WO2005099698A1

WO2005099698A1 - 安定化された４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル]－２－［１－メチルブタ－２－インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物

Info

Publication number: WO2005099698A1
Application number: PCT/JP2005/007564
Authority: WO
Inventors: Hitoshi Nakata; Atsunori Ishida
Original assignee: Eisai Co Ltd; Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd; Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2004-04-15
Filing date: 2005-04-14
Publication date: 2005-10-27
Anticipated expiration: 2006-10-15
Also published as: EP1736156A1; JPWO2005099698A1; EP1736156A4; US20070155780A1

Abstract

本発明は、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミドを含有する安定な医薬組成物を提供する。詳しくは、１）４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物、及び２）塩基性添加剤を含有してなる医薬組成物である。

Description

明細書安定化された 4ーァミノ一 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチル —8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3—ィル] —2— [1—メチルブター 2一^ f ンィルォキシ] ベンズアミド含有組成物技術分野

本発明は、 4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) —8—メチル —8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—^ fル] 一 2— [1ーメチルプタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に塩基性添加剤を配合してなる安定ィヒされた医薬組成物に関する。背景技術

近年、消化管系疾患に罹患している患者のうち、 6割以上の患者が、腹部膨満感、胸焼け、悪心、嘔吐等の不定愁訴を訴えていると言われている。このような不定愁訴は、消化管機能異常によるものがほとんどである。特許 2721631号公報には、 5 -HT 4 agonist作用による強力な消化管運動亢進作用と 5— HT 3 受容体 antagonist作用による強力な嘔吐、悪心の抑制作用を有するァミノ安息香酸誘導体として、 4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) —8—メチル一8 ーァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [1—メチルブタ一 2— ィンィルォキシ]ベンズアミド（別名：ェンド一 4—アミノー 5—クロ口一 N— (8 —メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクトー 3—ィル）一2— {(3—ぺンチン一 2—ィル）ォキシ } ベンズアミド）、及びその異性体である 4一アミノー 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [(1 S) 一 1—メチルプター 2—インィルォキシ] ベンズアミドも開示されている。この化合物は、他の 5— HT3受容体 antagonistでは効果の少ない食欲不振、遅延性の悪心、嘔吐にも有効性が期待できる化合物である。

しかしながら、本活性成分と一般的な医薬添加剤を含有してなる医薬固形組成物は、長期間にわたり安定性を確保するのが困難であった。本化合物は水溶液中の加温条件下における安定性が十分ではなく、製剤添加剤のほとんどが水分を含有しているため、本化合物と一般的な医薬添加剤を含有してなる医薬固形組成物は、それを防湿包装やシリカゲノレ等の乾燥剤入りの包装にすることで長期間保存時における安定性を確保するしかなかった。発明の開示

5 -HT 4 agonist作用による強力な消化管運動亢進作用と 5— HT 3 受容体 antagonist作用による強力な嘔吐、悪心の抑制作用を併せ持つ 4—ァミノ— 5—クロロ一N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3 _ィル] —2— [1ーメチルプター 2—インィルォキシ] ベンズアミドとりわけ、その異性体である 4一アミノー 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3 fル] 一 2— [(1 S) — 1—メチルプター 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する、長期保存時においても安定な医薬組成物が求められている。さらには、 P方湿剤や防湿包装を必要としない、より安定な固形医薬組成物が求められている。

以上のような状況に鑑み、本発明者らは、 4ーァミノ一 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [ 1—メチルブタ— 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する医薬組成物、特に、 4一アミノー 5—クロロー N— [(1R, 3 r , 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] 一 2— [(1 S) —1— メチルプター 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する医薬糸且成物において、長期間に渡り医薬品の品質を確保できる安定な固形製剤を探索すべく鋭意検討を行った。その結果、以下に示す構成により初期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。 · 本発明は、下記式（I) に示す 4ーァミノ— 5—クロロー N_ [(1R, 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [1—メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物、及び 2) 塩基性添加剤を含有してなる医薬組成物である。

発明の詳細な説明

本発明に係る 4一アミノー 5—クロ口一 N— [(1R， 3 r， 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—^ fル] 一 2_ [1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミドは、異性体として、 4—ァミノ一 5—クロ口 _N_ [(1 R， 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2_ [(1 S) 一 1ーメチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドと 4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [(1 R) — 1ーメチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドが存在するが、下記式（I I) に示す 4一アミノー 5_クロ口一 N_ [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3_ィル] ー2— [(1 S) 一 1一メチルプタ一 2 一インィルォキシ] ベンズアミドが望ましい。

4—ァミノ _5—クロ口一 N— [(1 R， 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3, 2. 1] ォクタ一 3—ィノレ] - 2 - [ 1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド、及び 4一アミノー 5—クロ口一 N— [(1R， 3 r , 5 S) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 3—ィル]一 2— [(1 S) —1—メチルプタ一2—インィルォキシ] ベンズアミドは、薬理的に許容される塩又はそれらの水和物であってもよい。薬理的に許容される塩は、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、あるいは、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸等のアミノ酸との塩等を挙げることができる。

