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CN101687810A - 双环化合物及其药物用途 - Google Patents

双环化合物及其药物用途 Download PDF

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CN101687810A
CN101687810A CN200880022197A CN200880022197A CN101687810A CN 101687810 A CN101687810 A CN 101687810A CN 200880022197 A CN200880022197 A CN 200880022197A CN 200880022197 A CN200880022197 A CN 200880022197A CN 101687810 A CN101687810 A CN 101687810A
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CN
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compound
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methyl
substituent
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CN200880022197A
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小池竜树
高井隆文
帆足保孝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明提供右式表示的化合物或其盐等，其可用作预防或治疗涉及褪黑素作用的疾病的药物。式中，R1为任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基；R2为氢原子或任选具有取代基的烃基；Xa和Xb各自为C、N、O或S；Xc和Xd各自为C或N；m为0－2；n为1－3；环A为任选具有取代基的5元环；环B为任选具有取代基的6元环；且环C为任选具有取代基的3至5元环，条件是当Xa、Xc和Xd各自为C时，Xb为N或S。

Description

双环化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及双环化合物，该双环化合物对褪黑素受体具有优异亲和性、并且作为预防或治疗涉及褪黑素作用的疾病的药物是有用的。
背景技术
褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)，其为主要在脑的松果腺合成和分泌的激素，在黑暗环境增加而在光亮环境减少。褪黑素对色素细胞和女性生殖腺抑制地起作用，或作为与光周期情报的传达相关的生物钟的同步因子起作用。因此，预期褪黑素能治疗涉及褪黑素活性的疾病，如生殖障碍和内分泌疾病，睡眠-清醒节律障碍，快速时差综合症，涉及衰老的各种疾病等。已清楚地是褪黑素的产生量随着衰老而减少，有报道证明褪黑素产生量的保持可防止衰老本身[Ann.N.Y.Acad.Sci.，卷719，页456-460，(1994)(非专利文件1)]。然而，因为褪黑素易在体内被代谢酶代谢[Clinical Examinations，卷38，No.11，页282-284(1994)(非专利文件2)]。因此，褪黑素并不适于作为药物。
WO 98/25606(专利文件1)描述了下式表示的化合物或其药物可接受的溶剂合物等用作褪黑素作用药物
其中Q1和Q2各自独立地为氢或卤素；X为CH2，CH或氧；Y为CR3，CR3R4或(CH2)n；n为1-4；Z为CH2，CH或氧；两个R分别都为氢、卤素或C1-4烷基；m为1或2；R1为C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-3卤代烷基，C1-6烷基氨基，C2-6链烯基，C1-6烷氧基(C1-4)烷基，C1-4烷基硫基(C1-4)烷基或C1-4三氟甲基烷基；R2为氢或C1-4烷基；且R3和R4各自独立地为氢或C1-4烷基。
US 2003/0216456(专利文件2)描述了下式表示的化合物或其盐或其药物可接受的溶剂合物等，
Figure A20088002219700061
其中A为C1-4亚烷基或1，2二取代的环丙基；B为C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或C1-4烷基氨基；X为氢，卤素，C2-4链烯基，C1-6烷基，呋喃基，或任选被卤素、C1-6烷氧基或卤代烷基取代的苯基；且Y为氢，苯基，或任选被苯基取代的C1-6烷基，其用作褪黑素作用药物(melatonergic agent)。
Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，vol.14，第1197-1200页(非专利文件3)描述了下式表示的化合物
Figure A20088002219700062
其中R为Ph(CH2)4等，且R1为Et等，等，作为褪黑素激动性配体。
US 6,569,894(专利文件3)描述了下式表示的化合物
Figure A20088002219700063
其中R1和R2各自为氢或卤素；R3为氢或C1-4烷基；R4为C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-3卤代烷基，C2-6链烯基，C1-4烷氧基，C1-2三氟甲基烷基或C1-4烷基氨基；R5为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；Y为氢或卤素；W为亚乙基或1，2二取代的环丙基；m为1或2；且n为1-9，等，其用作褪黑素作用药物。
Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，vol.14，第3799-3802页(非专利文件4)描述了下式表示的化合物
Figure A20088002219700071
其中R为Me等，且R1为Et，c-Pr等，等，作为褪黑素受体激动剂。
WO 99/62515(专利文件4)描述了下式表示的化合物
Figure A20088002219700072
其中R1和R2各自独立地为氢或卤素；X为CH2，CH或氧；Y为CR5，CR5R6或(CH2)n；n为1-2；Z为CH2，CH或氧；m为1或2；R3为氢或C1-4烷基；R4为C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-3卤代烷基，C2-6链烯基，C1-4烷氧基(C1-4)烷基，C1-4烷基硫基(C1-4)烷基或C1-4三氟甲基烷基；且R5和R6各自独立地为氢或C1-4烷基，或其药物可接受的溶剂合物等，其用作褪黑素作用药物。
WO 97/32871(专利文件5)和US 6,034,239(专利文件6)公开了下式表示的化合物：
Figure A20088002219700073
其中R1表示任选取代的烃基，任选取代的氨基或任选取代的杂环基；R2表示氢原子或任选取代的烃基；R3表示氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X表示CHR4，NR4，O或S，其中R4表示氢原子或任选取代的烃基；Y表示C，CH或N，条件是当X为CH2时，Y为C或CH；
Figure A20088002219700081
为单键或双键，
环A表示任选取代的5-至7-元含氧杂环；环B表示任选取代的苯环；且m表示1至4的整数，或其盐等，其对褪黑素受体具有亲和力且用作睡眠障碍的治疗剂等。
专利文件1：WO 98/25606
专利文件2：US 2003/0216456
专利文件3：US 6,569,894
专利文件4：WO 99/62515
专利文件5：WO 97/32871
专利文件6：US 6,034,239
非专利文件1：Ann.N.Y.Acad.Sci.，vol.719，第456-460页，1994
非专利文件2：Clinical Examinations，vol.38，No.11，第282-284页，1994
非专利文件3：Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，vol.14，第1197-1200页
非专利文件4：Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，vol.14，第3799-3802页
发明内容
具有与褪黑素不同的结构、且对褪黑素受体具有优异亲和力、优异的向大脑内活动性(intracerebral mobility)和优异代谢稳定性的褪黑素受体激动剂，被认为能比褪黑素更有效的治疗睡眠障碍等。尽管上述化合物等已报道为褪黑素受体激动剂，但具有与上述已知化合物不同化学结构、具有对褪黑素受体的优异激动活性、且可作为药物产品的新的化合物的研发仍然需要。
本发明者已进行了多种研究并首先成功制成下式(I)表示的新化合物或其盐。他们进一步发现该化合物或其盐出人意料地作为褪黑素受体激动剂具有优异特性且可用作药物，基于这些发现，完成了本发明。
因此，本发明涉及
[1]下式表示的化合物或其盐(下文有时缩写为化合物(I))：
Figure A20088002219700091
其中
R1为任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基，
R2为氢原子或任选具有取代基的烃基，
Xa和Xb各自为碳原子，氮原子，氧原子或硫原子，
Xc和Xd各自为碳原子或氮原子，
m为0、1或2，
n为1、2或3，
环A为任选具有取代基的5元环，
环B为任选具有取代基的6元环，
环C为任选具有取代基的3至5元环，和
Figure A20088002219700092
为单键或双键，
条件是当Xa、Xc和Xd为碳原子时，则Xb为氮原子或硫原子；
[2]上述[1]的化合物，其中由环A和环B构成的双环为由下式表示的环
Figure A20088002219700101
Figure A20088002219700102
或
Figure A20088002219700103
其中各符号如上定义；
[3]上述[1]的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基，任选具有取代基的C2-6链烯基，任选具有取代基的C6-14芳基，任选具有取代基的氨基或任选具有取代基的羟基；
[4]上述[1]的化合物，其中R2为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
[5]上述[1]的化合物，其中m为1；
[6]上述[1]的化合物，其中n为1；
[7]上述[1]的化合物，其中环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；
[8]上述[1]的化合物，其中环B为任选具有1至3个选自以下的取代基的6元环：卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯基和任选具有取代基的杂环基；
[9]上述[1]的化合物，其中环C为任选具有1至4个选自以下的取代基的C3-5环烷烃：任选具有取代基的烃基和卤素原子；
[10]N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺，
N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺，
N-{[2-(3-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}环丙烷甲酰胺，或
N-{[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
或它们的盐；
[11]上述[1]的化合物的前药；
[12]药物组合物，其包含上述[1]的化合物或其前药；
[13]上述[12]的药物组合物，其为褪黑素受体激动剂；
[14]上述[12]的药物组合物，其为预防或治疗睡眠障碍的药物；
[15]下式表示的化合物
Figure A20088002219700111
其中各符号如上述[1]中定义，或其盐；
[16]在哺乳动物中预防或治疗睡眠障碍的方法，包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或其盐或其前药；
[17]上述[1]的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗睡眠障碍的药物中的用途，等。
因为化合物(I)显示对褪黑素受体优异的亲和力，优异的药代动力学(例如，代谢稳定性)等，可提供预防或治疗涉及活体内褪黑素的作用的疾病的临床有效药物。
式(I)包括下列各式
Figure A20088002219700121
本说明书中使用的术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
本说明书中使用的术语“C1-6烷基”的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
本发明中使用的术语“C2-6链烯基”的实例包括乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等。
本发明中使用的术语“C2-6炔基”的实例包括乙炔基，炔丙基，1-丙炔基等。
本发明中使用的术语“C3-6环烷基”的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
本发明中使用的术语“C6-14芳基”的实例包括苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等。
本发明中使用的术语“C6-10芳基”的实例包括苯基，1-萘基，2-萘基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。
本发明中使用的术语“单-C1-6烷基氨基”的实例包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基，戊基氨基，己基氨基等。
本发明中使用的术语“二-C1-6烷基氨基”的实例包括二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基，叔丁基羰基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等。
本发明中使用的术语“单-C1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基等。
本发明中使用的术语“二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，二异丙基氨基甲酰基等。
本发明中使用的术语“C6-14芳基-氨基甲酰基”的实例包括苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基，联苯基氨基甲酰基，2-蒽基氨基甲酰基等。
本发明中使用的术语“C6-14芳基氧基”的实例包括苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基，联苯基氧基，2-蒽基氧基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷基-羰基氨基”的实例包括乙酰基氨基，乙基羰基氨基，丙基羰基氨基，异丙基羰基氨基，丁基羰基氨基，叔丁基羰基氨基等。
本发明中使用的术语“C7-12芳烷基”的实例包括苄基，α-甲基苄基，苯乙基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷基-羰基氧基”的实例包括乙酰基氧基，乙基羰基氧基，丙基羰基氧基，异丙基羰基氧基，丁基羰基氧基，叔丁基羰基氧基等。
本发明中使用的术语“C6-14芳基-羰基氧基”的实例包括苯甲酰基氧基，萘甲酰基氧基等。
本发明中使用的术语“C7-12芳烷基氧基-羰基”的实例包括苄基氧基羰基等。
本发明中使用的术语“除了碳原子和一个氮原子外，还任选包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-至6元环氨基”的实例包括吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，吗啉基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等。
本发明中使用的术语“C1-3亚烷基二氧基”的实例包括亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等。
本发明中使用的术语“单-C1-6烷基氨磺酰基”的实例包括N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基，N-丁基氨磺酰基等。
本发明中使用的术语“二-C1-6烷基氨磺酰基”的实例包括N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺酰基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷基硫基”的实例包括甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基等。
本发明中使用的术语“C6-14芳基硫基”的实例包括苯基硫基，萘基硫基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷基亚硫酰基”的实例包括甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基，丙基亚硫酰基，丁基亚硫酰基等。
本发明中使用的术语“C6-14芳基亚硫酰基”的实例包括苯基亚硫酰基，萘基亚硫酰基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等。
本发明中使用的术语“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基，萘基磺酰基等。
本发明中使用的术语”任选具有取代基的烃基”的“烃基”的实例包括脂族烃基、单环饱和烃基、芳香烃基等，且优选碳数为1至16的烃基。特别地，使用例如，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基等。
作为“烷基”，优选例如，低级烷基(C1-6烷基)等。
作为“链烯基”，优选例如，低级链烯基(C2-6链烯基)等。
作为“炔基”，优选例如，低级炔基(C2-6炔基)等。
作为“环烷基”，优选例如，低级环烷基(C3-6环烷基)等。
作为“芳基”，优选例如，C6-14芳基等，更优选C6-10芳基，且，广泛使用例如，苯基等。
“任选具有取代基的烃基”的“烃基”任选具有的取代基的实例包括：
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)羟基，
(5)任选具有1至5个选自以下的取代基的C1-6烷基：(a)卤素原子，(b)硝基，(c)氰基，(d)羟基，(e)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷氧基，(f)氨基，(g)单-C1-6烷基氨基，(h)二-C1-6烷基氨基，(i)羧基，(j)C1-6烷基-羰基，(k)C1-6烷氧基-羰基，(l)氨基甲酰基，(m)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(n)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(o)C6-14芳基-氨基甲酰基，(p)C6-14芳基，(q)C6-14芳基氧基，和(r)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基-羰基氨基(下文有时缩写为取代基组A)，
(6)C1-6烷氧基，其任选具有1至5个选自上述取代基组A的取代基，
(7)氨基，
(8)单-C1-6烷基氨基，其任选具有1至5个选自上述取代基组A的取代基，
(9)二-C1-6烷基氨基，其任选具有1至5个选自上述取代基组A的取代基，
(10)羧基，
(11)C1-6烷基-羰基，其任选具有1至5个选自上述取代基组A的取代基，
(12)C1-6烷氧基-羰基，其任选具有1至5个选自上述取代基组A的取代基，
(13)氨基甲酰基，
(14)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选具有1至5个选自上述取代基组A的取代基，
(15)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选具有1至5个选自上述取代基组A的取代基，
(16)C6-14芳基-氨基甲酰基，其任选具有1至5个选自(a)取代基组A和(b)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基的取代基，
(17)C6-14芳基，其任选具有1至5个选自(a)取代基组A和(b)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基的取代基，
(18)C6-14芳基氧基，其任选具有1至5个选自(a)取代基组A和(b)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基的取代基，
(19)C1-6烷基-羰基氨基，其任选具有1至5个选自上述取代基组A的取代基，
(20)氧代，
(21)C6-14芳基-羰基氧基，
(22)C1-6烷氧基-羰基，
(23)C7-12芳烷基氧基-羰基，
(24)脒基，
(25)亚氨基，
(26)除了碳原子和一个氮原子外，还任选包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-至6元环氨基，所述环氨基任选具有1至5个选自(a)取代基组A，(b)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基和(c)氧代的取代基，
(27)C1-3亚烷基二氧基，
(28)巯基，
(29)磺基，
(30)亚磺基(sulfino)，
(31)膦酰基(phosphono)，
(32)氨磺酰基，
(33)单-C1-6烷基氨磺酰基，
(34)二-C1-6烷基氨磺酰基，
(35)C1-6烷基硫基，
(36)C6-14芳基硫基，
(37)C1-6烷基亚硫酰基，
(38)C6-14芳基亚硫酰基，
(39)C1-6烷基磺酰基，和
(40)C6-14芳基磺酰基等。
该“任选具有取代基的烃基”的“烃基”在烃基可取代的位置可具1至5个，优选1至3个上述取代基。当取代基数为2或更多时，各取代基可相同或不同。
所述“烃基”任选具有的取代基优选为1至5(优选1至3)个选自以下的取代基：(1)卤素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)羟基，(5)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，(6)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷氧基，(7)氨基，(8)单-C1-6烷基氨基，(9)二-C1-6烷基氨基，(10)羧基，(11)C1-6烷基-羰基，(12)C1-6烷氧基-羰基，(13)氨基甲酰基，(14)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(15)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(16)C6-14芳基-氨基甲酰基，(17)C6-14芳基，(18)C6-14芳基氧基，(19)C1-6烷基-羰基氨基，(20)氧代等。
作为本说明书中使用的术语“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”，可提及例如，5-至14-元(优选5-至10-元)的(单环，双环或三环，优选单环或双环)杂环基，所述杂环基除了碳原子外，还包含1至4(优选1至3)个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或两种的杂原子。例如，除了碳原子外还包含1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元环基，如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-，3-或4-吡唑烷基，2-，4-或5-咪唑基，2-或4-咪唑啉基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基等；例如，除了碳原子外还包含1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的6元环基，如2-，3-或4-吡啶基，N-氧化-2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，N-氧化-2-，4-或5-嘧啶基，硫代吗啉基，吗啉基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，噻喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1-或2-哌嗪基，三嗪基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，N-氧化-3-或4-哒嗪基等；例如，除了碳原子外还包含1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的双环或三环稠合的环基(优选地，上述5-或6元环与一个或两个除了碳原子，任选包含1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6元环基缩合而形成的基团)，如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，喹嗪基，1，8-萘啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，吩噻嗪基，吩噁嗪基等；等。其中，优选除了碳原子外还包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至7-元(优选5-或6-元)杂环基。
作为“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”可具有的取代基，可提及上述“任选具有取代基的烃基”和作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例而列举的基团。特别优选地，使用例如，
(1)卤素原子，
(2)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)C2-6炔基，
(5)C2-6链烯基，
(6)C7-12芳烷基，
(7)C6-14芳基，
(8)C1-6烷氧基，
(9)C6-14芳基氧基，
(10)C1-6烷基-羰基，
(11)芳基羰基(例如，C6-14芳基-羰基，如苯甲酰基，萘甲酰基等，等)，
(12)C1-6烷基-羰基氧基，
(13)C6-14芳基-羰基氧基，
(14)羧基，
(15)C1-6烷氧基-羰基，
(16)C7-12芳烷基氧基-羰基，
(17)氨基甲酰基，
(18)氧代，
(19)脒基，
(20)亚氨基，
(21)氨基，
(22)单-C1-6烷基氨基，
(23)二-C1-6烷基氨基，
(24)除了碳原子和一个氮原子外，还任选包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-至6元环氨基，所述环氨基任选具有1至5个选自(a)取代基组A，(b)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基和(c)氧代的取代基，
(25)C1-3亚烷基二氧基，
(26)羟基，
(27)硝基，
(28)氰基，
(29)巯基，
(30)磺基，
(31)亚磺基，
(32)膦酰基，
(33)氨磺酰基，
(34)单-C1-6烷基氨磺酰基，
(35)二-C1-6烷基氨磺酰基，
(36)C1-6烷基硫基，
(37)C6-14芳基硫基，
(38)C1-6烷基亚硫酰基，
(39)C6-14芳基亚硫酰基，
(40)C1-6烷基磺酰基，
(41)C6-14芳基磺酰基等。
所述“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”在杂环基的可取代的位置可具有1至5，优选1至3个上述取代基。当取代基数为2或更多时，各取代基可相同或不同。
本说明书中使用的术语“任选具有取代基的氨基”是指任选具有1或2个相同或不同的取代基的氨基，该取代基选自，例如，上述“任选具有取代基的烃基”和作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例所述的基团等。该“氨基”可具有的取代基的优选实例包括：任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C6-14芳基等。作为“C1-6烷基”和“C6-14芳基”可具有的取代基，使用上述“烃基”可具有的取代基的那些。
本说明书中使用的术语“任选具有取代基的羟基”是指(1)羟基或(2)如下的羟基，其具有一个选自例如，上述“任选具有取代基的烃基”、或作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例所述的基团的基团代替羟基的氢原子，等。作为“任选具有取代基的羟基”，可提及例如，羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C2-6链烯基氧基，任选具有取代基的C2-6炔基氧基，任选具有取代基的C3-6环烷基氧基，任选具有取代基的C6-14芳基氧基等。优选的为羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C6-14芳基氧基等。作为“C1-6烷氧基”，“C2-6链烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6环烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”可具有的取代基，使用上述“烃基”可具有的取代基的那些。
本说明书中使用的术语“任选具有取代基的巯基”是指(1)巯基或(2)巯基，其具有一个选自例如，上述“任选具有取代基的烃基”、或作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例所述的基团的基团代替巯基的氢原子，等。作为“任选具有取代基的巯基”，可提及例如，巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基，任选具有取代基的C2-6链烯基硫基，任选具有取代基的C2-6炔基硫基，任选具有取代基的C3-6环烷基硫基，任选具有取代基的C6-14芳基硫基等。优选的为巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基，任选具有取代基的C6-14芳基硫基等。作为“C1-6烷基硫基”，“C2-6链烯基硫基”，“C2-6炔基硫基”，“C3-6环烷基硫基”和“C6-14芳基硫基”可具有的取代基，使用上述“烃基”可具有的取代基的那些。
在上述式中，R1为任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基。
R1表示的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基和C6-14芳基等。优选地，可提及C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6链烯基，C6-14芳基等。更优选的实例包括C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6链烯基，苯基等。该“C1-6烷基”，“C2-6链烯基”，“C2-6炔基”，“C3-6环烷基”和“C6-14芳基”任选具有1至5，优选1至3个例如，上述“烃基”任选具有的取代基(优选的取代基为卤素原子，C1-6烷氧基，羟基等)等。
作为R1表示的“任选具有取代基的氨基”的取代基，优选使用1或2个，例如，选自任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C6-14芳基等的取代基，且特别地，使用1个选自任选具有取代基的C1-6烷基等的取代基。该“C1-6烷基”任选具有，例如，1至3个上述“烃基”任选具有的取代基等。该“C6-14芳基”可具有上述“烃基”任选具有的1至5，优选1至3个取代基(优选取代基为卤素原子，C1-6烷氧基等)。作为“任选具有取代基的氨基”，广泛使用任选具有1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)的C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基等)、单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)等。
R1表示的“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C2-6链烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基氧基(例如，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等，特别地，可提及任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C2-6链烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基氧基(例如，环丙基氧基等)等。该“C1-6烷氧基”，“C2-6链烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6环烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”任选具有1至5，优选1至3个例如，上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子，C1-6烷氧基等)等。
R1表示的“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例包括5-或6-元杂环基等，其除了碳原子外还包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。具体地，可提及例如，1-，2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-，3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选地，使用6-元含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。R1的“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C7-12芳烷基氧基-羰基，等。
R1优选为，例如，(i)任选具有取代基的C1-6烷基，(ii)任选具有取代基的C3-6环烷基，(iii)任选具有取代基的C2-6链烯基，(iv)任选具有取代基的C6-14芳基，(v)任选具有取代基的氨基，(vi)任选具有取代基的羟基等。
作为R1，更优选(i)任选具有取代基的C1-6烷基，(ii)任选具有取代基的C3-6环烷基，(iii)任选具有取代基的C2-6链烯基等。
作为R1，优选(i)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基或(ii)C3-6环烷基，且特别优选甲基，乙基，三氟甲基或环丙基。
作为R1，还优选(i)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳基，(ii)C1-6烷氧基和(iii)单-C1-6烷基氨基，且可特别提及4-溴苯基，叔丁氧基和乙基氨基。
在上述式中，R2为氢原子或任选具有取代基的烃基。
R2表示的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基和C6-14芳基等，特别是C1-6烷基和C6-14芳基等。该“C1-6烷基”，“C2-6链烯基”，“C2-6炔基”，“C3-6环烷基”和“C6-14芳基”任选具有1至5，优选1至3个例如，上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子，C1-6烷氧基等)等。
R2优选为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，更优选氢原子或C1-6烷基，特别优选氢原子。
在上述式中，环A为任选具有取代基的5元环。
“任选具有取代基的5元环”的取代基的实例包括卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基，任选具有取代基的杂环基等。环A在可取代的位置任选具有1或2个上述取代基。
“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基和C6-14芳基等。其中，优选C1-6烷基，C2-6链烯基等。该“C1-6烷基”，“C2-6链烯基”，“C2-6炔基”，“C3-6环烷基”和“C6-14芳基”任选具有1至5，优选1至3个例如，上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子，C1-6烷氧基等)等。
“任选具有取代基的氨基”的优选实例包括氨基，任选具有取代基的C1-6烷基氨基，任选具有取代基的C6-14芳基氨基等。其中，可提及氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，C6-14芳基氨基等。
“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C2-6链烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基氧基(例如，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳基氧基等。其中，优选羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C6-14芳基氧基等。该“C1-6烷氧基”，“C2-6链烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6环烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”任选具有1至5，优选1至3个例如，上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
“任选具有取代基的巯基”的优选实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基，任选具有取代基的C2-6链烯基硫基(例如，乙烯基硫基等)，任选具有取代基的C2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基硫基(例如，环丙基硫基，环丁基硫基，环戊基硫基，环己基硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳基硫基等。其中，优选巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳基硫基等。该“C1-6烷基硫基”，“C2-6链烯基硫基”，“C2-6炔基硫基”，“C3-6环烷基硫基”和“C6-14芳基硫基”任选具有1至5，优选1至3个例如，上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例包括5-或6-元杂环基，其除了碳原子还包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，等。特别地，可提及例如，1-，2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-，3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选地，使用6-元含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C7-12芳烷基氧基-羰基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基等。
环A优选为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基。
环A更优选地为，任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C2-6链烯基和任选具有取代基的C3-6环烷基。特别地，优选任选具有1或2个任选具有取代基的C1-6烷基的5元环。而且，优选任选具有1个任选具有取代基的C1-6烷基的5元环。
还特别地，优选环A为任选具有1或2(更优选1)个选自(1)任选具有1至3个卤素原子的甲基和(2)乙基的取代基的5元环。
在上述式中，环B为任选具有取代基的6元环。
该“任选具有取代基的6元环”的取代基为卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯基、任选具有取代基的杂环基等。环B在可取代的位置任选具有1至3(优选1或2)个上述取代基。
环B优选为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的杂环基。
环B更优选地为，任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基，和6-元杂环基(例如，6-元含氮杂环基如吡啶基等)，特别地，优选任选具有1或2个卤素原子的6元环。而且，优选未取代的6元环。
在上述式中，环C为任选具有取代基的3至5元环。
作为“任选具有取代基的3至5元环”的“3-至5元环”，可提及3-至5-元饱和或不饱和的环烃，例如，可提及C3-5环烷烃(例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷)，C3-5环烯烃(例如，环丙烯，环丁烯，环戊烯，环丁二烯，环戊二烯)等。
“任选具有取代基的3至5元环”的取代基的实例包括卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基等。环C在可取代的位置任选具有1至4(优选1或2)个上述取代基。
所述“卤素原子”的优选实例包括氟，氯和溴。
所述“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基和C6-14芳基等，特别是C1-6烷基和C6-14芳基等。该“C1-6烷基”，“C2-6链烯基”，“C2-6炔基”，“C3-6环烷基”和“C6-14芳基”任选具有1至5，优选1至3个例如，上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
所述“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例包括5-或6-元杂环基，其除了碳原子还包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等。特别地，可提及例如，1-，2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-，3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选地，可提及6-元含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C7-12芳烷基氧基-羰基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基等。
环C优选为C3-5环烷烃，其任选具有1至4个选自任选具有取代基的烃基和卤素原子的取代基。
环C更优选地为，任选具有1或2个选自卤素原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-6环烷基和任选具有取代基的C6-14芳基的取代基的环丙烷。“C1-6烷基”，“C3-6环烷基”和“C6-14芳基”任选具有的取代基的实例包括1或2个选自卤素原子，C1-6烷基，C6-14芳基，C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基等的取代基。环C更优选为环丙烷。
由环A和环B构成的双环的实例包括下式表示的环
Figure A20088002219700251
Figure A20088002219700252
或
Figure A20088002219700253
其中各符号如上定义，等。
优选实例包括下式表示的环
Figure A20088002219700254
或
Figure A20088002219700255
其中各符号如上定义，等。
更优选的实例包括下式表示的环
Figure A20088002219700261
或
Figure A20088002219700262
其中各符号如上定义，等。其中，优选上式的环为：其中环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；且环B为任选具有1至3个选自以下的取代基的6元环：卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯基和任选具有取代基的杂环基，等。
化合物(I)优选为以下化合物，其中：
R1为任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基，任选具有取代基的C2-6链烯基，任选具有取代基的C6-14芳基，任选具有取代基的氨基或任选具有取代基的羟基；
R2为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
m为1；
环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；
环B为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯基和任选具有取代基的杂环基；和
环C为任选具有1至4个选自以下的取代基的C3-5环烷烃：任选具有取代基的烃基和卤素原子等，
化合物(I)更优选地，为以下化合物，其中：
R1为任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基或任选具有取代基的C2-6链烯基；
R2为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
m为1；
环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；
环B为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；和
环C为任选具有1至4个选自以下的取代基的C3-5环烷烃：任选具有取代基的烃基和卤素原子，等。
更优选地，化合物(I)可提及以下化合物，其中R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢原子；m为1；环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子和任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基；环B为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子和任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基；且环C为未取代的环丙烷等。
化合物(I)的优选实例包括下式表示的化合物
Figure A20088002219700281
Figure A20088002219700282
或
其中环Aa如上述对于环A的定义，环Ba如上述对于环B的定义，且其它符号如上定义，等。
