常压下或在部分真空下蒸发除去有机溶剂。蒸发优选地采取使有机溶剂缓慢蒸发，合适地至少持续30分钟，更优选至少2小时的方式进行。据推断，缓慢蒸发可以使特定固体载体和具体的API之间定向良好地相互作用，使得吸附过程更有效和更彻底。而且，据推断，结构要求和缓慢蒸发过程二者均促进了单层的形成，从而为随后在水中、水溶液中或应用环境中的溶解步骤提供了有利的条件。此外，用于制备本发明组合制剂的方法有利地避免了不经济的、复杂的和费力的方法步骤和设备，而这些是快速蒸发、研磨混合或热挤压过程所必需的。
本发明的组合制剂可有益地用作药物制剂。可以有效地治疗特定选择的API所通常治疗的疾病，且具有相关优点，即在本发明的固体载体上特定吸附的形式提供了显著改善的溶解度。因此，所选择的API的生物利用度也可得到改善。
或者，除了应用根据本发明获得的组合制剂外，也可以从固体载体中解离出活性API，随后将其以溶于水溶液中的游离形式用于医学治疗中。由于其显著提高的溶解度，与特定固体载体的组合能够在医疗应用中作为有益的赋形剂。
包含上述组合制剂的药物制剂还可包含其它药学可接受的赋形剂。
药物制剂除了包括上述的组合制剂外，还可包括与吸附在固体载体上的API不同的其它活性药物。
当使用时，药学可接受的赋形剂可以选自通常用来与所选择的API一起使用的那些赋形剂。这也可取决于各自适当的给药方式，包括但不限于口服给药形式或其它合适的给药形式。也可以选择相应合适的制剂和剂型，包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、油、其它固体、半固体、凝胶状或水凝胶状或液体形式、粉剂、软膏、乳膏、油剂、缓释剂型等。包含本发明组合制剂的药物制剂优选地配制成口服给药形式。在优选的实施方案中，用于吸附所选的API的载体材料不仅包含选自硅酸、氢氧化铝和氢氧化钛的结合载体，还包括起到另外的赋形剂作用，例如流动性。在该实施方案中，硅酸、氢氧化铝和/或氢氧化钛最优选与微晶纤维素组合形成有用的固体载体，在需要时，也可省略整个药物制剂中的其他辅料。
本发明的组合制剂还提供了各种API的合适贮存形式。此外，按照本发明的方法，在吸附过程中可采用相对温和的条件也有利于给定的API的稳定性。
实施例
实施例1：
将0.15g依泽替米贝(logP/疏水性值为4.584)溶解于50ml 20％的己烷在叔丁基甲基醚中的混合物中，加入0.85g的热解法二氧化硅(AerosilTM200)。依泽替米贝的重量比为15％。随后，蒸发除去溶剂。
实施例2：
将0.05g依泽替米贝溶解于20ml 20％的己烷在叔丁基甲基醚中的混合物中，加入0.95g在微晶纤维素(MCC；98％)(ProsolvTM)上的胶态二氧化硅(CSD；2重量％)。依泽替米贝的重量比为5％。随后，蒸发除去溶剂。
实施例3：
将0.05g阿托伐醌(logP/疏水性值为5.251)溶解于20ml 10％己烷在叔丁基甲醚中的混合物中，加入0.95克的热解法二氧化硅(AerosilTM 200)(阿托伐醌的重量比为5％)。随后，蒸发除去溶剂。
实施例4：
通过使用差示扫描量热法(DSC)、动态蒸气吸附法(DVS)和X-射线粉末衍射法(XRPD)分析样品。
DSC和DVS的结果表明在API与固体载体间存在相互作用。DSC热分析图显示API没有转变特性。另外，与API和固体载体的物理混合物相比，其吸湿性降低。此外，发现由于API的存在，固体载体的比表面积减小。这些结果证实发生了API在固体载体上的吸附。
使用XRPD证实，在依泽替米贝在Aerosil和Prosolv上的情况中(实施例1和2)，API是无定形的，而在阿托伐醌在Aerosil上的情况中(实施例3)，检测到有少量的晶体API。
在所有的三个实施例中，在固体载体上的API都显示出显著改善的溶解度。结果显示在表1至3和图1至3中。
表1.依泽替米贝和Aerosil 200
Figure BPA00001212535800091
表2.依泽替米贝和Prosolv
表3.阿托伐醌和Aerosil 200
Figure BPA00001212535800102