本発明に係る塩基性添加剤は、水溶液又は懸濁液の pHが 7以上を示すものであれば、特に限定されないが、水に対する溶军度が 0. 1%以下である塩基性添加剤が望ましい。好ましくは、 1 )マグネシウム又はカルシウムの水酸化物又は酸化物、又は 2) リン酸、カルボン酸、クェン酸またはその他の適当な無機または有機の弱酸のカルシウム、マグネシウム塩であり、例えば、水酸化マグネシウム，酸化マグネシゥム，水酸化カルシウム，酸化カルシウム，炭酸カルシウム，リン酸カルシゥム、硫酸力ノレシゥム、炭酸マグネシゥム，リン酸マグネシゥム、硫酸マグネシゥム、クェン酸カルシウム又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eが挙げられる。さらに好ましくは、水酸化マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化カルシゥム，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eであり、特に好ましくは、水酸化マグネシウム又は酸化マグネシウムである。本発明に係る塩基性添加剤の配合量は、特に限定されないが、 4 _アミノー 5— クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズァミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の 1重量部に対し、通常、 1〜300重量部であり、好ましくは、 5〜120重量部であり、さらに好ましくは 20〜80重量部である。また、 4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] —2— [1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する医薬組成物の重量に対し、通常、 1 重量。/。〜 50重量％であり、好ましくは、 3重量％〜 30重量％であり、さらに好ましくは 5重量％〜15重量％である。もちろん、これらに限定される訳ではない。さらに、本発明に係る医薬 *a成物には、通常使用する製剤添加剤を配合してもよく、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び/又は滑沢剤を含有してもよい。

賦形剤は、特に限定されないが、例えば、マンニトール、イノシトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール糖の糖アルコール、トレハロース、トウモロコシデンプン、乳糖、部分アルファ化デンプン、白糖、 α—シクロデキストリン、 —シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリンなどの糖類、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムなどが挙げられ、好ましくは、マンニトール、イノシトール、マルチトール、キシリトーノレ、エリスリトール等の糖アルコールであり、さらに好ましくはマンニトールである。マンニトールは含有している水分量が極めて小さい為、加温条件下での水溶液中で不安定化される 4一アミノー 5—クロロー Ν — [(1R, 3 r , 5 S) —8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル] —2— [1 _メチルブタ— 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する医薬組成物に配合するには特に好ましいのである。賦形剤の配合量は、特に限定されないが、好ましくは、医薬組成物の重量に対し、 40重量％〜99. 9重量 °/₀ であり、さらに好ましくは 60重量％〜 99重量％であり、特に好ましくは、 65 重量％~ 9 5重量％である。

崩壊剤は、特に限定されないが、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカノレメロースナトリウム、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチルセノレロースカルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピノレスターチ、カルボキシメチルスターチナトリゥムなどが挙げられ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。崩壊剤の配合量は、特に限定されないが、好ましくは、医薬組成物の重量に対し、 3重量％〜 3 0重量％であり、さらに好ましくは 5重量％〜 2 0重量％であり、特に好ましくは、 5重量％〜 1 5重量％である。

結合剤としては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシプロピ^^メチルセルロース、メチノレセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビエルアルコール、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。結合剤の配合量は、特に限定されないが、好ましくは、医薬組成物の重量に対し、 1重量％〜5重量％でぁり、さらに好ましくは 1 . 5重量％〜4重量％であり、特に好ましくは、 1 . 5重量％〜3重量％である。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化ヒマシ油、タルクなどが挙げられるが、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリゥムであり、さらに好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウムである。特に、塩基性添加剤が、酸化マグネシゥム又は水酸化マグネシゥムである場合には、錠剤等の医薬組成物の滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを配合するとゲル化を生じ、当該錠剤の崩壊時間及び溶出速度の遅延を生じ易いが、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリゥムを配合するとゲル化は生ぜず、溶出液への錠剤等の医薬組成物の濡れが向上し、当該錠剤等の崩壌時間及び溶出速度が早められるからである。滑沢剤の配合量は、特に限定されないが、 .好ましくは、医薬組成物の重量に対し、 0 . 1重量％〜2重量％でぁり、さらに好ましくは 0 . 2重量％〜：！· 8重量％であり、特に好ましくは、 0 . 2重量％〜1 . 5重量％である。

また、本発明に係る医薬糸且成物には、清涼化剤、甘味剤等を配合してもよい。清涼化剤としては、例えば、 1 -メントール、ハツ力水などが、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア抽出物、カンゾゥ、サッカリン、サッカリンナトリゥム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリシンなどが挙げられる。

本発明に係る医薬組成物の剤型は、特に限定されず、例えば、錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤，細粒剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、軟膏剤又はテープ剤等の固形製剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の液体製剤などが挙げられる。いずれの剤型も公知の方法により製造することができる。好ましくは、錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤，細粒剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、軟膏剤又はテープ剤等の固形製剤であり、さらに好ましくは、錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤，細粒剤である。

本発明に係る医薬組成物は、通常用いられる方法により、製造することができる。例えば、 4ーァミノ一 5—クロ口一 N— [ ( 1 R , 3 r , 5 S ) —8—メチル一 8 —ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクタ _ 3 _ィル] —2— [ 1—メチルブター 2— インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、安定化剤として水酸化マグネシゥムゃ酸化マグネシゥム等の塩基性添加剤を配合し、賦形剤、崩壊剤及び z又は結合剤を加えて、ローラーコンパクタ一等を用いて乾式造粒後に、あるいは、転動造粒や押し出し造粒等の湿式造粒後に、乾燥し、整粒して顆粒剤、細粒剤又は散剤を製造できる。あるいは、必要に応じて、崩壊剤及び又は滑沢剤を添加し、カプセルに充填してカプセル剤としても良いし、打錠して錠剤としてもよレ、。また、錠剤を製造する場合には、 4ーァミノ一 5—クロロ一N— [ ( 1 R , 3 r , 5 S ) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクタ一 3—ィル] —2— [ 1一メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、安定化剤として水酸化マグネシウムや酸ィヒマグネシウム等の塩基性添加剤を配合し、賦形剤、崩壊剤、結合剤及びノ又は滑沢剤を加て、直接打錠しても、製造することができる。もちろん、これらの方法に限定される訳ではない。