特别地，可提及以下化合物，其中R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢原子；m为1；环Aa为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子和任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基；环Ba为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子和任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基；且环C为未取代的环丙烷等。
而且，也可提及以下化合物作为实例，其中R1为C1-6烷基；R2为氢原子；m为1；环Aa为任选具有C1-6烷基的5元环；环Ba为未取代的6元环；且环C为未取代的环丙烷等。
作为化合物(I)的优选实例，也可提及以下化合物，其中由环A和环B构成的双环为由下式表示的环
Figure A20088002219700291
或
Figure A20088002219700293
R1为(i)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，(ii)C3-6环烷基，(iii)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳基，(iv)C1-6烷氧基或(v)单-C1-6烷基氨基；
R2为氢原子；
m为1；
环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子和任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基；
环B为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基，以及6-元杂环基(例如，6-元含氮杂环基如吡啶基等)；和
环C为未取代的环丙烷等。
更特别地，优选实施例1至63的化合物，特别地，优选以下化合物：
N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺，
N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺，
N-{[2-(3-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}环丙烷甲酰胺，或
N-{[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲基}乙酰胺，或
它们的盐。
作为化合物(I)的盐，使用例如，药理可接受的盐等。可提及例如，与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等，碱土金属盐如钙盐，镁盐等，和铝盐，铵盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己基胺，二环己基胺，N，N’-二苄基亚乙基二胺等的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐，且与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。这些之中，优选药物可接受的盐。当化合物(I)具有碱性官能团时其实例包括与无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐，和与有机酸如乙酸，苯二甲酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。当化合物(I)具有酸性官能团时其实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等，碱土金属盐如钙盐，镁盐等，铵盐等。
化合物(I)的制备方法在以下描述。
以下化合物(II)-(LV)包括其盐。作为盐，例如，使用与化合物(I)的盐同样的盐等。
各步骤获得的化合物可直接以反应混合物或粗产物用于下一反应。其可根据常规方法从反应混合物分离，且可通过分离手段如重结晶、蒸馏、色谱法等方便地纯化。
其反应流程示于以下，其中化合物中的各符号如上定义。在式中，
R3a-3n各自为氢原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，
R3o为任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，
R4a-4h各自为氢原子或任选具有取代基的烃基，
Y为卤素原子，
R5为氢原子，-CO2R4a，-CHO，-Y或-CH2OH，
R8为氢原子，-CO2R4g或-CN，
R9为氢原子，-CO2R4h，-CN，-CH2OH，-CH2NHR2，-CHO或-C＝N-OH，且
P1-8各自为氢原子或氨基的保护基。
作为化合物(I)的制备方法中使用的溶剂，列举以下溶剂。
醇：
甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁基醇等
醚：
乙醚，二异丙基醚，二苯基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲基醚等
卤代烃：
二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等
酸酐：
乙酸酐等
有机酸：
甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等
无机酸：
硫酸等
酯：
乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等
酮：
丙酮，甲基乙基酮等
芳香烃：
苯，甲苯，二甲苯等
饱和烃：
环己烷，己烷等
酰胺：
N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺((hexamethylphosphoric triamide))等
腈：
乙腈，丙腈等
亚砜：
二甲基亚砜等
芳香有机碱：
吡啶，二甲基吡啶等。
作为化合物(I)的制备方法中使用的碱，列举以下碱。
无机碱：
氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等
碱性盐：
碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等
有机碱：
三乙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯等
金属醇盐：
甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等
碱金属氢化物：
氢化钠，氢化钾等
氨基金属：
氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)等
有机锂：
甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等
芳香胺：
吡啶，二甲基吡啶等
叔胺：
三乙胺，三丙基胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等
作为用于化合物(I)的制备方法的酸，列举以下酸。
无机酸：
盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，磷酸等
有机酸：
乙酸，三氟乙酸，草酸，苯二甲酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，10-樟脑磺酸等
作为用于化合物(I)的制备方法的重氮化试剂的亚硝酸盐类和亚硝酸酯类，列举以下化合物。
亚硝酸盐：
亚硝酸钠，亚硝酸钾等
亚硝酸酯：
亚硝酸乙酯，亚硝酸戊酯等
作为用作化合物(I)的制备方法的卤化剂的卤化磷，琥珀酰亚胺，卤素，卤化氢和卤化物盐，列举以下化合物。
卤化磷：
三氯化磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三溴化磷，三碘化磷等
琥珀酰亚胺：
溴代琥珀酰亚胺，碘代琥珀酰亚胺等
卤素：
氯，溴，碘，一氟化碘，一氯化碘等
卤化氢：
盐酸，氢溴酸，氢碘酸等
卤化物盐：
氯化钠，溴化钠，碘化钾等
作为用于化合物(I)的制备方法的金属催化剂，使用具有配体的多种金属络合物，且作为钯化合物，镍化合物，铑化合物和铜化合物，特别使用以下化合物。
钯化合物：
乙酸钯(II)，四(三苯基膦)合钯(0)，氯化二(三苯基膦)合钯(II)，二氯.二(三乙基膦)合钯(II)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，氯化[2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘]合钯(II)，乙酸钯(II)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(1，1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene)的络合物，等
镍化合物：
四(三苯基膦)合镍(0)，氯化二(三乙基膦)合镍(II)，氯化二(三苯基膦)合镍(II)等
铑化合物：
氯化三(三苯基膦)合铑(III)等
铜化合物：
氧化铜，氯化铜(II)等
(反应01)
Figure A20088002219700341
Figure A20088002219700351
Figure A20088002219700361
Figure A20088002219700371
Figure A20088002219700381
化合物(III-l)可通过本身已知的方法制备，例如，描述于以下的方法：J.Med.Chem.，vol.44，2691页(2001)等，或通过其类似方法制备。
化合物(III-m)可通过本身已知的方法制备，例如，描述于以下的方法：J.Med.Chem.，vol.43，41页(2000)，J.Med.Chem.，vol.43，4084页(2000)，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1159页(1987)，J.Heterocyclic Chem.，vol.12，877页(1975)，Pestic.Sci.，vol.50，275页(1997)等，或通过其类似方法制备。
化合物(III-n)可通过本身已知的方法制备，例如，描述于以下的方法：J.Org.Chem.，vol.45，3738页(1980)，Eur.J.Org.Chem.，vol.17，3761页(2005)，J.Med.Chem.，vol.34，108页(1991)，J.Chem.Soc.，268页(1969)，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1954页(1973)，J.Heterocyclic Chem.，vol.7，629页(1970)等，或通过其类似方法制备。
化合物(III-p)可通过本身已知的方法制备，例如，描述于以下的方法：J.Org.Chem.，vol.57，5538页(1992)，J.Org.Chem.，vol.61，5130页(1996)，J.Heterocyclic Chem.，vol.23，897页(1986)，Heterocycles，vol.45，955页(1997)等，或通过其类似方法制备。
化合物(II)，(III-o)，(IV)，(VII)，(VIII)，(IX)，(XI)，(XII)，(XV)，(XVI)，(XVII)，(XVIII)，(XIX)，(XXII)，(XXIV)，(XXIX)和(XXXI)，和以下(反应02)中描述的化合物(XXXVIII-a)，(XXXVIII-b)，(XXXVIII-c)，(XXXVIII-d)和(XXXVIII-e)可通过本身已知的方法制备，或通过其类似方法制备。
当用于解释制备方法的化合物是可商购的，该可商购的产品也可直接使用。
化合物(III-a)，其中Xb、Xc和Xd是碳原子，且Xa是氮原子，可通过将化合物(II)与重氮化试剂在酸的存在下反应而制备。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物(boron trifluoride ether complex)等。重氮化试剂的实例包括亚硝酸，亚硝酸盐，亚硝酸酯等。酸使用的比例为每1mol化合物(II)为约2.0至200mol，优选约5.0至100mol。重氮化试剂使用的比例为每1mol化合物(II)为约1.0至20mol，优选约1.0至3.0mol，。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，卤代烃，酸酐，有机酸，无机酸，水等或这些溶剂的混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至100℃，优选0℃至30℃。
在化合物(II)的式中，P1和P2表示的基团相同或不同且每个为i)氢原子，ii)甲酰基，或iii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯甲酰基，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙基氧基羰基(Aloc)，苯氧基羰基，芴基甲基氧基羰基(Fmoc)，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)，C7-10芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基(Z)等)，C7-10芳烷基(例如，苄基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基或N，N-二甲基氨基亚甲基，上述各个基团任选具有取代基，等。作为这些取代基，使用苯基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等，且取代基的数为约1至3。P1或P2表示的基团可用作氨基的保护基，其可通过本身已知的方法引入和去除，例如，描述于以下的方法：Wiley-Interscience，1999，“Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著)等。
化合物(III-b)，其中Xb、Xc和Xd是碳原子，且Xa是氮原子，可通过将化合物(III-a)与烷化剂反应而制备。烷化剂的实例包括三甲基氧鎓四氟硼酸盐，三乙基氧鎓六氟磷酸盐等。烷化剂使用的比例为约1.0至50mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(III-a)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，卤代烃，酯，酮等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至30小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为0℃至100℃，优选0℃至30℃。
化合物(III-b)，其中R3a为氢原子，当需要时，可使用烷化剂(例如，R3aX表示的烷基卤，其中X为卤素原子，等)在碱的存在下进行烷基化反应。烷化剂使用的比例为约1.0至50mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(III-b)。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属(metal amide)等。碱使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(III-b)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至48小时，优选30分钟至6小时。反应温度通常为-20℃至200℃，优选-10℃至150℃。
作为R3aX表示的烷基卤，可使用可商购的产品，或可根据本身已知的方法或其类似方法制备。
化合物(V)可通过将化合物(IV)与硝化剂反应而制备。硝化剂的实例包括金属硝酸盐如硝酸钠，硝酸钾等，硝酸乙酰酯(acetyl nitrate)，五氧化二氮，硝鎓盐(nitronium salt)，硝酸，混酸(硝酸和硫酸的混合物)，及其混合物。硝化剂使用的比例为约0.8至20mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(IV)。当硝酸，混酸等用作硝化剂时，也可将过量的它们用作反应溶剂。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酸酐，有机酸，无机酸等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至24小时，优选30分钟至12小时。反应温度通常为-20℃至150℃，优选0℃至80℃。
化合物(VI)，其中P3或P4表示的基团如P1或P2表示的基团所定义，其可通过将化合物(V)进行还原反应而制备。还原反应通常根据常规方法且使用还原剂而进行。还原剂的实例包括金属氢化物如氢化铝，氢化二异丁基铝，氢化三丁基锡等，金属氢络合化合物如氰基氢硼化钠，三乙酰氧基氢硼化钠，硼氢化钠，氢化铝锂等，硼烷络合物如硼烷四氢呋喃络合物，硼烷二甲硫醚络合物等，烷基硼烷如2，3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)，二(1，2-二甲基丙基)硼烷(disiamylborane)等，二硼烷，金属如锌，铝，锡，铁等，碱金属(例如，钠，锂等)/液体氨(Birch还原)等。还原剂使用的量根据还原剂的种类而适当确定。例如，金属氢化物，金属氢络合化合物，硼烷络合物，烷基硼烷或二硼烷使用的比例为约0.25至10mol，优选约0.5至5mol，每1mol化合物(V)，且金属(包括用于Birch还原的碱金属)使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(V)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，饱和烃，酰胺，卤代烃，有机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。反应温度通常为-20℃至100℃，优选0℃至80℃。
此外，该还原反应还可通过氢化反应进行。在该情况下，例如，使用催化剂如钯碳，氧化铂(IV)，Raney镍，Raney钴等，等。催化剂使用的比例为约1.0至2000重量％，优选约10至300重量％，相对于化合物(V)。也可使用不同氢源代替气体氢。氢源的实例包括甲酸，甲酸铵，三乙基甲酸铵，次膦酸钠，肼等。氢源使用的比例为约1.0至10mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(V)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，酯，有机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的还原剂的种类和量和催化剂的活性和量而改变，其通常为30分钟至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常为-20℃至120℃，优选0℃至80℃。当使用氢化催化剂时，氢气的压力通常为1至100气压。
化合物(III-c)，其中Xa，Xc和Xd为碳原子，且Xb为氮原子，可通过将化合物(VI)进行环化反应而制备。对于环化反应，使用例如，通过加热的方法，使用酸的方法，其类似方法等。对于通过加热的闭环，该反应有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，酰胺，卤代烃，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为50℃至300℃，优选100℃至200℃。
对于使用酸的闭环，使用例如，无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。酸使用的比例为约0.05至100mol，优选约0.1至10mol，每1mol化合物(VI)。该反应有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，优选例如，溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至12小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选0℃至150℃。
化合物(III-d)，其中Xa、Xb和Xd为碳原子，且Xc为氮原子，可通过在酸或碱的存在下缩合化合物(VII)(其中P5或P6表示的基团如P1或P2表示的基团所定义)和化合物(VIII)而制备。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。化合物(VIII)使用的比例为约1.0至20mol，优选约2.0至10mol，每1mol化合物(VII)；酸使用的比例为约2.0至200mol，优选约5.0至100mol，每1mol化合物(VII)；碱使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(VII)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳香有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至250℃，优选0℃至200℃。此外，可使用微波照射以促进反应。
化合物(IX)可通过将化合物(VII)与重氮化试剂和卤化剂反应而制备。重氮化试剂的实例包括亚硝酸，亚硝酸盐，亚硝酸酯等。卤化剂的实例包括卤化磷，琥珀酰亚胺，卤素，卤化氢，卤化物盐，亚硫酰氯及其混合物等。重氮化试剂使用的比例为约1.0至50mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(VII)。卤化剂使用的比例为约2.0至200mol，优选约5.0至100mol，每1mol化合物(VII)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如酯，醚，卤代烃，酮等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至30小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为0℃至150℃，优选0℃至100℃。
化合物(X)可通过将化合物(IX)与肼类进行取代反应而制备。肼类的实例包括碳酸肼水溶液，二氢溴酸肼二水合物，一盐酸肼，二盐酸肼，肼一水合物，一氢溴酸肼，硫酸肼等。为促进反应，该反应也可在酸或碱的存在下进行。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。肼使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至10mol，每1mol化合物(IX)。酸使用的比例为约0.1至200mol，优选约1.0至100mol，每1mol化合物(IX)。碱使用的比例为约0.1至200mol，优选约1.0至100mol，每1mol化合物(IX)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳香有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至30小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为0℃至150℃，优选0℃至100℃。
化合物(III-e)，其中Xb和Xd为碳原子，且Xa和Xc为氮原子，可通过化合物(X)和化合物(XI)在酸或碱的存在下缩合而制备。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。化合物(XI)使用的比例为约1.0至20mol，优选约2.0至10mol，每1mol化合物(X)。酸使用的比例为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(X)。碱使用的比例为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(X)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳香有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至250℃，优选0℃至200℃。此外，可使用微波照射以促进反应。
化合物(XIII)可通过化合物(VII)和化合物(XII)在酸或碱的存在下缩合而制备。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。化合物(XII)使用的比例为约1.0至20mol，优选约2.0至10mol，每1mol化合物(VII)。酸使用的比例为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(VII)。碱使用的比例为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(VII)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳香有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至250℃，优选0℃至200℃。此外，可使用微波照射以促进反应。
化合物(XIV)可通过化合物(XIII)和羟胺在酸或碱的存在下缩合而制备。作为羟胺，可提及羟胺水溶液，羟基氯化铵(hydroxylammonium chloride)，羟基草酸铵，羟基磷酸铵，羟基硫酸铵等。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。羟胺使用的比例为约1.0至20mol，优选约2.0至10mol，每1mol化合物(XIII)。酸使用的比例为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(XIII)。碱使用的比例为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(XIII)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳香有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至250℃，优选0℃至200℃。此外，可使用微波照射以促进反应。
此外，化合物(XIV)也可根据本身已知的方法制备，例如，描述于以下的方法：第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.20，第353-354页(日本化学会编)等，或其类似方法。
化合物(III-f)，其中Xa和Xd为碳原子，且Xb和Xc为氮原子，可通过在脱水剂的存在下将化合物(XIV)进行环化反应而制备。脱水剂的实例包括五氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光气，N，N’-二环己基碳化二亚胺，氧化铝，多磷酸，乙酸酐，乙酰氯，过氧化钠(sodium dioxide)，亚硫酰氯，甲烷磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟乙酸酐等。脱水剂使用的比例为约1.0至50mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(XIV)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，优选例如，溶剂如醚，卤代烃，酯，酮等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至30小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为0℃至150℃，优选0℃至100℃。
化合物(XVI)可通过将化合物(XV)与胺化剂反应而制备。胺化剂的实例包括O-1，3，5-三甲基苯磺酰基羟胺，O-(2，4-二硝基苯基)羟胺，及其混合物等。这些试剂可根据描述于以下的方法而制备，例如，J.Org.Chem.，vol.38，1239页(1973)，J.Org.Chem.，vol.68，7119页(2003)等，或其类似方法。胺化剂使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(XV)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至150℃，优选20℃至80℃。
化合物(III-g)，其中Xa、Xb和Xc为碳原子，且Xd为氮原子，可通过在碱的存在下化合物(XVI)和化合物(XVII)的缩合反应而制备。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐等。碱使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XVI)。化合物(XVII)使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XVI)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至50小时，优选1小时至25小时。反应温度通常为-20℃至150℃，优选0℃至80℃。
化合物(III-h)，其中Xa、Xb和Xc为碳原子，且Xd为氮原子，可通过将化合物(III-g)进行脱羧反应而制备。脱羧反应可根据本身已知方法或其类似方法而进行，且可提及例如，使用酸的方法，其类似方法等。酸的实例包括无机酸，有机酸等。酸使用的比例为约0.0001至20mol，优选约0.01至5.0mol，每1mol化合物(III-g)。该反应有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至200小时，优选30分钟至100小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选0℃至150℃。
将其中R5为羧酸的化合物(III-h)进行酯化以得到其酯形式。酯化反应可根据，例如，描述于以下的方法而进行：第四版实验化学讲座(Courses inExperimental Chemistry)，vol.22，43-54页(日本化学会编)，或其类似方法。
化合物(III-i)其中Xa和Xc为碳原子，且Xb和Xd为氮原子可通过化合物(XVI)和化合物(XVIII)在碱的存在下进行缩合反应而制备。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐等。碱使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XVI)。化合物(XVIII)使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XVI)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至50小时，优选1小时至25小时。反应温度通常为-20℃至150℃，优选0℃至80℃。
化合物(XIX)可通过将化合物(XV)与甲酰化试剂或酰化试剂在碱的存在下反应而制备。碱的实例包括有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等可提及。甲酰化试剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺，N-甲酰基哌啶，N-甲酰基吗啉，甲酸酯如甲酸乙酯等，等，且酰化试剂的实例包括酰胺如N，N-二甲基苯甲酰胺等，等。碱使用的比例为约1.0至50mol，优选约1.0至10mol，每1mol化合物(XV)。甲酰化试剂或酰化试剂使用的比例为约1.0至50mol，优选约1.0至10mol，每1mol化合物(XV)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，卤代烃，芳香烃，饱和烃等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至24小时，优选30分钟至10小时。反应温度通常为-78℃至50℃，优选-78℃至25℃。
此外，化合物(XIX)也可根据本身已知的方法制备，例如，描述于J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，page 3597(1997)，J.Org.Chem.，vol.56，2866页(1991)等的方法，或其类似方法。
化合物(XX)可通过化合物(XIX)和羟胺在酸或碱的存在下缩合而制备。缩合反应可通过类似于从化合物(XIII)制备化合物(XIV)的方法的方法而进行。
化合物(XXI)可通过将化合物(XX)与胺化剂反应而制备。胺化反应可通过类似于从化合物(XV)制备化合物(XVI)的方法的方法而进行。
化合物(III-j)，其中Xb和Xc为碳原子，且Xa和Xd为氮原子，可通过将化合物(XXI)进行环化反应而制备。对于环化反应，使用例如，通过加热的方法，使用酸的方法，使用脱水剂的方法，其类似方法等。通过加热的环化有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，酰胺，卤代烃，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为50℃至300℃，优选100℃至200℃。
对于使用酸的环化，使用例如，无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。酸使用的比例为约0.05至100mol，优选约0.1至10mol，每1mol化合物(XXI)。该反应有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜，有机酸，无机酸，水等，或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至12小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选0℃至150℃。
当脱水剂用于环化时，脱水剂的实例包括五氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光气，N，N’-二环己基碳化二亚胺，氧化铝，过氧化钠，亚硫酰氯，甲烷磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟乙酸酐，乙酸酐，乙酰氯，多磷酸等。脱水剂使用的比例为约1.0至100mol，优选约5.0至30mol，每1mol化合物(XXI)。该反应有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，卤代烃，酮，酸酐等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常为10℃至300℃，优选20℃至150℃。
化合物(XXIII)可通过将化合物(XXII)(其中P7或P8表示的基团如P1或P2表示的基团所定义)与卤化剂反应而制备。卤化剂的实例包括卤化磷，琥珀酰亚胺，卤素，亚硫酰氯，及其混合物等。卤化剂使用的比例为约1.0至100mol，优选约1.0至10mol，每1mol化合物(XXII)。为促进反应，该反应可在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱，碱性盐等可提及。该反应有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至50小时，优选30分钟至12小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选10℃至100℃。
化合物(III-k)，其中Xa、Xc和Xd为碳原子，且Xb为硫原子，可通过将化合物(XXIII)与硫代酰胺(XXIV)反应而制备。和反应通常在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱，碱性盐，芳香胺，叔胺，碱金属氢化物，氨基金属，金属醇盐等。也可使用金属催化剂促进反应。作为金属催化剂，使用不同的具有配体的金属络合物，且例如，可提及钯化合物，镍化合物，铑化合物，钴化合物，铜化合物，铂化合物等。其中，优选钯化合物，镍化合物和铜化合物。使用的硫代酰胺(XXIV)的量为约0.8至10mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(XXIII)。使用的碱的量为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XXIII)。使用的金属催化剂的量为约0.000001至5mol，优选约0.0001至1mol，每1mol化合物(XXIII)。当对氧不稳定的金属催化剂用于该反应时，该反应优选在例如，惰性气体流如氩气，氮气等中进行。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，酯，亚砜，环丁砜，六甲基磷酰胺，水等，其混合溶剂等。反应温度通常为-10℃至250℃，优选0℃至150℃。尽管反应时间根据化合物(XXIII)，硫代酰胺(XXIV)，碱，金属催化剂和溶剂的种类，反应温度等而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。
化合物(III-l)可通过将化合物(III-m)进行还原反应而制备。还原反应可通过类似于从化合物(V)制备化合物(VI)的方法的方法而进行。
化合物(III-m)可通过将化合物(III-l)进行氧化反应而制备。氧化反应可根据本身已知的方法进行，例如，描述于以下的方法：第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.23，pages 1-550(日本化学会编)等，或其类似方法。可提及例如，使用氧化剂的氧化反应，使用草酰氯和二甲基亚砜的Swern氧化反应，使用铬酸的氧化反应，使用四-正丙基高钌(VII)酸铵和N-甲基吗啉N-氧化物等的氧化反应。氧化剂的实例包括有机过酸如过苯甲酸，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，过乙酸等，高氯酸盐如高氯酸锂，高氯酸银，高氯酸四丁基铵等，高碘酸如高碘酸钠，Dess-Martin试剂(Dess-Martinperiodinane)，邻-碘酰基苯甲酸(o-iodoxybenzoic acid)(IBX)等，锰酸如二氧化锰，高锰酸钾等，铅类如四乙酸铅等，铬酸盐如吡啶鎓氯铬酸盐，吡啶鎓重铬酸盐等，无机氮化合物如酰基硝酸酯(acyl nitrate)，四氧化二氮等，卤素化合物如卤素，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)等，磺酰氯，氯胺T(chloramine T)，氧，过氧化氢等。氧化剂使用的比例为约0.8至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(III-l)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。溶剂没有特别限制只要反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。反应温度通常为-78℃至150℃，优选-78℃至100℃。
化合物(III-m)也可根据已知的碳链延长反应从化合物(III-n)制备。碳链延长反应可根据本身已知的方法进行，例如，描述于以下的方法：第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.22，pages 14-30(日本化学会编)等，或其类似方法。
化合物(III-n)可通过将化合物(III-o)与卤化剂反应而制备。卤化可通过类似于从化合物(XXII)制备化合物(XXIII)的方法的方法而进行。
化合物(III-p)可通过将化合物(III-l)进行氧化反应而制备。氧化反应可通过类似于从化合物(III-l)制备化合物(III-m)的方法的方法而进行。
化合物(III-p)也可通过将化合物(III-m)进行还原反应而制备。还原反应可通过类似于从化合物(V)制备化合物(VI)的方法的方法而进行。
化合物(III-p)也可从化合物(III-n)根据已知的甲酰化反应而制备。甲酰化反应可根据本身已知的方法进行，例如，描述于以下的方法：第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.21，pages 23-43(日本化学会编)等，或其类似方法。
化合物(XXV)可通过将化合物(III-p)与甲基化剂反应，然后进行脱水反应而制备。甲基化剂的实例包括甲基锂，甲基溴化镁等。甲基化剂使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(III-p)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，卤代烃等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至30小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为-78℃至50℃，优选-78℃至20℃。
对于脱水反应，使用例如，通过加热的方法，使用酸的方法，使用脱水剂的方法，其类似方法等。通过加热的脱水有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，酰胺，卤代烃，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为50℃至300℃，优选100℃至200℃。
当使用酸时，使用例如，无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。酸使用的比例为约0.05至100mol，优选约0.1至10mol，每1mol化合物(III-p)。该反应有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，优选例如，溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至12小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选0℃至150℃。
当使用脱水剂时，脱水剂的实例包括五氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光气，N，N’-二环己基碳化二亚胺，氧化铝，过氧化钠，亚硫酰氯，甲烷磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟乙酸酐，乙酸酐，乙酰氯，多磷酸等。脱水剂使用的比例为约1.0至100mol，优选约5.0至30mol，每1mol化合物(III-p)。该反应有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，卤代烃，酮，酸酐等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常为10℃至300℃，优选20℃至150℃。
化合物(XXV)也可通过将化合物(III-p)进行亚甲基化反应而制备。亚甲基化反应可根据本身已知的方法进行，例如，描述于第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.19，53-101页(日本化学会编)，第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.25，273-275页(日本化学会编)的方法等，或其类似方法。
化合物(XXVI)可通过将化合物(XXV)进行羟基化反应而制备。羟基化反应可根据本身已知的方法进行，例如，描述于第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.20，39-44页(日本化学会编)，第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，9-15页(日本化学会编)，Chem.Rev.，vol.94，2483页(1994)的方法等，或其类似方法。
化合物(XXVII)可通过将化合物(XXVI)进行闭环反应而制备。闭环反应可根据本身已知的方法进行，例如，描述于以下的方法：第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.20，218-224页(日本化学会编)等，或其类似方法。
化合物(XXVII)可通过将化合物(XXV)进行环氧化反应而制备。环氧化反应可根据本身已知的方法进行，例如，描述于第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.20，213-215页(日本化学会编)，第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，8-9页(日本化学会编)的方法等，或其类似方法。
化合物(XXVIII-a)可通过将化合物(XXVII)与膦酸酯(phosphonate)负碳离子反应而制备，该膦酸酯负碳离子通过碱处理烷基膦酸二酯而制备。作为烷基膦酸二酯，使用氰基甲基膦酸二乙酯，(1-氰基乙基)膦酸二乙酯等。烷基膦酸二酯使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(XXVII)。碱的实例包括金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至1.5mol，每1mol化合物(XXVII)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至50小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为-78℃至200℃，优选0℃至150℃。
化合物(XXX)可通过将化合物(III-p)与膦酸酯负碳离子反应而制备，该膦酸酯负碳离子通过碱处理烷基膦酸二酯而制备。作为烷基膦酸二酯，可使用膦酰基乙酸乙酯二乙酯等。烷基膦酸二酯使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(III-p)。碱的实例包括金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至1.5mol，每1mol化合物(III-p)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至50小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为-78℃至200℃，优选0℃至150℃。
化合物(XXX)也可通过将化合物(III-p)与负碳离子反应然后进行脱水反应而制备，该负碳离子通过碱处理式R3mCH2CO2R4d表示的酯而制备。酯的实例包括乙酸乙酯，丙酸乙酯，苯氧基乙酸甲酯等。酯使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(III-p)。碱的实例包括金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至1.5mol，每1mol化合物(III-p)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至50小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为-78℃至200℃，优选-78℃至50℃。脱水反应可通过类似于从化合物(III-p)制备化合物(XXV)的方法的方法而进行。
作为式R3mCH2CO2R4d表示的酯，可使用可商购的产品或也可通过本身已知的方法制备或其类似方法。