Claims (17)

1.组合制剂，其包括活性药物成分(API)和药学可接受的固体载体，
其中所述固体载体为水不溶性颗粒形式，其包括选自硅酸、氢氧化铝和氢氧化钛的材料，
其中所述API为同时具有至少1个疏水结构部分和多个亲水基团的化合物，所述疏水结构部分使API在水中或水溶液中具有低溶解度，所述多个亲水基团排列形成包括极性键或离子键或氢键在内的与所述固体载体的多种分子间相互作用，其中，所述API的亲水基团独立地相同或不同，且包括至少1个由OH-和卤素-基团组成的组中的基团；
其中，所述API通过吸附作用结合于所述固体载体，并且其中大部分的所述API为无定形态。
2.根据权利要求1的组合制剂，其中相对于在相同水溶液中的该API的参照游离形式，所述固体载体和吸附在其上的所述API的组合显示出在水中或水溶液中的溶解度增加至少1.5倍。
3.根据权利要求1或2的组合制剂，其特征在于所述API和所述固体载体之间的相互作用使得所述组合制剂的差示扫描量热法(DSC)的热分析图不显示单独的相应游离形式的所述API的任何转变特性。
4.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其中所述API具有至少2个，优选至少3个或4个或更多选自OH-和卤素-基团的亲水基团。
5.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其中所述API具有至少1个、优选至少2个OH-基团和至少1个、优选至少2个卤素-基团。
6.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其中所述API具有不同于OH-与卤素-基团的其它亲水基团，所述其它基团选自喹啉-、β-二酮-、氨基-、酰胺-、羧酸-和酯-基团。
7.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其中所述API具有下述结构构型的特征：
·存在至少3个疏水部分，其独立地相同或不相同；
·至少2个所述疏水部分的每个分别结合至少一个所述亲水基团。
8.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其中所述API为依泽替米贝。
9.根据权利要求1-7任一项的组合制剂，其中所述API为阿托伐醌。
10.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其中所述固体载体材料包括硅酸。
11.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其中所述固体载体材料包括热解法二氧化硅或胶态二氧化硅。
12.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其中所述固体载体是硅化的微晶纤维素。
13.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其中除所述API之外没有其它物质共同吸附于所述固体载体上。
14.根据上述权利要求任一项的组合制剂，其通过权利要求16或17所定义的方法获得。
15.包含上述权利要求任一项所定义的组合制剂的药物制剂。
16.制备包含活性药物成分(API)和药学可接受的固体载体的组合制剂的方法，该方法包括：
a)提供包含下述物质的混悬溶液：
·固体载体，其为亲水性颗粒形式且包括选自硅酸、氢氧化铝和氢氧化钛的材料；
·API，具有至少1个疏水结构部分和多个亲水基团，所述疏水结构部分使API在水中或水溶液中具有低溶解度，所述多个亲水基团排列形成包括极性键或离子键或氢键在内的与所述固体载体的多种分子间相互作用，其中，所述API的亲水基团独立地相同或不同，且包括至少1个由OH-和卤素-基团组成的组中的基团；和
·溶解所述API的有机溶剂；
b)通过蒸发除去所述有机溶剂；和
c)获得具有通过吸附作用结合于所述固体载体的所述API的组合制剂，其中大部分的该API为无定形态。
17.根据权利要求16的方法，其中所述步骤(b)是通过在超过约30分钟的时间内缓慢蒸发所述有机溶剂而进行的。
CN2008801218340A 2007-12-21 2008-12-18 在固体载体上的无定形的和具有改善的溶解度的活性药物成分 Pending CN101903015A (zh)

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