さらに、本発明に係る錠剤，カプセル刻，散剤，顆粒剤又は細粒剤、好ましくは、錠剤，顆粒剤又は細粒剤は、遮光、苦味隠蔽又は持続性などの目的のため、公知の方法でコーティング皮膜を施してもよい。コーティングには、コーティング剤以外にも、種々の添加剤を配合してもよく、例えばコーティング剤に可塑剤、分散剤、着色剤等を配合したものを水、エタノール、イソプロピルアルコール又はその混合溶媒に溶解又は分散させて流動層コーティング装置、コーティングパン、遠心流動造粒装置の中でコーティングできる。

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ェチルセルロース、メタァクリル酸 'ァクリル酸共重合物（商品名：オイドラギット（ローム社、ドイツ）、メタクリル酸コポリマータイプ A、メタクリル酸コポリマータイプ B、メタクリル酸コポリマータイプ C等）力可塑剤としては、'ポリエチレングリコール、タエン酸トリエチルグリセリン脂肪酸エステル等が、分散剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。また、コーティング液中に着色剤を配合してもよく、例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色 4号、食用黄色 5号、食用黄色 4号アルミニウムレーキ及び三二酸化鉄、食用赤色 2号、食用赤色 3号及び食用赤色 1 0 2号、銅クロロフィリンナトリゥム、銅クロロフィリンカリゥム、酸化チタンなどが拳げられる。

本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は 2種以上を組み合わせて配合しても良い。

さらに、本発明は、式（I ) に示す 4一アミノー 5—クロロー N— [ ( 1 R , 3 r , 5 S ) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクタ一 3—ィル] 2 [ 1 _メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、 2 ) 塩基性添加剤を配合することを特徴とする安定化された 4—アミノー 5—クロロー N— [ ( 1 R , 3 r , 5 S ) _ 8—メチルー 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オタター 3—ィル] _ 2— [ 1ーメチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド含有糸且成物の製造方法である。 4ーァミノ一 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) —8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [1—メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、塩基性添加剤は、接触状態で存在させることが好ましく、均一に混合させても良いし、異なる層状で接触させても良いが、より好ましくは、均一な混合である。

また、本発明は、式（I) に示す 4_アミノー 5—クロ口一N— [(1R， 3 r , 5 S) —8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [1一メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、 2) 塩基性添加剤を配合することを特徴とする 4 ーァミノ一 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] —2— [1—メチルブタ一2—インィルォキシ] ベンズアミドの安定化方法である。

4—アミノー 5—クロ口一 N_ [(1R, 31- , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミドは、好ましくは、式（I I) に示す 4 _アミノー 5—クロ口 _N— [(1R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [(1 S) _ 1一メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミドである。

本発明は、活性成分である 4一アミノー 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [ 1 - メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドに塩基性添加剤、特に水に対する溶解度の低い塩基性添加剤を配合することにより、本活性成分を含有する医薬組成物の安定化に極めて優れた効果を呈することを見出したものである。とりわけ、水酸化マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eが驚くべき本活性成分の安定化効果を有することを見出したものである。

本発明に係る医薬組成物は、例えば、以下の方法により製造することができる。 4—ァミノ一 5—クロロー N— [(1 R, 3 r， 5 S) —8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3—ィル] —2— [1—メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミド 7 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 182 g及び酸化マグネシウム 54. 6 gを高速攪拌混合し倍散混合物を製造する。前記倍散混合物 237. 8 g、直打用マンニトール噴霧造粒品 1506. 9 g及びステアリン酸マグネシウム 32 gを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて打錠し、 1 錠 65mg中、 0. 25mgの 4—アミノー 5—クロロー N— [(1R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 3—ィル] 一 2— [1 —メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する錠剤を調製する。この方法により、安定性に優れた 4一アミノー 5—クロロー N_ [(1R, 3 r , 5 S) — 8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクター 3—ィル] — 2— [1 -メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズァミド含有医薬組成物を製造することができる。

次に、必要に応じて、前記の錠剤 400 gに、酸化チタン、ステアリン酸マグネシゥム、及ぴポリエチレングリコールを均一分散させた固形分濃度 1◦%のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液のコーティングを施すことにより、皮膜被覆錠剤を製造することができる。

本発明によると、 4—アミノー 5_クロ口一 N— [(1R, 3 r , 5 S) —8— メチノレー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [1—メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する医薬組成物の優れた安定性の確保が可能である。その効果例を以下に示す。

実験例

(1) 塩基性添加剤の配合による 4ーァミノ一 5—クロ口一 N— [(1R, 3 r , 5 S) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] —2—

[(1 S) —1—メチルブタ— 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する粉末製剤（医薬組成物）の安定化効果

A) 4一アミノー 5—クロ口一 N— [(1 R， 3 r， 5 S) — 8—メチルー 8— ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] - 2 - [(1 S) 一 1—メチルブター 2—インイ^/ォキシ] ベンズアミドと製剤添加剤との配合試験