化合物(XXX)也可通过在金属催化剂的存在下缩合化合物(III-n)与化合物(XXIX)而制备。作为金属催化剂，使用各种具有配体的金属络合物，且例如，可提及钯化合物，镍化合物，铑化合物，钻化合物，铜化合物，铂化合物等。其中，优选钯化合物，镍化合物和铜化合物。化合物(XXIX)使用的比例为约0.8至10mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(III-n)。金属催化剂使用的比例为约0.000001至5mol，优选约0.0001至1mol，每1mol化合物(III-n)。在反应优选在碱的存在下进行。碱的实例包括可提及无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(III-n)。当对氧不稳定的金属催化剂用于该反应时，该反应优选在例如，惰性气体流如氩气，氮气等中进行。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。反应温度通常为-10℃至250℃，优选0℃至150℃。
化合物(XXX)也可从化合物(XXXII)根据已知的取代基转化反应而制备。例如，使用以下方法，其中氰基在碱性或酸性条件下水解以得到羧基，且视需要酯化羧基等。
化合物(XXXII)可通过在金属催化剂的存在下缩合化合物(III-n)和化合物(XXXI)而制备。缩合反应可通过类似于从化合物(III-n)制备化合物(XXX)的方法的方法而进行。
化合物(XXXII)也可从化合物(XXX)根据已知的取代基转化反应而制备。例如，使用以下方法，其中酯或羧基酰胺化以得到羧酰胺(carboxamide)，然后将羧酰胺进行脱水反应等。
化合物(XXVIII-a)可通过将化合物(XXX)与三甲基亚砜内鎓盐(trimethylsulfoxonium ylide)反应而制备，该三甲基亚砜内鎓盐通过碱处理三甲基亚砜而制备。作为三甲基亚砜，使用三甲基溴化亚砜，三甲基碘化亚砜等。三甲基亚砜使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(XXX)。碱的实例包括金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至1.5mol，每1mol化合物(XXX)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至50小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为-78℃至200℃，优选0℃至150℃。
化合物(XXVIII-a)也可通过将化合物(XXX)与重氮化合物反应而制备。作为重氮化合物，使用重氮甲烷，2-重氮丙烷，重氮二苯基甲烷，重氮基乙酸甲酯等。重氮化合物使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(XXX)。该反应通过，例如，使用金属催化剂的方法，使用光照辐射的方法，其类似方法等而进行。金属催化剂的实例包括钯化合物[例如：乙酸钯(II)]，铜化合物[例如：乙酰丙酮铜(II)(copper(II)acetylacetonate)，氯化铜(II)等]等。金属催化剂使用的比例为约0.000001至5mol，优选约0.0001至1mol，每1mol化合物(XXX)。当对氧不稳定的金属催化剂用于该反应时，该反应优选在例如，惰性气体流如氩气，氮气等中进行。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至50小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为-78℃至250℃，优选0℃至150℃。
化合物(XXVIII-a)也可根据本身已知的方法通过将化合物(XXX)进行环烷基化反应而制备，例如，描述于Synthesis，vol.4，533页(2002)，Tetrahedron，vol 37.，3229页(1981)，Bull.Chem.Soc.Jpn.，vol.53，160页(1980)，Tetrahedron Lett.，vol.40，3225页(1999)等的方法，或其类似方法。
化合物(XXVIII-a)也可从化合物(XXXIII-a)根据已知的取代基转化反应而制备。取代基转化反应可通过类似于从化合物(XXXII)制备化合物(XXX)的方法的方法而进行。
化合物(XXXIII-a)可通过将化合物(XXXII)进行环烷基化反应而制备。环烷基化反应可通过类似于从化合物(XXX)制备化合物(XXVIII-a)的方法的方法而进行。
化合物(XXXIII-a)也可从化合物(XXVIII-a)根据已知的取代基转化反应而制备。取代基转化反应可通过类似于从化合物(XXX)制备化合物(XXXII)的方法的方法而进行。
化合物(XXVIII-b)可从化合物(XXXIII-b)根据已知的取代基转化反应而制备。取代基转化反应可通过类似于从化合物(XXXII)制备化合物(XXX)的方法的方法而进行。
化合物(XXVIII-c)可从化合物(XXVIII-b)根据已知的碳链延长反应而制备。例如，使用以下反应，其中将化合物(XXVIII-b)的羧基或烷氧基-羰基进行还原反应以得到醇形式，然后将其进行卤化和氰化，且氰基在碱性或酸性条件下水解以得到羧基，或将羧基转化为酯形式等。
化合物(XXXIII-b)可从化合物(XXVIII-b)根据已知的取代基转化反应而制备。取代基转化反应可通过类似于从化合物(XXX)制备化合物(XXXII)的方法的方法而进行。
化合物(XXXIII-c)可从化合物(XXXIII-b)根据已知的碳链延长反应而制备。例如，使用以下反应，其中氰基在碱性或酸性条件下水解以得到羧基，或将羧基转化为酯形式，进行还原反应以得到醇形式，然后进行卤化和氰化等。
化合物(XXXIV)，其中m为1或2，可通过将化合物(XXVIII-b)或(XXVIII-c)进行还原反应而制备。还原反应可通过类似于从化合物(V)制备化合物(VI)的方法的方法而进行。
化合物(XXXV)，其中m为1或2，可通过将化合物(XXXIV)进行氧化反应而制备。氧化反应可通过类似于从化合物(III-l)制备化合物(III-m)的方法的方法而进行。
化合物(XXXVI)，其中m为1或2，可通过在酸或碱的存在下缩合化合物(XXXV)和羟胺而制备。缩合反应可通过类似于从化合物(XIII)制备化合物(XIV)的方法的方法而进行。
化合物(XXXVII)可通过将化合物(XXXVI)进行还原反应而制备。还原反应可通过类似于从化合物(V)制备化合物(VI)的方法的方法而进行。
化合物(XXXVII)也可从化合物(XXXIV)根据已知的取代基转化反应而制备。使用例如，包括将羟基转化为离去基团，然后与胺进行取代反应的方法，包括将离去基团与叠氮化物进行取代反应，并将叠氮基还原为氨基的方法，包括通过光延反应(Mitsunobu反应)将羟基转化为苯二甲酰亚氨基，并去除苯二甲酸的方法，包括将羟基氧化为醛，并将醛进行还原胺化反应的方法等。
化合物(XXXVII)也可通过将化合物(XXXIII-b)或化合物(XXXIII-c)进行还原反应而制备。还原反应可通过类似于从化合物(V)制备化合物(VI)的方法的方法而进行。
化合物(I)可通过将化合物(XXXVII)与羧酸、其盐或其反应性衍生物或异氰酸酯(isocyanate)反应而制备。羧酸的实例包括下式表示的化合物R1-COOH。羧酸的反应性衍生物的实例包括酰基卤如酰基氯，酰基溴等，与吡唑，咪唑，苯并三唑等的酰胺，酸酐如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐等，酰基叠氮物，活性酯如二乙氧基磷酸酯，二苯氧基磷酸酯，对硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，氰基甲基酯，五氯苯基酯，与N-羟基琥珀酰亚胺的酯，与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的酯，与1-羟基苯并三唑的酯，与6-氯-1-羟基苯并三唑的酯，与1-羟基-1H-2-吡啶酮的酯等，活性硫酯如2-吡啶基硫酯，2-苯并噻唑基硫酯等，等。或者不使用该反应性衍生物，所述羧酸或其盐可在合适缩合剂的存在下直接与化合物(XXXVII)反应。缩合剂的实例包括N，N’-二取代的碳化二亚胺如N，N’-二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)盐酸盐等，氮杂环(azolide)如N，N’-羰基二咪唑等，脱水剂如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，三氯氧化磷，烷氧基乙炔等，2-卤代吡啶鎓盐如2-氯甲基吡啶鎓碘化物，2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物等，等。当使用这些缩合剂时，认为该反应经由羧酸的反应性衍生物进行。作为异氰酸酯，可提及例如，式R1-NCO表示的化合物。羧酸，其盐或其反应性衍生物，或异氰酸酯的使用量通常为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(XXXVII)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，芳香有机碱等或其混合溶剂等。当酸性物质被该反应释放时，该反应可在脱酸剂的存在下进行以从反应体系去除酸性物质。脱酸剂的实例包括碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等，有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯等，等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至24小时，优选30分钟至4小时。反应温度通常为0℃至100℃，优选0℃至70℃。
化合物(I)可通过将化合物(XXXVII)与碳酸化剂反应而制备。碳酸化反应可根据，例如，描述于以下的方法而进行：新实验化学讲座(NewExperimental Chemistry Course)，vols.14和15，30-239页(日本化学会编)等，或其类似方法。
式R1-COOH表示的羧酸、其盐或其反应性衍生物，或式R1-NCO表示的异氰酸酯可为可商购的产品，或也可通过本身已知的方法或其类似方法制备。
化合物(I)或化合物(XXXVII)中，其中R2为任选具有取代基的烃基的化合物可通过使用相应的烷化剂(例如，烷基卤，醇的磺酸酯等)在碱的存在下将化合物(I)或化合物(XXXVII)(其中R2为氢原子)进行烷基化反应而制备。烷化剂使用的比例为约1.0至50mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(XXXVII)。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱使用的比例为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(I)或化合物(XXXVII)。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至48小时，优选30分钟至6小时。反应温度通常为-20℃至200℃，优选-10℃至150℃。
化合物(I)，(XXVIII-a)，(XXVIII-b)，(XXVIII-c)，(XXX)，(XXXII)，(XXXIII-a)，(XXXIII-b)，(XXXIII-c)，(XXXIV)，(XXXV)，(XXXVI)和(XXXVII)可作为单一构型异构体或立体异构体，或其混合物而制备。这些异构体每种可通过合成方法，分离方法(例如，浓度，溶剂萃取，柱色谱法，重结晶等)，光学离析方法(例如，分级重结晶，手性柱方法，非对映异构体方法等)而获得为单一产物，每种方法都是本身已知的，等。此外，它们可通过使用加热，酸催化剂，过渡金属络合物，金属催化剂，自由基种类催化剂，光照辐射，强碱催化剂等转化为所需异构体，根据描述于新实验化学讲座(NewExperimental Chemistry Course)，vol.14，251-253页(日本化学会编)，第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，vol.19，273-274页(日本化学会编)等的方法或其类似方法。
(反应02)
Figure A20088002219700581
Figure A20088002219700601
化合物(XXXVIII-a)，该式集合性显示Xc，Xd，R6和R7[Xc:C，Xd:C，R6:-CH2-R3a，R7:-NP1P2]，[Xc:C，Xd:C，R6:H，R7:-NH-CO-R3c]，[Xc:C，Xd:C，R6:NO2，R7:-NH-CO-R3c]，[Xc:C，Xd:C，R6:-NP3P4，R7:-NH-CO-R3c]，[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:-NP5P6]，[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:-N＝C(R3f)N(CH3)2]，[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:-NH-C(R3f)＝N-OH]，[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:Y]，[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:-NH-NH2]，[Xc:C，Xd:N，R6:H，R7:H]，[Xc:C，Xd:N，R6:-CO-R3i，R7:H]，[Xc:C，Xd:N，R6:-C(R3i)＝N-OH，R7:H]，[Xc:C，Xd:C，R6:H，R7:-NP7P8]和[Xc:C，Xd:C，R6:Y，R7:-NP7P8]的组合，其中各符号如上定义，可通过类似于制备化合物(III-l)的方法的方法而制备。
化合物(XXXVIII-b)可通过类似于制备化合物(III-m)的方法的方法而制备，化合物(XXXVIII-c)可通过类似于制备化合物(III-n)的方法的方法而制备，化合物(XXXVIII-d)可通过类似于制备化合物(III-o)的方法的方法而制备，化合物(XXXVIII-e)可通过类似于制备化合物(III-p)的方法的方法而制备，化合物(XXXIX)可通过类似于制备化合物(XXV)的方法的方法而制备，化合物(XL)可通过类似于制备化合物(XXVI)的方法的方法而制备，化合物(XLI)可通过类似于制备化合物(XXVII)的方法的方法而制备，化合物(XLII-a)可通过类似于制备化合物(XXVIII-a)的方法的方法而制备，化合物(XLIII)可通过类似于制备化合物(XXX)的方法的方法而制备，化合物(XLIV)可通过类似于制备化合物(XXXII)的方法的方法而制备，化合物(XLV-a)可通过类似于制备化合物(XXXIII-a)的方法的方法而制备，化合物(XLII-c)可通过类似于制备化合物(XXVIII-c)的方法的方法而制备，化合物(XLII-b)可通过类似于制备化合物(XXVIII-b)的方法的方法而制备，化合物(XLV-b)可通过类似于制备化合物(XXXIII-b)的方法的方法而制备，化合物(XLV-c)可通过类似于制备化合物(XXXIII-c)的方法的方法而制备，化合物(XLVI)可通过类似于制备化合物(XXXIV)的方法的方法而制备，化合物(XLVII)可通过类似于制备化合物(XXXV)的方法的方法而制备，化合物(XLVIII)可通过类似于制备化合物(XXXVI)的方法的方法而制备，化合物(XLIX)可通过类似于制备化合物(XXXVII)的方法的方法而制备，且化合物(L)可通过类似于制备化合物(I)的方法的方法而制备。
化合物(III)可通过将化合物(LI)进行一系列反应步骤(包括环化反应)而制备。一系列反应步骤(包括环化反应)的实例包括从化合物(II)制备化合物(III-a)或(III-b)的方法，从化合物(VI)制备化合物(III-c)的方法，从化合物(VII)制备化合物(III-d)的方法，从化合物(XIV)制备化合物(III-f)的方法，从化合物(X)制备化合物(III-e)的方法，从化合物(XV)制备化合物(III-g)、化合物(III-h)或化合物(III-i)的方法，从化合物(XX)制备化合物(III-j)的方法，从化合物(XXIII)制备化合物(III-k)的方法等，且该反应可通过类似于制备它们的方法的方法而进行。
化合物(LIII)可通过将化合物(LII)进行一系列反应步骤(包括环化反应)而制备。这些反应可通过类似于从化合物(LI)制备化合物(III)的方法的方法而进行。
化合物(LV)可通过将化合物(LIV)进行一系列反应步骤(包括环化反应)而制备。这些反应可通过类似于从化合物(LI)制备化合物(III)的方法的方法而进行。
化合物(I)可通过将化合物(L)进行一系列反应步骤(包括环化反应)而制备。这些反应可通过类似于从化合物(LI)制备化合物(III)的方法的方法而进行。
(反应03)
Figure A20088002219700621
化合物(I-f)可通过将化合物(I)与卤化剂反应以得到化合物(I-a)，然后使用有机硼酸或有机硼酸酯和金属催化剂将该化合物进行缩合反应而制备。卤化剂的实例包括卤化磷，琥珀酰亚胺，卤素，亚硫酰氯，及其混合物等。卤化剂使用的比例为约1.0至100mol，优选约1.0至10mol，每1mol化合物(I)。为促进反应，该反应可在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱，碱性盐等。该反应有利地在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至50小时，优选30分钟至12小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选10℃至100℃。
该缩合反应通过将化合物(I-a)与有机硼酸或有机硼酸酯在金属催化剂的存在下反应而进行。有机硼酸或有机硼酸酯的实例包括式R3o-M表示的化合物，其中M为有机硼酸或有机硼酸酯的硼原子部分。M的优选实例包括二羟基甲硼烷基(dihydroxyboranyl)，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基等。作为金属催化剂，优选钯化合物。该反应通常在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱，碱性盐等。有机硼酸或有机硼酸酯使用的比例为约0.1至10mol，优选约0.8至2.0mol，每1mol化合物(I-a)。金属催化剂使用的比例为约0.000001至5.0mol，优选约0.0001至1.0mol，每1mol化合物(I-a)。碱使用的比例为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(I-a)。当对氧不稳定的金属催化剂用于这些反应时，该反应优选在例如，惰性气体流如氩气，氮气等中进行。该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。该溶剂没有特别限制只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，酯，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为1分钟至200小时，优选5分钟至100小时。反应温度为-10℃至250℃，优选0℃至150℃。
作为式R3o-M表示的有机硼酸或有机硼酸酯，可使用可商购的产品或也可通过本身已知的方法制备或其类似方法。
化合物(I-f)也可通过将化合物(I-a)进行本身已知的所需取代基交换反应而制备。该反应可通过，例如，描述于以下的方法：新实验化学讲座(NewExperimental Chemistry Course)，vols.14和15(由Chemical Society of Japan编辑)等，或其类似方法而进行。
化合物(I-g)，(I-h)，(I-i)和(I-j)可通过类似于从化合物(I)制备化合物(I-f)的方法的方法而制备。
下式表示的化合物或其盐
Figure A20088002219700631
其中各符号如上定义，其为在得到上述化合物(I)的反应步骤中获得的，为新的化合物，且可用作本发明化合物的原料。其中优选化合物包括：
1-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲胺，
1-{2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲胺，
1-[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲胺，
1-[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲胺，
或它们的旋光形式，
或它们的盐等。
在上述各反应中，当起始化合物具有氨基、羧基、羟基或杂环基时，这些基团可被通常在肽化学中使用的保护基等保护。在该情况下，目标化合物可在反应后按需要去除保护基而获得。这些保护基的引入和去除可通过本身已知的方法进行，例如，描述于“Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)等的方法。
关于上述化合物(II)-(LV)的构型异构体，当发生异构化时，可通过例如，常规分离手段如萃取，重结晶，蒸馏，色谱法等分离和纯化而制得纯化合物。此外，双键异构化可通过加热，酸催化剂，过渡金属络合物，金属催化剂，自由基种类(radical species)催化剂，光照辐射或强碱性催化剂等根据描述于新实验化学讲座(New Experimental Chemistry Course)，卷14，p.251-253(日本化学会编)，实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，第四版，卷19，p.273-274(日本化学会编)的方法或其类似方法而进行，从而可得到相应的纯异构体。化合物(I)可根据取代基的种类而具有立体异构体，不仅该异构体本身而且其混合物都包含在本发明中。在上述反应步骤中，当需要时，化合物(I)可通过已知的水解，脱保护，酰化反应，烷基化反应，氢化反应，氧化反应，还原反应，碳链延长反应或取代基交换反应而制备，这些反应单独进行或将它们两种或更多种组合进行。这些反应可例如，根据描述于新实验化学讲座(New Experimental Chemistry Course)，卷14和15，(日本化学会编)等的方法进行。
化合物(I)可通过已知方式，例如，相转移，浓缩，溶剂萃取，分馏，液体转化，结晶，重结晶，色谱法等分离和纯化。
当化合物(I)以游离化合物获得时，其可通过本身已知的方法或其修改形式转化为所需盐；相反地，当化合物(I)以盐获得时，其可通过本身已知的方法或其修改形式转化为游离形式或另一所需盐。
化合物(I)可用作前药。化合物(I)的前药是指在生理条件下在活体内由于酶、胃酸等反应而转化为化合物(I)的化合物，即，根据酶通过氧化，还原，水解，等转化为化合物(I)的化合物；由于胃酸通过水解等转化为化合物(I)的化合物，等。
化合物(I)的前药可为通过将化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的氨基进行二十烷基化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰基氧基甲基化和叔丁基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)中的羟基进行酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羟基进行乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰基化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羧基进行乙基酯化，苯基酯化，羧基甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰基氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化得到的化合物，等)等。任意这些化合物可通过本身已知的方法从化合物(I)制备。
化合物(I)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(I)的化合物，如描述于HIROKAWA SHOTEN出版的医药品的开发(Development ofPharmaceuticals)，卷7，Design of Molecures，p.163-198的那些。
当化合物(I)具有异构体如旋光异构体，立体异构体，位置异构体，旋转异构体等时，任何异构体和混合物包含在化合物(I)中。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，从外消旋化合物分离的旋光异构体也包含在化合物(I)中。这些异构体可作为独立产物通过本身已知的合成手段或分离手段(例如，浓度，溶剂萃取，柱色谱法，重结晶等)，旋光拆分方法(例如，分步重结晶，手性柱方法，非对映异构体方法等)等获得。
化合物(I)由于环C而具有立体异构体，优选为反式。
化合物(I)可为晶体，且单晶和晶体混合物都包含在本发明化合物(I)中。晶体可根据本身已知的结晶方法通过结晶而制备。
化合物(I)可为溶剂合物(例如，水合物等)或非溶剂合物(例如，非-水合物等)，其都包含在本发明化合物(I)中。
用同位素(例如，2H，3H，14C，35S，125I等)标记的化合物也包含在本发明化合物(I)中。
本发明的化合物(I)对褪黑素受体(MT1受体，MT2受体)显示高亲和力。化合物(I)以褪黑素激动剂起作用，具有生理活性如褪黑素受体亲和力等，显示低毒性(例如，急性毒性，慢性毒性，遗传毒性，生殖毒性，心脏毒性(cardiotoxicity)，药物相互作用，致癌性等)，且在稳定性和体内动力学(吸收，分布，代谢，排泄等)方面优异，因此其用作药物产品。化合物(I)在哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仑鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴，人等)中作为褪黑素激动剂，可用作对褪黑素受体具有结合亲和力的组合物(特别是褪黑素受体激动剂)，且可用作可能受褪黑素影响的疾病的预防或治疗药物。作为“可能受褪黑素影响的疾病”，可提及例如，睡眠障碍[例如，内因性睡眠障碍(例如，精神生理性失眠等)，外因性睡眠障碍，昼夜节律障碍(例如，时区改变综合症(时差综合征)，轮班工作睡眠障碍，不规则睡眠-觉醒模式，睡眠时相延迟综合症，睡眠时相前移综合症，非24小时睡眠-觉醒综合症等)，睡眠伴发症(深眠状态，parasomnias)，与内部或精神障碍相关的睡眠障碍(例如，慢性阻塞性肺疾病，阿尔茨海默病，帕金森病，脑血管痴呆，精神分裂症，抑郁症，焦虑性神经症)，失眠等]，神经退行性疾病(例如，老年痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，Creutzfeldt-Jakob疾病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，Huntington’s疾病，脊髓小脑变性，多发性硬化(MS)等)，精神神经症疾病(例如，抑郁症，焦虑，双相性精神障碍，创伤后应激性疾病(PTSD)，季节性忧郁症，精神分裂症等)，记忆障碍(例如，老年痴呆，轻度认知缺损(MCI)，健忘症等)，缺血性中枢神经障碍(例如，脑梗塞，脑出血，脑水肿等)，中枢神经系统损伤(例如，头部创伤，脊髓损伤，颈椎过度屈伸损伤(whiplashinjury)等)，血管性痴呆(例如，多发梗塞性痴呆，Binswanger’s疾病等)，癌症(例如，脑肿瘤，垂体腺瘤，神经胶质瘤，听神经瘤(acoustic schwannoma)，成视网膜细胞瘤，甲状腺癌，咽癌，喉癌，舌癌，胸腺瘤，间皮瘤，乳腺癌，肺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，胃癌，食管癌，十二指肠癌，结肠直肠癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肝细胞癌，胰腺癌，胰腺内分泌肿瘤，胆道癌，胆囊癌，阴茎癌，肾癌，肾盂癌，输尿管癌，肾细胞癌，睾丸瘤，前列腺癌，膀胱癌，外阴癌，子宫癌，子宫颈癌，子宫体癌，子宫肉瘤，绒毛膜疾病，阴道癌，卵巢癌，卵巢生殖细胞瘤，皮肤癌，恶性黑素瘤，蕈样霉菌病，基底细胞瘤，软组织肉瘤，恶性淋巴瘤，Hodgkin’s疾病，骨髓发育不良综合症，多发性骨髓瘤，白血病，急性髓细胞白血病，慢性髓细胞白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，成人T细胞白血病，慢性骨髓增生性疾病，胰腺内分泌肿瘤，纤维性组织细胞瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，未明原发性癌症等)，高胰岛素血症，代谢综合症，肥胖症，糖尿病，糖尿病并发症(例如，糖尿病性视网膜病，糖尿病性神经病，糖尿病肾病等)，高甘油三酸酯血症(高脂血症)，高血压，循环疾病[例如，缺血性心脏病(例如，心肌梗塞，心绞痛等)，大脑卒中，动脉硬化，PTCA后动脉再狭窄等]，下泌尿道疾病或障碍(例如，排尿困难，失禁等)，骨质疏松，生殖疾病和神经内分泌疾病，惊厥，青光眼，头痛，过敏性肠综合征等。此外，其有效用于免疫调节，认知增强，安神，紧张(stress)或调节排卵(例如，避孕等)。
化合物(I)[有时缩写为“本发明的化合物”]可安全地单独口服或肠胃外(例如，皮下，局部的，直肠的，静脉内给药等)给药，或根据常规方法(例如，描述于Japanese Pharmacopoeia的方法等)以含药理可接受的载体的药物组合物的形式，如片剂(包括糖衣片剂，薄膜衣片剂等)，粉末，颗粒，胶囊，液体，乳剂，悬浮液，注射，栓剂，缓释制剂(例如，舌下片剂，微胶囊等)，膏药，口服崩解片剂，口服崩解膜等。
作为药理可接受的载体，可提及作为制剂材料常规使用的各种有机或无机载体物质。例如，用于固体制剂的合适量的添加剂如赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂，或用于液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲液和安抚剂，且当需要时，可适当使用常规防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸附剂，润湿剂等。
作为赋形剂，可提及例如，乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。作为润滑剂，可提及例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等。作为粘合剂，可提及例如，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠等。作为崩解剂，可提及例如，淀粉，羧基甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，L-羟基丙基纤维素等。作为溶剂，可提及例如，注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。作为增溶剂，可提及例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苄基苯甲酸酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。作为悬浮剂，可提及例如，表面活性剂如硬脂酰基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸酯，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，甘油基单硬脂酸酯，等；例如，亲水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素等，等。作为等渗剂，可提及例如，葡萄糖，D-山梨醇，氯化钠，甘油，D-甘露醇等。作为缓冲液，可提及例如，缓冲液如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等，等。作为安抚剂，可提及例如，苄基醇等。作为防腐剂，可提及例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苄基醇，苯乙基醇，脱氢乙酸，山梨酸等。作为抗氧化剂，可提及例如，亚硫酸盐，抗坏血酸，α-生育酚等。
尽管本发明的化合物的剂量根据给药对象，给药途径和症状而改变且没有特别限制，例如，对于口服给药于成人患者用于治疗失眠，作为本发明的化合物(其为活性成分)，其为约0.001至约3mg/kg体重，优选约0.005至约2mg/kg体重，更优选约0.01至约1mg/kg体重。该剂量理想的根据症状每天给药约1至3次。
本发明的化合物在上述“药物(药物组合物)”中的含量为整个组合物的约0.01至100wt％。
当本发明的化合物施用于上述疾病的每一种时，其可以与该疾病通常使用的药物或治疗方法的合适组合而使用。
在下文中，本发明的化合物与并用药物的组合使用称为“本发明的组合药物”。
作为这些并用药物，可提及例如，睡眠诱导剂(例如，GABA系统睡眠诱导剂如溴替唑仑，艾司唑仑，氟西泮，硝西泮，三唑仑，氟硝西泮，氯甲西泮，利马扎封，夸西泮，佐匹克隆，右佐匹克隆，唑吡坦，扎来普隆，茚地普隆(indiplon)，gabaxadol等；非-GABA系统睡眠诱导剂如eplivaserin，普凡色林(pruvanserin)，苯海拉明，曲唑酮，多塞平等，等)，抗抑郁药(例如，氟西汀，舍曲林，帕罗西汀，文拉法辛，奈法唑酮，瑞波西汀，米氮平，丙米嗪盐酸盐，度洛西汀，依他普仑，米非司酮，多塞平，等)，抗焦虑药(例如，阿普唑仑，溴西泮，氯氮卓，地西泮，依替唑仑，氟托西泮，劳拉西泮，等)，阿尔茨海默病的治疗剂(例如，胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐，利伐斯的明，雪花胺，zanapezil等；大脑功能活化剂如艾地苯醌，美金刚，长春西丁等；抑制进展(progression)的药剂如Alzhemed等，等)，抗帕金森药(例如，L-DOPA，司来吉兰，卡比多巴+左旋多巴，培高利特，罗匹尼罗，卡麦角林，普拉克索，entacaprone，拉扎贝胺等)，肌萎缩侧索硬化的治疗剂(例如，利鲁唑，美卡舍明，加巴喷丁，等)，神经营养因子，精神分裂症的治疗剂(例如，奥氮平，利培酮，喹硫平，伊潘立酮，等)，降血脂药(例如，辛伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，等)，抗高血压剂(例如，卡托普利，地拉普利，依那普利，硝苯地平，尼卡地平，氨氯地平，阿普洛尔，普萘洛尔，美托洛尔，氯沙坦，缬沙坦，坎地沙坦，等)，糖尿病的治疗剂(例如，吡格列酮，罗格列酮，二甲双胍，格列本脲，那格列奈，伏格列波糖，等)，抗血小板药(例如，噻氯匹定，肝素，尿激酶，阿替普酶，替来激酶，那沙普酶，西洛他唑，等)，抗氧化剂(例如，亚麻酸，抗坏血酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，生育酚，等)，维生素(例如，生育酚，抗坏血酸，等)，性激素(例如，雌激素，雌酮，雌二醇，等)，抗炎剂(例如，泼尼松龙，倍他米松，地塞米时松，等)，非甾体抗炎药(例如，吲哚美辛，布洛芬，乙酰基水杨酸，双氯芬酸，萘普生，吡罗昔康，等)，COX-2抑制剂(例如，塞来考昔，罗非考昔，等)，大脑循环代谢促进剂(例如，麦角溴烟酯，异丁司特，艾芬地尔，等)，抗惊厥剂(例如，卡马西平，丙戊酸，氯硝西泮，氨己烯酸，拉莫三嗪，加巴喷丁，等)及其药理可接受的盐等。
通过组合本发明的化合物和并用药物，可获得以下优异效果，如
(1)与单一给药本发明的化合物或并用药物相比，剂量可减少，
(2)并用药物可根据患者的症状(轻症，重症等)选择，
(3)可通过选择具有与本发明的化合物不同作用和机理的并用药物将治疗时间设定的较长，
(4)可通过选择具有与本发明的化合物不同作用和机理的并用药物设计成持续治疗效果，
(5)通过组合使用本发明的化合物和并用药物可提供协同效应，等。
本发明的组合药物具有低毒性，且可根据本身已知的方法混合例如，本发明的化合物和/或上述并用药物和药理可接受的载体以得到药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂，薄膜片剂)，粉末，颗粒，胶囊，溶液，乳剂，悬浮液，注射剂，栓剂，缓释制剂(例如，舌下片剂，微胶囊等)，膏药，口服崩解片剂，口服崩解膜等，其可安全的以口服或肠胃外(例如，皮下，局部的，直肠的，静脉内给药等)给药。
作为可用于制备本发明的组合药物的药理可接受的载体，可提及作为制剂材料常规使用的各种有机或无机载体物质。例如，用于固体制剂的合适量的添加剂如赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂，或用于液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲液和安抚剂，和当需要时，可恰当使用常规防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸附剂，润湿剂等。
当使用本发明的组合药物时，本发明的化合物和并用药物的给药时间没有限制，且本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或并用药物的药物组合物可同时或在不同时间给药于给药对象。并用药物的剂量可根据临床使用的剂量而确定，可根据给药对象，给药途径，疾病，组合等而合适选择。
本发明的化合物和并用药物的给药方式没有特别限制，只要其足以保证本发明的化合物和并用药物组合给药。该给药方式的实例包括以下：
(1)给药通过同时加工本发明的化合物和并用药物获得的单一制剂，(2)通过相同给药途径同时给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，(3)通过相同给药途径以相继方式给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，(4)通过不同给药途径同时给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，(5)通过不同给药途径以相继方式给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备(例如，以本发明的化合物和并用药物的顺序给药，或以相反顺序给药)等。
在本发明的组合药物中本发明的化合物与并用药物的配合比例可根据给药对象，给药途径，疾病等而合适选择。
例如，本发明的化合物在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而改变，且通常为约0.01至100wt％，优选约0.1至50wt％，还优选约0.5至20wt％，基于整个制剂。
尽管并用药物在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而改变，其通常为约0.01至100wt％，优选约0.1至50wt％，还优选约0.5至20wt％，基于整个制剂。
尽管添加剂如载体等在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而改变，其通常为约1至99.99wt％，优选约10至90wt％，基于整个制剂。
类似含量可用于本发明的化合物和并用药物的单独制剂。
在本说明书序列表中的SEQ ID NOs显示以下序列。
SEQ ID NO：1显示编码全长人褪黑素1受体(人MT1受体)的cDNA片段的碱基序列。(参见Gen Bank ACCESSION No.NM_005958)
SEQ ID NO：2显示编码全长人褪黑素2受体(人MT2受体)的cDNA片段的碱基序列。(参见Gen Bank ACCESSION No.NM_005959)
实施例
本发明通过以下参考例、实施例、制剂例和实验例进行详细说明。然而，该这些例子仅为示例且不限制本发明。本发明可进行修改而不偏离发明范围。在以下参考例和实施例中，“室温”通常指约10℃至约35℃，“％”当用于产率(yield)时为mol/mol％，用于色谱法的溶剂时为体积％，用于其它时为重量％。M是指mol/L。
其它文中缩写是指以下意思。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
甲醇-d4：氘代甲醇
1H-NMR：质子核磁共振
实施例中柱色谱法的洗脱在TLC(薄层色谱法)的观测下进行。在TLC观测中，由Merck公司生产的60F254或由Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的NH(DM1020)用作TLC板。
除非另有所述，装填在柱中的硅胶为硅胶60(70-230目筛或230-400目筛)(由Merck公司制备)或PURIF-pack(SI 60μm)(由Moritex Corporation制备)。当描述硅胶色谱法(NH)时，使用CHROMATOREX-NH DM1020(100-200目筛)(由Fuji Silysia Chemical Ltd.生产)或PURIF-pack(NH 60μm)(由Moritex Corporation生产)。而且，除非另有所述，硅胶柱色谱法的洗脱溶剂为按体积比。
对于通过TLC的制备性纯化，除非另有所述，使用Merck公司生产的60F254。当涉及TLC(NH)，使用Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的NH(DM1020)。除非另有所述，洗脱溶剂为按体积比。
通过HPLC(高效液相色谱法)的制备性分离和纯化通过使用以下装置和条件(条件A和条件B)进行。
条件A
装置：Gilson高通量纯化系统
柱：YMC CombiPrep ODS-A S-5μm，50×20mm
溶剂：A；0.1％三氟乙酸水溶液，B；0.1％三氟乙酸乙腈溶液
梯度：A/B＝100/0至A/B＝0/100
检测：UV 220nm
条件B
装置：Waters制备性HPLC系统
柱：Develosil ODS-UG-10柱，50×100mm或YMC CombiPrep ODS-AS-5μm，50×20mm
溶剂：A；0.1％三氟乙酸水溶液，B；0.1％三氟乙酸乙腈溶液
梯度：A/B＝100/0至A/B＝0/100
检测：UV 220nm
在参考例和实施例中，1H-NMR波谱使用四甲基硅烷作为内标测量，化学位移以δ值表示，偶合常数以Hz表示。
在以下参考例和实施例中，熔点、质谱(MS)和核磁共振谱(NMR)在以下条件下测量。
熔点装置：柳本微量熔点测定器，或Buchi B-545熔点测定器
MS测量仪器：Waters ZMD，Waters ZQ，或Thermo Fisher Scientific Inc.Finnigan LCQ Advantage MAX，离子化方法：电喷雾离子化(ESI)
NMR测量仪器：Varian，Inc.，Varian Mercury 300(300MHz)，Varian，Inc.，Varian VNMRS-400(400MHz)或Bruker BioSpin AVANCE 300(300MHz)
参考例1
1H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219700731
将3-氨基-邻-甲基苯甲酸甲酯(methyl 3-amino-o-toluate)(100g，605mmol)、四氟硼酸铵(83.0g，787mmol)在水(600mL)中的溶液和浓盐酸(121mL，3.93mmol)的混合物冷却至0℃，将亚硝酸钠(41.8g，605mmol)在水(88mL)中的溶液经25分钟滴加至该混合物。将该混合物搅拌35分钟，然后通过过滤收集生成的固体。将该固体用水、甲醇和乙醚洗涤，在氮气氛下干燥，然后添加至乙酸钾(65.4g，666mmol)和18-冠醚-6(18-crown-6)(4.50g，17.0mmol)在氯仿(1.37L)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后添加水(700mL)。分离有机层并用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。残余物用己烷研磨，过滤收集，得到标题化合物(63.0g，产率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(3H，s)，7.47(1H，dd，8.4，7.2Hz)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝7.2Hz)，8.61(1H，s)，
MS(ESI+)：177(M+H).
参考例2
2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219700741
向1H-吲唑-4-甲酸甲酯(63.0g，358mmol)在乙酸乙酯(1.19L)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(trimethyloxonium tetrafluoroborate)(68.8g，465mmol)，且混合物在氮气氛下在室温搅拌12小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(57.0g，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，4.27(3H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.4，7.2Hz)，7.91(1H，d，J＝6.4Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.42(1H，s)，
MS(ESI+)：191(M+H).
参考例3
(2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇
Figure A20088002219700742
在氮气氛下在0℃，向氢化铝锂(14.27g，421mmol)在四氢呋喃(315mL)中的悬浮液中添加2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(40.0g，210mmol)在四氢呋喃(106mL)中的溶液，且混合物在室温搅拌1小时。反应溶液在0℃用乙醚稀释，添加水(15mL)，10％氢氧化钠水溶液(15mL)和水(30mL)，搅拌混合物直到没有气体产生。所得沉淀通过过滤收集，且用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯和己烷研磨，得到标题化合物(30.7g，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79(1H，t，J＝6.0Hz)，4.23(3H，s)，4.93(2H，d，J＝6.0Hz)，7.01(1H，d，J＝6.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.8，6.4Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，s).
参考例4
2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛
Figure A20088002219700751
在氮气氛下，在-78℃将二甲基亚砜(70.0mL，987mmol)添加至草酰氯(43.2mL，493mmol)在二氯甲烷(2.47L)中的溶液中，且将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物添加(2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇(40.0g，247mmol)，且将该混合物搅拌1小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(139mL，987mmol)，且将该混合物搅拌1小时，经4小时温热至室温。向该反应混合物添加氯化铵水溶液，且将混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶(二氯甲烷/己烷)纯化，得到标题化合物(36.3g，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.29(3H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.67(1H，d，J＝6.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)，8.61(1H，s)，10.1(1H，s)，
MS(ESI+)：161(M+H).
参考例5
1-氨基-3-(羟基甲基)吡啶鎓2，4-二硝基苯酚盐(2，4-dinitrobenzenolate)
Figure A20088002219700752
在40℃，向1-(氨基氧基)-2，4-二硝基苯(117g，0.590mol)在乙腈(1.18L)中的溶液中添加3-吡啶甲醇(64.1g，0.590mol)，且将该混合物搅拌24小时。在减压下蒸发溶剂，然后残余物用二氯甲烷(1L×2)洗涤，得到标题化合物(150g，产率83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.70(2H，s)，5.87(1H，br s)，6.32(1H，d，J＝10.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.0，6.4Hz)，8.15(1H，d，J＝8.0Hz)，8.49(2H，s)，8.59(1H，d，J＝3.2Hz)，8.66(1H，d，J＝6.4Hz)，8.71(1H，s).
参考例6
(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇
Figure A20088002219700761
在室温向1-氨基-3-(羟基甲基)吡啶鎓2，4-二硝基苯酚盐(100g，323mmol)在乙腈(1.08L)中的溶液中添加2N氢氧化钠(485mL)，且将该混合物搅拌12小时。在减压下蒸发乙腈，且残余水溶液用氯仿萃取3次。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(14.0g，产率29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.59(3H，s)，4.05(1H，br s)，5.04(2H，d，J＝4.4Hz)，6.95(1H，t，J＝6.8Hz)，7.45(1H，d，J＝6.8Hz)，8.42(1H，d，J＝6.8Hz)，
MS(ESI+)：164(M+H).
参考例7
2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛
Figure A20088002219700762
在氮气氛下，在-78℃向草酰氯(16.0mL，180mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加二甲基亚砜(30.0mL，0.420mol)，且将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物添加(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(23.0g，0.141mmol)在二氯甲烷(82mL)中的溶液，且将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(99.0mL，0.710mol)，且将该混合物搅拌1小时，然后温热至室温。减压浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝1/10)纯化，得到标题化合物(19.0g，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.68(3H，s)，7.15(1H，t，J＝6.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.73(1H，dd，J＝6.8，1.2Hz)，10.62(1H，s)，
MS(ESI+)：162(M+H).
参考例8
4-(羟基甲基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure A20088002219700771
向1-氨基-3-(羟基甲基)吡啶鎓2，4-二硝基苯酚盐(200g，0.650mol)在二甲基甲酰胺(1.3L)中的溶液中添加碳酸钾(224g，1.62mol)。在室温向该混合物添加2-丁酸乙酯(72.8g，0.650mol)，且将该混合物搅拌12小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，得到标题化合物(41.0g，产率27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，2.65(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，4.86(2H，d，J＝8.0Hz)，5.03(1H，t，J＝7.6Hz)，6.87(1H，t，J＝6.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.37(1H，dd，J＝6.8，1.2Hz).
参考例9
(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)甲醇
Figure A20088002219700772
将4-(羟基甲基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(41.0g，0.180mol)和40％硫酸水溶液(350mL)的混合物在100℃搅拌2小时。反应混合物用10％氢氧化钠水溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(28.0g，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(1H，br s)，2.48(3H，s)，4.84(2H，s)，6.34(1H，s)，6.65(1H，t，J＝6.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝6.8，1.2Hz)，8.28(1H，d，J＝6.8Hz)，
MS(ESI+)：163(M+H).
参考例10
2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-甲醛
Figure A20088002219700781
在氮气氛下，在-78℃向草酰氯(18.9mL，216mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加二甲基亚砜(35.4mL，499mmol)，且将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物添加(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)甲醇(27.0g，166mmol)在二氯甲烷(133mL)中的溶液，且将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(117mL，831mmol)，将该混合物搅拌1小时，然后温热至室温。减压浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)纯化，得到标题化合物(7.00g，产率26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(3H，s)，6.85(1H，t，J＝6.8Hz)，7.10(1H，s)，7.67(1H，d，J＝6.8Hz)，8.58(1H，dd，J＝6.8，0.8Hz)，10.05(1H，d，J＝0.8Hz)，
MS(ESI+)：161(M+H).
参考例11
(2E)-3-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯酸乙酯
Figure A20088002219700782
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(1.26g，31.5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(ethyl diethylphosphonoacetate)(7.06g，31.5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，且将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物添加2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛(4.60g，28.7mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，且将混合物经2小时温热至室温。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)纯化，得到标题化合物(6.50g，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.26-7.33(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝6.8，2.2Hz)，7.90(1H，d，J＝16Hz)，8.20(1H，s).
参考例12
(2E)-3-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙烯酸乙酯
Figure A20088002219700791
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(1.42g，35.5mmol)在四氢呋喃(35mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(7.10mL，35.5mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液，且将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物添加2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(5.20g，32.3mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液，且混合物经4小时温热至室温。然后添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(6.30g，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，2.64(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.6Hz)，6.99(1H，t，J＝6.8Hz)，7.56(1H，d，J＝5.6Hz)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz)，7.81(1H，d，J＝16.0Hz)，8.48(1H，dd，J＝6.8，0.8Hz).
参考例13
(2E)-3-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)丙烯酸乙酯
Figure A20088002219700792
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(2.70g，61.8mmol)在四氢呋喃(42mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(13.8g，61.8mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，且将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物添加2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-甲醛(9.00g，56.2mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，且混合物经4小时温热至室温。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝3/1)，得到标题化合物(11.8g，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝6.8Hz)，2.52(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，6.58(1H，s)，6.71(1H，t，J＝7.2Hz)，7.27(1H，d，J＝6.8Hz)，7.78(1H，d，J＝16Hz)，8.38(1H，d，J＝6.8Hz)，
MS(ESI+)：231(M+H).
参考例14
反-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(0.650g，15.6mmol)在二甲基亚砜(5.0mL)中的悬浮液中，添加三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)(3.34g，15.6mmol)在二甲基亚砜(35mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯酸乙酯(3.00g，13.0mmol)在二甲基亚砜(30mL)中的溶液，混合物在室温搅拌12小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(1.10g，产率35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41-1.46(1H，m)，1.61-2.04(1H，m)，2.01-2.05(1H，m)，2.71-2.76(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22(3H，s)，6.73(1H，d，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，s).
参考例15
2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙烷甲酸乙酯
Figure A20088002219700811
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(0.830g，20.8mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(4.57g，20.8mmol)在二甲基亚砜(35mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙烯酸乙酯(4.00g，17.3mmol)在二甲基亚砜(30mL)中的溶液，混合物在室温搅拌14小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(1.84g，产率43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.69-1.81(2H，m)，2.47-2.52(1H，m)，2.60(3H，s)，2.88-2.96(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，6.85(1H，t，J＝6.8Hz)，7.13(1H，d，J＝6.8Hz)，8.32(1H，d，J＝6.8Hz).
参考例16
反-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙烷甲酸乙酯
Figure A20088002219700812
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(1.64g，41.0mmol)在二甲基亚砜(30mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(9.01g，41.0mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(7.86g，34.1mmol)在二甲基亚砜(120mL)中的溶液，混合物在室温搅拌14小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(5.10g，产率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36-1.41(1H，m)，1.59-1.65(1H，m)，1.94-1.98(1H，m)，2.49(3H，s)，2.62-2.67(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，6.37(1H，s)，6.58(1H，t，J＝7.2Hz)，6.72(1H，d，J＝7.2Hz)，8.24(1H，d，J＝7.2Hz).
参考例17
反-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇
在氮气氛下，在0℃向反-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯(3.89g，15.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加氢化铝锂(0.540g，15.9mmol)，将该混合物搅拌10分钟。向反应混合物添加乙酸乙酯、水和10％氢氧化钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用2N盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.00g，产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-0.97(1H，m)，1.13-1.17(1H，m)，1.46(1H，t，J＝5.6Hz)，2.05-2.08(1H，m)，3.59-3.65(1H，m)，3.76-3.80(1H，m)，4.23(3H，s)，6.72(1H，d，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，s)，
MS(ESI+)：203(M+H).
参考例18
[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219700822
在氮气氛下，在0℃向参考例15获得的2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙烷甲酸乙酯(1.80g，7.37mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加氢化铝锂(0.250g，7.37mmol)，将该混合物搅拌10分钟。向反应混合物添加乙酸乙酯、水和10％氢氧化钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用2N盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.30g，产率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06-1.11(1H，m)，1.24-1.29(1H，m)，1.34-1.42(1H，m)，2.18-2.19(1H，m)，2.60(3H，s)，3.32(1H，dd，J＝10.8，9.2Hz)，4.02(1H，dd，J＝10.8，4.8Hz)，6.86(1H，t，J＝6.8Hz)，7.09(1H，d，J＝7.2Hz)，8.33(1H，d，J＝6.8Hz)，
MS(ESI+)：204(M+H).
参考例19
反-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219700831
在氮气氛下，在0℃向反-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙烷甲酸乙酯(5.40g，22.1mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加氢化铝锂(0.750g，22.1mmol)，将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物添加乙酸乙酯、水和10％氢氧化钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用2N盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.30g，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-1.10(2H，m)，1.44-1.52(1H，m)，1.72(1H，t，J＝4.8Hz)，1.93-1.98(1H，m)，2.49(3H，s)，3.62-3.78(2H，m)，6.43(1H，s)，6.56(1H，t，J＝6.8Hz)，6.67(1H，d，J＝7.2Hz)，8.21(1H，d，J＝6.8Hz)，
MS(ESI+)：203(M+H).
参考例20
反-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲醛
将反-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇(500mg，2.47mmol)，4
Figure A20088002219700842
分子筛(200mg)，4-甲基吗啉N-氧化物(4-methylmorpholine N-oxide)(724mg，6.18mmol)和四-正丙基高钌(VII)酸铵(tetra-n-propylammoniumperruthenate(VII))(43.6mg，0.124mmol)溶于乙腈(25mL)，混合物在室温搅拌2小时。添加2-丙醇，将该混合物搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(382mg，产率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.84(2H，m)，2.19-2.33(1H，m)，2.80-2.91(1H，m)，4.23(3H，s)，6.77(1H，d，J＝6.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.5，6.9Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H，s)，9.42(1H，d，J＝4.7Hz)，
MS(ESI+)：201(M+H).
参考例21
2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙烷甲醛
Figure A20088002219700843
将参考例18获得的[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙基]甲醇(900mg，4.43mmol)，4分子筛(400mg)，4-甲基吗啉N-氧化物(1.30g，11.1mmol)和四-正丙基高钌(VII)酸铵(77.8mg，0.221mmol)溶于乙腈(45mL)，混合物在室温搅拌2小时。添加2-丙醇，将该混合物搅拌30分钟，然后过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝50/50→80/20)纯化，得到标题化合物(564g，产率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-1.87(1H，m)，1.94-2.05(1H，m)，2.60(3H，s)，2.62-2.73(1H，m)，2.99-3.07(1H，m)，6.84-6.90(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)，8.36(1H，dd，J＝6.9，1.1Hz)，9.35(1H，d，J＝4.7Hz)，
MS(ESI+)：202(M+H).
参考例22
反-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙烷甲醛
将反-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲醇(2000mg，9.89mmol)，4
Figure A20088002219700852
分子筛(800mg)，4-甲基吗啉N-氧化物(1.74g，14.8mmol)和四-正丙基高钌(VII)酸铵(174mg，0.494mmol)溶于乙腈(100mL)，混合物在室温搅拌2小时。添加2-丙醇且将该混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.62g，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.68(1H，m)，1.72-1.82(1H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.50(3H，s)，2.68-2.82(1H，m)，6.32(1H，s)，6.60(1H，t，J＝7.2Hz)，6.76(1H，d，J＝7.2Hz)，8.27(1H，d，J＝7.1Hz)，9.47(1H，d，J＝4.4Hz)，
MS(ESI+)：201(M+H).
参考例23
反-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲醛肟(carbaldehyde oxime)
Figure A20088002219700853
将反-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲醛(330mg，1.65mmol)，8M氢氧化钠水溶液(824μL，6.59mmol)和羟胺盐酸盐(378mg，5.44mmol)溶于乙醇/水(15mL/3mL)，混合物在60℃搅拌3小时。浓缩反应溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(349mg，产率98％)。
MS(ESI+)：216(M+H).
参考例24
2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙烷甲醛肟
Figure A20088002219700861
将参考例21获得的2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙烷甲醛(560mg，2.78mmol)，8M氢氧化钠水溶液(1.39mL，11.1mmol)和羟胺盐酸盐(592mg，9.18mmol)溶于乙醇/水(22mL/6mL)，混合物在70℃搅拌16小时。浓缩反应溶液，添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(196mg，产率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.70(2H，m)，2.03-2.17(0.6Hz，m)，2.61(1.8H，s)，2.62(1.2H，s)，2.69-2.78(1H，m)，2.81-2.91(0.4H，m)，6.33(0.4H，d，J＝8.2Hz)，6.83-6.90(1H，m)，6.99-7.03(0.6H，m)，7.05-7.09(0.4H，m)，7.29(0.6H，d，J＝7.4Hz)，8.30-8.35(1H，m)，8.63(0.4H，br s)，9.38(0.6H，brs).
参考例25
反-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙烷甲醛肟
Figure A20088002219700862
将反-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙烷甲醛(1.62g，8.08mmol)，8M氢氧化钠水溶液(4.04mL，32.3mmol)和羟胺盐酸盐(1.85g，26.7mmol)溶于乙醇/水(65mL/13mL)，混合物在60℃搅拌3小时。浓缩反应溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(1.67g，产率96％)。
MS(ESI+)：216(M+H).
参考例26
反-1-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219700871
在室温向氢化铝锂(319mg，8.61mmol)在四氢呋喃(17mL)中的悬浮液中添加反-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲醛肟(349mg，1.62mmol)在四氢呋喃(17mL)中的溶液，混合物在60℃搅拌1小时。在冰冷却下添加硫酸钠十水合物(3.5g)，混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(325mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-0.94(1H，m)，1.05-1.14(1H，m)，1.39-1.51(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.80(2H，dd，J＝6.7，2.1Hz)，4.23(3H，s)，6.70(1H，d，J＝7.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，s)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：202(M+H).
参考例27
1-[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219700872
在室温向氢化铝锂(150mg，3.24mmol)在四氢呋喃(8mL)中的悬浮液中添加参考例24获得的2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙烷甲醛肟(175mg，0.809mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液，混合物在室温搅拌30分钟。在冰冷却下添加硫酸钠十水合物(1.8g)，混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(8mL)，在0℃将该溶液添加至氢化铝锂(150mg，3.24mmol)在四氢呋喃(8mL)中的悬浮液中，混合物在室温搅拌3小时。在冰冷却下添加硫酸钠十水合物(1.8g)，混合物通过硅藻土过滤，得到标题化合物(98.9mg，产率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.09(1H，m)，1.12-1.20(1H，m)，1.45-1.58(1H，m)，2.26-2.35(1H，m)，2.61(3H，s)，2.68-2.77(1H，m)，2.83-2.91(1H，m)，6.80-6.86(1H，m)，6.91-6.95(1H，m)，8.29(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：203(M+H).
参考例28
反-1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219700881
在室温向氢化铝锂(1.18g，31.0mmol)在四氢呋喃(70mL)中的悬浮液中添加反-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙烷甲醛肟(1.67g，7.76mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1.5小时。在冰冷却下添加硫酸钠十水合物(17g)，混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.39g，产率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.97(1H，m)，0.99-1.11(1H，m)，1.30-1.40(1H，m)，1.80-1.91(1H，m)，2.50(3H，s)，2.71-2.89(2H，m)，6.40(1H，s)，6.56(1H，t，J＝6.9Hz)，6.65(1H，d，J＝6.9Hz)，8.20(1H，d，J＝6.9Hz)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：202(M+H).
参考例29
1-[(1S，2S)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐
Figure A20088002219700882
向{[(1S，2S)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.68g，8.89mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加4M盐酸/乙酸乙酯(50mL)溶液，混合物在室温搅拌3小时。在减压下浓缩溶剂，所得晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(2.40g，产率98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.94-1.28(2H，m)，1.43-1.50(1H，m)，2.29-2.35(1H，m)，2.73-3.06(2H，m)，4.18(3H，s)，6.69(1H，d，J＝6.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.5，6.9Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz)，8.37(3H，br s)，8.78(1H，s)，11.58(1H，br s)，
熔点：211-212℃，
[α]D 20：+27.5°(c 0.50，甲醇)，
元素分析：对于C12H17N3Cl2
计算值(％)：C，52.57；H，6.25；N，15.33；Cl，25.86
实测值(％)：C，52.20；H，6.27；N，15.25；Cl，25.53.
参考例30
1-[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐
向{[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.68g，8.89mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加4M盐酸/乙酸乙酯(50mL)溶液，混合物在室温搅拌2小时。在减压下浓缩溶剂，所得晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(2.38g，产率98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01-1.26(2H，m)，1.40-1.57(1H，m)，2.24-2.40(1H，m)，2.77-3.03(2H，m)，4.20(3H，s)，6.70(1H，d，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.7，6.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.7Hz)，8.29(3H，br s)，8.75(1H，s)，9.39(1H，br s)，
熔点：210-212℃，
[α]D 20：-27.6°(c 0.52，甲醇)，
元素分析：对于C12H17N3Cl2
计算值(％)：C，52.57；H，6.25；N，15.33；Cl，25.86
实测值(％)：C，52.17；H，6.38；N，15.16；Cl，25.65.
参考例31
1-乙酰基-4-溴-1H-吲唑
Figure A20088002219700901
在室温向3-溴-2-甲基苯胺(2.00mL，16.0mmol)和乙酸钾(1.60g，16.3mmol)在甲苯(160mL)中的混合物中添加乙酸酐(4.54mL，48.0mmol)，混合物在60℃搅拌30分钟。添加亚硝酸异戊酯(3.22mL，24.0mmol)，混合物在60℃搅拌18小时。反应混合物用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物的粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.79(3H，s)，7.36-7.42(1H，m)，7.46-7.50(1H，m)，8.13(1H，s)，8.35-8.40(1H，m).
参考例32
4-溴-1H-吲唑
将参考例31获得的1-乙酰基-4-溴-1H-吲唑的粗品悬浮于6M盐酸(32mL)，混合物在60℃搅拌2小时，然后用8M氢氧化钠水溶液碱化。所得沉淀通过过滤收集，并溶于乙酸乙酯。该溶液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(2.24g，从参考例31起计算的总产率，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(1H，dd，J＝8.3，7.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，7.43-7.47(1H，m)，8.11(1H，d，J＝0.8Hz)，10.59(1H，br s)，
MS(ESI+)：197(M+H).
参考例33
4-溴-2-甲基-2H-吲唑
Figure A20088002219700911
在室温向4-溴-1H-吲唑(2.24g，11.4mmol)在乙酸乙酯(110mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(trimethyloxonium tetrafluoroborate)(2.19g，14.8mmol)，将该混合物搅拌3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)，得到标题化合物(2.29g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.23(3H，s)，7.13(1H，dd，J＝8.5，7.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.2，0.8Hz)，7.60-7.64(1H，m)，7.91(1H，m)，
MS(ESI+)：211(M+H).
参考例34
3-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-醇
Figure A20088002219700912
在氩气氛下，将4-溴-2-甲基-2H-吲唑(1.00g，4.74mmol)，炔丙基醇(1.10mL，18.9mmol)和二氯化二(三苯基膦)合钯(II)(bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride)(665mg，0.947mmol)在三乙胺(47mL)中的混合物在70℃搅拌14小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，将不溶物质过滤掉。滤液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝70/30→100/0)，所得粗品用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(403mg，产率46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(1H，t，J＝6.3Hz)，4.20(3H，s)，4.57(2H，d，J＝6.3Hz)，7.18-7.24(1H，m)，7.65-7.71(1H，m)，7.93(1H，s)，
熔点：139-140℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：187(M+H)，
元素分析：对于C11H10N2O
计算值(％)：C，70.95；H，5.41；N，15.04
实测值(％)：C，70.98；H，5.50；N，15.05.
参考例35
(2Z)-3-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙-2-烯-1-醇
Figure A20088002219700921
在氢气氛下，将3-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-醇(50.0mg，0.269mmol)和5％钯-碳酸钙(铅毒化的(lead poisoned)，Lindlar催化剂，5mg)在甲醇(3mL)中的混合物在-10℃搅拌90分钟，并过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(41.6mg，产率82％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ：4.20(3H，s)，4.34(2H，dd，J＝6.3，1.9Hz)，5.98(1H，dt，J＝11.8，6.3Hz)，6.79(1H，d，J＝11.8Hz)，6.86(1H，d，J＝7.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，8.22(1H，s)，隐藏(1H)，
MS(ESI+)：189(M+H).
参考例36
顺-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219700922
在氩气氛下，在冰冷却下向(2Z)-3-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙-2-烯-1-醇(60.0mg，0.319mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液中添加1M二乙基锌己烷溶液(1.60mL，1.60mmol)，将该混合物搅拌10分钟。添加二碘甲烷(128μL，1.59mmol)，混合物在室温搅拌2小时。反应溶液用饱和氯化铵水溶液和水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(40.5mg，产率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.00(1H，m)，1.04-1.15(1H，m)，1.55-1.71(1H，m)，2.33-2.44(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝11.8，8.5Hz)，3.40-3.49(1H，m)，4.15(3H，d，J＝2.7Hz)，6.79(1H，d，J＝6.9Hz)，7.14-7.22(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，s)，隐藏(hidden)(1H)，
MS(ESI+)：203(M+H).
参考例37
顺-2-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure A20088002219700931
在氩气氛下，向顺-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇(130mg，0.643mmol)在四氢呋喃(6.5mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(diethylazodicarboxylate)在甲苯中的溶液(40％，0.351mL，0.771mmol)，三苯基膦(219mg，0.835mmol)和邻苯二甲酰亚胺(123mg，0.836mmol)，混合物在室温搅拌5小时。向该反应混合物添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，0.176mL，0.386mmol)，添加三苯基膦(110mg，0.419mmol)和邻苯二甲酰亚胺(61.5mg，0.418mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝20/80→50/50)纯化，得到标题化合物的粗品。
MS(ESI+)：322(M+H).
参考例38
顺-1-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219700941
将顺-2-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的粗品溶于乙醇(6.5mL)，添加肼一水合物(3mL)。混合物在回流下加热20分钟。在减压下蒸发溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至该残余物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物的粗品。
MS(ESI+)：202(M+H).
参考例39
5-溴-2-乙基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219700942
向5-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(2.00g，7.84mmol)在乙酸乙酯(80mL)中的溶液中添加三乙基氧鎓六氟磷酸盐(triethyloxonium hexafluorophosphate)(2.92g，11.8mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌15小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷＝5/95→50/50)纯化，得到标题化合物(2.03g，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(3H，t，J＝7.3Hz)，4.02(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.4Hz)，7.49(1H，d，J＝9.1Hz)，7.65-7.71(1H，m)，8.18(1H，s)，
MS(ESI+)：283(M+H).
参考例40
(2-乙基-2H-吲唑-4-基)甲醇
Figure A20088002219700951
在氮气氛下，在0℃向氢化铝锂(1.09g，28.7mmol)在四氢呋喃(60mL)中的悬浮液添加5-溴-2-乙基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(2.03g，7.17mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，混合物在室温搅拌50小时。在冰冷却下添加硫酸钠十水合物(10g)，混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝25/75→60/40)，得到标题化合物(1.14g，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.70(3H，m)，1.88(1H，br s)，4.47(2H，q，J＝7.1HZ)，4.93(2H，d，J＝4.1Hz)，6.99(1H，d，J＝6.9Hz)，7.18-7.27(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，s)，
MS(ESI+)：177(M+H).
参考例41
2-乙基-2H-吲唑-4-甲醛
Figure A20088002219700952
在冰冷却下将(2-乙基-2H-吲唑-4-基)甲醇(1.14g，6.47mmol)，4
Figure A20088002219700953
分子筛(550mg)，4-甲基吗啉N-氧化物(1.89g，16.2mmol)和四-正丙基高钌(VII)酸铵(114mg，0.323mmol)添加至乙腈(70mL)，混合物在室温搅拌2小时。添加2-丙醇，将该混合物搅拌30分钟。混合物通过硅胶柱色谱法过滤(乙酸乙酯)。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝10/90→50/50)纯化，得到标题化合物(820mg，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(3H，t，J＝7.3Hz)，4.53(2H，q，J＝7.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.5，6.9Hz)，7.66(1H，d，J＝6.9Hz)，8.02(1H，d，J＝8.5Hz)，8.63(1H，s)，10.08(1H，s)，
MS(ESI+)：175(M+H).
参考例42
(2E)-3-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)丙烯腈
Figure A20088002219700961
在冰冷却下向氰基甲基膦酸二乙酯(254μL，1.57mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液添加60％氢化钠(57.9mg，1.45mmol)，混合物在0℃搅拌15分钟。在冰冷却下向该混合物添加2-乙基-2H-吲唑-4-甲醛(210mg，1.20mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液，混合物在冰冷却下搅拌15分钟。反应溶液用饱和氯化铵水溶液稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝15/85→50/50)纯化，得到标题化合物(222mg，产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(3H，t，J＝7.3Hz)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，5.93(1H，d，J＝16.5Hz)，7.21-7.25(1H，m)，7.27-7.35(1H，m)，7.61(1H，d，J＝16.5Hz)，7.79-7.86(1H，m)，8.10(1H，d，J＝0.8Hz)，
MS(ESI+)：198(M+H).
参考例43
2-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲腈
Figure A20088002219700962
在室温向氢化钠(122mg，3.04mmol)在二甲基亚砜(15mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)(725mg，3.30mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)丙烯腈(500mg，2.56mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液，混合物在70℃搅拌24小时。向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→50/50)，得到标题化合物(304mg，产率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.72(6H，m)，2.80-2.92(1H，m)，4.51(2H，q，J＝7.4Hz)，6.69-6.74(1H，m)，7.18(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，s)，
MS(ESI+)：212(M+H).
参考例44
1-[2-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219700971
向参考例43获得的2-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲腈(304mg，1.44mmol)在乙醇(7.5mL)中的溶液中添加Raney钴(1.5g)和2M氨/乙醇溶液(7.5mL)，将混合物在氢气氛在室温搅拌8小时。将催化剂通过硅藻土过滤掉，滤液在减压下浓缩。将所得残余物溶于乙醇(7.5mL)溶液，添加Raney钴(3.0g)和2M氨/乙醇溶液(7.5mL)，将混合物在氢气氛在室温搅拌3小时。将催化剂通过硅藻土过滤掉，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(303mg，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.95(1H，m)，1.03-1.14(1H，m)，1.37-1.52(1H，m)，1.64(3H，t，J＝7.4Hz)，1.89-2.01(1H，m)，2.71-2.89(2H，m)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，6.68(1H，d，J＝6.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，6.9Hz)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，s)，隐藏(2H).
参考例45
6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸
Figure A20088002219700981
在-15℃向硝酸(6.96mL，156mmol)在硫酸(44mL)中的溶液中添加2-氟-6-甲基苯甲酸(16g，104mmol)在浓硫酸(150mL)中的溶液，混合物在0℃搅拌30分钟。将反应溶液倒入冰水(500mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物的粗品(20.7g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.64(3H，s)，7.17(1H，t，J＝8.6Hz)，8.04(1H，dd，J＝9.2，5.2Hz)，隐藏(1H).
参考例46
6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure A20088002219700982
将6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸的粗品(20.7g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(208mL)，在室温添加碳酸钾(28.7g，208mmol)和碘甲烷(8.45mL，135mmol)。反应溶液在室温搅拌12小时，并倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物的粗品(21.0g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.53(3H，s)，3.99(3H，s)，7.11(1H，t，J＝8.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz).
参考例47
3-氨基-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
向6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的粗品(27.7g，130mmol)在甲醇(260mL)中的溶液中添加钯碳(6.00g，10wt％)且将混合物在氢气氛搅拌12小时。将催化剂通过硅藻土过滤掉，滤液在减压下浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)纯化，得到标题化合物(15.0g，产率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，3.56(2H，br s)，3.93(3H，s)，6.67(1H，d，J＝8.8，4.8Hz)，6.80(1H，t，J＝8.8Hz).
参考例48
3-[(叔丁基硫基)二氮烯基]-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20088002219700992
在0℃向3-氨基-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(12.0g，65.5mmol)在盐酸(6N，200mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(4.97g，72.1mmol)在水(10mL)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。在0℃将乙酸钾水溶液(30％)添加至该反应溶液以将反应溶液调节至pH 4，添加2-甲基丙烷-2-硫醇(8.12mL，72.1mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。反应溶液在室温搅拌12小时，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(18.5g，产率99％)粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(9H，s)，2.12(3H，s)，3.96(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.4，5.2Hz)，7.03(1H，t，J＝8.8Hz).
参考例49
5-氟-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219701001
在室温向3-[(叔丁基硫基)二氮烯基]-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的粗品(18.5g，65.1mmol)在二甲基亚砜(200mL)中的溶液添加叔丁醇钾(10.6g，98.0mmol)在二甲基亚砜(125mL)中的溶液，将该混合物搅拌12小时。反应溶液用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(3.20g，产率25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(3H，s)，7.29(1H，dd，J＝10.6，9.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝9.0，3.8Hz)，8.54(1H，s)，隐藏(1H).
参考例50
5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219701002
在室温向5-氟-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(4.50g，23.2mmol)在乙酸乙酯(93mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(4.46g，30.1mmol)，将该混合物搅拌5小时。反应溶液用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化，得到标题化合物(4.10g，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)，4.25(3H，s)，7.14(1H，dd，J＝11.2，9.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.2，4.0Hz)，8.39(1H，s).
参考例51
(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇
Figure A20088002219701011
在-78℃向5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(4.10g，19.7mmol)在四氢呋喃(197mL)中的溶液中缓慢添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，59.1mL，59.1mmol)，混合物在室温搅拌3小时。在0℃将水添加至反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)纯化，得到标题化合物(3.30g，产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98(1H，br s)，4.20(2H，s)，4.98(2H，s)，7.05(1H，t，J＝9.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.2，4.4Hz)，8.09(1H，s).
参考例52
5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛
Figure A20088002219701012
在-78℃向二甲基亚砜(7.56mL，107mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加草酰氯(4.86mL，53.3mmol)，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物添加(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇(3.20g，17.8mmol)在二氯甲烷(78.0mL)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(22.5mL，160mmol)，将该混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(3.00g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26(3H，s)，7.12-7.18(1H，m)，7.97-8.01(1H，m)，8.58(1H，s)，10.52(1H，s).
参考例53
(2E)-3-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯酸乙酯
Figure A20088002219701021
在0℃向氢化钠(0.88g，21.9mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(ethyl diethylphosphonoacetate)(4.38mL，21.9mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物添加5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛(3.0g，16.8mmol)在四氢呋喃(8.7mL)中的溶液，混合物经4小时温热至室温。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，得到标题化合物(4.10g，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.25(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，6.54(1H，d，J＝16.0Hz)，7.11(1H，dd，J＝10.8，9.2Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.2，4.8Hz)，8.08(1H，d，J＝16.0Hz)，8.16(1H，s).
参考例54
反-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
Figure A20088002219701022
在0℃向氢化钠(0.793g，18.2mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(4.00g，18.2mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯酸乙酯(4.10g，16.5mmol)在二甲基亚砜(130mL)中的溶液，混合物在室温搅拌14小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，得到标题化合物(2.00g，产率46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.53-1.58(1H，m)，1.64-1.69(1H，m)，2.17-2.22(1H，m)，2.62-2.67(1H，m)，4.21(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝10.4，9.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.2，4.2Hz)，7.91(1H，s).
参考例55
反-[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219701031
在-78℃向反-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯(2.00g，7.63mmol)在四氢呋喃(76mL)中的溶液中缓慢添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，22.9mL，22.9mmol)，混合物在室温搅拌3小时。在0℃将水添加至反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(1.51g，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-0.99(1H，m)，1.19-1.23(1H，m)，1.63-1.71(1H，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.57(1H，dd，J＝11.2，7.6Hz)，3.85(1H，dd，J＝11.2，6.0Hz)，4.18(3H，s)，7.01(1H，dd，J＝10.6，9.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.2，4.4Hz)，8.00(1H，s)，
MS(ESI+)：221(M+H).