4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [(1 R， 3 r , 5 S ) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [(1 S) _1一メチルプタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する製剤（医薬組成物）を製造するにあたり、 4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) —8—メチル一8— ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] —2— [(1 S) 一 1—メチルブタ— 2—ィンィルォキシ] ベンズァミドと種々の製剤添加剤との配合性試験を行つた。即ち、 4—ァミノ一 5—クロロー N— [(1 R, 3 r， 5 S) —8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] —2— [(1 S) — 1—メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドと種々の製剤添加剤を表 2に示した重量配合比で混合後、組成物を透明ガラス瓶に秤取し、蓋を開放したまま 60°C相対湿度 75%で 1週間保存した。尚、製剤添加剤としては、種々の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を用いた。対照として 4—ァミノ— 5—クロロー N_ [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [(1 S) 一 1ーメチルプター 2—インィルォキシ] ベンズアミドのみを透明ガラス瓶に秤取し、同様に保存した。保存前後のサンプルを高速液体クロマトグラフィー（HPLC) により評価した。尚、安定性は保存後における、総分解物量 (%)、相対保持時間（RRT) = 1. 37の主分解物量（％) 及び含量の残存率 (%) で評価した。また、各分解物量，（RRT) =1. 37の主分解物量、当該薬効成分の含量は、当該薬効成分の標準溶液を用いた外部標準法により求めた。総分解物量（％) =各分解物量の総和

含量の残存率（％) = (保存後の含量） / (保存前の含量） X 100

(HP LC条件）

保存前後の各サンプノレに抽出液を入れ 60分間攪拌した後、 3000 r pmで 1 5分間遠心分離を行い、得られた上澄液につき、液体クロマトグラフ法により試験を行い、各分解物量および当該薬効成分含量を測定した。抽出液： 30 v o 1 %ァセトニトリル水溶液

検出器：紫外吸光光度計（275 nm)

移動相 A:水アセトニトリル /過塩素酸ナトリウム 1水和物 Z過塩素酸の混液（ 9 00 : 100 : 7 : 1, V/V/W/V)

移動相 B：ァセトニトリル Z水ノ過塩素酸ナトリウム 1水和物 Z過塩素酸の混液（ 9 00 : 100 : 7 : 1, V/V/W/V)

カラム：内径 4. 6mm、長さ 15 cmのステンレス管に 3 umの液体クロマトグラフ用ォクタデシルシリル化シリ力ゲルを充填したもの

カラム温度： 40°C付近の一定温度

流量： 1m lノ分

表 1

結果を表 2に示した。

ί>0 主薬 1重量部に製剤添加剤 RRT=1. 37の総分解物量 (%) 含量の残存率（%) 対する配合量主分解物量 (％)

賦形剤 100 マント一ル 0.76 0.82 99.0

100 乳糖 0.31 0.91 100.0

100 結晶セノレロース 8.36 9.27 72.5

100 コーンスターチ 6.64 7.67 91.6

崩壊剤 100 部分アルファ化デンプン 6.76 7.61 92.9

100 カルボキシメチルスターチナトリウム 13.97 14.99 61.4

100 クロス力ノレメロースナトリウム 1.41 3.01 23.8

100 カルボキシメチルセルロース 0.60 ' 1.63 17.9

100 カルボキシメチルセル口ースカルシム 4.29 5.35 81.8

100 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 2.69 2.69 77.2

100 クロスポビドン 2.16 14.69 70.4

結合剤 50 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.79 1.26 99.3

50 ヒドロキシプロピノレセノレロース 1.97 3.32 86.4

50 ポリビュルピロリドン 2.48 11.80 79.3

滑沢剤 15 ステアリン酸マク"ネシゥム 0.06 0.06 107.3

15 フマルステアリルナトリウム 0.00 0.00 103.1

(対照例） - なし (当該薬効成分戦虫） 0.00 0.00 99.6

4—アミノー 5—クロ口一 N— [(1 R， 3 r , 5 S) —8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] — 2— [(1 S) — 1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド粉末は、単独では安定であり分解物は認められなかった（対照例）、表 2に示した一般的な製剤添加剤と配合した場合は、いずれも総分解物量と相対保持時間（RRT) =1. 37の主分解物量の増大、含量残存率の低下が認められた。賦形剤では、マンニトール、乳糖の配合では分解が少なかった。崩壊剤では低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリゥム又はカルボキシメチルセルロースと配合した場合に、分解は少なかった。また、結合剤ではヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑沢剤では、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリゥムを配合した場合に、分解物量が少なかった。

B) 4一アミノー 5—クロ口一N— [(1 R, 3 r , 5 S) —8—メチル一8— ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] -2- [(1 S) 一 1—メチルプター 2—インィルォキシ] ベンズアミド，製剤添加剤及び塩基性添加剤を含有する粉末製剤（医薬組成物）の安定性評価

下記の実施例 1〜 5で得られた塩基性添加剤を配合した粉末製剤（医薬組成物）を製造した。尚、塩基性添加剤として、水酸化マグネシウム（実施例 1)、酸ィ匕マグネシゥム（実施例 2)、炭酸カルシウム（実施例 3)、クェン酸ナトリウム（実施例 4)、リン酸カルシウム（実施例 5) を用いた。