参考例56
反-1-[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219701032
向反-[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇(500mg，2.27mmol)在四氢呋喃(22mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，1.24mL，2.72mmol)，三苯基膦(774mg，2.95mmol)和邻苯二甲酰亚胺(434mg，2.95mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌1.5小时。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)，得到反-2-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮粗品(893mg)。
将所得反-2-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的粗品(893mg)中的780mg溶于乙醇(20mL)，添加肼一水合物(8mL)，混合物在回流下加热5分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙醚稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液。水层用乙醚萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷＝50/50→70/30，然后甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)纯化，得到标题化合物(231mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.94(1H，m)，1.12-1.22(1H，m)，1.41-1.63(3H，m)，1.86-1.95(1H，m)，2.71-2.89(2H，m)，4.19(3H，s)，7.01(1H，dd，J＝10.7，9.3Hz)，7.42-7.50(1H，m)，7.95(1H，s).
参考例57
1-[(1S，2S)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐
Figure A20088002219701041
向{[(1S，2S)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(315mg，0.986mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加盐酸-甲醇试剂(由TCI制备，3mL)溶液，混合物在室温搅拌14小时。在减压下浓缩溶剂，所得晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(297mg，产率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01-1.32(2H，m)，1.69-1.74(1H，m)，2.15-2.20(1H，m)，2.85-3.04(2H，m)，4.15(3H，s)，5.28(3H，br s)，7.07(1H，dd，J＝11.1，9.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝9.2，4.1Hz)，8.20(1H，br s)，8.51(1H，s).
参考例58
1-[(1R，2R)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐
Figure A20088002219701051
向{[(1R，2R)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(343mg，1.07mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加盐酸-甲醇试剂(由TCI制备，3mL)溶液，混合物在室温搅拌14小时。在减压下浓缩溶剂，所得晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(246mg，产率79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02-1.31(2H，m)，1.61-1.84(1H，m)，2.11-2.27(1H，m)，2.78-3.14(2H，m)，4.15(3H，s)，5.68(3H，br s)，7.07(1H，dd，J＝10.9，9.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝9.2，4.1Hz)，8.20(1H，br s)，8.51(1H，s).
参考例59
3-氨基-6-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20088002219701052
在室温向3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(25.0g，151mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(757mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(20.2g，151mmol)，将该混合物搅拌3天。将反应混合物在减压下浓缩至一半体积，将混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/5)纯化，得到标题化合物(13.5g，产率45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(3H，s)，3.71(2H，br s)，3.93(3H，s)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz).
参考例60
5-氯-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219701061
在0℃向3-氨基-6-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(25.0g，125mmol)在水(139mL)中的溶液中添加浓盐酸(26.1mL，313mmol)，四氟硼酸铵(17.1g，163mmol)和亚硝酸钠(8.64g，125mmol)，将该混合物搅拌30分钟。反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。所得水层的水在减压下蒸发，将残余物溶于氯仿(287mL)。添加18-冠醚-6(993mg，3.76mmol)和乙酸钾(13.5g，138mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将水添加至反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，得到标题化合物(4.10g，产率20％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.07(3H，s)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8，0.8Hz)，8.32(1H，d，J＝0.8Hz)，隐藏(1H).
参考例61
5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219701062
在室温向5-氯-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(3.80g，18.0mmol)在乙酸乙酯(72mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3.47g，23.5mmol)，将该混合物搅拌5小时。反应溶液用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(3.20g，产率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.02(3H，s)，4.23(3H，s)，7.32(1H，d，J＝9.2Hz)，7.76(1H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，s).
参考例62
(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇
Figure A20088002219701071
在-78℃向5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(3.00g，13.4mmol)在四氢呋喃(129mL)中的溶液中缓慢添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，40.1mL，40.1mmol)，混合物在室温搅拌3小时。在0℃将水添加至反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(2.63g，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(1H，t，J＝5.6Hz)，4.20(3H，s)，5.05(2H，d，J＝4.8Hz)，7.21(1H，d，J＝9.2Hz)，7.55(1H，d，J＝9.2Hz)，8.15(1H，s).
参考例63
5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛
Figure A20088002219701072
在-78℃向二甲基亚砜(5.70mL，80.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加草酰氯(3.51mL，40.1mmol)，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物添加(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇(2.63g，13.4mmol)在二氯甲烷(34mL)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(16.9mL，120mmol)，将该混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/4)纯化，得到标题化合物(2.20g，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26(3H，s)，7.31(1H，d，J＝9.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝9.2，0.8Hz)，8.64(1H，s)，10.62(1H，s).
参考例64
(2E)-3-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯酸乙酯
在0℃向氢化钠(0.488g，12.2mmol)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(2.44mL，12.2mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物添加5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛(2.16g，11.1mmol)在四氢呋喃(10.0mL)中的溶液，混合物经4小时温热至室温。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(2.54g，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，4.25(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，6.54(1H，d，J＝16.4Hz)，7.30(1H，d，J＝9.2Hz)，7.67(1H，d，J＝9.2Hz)，8.14(1H，s)，8.25(1H，d，J＝16.4Hz).
参考例65
2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
Figure A20088002219701082
在0℃向氢化钠(0.453g，10.4mmol)在二甲基亚砜(50.0mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(2.29g，10.4mmol)在二甲基亚砜(89mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯酸乙酯(4.20g，18.2mmol)在二甲基亚砜(50.0mL)中的溶液，混合物在室温搅拌14小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(2.10g，产率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.49(1H，m)，1.73-1.78(1H，m)，2.05-2.09(1H，m)，2.71-2.76(1H，m)，4.22(3H，s)，4.22-4.29(2H，m)，7.22(1H，d，J＝9.2Hz)，7.52(1H，d，J＝9.2Hz)，7.91(1H，s).
参考例66
[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219701091
在-78℃向参考例65获得的2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯(2.66g，9.54mmol)在四氢呋喃(95.0mL)中的溶液中缓慢添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，28.6mL，28.6mmol)，混合物在室温搅拌3小时。在0℃将水添加至反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(1.77g，产率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.08(1H，m)，1.13-1.18(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)，1.89(1H，t，J＝5.6Hz)，2.04-2.09(1H，m)，3.64-3.70(1H，m)，3.83-3.89(1H，m)，4.20(3H，s)，7.21(1H，d，J＝9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝9.2Hz)，8.11(1H，s)，
MS(ESI+)：237(M+H).
参考例67
3-氨基-6-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20088002219701092
在冰冷却下向3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00mL，34.7mmol)在乙酸(100mL)-甲醇(200mL)中的混合物中添加溴(5.55g，34.7mmol)，将该混合物搅拌5分钟。反应溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，有机在减压下蒸发溶剂。残余水溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝5/95→20/80)，得到标题化合物(4.66g，产率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(3H，s)，3.70(2H，br s)，3.94(3H，s)，6.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz).
参考例68
5-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219701101
在室温向3-氨基-6-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.44g，22.3mmol)在乙酸(110mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(1.69g，24.5mmol)在水(11mL)中的溶液，将该混合物搅拌20小时。有机在减压下蒸发溶剂。残余水溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)，得到标题化合物(4.86g，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.06(3H，s)，7.48(1H，dd，J＝8.8，1.1Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝1.1Hz)，10.59(1H，br s)，
熔点：164-165℃(从乙酸乙酯重结晶)，
元素分析：对于C9H7N2O2Br·0.1H2O
计算值(％)：C，42.08；H，2.83；N，10.91
实测值(％)：C，41.97；H，2.93；N，10.97.
参考例69
5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219701111
在室温向5-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(4.50g，17.6mmol)在乙酸乙酯(176mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3.38g，22.9mmol)，将该混合物搅拌2.5小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝5/95→30/70)，得到标题化合物(3.42g，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，4.22(3H，s)，7.49(1H，d，J＝9.1Hz)，7.66(1H，dd，J＝9.1，0.8Hz)，8.15(1H，s)，
熔点：103-104℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
元素分析：对于C10H9N2O2Br
计算值(％)：C，44.63；H，3.37；N，10.41
实测值(％)：C，44.69；H，3.30；N，10.50.
参考例70
(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇
Figure A20088002219701112
在0℃向氢化铝锂(152mg，4.00mmol)在四氢呋喃(15mL)中的悬浮液中添加5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(534mg，2.00mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，混合物在室温搅拌15分钟。向反应溶液添加硫酸钠十水合物(1.5g)，将该混合物搅拌15分钟且通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝40/60→80/20)，得到标题化合物(351mg，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(1H，t，J＝6.3Hz)，4.18(3H，s)，5.02(2H，d，J＝6.3Hz)，7.35(1H，d，J＝9.1Hz)，7.47(1H，d，J＝9.1Hz)，8.15(1H，s)，
熔点：123-125℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：161(M+H)，
元素分析：对于C9H9N2OBr
计算值(％)：C，44.84；H，3.76；N，11.62
实测值(％)：C，44.56；H，3.77；N，11.58.
参考例71
5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛
Figure A20088002219701121
将(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇(324mg，1.34mmol)和邻-碘酰基苯甲酸(o-iodoxybenzoic acid)(414mg，1.48mmol)溶于二甲基亚砜(6.7mL)，混合物在室温搅拌1小时。反应溶液用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(311mg，产率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.25(3H，s)，7.48(1H，d，J＝9.1Hz)，7.82(1H，d，J＝9.1Hz)，8.64(1H，s)，10.46(1H，s)，
熔点：137-140℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：239(M+H)，
元素分析：对于C9H7N2OBr
计算值(％)：C，45.22；H，2.95；N，11.72
实测值(％)：C，45.14；H，2.86；N，11.72.
参考例72
(2E)-3-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯腈
Figure A20088002219701131
在冰冷却下向氰基甲基膦酸二乙酯(88.0μL，0.544mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液添加60％氢化钠(20.1mg，0.502mmol)，混合物在0℃搅拌15分钟。在冰冷却下向该混合物添加5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛(100mg，0.418mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液，将该混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和氯化铵水溶液稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝40/60→80/20)，得到标题化合物(108mg，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26(3H，s)，6.00(1H，d，J＝16.8Hz)，7.47(1H，d，J＝9.1Hz)，7.63(1H，d，J＝9.1Hz)，7.94(1H，d，J＝16.8Hz)，8.04(1H，s)，
MS(ESI+)：262(M+H).
参考例73
2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲腈
Figure A20088002219701132
在室温向氢化钠(19.6mg，0.490mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(117mg，0.531mmol)，混合物在室温搅拌1小时。向其中添加(2E)-3-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯腈(107mg，0.408mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的溶液，将该混合物搅拌48小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→100/0)，得到标题化合物(50.0mg，产率44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.62(1H，m)，1.68-1.78(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.69-2.84(1H，m)，4.23(3H，s)，7.38(1H，q，J＝9.1Hz)，7.50(1H，d，J＝9.1Hz)，7.96(1H，s)，
熔点：154-156℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：276(M+H)，
元素分析：对于C12H10N3Br
计算值(％)：C，52.20；H，3.65；N，15.22
实测值(％)：C，52.35；H，3.57；N，15.49.
参考例74
1-[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219701141
向参考例73获得的2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲腈(300mg，1.09mmol)在乙醇(5.5mL)中的溶液中添加Raney钴(3.0g)和2M氨/乙醇溶液(5.5mL)，将混合物在氢气氛在室温搅拌2.5小时。将催化剂通过硅藻土过滤掉，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(287mg，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96-1.06(1H，m)，1.05-1.15(1H，m)，1.44-1.57(1H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝12.9，6.9Hz)，2.99(1H，dd，J＝12.9，6.3Hz)，4.20(3H，s)，7.32-7.43(2H，m)，8.07(1H，s)，隐藏(2H).
参考例75
3-氨基-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20088002219701142
向发烟硝酸(20.3mL，409mmol)中缓慢滴加4-氟-2-甲基苯甲酸(4.50g，29.2mmol)同时保持反应混合物的温度在5-10℃。将反应溶液在0-5℃搅拌1小时，然后倒入冰中。将沉淀的固体回收，用水洗涤，并在减压下干燥以得到4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(5.70g，纯度25％)粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.63(3H，s)，7.22(1H，m)，8.23(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，隐藏(1H).
将得到的4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸的粗品(5.70g，纯度25％)和硫酸(1.00mL，18.8mmol)在甲醇(100mL)中的溶液在回流下加热12小时。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠水溶液(10％)、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6.01g，纯度25％)粗品。从醚重结晶，得到4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.01g，纯度50％)粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，3.88(3H，s)7.04(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.4，3.2Hz)。
将4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的粗品(6.00g，纯度50％)和湿钯碳(10wt％，300mg，2.81mmol)在甲醇(100mL)中的混合物在氢气氛搅拌4小时。将催化剂通过硅藻土过滤掉，滤液在减压下浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/20→1/10)纯化，得到标题化合物(2.13g，产率42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.40(3H，s)，3.79(2H，br s)，3.87(3H，s)，6.89(1H，t，J＝9.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz).
参考例76
7-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219701151
在0℃向3-氨基-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.00g，16.4mmol)在盐酸(6N，54.6mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(1.24g，18.0mmol)在水(3mL)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。在0℃向该反应溶液添加乙酸钾水溶液(30％)以将反应溶液调节至pH 4，添加2-甲基丙烷-2-硫醇(2.03mL，18.0mmol)在乙醇(3mL)中的溶液。反应溶液在室温搅拌12小时，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到3-[(叔丁基硫基)二氮烯基]-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.90g，产率62％)粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(9H，s)，2.10(3H，s)，3.90(3H，s)，7.04(1H，t，J＝8.8Hz).7.88(1H，dd，J＝5.4，3.4Hz).
在室温向所得3-[(叔丁基硫基)二氮烯基]-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的粗品(2.90g，10.2mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(2.29g，20.4mmol)在二甲基亚砜(41mL)中的溶液，将该混合物搅拌12小时。反应溶液用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化，得到标题化合物(1.23g，产率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(3H，s)，7.15(1H，dd，J＝10.0，8.0Hz).7.95(1H，dd，J＝8.0，4.4Hz)，8.65(1H，d，J＝3.6Hz)，隐藏(1H).
参考例77
7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
在室温向7-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(2.93g，15.1mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(2.90g，19.6mmol)，将该混合物搅拌5小时。反应溶液用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(2.10g，产率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.30(3H，s)，6.98(1H，dd，J＝10.6，7.8Hz).7.88(1H，dd，J＝8.0，4.4Hz)，8.46(1H，d，J＝2.8Hz).
参考例78
(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇
Figure A20088002219701171
在-78℃向7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(2.10g，10.1mmol)在四氢呋喃(101mL)中的溶液中缓慢添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，30.3mL，30.3mmol)，混合物在室温搅拌3小时。在0℃将水添加至反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(1.80g，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.23(3H，s)，4.95(2H，s)，6.83-6.91(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.8Hz)，隐藏(1H).
参考例79
7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛
Figure A20088002219701172
在-78℃向二甲基亚砜(4.30mL，60.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加草酰氯(2.65mL，30.3mmol)，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物添加(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇(1.82g，10.1mmol)在二氯甲烷(51mL)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(12.8mL，91.0mmol)，将该混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(1.60g，产率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.31(3H，s)，7.08(1H，dd，J＝10.6，7.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.8，4.2Hz)，8.67(1H，d，J＝2.8Hz)，10.01(1H，s).
参考例80
(2E)-3-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯酸乙酯
在0℃向氢化钠(0.467g，11.7mmol)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(2.34mL，11.7mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液，将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物添加7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛(1.60g，8.98mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，混合物经4小时温热至室温。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(1.85g，产率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27-4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29(3H，s)，6.40(1H，d，J＝16.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.8，10.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8，4.2Hz)，7.83(1H，d，J＝16.0Hz)，8.23(1H，d，J＝2.8Hz)，
MS(ESI+)：249(M+H).
参考例81
2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
Figure A20088002219701182
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(290mg，7.25mmol)在二甲基亚砜(45mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(1.73g，7.86mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯酸乙酯(1.50g，6.04mmol)在二甲基亚砜(15mL)中的溶液，混合物在70℃搅拌27小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝15/85→50/50)，得到标题化合物(1.20g，产率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35-1.44(1H，m)，1.56-1.66(1H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.63-2.75(1H，m)，4.15-4.32(5H，m)，6.37(1H，s)，6.63(1H，dd，J＝7.6，4.0Hz)，6.81(1H，dd，J＝11.0，7.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，
MS(ESI+)：263(M+H).
参考例82
[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇
在氮气氛下在0℃向氢化铝锂(695mg，18.3mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中添加参考例81获得的2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯(1.20g，4.58mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，混合物在0℃搅拌15分钟。在冰冷却下添加硫酸钠十水合物(7.0g)，混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝15/85→100/0)，得到标题化合物(961mg，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.97(1H，m)，1.03-1.14(1H，m)，1.39-1.52(1H，m)，1.95-2.07(1H，m)，3.49-3.64(1H，m)，3.77-3.88(1H，m)，4.24(3H，s)，6.61(1H，dd，J＝7.6，4.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝11.3，7.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.5Hz)，
MS(ESI+)：221(M+H).
参考例83
1-[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219701192
向参考例82获得的[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇(942mg，4.28mmol)在四氢呋喃(43mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，2.34mL，5.13mmol)，三苯基膦(1.46g，5.56mmol)和邻苯二甲酰亚胺(818mg，5.56mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌1.5小时。在减压下蒸发溶剂，得到2-{[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮粗品。将所得2-{[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的粗品溶于乙醇(42mL)，添加肼一水合物(17mL)，混合物在回流下加热10分钟。在减压下蒸发溶剂，残余物用四氢呋喃稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液。水层用四氢呋喃萃取，萃取液用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，己烷/乙酸乙酯＝55/45→45/55，然后乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)，得到标题化合物(721mg，产率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-0.93(1H，m)，0.96-1.08(1H，m)，1.29-1.43(1H，m)，1.84-1.95(1H，m)，4.24(3H，s)，6.58(1H，dd，J＝7.3，4.3Hz)，6.79(1H，dd，J＝11.3，7.7Hz)，8.06(1H，d，J＝2.5Hz)，隐藏(2H).
参考例84
3-氨基-4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20088002219701201
向发烟硝酸(20.4mL，410mmol)中缓慢滴加4-氯-2-甲基苯甲酸(5.0g，29.3mmol)，同时保持反应混合物的温度在5-10℃。将反应溶液在0-5℃搅拌1小时，然后倒入冰中。将沉淀的固体回收，用水洗涤，并在减压下干燥以得到4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(6.14g，纯度33％)粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(3H，s)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz)，隐藏(1H).
所得4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(6.14g，纯度33％)的粗品和硫酸(1.00mL，18.8mmol)在甲醇(100mL)中的溶液在回流下加热12小时，然后在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠水溶液(10％)、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6.50g，纯度33％)粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.53(3H，s)，3.93(3H，s)7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz).
将所得4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(14.6g，纯度33％)的粗品溶于乙酸乙酯(500mL)和甲醇(50mL)，添加氯化锡(IV)(2.30g，382mmol)，混合物在回流下加热3天。将反应溶液冷却至室温，添加乙酸乙酯(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液，混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到标题化合物(5.60g，44％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.24，(3H，s)，3.77(3H，s)，5.28(2H，br s)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz).
参考例85
7-氯-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
在0℃经25分钟向3-氨基-4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(6.50g，32.6mmol)和四氟硼酸铵(4.44g，42.3mmol)在水(2.0mL)和浓盐酸(17.6mL，212mmol)中的溶液中添加亚硝酸钠(2.25g，32.6mmol)在水(8mL)中的溶液，将该混合物搅拌35分钟。沉淀的固体通过过滤收集，用醚洗涤，并在减压下干燥。将所得固体溶于氯仿(100mL)，并添加18-冠醚-6(258mg，0.98mmol)和乙酸钾(3.52g，35.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，将水添加至反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物用己烷研磨，过滤收集，得到标题化合物(16.1g，产率50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(3H，s)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，8.64(1H，s)，10.71(1H，br s).
参考例86
7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
在室温向7-氯-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(5.40g，25.6mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(5.69g，38.5mmol)，将该混合物搅拌5小时。反应溶液用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(4.10g，产率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.29(3H，s)，7.35(1H，d，J＝7.4Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，8.43(1H，s).
参考例87
(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇
Figure A20088002219701222
在-78℃向7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(4.10g，18.3mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，54.8mL，54.8mmol)，将该混合物搅拌20分钟。将反应混合物温热至室温，混合物在室温搅拌1小时。在0℃将水添加至反应混合物。添加氢氧化钠水溶液(1N，20mL)，混合物在0℃搅拌10分钟。反应混合物用6M盐酸(10mL)酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(3.40g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(1H，t，J＝6.0Hz)，4.27(3H，s)，4.90(2H，d，J＝6.0Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26(1H，d，J＝7.2Hz)，8.14(1H，s).
参考例88
7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛
Figure A20088002219701231
在-78℃向草酰氯(2.93mL，34.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加二甲基亚砜(3.68mL，51.9mmol)。向该反应混合物添加(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲醇(3.40g，17.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(14.6mL，104mmol)，将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，混合物在室温搅拌4小时。向该反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，水层用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。所得粗产物通过重结晶(己烷/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(3.07g，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.32(3H，s)，7.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.58(1H，d，J＝7.2Hz)，8.66(1H，s)，10.05(1H，s)，
MS(ESI+)：195(M+H).
参考例89
(2E)-3-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯腈
Figure A20088002219701232
在冰冷却下向氰基甲基膦酸二乙酯(1.62mL，10.02mmol)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中添加60％氢化钠(370mg，9.25mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。在冰冷却下向该混合物添加7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醛(1.50g，7.71mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。反应溶液用饱和氯化铵水溶液稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝15/85→40/60)，得到标题化合物(1.45g，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.32(3H，s)，5.91(1H，d，J＝16.7Hz)，7.16(1H，d，J＝7.4Hz)，7.34(1H，d，J＝7.4Hz)，7.55(1H，d，J＝16.7Hz)，8.13(1H，s)，
MS(ESI+)：218(M+H).
参考例90
[2-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]乙腈
Figure A20088002219701241
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(320mg，7.99mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(1.91g，8.866mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)丙烯腈(1.45g，6.66mmol)在二甲基亚砜(16mL)中的溶液，混合物在70℃搅拌23小时。将水添加至反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝15/85→40/60)，得到标题化合物(832mg，产率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.63(2H，m)，1.69(1H，d，J＝8.8Hz)，2.74-2.87(1H，m)，4.30(3H，m)，6.65(1H，d，J＝7.7Hz)，7.21(1H，d，J＝7.4Hz)，8.10(1H，s)，
MS(ESI+)：232(M+H).
参考例91
1-[2-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219701251
向参考例90所得的[2-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]乙腈(837mg，3.61mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中添加Raney钴(8.3g)和2M氨/乙醇溶液(18mL)，将混合物在氢气氛在室温搅拌2小时。将催化剂通过硅藻土过滤掉，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(827mg，产率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.96(1H，m)，0.99-1.10(1H，m)，1.30-1.48(1H，m)，1.85-1.98(1H，m)，2.78(2H，d，J＝6.6Hz)，4.26(3H，s)，6.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.17(1H，d，J＝7.4Hz)，8.08(1H，s)，隐藏(2H).
参考例92
1-[(1S，2S)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐
Figure A20088002219701252
向{[(1S，2S)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(1.84g，6.11mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中添加盐酸-甲醇试剂(由TCI制备，18mL)溶液，混合物在室温搅拌15小时。在减压下浓缩溶剂，得到标题化合物(1.69g，产率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(2H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.60(1H，m)，2.13-2.28(1H，m)，2.41(3H，s)，2.91(2H，t，J＝5.7Hz)，6.59-6.89(3H，m)，7.91(1H，br s)，8.23-8.54(4H，m).
参考例93
1-[(1R，2R)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐
Figure A20088002219701261
向{[(1R，2R)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(1.71g，5.67mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中添加盐酸-甲醇试剂(由TCI制备，18mL)溶液，混合物在室温搅拌15小时。在减压下浓缩溶剂，得到标题化合物(1.61g，产率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06-1.19(2H，m)，1.39-1.57(1H，m)，2.13-2.29(1H，m)，2.40(3H，s)，2.92(2H，t，J＝5.7Hz)，6.63(1H，s)，6.71(1H，t，J＝6.8Hz)，6.81(1H，d，J＝6.8Hz)，7.01(1H，br s)，8.30(3H，br s)，8.40(1H，d，J＝6.8Hz).
参考例94
5-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure A20088002219701262
将6-溴吡啶-2-胺(25.0g，144mmol)和1-氯丙酮(20.0mL，251mmol)溶于乙醇(300mL)，混合物在回流下加热3天。沉淀的固体通过过滤收集并溶于二氯甲烷。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(25.0g，产率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(3H，s)，7.75-7.83(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，s).
参考例95
(2E)-3-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯
Figure A20088002219701271
在室温向5-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(5.00g，23.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(60mL)中的溶液中添加乙酸钠三水合物(3.89g，47.4mmol)，丙烯酸乙酯(3.10mL，28.4mmol)和[1，1’二(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷络合物([1，1’bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)-dichloromethane complex)(1.73g，2.37mmol)，将混合物在氮气流在100℃搅拌24小时。将水添加至反应溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱二茂铁法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80)，得到标题化合物(3.00g，产率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，6.62(1H，d，J＝16.0Hz)，7.08(1H，d，J＝7.2Hz)，7.18(1H，t，J＝7.2Hz)，7.58(1H，d，J＝7.2Hz)，7.61(1H，s)，7.84(1H，d，J＝16.0Hz).
参考例96
2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙烷甲酸乙酯
在0℃向60％氢化钠(1.10g，25.3mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(5.56g，25.3mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯(4.85g，21.1mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的溶液，混合物在室温搅拌4小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝33/67)，得到标题化合物(3.40g，产率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40-1.45(1H，m)，1.68-1.73(1H，m)，1.94-1.99(1H，m)，2.50(3H，s)，2.62-2.67(1H，m)，4.24-4.30(2H，m)，6.54(1H，d，J＝7.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.42(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz).
参考例97
[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219701281
在-78℃向参考例96获得的2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙烷甲酸乙酯(1.60g，6.55mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，19.7mL，19.7mmol)，将该混合物搅拌20分钟。将混合物温热至室温，进一步搅拌1小时。将水添加至反应溶液，将混合物温热至0℃。添加1M氢氧化钠水溶液且将该混合物搅拌10分钟。将混合物用6M盐酸酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。所得晶体通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.24g，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.15(2H，m)，1.44-1.51(1H，m)，1.95-2.00(1H，m)，2.50(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝11.2，7.6Hz)，3.97(1H，dd，J＝11.2，5.6Hz)，6.52(1H，t，J＝7.2Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.8，7.2Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，s)，
MS(ESI+)：203(M+H).
参考例98
2-{[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure A20088002219701291
向参考例97获得的[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲醇(303mg，1.50mmol)、三苯基膦(826mg，3.15mmol)和邻苯二甲酰亚胺(463mg，3.15mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，1.37mL，3.00mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)，得到标题化合物(461mg，产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.23(2H，m)，1.57-1.71(1H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.33(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝14.0，7.7Hz)，3.94(1H，dd，J＝14.0，6.0Hz)，6.42(1H，d，J＝7.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，7.37(1H，d，J＝8.9Hz)，7.42(1H，s)，7.71-7.80(2H，m)，7.82-7.95(2H，m)，
MS(ESI+)：332(M+H).
参考例99
1-[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219701292
将参考例98获得的2-{[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(230mg，0.694mmol)溶于乙醇(7.0mL)，添加肼一水合物(2.0mL)，混合物在回流下加热30分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(94.2mg，产率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-1.08(2H，m)，1.31-1.45(1H，m)，1.81-1.92(1H，m)，2.50(3H，s)，2.78-2.99(2H，m)，6.51(1H，d，J＝7.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝9.1，7.0Hz)，7.41(1H，d，J＝9.1Hz)，7.60(1H，s)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：202(M+H).
参考例100
5-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure A20088002219701301
将6-溴吡啶-2-胺(20.0g，116mmol)和3-溴-1，1，1-三氟丙酮(24.0mL，231mmol)溶于乙醇(200mL)，混合物在回流下加热4天。沉淀的固体通过过滤收集并溶于二氯甲烷。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(26.0g，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.18(1H，dd，J＝7.2，0.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.8，7.2Hz)，7.70(1H，d，J＝9.2Hz)，8.12(1H，s).
参考例101
(2E)-3-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯
Figure A20088002219701302
在室温向5-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(10.0g，37.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(60mL)中的溶液中添加乙酸钠三水合物(6.19g，75.0mmol)、丙烯酸乙酯(4.94mL，45.3mmol)和[1，1’二(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷络合物(2.76g，3.77mmol)，将混合物在氮气流在110℃搅拌24小时。将水添加至反应溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80)，得到标题化合物(6.74g，产率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，6.68(1H，d，J＝16.0Hz)，7.24(1H，d，J＝6.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝9.2，7.2Hz)，7.76(1H，d，J＝9.2Hz)，7.84(1H，d，J＝16.0Hz)，8.13(1H，s).
参考例102
2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙烷甲酸乙酯
Figure A20088002219701311
在0℃向60％氢化钠(1.24，28.5mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(6.26g，28.5mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]丙烯酸乙酯(6.74g，23.7mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的溶液，混合物在室温搅拌4小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝33/67)，得到标题化合物(3.40g，产率48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.42-1.47(1H，m)，1.76-1.81(1H，m)，2.01-2.05(1H，m)，2.66-2.71(1H，m)，4.26-4.34(2H，m)，6.73(1H，d，J＝6.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝9.2，6.8Hz)，7.63(1H，d，J＝9.2Hz)，7.99(1H，s).
参考例103
{2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲醇
Figure A20088002219701312
在-78℃向参考例102获得的2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙烷甲酸乙酯(2.89g，9.69mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，29.1mL，29.1mmol)，将该混合物搅拌20分钟。将混合物温热至室温，然后进一步搅拌1小时。将水添加至反应溶液，将混合物温热至0℃。添加1M氢氧化钠水溶液。将该混合物搅拌10分钟。将混合物用6M盐酸酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。所得晶体通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.40g，产率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.22(2H，m)，1.44-1.52(1H，m)，2.02-2.12(2H，m)，3.47-3.53(1H，m)，4.08-4.14(1H，m)，6.70(1H，d，J＝6.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.2，7.2Hz)，7.58(1H，d，J＝9.2Hz)，8.49(1H，s).
参考例104
2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure A20088002219701321
向1-氨基吡啶鎓碘化物(1-aminopyridinium iodide)(139g，626mmol)在乙腈(1.25L)中的溶液中添加10％氢氧化钠水溶液(751mL，1.88mmol)，混合物在室温搅拌12小时。将一半的反应混合物在减压下蒸发，残余物用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(47.0g，产率56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.61(3H，s)，6.89-6.94(1H，m)，7.49-7.45(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，8.51-8.49(1H，m).
参考例105
5-碘-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure A20088002219701322
在-78℃向2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(63.2g，475mmol)在四氢呋喃(1.37L)中的溶液中滴加2.5M正丁基锂/己烷溶液(5.62mL，8.99mmol)，将混合物在-78℃搅拌30分钟。添加碘(181g，712mmol)在四氢呋喃(1.00L)中的溶液，将混合物在-78℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。将水(500mL)添加至反应溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(45.0g，产率37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.65(3H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.8，7.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.2，0.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz).
参考例106
(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇
Figure A20088002219701331
向5-碘-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(13.5g，52.1mmol)在甲醇(521mL)中的溶液中添加乙酸钯(1.17g，5.21mmol)、碳酸钾(21.6g，156mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(2.15g，5.21mmol)，将混合物在一氧化碳气氛下在2大气压下在室温搅拌1小时。将混合物温热至50℃并搅拌12小时。反应混合物通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于水(300mL)，用氯仿洗涤，并添加2M盐酸以调节溶液至pH 2。水层在减压下蒸发，将残余物溶于甲醇，将不溶物质过滤掉。在减压下蒸发溶剂，得到2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸粗品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.46(3H，s)，7.08(1H，dd，J＝6.8，1.6Hz)，7.51-7.59(2H，m)，隐藏(1H).
将所得2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸的粗品溶于甲醇(353mL)，并在0℃添加亚硫酰氯(10.3mL，141mmol)。反应混合物在回流下加热12小时。在减压下蒸发溶剂，得到2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.53(3H，s)，3.98(3H，s)，7.72-7.76(2H，m)，7.98-8.02(1H，m).
将所得2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯的粗品溶于乙醇(157mL)，在0℃添加硼氢化钠(5.34g，141mmol)，混合物在室温搅拌12小时。将水(200mL)添加至反应溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝5/1)，得到标题化合物(3.00g，产率39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.62(3H，s)，5.50(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96(1H，d，J＝6.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，隐藏(1H).
参考例107
2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛
Figure A20088002219701341
在-78℃向二甲基亚砜(7.83mL，110mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加草酰氯(4.83mL，55.2mmol)，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物添加(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(3.00g，18.4mmol)在二氯甲烷(84.0mL)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(22.3mL，165mmol)，将该混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(2.80g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.68(3H，s)，7.58-7.65(2H，m)，7.91(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，10.78(1H，s).
参考例108
(2E)-3-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯
Figure A20088002219701342
在0℃向氢化钠(0.570g，13.0mmol)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(2.36mL，11.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物添加2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(1.90g，11.8mmol)在四氢呋喃(58mL)中的溶液，混合物经4小时温热至室温。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(2.50g，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，2.66(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，7.19(1H，d，J＝7.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，7.54(1H，d，J＝16.0Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝16.0Hz).
参考例109
2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙烷甲酸乙酯
Figure A20088002219701351
在0℃向氢化钠(0.950g，24.8mmol)在二甲基亚砜(82mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(4.77g，21.8mmol)在二甲基亚砜(35mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙烯酸乙酯(4.20g，18.2mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的溶液，混合物在室温搅拌14小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(1.80g，产率40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.59-1.64(1H，m)，1.77-1.82(1H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.62(3H，s)，3.16-3.21(1H，m)，4.20-4.26(2H，m)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz).
参考例110
[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219701361
在0℃向参考例109获得的2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙烷甲酸乙酯(4.40g，17.9mmol)在四氢呋喃(179mL)中的溶液中添加氢化铝锂(0.61g，17.9mmol)，将该混合物搅拌1小时。向反应混合物添加水和10％氢氧化钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.60g，产率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.21(1H，m)，1.31-1.42(2H，m)，2.20-2.24(1H，m)，2.63(3H，s)，3.23(1H，t，J＝10.0Hz)，4.10-4.16(1H，m)，4.22(1H，d，J＝8.8Hz)，6.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝9.2，7.2Hz)，7.55(1H，d，J＝9.2Hz)，
MS(ESI+)：204(M+H).
参考例111
2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙烷甲醛
Figure A20088002219701362
将参考例110获得的[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲醇(500mg，2.47mmol)，4
Figure A20088002219701363
分子筛(200mg)，4-甲基吗啉N-氧化物(721mg，6.15mmol)和四-正丙基高钌(VII)酸铵(43.2mg，0.123mmol)溶于乙腈(25mL)，混合物在室温搅拌1小时。添加2-丙醇，将该混合物搅拌10分钟。在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(257mg，产率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.95(2H，m)，2.39-2.52(1H，m)，2.61(3H，s)，3.21-3.33(1H，m)，6.64(1H，d，J＝7.1Hz)，7.35-7.44(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.9，1.2Hz)，7.93(1H，s)，9.44(1H，d，J＝4.4Hz).
参考例112
2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙烷甲醛肟
Figure A20088002219701371
将参考例111获得的2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙烷甲醛(236mg，1.17mmol)，8M氢氧化钠水溶液(590μL，4.69mmol)和羟胺盐酸盐(269mg，3.87mmol)溶于乙醇/水(10mL/2mL)，混合物在60℃搅拌18小时。浓缩反应溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥且在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(210mg，产率83％)。
MS(ESI+)：217(M+H).
参考例113
1-[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219701372
向参考例110获得的[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲醇(500mg，2.46mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(40％，1.34mL，2.95mmol)、三苯基膦(840mg，3.20mmol)和邻苯二甲酰亚胺(471mg，3.20mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌18小时。在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝50/50→90/10)，得到2-{[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮粗品。将所得2-{[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的粗品溶于乙醇(4mL)，添加肼一水合物(1.6mL)，混合物在回流下加热20分钟。在减压下蒸发溶剂，添加饱和碳酸氢钠水溶液。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(135mg，产率27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.30(1H，m)，1.18-1.29(1H，m)，1.33-1.40(1H，m)，2.11(2H，br s)，2.41-2.50(1H，m)，2.60-2.67(4H，m)，3.02(1H，dd，J＝12.9，5.2Hz)，6.52(1H，d，J＝7.1Hz)，7.32-7.42(1H，m)，7.43-7.53(1H，m).
参考例114
2-(乙酰基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure A20088002219701381
将邻氨基苯甲酸甲酯(methyl anthranilate)(21.0mL，162mmol)在乙酸酐(170mL)中的溶液在室温搅拌1小时。在10-15℃经2小时向反应混合物滴加乙酸酐(35mL)、乙酸(30mL)和60％硝酸(50mL，162mmol)的混合物。将反应混合物在10-15℃搅拌2.5小时，然后倒入冰冷水中。所得固体通过过滤收集，用水洗涤，重结晶(氯仿/甲醇)后，过滤收集晶体。滤液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物从醚结晶，得到标题化合物(20.0g，产率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，3.97(3H，s)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，8.90(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz)，10.34(1H，br s).
参考例115
2-碘-3-硝基苯甲酸
Figure A20088002219701382
将2-(乙酰基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4.19g，17.6mmol)和氢氧化钾(4.93g，88.0mmol)在水(20mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。所得固体通过过滤收集，用甲醇洗涤，并悬浮于水(14mL)中。将浓盐酸(7.3mL，88mmol)添加至悬浮液，在0℃经1.5小时添加亚硝酸钠(1.88g，27.3mmol)在水(10mL)中的溶液。在5℃经20分钟将反应混合物添加至碘化钾(4.53g，27.3mmol)和碘(3.73g，14.7mmol)在二甲基亚砜(130mL)中的溶液。所得反应混合物在50℃搅拌20分钟，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物用己烷洗涤，得到标题化合物(3.71g，产率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.56(1H，t，J＝8.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz).
参考例116
2-碘-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure A20088002219701391
将2-碘-3-硝基苯甲酸(31.0g，106mmol)和浓硫酸(24.9mL，317mmol)在甲醇(600mL)中的混合物在回流下加热12小时。在减压下蒸发溶剂且残余物用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶纯化(氯仿/己烷)，得到标题化合物(31.0g，产率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.90(3H，s)，7.70(1H，t，J＝7.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.98(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz).
参考例117
3-氨基-2-碘苯甲酸甲酯
Figure A20088002219701392
将2-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(77.0g，251mmol)和催化剂量的Raney镍在乙酸乙酯(100mL)中的混合物在氢气氛在室温搅拌2天，通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/10)，得到标题化合物(60.0g，产率86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.81(3H，s)，5.52(2H，br s)，6.71(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz).
参考例118
3-(乙酰基氨基)-2-碘苯甲酸甲酯
Figure A20088002219701401
向3-氨基-2-碘苯甲酸甲酯(70.0g，253mmol)在二氯甲烷(1000mL)中的溶液中添加三乙胺(52.8mL，379mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃向该反应混合物添加乙酰氯(35.9mL，505mmol)且混合物在室温搅拌4小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/10)，得到标题化合物(76.6g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(3H，s)，3.94(3H，s)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.79(1H，br s)，8.33(1H，d，J＝6.8Hz).
参考例119
3-(硫代乙酰基氨基)-2-碘苯甲酸甲酯(methyl 3-(ethanethioylamino)-2-iodobenzoate)
Figure A20088002219701402
在室温向3-(乙酰基氨基)-2-碘苯甲酸甲酯(77.0g，240mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中添加Lawesson’s试剂(90.0g，223mmol)，混合物在回流下加热4小时，通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(60.0g，纯度65％)粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.82(3H，s)，3.95(3H，s)，7.45(1H，t，J＝7.6Hz)，7.66(1H，d，J＝6.4Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.67(1H，br s).
参考例120
2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-甲酸甲酯
Figure A20088002219701411
在氮气氛下，将参考例119获得的3-(硫代乙酰基氨基)-2-碘苯甲酸甲酯(6.00g，11.6mmol)、碘化铜(I)(0.110g，0.580mmol)，1，10-菲咯啉(1，10-phenanthroline)(0.210g，1.16mmol)和叔丁醇钾(1.96g，17.5mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)中的混合物在回流下加热24小时，通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(1.80g，产率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.87(3H，s)，4.02(3H，s)，7.54(1H，t，J＝7.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz).
参考例121
(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)甲醇
在氮气氛下，在0℃向2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-甲酸甲酯(6.00g，29.0mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加氢化铝锂(1.18g，34.7mmol)，混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，添加1M氢氧化钠水溶液(10mL)和2M盐酸(10mL)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(4.78g，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.86(3H，s)，4.92(2H，s)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz).
参考例122
2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-甲醛
Figure A20088002219701421
在氮气氛下，在-78℃向草酰氯(3.78mL，44.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加二甲基亚砜(4.75mL，66.9mmol)且将该混合物搅拌30分钟。在-78℃向该反应混合物添加(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)甲醇(4.00g，22.3mmol)且将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(18.8mL，134mmol)且将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，将混合物在室温再搅拌4小时。添加饱和氯化铵水溶液且将混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶(二氯甲烷/己烷)纯化，得到标题化合物(3.54g，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.91(3H，s)，7.67(1H，t，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，10.20(1H，s).
参考例123
(2E)-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)丙烯酸乙酯
Figure A20088002219701422
在氮气氛下，在0℃向60％氢化钠(1.26g，31.5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(7.06g，31.5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物添加2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-甲醛(4.60g，26.0mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，将混合物经2小时温热至室温。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(6.50g，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝6.8Hz)，2.89(3H，s)，4.31(2H，q，J＝6.8Hz)，6.55(1H，d，J＝16.4Hz)，7.50(1H，t，J＝7.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz)，7.86(1H，d，J＝16.4Hz)，7.99(1H，d，J＝7.6Hz).
参考例124
2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙烷甲酸乙酯
在0℃向60％氢化钠(0.600g，15.6mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(3.44g，15.6mmol)在二甲基亚砜(35mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)丙烯酸乙酯(1.60g，6.47mmol)在二甲基亚砜(30mL)中的溶液，混合物在室温搅拌6小时。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(3.62g，产率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41-1.46(1H，m)，1.64-1.69(1H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.64-2.71(1H，m)，2.85(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，t，J＝7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz).
参考例125
[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219701441
在氮气氛下，在0℃向参考例124获得的2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙烷甲酸乙酯(3.60g，13.8mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加氢化铝锂(0.56g，16.5mmol)，混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，添加1M氢氧化钠水溶液(5mL)和2M盐酸(10mL)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(2.65g，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99-1.04(1H，m)，1.12-1.17(1H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.96-2.01(1H，m)，2.85(3H，s)，3.66-3.77(2H，m)，7.01(1H，d，J＝7.6Hz)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz).
MS(ESI+)：220(M+H).
参考例126
2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙烷甲醛
Figure A20088002219701442
将参考例125获得的[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲醇(1000mg，4.56mmol)，4分子筛(400mg)，4-甲基吗啉N-氧化物(1340mg，11.4mmol)和四正丙基高钌(VII)酸铵(80.1mg，0.228mmol)溶于乙腈(45mL)，混合物在室温搅拌40分钟。添加2-丙醇，将该混合物搅拌30分钟且通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→50/50)，得到标题化合物(620mg，产率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.72(1H，m)，1.75-1.86(1H，m)，2.20-2.32(1H，m)，2.72-2.84(1H，m)，2.85(3H，s)，7.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，9.46(1H，d，J＝4.4Hz)，
MS(ESI+)：218(M+H).
参考例127
2-{[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure A20088002219701451
向参考例125获得的[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲醇(800mg，3.65mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，1.97mL，4.38mmol)、三苯基膦(1240mg，4.74mmol)和邻苯二甲酰亚胺(697mg，4.74mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌23小时。在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→45/55)，得到标题化合物(948mg，产率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.21(2H，m)，1.60-1.73(1H，m)，2.11-2.25(1H，m)，2.71(3H，s)，3.63-3.77(2H，m)，3.82-3.94(1H，m)，6.93(1H，d，J＝7.2Hz)，7.31(1H，t，J＝7.2Hz)，7.66-7.80(3H，m)，7.82-7.94(2H，m)，
熔点：151-153℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：349(M+H)，
元素分析：对于C20H16N2O2S
计算值(％)：C，68.95；H，4.63；N，8.04
实测值(％)：C，68.80；H，4.61；N，7.98.
参考例128
1-[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲胺
向参考例127中获得的2-{[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(333mg，0.96mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加肼一水合物(4mL)，混合物在回流下加热20分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液。水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(142mg，产率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-0.99(1H，m)，1.03-1.16(1H，m)，1.29-1.57(3H，m)，1.81-1.93(1H，m)，2.80(2H，d，J＝6.4Hz)，2.85(3H，s)，6.99(1H，d，J＝7.2Hz)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz).
参考例129
2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯
将2-氯-3-硝基苯甲酸(24.8g，123mmol)和硫酸(3.00mL，38.2mmol)在甲醇(400mL)中的混合物在80℃搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释。该混合物用10％氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(26.5g，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz).
参考例130
2-(苄基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯
在氮气氛下，在0℃向2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(20.8g，96.5mmol)和碳酸钾(40.0g，289mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的混合物中添加苄基硫醇(11.5mL，98.0mmol)，混合物在90℃搅拌6小时，然后用水稀释且用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水和水洗涤并用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1→1/2)，得到标题化合物(28.5g，产率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)，4.15(2H，s)7.19-7.28(5H，m)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz).
参考例131
3-氨基-2-(苄基硫基)苯甲酸甲酯
Figure A20088002219701472
在氢气氛下，将2-(苄基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(28.5g，94.0mmol)和催化量的Raney镍在乙酸乙酯(500mL)中的混合物在室温搅拌12小时，然后通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(25.7g，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，3.96(2H，s)，4.43(2H，br s)，6.77(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.17-7.15(3H，m)，7.24-7.21(3H，m).
参考例132
1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酸甲酯
Figure A20088002219701481
将3-氨基-2-(苄基硫基)苯甲酸甲酯(26.9g，98.4mmol)，乙酸(1.00L，1.75mol)、水(200mL)和浓盐酸(172mL，2.06mol)的混合物在室温搅拌30分钟。在0℃向该反应混合物添加亚硝酸钠(7.59g，110mmol)在水(200mL)中的溶液且将混合物在0-5℃搅拌2小时。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并在减压下干燥，得到标题化合物(12.5g，产率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.08(3H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，8.40(1H，dd，J＝7.2，0.8Hz)，8.85(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz).
参考例133
1，2，3-苯并噻二唑-7-基甲醇
Figure A20088002219701482
在-78℃向1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酸甲酯(10.0g，51.5mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，154mL，154mmol)且将该混合物搅拌20分钟。混合物进一步在室温搅拌1小时，然后在0℃添加水和1M氢氧化钠水溶液(20mL)，混合物在0℃搅拌10分钟。向该反应混合物添加6M盐酸(10mL)且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(8.25g，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(1H，br s)，5.05(2H，s).7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.6Hz)，8.55(1H，d，J＝8.4Hz).
参考例134
1，2，3-苯并噻二唑-7-甲醛
Figure A20088002219701491
在氮气氛下，向草酰氯(7.03mL，83.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加二甲基亚砜(8.84mL，125mmol)且将混合物在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向该反应混合物添加1，2，3-苯并噻二唑-7-基甲醇(6.90g，41.5mmol)且将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(35.0mL，249mmol)且将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，进一步在室温搅拌4小时。添加饱和氯化铵水溶液至反应混合物，将混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过重结晶(二氯甲烷/己烷)纯化，得到标题化合物(6.20g，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90(1H，dd，J＝8.4，7.2Hz)，8.25(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.94(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，10.30(1H，s).
参考例135
(2E)-3-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)丙烯酸乙酯
Figure A20088002219701492
在0℃向55％氢化钠(1.81g，41.5mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(8.31mL，41.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，且将该混合物搅拌20分钟。在0℃向该反应混合物添加1，2，3-苯并噻二唑-7-甲醛(6.20g，37.8mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液且混合物在室温搅拌4小时。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)且重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(8.70g，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.72(1H，t，J＝7.2Hz)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，7.94(1H，d，J＝16Hz)，8.69(1H，d，J＝7.2Hz).
参考例136
2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙烷甲酸乙酯
Figure A20088002219701501
在0℃向60％氢化钠(1.34g，30.7mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(6.76g，30.7mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)丙烯酸乙酯(6.00g，25.6mmol)在二甲基亚砜(130mL)中的溶液，混合物在室温搅拌6小时。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(3.00g，产率47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝6.8Hz)，1.45-1.50(1H，m)，1.71-1.75(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.75-2.80(1H，m)，4.18-4.30(m，2H)，7.38(1H，d，J＝6.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝8.4Hz).
参考例137
[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219701502
在-78℃向参考例136获得的2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙烷甲酸乙酯(800mg，3.22mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝在己烷中的溶液(1M，9.67mL，9.67mmol)，且将混合物经1小时温热至室温。在0℃向反应混合物添加水和1M氢氧化钠水溶液(10mL)且混合物在0℃搅拌10分钟。向该反应混合物添加2M盐酸(20mL)且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(660mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.12(1H，m)，1.17-1.21(1H，m)，1.50-1.57(1H，m)，1.59-1.66(1H，m)，2.09-2.13(1H，m)，3.66-3.82(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝7.2，0.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，8.46(1H，d，J＝8.4Hz)，
MS(ESI+)：207(M+H).
参考例138
2-{[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure A20088002219701511
向参考例137获得的[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲醇(1.00g，3.65mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，2.65mL，5.81mmol)、三苯基膦(1.65g，6.30mmol)和邻苯二甲酰亚胺(927mg，6.30mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌20小时。向反应混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(1.32mL，2.90mmol)、三苯基膦(825mg，3.15mmol)和邻苯二甲酰亚胺(463mg，3.15mmol)，混合物在氮气氛下在室温进一步搅拌20小时。在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→45/55)，得到标题化合物(1.32g，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.32(2H，m)，1.63-1.79(1H，m)，2.24-2.39(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝14.2，8.1Hz)，3.95(1H，dd，J＝14.0，6.1Hz)，7.25(1H，d，J＝7.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3，7.2Hz)，7.70-7.81(2H，m)，7.84-7.95(2H，m)，8.42(1H，d，J＝8.3Hz)，
熔点：123-125℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：336(M+H).
参考例139
1-[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219701521
向参考例138获得的2-{[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.00g，2.98mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中添加肼一水合物(12mL)，混合物在回流下加热15分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液。水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(507mg，产率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.07(1H，m)，1.09-1.20(1H，m)，1.28-1.57(3H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.83(2H，d，J＝6.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.52-7.60(1H，m)，8.45(1H，d，J＝8.3Hz).
参考例140
2-甲基-3-(亚硫酰基氨基)苯甲酸甲酯(methyl 2-methyl-3-(sulfinylamino)benzoate)
Figure A20088002219701522
在室温向亚硫酰氯(6.63mL，91.0mmol)在苯(60mL)中的溶液中添加3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(13.1g，91.0mmol)在苯(31mL)中的溶液，混合物在回流下加热18小时。添加水，将混合物用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(17.3g，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，3.86(3H，s)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，8.41(1H，d，J＝8.0Hz).
参考例141
2，1-苯并异噻唑-4-甲酸甲酯
Figure A20088002219701531
在0℃向2-甲基-3-(亚硫酰基氨基)苯甲酸甲酯(15.0g，71.0mmol)在苯(200mL)中的溶液中添加N-亚硫酰基甲烷磺酰胺(N-sulfinylmethanesulfonamide)(10.0g，71.0mmol)和吡啶(9.19mL，114mmol)在苯(80mL)中的溶液。反应混合物在回流下加热18小时，添加水，将混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80)，得到标题化合物(5.0g，产率36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝6.8Hz)，10.04(1H，s).
参考例142
2，1-苯并异噻唑-4-基甲醇
Figure A20088002219701532
在-78℃向2，1-苯并异噻唑-4-甲酸甲酯(5.00g，25.9mmol)在四氢呋喃(129mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝(1M己烷溶液，78.0mL，78.0mmol)，混合物在室温搅拌3小时。将反应溶液冷却至0℃，并添加水。混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80)，得到标题化合物(4.2g，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.01(1H，t，J＝6.0Hz)，5.01(2H，d，J＝6.0Hz)，7.20(1H，d，J＝6.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，9.39(1H，s).
参考例143
2，1-苯并异噻唑-4-甲醛
Figure A20088002219701541
在氮气氛下，在-78℃将二甲基亚砜(10.8mL，153mmol)添加至草酰氯(6.68mL，76.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物添加2，1-苯并异噻唑-4-基甲醇(4.20g，25.4mmol)在二氯甲烷(54mL)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。在-78℃向该反应混合物添加三乙胺(32.2mL，229mmol)，将该混合物搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80)，得到标题化合物(3.94g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(1H，dd，J＝8.0，6.8Hz)，7.83(1H，d，J＝6.8Hz)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，10.16(1H，s)，10.22(1H，s).
参考例144
(2E)-3-(2，1-苯并异噻唑-4-基)丙烯酸乙酯
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(60％，1.16g，26.6mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸乙酯二乙酯(4.83mL，5.41mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物添加2，1-苯并异噻唑-4-甲醛(3.94g，24.1mmol)在四氢呋喃(8.3mL)中的溶液，混合物经4小时温热至室温。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80)，得到标题化合物(4.80g，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，6.62(1H，d，J＝16.0Hz)，7.46-7.52(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，d，J＝16.0Hz)，9.49(1H，s).
参考例145
2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
Figure A20088002219701551
在氮气氛下，在0℃向氢化钠(60％，1.08g，24.7mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(5.43g，24.7mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。在0℃向该反应混合物添加(2E)-3-(2，1-苯并异噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(4.80g，20.6mmol)在二甲基亚砜(200mL)中的溶液，混合物在室温搅拌12小时。将水添加至反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80)，得到标题化合物(2.70g，产率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.45(1H，m)，1.67-1.72(1H，m)，1.98-2.02(1H，m)，2.83-2.88(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，6.90(1H，d，J＝6.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.8，6.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，9.34(1H，s).
参考例146
[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲醇
Figure A20088002219701552
在-78℃向参考例145获得的2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯(2.70g，10.9mmol)在四氢呋喃(54.6mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝(1M己烷溶液，32.8mL，32.8mmol)，混合物在室温搅拌3小时。将反应溶液冷却至0℃，并添加水。混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝33/67)，得到标题化合物(1.48g，产率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96-1.01(1H，m)，1.11-1.15(1H，m)，1.42-1.50(1H，m)，1.91(1H，br s)，2.15-2.20(1H，m)，3.55-3.61(1H，m)，3.91-3.96(1H，m)，6.87(1H，d，J＝6.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，9.58(1H，s)，
MS(ESI+)：206(M+H).
参考例147
2-{[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure A20088002219701561
向参考例146获得的[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲醇(700mg，3.41mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，745mg，4.09mmol)、三苯基膦(1.16g，4.43mmol)和邻苯二甲酰亚胺(652mg，4.43mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌26小时。向反应混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(745mg，4.09mmol)、三苯基膦(1.16g，4.43mmol)和邻苯二甲酰亚胺(652mg，4.43mmol)，混合物在氮气氛下在室温进一步搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，并添加乙酸乙酯。过滤掉不溶物质，然后在减压下蒸发溶剂。残余物从甲醇重结晶，得到标题化合物(690mg，产率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.21(2H，m)，1.51-1.69(1H，m)，2.33-2.49(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝14.0，7.7Hz)，3.99(1H，dd，J＝14.0，5.8Hz)，6.71(1H，d，J＝6.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝9.1，6.9Hz)，7.64(1H，d，J＝9.1Hz)，7.71(2H，dd，J＝5.2，3.0Hz)，7.86(2H，dd，J＝5.2，3.0Hz)，9.42(1H，d，J＝1.1Hz)，
熔点：148-151℃(从甲醇重结晶)，
MS(ESI+)：335(M+H)，
元素分析：对于C14H19N2O2S
计算值(％)：C，68.24；H，4.22；N，8.38
实测值(％)：C，68.09；H，4.20；N，8.49.
参考例148
1-[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲胺
Figure A20088002219701571
向参考例147获得的2-{[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(500mg，1.50mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中添加肼一水合物(6mL)，混合物在回流下加热20分钟。在减压下蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液。水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(263mg，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-0.98(1H，m)，1.04-1.07(1H，m)，1.34-1.39(1H，m)，2.02-2.13(1H，m)，2.85(2H，d，J＝6.6Hz)，6.83(1H，d，J＝6.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝9.1，6.9Hz)，7.67(1H，d，J＝9.1Hz)，9.47(1H，s)，隐藏(2H).
实施例1
反-N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701572
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(100mg，0.497mmol)和三乙胺(104μL，0.746mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加乙酸酐(70.5μL，0.746mmol)，混合物在室温搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以及重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(63.2mg，产率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-0.98(1H，m)，1.09-1.17(1H，m)，1.32-1.46(1H，m)，2.00(3H，s)，2.04-2.11(1H，m)，3.33-3.40(2H，m)，4.22(3H，s)，5.73(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝6.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，s)，
熔点：153-154℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：244(M+H)，
元素分析：对于C14H17N3O
计算值(％)：C，69.11；H，7.04；N，17.27
实测值(％)：C，68.96；H，7.09；N，17.24.
实施例2
反-N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(64.0mg，0.318mmol)和三乙胺(88.7μL，0.636mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加丙酸酐(49.0μL，0.382mmol)，混合物在室温搅拌10分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→15/85)，得到标题化合物(68.0mg，产率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-1.00(1H，m)，1.08-1.15(1H，m)，1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.29-1.45(1H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.22(2H，q，J＝7.6Hz)，3.28-3.44(2H，m)，4.22(3H，s)，5.65(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝6.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.5，6.9Hz)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，s)，
熔点：104-106℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，70.01；H，7.44；N，16.33
实测值(％)：C，69.78；H，7.36；N，16.37.
实施例3
N-{[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701591
在冰冷却下向参考例27获得的1-[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙基]甲胺(49.5mg，0.245mmol)和三乙胺(51.2μL，0.367mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加乙酸酐(34.7μL，0.367mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→20/80)以及重结晶(乙酸乙酯/二异丙基醚)纯化，得到标题化合物(23.5mg，产率39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.16(2H，m)，1.22-1.35(1H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.13(3H，s)，2.54-2.67(4H，m)，3.96-4.10(1H，m)，6.84-6.92(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，8.11(1H，br s)，8.33-8.38(1H，m)，
熔点：116-118℃(从乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)，
MS(ESI+)：245(M+H)，
元素分析：对于C13H16N4O
计算值(％)：C，63.91；H，6.60；N，22.93
实测值(％)：C，63.81；H，6.54；N，22.53.
实施例4
N-{[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219701592
在冰冷却下向参考例27获得的1-[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)环丙基]甲胺(49.5mg，0.245mmol)和三乙胺(51.2μL，0.367mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加丙酸酐(47.1μL，0.367mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(16.1mg，产率25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99-1.14(2H，m)，1.20-1.34(4H，m)，2.00-2.11(1H，m)，2.30-2.41(2H，m)，2.54-2.67(4H，m)，3.93-4.08(1H，m)，6.83-6.90(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7.1Hz)，7.89(1H，br s)，8.31-8.38(1H，m)，
MS(ESI+)：259(M+H).
实施例5
反-N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701601
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺(200mg，0.994mmol)和三乙胺(208μL，1.49mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加乙酸酐(113μL，1.20mmol)，混合物在室温搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以及重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(131mg，产率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-1.00(1H，m)，1.04-1.13(1H，m)，1.25-1.39(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.01(3H，s)，2.48(3H，s)，3.31-3.40(2H，m)，5.69(1H，br s)，6.36(1H，s)，6.50-6.63(2H，m)，8.19(1H，d，J＝6.6Hz)，
熔点：114-115℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：244(M+H)，
元素分析：对于C14H17N3O
计算值(％)：C，69.11；H，7.04；N，17.27
实测值(％)：C，69.06；H，7.00；N，17.35.
实施例6
反-N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219701611
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺(600mg，2.98mmol)和三乙胺(499μL，3.58mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加丙酸酐(420μL，3.28mmol)，混合物在室温搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(521mg，产率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.01(1H，m)，1.04-1.14(1H，m)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24-1.39(1H，m)，1.91-2.03(1H，m)，2.24(2H，q，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)，3.37(2H，dd，J＝6.7，5.9Hz)，5.67(1H，br s)，6.38(1H，s)，6.51-6.65(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6.6Hz)，
熔点：95-98℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，70.01；H，7.44；N，16.33
实测值(％)：C，70.01；H，7.41；N，16.40.
实施例7
反-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088002219701612
向反-1-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(5.75g，28.6mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加三乙胺(7.96mL，57.1mmol)和焦碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(9.36g，42.9mmol)，混合物在室温搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)，得到标题化合物(7.69g，产率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.97(1H，m)，1.07-1.18(1H，m)，1.31-1.42(1H，m)，1.46(9H，s)，1.99-2.14(1H，m)，3.12-3.36(2H，m)，4.22(3H，s)，4.73(1H，br s)，6.65(1H，d，J＝6.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，s)，
熔点：120-121℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：302(M+H)，
元素分析：对于C17H23N3O2
计算值(％)：C，67.75；H，7.69；N，13.94
实测值(％)：C，67.81；H，7.73；N，14.01.
实施例8
{[(1S，2S)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088002219701621
将反-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(5.90g)通过高效液相色谱法分级(仪器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.制备)，柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：A)己烷100％，B)乙醇100％，混合比例：A/B＝900/100，流速：80mL/min，柱温：30℃，样品注入量：200mg(溶于100mL流动相)。将含有在上述高效液相色谱法条件下保留时间较短的旋光化合物的级分溶液浓缩，得到标题化合物(2.92g，99.6％ee)。通过高效液相色谱法测量对映体过量(ee)(柱：CHIRALPAK AD(4.6mm ID×250mm L，由Dicel ChemicalIndustries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝900/100，流速：1.0mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.5mg/mL(流动相)，注入量：10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.92(1H，m)，1.11-1.15(1H，m)，1.26-1.42(1H，m)，1.46(9H，s)，1.97-2.14(1H，m)，3.07-3.39(2H，m)，4.21(3H，s)，4.78(1H，br s)，6.65(1H，d，J＝6.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，8.03(1H，s)，
熔点：141-142℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
[α]D 20：-16.7°(c 0.53，甲醇)，
MS(ESI+)：302(M+H)，
元素分析：对于C17H23N3O2
计算值(％)：C，67.75；H，7.69；N，13.94
实测值(％)：C，67.76；H，7.65；N，14.16.
实施例9
{[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088002219701631
将反-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(5.90g)通过高效液相色谱法分级(仪器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.制备)，柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：A)己烷100％，B)乙醇100％，混合比例：A/B＝900/100，流速：80mL/min，柱温：30℃，样品注入量：200mg(溶于100mL流动相)。将含有在上述高效液相色谱法条件下保留时间较长的旋光化合物的级分溶液浓缩，得到标题化合物(2.88g，99.0％ee)。通过高效液相色谱法测量对映体过量(ee)(柱：CHIRALPAK AD(4.6mm ID×250mm L，由Dicel ChemicalIndustries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝900/100，流速：1.0mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.5mg/mL(流动相)，注入量：10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.97(1H，m)，1.08-1.18(1H，m)，1.30-1.42(1H，m)，1.46(9H，s)，1.97-2.16(1H，m)，3.08-3.36(2H，m)，4.22(3H，s)，4.75(1H，br s)，6.66(1H，d，J＝6.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.7，6.8Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，8.03(1H，s)，
熔点：140-142℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
[α]D 20：+15.5°(c 0.53，甲醇)，
MS(ESI+)：302(M+H)，
元素分析：对于C17H23N3O2
计算值(％)：C，67.75；H，7.69；N，13.94
实测值(％)：C，67.71；H，7.66；N，14.10.