この造粒した粉末製剤（医薬組成物） 250 m gをポリプロピレンチューブに入れ蓋を開放したまま 60 °C相対湿度 75 %で 1週間保存した。保存前後の各サンプルを前記の HP LC条件により評価した。また、比較例として、安定化剤を配合しない粉末製剤（比較例 1)、塩基性添加剤として、炭酸ナトリウム、メグルミンを各々配合した粉末製剤（比較例 2、 3)、中性添加剤（塩化ナトリウム）配合した粉末製剤（比較例 4)、酸性添加剤（クェン酸）配合した粉末製剤（比較例 5)'を実施例 1〜 5と同様の方法により製造し、評価した。尚、安定性は保存後における、総分解物量（％)、相対保持時間（RRT) =1. 37の主分解物量（％) で評価した。また、総分解物量、相対保持時間（RRT) =1. 37の主分解物量は以下の計算式により求めた。

総分解物量（％) = (保存後の各分解物ピーク面積の総和） Z (保存前の当該薬効成分ピーク面積） X 100

相対保持時間 1. 37の主分解物量（％) - (保存後の相対保持時間 1. 37の主分解物ピーク面積） / (保存前の当該薬効成分ピーク面積） X I 00

処方、安定性試験の結果を、各々表 3、表 4に示した。

処方 (mg)

実施例実施例実施例実施例実施例比較例比較例比較例比較例比較例成分名 1 2 3 4 - 5 1 2 3 4 5 桌物 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 マンニト-ル 177.8 177.8 177.8 177.8 177.8 177.8 177.8 177.8 177.8 177.8

L-HPC .20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 ステアリン酸マグネシゥム 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 水酸化マク'ネシゥム 50.0 - - - - - - - - - 酸化 7ク'ネシゥム - 50.0 - - - 一一 - 一 - 炭酸ナトリウム - - 一 - - - 50.0 - 一 - 'ルミン一 - - - 一 - ■ - 50.0 一 - 炭酸カルシウム - 一 50.0 - - - - - - 一クェン酸ナトリウム - - - 50.0 - - 一 - - -

'Jン酸カルシウム - 一 - - 50.0 ― - - - - 塩化ナトリウム - - - 一 - - - - 50.0 - クェン酸 - - - - - 一一 - - 50.0 総重量（mg) 250.0 250.0 250.0 250.0 250.0 200.0 250.0 250.0 250.0 250.0

表 4

4ーァミノ一 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [(1 S) — 1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド，製剤添加剤及び塩基性添加剤を含有する粉末製剤（医薬組成物）において、水酸化マグネシウム（実施例 1), 酸化マグネシゥム（実施例 2 ) , 炭酸カルシゥム（実施例 3 ) , タエン酸ナトリウム（実施例 4 )，リン酸カルシゥム（実施例 5 ) を用いた場合に、塩基性添加剤を含有しない粉末製剤（対照例 1) と比較して、（RRT) = 1. 3 7の主分解物量および総分解物量の減少が認められた。特に、水酸化マグネシウム又は酸化マグネシウムを用いた場合、安定化効果が顕著であった。

一方、塩基性添加剤として、炭酸ナトリウム（比較例 2)、メグルミン（比較例 3) 等を用いた場合は、実施例 1〜5の塩基性添加剤とほぼ同様の pHであるにもかかわらず、塩基性添加剤を含有しない粉末製剤（比較例 1) と比較して不安定化が認められた。即ち、（RRT) = 1. 3 7の主分解物量は減少したが、総分解物量は増加し不安定化した。尚、中性添加剤である塩ィヒナトリウム（比較例 4)、酸性添加剤であるクェン酸（比較例 5) を配合した際には、さらなる大きな分解促進が認められた。

4—ァミノ一 5—クロ口 _N— [(1 R, 3 r , 5 S ) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] ー2— [( 1 S) — 1一メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミドは、塩基性添加剤、とりわけ水に対する溶解度が低く、例えば溶解度 0. 1 %以下である水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、クェン酸ナトリウム、リン酸カルシウム等の塩基性添加剤を配合することにより、その医薬組成物が安定化されることは、明らかである。

(2) 塩基性添加剤の配合による 4—ァミノ一 5—クロ口— N— [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [(1 S) _ 1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する錠剤 (医薬組成物）の安定化効果及び塩基性添加剤の量的効果

下記の実施例 6〜 15で得られた塩基性添加剤を配合した錠剤をポリ瓶に入れ蓋を開放したまま 60°C相対湿度 75 %で 1週間保存した。保存後の各サンプルを前記の H P L Cにより評価した。

尚、塩基性添加剤として、水酸化マグネシウム 10 % (実施例 6 )、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 10 % (実施例 7 )、水酸化カルシウム 10。/。 (実施例 8) を、酸化マグネシウム（実施例 9〜1 1) は、医薬組成物の重量に対する配合量を 3%、 6. 5°/₀、 10%を配合して、粉体混合による直接打錠の錠剤を製造した。実施例 12は、酸化マグネシウム 10%を配合して湿式造粒後に打錠して錠剤を製造し、評価した。実施例 13は、比較例 7の裸錠に酸化マグネシウム含有のコーティング液を噴霧してフィルム錠を製造した。実施例 14〜15は、酸化マグネシゥム 9. 5 %を配合して湿式造粒後に打錠して錠剤を製造し、さらにコーテイングすることで当該薬効成分 0. 30%、 2. 38 %含有のフィルム錠を製造した。また、比較例として、塩基性添加剤を配合しないで粉体混合による直接打錠の錠剤を製造し（比較例 6, 7)、同様に評価した。尚、安定性は保存後における相対保持時間（RRT) =1. 37の主分解物量（％) で評価した。また、相対保持時間（RRT) =1. 37の主分解物量は、当該薬効成分の標準溶液を用いた外部標準法により求めた。

処方、安定性試験の結果を、各々表 5、表 6に示した。 tn 処方（mg)

実施例実施例実施例実施例実施例実施例実施例実施例実施例実施例比較例比較例成分名 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 6 7 薬物 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 2.00 0.25 0.25.

マンニトル 50.55 50.55 50.55 55.10 53.80 50.55 52.10 57.05 56.95 55.20 60.30 57.05

L-HPC 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 3.25 6.50 12.0 12.0 3.25 6.5 ステアリン酸マク'ネシゥム 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2. 1.0 1.2 - - 1.2 1.2 フマル酸ステアリルナトリウム - 一一 - - - - - 0.8 0.8 - - ,

TC-5RW -- - - - - - 1.9 - 2.0 2.0 - 一水酸化マク'ネシゥム 6.5 - 一 - - - - - - - - - アミノアルキルメタクリレート - 6.5 - - - - 一 - - - - - コホ。リマー E

水酸化カルシウム - - 6.5 - - - - - - - - - 酸化 7ゲネシゥム - - - 1.95 3.25 6.5 6.5 - 8.0 8.0 - -

TC-5RW 一 - - - - - - 2.8 2.5 2.5 - - ステアリン酸マク'ネシ ¾ - 一 - - - - - 1.2 1.0 1.0 - 一

PEG 8000 - - 一 - - - 一 0.5 0.44 0.44 - 一黄色酸化鉄 - - - 一 - - - - 0.06 0.06 - 一酸化マク'ネシゥム - - - - . - - - ■ 0.5 一 - - - 総重量 (mg) 65 65 65 65 65 65 65 70 84 84 65 65

当該薬効成分 RRT= 1. 37の

― 添加率塩基性添加剤添加率

の力価主分解物量（%) 直接打錠実施例 6 0.25mg. 0.38%水酸化マグネシウム 10% 0.50

アミノアルキルメタクリレー

実施例 7 0.25mg 0.38% 10% 0.27

トコポリマー E

実施例 8 0.25mg 0.38%水酸化カルシウム 10% 0.04 実施例 9 0.25mg 0.38%酸化マグネシウム 3% 0.41 実施例 10 0.25mg 0.38%酸化マグネシウム 6.5% 0.26 実施例 11 0.25mg 0.38%酸化マグネシウム 10% 0.17 直接打鍵後、コーティング実施例 12 0.25mg 0.36%酸^ f匕マグネシウム (コーティ 0.7% 0.52

ング部にのみ配合）

湿式造粒後、打錠実施例 13 0.25mg 0.38%酸化マグネシウム 10% 0.13 湿式造粒、打錠後、コーティング実施例 14 0.25mg 0.30%酸匕マグネシウム 9.5% 0.11 実施例 15 2mg 2.38%酸化マグネシウム 9.5% 0.06 直接打錠比較例 6 0.25mg 0.38%なし 0.61 比較例 7 0.25mg 0.38%なし 0.84

4一アミノー 5—クロ口一N— [(1R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3—^ ル] 一 2— [(1 S) —1一メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド，製剤添加剤及び塩基性添加剤を含有する錠剤において、塩基性添加剤として、水酸化マグネシウム 10% (実施例 6)、ァミノアルキルメタクリレートコポリマー E 10 % (実施例 7 )、水酸化カルシウム 10 % (実施例 8)、酸化マグネシウム 10% (実施例 1 1) を用いた場合に、塩基性添加剤を含有しない粉末製剤（対照例 7) と比較して、（RRT) =1. 37の主分解物量の減少が認められた（表 5には、（RRT) =1. 37の主分解物量を記載した）。

また、酸化マグネシウムの医薬組成物の重量に対する配合量を 0. に 3%、 6. 5%、 10% (実施例 9〜： 1 1、 13) と多くするほど、（RRT) =1. 3 7の主分解物量の減少 ^;が認められた。

4一アミノー 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチル _ 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] -2- [(1 S) —1一メチルプタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミドは、塩基性添加剤、とりわけ水に対する溶解度が低く、例えば溶解度 0. 1 %以下である水酸化マグネシウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、水酸化カルシウム等を配合することにより、その医薬組成物が安定化され、また、その配合量を多くするほど安定ィヒされることは、明らかである。また、塩基性添加剤の配合量を多くすると、安定化効果が増大することは明らかである。実施例

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。

実施例 1〜 5

マンニトール 890 g, 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100 g及びステアリン酸マグネシウム 10 gを高速攪拌混合し、更に 4一アミノー 5—クロロー N- [(1 R, 3 r, 5 S) —8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一3—ィノレ] —2— [( 1 S) — 1—メチノレブター 2—インイノレオキシ] ベンズアミド 1 gをエタノール 100 gに溶解した溶液を添カ卩し、ゆるやかに造粒レた。次に、乳鉢上で上記造粒物 800 m gと各塩基性添加剤 200 m gを精製水 200 加えながらゆるやかに造粒し、 4_アミノー 5—クロ口一 N— [(1 R， 3 r， 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—^ fル] —2— [(1 S) — 1ーメチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドを含有する細粒剤を得た。

当該細粒剤における 4—ァミノ一 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) —8 —メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [( 1 S) 一 1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズァミドと各塩基性添加剤の配合重量比は、 1 ： 250である。 .