实施例10
N-{[(1S，2S)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701641
向1-[(1S，2S)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(300mg，1.09mmol)和三乙胺(305μL，2.19mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加乙酸酐(124μL，1.31mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝5/95→20/80)，得到标题化合物(242mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-1.01(1H，m)，1.06-1.19(1H，m)，1.32-1.45(1H，m)，2.00(3H，s)，2.02-2.13(1H，m)，3.36(2H，t，J＝6.2Hz)，4.21(3H，s)，5.82(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝7.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.7，7.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.99(1H，s)，
熔点：145-147℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
[α]D 20：+7.7°(c 0.51，甲醇)，
MS(ESI+)：244(M+H)，
元素分析：对于C14H17N3O
计算值(％)：C，69.11；H，7.04；N，17.27
实测值(％)：C，68.99；H，6.96；N，17.21.
实施例11
N-{[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701642
向1-[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(2.00g，7.29mmol)和三乙胺(4.07mL，29.2mmol)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中添加乙酸酐(828μL，8.75mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝5/95→20/80)，得到标题化合物(1.65g，产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-1.00(1H，m)，1.07-1.18(1H，m)，1.32-1.47(1H，m)，2.00(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，3.36(2H，t，J＝6.4Hz)，4.22(3H，s)，5.77(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝7.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.7，7.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，s)，
熔点：145-147℃(从乙酸乙酯重结晶)，
[α]D 20：-6.9°(c 0.52，甲醇)，
MS(ESI+)：244(M+H)，
元素分析：对于C14H17N3O
计算值(％)：C，69.11；H，7.04；N，17.27
实测值(％)：C，69.31；H，7.11；N，17.41.
实施例12
N-{[(1S，2S)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219701651
向1-[(1S，2S)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(500mg，1.82mmol)和三乙胺(1.02mL，7.29mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加丙酸酐(281μL，2.19mmol)，混合物在室温搅拌2小时。在减压下浓缩反应溶液，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→15/85)，得到标题化合物(477mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-1.03(1H，m)，1.13-1.18(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，1.31-1.47(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.22(2H，q，J＝7.5Hz)，3.27-3.47(2H，m)，4.23(3H，s)，5.64(1H，br s)，6.64(1H，d，J＝7.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.7，7.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，8.02(1H，s)，
熔点：79-80℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
[α]D 20：+4.4°(c 0.52，甲醇)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，70.01；H，7.44；N，16.33
实测值(％)：C，69.89；H，7.39；N，16.42.
实施例13
N-{[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219701661
向1-[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(2.00g，7.29mmol)和三乙胺(4.00mL，28.7mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加丙酸酐(1.38mL，10.8mmol)，混合物在室温搅拌12小时。在减压下浓缩反应溶液，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→15/85)，得到标题化合物(1.79g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-0.99(1H，m)，1.08-1.15(1H，m)，1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30-1.44(1H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.22(2H，q，J＝7.6Hz)，3.32-3.39(2H，m)，4.21(3H，s)，5.69(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝7.1Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.8，7.1Hz)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，s)，
熔点：78-80℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
[α]D 20：-4.3°(c 0.51，甲醇)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，70.01；H，7.44；N，16.33
实测值(％)：C，70.01；H，7.36；N，16.43.
实施例14
顺-N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
在室温向顺-1-[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺的粗品和三乙胺(134μL，0.961mmol)在四氢呋喃(6.5mL)中的混合物中添加丙酸酐(124μL，0.967mL)，将该混合物搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以及重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(55.6mg，从参考例38起算的总产率，34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-1.01(4H，m)，1.06-1.16(1H，m)，1.50-1.64(1H，m)，1.98(2H，q，J＝7.4Hz)，2.31-2.41(1H，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.05-3.16(1H，m)，4.24(3H，s)，5.04(1H，br s)，6.79(1H，d，J＝6.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.5，6.9Hz)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，s)，
熔点：155-156℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，70.01；H，7.44；N，16.33
实测值(％)：C，70.00；H，7.50；N，16.37.
实施例15
4-溴-N-{[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}苯甲酰胺
Figure A20088002219701672
向1-[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(200mg，0.729mmol)和三乙胺(407μL，2.92mmol)在四氢呋喃(7mL)中的溶液中添加4-溴苯甲酰氯(192mg，0.875mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝40/60→90/10)，得到标题化合物(247mg，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.06(1H，m)，1.13-1.27(1H，m)，1.42-1.47(1H，m)，2.13-2.17(1H，m)，3.44-3.67(2H，m)，4.14(3H，s)，6.38(1H，br s)，6.64(1H，dd，J＝6.9，1.9Hz)，7.08-7.20(1H，m)，7.42-7.71(5H，m)，7.95(1H，d，J＝3.6Hz)，
熔点：140-142℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
[α]D 20：-3.5°(c 0.50，甲醇)，
MS(ESI+)：385(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，59.39；H，4.72；N，10.94；Br，20.79
实测值(％)：C，59.47；H，4.75；N，10.89；Br，20.82.
实施例16
N-{[2-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701681
在冰冷却下向参考例44获得的1-[2-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(100mg，0.464mmol)和三乙胺(77.7μL，0.557mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加乙酸酐(48.3μL，0.511mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(108mg，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.00(1H，m)，1.09-1.19(1H，m)，1.33-1.47(1H，m)，1.60-1.72(3H，m)，2.00(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，3.30-3.42(2H，m)，4.48(2H，q，J＝7.2Hz)，5.70(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝6.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，6.9Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，s)，
熔点：155-159℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，70.01；H，7.44；N，16.33
实测值(％)：C，69.92；H，7.45；N，16.30.
实施例17
N-{[2-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219701691
在冰冷却下向参考例44获得的1-[2-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(100mg，0.464mmol)和三乙胺(77.7μL，0.557mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加丙酸酐(65.6μL，0.511mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(119mg，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.00(1H，m)，1.11-1.22(4H，m)，1.32-1.45(1H，m)，1.60-1.70(3H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.17-2.28(2H，m)，3.29-3.47(2H，m)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，5.65(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝6.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，6.9Hz)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，s)，
熔点：114-115℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：272(M+H)，
元素分析：对于C16H21N3O
计算值(％)：C，70.82；H，7.80；N，15.49
实测值(％)：C，70.85；H，7.75；N，15.55.
实施例18
反-N-{[2-(3-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701701
向反-N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺(400mg，1.644mmol)在乙腈(16mL)中的溶液中添加二氟化氙(xenon difluoride)(306mg，1.808mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌4.5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)、HPLC和TLC纯化，得到标题化合物(24mg，产率6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.02(1H，m)，1.06-1.18(1H，m)，1.30-1.44(1H，m)，1.98-2.05(3H，m)，2.11-2.20(1H，m)，3.32-3.41(2H，m)，4.01-4.10(3H，m)，5.66(1H，br s)，6.54(1H，d，J＝6.9Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，
熔点：109-111℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：262(M+H)，
元素分析：对于C14H16FN3O
计算值(％)：C，64.35；H，6.17；N，16.08
实测值(％)：C，64.13；H，6.29；N，16.03.
实施例19
N-{[(1R，2R)-2-(3-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701702
向N-{[(1R，2R)-2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺(100mg，0.411mmol)在乙腈(4.1mL)中的溶液中添加二氟化氙(76.5mg，0.452mmol)，混合物在室温搅拌4小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)和制备型TLC(甲醇/乙酸乙酯＝10/90)纯化，得到标题化合物(13.9mg，产率11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.01(1H，m)，1.05-1.17(1H，m)，1.28-1.45(1H，m)，2.01(3H，s)，2.08-2.20(1H，m)，3.36(2H，t，J＝6.2Hz)，4.05(3H，d，J＝1.6Hz)，5.67(1H，br s)，6.54(1H，d，J＝6.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，
熔点：138-139℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：262(M+H)，
元素分析：对于C14H16N3FO
计算值(％)：C，64.35；H，6.17；N，16.08
实测值(％)：C，64.03；H，6.18；N，16.09.
实施例20
反-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088002219701711
向反-1-[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(514mg，2.34mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加三乙胺(654μL，4.69mmol)和焦碳酸二叔丁酯(613mg，2.81mmol)，混合物在室温搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)，得到标题化合物(741mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-1.02(1H，m)，1.11-1.25(1H，m)，1.46(9H，s)，1.50-1.60(1H，m)，1.85-2.02(1H，m)，2.98-3.22(1H，m)，3.32-3.37(1H，m)，4.19(3H，s)，4.83(1H，br s)，7.00(1H，dd，J＝10.6，9.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.2，4.3Hz)，7.92(1H，s)，
MS(ESI+)：320(M+H).
实施例21
{[(1S，2S)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088002219701721
将反-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(735mg)通过高效液相色谱法分级(仪器：K-Prep(由YMC制备)，柱：CHIRALPAK AS(50mm ID×500mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：A)己烷100％，B)2-丙醇100％，混合比例：A/B＝900/100，流速：80mL/min，柱温：25℃，样品浓度：21mg/mL(己烷/2-丙醇＝900/100)，注入量：735mg)。将含有在上述高效液相色谱法条件下保留时间较长的旋光化合物的级分溶液浓缩，得到标题化合物(353mg，99.9％ee)。通过高效液相色谱法测量对映体过量(ee)(柱：CHIRALPAK AS(4.6mm ID×250mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：己烷/2-丙醇＝90/10，流速：1.0mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.5mg/mL(己烷/2-丙醇＝90/10)，注入量：10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.98(1H，m)，1.09-1.32(1H，m)，1.38-1.64(10H，m)，1.80-2.01(1H，m)，2.98-3.18(1H，m)，3.24-3.45(1H，m)，4.17(3H，s)，4.92(1H，br s)，6.96(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝8.9，4.0Hz)，7.91(1H，s)，
MS(ESI+)：320(M+H).
实施例22
{[(1R，2R)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088002219701722
将反-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(735mg)通过高效液相色谱法分级(仪器：K-Prep(由YMC制备)，柱：CHIRALPAK AS(50mm ID×500mm L，由Dicel ChemicalIndustries，Ltd.制备)，流动相：A)己烷100％，B)2-丙醇100％，混合比例：A/B＝900/100，流速：80mL/min，柱温：25℃，样品浓度：21mg/mL(己烷/2-丙醇＝900/100)，注入量：735mg)。将含有在上述高效液相色谱法条件下保留时间较短的旋光化合物的级分溶液浓缩，得到标题化合物(323mg，99.9％ee)。通过高效液相色谱法测量对映体过量(ee)(柱：CHIRALPAK AS(4.6mm ID×250mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：己烷/2-丙醇＝90/10，流速：1.0mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.5mg/mL(己烷/2-丙醇＝90/10)，注入量：10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-1.02(1H，m)，1.09-1.29(1H，m)，1.38-1.64(10H，m)，1.85-2.09(1H，m)，3.03-3.23(1H，m)，3.27-3.45(1H，m)，4.17(3H，s)，4.91(1H，br s)，6.98(1H，dd，J＝10.7，9.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.2，4.0Hz)，7.91(1H，s)，
MS(ESI+)：320(M+H).
实施例23
反-N-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
在冰冷却下向反-1-[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(95.0mg，0.433mmol)和三乙胺(72.4μL，0.520mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加乙酸酐(45.1μL，0.477mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(97mg，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.06(1H，m)，1.16-1.30(1H，m)，1.48-1.58(1H，m)，1.91-2.00(1H，m)，2.03(3H，s)，3.09-3.26(1H，m)，3.48-3.64(1H，m)，4.20(3H，s)，5.86(1H，br s)，7.01(1H，dd，J＝10.8，9.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.2，4.3Hz)，7.92(1H，s)，
熔点：157-159℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：262(M+H)，
元素分析：对于C14H16FN3O
计算值(％)：C，64.35；H，6.17；N，16.08
实测值(％)：C，64.00；H，6.16；N，16.05.
实施例24
N-{[(1S，2S)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
将1-[(1S，2S)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(230mg，0.787mmol)和三乙胺(549μL，3.936mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液在室温搅拌20分钟。在冰冷却下向该反应溶液添加乙酸酐(112μL，1.181mmol)，混合物在冰冷却下搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(213mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.02(1H，m)，1.15-1.28(1H，m)，1.49-1.61(1H，m)，1.89-2.00(1H，m)，2.03(3H，s)，3.09-3.22(1H，m)，3.49-3.63(1H，m)，4.19(3H，s)，5.86(1H，br s)，7.00(1H，dd，J＝10.7，9.3Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.3，4.4Hz)，7.91(1H，s)，
熔点：120℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
[α]D 20：+84.6°(c 0.54，甲醇)，
MS(ESI+)：262(M+H)，
元素分析：对于C14H16FN3O
计算值(％)：C，64.35；H，6.17；N，16.08
实测值(％)：C，64.35；H，6.17；N，16.17.
实施例25
N-{[(1R，2R)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701751
将1-[(1R，2R)-2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(258mg，0.883mmol)和三乙胺(615μL，4.415mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液在室温搅拌20分钟。在冰冷却下向该反应溶液添加乙酸酐(125μL，1.325mmol)，混合物在冰冷却下搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(227mg，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.02(1H，m)，1.16-1.26(1H，m)，1.49-1.59(1H，m)，1.89-2.00(1H，m)，2.03(3H，s)，3.09-3.23(1H，m)，3.49-3.64(1H，m)，4.20(3H，s)，5.85(1H，br s)，7.00(1H，dd，J＝10.7，9.1Hz)，7.43-7.57(1H，m)，7.92(1H，s)，
熔点：120℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：262(M+H)，
[α]D 20：-83.7°(c 0.47，甲醇)，
元素分析：对于C14H16FN3O
计算值(％)：C，64.35；H，6.17；N，16.08
实测值(％)：C，64.36；H，6.15；N，16.16.
实施例26
反-N-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219701752
在冰冷却下向反-1-[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(45.0mg，0.205mmol)和三乙胺(34.3μL，0.246mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加丙酸酐(28.9μL，0.226mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→8/92)，得到标题化合物(53.2mg，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.05(1H，m)，1.13-1.31(4H，m)，1.45-1.58(1H，m)，1.88-2.00(1H，m)，2.26(2H，q，J＝7.4Hz)，3.06-3.24(1H，m)，3.50-3.66(1H，m)，4.19(3H，s)，5.84(1H，br s)，6.94-7.07(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝9.2，4.0Hz)，7.92(1H，s)，
熔点：158-159℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：276(M+H)，
元素分析：对于C15H18FN3O
计算值(％)：C，65.44；H，6.59；N，15.26
实测值(％)：C，65.13；H，6.57；N，15.25.
实施例27
N-{[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701761
向参考例66获得的[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇(750mg，3.17mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，1.72mL，3.80mmol)、三苯基膦(1.08g，4.12mmol)和邻苯二甲酰亚胺(606mg，4.12mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到2-{[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮粗品。将所得2-{[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的粗品溶于乙醇(50mL)，添加肼一水合物(15mL)，混合物在回流下加热15分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙醚稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液。水层用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→8/92)以得到1-[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺粗品(1.84g)。将所得1-[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺的粗品(1.84g)中的1.23g溶于四氢呋喃(20mL)，在冰冷却下添加三乙胺(353μL，2.534mmol)和乙酸酐(220μL，2.323mmol)，混合物在冰冷却下搅拌10分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95，然后NH，乙酸乙酯/己烷＝35/65→100/0)以及重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(409mg，产率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99-1.10(1H，m)，1.12-1.22(1H，m)，1.45-1.59(1H，m)，2.00-2.12(4H，m)，3.27-3.40(1H，m)，3.43-3.55(1H，m)，4.20(3H，s)，5.92(1H，br s)，7.19(1H，d，J＝9.1Hz)，7.48(1H，d，J＝9.1Hz)，7.96(1H，s)，
熔点：149-150℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：278(M+H)，
元素分析：对于C14H16ClN3O
计算值(％)：C，60.54；H，5.81；N，15.13
实测值(％)：C，60.54；H，5.78；N，15.18.
实施例28
N-{[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
向参考例66获得的[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲醇(750mg，3.17mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，1.72mL，3.80mmol)、三苯基膦(1.08g，4.12mmol)和邻苯二甲酰亚胺(606mg，4.12mmol)，混合物在氮气氛下在室温搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到2-{[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮粗品。将所得2-{[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的粗品溶于乙醇(50mL)，添加肼一水合物(15mL)，混合物在回流下加热15分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙醚稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液。水层用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→8/92)以得到1-[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺粗品(1.84g)。将所得1-[2-(5-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺的粗品(1.84g)中的613mg溶于四氢呋喃(10mL)，在冰冷却下添加三乙胺(177μL，1.267mmol)和丙酸酐(149μL，1.162mmol)，混合物在冰冷却下搅拌10分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以及重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(216mg，产率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.09(1H，m)，1.10-1.25(4H，m)，1.46-1.57(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.26(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.37(1H，m)，3.48-3.60(1H，m)，4.20(3H，s)，5.89(1H，br s)，7.19(1H，d，J＝9.1Hz)，7.48(1H，d，J＝9.1Hz)，7.96(1H，s)，
熔点：152-153℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：292(M+H)，
元素分析：对于C15H18ClN3O
计算值(％)：C，61.75；H，6.22；N，14.40
实测值(％)：C，61.60；H，6.21；N，14.63.
实施例29
N-{[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701781
在冰冷却下向参考例74获得的1-[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(232mg，0.829mmol)和三乙胺(139μL，0.995mmol)在甲氢呋喃(8.3mL)中的溶液中添加乙酸酐(86.2μL，0.912mmol)，将该混合物搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(250mg，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.11(1H，m)，1.11-1.19(1H，m)，1.46-1.58(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.03(3H，s)，3.34-3.52(2H，m)，4.20(3H，s)，5.94(1H，br s)，7.35(1H，d，J＝9.1Hz)，7.41(1H，d，J＝9.1Hz)，7.97(1H，s)，
熔点：135-137℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：322(M+H)，
元素分析：对于C14H16N3BrO
计算值(％)：C，52.19；H，5.01；N，13.04
实测值(％)：C，52.25；H，4.96；N，13.20.
实施例30
N-{[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219701791
在冰冷却下向参考例74获得的1-[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(54.8mg，0.195mmol)和三乙胺(32.6μL，0.234mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中添加丙酸酐(27.6μL，0.215mmol)，将该混合物搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(64.8mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.11(1H，m)，1.12-1.24(4H，m)，1.49-1.56(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.27(2H，q，J＝7.4Hz)，3.45(2H，t，J＝6.7Hz)，4.21(3H，s)，5.87(1H，br s)，7.36(1H，d，J＝9.1Hz)，7.42(1H，d，J＝9.1Hz)，7.99(1H，s)，
熔点：119-121℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：336(M+H)，
元素分析：对于C15H18N3BrO
计算值(％)：C，53.58；H，5.40；N，12.50
实测值(％)：C，53.61；H，5.42；N，12.42.
实施例31
N-{[2-(2，5-二甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701801
将实施例29获得的N-{[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺(200mg，0.621mmol)，甲基硼酸(methylboronic acid)(74.5mg，1.241mmol)，二环己基(2’，4’，6’-三异丙基联苯-2-基)膦(dicyclohexyl(2’，4’，6’-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphine)(17.8mg，0.0372mmol)，碳酸钾(206mg，1.49mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(22.7mg，0.0248mmol)添加至N，N-二甲基甲酰胺(3.1mL)，将混合物在氮气氛下在100℃搅拌2天，然后在120℃加热下搅拌2天。反应溶液用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。所得滤液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)和HPLC纯化，得到标题化合物(53.4mg，产率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-1.03(2H，m)，1.37-1.51(1H，m)，1.87-1.98(1H，m)，2.03(3H，s)，2.43(3H，s)，3.10-3.23(1H，m)，3.64-3.77(1H，m)，4.18(3H，s)，5.77(1H，br s)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，s)，
熔点：139-140℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，70.01；H，7.44；N，16.33
实测值(％)：C，69.86；H，7.38；N，16.45.
实施例32
N-{[2-(5-乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701811
将实施例29获得的N-{[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺(200mg，0.621mmol)，乙基硼酸(ethylboronic acid)(229mg，3.105mmol)，二环己基(2’，4’，6’-三异丙基联苯-2-基)膦(30.0mg，0.0621mmol)，碳酸钾(206mg，1.49mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(29.3mg，0.0311mmol)添加至N，N-二甲基甲酰胺(3.1mL)，将混合物在氮气氛下在120℃加热下搅拌1天。反应溶液用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。所得滤液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→20/80)和HPLC纯化，得到标题化合物(31mg，产率18％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.08(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，1.43-1.54(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.04(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.4Hz)，3.12-3.25(1H，m)，3.63-3.76(1H，m)，4.19(3H，s)，5.71(1H，br s)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，s)，
MS(ESI+)：272(M+H).
实施例33
N-{[2-(5-环丙基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701812
将实施例29获得的N-{[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺(200mg，0.621mmol)，环丙基硼酸(80mg，0.931mmol)，碳酸钾(85.8mg，0.621mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(71.8mg，0.062mmol)添加至水(0.25mL)和1，2-二甲氧基乙烷(2.75mL)的混合溶液中，使用微波将混合物在120℃搅拌20分钟，然后在130℃搅拌40分钟。反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)和HPLC纯化，得到标题化合物(68mg，产率39％)。
1H-MMR(CDCl3)δ：0.64-0.78(2H，m)，0.94-1.03(3H，m)，1.05-1.13(1H，m)，1.47-1.57(1H，m)，2.03(3H，s)，2.09-2.19(1H，m)，2.21-2.35(1H，m)，3.09-3.23(1H，m)，3.67-3.82(1H，m)，4.18(3H，s)，5.70(1H，br s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝9.1Hz)，7.90(1H，s)，
熔点：102-103℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：284(M+H)，
元素分析：对于C17H21N3O·0.1H2O
计算值(％)：C，71.60；H，7.48；N，14.73
实测值(％)：C，71.39；H，7.32；N，14.65.
实施例34
N-{[2-(2-甲基-5-苯基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701821
将实施例29获得的N-{[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺(100mg，0.310mmol)，苯基硼酸(94.6mg，0.776mmol)，2M碳酸钠水溶液(3mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(35.8mg，0.031mmol)添加至乙醇(1.5mL)和甲苯(1.5mL)的混合溶液中，混合物在氮气氛下在80℃加热下搅拌15小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(98.9mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.71-0.88(2H，m)，0.88-1.03(1H，m)，1.89(3H，s)，2.04-2.16(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.17-3.29(1H，m)，4.24(3H，s)，4.98(1H，br s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34-7.53(5H，m)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，s)，
熔点：156-158℃(从乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：320(M+H)，
元素分析：对于C20H21N3O·0.1H2O
计算值(％)：C，74.79；H，6.64；N，13.08
实测值(％)：C，74.75；H，6.61；N，13.12.
实施例35
N-{[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701831
将实施例29获得的N-{[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺(200mg，0.621mmol)，吡啶-3-基硼酸(191mg，1.552mmol)，2M碳酸钠水溶液(6mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(71.8mg，0.062mmol)添加至乙醇(3mL)和甲苯(3mL)的混合溶液中，将混合物在氮气氛下在80℃加热下搅拌16小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→20/80)，得到标题化合物(187mg，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.68-0.83(2H，m)，0.99-1.12(1H，m)，1.96(3H，s)，2.06-2.15(1H，m)，3.05-3.23(2H，m)，4.25(3H，s)，5.39(1H，br s)，7.15(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)，7.72-7.79(1H，m)，8.06(1H，s)，8.57-8.63(1H，m)，8.71(1H，d，J＝2.2Hz)，
熔点：136-138℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：321(M+H).
实施例36
N-{[2-(5-氰基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701841
向实施例29获得的N-{[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺(200mg，0.621mmol)在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中的溶液中添加溴化镍(II)(136mg，0.621mmol)和氰化钠(61mg，1.241mmol)，混合物使用微波在180℃搅拌40分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以及重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(52mg，产率31％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.20(1H，m)，1.19-1.31(1H，m)，1.59-1.73(1H，m)，2.03(3H，s)，2.20-2.31(1H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.72-3.86(1H，m)，4.24(3H，s)，6.47(1H，br s)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，s)，
熔点：189-192℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：269(M+H)，
元素分析：对于C15H16N4O
计算值(％)：C，67.15；H，6.01；N，20.88
实测值(％)：C，66.87；H，5.99；N，20.58.
实施例37
N-{[2-(5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701851
将实施例29获得的N-{[2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺(200mg，0.621mmol)，溴化亚铜(I)(copper(I)bromide)(89.0mg，0.621mmol)和乙酸甲酯(148μL，1.863mmol)溶于28％甲醇钠甲醇溶液(8mL)，混合物在回流下加热1.5小时。反应混合物用盐酸水溶液稀释，水层用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝3/97→10/90)，HPLC和重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(27.1mg，产率16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-0.99(1H，m)，1.12-1.20(1H，m)，1.23-1.40(1H，m)，1.82-1.93(1H，m)，2.05(3H，s)，2.80-2.92(1H，m)，3.70-3.82(1H，m)，3.94(3H，s)，4.18(3H，s)，6.33(1H，br s)，7.11(1H，d，J＝9.3Hz)，7.56(1H，d，J＝9.3Hz)，7.88(1H，s)，
熔点：104-105℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：274(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O2
计算值(％)：C，65.91；H，7.01；N，15.37
实测值(％)：C，65.82；H，7.01；N，15.50.
实施例38
N-{[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701852
在冰冷却下向参考例83获得的1-[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(200mg，0.912mmol)和三乙胺(153μL，1.095mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中添加乙酸酐(112μL，1.186mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，水层用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝1/99→5/95)，得到标题化合物(192mg，产率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-0.97(1H，m)，1.04-1.13(1H，m)，1.25-1.38(1H，m)，1.98-2.09(4H，m)，3.25-3.49(2H，m)，4.25(3H，s)，5.65(1H，br s)，6.49-6.55(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝11.1，7.6Hz)，8.05(1H，d，J＝2.7Hz)，
熔点：147-148℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：262(M+H)，
元素分析：对于C14H16FN3O
计算值(％)：C，64.35；H，6.17；N，16.08
实测值(％)：C，64.29；H，6.21；N，16.12.
实施例39
N-{[2-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701861
在冰冷却下向参考例91获得的1-[2-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲胺(200mg，0.849mmol)和三乙胺(142μL，1.018mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中添加乙酸酐(104μL，1.10mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，水层用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(197mg，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.01(1H，m)，1.06-1.18(1H，m)，1.25-1.41(1H，m)，1.97-2.11(4H，m)，3.27-3.48(2H，m)，4.27(3H，s)，5.66(1H，br s)，6.54(1H，d，J＝7.4Hz)，7.17(1H，d，J＝7.4Hz)，8.07(1H，d，J＝3.3Hz)，
熔点：153-155℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：278(M+H)，
元素分析：对于C14H16ClN3O
计算值(％)：C，60.54；H，5.81；N，15.13
实测值(％)：C，60.54；H，5.78；N，15.14.
实施例40
反-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088002219701871
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺(3.60g，17.9mmol)和三乙胺(3.00mL，21.5mmol)在四氢呋喃(90mL)中的溶液中添加焦碳酸二叔丁酯(4.52mL，19.7mmol)，混合物在室温搅拌2小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→50/50)，得到标题化合物(4.98g，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.98(1H，m)，1.02-1.12(1H，m)，1.24-1.40(1H，m)，1.47(9H，s)，1.90-2.02(1H，m)，2.49(3H，s)，3.14-3.35(2H，m)，4.75(1H，br s)，6.41(1H，s)，6.56(1H，t，J＝6.9Hz)，6.63(1H，d，J＝6.9Hz)，8.20(1H，d，J＝6.9Hz)，
熔点：105-107℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：302(M+H)，
元素分析：对于C17H23N3O2
计算值(％)：C，67.75；H，7.69；N，13.94
实测值(％)：C，67.78；H，7.74；N，13.99.
实施例41
{[(1S，2S)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088002219701881
将反-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(4.80g)通过超临界流体色谱法分级(仪器：Multigram II(由Mettler-Toledo制备)，柱：CHIRALPAK AD-HKG-010(20mm ID×250mm L，由DicelChemical Industries，Ltd.制备)，流动相：A)二氧化碳100％，B)甲醇100％，混合比例：A/B＝900/100，流速：50mL/min，柱温：35℃，样品浓度：10mg/mL(甲醇)，注入量：2.5mL)。将含有在上述超临界流体色谱法条件下保留时间较短的旋光化合物的级分溶液浓缩，得到标题化合物(2.21g，99.9％ee)。对映体过量(ee)使用超临界流体色谱法测量(柱：CHIRALPAK AD-H LA-145(4.6mm ID×250mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：A)二氧化碳100％，B)甲醇100％，混合比例：A/B＝900/100，流速：2.35mL/min，柱温：35℃，样品浓度：0.5mg/mL(甲醇)，注入量：5μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.99(1H，m)，1.02-1.14(1H，m)，1.22-1.38(1H，m)，1.47(9H，s)，1.89-2.02(1H，m)，2.49(3H，s)，3.09-3.37(2H，m)，4.76(1H，br s)，6.41(1H，s)，6.51-6.68(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6.6Hz)，
熔点：117-118℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：302(M+H)，
元素分析：对于C17H23N3O2
计算值(％)：C，67.75；H，7.69；N，13.94
实测值(％)：C，67.72；H，7.78；N，14.05.
实施例42
{[(1R，2R)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088002219701891
将反-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(4.80g)通过超临界流体色谱法分级(仪器：Multigram II(由Mettler-Toledo制备)，柱：CHIRALPAK AD-HKG-010(20mm ID×250mm L，由DicelChemical Industries，Ltd.制备)，流动相：A)二氧化碳100％，B)甲醇100％，混合比例：A/B＝900/100，流速：50mL/min，柱温：35℃，样品浓度：10mg/mL(甲醇)，注入量：2.5mL)。将含有在上述超临界流体色谱法条件下保留时间较长的旋光化合物的级分溶液浓缩，得到标题化合物(2.20g，99.9％ee)。对映体过量(ee)使用超临界流体色谱法测量(柱：CHIRALPAK AD-H LA-145(4.6mm ID×250mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：A)二氧化碳100％，B)甲醇100％，混合比例：A/B＝900/100，流速：2.35mL/min，柱温：35℃，样品浓度：0.5mg/mL(甲醇)，注入量：5μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-0.99(1H，m)，1.00-1.12(1H，m)，1.20-1.37(1H，m)，1.47(9H，s)，1.87-2.02(1H，m)，2.49(3H，s)，3.12-3.34(2H，m)，4.76(1H，br s)，6.41(1H，s)，6.49-6.67(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6.6Hz)，
熔点：118-119℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：302(M+H)，
元素分析：对于C17H23N3O2
计算值(％)：C，67.75；H，7.69；N，13.94
实测值(％)：C，67.60；H，7.66；N，13.92.
实施例43
N-{[(1S，2S)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
向1-[(1S，2S)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(750mg，2.74mmol)和三乙胺(1.52mL，10.9mmol)在四氢呋喃(27mL)中的悬浮液中添加乙酸酐(388μL，4.10mmol)，混合物在室温搅拌14小时。在减压下浓缩反应溶液，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(623mg，产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-0.99(1H，m)，1.06-1.12(1H，m)，1.25-1.46(1H，m)，1.87-2.01(1H，m)，2.02(3H，s)，2.49(3H，s)，3.34-3.39(2H，m)，5.73(1H，br s)，6.38(1H，s)，6.51-6.65(2H，m)，8.21(1H，d，J＝6.6Hz)，
熔点：69-70℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
[α]D 20：-34.9°(c 0.49，甲醇)，
MS(ESI+)：244(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O-0.5H2O
计算值(％)：C，66.64；H，7.18；N，16.65
实测值(％)：C，66.48；H，7.18；N，16.79.