尚、塩基添加剤として、水酸化マグネシゥム（実施例 1 )、酸化マグネシゥム (実施例 2)、炭酸カルシウム（実施例 3)、クェン酸ナトリウム（実施例 4)、リン酸カルシウム（実施例 5) を用いた。

実施例 6

4—アミノー 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S ) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [( 1 S) 一 1ーメチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミド 7 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 182 g及び水酸化マグネシウム 182 gを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物 367. 3 g、直打用マン-トール嘖霧造粒品（P a r t e c k M 2 00 Me r c k製） 1402. 1 g及びステアリン酸マグネシウム 32. 4 gを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて 6 mm径の杵で打錠し、 1錠 65 m g 中に 4一アミノー 5—クロ口一 N_ [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [(1 S) 1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド 0. 25m gを含有する錠剤を得た。

実施例 7 本活性成分 7 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 182 g及びァミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット EP0、ローム製） 182 gを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物 364. 5 g、直打用マンニトール嘖霧造粒品（P a r t e c k M200 Me r c k製） 1391. 4 g及びステァリン酸マグネシウム 32. 2 gを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて 6 mm径の杵で打錠し、 1錠 65mg中に 4一アミノー 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—^ fル] 一 2— [(1 S) 一 1—メチルプター 2—インィルォキシ] ベンズアミド 0. 25 mgを含有する錠剤を得た。

実施例 8

本活性成分 7 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 182 g及び水酸化力ルシゥム 182 gを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物 360. 9 g、直打用マンニトール噴霧造粒品（P a r t e c k M200 Me r c k製） 13 77. 7 g及びステアリン酸マグネシウム 31. 9 gを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて 6 mm径の杵で打錠し、 1錠 65mg中に 4一アミノー 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [(1 S) 一 1ーメチルブタ _ 2—インィルォキシ] ベンズアミド 0. 25 m gを含有する錠剤を得た。

実施例 9

本活性成分 7 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 182 g及び酸化マグネシゥム 54. 6 gを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物 237. 8 g、直打用マンニトール嘖霧造粒品（P a r t e c k M200 Me r c k製） 15 06. 9 g及びステアリン酸マグネシゥム 32 gを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて 6 mm径の杵で打錠し、 1錠 65mg中に 4—ァミノ一 5—クロ口一 N- [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オタター 3—ィル] —2— [(1 S) 一 1一メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド 0. 25mgを含有する錠剤を得た。実施例 10

本活性成分 7 g、低置換度 tドロキシプロピルセルロース 182 g及び酸化マグネシゥム 1 18. 3 gを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物 301. 9 g、直打用マンニトール嘖霧造粒品（P a r t e c k M200 Me r c k製）

1453. 9 g、ステアリン酸マグネシウム 32. 2 gを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて 6 mm径の杵で打錠し、 1錠 65 mg中に 4—アミノー 5—クロロ一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—^ fル] 一 2— [(1 S) — 1ーメチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミド 0. 25 m gを含有する錠剤を得た。

実施例 1 1

本活性成分 7 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 182 g及び酸化マグネシゥム 182 gを高速攪拌混合し倍散混合物を得た。倍散混合物 366 g、直打用マンニトール噴霧造粒品（Pa r t e c k M 200 Me r c k製） 1397. 2 g及びステアリン酸マグネシゥム 32 · 3 gを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて 6 mm径の杵で打錠し、 1錠 65mg中に 4—アミノー 5—クロロー N 一 [(1R, 3 r , 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ —3—ィル] —2— [(1 S) — 1ーメチルブター 2—インィルォキシ] ベンズァミド 0. 25 m gを含有する錠剤を得た。

実施例 12

本活性成分 7. 5 g、マンニトーノレ 1563 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 97. 5 g、酸化マグネシウム 195 g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC一 5RW、信越化学製） 57 gを高速攪拌混合し、さらに精製水 4 40 gを添加し造粒した。造粒物を乾燥後に整粒し、整粒物 1699. 9 gとステァリン酸マグネシゥム 26. 6を容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて 6 m m径の杵で打錠し、 1錠 65mg中に 4ーァミノ一 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r, 5 S) 一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] ―

2 - [(1 S) 一 1ーメチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミド 0. 25m gを含有する錠剤を得た。

実施例 13

パン回転式コーティング機を用いて、比較例 7で製造した裸錠 250 gに下記組成のコーティング液をスプレーし、 1錠 7 Omg中に 4_アミノー 5_クロロー N - [(1 R, 3 r， 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ _3—ィル] —2— [(1 S) 一 1ーメチルブター 2—インィルォキシ] ベンズァミド 0. 25 m gを含有するフィルム錠を得た。

(コーティング液の組成）

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC- 5RW、信越化学製） 5. 6% ステアリン酸マグネシゥム 2. 4% ポリエチレングリコール 8000 1. 0% 酸化マグネシウム 1. 0% 精製水 90. 0 % 実施例 14

本活性成分 6. 25 g、マンニトール 1423. 75 g、低置換度ヒドロキシプ口ピルセルロース 200 g、酸化マグネシウム 200 g及ぴヒドロキシプロピルメチルセルロース (TCー5RW、信越化学製） 5 O gを高速攪拌混合し、さらに精製水 560 gを添カ卩し造粒した。造粒物を乾燥後に整粒し、整粒物 1713. 9 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 91. 2 g及びフマル酸ステアリルナトリゥム 18. 2 gを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて 6 mm径の杵で打錠し、 1錠 8 Omgの錠剤を得た。更に、パン回転式コーティング機を用いて、裸錠 250 gに下記糸且成のコーティング液をスプレーし、 1錠 84mg中に 4ーァミノ一 5—クロ口一N— [(1 R, 3 r， 5 S) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [ 3 , 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [(1 S) 一 1—メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド 0. 25mgを含有するフィルム錠を得た。