实施例44
N-{[(1R，2R)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701901
向1-[(1R，2R)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(750mg，2.74mmol)和三乙胺(1.52mL，10.9mmol)在四氢呋喃(27mL)中的悬浮液中添加乙酸酐(388μL，4.10mmol)，混合物在室温搅拌14小时。在减压下浓缩反应溶液，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(600mg，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.02(1H，m)，1.02-1.16(1H，m)，1.21-1.44(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.02(3H，s)，2.49(3H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，5.78(1H，br s)，6.38(1H，s)，6.47-6.68(2H，m)，8.21(1H，d，J＝6.6Hz)，
熔点：100-101℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
[α]D 20：+36.5°(c 0.49，甲醇)，
MS(ESI+)：244(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O-0.5H2O
计算值(％)：C，66.64；H，7.18；N，16.65
实测值(％)：C，66.64；H，7.14；N，16.81.
实施例45
反-N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}丁酰胺
Figure A20088002219701911
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺(100mg，0.497mmol)和三乙胺(83.2μL，0.596mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加丁酸酐(89.4μL，0.547mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(97.4mg，产率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.02(4H，m)，1.04-1.15(1H，m)，1.22-1.41(1H，m)，1.63-1.76(2H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.18(2H，t，J＝7.4Hz)，2.49(3H，s)，3.31-3.42(2H，m)，5.60(1H，br s)，6.38(1H，s)，6.52-6.64(2H，m)，8.17(1H，m)，
熔点：82-84℃(从己烷重结晶)，
MS(ESI+)：272(M+H)，
元素分析：对于C16H21N3O
计算值(％)：C，70.82；H，7.80；N，15.49
实测值(％)：C，70.67；H，7.86；N，15.46.
实施例46
反-2，2，2-三氟-N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701921
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺(100mg，0.497mmol)和三乙胺(83.2μL，0.596mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(76.0μL，0.547mmol)，混合物在冰冷却下搅拌20分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝15/85→55/45)，得到标题化合物(90.2mg，产率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.07(1H，m)，1.11-1.25(1H，m)，1.28-1.44(1H，m)，1.97-2.11(1H，m)，2.49(3H，s)，3.38-3.60(2H，m)，6.34(1H，s)，6.44-6.49(3H，m)，8.23(1H，d，J＝6.8Hz)，
熔点：136-138℃(从二异丙基醚/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：298(M+H)，
元素分析：对于C14H14F3N3O
计算值(％)：C，56.56；H，4.75；N，14.14
实测值(％)：C，56.62；H，4.66；N，14.13.
实施例47
反-N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}环丙烷甲酰胺
Figure A20088002219701922
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺(100mg，0.497mmol)和三乙胺(83.2μL，0.596mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰氯(49.6μL，0.547mmol)，混合物在冰冷却下搅拌10分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝35/65→90/10)，得到标题化合物(87.0mg，产率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.69-0.83(2H，m)，0.91-1.17(4H，m)，1.22-1.44(2H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.50(3H，s)，3.32-3.48(2H，m)，5.81(1H，br s)，6.41(1H，s)，6.52-6.68(2H，m)，8.21(1H，d，J＝6.8Hz)，
熔点：133-135℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：270(M+H)，
元素分析：对于C16H19N3O
计算值(％)：C，71.35；H，7.11；N，15.60
实测值(％)：C，71.09；H，7.13；N，15.42.
实施例48
N-{[(1S，2S)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}环丙烷甲酰胺
Figure A20088002219701931
在冰冷却下向1-[(1S，2S)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(750mg，2.74mmol)和三乙胺(1.52mL，10.9mmol)在四氢呋喃(27mL)中的悬浮液中添加环丙烷甲酰氯(372μL，4.10mmol)，混合物在室温搅拌3小时。将乙醇添加至该反应溶液。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(646mg，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.68-0.83(2H，m)，0.91-1.05(3H，m)，1.07-1.16(1H，m)，1.23-1.42(2H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.50(3H，s)，3.39(2H，d，J＝6.3Hz)，5.89(1H，br s)，6.40(1H，s)，6.50-6.66(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6.9Hz)，
熔点：124-128℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：270(M+H)，
元素分析：对于C16H19N3O
计算值(％)：C，71.35；H，7.11；N，15.60
实测值(％)：C，71.38；H，7.16；N，15.68.
实施例49
N-{[(1R，2R)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}环丙烷甲酰胺
Figure A20088002219701941
在冰冷却下向1-[(1R，2R)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺二盐酸盐(750mg，2.74mmol)和三乙胺(1.52mL，10.9mmol)在四氢呋喃(27mL)中的悬浮液添加环丙烷甲酰氯(372μL，4.10mmol)，混合物在室温搅拌3小时。将乙醇添加至该反应溶液。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(647mg，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.70-0.82(2H，m)，0.91-1.06(3H，m)，1.06-1.16(1H，m)，1.23-1.42(2H，m)，1.92-2.04(1H，m)，2.50(3H，s)，3.39(2H，d，J＝6.2Hz)，5.83(1H，br s)，6.40(1H，s)，6.50-6.65(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6.6Hz)，
熔点：127-129℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：270(M+H)，
元素分析：对于C16H19N3O
计算值(％)：C，71.35；H，7.11；N，15.60
实测值(％)：C，71.35；H，7.14；N，15.65.
实施例50
反-N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}苯甲酰胺
Figure A20088002219701951
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺(50.0mg，0.248mmol)和三乙胺(41.6μL，0.298mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(31.7μL，0.273mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)和硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)纯化，得到标题化合物(51.0mg，产率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99-1.10(1H，m)，1.14-1.23(1H，m)，1.34-1.46(1H，m)，2.02-2.11(1H，m)，2.42(3H，s)，3.52-3.63(2H，m)，6.33(1H，br s)，6.38(1H，s)，6.56(1H，t，J＝6.9Hz)，6.61-6.67(1H，m)，7.39-7.55(3H，m)，7.77-7.83(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6.6Hz)，
熔点：112-113℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：306(M+H)，
元素分析：对于C19H19N3O
计算值(％)：C，74.73；H，6.27；N，13.76
实测值(％)：C，74.58；H，6.29；N，13.66.
实施例51
反-N-乙基-N’-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}脲
Figure A20088002219701952
在冰冷却下向反-1-[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲胺(100mg，0.497mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(isocyanatoethane)(43.3μL，0.547mmol)，混合物在冰冷却下搅拌10分钟。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝3/97→15/85)以及重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(52.0mg，产率38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-0.99(1H，m)，1.00-1.09(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)，1.27-1.40(1H，m)，1.86-1.99(1H，m)，2.48(3H，s)，3.09-3.43(4H，m)，4.36(1H，br s)，4.59(1H，br s)，6.39(1H，s)，6.48-6.63(2H，m)，8.19(1H，d，J＝6.4Hz)，
熔点：108-110℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：273(M+H)，
元素分析：对于C15H20N4O
计算值(％)：C，66.15；H，7.40；N，20.57
实测值(％)：C，66.08；H，7.50；N，20.22.
实施例52
N-{[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219701961
在冰冷却下向参考例99获得的1-[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲胺(47.1mg，0.234mmol)和三乙胺(39.2μL，0.281mmol)在四氢呋喃(2.3mL)中的溶液中添加乙酸酐(24.3μL，0.257mmol)，将该混合物搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(48.5mg，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.17(2H，m)，1.23-1.42(1H，m)，1.93-2.04(1H，m)，2.06(3H，s)，2.50(3H，s)，3.31-3.59(2H，m)，5.85(1H，br s)，6.45(1H，d，J＝7.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，
熔点：170-171℃(从乙醇/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：244(M+H)，
元素分析：对于C14H17N3O
计算值(％)：C，69.11；H，7.04；N，17.27
实测值(％)：C，68.81；H，6.98；N，17.14.
实施例53
N-{[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219701971
在冰冷却下向参考例99获得的1-[2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)环丙基]甲胺(47.1mg，0.234mmol)和三乙胺(39.2μL，0.281mmol)在四氢呋喃(2.3mL)中的溶液中添加丙酸酐(33.0μL，0.257mmol)，将该混合物搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(47.0mg，产率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.17(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.7Hz)，1.28-1.40(1H，m)，1.92-2.09(1H，m)，2.28(2H，q，J＝7.7Hz)，3.34-3.59(2H，m)，5.78(1H，br s)，6.45(1H，d，J＝7.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，s)，
熔点：88-90℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，70.01；H，7.44；N，16.33
实测值(％)：C，69.71；H，7.44；N，16.52.
实施例54
N-({2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲基)乙酰胺
Figure A20088002219701981
向参考例103获得的{2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲醇(700mg，2.73mmol)、三苯基膦(1.50g，5.73mmol)和邻苯二甲酰亚胺(843mg，5.73mmol)在四氢呋喃(27mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，2.49mL，5.46mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→50/50)，得到2-({2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮粗品。
MS(ESI+)：386(M+H).
将所得2-({2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的粗品溶于乙醇(27mL)，添加肼一水合物(10mL)，混合物在回流下加热30分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到1-{2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲胺粗品(875mg)。
MS(ESI+)：256(M+H)，
将所得1-{2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲胺的粗品(875mg)中的428mg和三乙胺(144μL，1.03mmol)溶于四氢呋喃(8.6mL)，在冰冷却下添加乙酸酐(89.4μL，0.946mmol)，将该混合物搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→100/0)，得到标题化合物(240mg，产率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06-1.24(2H，m)，1.29-1.43(1H，m)，2.07(3H，s)，2.07-2.16(1H，m)，3.34-3.55(2H，m)，5.87(1H，br s)，6.61(1H，d，J＝7.1Hz)，7.19-7.25(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，
熔点：135-137℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：298(M+H)，
元素分析：对于C14H14N3F3O
计算值(％)：C，56.56；H，4.75；N，14.14
实测值(％)：C，56.54；H，4.72；N，14.24.
实施例55
N-({2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲基)丙酰胺
Figure A20088002219701991
向参考例103获得的{2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲醇(700mg，2.73mmol)、三苯基膦(1.50g，5.73mmol)和邻苯二甲酰亚胺(843mg，5.73mmol)在四氢呋喃(27mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液(40％，2.49mL，5.46mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝10/90→50/50)纯化，得到2-({2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮粗品。
MS(ESI+)：386(M+H).
将所得2-({2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的粗品溶于乙醇(27mL)，添加肼一水合物(10mL)，混合物在回流下加热30分钟。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到1-{2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲胺粗品(875mg)。
MS(ESI+)：256(M+H)，
将所得1-{2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]环丙基}甲胺的粗品(875mg)中的428mg和三乙胺(144μL，1.03mmol)溶于四氢呋喃(8.6mL)，在冰冷却下添加丙酸酐(121μL，0.946mmol)，将该混合物搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→100/0)，得到标题化合物(265mg，产率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.26(5H，m)，1.30-1.45(1H，m)，2.03-2.19(1H，m)，2.29(2H，q，J＝7.7Hz)，3.30-3.56(2H，m)，5.85(1H，br s)，6.61(1H，d，J＝6.9Hz)，7.18-7.25(1H，m)，7.56(1H，d，J＝9.3Hz)，8.18(1H，s)，
熔点：148-151℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：312(M+H)，
元素分析：对于C15H16N3F3O
计算值(％)：C，57.87；H，5.18；N，13.50
实测值(％)：C，57.87；H，5.12；N，13.60.
实施例56
N-{[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲基}乙酰胺
向参考例113获得的1-[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲胺(78mg，0.386mmol)和三乙胺(107μL，0.771mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加乙酸酐(43.8μL，0.463mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。在减压下浓缩反应溶液，残余物通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(68.4mg，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.25(2H，m)，1.33-1.49(1H，m)，2.12(3H，s)，2.13-2.25(1H，m)，2.57(1H，t，J＝12.1Hz)，2.68(3H，s)，4.10-4.18(1H，m)，6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，7.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，br s)，
熔点：124-126℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：245(M+H).
实施例57
N-{[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219702011
在室温向氢化铝锂(141mg，3.70mmol)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中添加参考例112获得的2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙烷甲醛肟(2-(2-methyl[1，2，4]triazolo[1，5-a]pyridin-5-yl)cyclopropanecarbaldehydeoxime)(200mg，0.925mmol)，混合物在室温搅拌2小时，并在60℃搅拌2小时。在冰冷却下添加硫酸钠十水合物，混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到1-[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲胺粗品。
将所得1-[2-(2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)环丙基]甲胺的粗品溶于四氢呋喃(10mL)，添加三乙胺(258μL，1.85mmol)和丙酸酐(143μL，1.11mmol)，混合物在室温搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→20/80)和硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)纯化，得到标题化合物(33.0mg，产率14％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.20(1H，m)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34-1.47(1H，m)，2.11-2.25(1H，m)，2.28-2.45(3H，m)，2.52-2.64(1H，m)，2.67(3H，s)，4.06-4.21(1H，m)，6.70(1H，d，J＝7.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.8，7.1Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，br s)，
熔点：118-119℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：259(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，65.09；H，7.02；N，21.69
实测值(％)：C，64.94；H，7.09；N，21.61.
实施例58
N-{[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219702021
在冰冷却下向参考例128获得的1-[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲胺(58.0mg，0.266mmol)和三乙胺(44.5μL，0.319mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加乙酸酐(27.6μL，0.292mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(62.0mg，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.05(1H，m)，1.10-1.21(1H，m)，1.34-1.48(1H，m)，1.92-2.01(1H，m)，2.03(3H，s)，2.85(3H，s)，3.25-3.48(2H，m)，5.76(1H，br s)，6.95(1H，d，J＝7.4Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.1Hz)，
熔点：96-98℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：261(M+H)，
元素分析：对于C14H16N2OS
计算值(％)：C，64.58；H，6.19；N，10.76
实测值(％)：C，64.61；H，6.28；N，10.74.
实施例59
N-{[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219702022
在冰冷却下向参考例128获得的1-[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲胺(58.9mg，0.270mmol)和三乙胺(45.1μL，0.323mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加丙酸酐(38.1μL，0.297mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(67.0mg，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.06(1H，m)，1.09-1.27(4H，m)，1.32-1.48(1H，m)，2.26(2H，q，J＝7.6Hz)，2.85(3H，s)，3.24-3.50(2H，m)，5.66(1H，brs)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：59-61℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：275(M+H)，
元素分析：对于C15H18N2OS
计算值(％)：C，65.66；H，6.61；N，10.21
实测值(％)：C，65.32；H，6.55；N，10.14.
实施例60
N-{[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219702031
在冰冷却下向参考例139获得的1-[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲胺(100mg，0.487mmol)和三乙胺(81.4μL，0.584mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加乙酸酐(50.7μL，0.536mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(108mg，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.12(1H，m)，1.15-1.24(1H，m)，1.41-1.51(1H，m)，2.05-2.16(4H，m)，3.27-3.48(2H，m)，5.82(1H，br s)，7.26-7.31(1H，m)，7.49-7.60(1H，m)，8.44(1H，d，J＝8.8Hz)，
熔点：81-82℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：248(M+H)，
元素分析：对于C12H13N3OS
计算值(％)：C，58.28；H，5.30；N，16.99
实测值(％)：C，58.26；H，5.30；N，16.97.
实施例61
N-{[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219702041
在冰冷却下向参考例139获得的1-[2-(1，2，3-苯并噻二唑-7-基)环丙基]甲胺(100mg，0.487mmol)和三乙胺(81.4μL，0.584mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加丙酸酐(68.8μL，0.536mmol)，混合物在冰冷却下搅拌5分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在减压下蒸发溶剂，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(121mg，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.13(1H，m)，1.15-1.25(4H，m)，1.40-1.53(1H，m)，2.06-2.15(1H，m)，2.29(2H，q，J＝7.4Hz)，3.27-3.50(2H，m)，5.77(1H，br s)，7.29(1H，d，J＝7.1Hz)，7.50-7.59(1H，m)，8.44(1H，d，J＝8.8Hz)，
熔点：67-69℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：262(M+H)，
元素分析：对于C13H15N3OS
计算值(％)：C，59.74；H，5.79；N，16.08
实测值(％)：C，59.85；H，5.64；N，16.15.
实施例62
N-{[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺
Figure A20088002219702042
向参考例148获得的1-[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲胺(125mg，0.612mmol)和三乙胺(170μL，1.22mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加乙酸酐(69.4μL，0.734mmol)，混合物在室温搅拌15分钟。在减压下浓缩反应溶液，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)，得到标题化合物(144mg，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-1.05(1H，m)，1.07-1.19(1H，m)，1.22-1.40(1H，m)，2.02(3H，s)，2.17-2.30(1H，m)，3.32-3.53(2H，m)，5.77(1H，br s)，6.76(1H，d，J＝6.4Hz)，7.28-7.37(1H，m)，7.68(1H，d，J＝9.1Hz)，9.45(1H，s)，
熔点：96-97℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：247(M+H)，
元素分析：对于C13H14N2OS
计算值(％)：C，63.39；H，5.73；N，11.37
实测值(％)：C，63.37；H，5.72；N，11.36.
实施例63
N-{[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺
Figure A20088002219702051
向参考例148获得的1-[2-(2，1-苯并异噻唑-4-基)环丙基]甲胺(125mg，0.612mmol)和三乙胺(170μL，1.22mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加丙酸酐(94μL，0.734mmol)，混合物在室温搅拌15分钟。在减压下浓缩反应溶液，然后残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝80/20→100/0)，得到标题化合物(127mg，产率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-1.13(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，1.24-1.40(1H，m)，1.60-1.69(1H，m)，2.20-2.30(3H，m)，3.33-3.54(2H，m)，5.72(1H，br s)，6.76(1H，d，J＝6.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.7，6.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，9.47(1H，s)，
熔点：84-86℃(从乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：261(M+H)，
元素分析：对于C14H16N2OS
计算值(％)：C，64.58；H，6.19；N，10.76
实测值(％)：C，64.53；H，6.12；N，10.98.
制剂例1
(1)实施例1获得的化合物          10.0g
(2)乳糖                         60.0g
(3)玉米淀粉                     35.0g
(4)明胶                         3.0g
(5)硬脂酸镁                     2.0g
将实施例1获得的化合物(10.0g)、乳糖(60.0g)和玉米淀粉(35.0g)的混合物使用10重量％明胶水溶液(30mL)(以明胶计为3.0g)通过1mm筛网造粒，在40℃干燥且再次过筛。所得颗粒与硬脂酸镁(2.0g)混合并压制混合物。使用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬浮液制得的糖衣对所得片芯进行包衣。该包衣的片剂用蜂蜡抛光得到1000个包衣片。
制剂例2
(1)实施例1获得的化合物          10.0g
(2)乳糖                         70.0g
(3)玉米淀粉                     50.0g
(4)可溶性淀粉                   7.0g
(5)硬脂酸镁                     3.0g
将实施例1获得的化合物(10.0g)和硬脂酸镁(3.0g)使用可溶性淀粉水溶液(70mL)(以可溶性淀粉计为7.0g)造粒，干燥，并与乳糖(70.0g)和玉米淀粉(50.0g)混合。压制混合物得到1000个片剂。
实验例1
褪黑素受体结合抑制实验
(1)制备表达人褪黑素1受体的CHO-hMelR7细胞
将编码全长的人褪黑素1受体(人MT1受体)的cDNA片段(SEQ IDNO：1)掺入表达载体pAKKO-111H(旧名称pAKKO1.11H；Biochim BiophysActa.第1219(2)卷，第251-259页，1994)以得到用于动物细胞表达的质粒pAKKO-hMelR7。将CHO/dhfr-细胞(ATCC，#CRL-9096)以0.3×106细胞/皿的密度接种于6cm培养皿(Becton Dickinson)，且在37℃，5％CO2条件下培养48小时。该细胞使用Cellphect Transfection Kit(Amersham，#27-9268-01)以pAKKO-hMelR7质粒DNA(5μg)转染。将转染的细胞于含10％透析了的FBS(Biowest，#S180D)，1x非必需氨基酸(Invitrogen，#11140-050)和50μg/mL庆大霉素(Invitrogen，#15750-060)的Dulbecco’smodified Eagle培养基(DMEM)(Sigma，#D6046)中培养，且选择稳定表达质粒基因的细胞株。通过使用2-[125I]碘代褪黑素(Iodomelatonin)的受体结合测试，从所得克隆选出显示特异结合2-[125I]碘代褪黑素的CHO-hMelR7细胞株。
(2)制备表达人褪黑素2受体的CHO-hMT2细胞
将编码全长的人褪黑素2受体(人MT2受体)的cDNA片段(SEQ IDNO：2)掺入表达载体pCMV-Script(Stratagene，#212220)以得到质粒，该质粒为用于动物细胞表达的pCMV-人MT2受体表达载体。将CHO-K1细胞(ATCC，#CCL-61)以1.5×105细胞/cm2的密度接种于6孔板(ASAHI TECHNOGLASS)，且在37℃，5％CO2条件下培养24小时。为了进行基因转染，将通过混合pCMV-人MT2受体表达载体(1.9μg)、Lipofectamine转染试剂(Invitrogen，#18324-012)(11.3μL)和Minimum Essential Medium Eagle(MEM)培养基(Sigma，M8042)(93.8μL)，并在室温反应20分钟获得的溶液添加至每孔所述接种的细胞中。该转染了的细胞培养于含10％FBS(LifeTechnology)和300μg/mL遗传霉素(GIBCO，#10131)的MEM培养基中，且选出稳定表达质粒基因的细胞株。通过使用2-[125I]碘代褪黑素的受体结合测试，从所得克隆选出显示特异结合2-[125I]碘代褪黑素的CHO-hMT2细胞株。
(3)制备稳定表达人MT1和MT2受体的CHO细胞(CHO-hMelR7和CHO-hMT2)的细胞膜级分
CHO-hMelR7和CHO-hMT2细胞以1×108细胞/2000mL/瓶的条件使用Cellfactory(Nunc，#170009)接种。细胞生长至汇合，且通过以下方法回收细胞。作为CHO-hMelR7和CHO-hMT2的培养基，使用含10％FBS和青霉素/链霉素的MEMα。将300ng/mL的遗传霉素添加至CHO-hMT2的培养基中。
弃去培养基，细胞用200mL EDTA/PBS(-)洗涤两次，再添加200mLEDTA/PBS(-)，且将细胞在室温静置20分钟直到它们被剥离。将细胞回收于四个50mL试管(Becton Dickinson，#352070)中，并使用低速冷却离心机(Hitachi，CF7D2)在4℃以1,500rpm离心10分钟。去除上清液，将四个试管中的沉淀分别悬浮于10mL PBS(-)，并合并于一个试管中(BectonDickinson，#352070)。该混合物再以1,500rpm在4℃离心10分钟，且将所得沉淀悬浮于20mL冰冷却的匀化缓冲液[10mM NaHCO3，5mM EDTA，Protease Inhibitor Complete(Roche)，pH 7.4]中。将细胞悬浮液使用polytron匀浆器以20,000rpm匀浆30秒，3次。将所得匀浆液使用低速冷却离心机离心(2,000rpm，10分钟，4℃)。将上清液回收于超离心管并使用超速离心机(Beckman，L-90K)超速离心(40,000rpm，60分钟，4℃)。向所得沉淀中添加悬浮缓冲液[50mM Tris-HCl，1mM EDTA，Protease Inhibitor Complete(Roche)，pH 7.4]，且将沉淀通过吹吸(pipetting)悬浮。测量该悬浮液的蛋白质浓度，稀释至2mg/mL以得到CHO-hMelR7和CHO-hMT2细胞的细胞膜级分。将该膜级分按100μL/试管分配于1.5mL试管(Eppendorf，#0030120.086)中，储存在冷冻柜(-80℃)中并用于结合测试。蛋白质定量使用BCA蛋白质测试试剂盒(Pierce)，并且以BSA作为标准进行。
(4)制备膜级分悬浮液
临使用前，上述(3)的CHO-hMelR7和CHO-hMT2细胞的膜级分用测试缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.7)稀释20倍。
(5)制备2-[125I]碘代褪黑素溶液
2-[125I]碘代褪黑素(#NEX236，PerkinElmer)用测试缓冲液稀释至400pM(对于MT1)和1nM(对于MT2)。
(6)结合反应
将上述(4)的测试缓冲液(80μL)添加至96-孔板(型号3363，Corning)的每孔中。然后，各自添加2μL测试化合物(用DMSO稀释至最终测量浓度的200倍的化合物溶液)。将2μL DMSO添加至总结合对照区的每孔中，且100μM冷褪黑素溶液(Sigma，用DMSO稀释至100μM)按2μL添加至非特异结合对照区的每孔中。然后，添加膜级分悬浮液(100μL)。将上述(5)的2-[125I]碘代褪黑素溶液按20μL添加至上述各孔中，且在25℃在微型混合器(TAITEC，Bioshaker M.BR-024)中进行结合反应2.5小时。
(7)测定
使用细胞收集器(PerkinElmer)，将96-孔板每孔中的结合反应混合物转移至处理过的(预先浸入50mM Tris中，pH 7.7)滤板(UniFilter GF/C，PerkinElmer)中并过滤。过滤后，将板用测试缓冲液清洗4次，并在干燥器中(42℃)干燥2小时或更久。将25μL液体闪烁剂(scintillator)(MicroScint O，PerkinElmer)添加至干燥后滤板的每孔中，且闪烁剂的发光通过TopCount(PerkinElmer)测量1分钟。
特异结合为从总结合减去非特异结合得到的值。测试化合物的结合抑制活性通过从总结合减去当添加测试化合物时的测量值而得到的值与特异结合的比率而表示。从剂量反应曲线计算显示50％结合抑制活性时的化合物浓度(IC50值)。
实施例1，2，3，4，5，6，10，11，12，13，14，16，17，18，19，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，43，44，45，46，47，48，49，51，52，53，56，57，58，59，60，61，62和63的化合物的结合抑制活性，对于MT1时的IC50值为不大于100nM。
实施例1，2，4，5，6，10，11，12，13，14，16，17，18，19，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，43，44，45，46，47，48，49，51，52，53，56，57，58，59，60，61，62和63的化合物的结合抑制活性，对于MT2时的IC50值为不大于100nM。
该申请基于日本提交的申请号2007-117676，其内容在此引入作为参考。
序列表
<110>武田药品工业株式会社(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED)
<120>双环化合物及其药物用途
<130>091190
<150>JP 2007-117676
<151>2007-04-26
<160>2
<210>1
<211>1053
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>1
atgcagggca acggcagcgc gctgcccaac gcctcccagc ccgtgctccg cggggacggc     60
gcgcggccct cgtggctggc gtccgccctg gcctgcgtcc tcatcttcac catcgtggtg    120
gacatcctgg gcaacctcct ggtcatcctg tcggtgtatc ggaacaagaa gctcaggaac    180
gcaggaaaca tctttgtggt gagcttagcg gtggcagacc tggtggtggc catttatccg    240
tacccgttgg tgctgatgtc gatatttaac aacgggtgga acctgggcta tctgcactgc    300
caagtcagtg ggttcctgat gggcctgagc gtcatcggct ccatattcaa catcaccggc    360
atcgccatca accgctactg ctacatctgc cacagtctca agtacgacaa actgtacagc    420
agcaagaact ccctctgcta cgtgctcctc atatggctcc tgacgctggc ggccgtcctg    480
cccaacctcc gtgcagggac tctccagtac gacccgagga tctactcgtg caccttcgcc    540
cagtccgtca gctccgccta caccatcgcc gtggtggttt tccacttcct cgtccccatg    600
atcatagtca tcttctgtta cctgagaata tggatcctgg ttctccaggt cagacagagg    660
gtgaaacctg accgcaaacc caaactgaaa ccacaggact tcaggaattt tgtcaccatg    720
tttgtggttt ttgtcctttt tgccatttgc tgggctcctc tgaacttcat tggcctggcc    780
gtggcctctg accccgccag catggtgcct aggatcccag agtggctgtt tgtggccagt    840
tactacatgg cgtatttcaa cagctgcctc aatgccatta tatacgggct actgaaccaa    900
aatttcagga aggaatacag gagaattata gtctcgctct gtacagccag ggtgttcttt    960
gtggacagct ctaacgacgt ggccgatagg gttaaatgga aaccgtctcc actgatgacc   1020
aacaataatg tagtaaaggt ggactccgtt taa                                1053
<210>2
<211>1089
<212>DNA
<213>人
<400>2
atgtcagaga acggctcctt cgccaactgc tgcgaggcgg gcgggtgggc agtgcgcccg     60
ggctggtcgg gggctggcag cgcgcggccc tccaggaccc ctcgacctcc ctgggtggct    120
ccagcgctgt ccgcggtgct catcgtcacc accgccgtgg acgtcgtggg caacctcctg    180
gtgatcctct ccgtgctcag gaaccgcaag ctccggaacg caggtaattt gttcttggtg    240
agtctggcat tggctgacct ggtggtggcc ttctacccct acccgctaat cctcgtggcc    300
atcttctatg acggctgggc cctgggggag gagcactgca aggccagcgc ctttgtgatg    360
ggcctgagcg tcatcggctc tgtcttcaat atcactgcca tcgccattaa ccgctactgc    420
tacatctgcc acagcatggc ctaccaccga atctaccggc gctggcacac ccctctgcac    480
atctgcctca tctggctcct caccgtggtg gccttgctgc ccaacttctt tgtggggtcc    540
ctggagtacg acccacgcat ctattcctgc accttcatcc agaccgccag cacccagtac    600
acggcggcag tggtggtcat ccacttcctc ctccctatcg ctgtcgtgtc cttctgctac    660
ctgcgcatct gggtgctggt gcttcaggcc cgcaggaaag ccaagccaga gagcaggctg    720
tgcctgaagc ccagcgactt gcggagcttt ctaaccatgt ttgtggtgtt tgtgatcttt    780
gccatctgct gggctccact taactgcatc ggcctcgctg tggccatcaa cccccaagaa    840
atggctcccc agatccctga ggggctattt gtcactagct acttactggc ttatttcaac    900
agctgcctga atgccattgt ctatgggctc ttgaaccaaa acttccgcag ggaatacaag    960
aggatcctct tggccctttg gaacccacgg cactgcattc aagatgcttc caagggcagc   1020
cacgcggagg ggctgcagag cccagctcca cccatcattg gtgtgcagca ccaggcagat   1080
gctctctag                                                           1089

Claims (17)

1.下式表示的化合物或其盐：
Figure A2008800221970002C1
其中
R1为任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基，
R2为氢原子或任选具有取代基的烃基，
Xa和Xb各自为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，
Xc和Xd各自为碳原子或氮原子，
m为0、1或2，
n为1、2或3，
环A为任选具有取代基的5元环，
环B为任选具有取代基的6元环，
环C为任选具有取代基的3至5元环，和
Figure A2008800221970002C2
为单键或双键，
条件是当Xa、Xc和Xd为碳原子时，Xb为氮原子或硫原子。
2.权利要求1的化合物，其中由环A和环B构成的双环为由下式表示的环
Figure A2008800221970003C1
其中各符号如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-6环烷基、任选具有取代基的C2-6链烯基、任选具有取代基的C6-14芳基、任选具有取代基的氨基或任选具有取代基的羟基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中m为1。
6.权利要求1的化合物，其中n为1。
7.权利要求1的化合物，其中环A为任选具有1或2个取代基的5元环，所述取代基选自：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基。
8.权利要求1的化合物，其中环B为任选具有1至3个取代基的6元环，所述取代基选自：卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯基和任选具有取代基的杂环基。
9.权利要求1的化合物，其中环C为任选具有1至4个取代基的C3-5环烷烃，所述取代基选自：任选具有取代基的烃基和卤素原子。
10.N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺，
N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}丙酰胺，
N-{[2-(3-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)环丙基]甲基}乙酰胺，
N-{[2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)环丙基]甲基}环丙烷甲酰胺，或
N-{[2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基)环丙基]甲基}乙酰胺，或
它们的盐。
11.权利要求1的化合物的前药。
12.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其前药。
13.权利要求12的药物组合物，其为褪黑素受体激动剂。
14.权利要求12的药物组合物，其为预防或治疗睡眠障碍的药物。
15.下式表示的化合物或其盐
Figure A2008800221970004C1
其中各符号如权利要求1中所定义。
16.在哺乳动物中预防或治疗睡眠障碍的方法，该方法包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药。
17.权利要求1的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗睡眠障碍的药物中的用途。
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