(コーティング液の組成）

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC - 5RW、信越化学製） 5. 0% ステアリン酸マグネシウム 2. 0% ポリエチレングリコール 8000 0. 88% 黄色酸化鉄 0. 1 2% 精製水 92. 0% 実施例 1 5

本活性成分 50 g、マン-トール 1 380 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 200 g、酸化マグネシウム 200 g及びヒドロキシプロピルメチルセル口ース 50 gを高速攪拌混合し、さらに精製水 560 gを添力卩し造粒した。造粒物を乾燥後に整粒し、整粒物 1 760. 4 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 93. 6 g及ぴフマル酸ステアリルナトリウム 1 8. 7 gを容器回転型混合機で混合し、打錠機を用いて 6 mm径の杵で打錠し、 1錠 80 m gの錠剤を得た。更に、パン回転式コーティング機を用いて、裸錠 250 gに下記組成のコーティング液をスプレーし、 1錠 84mg中に 4ーァミノ _ 5—クロ口一 N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクター 3—ィル] -2- [(1 S) 一 1一メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド 2 m gを含有するフィルム錠を得た。

(コーティング液の組成）

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC - 5RW、信越化学製） 5. 0 % ステアリン酸マグネシウム 2. 0% ポリエチレングリコール 8000 0. 88% 黄色酸化鉄 0. 1 2 % 精製水 92. 0 %

Claims

請求の範囲

1. 1) 下記式（I) に示す 4一アミノー 5—クロロー N— [(1 R, 3 r， 5 S) 一 8—メチノレー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3—ィル] —2— [1 _メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物、及び 2) 塩基性添加剤を含有してなる医薬組成物。

2. 4一アミノー 5—クロロー N— [( 1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一8 ーァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] — 2— [1—メチルブター 2— インィルォキシ] ベンズアミドが、下記式（I I ) に示す 4—ァミノ一 5—クロ口 -N- [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [( 1 S) — 1—メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドである請求項 1記載の医薬組成物。

3. さらに、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び/又は滑沢剤を含有してなる請求項 1〜 2のいずれか 1項記載の医薬組成物。

4. 塩基性添加剤が、水に対するその溶解度が 0. 1%以下の塩基性添加剤である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の医薬組成物。

5. 塩基性添加剤が、水酸化マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化カルシゥム，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eである請求項 1〜 4のいずれか 1項記載の医薬糸且成物。

6. 塩基性添加剤が、水酸化マグネシゥム又は酸化マグネシゥムである請求項 5項記載の医薬組成物。

7. 塩基性添加剤の配合量が、 4一アミノー 5—クロロー N— [(1R, 3 r , 5 S) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] 一 2— [1—メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の 1重量部に対し、 1〜300重量部である請求項 1 〜 6のいずれか 1項記載の医薬組成物。

8. 賦形剤が、糖ァルコールである請求項 3〜 7のレ、ずれか 1項記載の医薬組成物。

9. 賦形剤の配合量が、医薬組成物の重量に対し、 40重量％〜99. 9重量％である請求項 4〜 8のいずれか 1項記載の医薬組成物。

10. 糖アルコール力マンニトールである請求項 8又は 9記載の医薬組成物。

1 1. 崩壌剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項 3〜1 0のいずれか 1項記載の医薬組成物。

12. 結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースある請求項 3〜 1 1のいずれか 1項記載の医薬組成物。

13. 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシゥムである請求項 3〜 12のいずれか 1項記載の医薬組成物。

14. 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリゥムである請求項 13記載の医薬組成物。

15. 医薬組成物が、錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤又は細粒剤である請求項 1〜 14のいずれか 1項記載の医薬組成物。

16. 医薬組成物が、錠剤，顆粒剤又は細粒剤の表面にコーティング皮膜を施してなる請求項 1〜 14のいずれか 1項記載の医薬組成物。

17. 式（I) に示す 4ーァミノ一 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S) 一 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] —2— [1 - メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、 2) 塩基性添加剤を配合することを特徴とする安定化された 4一アミノー 5—クロ口一 N— [(1R， 3 r, 5 S ) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] ー2— [1—メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミド含有組成物の製造方法。

18. 式（I) に示す 4一アミノー 5—クロ口一 N— [(1R, 3 r , 5 S) 一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2.. 1] ォクター 3—ィル] —2— [1 - メチルプタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミド若しくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物に、 2) 塩基性添加剤を配合することを特徴とする 4—アミノー 5—クロロー N— [(1 R, 3 r , 5 S)一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 3—ィル] 一 2— [1一メチルブタ一 2—インィルォキシ] ベンズアミドの安定化方法。

19. 4ーァミノ一 5—クロ口一 N— [(1R, 3 r , 5 S) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3 ル] 一 2— [1一メチルブタ一 2 —インィルォキシ] ベンズアミドが、式（I I) に示す 4—ァミノ一 5—クロロー N- [(1 R, 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタタ一3—ィル] —2— [(1 S) — 1ーメチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドである請求項 17記載の製造方法。

20. 4_アミノー 5—クロ口一 N— [(1R, 3 r , 5 S) — 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル] —2— [1—メチルブタ一 2 一^ f ンィルォキシ] ベンズアミドが、式（I I) に示す 4一アミノー 5—クロ口一 N— [(1R， 3 r， 5 S) — 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル] —2— [(1 S) 一 1—メチルブター 2—インィルォキシ] ベンズアミドである請求項 18記載の安定化方法。